KR102103188B1 - 케모카인 수용체의 길항제 - Google Patents

케모카인 수용체의 길항제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 CCR1 수용체의 효능있는 길항제로서 작용하고, 생체내 항염증 활성을 지닌 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 아릴 피페라진 유도체이고, 약제학적 조성물, CCR1-매개 질병의 치료 방법, 및 경합적 CCR1 길항제의 확인하기 위한 검정에서의 대조군으로서 유용하다.

Description

케모카인 수용체의 길항제 {ANTAGONISTS OF CHEMOKINE RECEPTORS}
관련된 출원의 상호 참조
본 출원은 2012년 8월 27일에 출원된, 미국 가출원번호 제61/693,758호 및 2013년 6월 6일에 출원된 제 61/831,494호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이의 전문은 본원에 참조로 포함된다.
연방 정부에 의해 지원된 조사 및 개발 하에서 만들어진 발명에 대한 권리에 대한 사항
해당 없음
컴팩트 디스크로 제출되는 "서열 목록", 표 또는 어펜딕스를 열거하는 컴퓨터 프로그램에 대한 참조
해당 없음
본 발명은 다양한 케모카인, 예컨대 MIP-1α, 류코택틴, MPIF-1 및 RANTES의 CCR1 수용체에 대한 결합을 억제하는데 효과적인 화합물, 하나 이상의 이러한 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. CCR1 수용체에 대한 길항제 또는 조절제로서, 그러한 화합물 및 조성물은 염증성 및 면역 질환 상태 및 질병을 치료하는데 유용하다.
사람의 건강은 달리 개인에게서 귀중한 자산을 빼았고/거나 병을 유도할 수 있는 외래 병원균을 검출하고 파괴하는 신체의 능력에 의존한다. 류코사이트(leukocyte)(백혈구)(WBC): T 및 B 림프구, 단핵구, 마크로파지 과립구, NK 세포, 비만 세포, 수지상 세포 및 면역 유도 세포(예를 들어, 파골세포(osteoclast)), 림프 조직 및 림프관을 포함하는 면역 시스템은 인체 방어 시스템이다. 감염에 저항하기 위해, 백혈구는 인체를 통해 순환하여 병원균을 탐지한다. 병원균이 탐지되면, 특히 내재 면역 세포 및 세포독성 T 세포가 감염 부위에 동원되어 병원균을 파괴한다. 케모카인은 병원균이 존재하는 부위를 확인시켜 주는 면역 세포, 예컨대, 림프구, 단핵구 및 과립구의 동원 및 활성화를 위한 분자 비컨(molecular beacon)으로서 작용한다.
병원균의 면역계 조절에도 불구하고, 특정 부적합한 케모카인 신호전달이 일어날 수 있으며, 이것은 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 다발성 경화증 등등을 촉발시키거나 지속시키는 원인이 될 수 있다. 예를 들어, 류마티스 관절염에서, 뼈관절에서의 비조절 케모카인 축적은 침윤 마크로파지 및 T-세포를 공격하고 활성화시킨다. 이들 세포의 활성은 윤활 세포 증식을 유도하는, 이는 적어도 부분적으로 염증과 종국에는 뼈 및 연골 손실을 초래한다(참조: DeVries, M.E., et al., Semin Immunol 11(2):95-104 (1999)). 다발성 경화증과 같은 일부 탈수 질환(demyelinating disease)의 특징은 중추신경계로의 케모카인-매개 단핵/마크로파지 및 T 세포의 동원이다(참조: Kennedy, et al., J. Clin. Immunol. 19(5):273-279 (1999)). 이식체로의 파괴성 WBC의 케모카인의 동원은 이들의 후속 거부와 연루되어 있다(참조: DeVries, M.E., et al., ibid). 케모카인이 염증 및 림프구 발육에 중요한 역할을 하고 있기 때문에, 이들의 활성을 특이적으로 조절하는 능력은 최근 만족할만한 치료법이 없는 질병을 개선하고 중단시키는데 지대한 영향을 미친다. 또한, 고가의 면역억제 약품의 일반화되고 복잡한 영향 없이 이식 거부가 최소화될 수 있다.
40개 초과의 작은 펩티드(7-10 kD)의 군인 케모카인은 주로 WBC 또는 면역 유도 세포 상에서 발현되는 수용체를 결찰시키고, G-단백질 결합된 신호전달 캐스케이드(cascade)를 통해 신호전달하여 이들의 화학유인제(chemoattractant) 및 화학자극제(chemostimulant) 기능을 매개한다. 수용체는 하나 초과의 리간드를 결합시킬 수 있는데, 예를 들어, 수용체 CCR1는 RANTES(regulated on activation normal T cell expressed), MIP-1α(macrophage inflammatory protein), MPIF-1/CKβ8, 및 류코택틴 케모카인(보다 낮은 친화도를 지닌 것들 중에서)을 결찰시킨다. 지금까지, 24개의 케모카인 수용체가 알려져 있다. 순전한 케모카인 수, 다수의 리간드 결합 수용체, 및 면역 세포에 대한 상이한 수용체 프로파일이 엄격하게 조절되며 특이적인 면역 반응을 가능하게 한다(참조: Rossi, et al., Ann. Rev. Immunol. 18(1):217-242 (2000)). 케모카인 활성은 이들의 상응하는 수용체를 조절함으로써 조절되어, 관련된 염증성 및 면역 질환을 치료할 수 있고, 기관 및 조직 이식을 가능하게 할 수 있다.
예를 들어, MIP-1α, MPIF-1/CKβ8, 류코택틴 및 RANTES을 포함하는 수용체 CCR1 및 그의 케모카인 리간드는 중요한 치료적 표적을 나타내며(Saeki, et al., Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003)), 그 이유는 그것들이 류마티스 관절염, 이식 거부(DeVries, M.E., et al., ibid. 참조) 및 다발성 경화증(Fischer, et al., J Neuroimmunol. 110(1-2) :195-208 (2000); Izikson, et al., J. Exp. Med. 192(7) :1075-1080 (2000); and Rottman, et al., Eur. J. Immunol. 30(8):2372-2377 (2000))과 관련되어 있기 때문이다. 사실상, 기능 차단 항체인, 개질된 케모카인 수용체 리간드 및 작은 유기 화합물이 발견되었으며, 이들 중 일부는 일부 케모카인-매개 질병을 예방 또는 치료하는데 성공적인 것으로 입증되었다(Rossi, et al., ibid.에서 검토됨). 특히, 류마티스 관절염의 실험 모델에서, 신호전달-차단의 개질된-RANTES 리간드가 투여된 경우, 질병의 진행이 감소되었다(참조: Plater-Zyberk, et al., Immunol Lett. 57(1-3) :117-120 (1997)). 기능-차단 항체 및 작은 펩티드 치료제가 유망하기는 하지만, 이들은 열화 위험, 투여시 극히 짧은 반감기, 및 대부분의 단백질의 특징인 개발 및 제조에 드는 엄청난 비용에 시달린다. 작은 유기 화합물은 생체내 보다 긴 반감기를 지니고, 보다 적은 유효 용량을 필요로 하고, 흔히 경구적으로 투여될 수 있어서 결과적으로 덜 고가이기 때문에, 작은 유기 화합물이 바람직하다. CCR1의 일부 유기 길항제는 이미 개시되어 있다(참조: Hesselgesser, et al., J. Biol. Chem. 273(25) :15687-15692 (1998); Ng, et al., J. Med. Chem. 42(22) :4680-4694 (1999); Liang, et al., J. Biol. Chem. 275(25) :19000-19008 (2000); and Liang, et al., Eur. J. Pharmacol. 389(1) :41-49 (2000)). 동물 모델에서의 질병 치료에 대해 입증된 효능의 측면에서(Liang, et al., J. Biol. Chem. 275(25) :19000-19008 (2000) 참조), CCR1 신호전달에 의해 매개되는 질병의 치료에 사용될 수 있는 추가의 화합물을 확인하기 위한 조사가 계속되고 있다.
발명의 개요
본원에는 하기 화학식을 갖는 화합물 및 이의 염, 로타머(rotamer), 및 광학 이성질체가 기술된다:
Figure 112015030472691-pct00001
상기 식에서, 아래 첨자 n, 및 치환기 R1a, R1b, R2a, R2b, Ar1 및 Ar2는 상세한 설명 및 청구범위에서 제시된 의미를 갖는다.
선택된 화합물 군은 하기 화학식(Ia), (Ia1), (Ia2), (II), (III) 및 (IV)의 화합물들이다:
Figure 112015030472691-pct00002
본원에서 제시되는 화합물 이외에, 본 발명은 하나 이상의 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 주로 CCR1 신호전달 활성과 관련된 질병을 치료하기 위한 치료 방법에 이들 화합물을 사용하는 방법을 추가로 제공한다.
도면의 간단한 설명
없음
발명의 상세한 설명
I. 약어 및 정의
용어 "알킬"은 다르게 명시되지 않는다면, 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 지정된 탄소 원자수(즉, C1-8은 1 내지 8개 탄소를 의미함)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 용어 "알케닐"은 하나 또는 그 초과의 이중 결합을 가지는 불포화된 알킬 기를 지칭한다. 유사하게, 용어 "알키닐"은 하나 또는 그 초과의 삼중 결합을 가지는 불포화된 알킬 기를 지칭한다. 이러한 불포화된 알킬 기의 예는 비닐, 2-프로펜일, 크로틸, 2-이소펜텐일, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에틴일, 1- 및 3-프로핀일, 3-부틴일, 및 더 고차의 상동체 및 이성질체를 포함한다. 용어 "시클로알킬"은 지정된 고리 원자수(예를 들어, C3-6시클로알킬)를 가지고 완전히 포화되거나 또는 고리 정점 사이에 하나 이하의 이중 결합을 가지는 탄화수소 고리를 지칭한다. "시클로알킬"은 또한 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 탄화수소 고리, 예를 들어, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄 등을 지칭하는 것을 의미한다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 시클로알킬 기를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 상기 질소 원자(들)는 임의로 4차화(quaternized)된다. 헤테로시클로알킬은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 헤테로시클로알킬 기의 비제한적인 예는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 히단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 1,4-다이옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥사이드, 티오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 퀴누클리딘, 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬 기는 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있다.
용어 "알킬렌"은 그 자체 또는 또 다른 치환기의 일부로서, -CH2CH2CH2CH2-에 의해 예시된 바와 같이, 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 통상적으로, 알킬(또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개 탄소 원자를 가질 것이고, 10개 또는 그 미만의 탄소 원자를 가지는 이 기들은 본 발명에 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 4개 또는 그 미만의 탄소 원자를 가지는 더 짧은 사슬 알킬 또는 알킬렌 기이다. 유사하게, "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 각각 이중 또는 삼중 결합을 가지는 불포화된 형태의 "알킬렌"을 지칭한다.
용어 "알콕시," "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 이의 통상적 의미로 사용되고, 각각 산소 원자, 아미노 기 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된 알킬 기를 지칭한다. 추가로, 디알킬아미노 기를 위해, 알킬 부분은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 또한 통합되어 각각이 결합된 질소 원자와 함께 3-7원 고리를 형성할 수 있다. 따라서, -NRaRb로 표현된 기는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 다르게 명시되지 않는다면, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, 예를 들어 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1-4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "아릴"은 다르게 명시되지 않는다면, 함께 융합되거나 공유 결합되는 단일 고리 또는 다중 고리(3개 이하 고리)일 수 있는 고도 불포화된, 일반적으로 방향족, 탄화수소 기를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 아릴 기(또는 고리)를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4차화된다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있다. 아릴 기의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함하고, 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리민디닐, 트라이아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트라이아지닐, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 아이소벤조푸릴, 아이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트라이아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 아이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등을 포함한다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템의 각각을 위한 치환기는 하기 기재된 허용가능한 치환기의 기로부터 선택된다.
간결하게 하기 위해, 다른 용어와 조합하여 사용되는 경우 용어 "아릴"(예를 들어, 아릴옥시, 알릴티옥시, 아릴알킬)은 상기 정의된 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴 고리 둘 모두를 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬"은 아릴기가 알킬기에 결합되어 있는 그러한 라디칼(예를 들어, 벤질, 페네틸, 피리딜메틸 등)을 포함하는 것을 의미한다.
상기 용어(예를 들어, "알킬," "아릴" 및 "헤테로아릴")은 일부 구체예에서, 치환된 및 비치환된 형태의 상기 표시된 라디칼 둘 모두를 포함할 것이다. 라디칼의 각 타입을 위한 바람직한 치환기는 하기 제공된다. 간결하게 하기 위해, 용어 아릴 및 헤테로 아릴은 하기 제시되는 바와 같은 치환되거나 비치환된 형태를 나타낼 것이고, 용어 "알킬" 및 관련된 지방족 라디칼은 치환되는 것으로 명시되지 않으면 비치환된 형태를 나타내는 것을 의미한다.
알킬 라디칼(알킬렌, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬로 종종 불리는 기를 포함)을 위한 치환기는 하기로부터 선택된 다양한 기일 수 있다: -할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN 및 -NO2의 0 내지 (2m'+1)의 범위 수, 여기서 m'은 이러한 라디칼에서 탄소 원자의 총 수이다. R', R" 및 R"' 각각은 독립적으로 수소, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 C1-8 알킬, C1-8 알콕시 또는 C1-8 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C1-4 알킬 기를 지칭한다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 결합되는 경우에, 이들은 질소 원자와 결합되어 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 것을 의미한다.
유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 치환기는 다양하고, 일반적으로 0 내지 방향족 고리 시스템 상에서의 총 개방 원자가수의 범위의 수로 하기 기들로부터 선택된다: -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬. 여기서, R', R", 및 R"'은 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-C1-4 알킬 및 비치환된 아릴옥시-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 다른 적합한 치환기들은 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬렌 테터(tether)에 의해 고리 원자에 결합된 상기 아릴 치환기들 각각을 포함한다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 위의 2개의 치환기는 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 2개의 치환기는 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 3의 정수이다. 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 임의로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 2개의 치환기는 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고, 여기서 s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'- 내 치환기 R'은 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 규소(Si)를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본원에서 개시되는 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라, 상대적으로 비독성인 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 함유할 경우, 순수하거나 적합한 불활성 용매 내의 충분한 양의 원하는 염기와 그러한 화합물의 중성 형태를 접촉시켜 염기 부가 염을 얻을 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 무기 염기에서 유래되는 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 3가 망간, 2가 망간, 칼륨, 소듐, 아연 등을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 유기 염기에서 유도된 염은 치환된 아민, 사이클릭 아민, 천연 발생 아민 등을 비롯한 일차, 이차 및 삼차 아민의 염을 포함하며, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 수지, 프로케인, 푸린, 테오브로민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민, 트로메타민 등이 있다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 작용기를 함유할 경우, 순수하거나 적합한 불활성 용매 내의 충분한 양의 원하는 산과 그러한 화합물의 중성 형태를 접촉시켜 산 부가 염을 얻을 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예는 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 모노하이드로젠카르본산, 인산, 모노하이드로젠포스포르산, 다이하이드로젠포스포르산, 황산, 모노하이드로젠황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기 산에서 유래한 것들, 및 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 상대적으로 비독성인 유기산에서 유래한 염을 포함한다. 알기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염 또한 포함된다(참조예, Berge, S. M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). 본 발명의 일부 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 기능기 둘다를 함유한다.
화합물의 중성 형태는 상기 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적 방법으로 모 화합물을 분리함으로써 재생시킬 수 있다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에서 여러 염 형태와는 다르지만, 달리 상기 염은 본 발명의 목적을 위해 화합물의 모 형태와 등가이다.
염 형태에 더하여, 본 발명은 프로드러그 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 프로드러그는 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리적인 조건 하에서 쉽게 화학적 변화를 하는 화합물이다. 추가로, 프로드러그는 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장부에 위치되는 경우에, 프로드러그는 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는, 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 같고 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정상 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려된 사용에 상당하고, 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 포함하고; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 위치이성질체(regioisomer) 및 개별 이성질체(예를 들어, 개별 거울상 이성질체)는 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 또는 그 초과의 원자에서 원자 동위원소의 비자연적 비율을 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어 트리튬(3H), 아이오딘-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 방사선표지될 수 있다. 방사성이든지 아니든지, 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이형들은 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
II. 총론
본 발명은 화학식(I)(뿐만 아니라 하위 화학식(Ia), (Ia1), (Ia2), (II), (III) 및 (IV))의 화합물이 CCR1 수용체의 효능있는 길항제로서 작용함을 발견한 것에서 비롯된다. 본 화합물은 생체내 항염증 활성을 지닌다. 따라서, 본원에서 제공되는 화합물은 CCR1-매개 질병의 치료를 위한 약제학적 조성물, 치료방법, 그리고 경합적 CCR1 길항제의 확인을 위한 검정에서의 대조군으로서 유용하다.
III. 화합물
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 염, 로타머 및 광학 이성질체를 제공한다:
Figure 112015030472691-pct00003
상기 화학식(I)에서, 아래 첨자 n은 0 내지 3이고; 각각의 R1a 및 R1b은 H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -ORa, -X1CORa, -X1CO2Ra, -X1CONRaRb, -X1NRaCORb, -X1NRaRb, 및 -X1ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 일원이고, 여기서, X1은 C1-4 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이고, 각각의 Ra 및 Rb는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의로, 인접하는 탄소 원자 상의 두 개의 R1a 기는 결합하여 5원, 6원 또는 7원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 각각의 R2a 및 R2b는 H, 하이드록실, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-8 하이드록시알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, -X1CO2Ra, -X1CONRaRb, -X1NRaCORb, -X1NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 일원이고, 여기서 X1, Ra 및 Rb는 상기에서 정의된 바와 같다.
기호 Ar1은 6원 또는 10원 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 아릴 고리, 또는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 고리를 나타내고; 이들 각각은 H, 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -SRc, -Re, -CN, -NO2, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Re, -NRc-C(O)NRcRd, -NH-C(NH2)=NH, -NReC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRe, -NH-C(NHRe)=NH, -S(O)Re, -S(O)2Re, -NRcS(O)2Re, -S(O)2NRcRd, -N3, -X2ORc, -O-X2ORc, -X2OC(O)Rc, -X2NRcRd, -O-X2NRcRd, -X2SRc, -X2CN, -X2NO2, -X2CO2Rc, -O-X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -O-X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NReC(NH2)=NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C(NHRe)=NH, -X2S(O)Re, -X2S(O)2Re, -X2NRcS(O)2Re, -X2S(O)2NRcRd, -X2N3, -NRd-X2ORc, -NRd-X2NRcRd, -NRd-X2CO2Rc, 및 -NRd-X2CONRcRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 1 내지 5 개의 치환기 R3, R3a, R3b, R4 및 R4a로 치환되고, 여기서 각각의 X2는 C1-4 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 일원이고, 각각의 Rc 및 Rd는 수소, C1-8 알킬, C1-8 하이드록시알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 동일한 질소 원자에 결합되는 경우, Rc 및 Rd는 질소 원자에 결합되어 고리원으로서 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 지닌 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고; 각각의 Re는 C1-8 알킬, C1-8 하이드록시알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
기호 Ar2는 6원 또는 10원 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 아릴 고리, 또는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 고리를 나타내고; 각각은 H, 할로겐, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRg, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh, -NRf-C(O)NRfRg, -NH-C(NH2)=NH, -NRhC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRh, -NH-C(NHRh)=NH, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -N3, -X3ORf, -X3OC(O)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfRg, -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfRg, -X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C(NH2)=NRh, -X3NH-C(NHRh)=NH, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh, -X3NRfS(O)2Rh, -X3S(O)2NRfRg, -Y, -X3Y, -S(O)2Y, -C(O)Y, -X3N3, -O-X3ORf, -O-X3NRfRg, -O-X3CO2Rf, -O-X3CONRfRg, -NRg-X3ORf, -NRg-X3NRfRg, -NRg-X3CO2Rf, 및 -NRg-X3CONRfRg로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 1 내지 5개의 치환기, R5, R6, R7, R8 및 R9로 치환되며, 여기서 Y는 할로겐, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -X3ORf, X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfRg, -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfRg, -X3OC(O)Rf, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh, -X3NRfRg, -X3NRfS(O)2Rh, -X3S(O)2NRfRg, -O-X3ORf, -O-X3NRfRg, -O-X3CO2Rf, -O-X3CONRfRg, -NRg-X3ORf, -NRg-X3NRfRg, -NRg-X3CO2Rf, 및 -NRg-X3CONRfRg로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 5원 또는 6원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 각각의 X3는 C1- 4알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 Rf 및 Rg는 수소, C1-8 알킬, C1-8 하이드록시알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 결합되는 경우, 질소 원자에 결합되어 고리원으로서 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 지닌 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고; 각각의 Rh는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 하이드록시알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; R5, R6, R7, R8 및 R9중 두 개의 치환기가 인접하는 Ar2의 고리 꼭지점에 결합되는 경우, 임의로 결합되어 고리원으로서 O 및 N으로부터 선택된 0, 1 또는 2 개의 헤테로원자를 지닌 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 Ar1이 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 푸리닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 R3, R3a, R3b, R4 및 R4a로 치환되거나 비치환되는 화합물이다.
다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 Ar1이 페닐, 나프틸 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 R3, R3a, R3b, R4 및 R4a로 치환되거나 비치환되는 화합물이다.
또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 Ar2가 페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 피라졸로[3,4-b]피리딘, 피라졸로[3,4-d]피리미딘, 이미다조[4,5-b]피리딘, 이미다조[1,5-a]피리딘, 및 피롤로[2,3-b]피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 R5, R6 및 R7로 치환되거나 비치환되는 화합물이다.
또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 Ar2가 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 R5, R6 및 R7로 치환되는 화합물이다.
특정 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 Ar1이 페닐, 나프틸 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 1 내지 5개의 치환기, R3, R3a, R3b, R4 및 R4a로 치환되고, Ar2이 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 R5, R6 및 R7로 치환되는 화합물이다.
선택된 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 Ar1이 1 내지 5개의 치환기, R3, R3a, R3b, R4 및 R4a로 치환되는 페닐이고, Ar2는 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 피라졸로[3,4-b]피리딘, 피라졸로[3,4-d]피리미딘, 이미다조[4,5-b]피리딘, 이미다조[1,5-a]피리딘, 및 피롤로[2,3-b]피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 R5, R6 및 R7로 치환되거나 비치환되는 화합물이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식(Ia), (Ia1), (Ia2), (II), (III) 및 (IV)의 화합물이다.
따라서, 일부 구체예에서, 화합물은 하기 화학식(Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 로타머 또는 광학 이성질체이다:
Figure 112015030472691-pct00004
상기 식에서,
R3 및 R4는 H, 할로겐, -Re, -CN, 및 -SO2Re로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 기 R1a, R2a 및 Ar2는 상기 화학식(I) 또는 제시된 그 밖의 구체예와 관련하여 제시된 의미를 갖는다.
화학식(I) 또는 (Ia)의 또 다른 구체예에서, Ar2는 헤테로아릴기이고; 또 다른 구체예에서, Ar2는 치환되거나 비치환되며 질소 원자 고리 꼭지점을 통해 분자의 나머지에 결합된 헤테로아릴기이고; 또 다른 구체예에서, Ar2는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112015030472691-pct00005
상기 식에서,
R5, R6, 및 R7는 H, 할로겐, -Rh, -CN, -SO2Rh, -CO2Rf, -CONRfRg, 및 Y로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -Rh, Rf, Rg, 및 Y는 화학식(I)과 관련하여 상기 제시된 의미를 갖는다.
일군의 선택된 구체예에서, 화합물은 하기 화학식(Ia1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 로타머 또는 광학 이성질체이다:
Figure 112015030472691-pct00006
상기 식에서,
R4는 F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고; 기 R1a, R2a, R3 및 Ar2는 상기 화학식(I) 또는 (Ia) 또는 제시된 그 밖의 구체예와 관련하여 제시된 의미를 갖는다.
또 다른 군의 선택된 구체예에서, 화합물은 하기 화학식(Ia2)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 로타머 또는 광학 이성질체이다:
Figure 112015030472691-pct00007
상기 식에서,
R3는 H, 할로겐, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며; R1a 및 R2a는 H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시 및 C1-8 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Ar2는 상기 화학식(I) 또는 (Ia) 또는 제시된 구체예와 관련하여 제시된 의미를 갖는다.
또 다른 군의 선택된 구체예에서, 하기 화학식(II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 로타머 또는 광학 이성질체이다:
Figure 112015030472691-pct00008
상기 식에서,
R1a 및 R2a는 H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시 및 C1-8 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R5, R6, 및 R7는 H, 할로겐, -Rh, -CN, -SO2Rh, -CO2Rf, -CONRfRg, 및 Y로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -Rh, Rf, Rg, 및 Y는 화학식(I)과 관련하여 상기 제시된 의미를 갖는다.
또 다른 군의 선택된 구체예에서, 하기 화학식(III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 로타머 또는 광학 이성질체이다:
Figure 112015030472691-pct00009
상기 식에서,
R1a 및 R2a는 H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시 및 C1-8 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R5, R6, 및 R7는 H, 할로겐, -Rh, -CN, -SO2Rh, -CO2Rf, -CONRfRg, 및 Y로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -Rh, Rf, Rg, 및 Y는 화학식(I)과 관련하여 상기 제시된 의미를 갖는다.
또 다른 군의 선택된 구체예에서, 하기 화학식(IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 로타머 또는 광학 이성질체이다:
Figure 112015030472691-pct00010
상기 식에서,
R1a 및 R2a는 H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시 및 C1-8 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R5, 및 R7는 H, 할로겐, -Rh, -CN, -SO2Rh, -CO2Rf, -CONRfRg, 및 Y로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -Rh, Rf, Rg, 및 Y는 화학식(I)과 관련하여 상기 제시된 의미를 갖는다.
상기 구체예중 어느 하나에 있어서, Y가 존재하는 경우, 선택되는 구체예는 Y가 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸리닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 구체예이다.
특히 주목되는 특정 화합물은 표 1에 제시되는 화합물과 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 하이드레이트 또는 N-옥사이드, 로타머 및 입체이성질체이다.
화합물의 제조
하기 실시예에서 제시되는 바와 같이, 본 발명의 화합물 및 중간체는 성분 어셈블리(assembly) 방식으로 당업자들에 의해 제조될 수 있다.
IV. 약제학적 조성물
상기 제공된 화합물들 이외에, 인간 및 동물에서 CCR1 활성을 조절하기 위한 조성물들은 통상적으로 약제학적 담체 또는 희석제를 함유할 것이다.
본원에서 사용된 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 특정 양의 특정 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 얻어진 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. "약제학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 상기 제형의 다른 성분과 혼화성이 있어야 하고 이의 수용자에 해롭지 않아야 함을 의미한다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 약제학적 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 존재할 수 있고 약제학 및 약 전달 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 또는 그 초과의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 세분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 직접적으로 회합시킨 후 필요시 상기 생성물을 요망되는 제형으로 성형함에 의해 제조된다. 상기 약제학적 조성물에서, 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 증상에 대해 목적하는 효과를 발생시키기에 충분한 양으로 포함된다.
상기 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼 및 자기 유화(미국 특허 출원 2002-0012680에 기재됨), 경질 또는 연질 캡슐, 시럽, 엘릭시르, 용액, 구강 패치, 구강 젤, 츄잉 검, 저작정, 거품이 이는 가루약(effervescent powder) 및 거품이 이는 정제일 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위한 분야에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고 이러한 조성물은 약제학적으로 이취가 있고 풍미가 좋은 제형을 제공하기 위해 당미제, 향미제, 착색제, 항산화제 및 보존제로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 또는 그 초과의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예를 들어 셀룰로오스, 이산화규소, 산화알루미늄, 탄산칼슘, 탄산소듐, 글루코오스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산소듐; 과립화 및 분해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 PVP, 셀룰로오스, PEG, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 이 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 이들은 위장관에서 분해 및 흡수를 지연하기 위해 알려진 기술에 의해 장에 대해서 또는 달리 코팅될 수 있고 이로써 더 긴 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트가 사용될 수 있다. 이들은 또한 제어 방출을 위한 삼투 치료 정제를 형성하기 위해 미국 특허 제4,256,108호; 제4,166,452호; 및 제4,265,874호에 기재된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
또한, 경구 사용을 위한 제형은 경질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있으며, 여기서 상기 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합될 수 있거나, 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있으며, 여기서 상기 활성 성분은 물 또는 오일 매체, 예를 들어 피넛 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된다. 추가로, 에멀젼은 물에 섞이지 않는 성분, 예를 들어 오일로 제조될 수 있고 계면활성제, 예를 들어 모노-다이글리세리드, PEG 에스테르 등으로 안정화될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트래거캔스(gum tragacanth) 및 검 아카시아이며; 분산 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드의 지방산과의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드의 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드의 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드의 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 상기 수성 현탁액은 또한 하나 또는 그 초과의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 또는 그 초과의 착색제, 하나 또는 그 초과의 향미제, 및 하나 또는 그 초과의 당미제, 예를 들어 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일에서, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀에서 활성 성분을 현탁시킴에 의해 제형화될 수 있다. 상기 오일 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 당미제, 예를 들어 상기 제시된 것들 및 향미제는 맛있는 구강 제형을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이 조성물들은 항산화제 예를 들어 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 또는 그 초과의 보존제와 혼합한 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가 부형제, 예를 들어 당미, 향미 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 상기 오일 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 검, 예를 들어 검 아카시아 또는 검 트래거캔스, 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 소이빈, 레시틴, 및 에스테르, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르의 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 당미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 당미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 보존 및 당미 및 착색제를 함유할 수 있다. 구강 용액은 예를 들어, 시클로덱스트린, PEG 및 계면활성제와 조합하여 제조될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 상기 언급되었던 현탁화제를 사용하여 알려진 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기 멸균 주사가능한 제형은 또한 비독성 비경구-허용가능한 희석제 또는 용매에서의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄 디올에서의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 상기 허용가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액 및 등장성 염화소듐 용액이 있다. 추가로, 멸균, 고정된 오일은 용매 또는 현탁 매체로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이글리세리드를 포함하는 임의의 부드러운 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예를 들어 올레산이 주입가능한 제제에서 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위해 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 평상시 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 상기 약물의 방출을 위해 상기 직장에서 녹게 될 적합한 비자극성 부형제와의 상기 약물의 혼합에 의해 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 추가로, 상기 화합물은 용액 또는 연고에 의해 눈으로의 전달을 통해 투여될 수 있다. 추가로, 상기 화합물의 경피 전달은 이온 영동 패치 등에 의해 달성될 수 있다. 국소 용도를 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 국소 적용은 또한 구강세척제 및 가글의 사용을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서 적합한 폴리머인 담체에 커플링될 수 있다. 이러한 폴리머는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리하이드록시-프로필-메트아크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸-아스파르트아미드-페놀, 또는 팔리토일 잔여물로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리라이신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 제어된 방출을 달성하는데 유용한 부류의 생분해성 폴리머인 담체, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 코폴리머, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리다이하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로젤의 가교된 또는 양친매성 블록 코폴리머에 커플링될 수 있다. 폴리머 및 반투과성 폴리머 매트릭스는 성형된 물품, 예를 들어 밸브, 스텐트, 튜빙, 인공보철(prostheses) 등으로 형성될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 스텐트 또는 스텐트-이식 기구로서 형성되는 폴리머 또는 반투과성 폴리머 매트릭스에 커플링된다.
V. CCR1에 의해 조절되는 질병을 치료하는 방법
또 다른 양태에서, 본 발명은 CCR1-매개된 질환 또는 질병이 있는 피검체에 치료 유효량의 상기 화학식(I)의 화합물을 투여함으로써 이러한 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. "피검체"는 본원에서 영장류(예를 들어, 인간), 소(cow), 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 및 마우스, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 포유동물과 같은 동물을 포함하는 것으로 정의된다.
CCR1은 면역 세포 기능의 특정 양태를 방해하거나 촉진시키는 표적을 제공하거나, 보다 구체적으로 포유 동물, 예컨대, 사람에게서 광범위한 세포 유형에 대한 CCR1 발현과 관련된 기능을 제공한다. CCR1을 억제하는 화합물은 치료 목적으로 단핵구, 마크로파지, 림프구, 과립구, NK 세포, 비만 세포, 수지상 세포, 호중구, 및 특정 면역 유도 세포(예를 들어, 파골 세포) 기능을 조절하는데 특히 유용하다. 따라서, 본 발명은 광범위하게 다양한 염증성 및 면역조절성 질환 및 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다(참조: Saeki, et al., Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003)).
예를 들어, CCR1의 하나 이상의 기능을 억제하는 본 발명의 화합물은 면역 질환과 관련된 염증 또는 세포 침윤을 억제(즉, 감소 또는 예방)하기 위해 투여될 수 있다. 이에 따라, 하나 이상의 염증 과정, 예컨대 류코사이트 이동 또는 침윤, 주화성(chemotaxis), 엑소사이토시스(exocytosis)(예를 들어, 효소의, 히스타민) 또는 염증 매개체 방출이 억제될 수 있다. 예를 들어, 염증성 부위로서의 단핵구 침윤(예를 들어, 관절염에 걸린 관절, 또는 MS 내 CNS로)이 본 발명에 따라 억제될 수 있다.
유사하게, CCR1의 하나 이상의 기능을 촉진하는 본 발명의 화합물은 염증성 반응, 예컨대 류코사이트 이동, 주화성, 엑소사이토시스(예를 들어, 효소의, 히스타민) 또는 염증 매개체 방출을 자극(유도 또는 증진)하기 위해 투여되어, 염증 과정의 유리한 자극이 일어나게 한다. 예를 들어, 단핵구가 세균 감염을 구제하기 위해 동원될 수 있다.
염증, 면역 질환 및 감염과 관련된 질병 및 질환은 본 발명의 방법을 사용하여 치료될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 그러한 질병 또는 질환은 면역 세포, 예컨대, 단핵구, 마크로파지, 림프구, 과립구, NK 세포, 비만 세포, 수지상 세포, 또는 특정 면역 유도된 세포(예를 들어, 파골 세포)의 작용이 염증 또는 자가면역 반응을 조절하기 위해 억제되거나 촉진되는 것 중 하나이다.
일 군의 구체예에서, 사람 또는 그 밖의 종의 만성 질병을 포함하는 질병 또는 질환은 CCR1 기능 조절제로 치료될 수 있다. 이들 질병 또는 질환은 하기를 포함한다: (1) 알레르기 질환, 예를 들어 전신 과민증 또는 과민 반응, 약물 알레르기, 곤충 침 알레르기 및 식품 알레르기, (2) 염증성 장 질환, 예를 들어 크론병, 궤양성 대장염, 회장염 및 장염, (3) 질염, (4) 건선 및 염증성 피부병, 예를 들어 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 피부근염, 편평태선, 수포성류천포창(bullous pemphigoid), 두드러기 및 소양증, (5) 맥관염, (6) 척추관절증, (7) 피부 경화증, (8) 천식 및 호흡기 알레르기 질환, 예를 들어 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 및 과민성 폐 질환, 등, (9) 자가면역 질환, 예를 들어, 섬유근통(fibromyalagia), 경피증(scleroderma), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 소아(juvenile) RA, 스틸병(Still's disease), 다관절성(polyarticular) 소아 RA, 소수관절성(pauciarticular) 소아 RA, 류마티스 다발성 근통(polymyalgia rheumatica), 류마티스 관절염, 건선 관절염, 골관절염( osteoarthritis), 다관절성 관절염(polyarticular arthritis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), I형 당뇨병, II형 당뇨병, 사구체신염(glomerulonephritis) 등, (10) 이식편 거부(동종이식편 거부 및 이식편-v-호스트 질환을 포함), 및 (11) 요망되지 않는 염증 반응 또는 면역 질환이 억제되어야 하는 다른 질환들, 예를 들어 죽삭동맥경화증 및 혈관재협착, 근염을 포함하는 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환(예를 들어, 알츠하이머 질환), 뇌염, 수막염, 간염, 신염, 패혈증, 유육종증, 알레르기성 결막염, 이염, 만성 폐쇄성 폐질환, 축농증, 베체트증후군, 및 통풍(gout), (12) 골다공증 및 그 밖의 뼈의 장애(13) 면역 매개 식품 알레르기, 예컨대 실리악병(Celiac disease) 및 (14) 방사선 유발 폐질환(radiation-induced pulmonary disease) (RIPD)(참조예: Yang et al, Am J Respir Cell Mol Biol. 45(1):127-35 (2011)).
또 다른 군의 구체예에서, 질병 또는 질환이 CCR1 기능의 조절제로 치료될 수 있다. CCR1 기능의 조절제로 치료되는 질병의 예로는 암, 예컨대 다발성 골수종(multiple myeloma) 및 관련 골용해성 골질환(osteolytic bone disease), 심혈관 질환, 혈관신생(angiogenesis) 또는 신혈관신생(neovascularization)이 원인으로 작용하는 질병(신생물성 질환(neoplastic diseases), 망막증(retinopathy) 및 황반변성(macular degeneration)), 감염성 질환(바이러스 감염, 예를 들어 HIV 및 RSV 감염, 및 세균 감염) 및 면역억제 질환, 예컨대 장기 이식 질환 및 피부 이식 질환을 포함한다. 용어 "장기 이식 질환"은 골수 이식 질환 및 고형 장기(예를 들어, 신장, 간, 폐, 심장, 췌장 또는 이들의 조합) 이식 질환을 포함하는 것을 의미한다.
이에 따라, 본 발명의 화합물은 광범위하게 다양한 염증성 및 면역조절성 질환 및 질병의 예방 및 치료에 유용하다.
치료될 질환 및 피검체의 상태에 따라, 본 발명의 화합물들은 구강, 비경구(예를 들어, 근육내, 복막내, 정맥내, ICV, 수조내 주입, 피하 주사, 또는 이식)에 의해, 임플란테이션(implantation)(예를 들어, 화합물이 스텐트 기구에 커플링되는 경우로서)에 의해, 흡입 스프레이, 코, 질, 직장, 설하, 또는 국소 경로 투여에 의해 투여될 수 있고, 투여의 각 경로를 위해 적합한 통상적 비독성 약제학적으로 허용가능한 담체, 애쥬번트 및 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제형으로 단독으로 또는 함께 제형화될 수 있다.
케모카인 수용체 조절을 요구하는 질환의 치료 또는 예방에 있어서, 적당한 투여 수준은 일반적으로 단일 또는 다중 투여량(dosage)으로 투여될 수 있는, 하루당 환자의 kg 체중 당 약 0.001 내지 100 mg일 것이다. 바람직하게, 상기 투여량 수준은 하루당 약 0.01 내지 약 25 mg/kg일 것이고; 더욱 바람직하게 하루당 약 0.05 내지 약 10 mg/kg일 것이다. 적합한 투여량 수준은 하루당 약 0.01 내지 25 mg/kg일 수 있고, 하루당 약 0.05 내지 10 mg/kg, 또는 하루당 약 0.1 내지 5 mg/kg일 수 있다. 이 범위 내에서, 상기 투여량은 하루당 0.005 내지 0.05, 0.05 내지 0.5 또는 0.5 내지 5.0 mg/kg일 수 있다. 구강 투여를 위해, 상기 조성물은 치료를 요하는 환자로의 상기 투여량의 증상 조절을 위해 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0. 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 및 1000.0 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 바람직하게 제공된다. 이 화합물은 하루당 1 내지 4번의 처방법으로, 바람직하게 하루당 1번 또는 두 번의 처방법으로 투여될 수 있다.
그러나, 임의의 특별한 환자를 위한 특이적 투여량 수준 및 투여 횟수는 다양할 수 있고, 사용되는 특이적 화합물의 활성, 화합물의 대사 안정성 및 활동기간, 피검체의 나이, 몸무게, 유전 특성, 일반 건강, 성별 및 식이, 뿐만 아니라 투여 모드 및 시간, 배설 속도, 약 병용 및 치료 받고 있는 피검체에 대한 특별한 증상의 심각성을 포함하는 여러 요인에 좌우될 것임이 이해될 것이다.
염증, 면역 질환, 감염 및 암과 관련된 질병 및 질환이 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법으로 치료되거나 예방될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 관심이 있는 병태 또는 질병, 예컨대, 염증성 장질환, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 관절염, 다관절성 관절염, 다발성 경화증, 알레르기성 질환, 건선, 아토피 피부염 및 천식을 포함하는 염증성 또는 자가면역 질환, 병태, 및 질병, 및 상기 기재된 병리를 예방하고 치료하는데 관련 유용성을 지닌 그 밖의 화합물 및 조성물과 조합될 수 있다.
예를 들어, 염증 또는 자가 면역 또는 예를 들어 관절염 관련 뼈 손실의 치료 또는 예방에 있어서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 항염증제 또는 진통제 예를 들어 아편 작용제, 리폭시제나제 억제제, 예를 들어 5-리폭시제나제의 억제제, 시클로옥시제나제 억제제, 예를 들어 시클로옥시제나제-2 억제제, 인터루킨 억제제, 예를 들어 인터루킨-1 억제제, NMDA 길항제, 질산 옥사이드의 억제제 또는 질산 옥사이드의 합성의 억제제, 스테로이드성 항염증제, 또는 시토킨-억제 항염제, 예를 들어 아세트아미노펜, 아스피린, 코데인, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토로락, 모르핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 스테로이드 진통제, 수펜타닐, 술린닥, 데니답(tenidap), 등과 같은 화합물과 함께 사용될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물 및 조성물은 상기 열거된 진통제; 증강제 예를 들어 카페인, H2 길항제(예를 들어, 라니티딘), 시메치콘, 알루미늄 또는 마그네슘 하이드록사이드; 소염제 예를 들어 페닐에프린, 페닐프로파놀아민, 슈도에페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 키실로메타졸린, 프로필헥세드린, 또는 레보 데스옥시 에페드린(levo desoxy ephedrine); 진해제 예를 들어 코데인, 하이드로코돈, 캐러미펜, 카르베타펜탄, 또는 덱스트로메토판; 이뇨제; 및 진정 또는 비진정 항히스타민제와 함께 투여될 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물 및 조성물은 본 발명의 화합물 및 조성물이 유용한 질병 또는 질환의 치료, 예방, 억제 또는 완화를 위해 사용되는 다른 약과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 다른 약은 본 발명의 화합물 또는 조성물과 함께 또는 순차적으로, 이를 위해 일반적으로 사용되는 양 및 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조성물이 하나 또는 그 초과의 다른 약과 동시에 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물 또는 조성물에 더하여 상기 다른 약을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 본 발명의 화합물 또는 조성물에 더하여 하나 또는 그 초과의 다른 활성 성분 또는 치료제를 함유하는 것들을 포함한다. 동시에 또는 별도로 투여되는 약제학적 조성물인 본 발명의 화합물 또는 조성물과 혼합될 수 있는 다른 치료제의 예는, 제한됨 없이: (a) VLA-4 길항제, (b) 코르티코스테로이드, 예를 들어 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 프레니솔론(prenisolone), 덱사메사손, 플루티카손, 하이드로코르티손, 부데소니드, 트리암시놀론, 살메테롤, 살메테롤, 살부타몰, 포메테롤; (c) 면역억제제 예를 들어 시클로스포린 (시클로스포린 A, Sandimmune®, Neoral®), 타크롤리르누스(tacrolirnus)(FK506, Prograf®), 라파마이신(시로리무스, Rapamune®) 및 다른 FK506 타입 면역억제제, 및 마이코페놀레이트, 예를 들어, 마이코페놀레이트 모페틸(CellCept®); (d) 항히스타민제(H1-히스타민 길항제) 예를 들어 브로모페니라민, 클로로페니라민, 덱스클로로페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜하이드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌아민, 하이드록시진, 메탈라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 시프로헵타딘, 안타졸린, 페니르아민 피릴아민, 아스테미졸, 테르펜아딘, 로라타딘, 세티리진, 펙소펜아딘, 데스카르보에톡실로라타딘 등; (e) 비 스테로이드 항천식제(예를 들어, 테르부탈린, 메타프로테렌올, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 비톨테롤 및 피르부테롤), 테오필린, 크로몰린 소듐, 아트로핀, 이프라트로퓸 브로마이드, 류코트리엔 길항제(예를 들어, zafmlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast 및 SKB106,203), 류코트리엔 생합성 억제제(zileuton, BAY1005); (f) 비 스테로이드 항염증제(NSAID) 예를 들어 프로피온산 유도체(예를 들어, 알민오프로펜, 벤옥사프로펜, 부클록식 산, 카프로펜, 펜부펜, 펜오프로펜, 플루프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 네오프로펜, 나프로센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 트리아프로펜 산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(예를 들어, 인도메타신, 아세메타신, 알크로펜악, 클리다낙, 디클로펜악, 펜클로펜악, 펜클로즈 산, 펜티아작, 푸로펜악, 이부펜악, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체(예를 들어, 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 바이페닐카르복실산 유도체(예를 들어, 디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄(예를 들어, 이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트(예를 들어, 아세틸 살리실산 및 술파살라진) 및 피라졸온(예를 들어, 아파존, 벤즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존 및 페닐 부타존); (g) 시클로옥시제나제2 (COX2) 억제제 예를 들어 셀레콕시브(Celebrex®) 및 Rofecoxib (Vioxx®); (h) 포스포디에스테라제 타입 IV (PDE IV)의 억제제; (i) 골드 화합물 예를 들어 아우라노핀 및 아우로티오글루코즈, (j) 면역 조절 분자의 펩티드 및 항체 조절제, 예컨대 에타네르셉트(etanercept)(Enbrel®), 인플릭시맙(infliximab)(Remicade®), 아달리무맙(adalimumab)(Humira®), 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol)(Cimzia®), 아바타셉트(Abatacept)(Orencia®), 및 골리무맙(golimumab)(Simponi®), (k) 항체 치료제, 예컨대, 오르토클론(OKT3), 다클리주맙 (Zenapax®), 및 인플릭시맙 (Remicade®), (l) 케모카인 수용체의 다른 길항제, 특별히 CCR5, CXCR2, CXCR3, CCR2, CCR3, CCR4, CCR7, CX3CR1 및 CXCR6; (m) 윤활제 또는 완화제 예를 들어 광유(petrolatum) 및 라놀린, (n) 각질용해제(keratolytic agents)(예를 들어, 타자로텐), (o) 비타민 D3 유도체, 예를 들어, 칼시포트리엔 또는 칼시포트리올(Dovonex®), (p) PUVA, (q) 안스랄린(Drithrocreme®), (r) 에트레티네이트 (Tegison®) 및 이소트레틴오인 및 (s) 다중 경화증 치료제 예를 들어 인터페론 β-1β (Betaseron®), 인터페론 (β-1α (Avonex®), 아자티오프린(Imurek®, Imuran®), 글라티라머 아세테이트 (Capoxone®), 글루코코르티코이드(예를 들어, 프레드니솔론) 및 시클로포스파미드 (t) DMARDS 예를 들어 메토트렉세이트, (u) 다른 화합물 예를 들어 5-아미노살리실산 및 이의 프로드러그; 하이드록시클로로퀸; D페니실린아민; 안티메타볼리트 예를 들어 아자티오프린, 6-메르캅토푸린 및 테코트렉세이트; DNA 합성 억제제 예를 들어 하이드록시우레아 및 미소관 분열 예를 들어 콜히친을 포함한다. 본 발명의 화합물의 제 2 활성 성분에 대한 중량 비는 다양할 수 있고 각 성분의 유효 용량에 의존할 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물이 NSAID와 혼합되는 경우에, 본 발명의 화합물의 상기 NSAID에 대한 중량 비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게 약 200:1 내지 약 1:200 범위일 것이다. 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합은 또한 일반적으로 상기 언급된 범위 내에 있을 것이지만, 각 경우에, 각 활성 성분의 효과적 용량이 사용되어야 한다.
VI. 실시예
하기 실시예들은 청구된 본 발명을 제한하려는 것이 아니고 예시하려는 목적으로 제공된다.
하기에서 사용되는 시약 및 용매는 Aldrich Chemical Co.(미국 밀워키, 위스콘신)과 같은 상업적 공급원으로부터 얻을 수 있다. 1H-NMR 스펙트럼은 Varian Mercury 400 MHz NMR 분광광도계에서 기록하였다. 중요한 피크는 TMS에 비교하여 제공하고, 다중도(s, 싱글렛(singlet); d, 더블렛(doublet); t, 트리플렛(triplet); q, 쿼텟(quartet); m, 멀티플렛(multiplet)) 및 양성자 수의 순서로 표로 만들었다. 질량 분석 결과는 변화에 대한 질량의 비율로 기록하고, 후속하여 (괄호로) 각 이온의 상대적 양을 기록하였다. 실시예에서, 단일 m/e 값을 가장 일반적 원자 동위원소를 함유하는 M+H (또는, 알려진 바와 같이, M-H) 이온에 대해 기록한다. 동위원소 패턴은 모든 경우에서 예상된 식에 상응한다. 전기 분무 이온화(ESI) 질량 분석은 샘플 전달을 위하여 HP1100 HPLC를 사용하는 Hewlett-Packard MSD 전기 분무 질량 분석기에서 수행하였다. 일반적으로 분석물질을 0.1 mg/㎖로 메탄올에 용해시키고 1 마이크로리터를 전달 용매와 함께 질량 분석기로 주입하였고, 이를 100 내지 1500 달톤으로 스캔한다. 모든 화합물은 전달 용매로서 1% 포름산과 함께 아세토니트릴/물을 사용하여, 포지티브 ESI 모드에서 분석될 수 있었다. 하기 제공된 화합물은 또한 네거티브 ESI 모드에서 또한 전달 시스템으로서 아세토니트릴/물 내의 2mM NH4OAc를 사용하여, 분석할 수 있었다.
본 발명의 범주 내에 있는 화합물이 당업자들에게 알려져 있는 여러 반응들을 사용하여 하기 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 본 발명의 아자인다졸 유도체 및 특정 화합물에 대한 유용한 경로의 샘플이 하기, 또는 본 출원의 다른 곳에서 제시된다. 하기의 합성에 대한 기재에 있어서, 일부 아릴피페라진 및 헤테로방향족 서브유닛 전구체는 상업적 공급처로부터 입수되었다. 이들 상업적 공급처는 Aldrich Chemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical Co., TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals, 및 GFS Chemicals를 포함한다. 특정 관련 아릴피페라진 화합물은 상업적으로 입수될 수 있다. 그 밖의 것들은 그 전문이 다목적으로 본원에 포함되는, 미국 특허 출원 제11/008,774호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 또한, 아릴피페라진과 헤테로방향족 서브유닛(상업적으로 입수가능하거나, 하기 방법에 의해서 제조되거나 간에)을 적합하게 최적화된 연결기, 예컨대 본 명세서에 기술된 아세틸 단위를 사용하여 연결시키기 위해 표준 화학약품이 사용되었다.
또한, 당업자들은 대안적 방법이 본 발명의 표적 화합물의 합성을 위해 사용될 수 있고, 본 명세서에 기재된 방법은 완전하지 않으나, 대상 화합물에 광범위하게 이용가능하고 실용적인 경로를 제공하는 것임을 인식할 것이다.
본 특허에 청구된 특정 분자는 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있고 이들 화합물의 모든 이러한 변이체가 청구된다.
위치이성질현상(regioisomerism)은 유기 화학에서 일반적인 성질이며, 본원에서 제시되는 특정 구조적 타입과 관련하여서는 특히 일반적이다. 당업자들은 본원에서 기술되는 화합물과 관련하여, 헤테로방향족 고리계와의 커플링 반응이 검출가능한 위치이성질체 중 하나 또는 혼합물을 유도할 수 있음을 인식할 것이다.
본 명세서에서의 중요한 화합물을 합성하는데 사용되는 실험적 과정의 상세한 설명은 이들을 식별하는 물리적 데이터에 의해 그리고 이들과 관련한 구조적 묘사에 의해 기재된 분자에 이르게 한다.
당업자는 또한, 유기 화학의 표준 작업 과정 중, 산 및 염기가 종종 사용됨을 인식할 것이다. 본 특허 화합물의 염은, 본 특허 내 기재된 실험 과정 중 이들이 필수의 본질적인 산성 또는 염기성을 갖는 경우에 종종 생성된다.
실시예
일반적인 방법 A: HATU 커플링. 요망하는 아민 (1.2 당량) 및 카르복실산을 THF (0.2 M) 중에서 Et3N(1-2 당량)과 배합한 후, 실온에서 HATU (1.3 당량)를 첨가하였다. 반응 종결시, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다.
일반적인 방법 B: 산 클로라이드 형성 및 커플링. 요망하는 카르복실산을 2 방울의 DMF와 함께 CHCl3 (0.25 M)로 희석하였다. 옥살릴 클로라이드 (1.2 당량)를 실온에서 첨가하자, 혼합물로부터 가스 발생이 일어났다. 20-30분 후, 요망하는 아민 (1.2 당량)을 첨가한 후, Et3N (2.5 당량) 또는 동일 부피(CHCl3에 대해)의 포화된 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 반응 종결시, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다.
실시예 1: 2-[4-아미노-3-(1H-이미다조l-2-일)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00011
a) 500-mL 둥근 바닥 플라스크에 4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (18.9 g, 116 mmol), 3-플루오로-2-포르밀피리딘 (14.2 g, 113 mmol), K2CO3 (47.0 g, 340 mmol), 및 DMF (150 mL)를 첨가하였다. 슬러리를 41시간 동안 오일조에서 120℃로 가열하고, 이 시점에서 반응 혼합물을 냉각시키고, 1.2 L의 H2O에 부었다. 갈색 침전물을 진공 여과를 통해 수거하고, 3 x H2O로 세척하였다. 고형물을 CH2Cl2에 용해시키고, 형성된 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 고형물을 얻었다. 고형물을 200 mL의 9:1 헥산:EtOAc로 분쇄하고, 건조시켜 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (16.3 g, 68%)을 황갈색 분말로서 얻었다. C12H9FN3 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 214.1, 실측치 214.1.
b) 상기에서 얻은 헤테로사이클 (16.3 g, 77 mmol)을 380 mL의 메탄올에 용해시키고, 2-L Parr 병에서 20% Pd(OH)2/C (10.7 g)로 처리하였다. 시스템을 퍼징하고, 수소 (3 x)를 채운 후, 56 psi 수소 하에서 진탕하였다. 추가의 8.0 g의 촉매를 1일 후에 첨가하였다. 출발 물질이 소비되면, 병을 질소로 플러싱하고, 반응 혼합물을 여러 부분의 메탄올로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (13.7 g, 82%)을 연한 황갈색 고형물로서 얻었다. C12H13FN3 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 218.1, 실측치 218.1.
c) 상기 화합물을 상기 2-(4-아미노-3-(1H-이미다조l-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아세트산 및 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 일반적인 방법 A를 사용하여 제조하였다. 생성물을 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 요망하는 생성물을 백색 고형물 (6.4 mg)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4)δ 8.35 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.54 (m, 2 H), 7.27 (m, 4 H), 5.70 (s, 2 H), 4.00 (m, 2 H), 2.91 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.18 (m, 2 H); C22H20FN10O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 459.18, 실측치 459.1.
2-(4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)아세트산의 합성
Figure 112015030472691-pct00012
a) DMF (82 mL) 중의 4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸 (15 g, 81.3 mmol)의 용액에 에틸 2-브로모아세테이트 (13.6 g, 81.3 mmol) 및 탄산칼륨 (12.4 g, 89.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 10시간 동안 55℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (18.5 g, 68.4 mmol, 84%)을 얻었다.
b) THF (100 mL) 및 물 (50 mL) 중의 에틸 2-(4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (7.5 g, 27.7 mmol)의 용액에 LiOH·H2O (2.33 g, 55.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 1 N HCl (80 mL)로 산성화시키고, 1:2 IPA/CHCl3 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 화합물(6 g, 24.7 mmol, 89%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 4.98 (s, 2 H), 2.21 (s, 3 H); MS: C7H6Cl F3N2O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 243.0, 실측치 243.0.
실시예 2: 2 -[4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 피라졸 -1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00013
상기 화합물을 2-(4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세트산 및 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 제조하였다. 생성 혼합물을 2 x 1 M NaHSO4 및 2 x 1.5 M KOH로 세척하고, 유기물질을 실리카 플러그를 통해 용리시켰다. 형성된 슬러리를 농축시켜 백색 고형물을 얻고, 이를 1:1 헥산:EtOAc로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 결정질 고형물(75.9 mg)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 로타머의 혼합물)δ 8.34 (s, 0.7 H), 7.57 (s, 0.3 H), 7.44 (m, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 5.24 (s, 0.4 H), 5.13 (s, 1.6 H), 3.92 (m, 0.5 H), 3.84 (m, 1.5 H), 2.87 (m, 2 H), 2.33 (s, 2.3 H), 2.32 (s, 0.7 H), 2.12 (m, 1.5 H), 2.05 (m, 0.5 H); C19H17ClF4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 442.1, 실측치 442.0.
실시예 3: 2 -(4- 클로로페닐 )-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -4-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00014
상기 화합물을 4-클로로페닐아세트산 및 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 일반적인 방법 A를 사용하여 제조하였다. 생성 혼합물을 4:1 CH3CN:H2O로부터 결정화시켜 표제 화합물을 오프-화이트의 결정질 고형물 (37.6 mg)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4, 로타머의 혼합물)δ 8.18 (s, 0.9 H), 7.84 (s, 0.1 H), 7.56 (m, 2 H), 7.25-7.37 (m, 6 H), 4.02 (s, 0.2 H), 3.92 (s, 1.8 H), 2.81 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.49 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H); C20H18ClFN3O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 370.1, 실측치 370.1.
실시예 4: 1-[1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-2-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]에타논 및 1-(2-(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 )-6,7- 디하이드로 -2H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -4(5H)-일)-2-(4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00015
a) 2-(4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세트산 (255 mg, 1.05 mmol)을 5 mL의 CHCl3 및 2 방울의 DMF로 희석하였다. 옥살릴 클로라이드 (105㎕, 1.2 mmol)를 서서히 첨가하자 가스가 발생하였다. 30분후, 160 mg (1 mmol)의 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘·HCl를 첨가한 후, 0.75 mL의 3 M K2CO3를 첨가하였다. 30분 후, 1 mL의 3 M KOH 및 1 mL의 MeOH를 반응 슬러리에 첨가하고, 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 반응 슬러리를 염수로 세척하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 아미드를 황갈색 고형물(184 mg, 53%)로서 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. C13H14ClF3N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 348.1, 실측치 348.0.
b) 상기 형성된 아미드 (104 mg, 0.3 mmol)를 5-브로모-2-클로로아니솔 (199 mg, 0.9 mmol), 0.3 mL의 디옥산, Cu(I)I (11.4 mg, 0.06 mmol, 20%), (±)-트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (21.3 mg, 0.15 mmol, 50%), 및 K2CO3 (82.9 mg, 0.6 mmol)와 배합하였다. 슬러리를 반응이 완료될 때까지 120℃로 가열하였다. 생성물을 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 두 개의 위치이성질체를 얻었다. 제 1 용리, 화합물 A: 1-[1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-2-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]에타논이 백색 포움(8.1 mg)으로서 분리되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 로타머의 혼합물)δ 8.37 (s, 0.7 H), 7.60 (s, 0.3 H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1 H), 5.24 (s, 0.5 H), 5.14 (s, 1.5 H), 3.97 (s, 0.6 H), 3.95 (s, 2.4 H), 3.85 (m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.34 (s, 2.6 H), 2.33 (s, 0.4 H), 2.13 (m, 1.4 H), 2.05 (m, 0.6 H);C20H19F3N5O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 488.1, 실측치 488.1. 제 2 용리, 화합물 B: 1-(2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)-2-(4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에타논이 백색 고형물 (26.8 mg)로서 분리되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 로타머의 혼합물)δ 8.57 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1 H), 5.22 (s, 0.2 H), 5.16 (s, 1.8 H), 3.95 (s, 2.5 H), 3.86 (s, 0.5 H) 3.84 (m, 2 H), 2.93 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.19 (m, 2 H); C20H19F3N5O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 488.1, 실측치 488.0.
실시예 5a: 1-[1-(4- 클로로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -4-일]-2-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]에타논 및 1-(2-(4-클로로페닐)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)-2-(4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00016
a) 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘·HCl (319 mg, 2 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL) 중의 Boc2O (480 mg, 2.2 mmol) 및 K2CO3 (1.3 mL, 3 M 수성, 2 당량)와 배합하였다. 15시간 후, 출발 아민이 소비되었다(LCMS). 반응 슬러리를 염수로 세척하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 점성의 황색 오일(446 mg, 96%)을 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. C11H18N3O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 224.1, 실측치 224.2.
b) 상기에서 형성된 Boc-아민(112 mg, 0.5 mmol)을 4-클로로아이오도벤젠 (239 mg, 1 mmol), 6 mL의 디옥산, Cu(I)I (12 mg, 0.06 mmol, 10%), (±)-트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (18.5 mg, 0.13 mmol, 25%), 및 K2CO3 (138 mg, 1 mmol)와 배합하였다. 슬러리를 밤새 110℃로 가열하였다. 두 개의 위치이성질체가 거의 동일량으로 얻어졌다. 반응 슬러리를 20 mL의 EtOAc로 희석하고, 염수, 및 2 x 1 M NaHSO4로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
c) 상기에서 얻어진 위치이성질체 혼합물 (66 mg, 대략 총 0.25 mmol)을 THF (1 mL) 중의 2-(4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세트산 (67 mg, 0.275 mmol), HATU (114 mg, 0.3 mmol), 및 Et3N (52㎕, 0.38 mmol)과 배합하였다. 90분 후, 반응 슬러리를 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 두 개의 위치이성질체를 얻었다. 제 1 용리, 화합물 A: 1-[1-(4-클로로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-2-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]에타논이 백색 고형물 (1.7 mg)로서 분리되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 로타머의 혼합물)δ 8.36 (s, 0.8 H), 7.59 (s, 0.2 H), 7.43 (s, 4 H), 5.24 (s, 0.4 H), 5.13 (s, 1.6 H), 3.92 (m, 0.4 H), 3.85 (m, 1.6 H), 2.90 (m, 1.8 H), 2.77 (m, 0.2 H), 2.34 (s, 2.4 H), 2.32 (s, 0.6 H), 2.13 (m, 1.5 H), 2.05 (m, 0.5 H); C19H17Cl2F3N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 458.1, 실측치 458.0. 제 2 용리, 화합물 B: 1-(2-(4-클로로페닐)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)-2-(4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에타논이 백색 고형물 (31.0 mg)로서 분리되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.56 (s, 1 H), 7.56 (m, 2 H), 7.36 (m, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 2.93 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.19 (m, 2 H); C19H17Cl2F3N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 458.1, 실측치 458.0.
실시예 5b: 1 -[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b]피리 딘-4-일]-2-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일-에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00017
a) 10 mL의 CH2Cl2 중에 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.869 g, 4 mmol) 및 3 M K2CO3(aq) (2.6 mL, 8 mmol)를 함유하는 플라스크에 클로로아세틸 클로라이드 (0.35 mL, 4.4 mmol)를 적가하였다. 20분 후, 슬러리를 5 mL의 H2O로 희석하고, 층들을 분리시켰다. 유기층을 염수 및 2 x 1 M NaHSO4로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황갈색 포움성 고형물(1.05 g, 89%)을 얻었다. C14H14ClFN3O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 294.1, 실측치 294.1.
b) 상기에서 얻은 클로로아세트아미드(147 mg, 0.5 mmol)를 1.5 mL의 THF로 희석하고, K2CO3 (138 mg, 1 mmol) 및 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (130 mg, 0.53 mmol)로 처리하였다. 슬러리를 75℃로 가열하였다. 완료시, 4 mL의 메탄올 및 50 mg의 10% Pd/C를 용기에 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 50 psi의 H2 하에 밤새 Parr 장치로 진탕하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 세척하면 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 30.9 mg의 생성물을 백색 결정질 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 로타머의 혼합물)δ 8.54 (dd, J = 1.5, 4.4 Hz, 1 H), 8.35 (s, 0.8 H), 8.14 (s, 1 H), 8.11 (m, 1H), 7.75 (s, 0.2 H), 7.43-7.51 (m, 2 H), 7.12-7.21 (m, 3 H), 5.70 (s, 0.4 H), 5.59 (s, 1.6 H), 3.91 (m, 2 H), 2.87 (m, 2 H), 2.15 (m, 1.6 H), 2.05 (m, 0.4 H); C20H18FN6O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 377.1, 실측치 377.1.
실시예 6: 1 -[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b]피리 딘-4-일]-2-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일-에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00018
a) 교반 바를 지닌 셉텀-캡핑된 바이알(septum-capped vial)을 무수 THF로 헹구고, 에틸 4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (94 mg, 0.5 mmol) 및 1 mL의 무수 THF을 충전하였다. N2 하에, 반응 용기를 얼음조에서 냉각시킨 후, 520㎕의 MeMgBr (1.55 mmol, Et2O 중 3 M)를 적가하였다. 40분 후, 추가의 150㎕의 MeMgBr (0.45 mmol)를 첨가하였다. 완료시, 반응 혼합물을 3 mL의 1 M NaHSO4로 처리하고, 3 x EtOAc로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색-황갈색 고형물(69 mg, 79%)을 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. C7H12ClN2O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 175.1, 실측치 175.1.
b) 상기에서 얻은 카르비놀 (69 mg, 0.4 mmol)을 1.2 mL의 THF 및 500㎕의 DMF로 희석하고, K2CO3 (111 mg, 0.8 mmol) 및 2-클로로-1-(1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)에타논 (118 mg, 0.4 mmol)으로 처리하였다. 슬러리를 75℃로 가열하였다. 반응 슬러리를 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 69 mg의 요망하는 생성물 (43%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 로타머의 혼합물)δ 8.37 (s, 0.8 H), 7.63 (s, 0.2 H), 7.42-7.46 (m, 2 H), 7.13-7.19 (m, 2 H), 5.14 (s, 0.4 H), 5.03 (s, 1.6 H), 3.90 (m, 0.4 H), 3.87 (m, 1.6 H), 2.86 (m, 2 H), 2.28 (s, 2.4 H), 2.25 (s, 0.6 H), 2.05-2.13 (m, 2 H), 1.62 (s, 6 H); C21H24ClFN5O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 432.2, 실측치 432.1.
실시예 7: 2 -(4- 클로로 -5- 메틸 -3-피리미딘-2-일- 피라졸 -1-일)-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논 트리플루오로아 세트산 염 및 2-(4- 클로로 -3- 메틸 -5-피리미딘-2-일- 피라졸 -1-일)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논 트리플루오로아세트산 염의 합성
Figure 112015030472691-pct00019
2-클로로-1-(1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)에타논 (118 mg, 0.4 mmol)을 1.2 mL의 2:1 THF:DMF로 희석하고, K2CO3 (111 mg, 0.8 mmol) 및 2-(4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘 (78 mg, 0.4 mmol)로 처리하였다. 슬러리를 75℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. LCMS에 의해 평가한 경우 동일 MW를 지닌 두 개의 이성질체가 존재하였다. 반응 슬러리를 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 두개의 위치-이성질체를 얻었다. 제 1 용리 이성질체: 2-(4-클로로-5-메틸-3-피리미딘-2-일-피라졸-1-일)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논 트리플루오로아세트산 염: 수득된 25 mg의 백색 침상형 결정. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.86 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 8.13 (s, 1 H), 7.59 (m, 2 H), 7.44 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.34 (m, 2 H), 5.50 (s, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 2.87 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.02 (m, 2 H); C22H20ClFN7O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 452.1, 실측치 452.1. 제 2 용리 이성질체: 2-(4-클로로-3-메틸-5-피리미딘-2-일-피라졸-1-일)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논 트리플루오로아세트산 염: 수득된 8.8 mg의 연한 오렌지색 고형물. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 로타머의 혼합물)δ 8.87 (d, J = 5.1, 1.6 H), 8.81 (d, J = 5.1 Hz, 0.4 H), 7.96 (s, 1 H), 7.66 (m, 0.4 H), 7.56 (m, 1.6 H), 7.42 (t, J = 4.8, 1 H), 7.33 (m, 2 H), 5.72 (s, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 2.85 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H); C22H20ClFN7O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 452.1, 실측치 452.1.
실시예 8: 1 -[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b]피리 딘-4-일]-2-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00020
2-클로로-1-(1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)에타논 (118 mg, 0.4 mmol)을 1.2 mL의 2:1 THF:DMF로 희석하고, K2CO3 (111 mg, 0.8 mmol) 및 5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (60 mg, 0.4 mmol)로 처리하였다. 슬러리를 2시간 동안 75℃로 가열하였다. 반응 슬러리를 정상 플래시 크로마토그래피 (24 g 컬럼, 헥산 중 10-80% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 109 mg (67%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.36 (s, 0.8 H), 7.59 (s, 0.2 H), 7.42-7.47 (m, 2 H), 7.12-7.25 (m, 2 H), 5.25 (s, 0.4 H), 5.14 (s, 1.6 H), 3.92 (m, 0.4 H), 3.86 (m, 1.6 H), 2.86 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.37 (s, 2.4 H), 2.36 (m, 0.6 H), 2.11 (m, 1.6 H), 2.04 (m, 0.4 H); C19H18F4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 408.1, 실측치 408.1.
실시예 9: 2 -[4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 피라졸 -1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]프로판-1-온의 합성
Figure 112015030472691-pct00021
a) 에틸 브로모프로피오네이트 (1.448 g, 8 mmol), 4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (1.476 g, 8 mmol), 및 K2CO3 (2.211 g, 16 mmol)을 24 mL의 2:1 THF:DMF 중에서 3시간 동안 75℃에서 배합하였다. 휘발 물질을 증발시키고, 잔류물을 20 mL의 4:1 헥산:EtOAc에서 슬러리화시키고, 3 x H2O 및 2 x 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 80 g 컬럼, 헥산 중 5-80% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 1.859 g (82%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 4.95 (q, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.21 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.83 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.81 (t, J = 7.3 Hz, 1 H); C10H13ClF3N2O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 285.1, 실측치 285.0.
b) 상기에서 얻은 에스테르를 13 mL의 THF 및 6.5 mL의 2 M LiOH 중에서 슬러리화시켰다. 반응 종결시, 휘발 물질을 증발시키고, 9 mL의 2 M HCl를 첨가하여 생성물이 침전시켰다. 침전물을 물 (3 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에 일정 중량으로 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 고형물 (1.53 g, 82%)로서 얻었다. C8H9ClF3N2O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 257.0, 실측치 257.0.
c) 표제 화합물을 2-(4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)프로판산 및 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 제조하였다. 생성 혼합물을 2 x 1 M NaHSO4로 세척하였다. 반응 슬러리를 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 24 g 컬럼, 헥산 중 5-50% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 137 mg (75%)의 표제 화합물을 백색 포움으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.41 (s, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 5.52 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 2.81 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.85-1.99 (m, 2 H), 1.81 (d, J = 7 Hz, 1 H); C20H19ClF4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 456.1, 실측치 456.1.
실시예 10: 2 -(4- 클로로페닐 )-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피 라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00022
상기 화합물을 3-트리플루오로메틸페닐아세트산 및 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 제조하였다. 생성 혼합물을 2 x 1 M NaHSO4로 세척하였다. 반응 슬러리를 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 24 g 컬럼, 헥산 중 5-50% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 83 mg (69%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 로타머의 혼합물)δ 8.45 (s, 1 H), 7.42-7.55 (m, 6 H), 7.14 (m, 2 H), 4.08 (s, 0.3 H), 3.95 (s, 1.7 H), 3.77 (m, 2 H), 2.83 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.01 (m, 2 H); C21H18F4N3O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 404.1, 실측치 404.1.
실시예 11: 2 -[4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 피라졸 -1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00023
a) 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (3.33 g, 20.5 mmol), K2CO3 (8.29 g, 60 mmol), 및 DMF (27 mL)를 첨가하였다. 이러한 슬러리에 2.78 g (20 mmol)의 1-(3-플루오로피리딘-2-일)에타논을 첨가하자 황색 현탁액이 얻어졌다. 혼합물을 24시간 동안 120℃로 가열하였으며, 이 시점에서 출발 물질이 소비되었다. 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 70 mL의 H2O를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 고형물을 중간 프릿(medium frit) 상에서 수거하고, 3 x H2O로 세척하였다. 고형물을 60℃에서 건조시켜 생성물을 황갈색 고형물(3.82 g, 84%)로서 얻었다. C13H11FN3 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 228.1, 실측치 228.1.
b) 메탄올 (80 mL), 20 % Pd(OH)2/C (472 mg, 대략 0.33 mmol), 및 1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (3.82 g, 16.8 mmol)을 Parr 플라스크에서 배합하고, H2로 퍼징하였다. 플라스크를 55 psi H2로 충전한 후, 슬러리를 밤새 진탕하였다. 혼합물을 여러 부분의 메탄올로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 이후, 여액을 농축시켜 3.73 g (96% 미정제 수율)의 오렌지색 오일을 얻었으며, 이를 방치하여 고형화시켰다. C13H15FN3 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 232.1, 실측치 232.1.
c) 표제 화합물을 2-(4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세트산 및 1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 제조하였다. 생성 혼합물을 1 M NaHSO4로 세척하였다. 반응 슬러리를 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 24 g 컬럼, 헥산 중 5-50% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 75 mg (41%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 로타머의 혼합물)δ 7.47 (m, 0.8 H), 7.40 (m, 1.2 H), 7.14 (m, 2 H), 5.11 (s, 1.2 H), 5.01 (s, 0.8 H), 3.81 (m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 2.29-2.40 (m, 6 H), 2.07 (m, 2 H); C20H19ClF4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 456.1, 실측치 456.1.
실시예 12: 1 -(1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-b]피리 딘-4(5H)-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00024
상기 화합물을 2-트리플루오로메틸페닐아세트산 및 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 제조하였다. 생성 혼합물을 1 M NaHSO4로 세척하였다. 반응 슬러리를 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 24 g 컬럼, 헥산 중 5-50% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 72 mg (59%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 로타머의 혼합물)δ 8.46 (s, 0.8 H), 7.70 (m, 1 H), 7.55 (m, 1.2 H), 7.41-7.50 (m, 4 H), 7.15 (m, 2 H), 4.19 (s, 0.3 H), 4.06 (s, 1.7 H), 3.95 (m, 0.3 H), 3.76 (m, 1.7 H), 2.82-2.88 (m, 2 H), 2.03 (m, 2 H); C21H18F4N3O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 404.1, 실측치 404.1.
실시예 13: 1 -(1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-b]피리 딘-4(5H)-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에타논의 합성.
Figure 112015030472691-pct00025
상기 화합물을 4-트리플루오로메틸페닐아세트산 및 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 제조하였다. 생성 혼합물을 1 M NaHSO4로 세척하였다. 반응 슬러리를 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 24 g 컬럼, 헥산 중 5-50% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 77 mg (64%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 로타머의 혼합물)δ 8.45 (s, 0.8 H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.55 (s, 0.2 H), 7.40-7.49 (m, 4 H), 7.15 (m, 2 H), 4.08 (s, 0.3 H), 3.96 (m, 2 H), 3.75 (m, 1.7 H), 2.80-2.86 (m, 2 H), 2.00 (m, 2 H); C21H18F4N3O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 404.1, 실측치 404.1.
실시예 14: 2 -(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1-(1-(4- 플루오로페닐 )-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00026
상기 화합물을 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐아세트산 및 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 제조하였다. 생성 혼합물을 염수 및 2 x 1 M NaHSO4로 세척하였다. 반응 슬러리를 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 24 g 컬럼, 헥산 중 5-50% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 54 mg (41%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 로타머의 혼합물)δ 8.44 (s, 0.8 H), 7.59 (m, 1 H), 7.57 (s, 0.2 H), 7.41-7.51 (m, 4 H), 7.17 (m, 2 H), 4.03 (s, 0.3 H), 3.95 (m, 0.3 H), 3.91 (s, 1.7 H), 3.78 (m, 1.7 H), 2.82-2.85 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H); C21H17ClF4N3O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 438.1, 실측치 438.1.
실시예 15: 2 -(3- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1-(1-(4- 플루오로페 닐)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00027
상기 화합물을 3-클로로-4-트리플루오로메틸페닐아세트산 및 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 제조하였다. 생성 혼합물을 염수 및 2 x 1 M NaHSO4로 세척하였다. 반응 슬러리를 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 24 g 컬럼, 헥산 중 5-60% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 68 mg (52%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 로타머의 혼합물)δ 8.45 (s, 0.8 H), 7.67 (m, 1 H), 7.55 (s, 0.2 H), 7.44-7.49 (m, 3 H), 7.30 (m, 1 H), 7.14-7.21 (m, 2 H), 4.04 (s, 0.4 H), 3.94 (m, 0.4 H), 3.92 (s, 1.6 H), 3.77 (m, 1.6 H), 2.82-2.87 (m, 2 H), 2.04 (m, 2 H); C21H17ClF4N3O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 438.1, 실측치 438.1.
실시예 16: 2 -[4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 피라졸 -1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00028
Figure 112015030472691-pct00029
a) 2,6-루티딘-α-2,3-디올 (4.17 g, 30 mmol)을 60 mL의 CHCl3에 용해시키고, MnO2 (15.65 g, 180 mmol)로 처리하였다. 슬러리를 90분 동안 62℃로 가열하고, 이 시점에 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 박층의 셀라이트를 통해 여과하고, 여러 부분의 CHCl3로 세척하였다. 여액을 농축시켜 생성물을 황갈색 고형물(3.24 g, 79%)로서 얻었다. C7H8NO2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 138.0, 실측치 138.0.
b) 상기에서 얻은 알데하이드를 CH2Cl2 (20 mL) 및 Et3N (2.3 mL, 16.5 mmol) 중에 용해시켰다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (Tf2O, 2.78 mL, 16.5 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 추가 부분의 Et3N (500㎕) 및 Tf2O (200㎕)를 30분 후에 첨가하였다. 75분 후, 반응 혼합물을 2 x H2O 및 2 x 포화된 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3.02 g (75%)의 오렌지색 오일을 얻었으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
c) 상기 트리플레이트(1.08 g, 4 mmol)를 셉텁-캡핑된 바이알에서 5 mL의 DMF에 용해시켰다. 탄산칼륨 (1.66 g, 12 mmol) 및 4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (678 mg, 4.17 mmol)를 첨가하고, 슬러리를 실온에서 교반하자, 진한 오렌지-적색이 되었다. 3시간 내에, LCMS는 출발 물질이 소비되어 하이드라진 중간체(트리플레이트와 함께, 트리플레이트 없이 둘 모두)를 제공함을 나타내었다. 이 반응 혼합물에 400 mg (0.55 mmol)의 PdCl2(dppf) 및 5 mL의 PhCH3를 첨가하였다. 플라스크를 밤새 100℃ 가열 블록에 두었다. 반응 혼합물을 100 mL의 H2O 및 80 mL의 EtOAc에 부었다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 층들을 분리시켰다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 정상 플래시 크로마토그래피 (40 g 컬럼, 헥산 중 15-70% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 160 mg (18%)의 표제 화합물을 오렌지색 오일성 고형물로서 얻었다. C13H11FN3 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 228.1, 실측치 228.1.
d) 메탄올 (3.5 mL), 20 % Pd(OH)2/C (200 mg, 대략 0.14 mmol), 및 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (160 mg, 0.7 mmol)을 Parr 플라스크에서 합하고, 2 x H2로 퍼징하였다. 플라스크를 55 psi H2에 대해 충전한 후, 슬러리를 2일 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여러 부분의 메탄올로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 103 mg (64% 미정제 수율)의 오렌지색 오일성 고형물을 얻었다. C13H15FN3 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 232.1, 실측치 232.1.
e) 상기 화합물을 2-(4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세트산 및 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 제조하였다. 생성 혼합물을 2 x 1 M NaHSO4로 세척하였다. 반응 슬러리를 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 24 g 컬럼, 헥산 중 5-50% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 37 mg (37%)의 표제 화합물을 백색 포움으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 로타머의 혼합물)δ 8.37 (s, 0.8 H), 7.58 (s, 0.2 H), 7.49 (m, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 5.08-5.31 (m, 2 H), 4.51 (m, 1 H), 2.78-2.99 (m, 2 H), 2.34 (s, 2.3 H), 2.31 (s, 0.7 H), 1.97-2.09 (m, 2 H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 2.4 H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 0.6 H); C20H19ClF4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 456.1, 실측치 456.1.
실시예 17-20에 대한 일반적인 도식:
Figure 112015030472691-pct00030
실시예 17: 1 -(1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -4(5H)-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조l-1-일)에타논 트리플루오로아 세트산 염의 합성.
Figure 112015030472691-pct00031
a) 바이알에 4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸 (953 mg, 7 mmol), 7 mL의 에탄올, 및 소듐 에톡사이드 (524 mg, 7.7 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물에 에틸 브로모아세테이트 (1.29 g, 7.7 mmol)를 서서히 첨가하였다. 18시간 후, 추가의 100㎕의 에틸 브로모아세테이트 및 대략 100-200 mg의 NaOEt를 첨가하였다. 90분 후, 반응물을 NaHCO3로 켄칭시키고, 3 x EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 80 g 컬럼, 헥산 중 15-90% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 746 mg (48%)의 표제 화합물을 결정질 고형물로서 얻었다. C8H10F3N2O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 223.1, 실측치 223.1.
b) 상기에서 얻은 에스테르 (746 mg, 3.35 mmol)를 10 mL의 THF 중에 용해시키고, 3.5 mL의 2 M LiOH(aq)로 처리하였다. 혼합물을 50℃ 배쓰(bath)에서 5시간 동안 가열하였다. 휘발 물질을 증발시키고, 1 mL의 6 N HCl (aq) 및 1 mL의 1 M NaHSO4를 첨가하였다. 형성된 침전물을 수거하고, H2O로 세척하고, EtOAc 중에 용해시키고, 농축시켜 백색 고형물(200 mg)을 얻었다. 수성 세척물을 절반 부피로 농축시키고, 제 2 수득물을 수거하였다(141 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.80 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 4.94 (s, 2 H); C6H6F3N2O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 195.0, 실측치 195.1 시스템의 위치화학을 α-메틸렌과 둘 모두의 이미다졸 고리 양성자 간의 nOe에 의해 확인하였다.
c) 표제 화합물을 2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조l-1-일)아세트산 및 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 제조하였다. 생성 혼합물을 2 x 염수로 세척하였다. 반응 슬러리를 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 29 mg의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 로타머의 혼합물)δ 8.25 (s, 0.9 H), 7.85 (s, 0.1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 5.45 (s, 0.2 H), 5.33 (s, 1.8 H), 3.90 (m, 0.2 H), 3.87 (m, 1.8 H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.13 (m, 1.8 H), 2.03 (m, 0.2 H); C18H16F4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 394.1, 실측치 394.1.
실시예 18: 1 -(1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -4(5H)-일)-2-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조l-1-일)에타논 트리플루 오로아세트산 염의 합성.
Figure 112015030472691-pct00032
a) 바이알에 2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (750 mg, 5 mmol), 5 mL의 THF, 2.5 mL의 DMF, 및 K2CO3 (2.07 g, 15 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물에 에틸 브로모아세테이트 (1.00 g, 6 mmol)를 서서히 첨가하였다. 2시간 후, 슬러리를 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 80 g 컬럼, 헥산 중 15-100% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 476 mg (40%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.20 (s, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.63 (s, 3 H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); C9H12F3N2O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 237.1, 실측치 237.1. 시스템의 위치화학을 α-메틸렌과 둘 모두의 이미다졸 고리 및 메틸 양성자 간의 nOe에 의해 확인하였다.
b) 상기에서 얻은 에스테르 (476 mg, 2 mmol)를 6 mL의 THF 중에 용해시키고, 2 mL의 2 M LiOH로 처리하고, 형성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 휘발물질을 증발시키고, 670㎕의 6 N HCl (aq)를 첨가하였다. 형성된 침전물을 수거하고, H2O로 세척하고, 진공 하에 일정 중량으로 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말(284 mg, 68%)로서 얻었다. C6H6F3N2O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 209.0, 실측치 209.0.
c) 표제 화합물을 2-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조l-1-일)아세트산 및 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 제조하였다. 생성 혼합물을 1 mL의 CHCl3로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 31 mg의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 로타머의 혼합물)δ 8.24 (s, 0.9 H), 7.88 (s, 0.1 H), 7.52-7.60 (m, 3 H), 7.24-7.32 (m, 2 H), 5.36 (s, 0.2 H), 5.26 (s, 1.8 H), 3.89 (m, 2 H), 2.89 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.38 (s, 2.7 H), 2.36 (m, 0.3 H), 2.14 (m, 2 H); C19H18F4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 408.1, 실측치 408.1.
실시예 19: 1 -(1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-b]피리 딘-4(5H)-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00033
a) 바이알에 3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸 (358 mg, 2.6 mmol), 2.6 mL의 에탄올, 및 소듐 에톡사이드 (354 mg, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물에 에틸 브로모아세테이트 (320㎕, 2.9 mmol)를 서서히 첨가하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 1 mL의 6 N HCl (aq)로 산성화시켰다. 슬러리를 EtOAc 및 H2O로 희석하고, 층들을 분리시켰다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 40 g 컬럼, 헥산 중 2-80% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 423 mg (73%)의 표제 화합물을 결정질 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.30 (s, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 4.29 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); C8H10F3N2O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 224.1, 실측치 224.1. 시스템의 위치화학을 α-메틸렌과 트리아졸 고리 양성자 간의 nOe에 의해 확인하였다.
b) 상기에서 얻은 에스테르 (142 mg, 0.64 mmol)를 2 mL의 THF 중에 용해시키고, 650㎕의 2 M LiOH (aq)로 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 75분 동안 교반하였다. 휘발 물질을 증발시키고, 500㎕의 6 N HCl (aq)를 첨가하였다. 용액을 2 x EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (108 mg, 76%)로서 얻었다. C5H3F3N3O2 [M - H]-에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 194.1, 실측치 194.1.
c) 표제 화합물을 2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 및 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 제조하였다. 생성 혼합물을 2 x 염수로 세척하였다. 반응 슬러리를 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 33 mg의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 로타머의 혼합물)δ 8.41 (s, 1 H), 8.35 (s, 0.75 H), 7.60 (s, 0.25 H), 7.43-7.50 (m, 2 H), 7.15-7.23 (m, 2 H), 5.41 (s, 0.5 H), 5.30 (s, 1.5 H), 3.94 (m, 0.5 H), 3.84 (m, 1.5 H), 2.89 (m, 2 H), 2.15 (m, 1.5 H), 2.07 (m, 0.5 H); C17H15F4N6O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 395.1, 실측치 395.1.
실시예 20: 1 -(1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-b]피리 딘-4(5H)-일)-2-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00034
a) 플라스크에 5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸 (2.27 g, 15 mmol), 15 mL의 EtOH, 및 소듐 에톡사이드 (2.04 g, 30 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물에 에틸 브로모아세테이트 (2.76 g, 16.5 mmol)를 서서히 첨가하였다. 5시간 후, 반응물을 3 mL의 6 N HCl (aq)로 켄칭시키고, 포화된 NaHCO3을 사용하여 pH 7로 조절하였다. 부피를 반으로 줄이고, 슬러리를 30 mL의 EtOAc로 희석하였다. 층들을 분리시키고, 유기층을 H2O로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 80 g 컬럼, 헥산 중 5-60% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 2.00 g (56%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 4.91 (s, 2 H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); C8H11F3N3O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 238.1, 실측치 238.1. 시스템의 위치화학을 α-메틸렌과 둘 모두의 트리아졸 메틸 양성자 간의 nOe에 의해 확인하였다.
b) 상기에서 얻은 에스테르 (2.00 g, 8.4 mmol)를 10 mL의 THF 중에 용해시키고, 8 mL의 2 M LiOH (aq)로 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 증발시키고, 2.5 mL의 6 N HCl (aq)를 첨가하였다. 슬러리를 20 mL의 EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (1.59 g, 90%)을 황색 오일로서 얻었으며, 이를 방치하여 고형화시켰다. C6H5F3N3O2 [M - H]_에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 208.0, 실측치 208.1.
c) 표제 화합물을 2-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 및 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 제조하였다. 생성 혼합물을 1 mL의 CHCl3로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 37 mg의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 로타머의 혼합물)δ 8.34 (s, 0.8 H), 7.59 (s, 0.2 H), 7.44-7.50 (m, 2 H), 7.14-7.27 (m, 2 H), 5.29 (s, 0.4 H), 5.18 (s, 1.6 H), 3.93 (m, 0.4 H), 3.86 (m, 1.6 H), 2.88 (m, 2 H), 2.56 (s, 2.4 H), 2.55 (m, 0.6 H), 2.14 (m, 1.6 H), 2.06 (m, 0.4 H); C18H17F4N6O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 409.1, 실측치 409.1.
실시예 21: 2-(4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00035
2-(4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-(6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)에타논 (104 mg, 0.3 mmol)을 5-플루오로-2-브로모피리딘 (106 mg, 0.6 mmol), 0.3 mL의 디옥산, Cu(I)I (11.4 mg, 0.06 mmol, 20%), (±)-트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (21.3 mg, 0.15 mmol, 50%), 및 K2CO3 (83 mg, 0.6 mmol)과 배합하였다. 슬러리를 완료될 때까지(대략 3시간) 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 4 mL의 EtOAc로 희석하고, 2 x H2O로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 로타머의 혼합물)δ 8.91 (s, 0.8 H), 8.33 (d, J = 2.7 Hz, 0.2 H), 8.28 (d, J = 2.9 Hz, 0.8 H), 7.87-7.94 (m, 1 H), 7.68-7.77 (m, 1 H), 5.42 (s, 1.6 H), 5.41 (s, 0.4 H), 3.93 (s, 1.6 H), 3.88 (s, 0.4 H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.29 (s, 0.6 H), 2.28 (s, 2.4 H), 2.18 (m, 2 H); C18H16ClF4N6O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 443.1, 실측치 443.0.
실시예 22: 에틸 2-(4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)-2-메틸프로파노에이트 및 에틸 3-(4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트의 합성
Figure 112015030472691-pct00036
DMF (20 mL) 중에 슬러리화된 4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (1.846 g, 2.22 mL, 10 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (6.516 g, 20 mmol)에 에틸 α-브로모이소부티레이트(2.926 g, 15 mmol)를 한번에 첨가하였다. 플라스크를 오일조에 넣고, 시스템을 50℃로 가열하였다. 2시간 후, 추가 부분의 에틸 α-브로모이소부티레이트 (1 mL)를 첨가하고, 계속 가열하였다. 피라졸의 소비에 의해 확인되는 바에 따른 종결시, 슬러리를 EtOAc로 희석하고, 추가의 150 mL의 EtOAc로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 3 x 염수(절반 포화됨)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 150 g 컬럼, 헥산 중 5-60% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 1.24 g (42%)의 같은 자리 디메틸 화합물 및 434 mg (15%)의 α-메틸 화합물을 무색 오일로서 얻었다. 에틸 2-(4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.81 (s, 6 H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); C11H15ClF3N2O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 299.1, 실측치 299.0. 시스템의 위치화학을 α-메틸렌과 피라졸 메틸 양성자 간의 nOe에 의해 확인하였다. 에틸 3-(4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 4.35 (dd, J = 8.2, 13.8 Hz, 1 H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.02 (dd, J = 6.5, 13.8 Hz, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); C11H15ClF3N2O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 299.1, 실측치 299.0. 시스템의 위치화학을 피라졸 메틸과 이웃하는 양성자 간의 nOe에 의해 확인하였다.
실시예 23: 2-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-2-메틸-프로판-1-온의 합성
Figure 112015030472691-pct00037
a) 에틸 2-(4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트 (1.24 g, 4.2 mmol)에 12 mL의 THF 및 4.2 mL의 2 M LiOH (aq)를 첨가하였다. 슬러리를 80분 동안 50℃에서 가열한 후, 부피를 절반으로 감소시켰다. 용액을 HCl로 산성화시켜 백색 침전물을 얻었으며, 이를 1 M NaHSO4 및 2 x H2O로 세척하였다. 건조시켜서 1.06 g (94%) 표제 화합물을 얻었다. C9H11ClF3N2O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 271.0, 실측치 271.0.
b) 표제 화합물을 2-(4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판산 및 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 제조하였다. 생성 혼합물을 2 x 1 M NaHSO4로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 24 g 컬럼, 헥산 중 5-50% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 80 mg (68%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.44 (s, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 3.08 (m, 2 H), 2.74 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1.91 (s, 6 H), 1.76 (ddd, J = 5.8, 6.2, 10.5 Hz, 2 H); C21H21ClF4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 470.1, 실측치 470.1.
실시예 24 및 25에 대한 일반적인 도식:
Figure 112015030472691-pct00038
실시예 24: 2-(4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)부탄-1-온의 합성
Figure 112015030472691-pct00039
a) 메틸 브로모부티레이트 (996 mg, 5.5 mmol), 4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (923 mg, 5 mmol), 및 K2CO3 (1.382 g, 10 mmol)을 15 mL의 2:1 THF:DMF 중에서 밤새 50℃에서 배합하였다. 고형물을 EtOAc로 세척하면서 여과하고, 휘발물질을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 3 x H2O 및 2 x 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 40 g 컬럼, 헥산 중 2-50% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 1.06 g (74%)의 생성물을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 4.27 (dd, J = 6.7, 9.0 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.34 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 0.89 (t, J = 6.5 Hz, 3 H); C10H13ClF3N2O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 285.1, 실측치 285.0. 시스템의 위치화학을 α-메틴 양성자와 피라졸 메틸 양성자(및 에틸기의 양성자들) 간의 nOe에 의해 확인하였다.
b) 상기에서 얻은 에스테르 (1.06 g, 3.72 mmol)를 50℃에서 10 mL THF 및 3.7 mL의 2 M LiOH (aq) 중에서 슬러리화시켰다. 70분 후, 휘발 물질을 증발시키고, 1.25 mL의 6 M HCl (aq)를 첨가하였다. 슬러리를 2 x CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 담황색 고형물(0.844 mg, 84%)을 얻었다. C9H11ClF3N2O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 270.0, 실측치 270.0.
c) 표제 화합물을 2-(4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)부탄산 및 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 제조하였다. 생성 혼합물을 2 x 1 M NaHSO4로 세척하였다. 반응 슬러리를 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 24 g 컬럼, 헥산 중 5-50% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 81 mg (69%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.43 (s, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 5.30 (dd, J = 6.7, 8.6 Hz, 1 H), 3.81 (ddd, J = 3.2, 8.6, 11.5 Hz, 1 H), 3.50 (ddd, J = 3.1, 7.4, 10.2 Hz, 1 H), 2.79 (dt, J = 2.8, 6.3 Hz, 2 H), 2.33 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.22 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); C20H19ClF4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 470.1, 실측치 470.1.
실시예 25: 2-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-3-메틸-부탄-1-온의 합성
Figure 112015030472691-pct00040
a) 에틸 2-브로모-3-메틸부타노에이트 (836 mg, 4 mmol), 4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (738 mg, 4 mmol), 및 K2CO3 (1.106 g, 8 mmol)를 50℃에서 밤새 12 mL의 2:1 THF:DMF 중에서 배합하였다. 추가의 400㎕의 알킬화제를 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 고형물을 EtOAc로 세척하면서 여과시키고, 휘발물질을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 2 x 염수 (절반 포화됨)로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 정상 플래시 크로마토그래피 (40 g 컬럼, 헥산 중 5% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 870 mg (70%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 4.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.20 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.83 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); C12H17ClF3N2O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 313.1, 실측치 313.1. 시스템의 위치화학을 α-메틴 양성자와 피라졸 메틸 양성자(및 이소프로필기의 양성자들) 간의 nOe에 의해 확인하였다.
b) 상기에서 얻은 에스테르 (870 mg, 2.8 mmol)를 50℃에서 8.3 mL THF 및 2.8 mL의 2 M LiOH (aq) 중에서 슬러리화시켰다. 80분 후, 휘발 물질을 증발시키고, 1 mL의 6 M HCl (aq)를 첨가하였다. 형성된 침전물을 수거하고, 3 x H2O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (844 mg, 94%)로서 얻었다. C10H13ClF3N2O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 285.1, 실측치 285.0.
c) 표제 화합물을 2-(4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄산 및 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 제조하였다. 생성 혼합물을 2 x 1 M NaHSO4로 세척하였다. 반응 슬러리를 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 24 g 컬럼, 헥산 중 5-50% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 89 mg (74%)의 표제 화합물을 유리질 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.44 (s, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 5.03 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 3.89 (ddd, J = 2.7, 8.2, 10.9 Hz, 1 H), 3.78 (ddd, J = 2.7, 7.8, 10.9 Hz, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 2.79 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 1.99 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.79 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); C22H23ClF4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 484.1, 실측치 484.1.
실시예 26: 1 -[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b]피리 딘-4-일]-2-[3-(트리플루오로메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00041
a) 에틸 브로모아세테이트 (1.336 g, 8 mmol), 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1.953 mg, 8 mmol), 및 K2CO3 (2.211 g, 16 mmol)을 60℃에서 32 mL의 2:1 THF:DMF 중에서 배합하였다. 4시간 후, 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 50 mL의 EtOAc로 희석하고, 및 슬러리를 3 x 염수 (절반 포화됨)로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 80 g 컬럼, 헥산 중 5-20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 2.172 g (82%)의 생성물을 과립형 백색 고형물로서 얻었다. C10H11IN3O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 332.0, 실측치 332.0.
b) 메틸 플루오로설포닐디플루오로아세테이트 (MFSDA, 1.25 mL, 10.5 mmol)를 에틸 2-(3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)아세테이트 (994 mg, 3 mmol), CuI (571 mg, 3 mmol), 및 DMF (30 mL)의 슬러리에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하고, 50 mL의 EtOAc로 희석하였다. 반응 혼합물을 추가의 EtOAc로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 절반 부피로 농축시키고, 동일 부피의 염수를 첨가하자 침전물이 형성되었다. 고형물을 수거하고, H2O로 세척하고, 60℃에서 건조시켜 표제 화합물을 부피가 큰 결정질 고형물 (1.366 g, 87%)로서 얻었다.
c) 상기에서 얻은 에스테르 (546 mg, 2 mmol)를 6 mL THF 및 1.5 mL의 2 M LiOH (aq) 중에서 50℃에서 슬러리화시켰다. 종료 후, 휘발 물질을 증발시키고, 3 mL의 1 M NaHSO4 (aq)를 첨가하였다. 형성된 침전물을 수거하고, 3 x H2O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말(415 mg, 85%)로서 얻었다. C9H7F3N3O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 246.0, 실측치 246.0.
d) 표제 화합물을 2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)아세트산 및 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 제조하였다. 반응 슬러리를 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 24 g 컬럼, 헥산 중 5-70% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 58 mg의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 로타머의 혼합물)δ 8.65 (dd, J = 2.6, 4.7 Hz, 1 H), 8.32 (s, 0.8 H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.72 (s, 0.2 H), 7.44-7.52 (m, 2 H), 7.33 (dd, J = 4.3, 8.2 Hz, 1 H), 7.13-7.23 (m, 2 H), 5.76 (s, 0.4 H), 5.65 (s, 1.6 H), 3.93 (m, 2 H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.17 (m, 1.6 H), 2.06 (m, 0.4 H); C21H17F4N6O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 445.1, 실측치 445.1.
실시예 27: 1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-2-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00042
상기 제조된 1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-2-[3-(트리플루오로메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]에타논 (22.2 mg, 0.05 mmol)을 1 mL의 메탄올 중에 용해시키고, 셉텀-캡핑된 바이알에서 ~20 mg의 PtO2로 처리하였다. 바이알을 퍼징하고, 수소 가스 2회 충전한 후, 수소 대기(벌룬) 하에 두고, 밤새 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 여액을 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 (용액을 중화시키고, 추출하여 유리 염기를 얻음)을 백색 고형물 (13 mg, 60%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 로타머의 혼합물)δ 8.36 (s, 0.85 H), 7.71 (s, 0.15 H), 7.43-7.49 (m, 2 H), 7.14-7.19 (m, 2 H), 5.15 (s, 0.3 H), 5.00 (s, 1.7 H), 4.29 (br s, 1 H), 3.88-3.93 (m, 2 H), 3.29 (m, 2 H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.63 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.09 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H); C21H21F4N6O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 449.1, 실측치 449.1.
실시예 28: 1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-2-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-4H-피라노[2,3-c]피라졸-1-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00043
a) 3-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6-테트라하이드로피라노[2,3-c]피라졸 (96 mg, 0.5 mmol), K2CO3 (885 mg, 6.4 mmol), 및 8 mL의 3:1 THF:DMF을 배합하고, 71㎕ (0.64 mmol)의 에틸 브로모아세테이트로 처리하였다. 슬러리를 50℃에서 밤새 교반하고, 휘발물질을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 H2O로 희석하고, 층들을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 40 g 컬럼, 헥산 중 5-20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 70 mg (39%)의 화합물을 등명한 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 4.73 (s, 2 H), 4.31 (dd, J = 5.1, 6.1 Hz, 2 H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.65 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.00 (m, 2 H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); C11H14F3N2O3 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 279.1, 실측치 279.1.
b) 상기에서 얻은 에스테르 (70 mg, 0.25 mmol)를 1 mL THF 및 0.5 mL의 2 M LiOH (aq) 중에서 50℃에서 슬러리화시켰다. 90분 후, 휘발 물질을 증발시키고, 2 mL의 1 M NaHSO4 (aq)를 첨가하였다. 혼합물을 2 x EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 포움성 백색 고형물(45 mg, 71%)을 얻었다. C9H10F3N2O3 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 251.1, 실측치 251.1.
c) 표제 화합물을 2-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로피라노[2,3-c]피라졸-1(4H)-일)아세트산 및 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 제조하였다. 반응 슬러리를 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 32 mg (70%)의 표제 화합물을 백색 포움으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 로타머의 혼합물)δ 8.40 (s, 0.8 H), 7.56 (s, 0.2 H), 7.43-7.48 (m, 2 H), 7.13-7.21 (m, 2 H), 5.12 (s, 0.4 H), 5.00 (s, 1.6 H), 4.34 (dd, J = 5.1, 5.1 Hz, 2 H), 3.91 (m, 0.4 H), 3.80 (m, 1.6 H), 2.86 (t, J = 6.2 Hz, 1.6 H), 2.83 (t, J = 6.2 Hz, 0.4 H), 2.67 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.09 (m, 1.6 H), 2.00-2.05 (m, 2.4 H); C21H20F4N5O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 450.1, 실측치 450.1.
실시예 29: 2 -[4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 피라졸 -1-일]-1-[1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00044
a) 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2,4-디플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (1.48 g, 8.2 mmol), 3-플루오로-2-포르밀피리딘 (1.00g, 8 mmol), K2CO3 (3.32 g, 24 mmol), 및 DMF (10 mL)를 첨가하였다. 슬러리를 오일조에서 16시간 동안 120℃로 가열하였으며, 이 시점에서 반응 혼합물을 냉각시키고, 25 mL의 H2O에 부었다. 갈색 침전물을 여과를 통해 수거하고, 3 x H2O로 세척하였다. 고형물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 EtOAc 중에 용해시키고, 실리카 플러그를 통해 용리시키고, 갈색 고형물 (1.58 g, 85%)로 농축시켰다. C12H8F2N3 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 232.1, 실측치 232.1.
b) 상기에서 얻은 헤테로사이클 (1.58 g, 6.8 mmol)을 34 mL의 메탄올 중에 용해시키고, 500-mL Parr 병에서 20% Pd(OH)2/C (1.00 g)로 처리하였다. 시스템을 퍼징하고, 수소 (3 x)로 충전한 후, 출발 물질이 소비될 때까지 55 psi 수소 하에서 진탕시켰다. 병을 질소로 플러싱하고, 반응 혼합물을 여러 부분의 메탄올로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 생성물(1.10 g)을 밝은 오렌지색-갈색 오일로서 얻었다. C12H12F2N3 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 236.1, 실측치 236.1.
c) 상기 화합물을 2-(4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세트산 및 1-(2,4-디플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 제조하였다. 생성 혼합물을 2 x 1 M NaHSO4로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 포움성 고형물(47 mg, 70%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 로타머의 혼합물)δ 8.39 (s, 0.8 H), 7.64 (s, 0.2 H), 7.48 (m, 2 H), 7.00 (m, 2 H), 5.25 (s, 0.4 H), 5.14 (s, 1.6 H), 3.92 (m, 0.4 H), 3.85 (m, 1.6 H), 2.70 (m, 2 H), 2.33 (s, 2.4 H), 2.32 (s, 0.6 H), 2.11 (m, 1.6 H), 2.03 (m, 0.4 H); C19H16ClF5N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 460.1, 실측치 460.1.
실시예 30 및 31: (2R)- 및 (2S)-2-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]부탄-1-온의 합성.
Figure 112015030472691-pct00045
a) 2-(4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)부탄산 (677 mg, 2.5 mmol)을 10 mL의 CHCl3 및 3 방울의 DMF 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드 (262㎕, 3 mmol)를 적가하자, 가스 발생이 일어났다. 30분 후, (R)-페닐글리시놀 (377 mg, 2.75 mmol)을 첨가한 후, 8 mL의 포화된 NaHCO3를 첨가하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 염수로 세척하고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 40 g 컬럼, 헥산 중 10-70% EtOAc 용리)에 의해 정제하였다. 제 1 용리 부분입체이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.23-7.39 (m, 3 H), 7.08-7.11 (m, 2 H), 5.00-5.04 (m, 1 H), 4.66 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.84 (m, 2 H), 2.31 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); C17H20ClF3N3O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 390.1, 실측치 390.1. 제 2 용리 부분입체이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.58 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 7.32 (m, 1 H), 7.23-7.25 (m, 2 H), 5.00 (dt, J = 5.1, 7.0 Hz, 1 H), 4.69 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.75 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.10-2.27 (m, 3 H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); C17H20ClF3N3O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 390.1, 실측치 390.1.
b) 상기에서 얻은 부분입체이성질체를 독립적으로 15 당량의 6 M H2SO4과 함께 0.25 M 디옥산 중에서 80℃로 가열하였다. 반응 슬러리를 대략 절반 부피로 농축시키고, 3 x EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 요망하는 산 생성물을 82-89% 수율로 얻었다.
c) (2R)-2-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]부탄-1-온 및 (2S)-2-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]부탄-1-온: 단계에서 제 1 용리 부분입체이성질체로부터 얻은 산을 일반적인 방법 A를 사용하여 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘과 커플링시켰다. 반응 슬러리를 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 73 mg (62%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.43 (s, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 5.29 (dd, J = 6.7, 8.6 Hz, 1 H), 3.81 (ddd, J = 2.7, 7.4, 10.6 Hz, 1 H), 3.50 (ddd, J = 2.8, 8.6, 11.8 Hz, 1 H), 2.79 (dt, J = 2.7, 6.3 Hz, 2 H), 2.33 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.22 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); C21H21ClF4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 470.1, 실측치 470.1. 단계에서 제 2 용리 부분입체이성질체로부터 얻은 산을 일반적인 방법 A를 사용하여 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘과 커플링시켰다. 반응 슬러리를 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 71 mg (60%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.43 (s, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 5.29 (dd, J = 6.7, 8.6 Hz, 1 H), 3.81 (ddd, J = 2.7, 7.4, 10.6 Hz, 1 H), 3.50 (ddd, J = 2.8, 8.6, 11.8 Hz, 1 H), 2.79 (dt, J = 2.7, 6.3 Hz, 2 H), 2.33 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.22 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); C21H21ClF4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 470.1, 실측치 470.1.
실시예 32: 1 -[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b]피리 딘-4-일]-2-[1-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00046
a) CH3CN 중의 에틸 2-(이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)아세테이트 (131 mg, 0.64 mmol)에 3,3-디메틸-1-(트리플루오로메틸)-1,2-벤즈아이오독솔 (212 mg, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 95분 동안 80℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 40 g 컬럼, 헥산 중 15-75% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 생성물(46 mg, 26%)을 오렌지색 오일로서 얻었으며, 이를 방치하여 고형화시켰다. C12H12F3N2O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 273.1, 실측치 273.0.
b) 상기에서 얻은 에스테르 (36 mg, 0.13 mmol)를 50℃에서 1 mL THF 및 0.125 mL의 2 M LiOH (aq) 중에서 슬러리화시켰다. 완료시, 휘발 물질을 증발시키고, 500㎕의 1 M NaHSO4 (aq) 및 4 mL의 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 유기상을 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황갈색 고형물(29 mg, 90%)을 얻었다. C10H8F3N2O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 245.1, 실측치 245.0.
c) 표제 화합물을 2-(1-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)아세트산 및 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 일반적인 방법 A를 사용하여 제조하였다. 반응 슬러리를 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 32 mg (72%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 로타머의 혼합물)δ 8.36 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 8.35 (s, 0.9 H), 8.06 (s, 0.1 H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.50 (m, 0.3 H), 7.42 (m, 1.7 H), 7.12-7.22 (m, 2 H), 7.01 (m, 1 H), 6.79 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.51 (s, 0.2 H), 4.38 (s, 1.8 H), 4.08 (m, 1.7 H), 3.90 (m, 0.3 H), 2.86 (t, J = 6.6 Hz, 0.3 H), 2.80 (t, J = 6.6 Hz, 1.7 H), 2.02 (m, 2 H); C22H18F4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 444.1, 실측치 444.1.
실시예 33: 1 -[1-(4- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3- b]피리딘-4-일]-2-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]부탄-1-온의 합성
Figure 112015030472691-pct00047
표제 화합물을 2-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)부탄산 및 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 일반적인 방법 A를 사용하여 제조하였다. 반응 슬러리를 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 13 mg (46%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.40 (s, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 5.37 (dd, J = 6.7, 8.6 Hz, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 2.73 (ddd, J = 1.9, 5.1, 11.3 Hz, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.27 (m, 2 H), 1.92-1.97 (m, 2 H), 0.93 (t, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.57 (t, J = 6.7 Hz, 3 H); C22H24F4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 450.2, 실측치 450.2.
실시예 34: 1 -[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -4-일]-2-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-피라졸-1-일]부탄-1-온의 합성
Figure 112015030472691-pct00048
a) THF로 헹군 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 80 mL의 THF 및 6.17 g (40 mmol)의 에틸 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트를 첨가하였다. 플라스크에 부가 깔때기를 장착하고, N2 하에 얼음조에서 냉각시켰다. 메틸 마그네슘 브로마이드 (Et2O 중의 3 M, 41 mL, 124 mmol)를 적가하였다. 70분 후, 추가의 4 mL의 그리그나르드 시약(Grignard reagent)을 첨가하였다. 2시간째에, 반응물을 2 mL의 1 M NaHSO4를 서서히 첨가함으로써 켄칭시켰다. 반응 슬러리를 6 M HCl (aq)을 서서히 첨가함으로써 산성화시켰다. 휘발 물질을 증발시키고, 혼합물을 3 × EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 점성의 황색-오렌지색 오일 (6.0 g, 정량적)을 얻었으며, 이를 방치하여 고형화시켰다. C7H13N2O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 141.1, 실측치 141.1.
b) 메틸 브로모부티레이트 (1.068 g, 5.9 mmol), 2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판-2-올 (752 mg, 5.36 mmol), 및 K2CO3 (1.520 g, 11 mmol)을 16 mL의 2:1 THF:DMF중에서 밤새 70℃에서 배합하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 고형물을 EtOAc로 세척하면서 여과하였다. 여액을 2 × H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 80 g 컬럼, 헥산 중 10-65% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 114 mg (9%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 5.93 (s, 1 H), 4.62 (dd, J = 5.8, 9.8 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.95 (br s, 1 H), 2.29 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.52 (s, 6 H), 0.85 (t, J = 7.4, 3 H); C12H21N2O3 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 241.2, 실측치 241.2.
c) 상기에서 얻은 에스테르 (113 mg, 0.47 mmol)를 1 mL THF 및 310㎕의 2 M LiOH 중에서 50℃에서 슬러리화시켰다. 30분 후, 휘발 물질을 증발시키고, 1 mL의 1 M NaHSO4를 첨가하였다. 슬러리를 3 × EtOAc로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 등명한 오일(95 mg, 89%)을 얻었다.
d) 표제 화합물을 2-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)부탄산 및 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 일반적인 방법 A를 사용하여 제조하였다. 반응 슬러리를 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 3.7 mg의 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.46 (s, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 7.15 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.92 (s, 1 H), 5.17 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.48 (m , 1 H), 2.75 (m, 2 H), 2.33 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.17 (s, 1 H), 2.14 (m, 1 H), 1.87 (m, 1 H), 1.73 (m, 1 H), 1.52 (s, 6 H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); C23H29FN5O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 426.2, 실측치 426.2.
실시예 35: 1 -[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b]피리 딘-4-일]-2-(3-이소프로페닐-5-메틸-피라졸-1-일)부탄-1-온의 합성
Figure 112015030472691-pct00049
1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-2-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-피라졸-1-일]부탄-1-온의 일부를 완료될 때까지 6 M HCl로 처리하였다. 반응 슬러리를 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 12 mg의 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.47 (s, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 7.14 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.14 (s, 1 H), 5.42 (br s, 1 H), 5.22 (dd, J = 7.1, 8.2 Hz, 1 H), 5.02 (br s, 1 H), 3.80 (ddd, J = 3.1, 7.8, 10.1 Hz, 1 H), 3.47 (ddd, J = 2.8, 9.0, 12.1 Hz, 1 H), 2.74 (m, 2 H), 2.33 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 2.10 (s, 3 H)1.87 (m, 1 H), 1.78 (m, 1 H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); C23H27FN5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 408.2, 실측치 408.2.
실시예 36: 1 -[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b]피리 딘-4-일]-2-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]프로판-1-온의 합성
Figure 112015030472691-pct00050
a) 디메틸포름아미드: 테트라하이드로푸란 (3 mL: 6 mL) 중의 탄산칼륨 (922 mg, 6.67 mmol), 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (500 mg, 3.33 mmol) 및 에틸 2-브로모프로파노에이트 (0.48 mL, 3.7 mmol)의 혼합물을 교반하면서 5시간 동안 60℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 대부분의 테트라하이드로푸란을 반응 혼합물 상에 질소를 부드럽게 블로잉(blowing)함으로써 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 10-20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (735 mg, 2.94 mmol, 88%)을 얻었다.
b) 에틸 2-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]프로파노에이트 (734 mg, 2.94 mmol)를 실온에서 테트라하이드로푸란 (4 mL) 중에 용해시켰다. 수산화리튬 수용액 (1.5 N, 2 mL, 3.0 mmol)을 첨가한 후 메탄올 (~ 2 mL)을 첨가하여 균일한 용액을 제조하였다. 2시간 후, 대부분의 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 반응 혼합물 상에 질소를 부드럽게 블로잉함으로써 제거하였다. 염산 수용액 (5 N, 0.6 mL, 3.0 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물 (625 mg, 2.82 mmol, 96%)을 백색 고형물로서 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
c) 디메틸포름아미드 (1 mL)를 2-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]프로판산 (49.6 mg, 0.223 mmol) 및 HATU (89.1 mg, 0.234 mmol)를 함유하는 혼합물에 첨가하였다. 디이소프로필에틸아민 (98㎕, 0.56 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1분 동안 교반하였다. 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-b]피리딘 (49.5 mg ,0.228 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 20-38% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망하는 생성물을 백색 고형물 (83.5 mg, 0.198 mmol, 89%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.45 (s, 1 H), 7.44 (ddd, J = 9.2, 5.2, 2.0 Hz, 2H), 7.15 (dt, J = 8.8, 2.0 Hz, 2 H), 6.31 (s, 1 H), 5.55 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.73 (ddd, J = 13, 7.6, 3.2 Hz, 1 H), 3.37 (ddd, J = 12, 8.8, 3.2Hz, 1 H), 2.72 - 2.79 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.86 - 1.97 (m, 1 H), 1.76 - 1.85 (m, 1 H), 1.80 (d, J = 7.2 Hz, 3H); C20H19N5OF4 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 422, 실측치 422.
실시예 37: 1 -[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b]피리 딘-4-일]-2-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]부탄-1-온의 합성
Figure 112015030472691-pct00051
a) 디메틸포름아미드: 테트라하이드로푸란 (3 mL: 6 mL) 중의 탄산칼륨 (924 mg, 6.69 mmol), 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (501 mg, 3.34 mmol) 및 메틸 2-브로모부티레이트 (0.42 mL, 3.7 mmol)의 혼합물을 교반하면서 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 대부분의 테트라하이드로푸란을 반응 혼합물 상에 질소를 부드럽게 블로잉함으로써 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 12-17% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (704 mg, 2.81 mmol, 84%)을 얻었다.
b) 메틸 2-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]부티레이트 (703 mg, 2.81 mmol)를 실온에서 테트라하이드로푸란 (4 mL) 중에 용해시켰다. 수산화리튬 수용액 (1.5 N, 2 mL, 3.0 mmol)을 첨가한 후, 메탄올 (~ 2 mL)을 첨가하여 균일한 용액을 제조하였다. 2시간 후, 대부분의 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 반응 혼합물 상에 질소를 부드럽게 블로잉함으로써 제거하였다. 염산 수용액 (5 N, 0.6 mL, 3.0 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물 (661 mg, 2.80 mmol, 100%)을 백색 고형물로서 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
c) 디메틸포름아미드 (0.7 mL)를 2-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]부티르산 (50.5 mg, 0.214 mmol) 및 HATU (84.1 mg, 0.221 mmol)을 함유하는 혼합물에 첨가하였다. 디이소프로필에틸아민 (92㎕, 0.53 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1분 동안 교반하였다. 이후, 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-b]피리딘 (44.1 mg ,0.203 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 17-33% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망하는 생성물을 백색 고형물 (80.9 mg, 0.186 mmol, 92%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.44 (s, 1 H), 7.44 (ddd, J = 8.8, 5.2, 2.0 Hz, 2H), 7.15 (ddd, J = 8.4, 8.4, 2.0 Hz, 2 H), 6.30 (s, 1 H), 5.32 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1 H), 3.78 (ddd, J = 12, 7.2, 2.8 Hz, 1 H), 3.47 (ddd, J = 12, 8.8, 3.2Hz, 1 H), 2.69 - 2.81 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.18 - 2.38 (m, 2 H), 1.88 - 1.97 (m, 1 H), 1.74 - 1.83 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H); C21H21N5OF4 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 436, 실측치 436.
실시예 38: 1 -[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b]피리 딘-4-일]-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다조l-1-일]프로판-1-온의 합성
Figure 112015030472691-pct00052
a) 디메틸포름아미드: 테트라하이드로푸란 (2 mL: 4 mL) 중의 탄산칼륨 (832 mg, 6.02 mmol), 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (450 mg, 3.00 mmol) 및 에틸 2-브로모프로파노에이트 (0.43 mL, 3.3 mmol)의 혼합물을 교반하면서 50℃에서 7시간 동안 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 대부분의 테트라하이드로푸란을 반응 혼합물 상에 질소를 부드럽게 블로잉함으로써 제거하였다. 이후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 17-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (697 mg, 2.79 mmol, 93%)을 얻었다.
b) 에틸 2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다조l-1-일]프로파노에이트 (697 mg, 2.79 mmol)를 실온에서 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중에 용해시켰다. 수산화리튬 수용액 (1.5 N, 2.5 mL, 3.8 mmol)을 첨가한 후, 메탄올 (~ 2 mL)을 첨가하여 균일한 용액을 제조하였다. 2시간 후, 대부분의 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 반응 혼합물 상에 질소를 부드럽게 블로잉함으로써 제거하였다. 염산 수용액 (5 N, 0.75 mL, 3.8 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물 (562 mg, 2.52 mmol, 91%)을 백색 포움으로서 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
c) 2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다조l-1-일]프로판산 (151 mg, 0.679 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드 (120㎕, 1.38 mmol) 및 촉매량의 디메틸포름아미드 (1㎕)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 산 클로라이드를 진공 하에 건조시켰다. 미정제 산 클로라이드를 디클로로메탄 (2.1 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액(0.7 mL, 0.22 mmol)의 일부에 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-b]피리딘 (41.5 mg, 0.191 mmol) 및 피리딘 (55㎕, 0.68 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0.1% 수산화암모늄 수용액과 함께 헥산 중 40-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망하는 생성물을 백색 고형물 (70.1 mg, 0.166 mmol, 87%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.44 (s, 1 H), 7.45 (ddd, J = 9.2, 4.8, 2.0 Hz, 2H), 7.17 (dt, J = 9.2, 2.0 Hz, 2 H), 5.21 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.75 (ddd, J = 12, 7.2, 3.2 Hz, 1 H), 3.51 (ddd, J = 12, 8.0, 3.2Hz, 1 H), 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 1.96 - 2.09 (m, 2 H), 1.72 (d, J = 6.4 Hz, 3H); C20H19N5OF4 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 422, 실측치 422.
실시예 39: 1 -[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b]피리 딘-4-일]-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다조l-1-일]부탄-1-온의 합성
Figure 112015030472691-pct00053
a) 디메틸포름아미드: 테트라하이드로푸란 (2 mL: 4 mL) 중의 탄산칼륨 (834 mg, 6.04 mmol), 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (449 mg, 2.99 mmol) 및 메틸 2-브로모부티레이트 (0.38 mL, 3.3 mmol)의 혼합물을 교반하면서 50℃에서 7시간 동안 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 대부분의 테트라하이드로푸란을 반응 혼합물 상에 질소를 부드럽게 블로잉함으로써 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 20-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (641 mg, 2.56 mmol, 86%)을 얻었다.
b) 메틸 2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다조l-1-일]부티레이트 (641 mg, 2.56 mmol)를 실온에서 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중에 용해시켰다. 수산화리튬 수용액 (1.5 N, 2.2 mL, 3.3 mmol)을 첨가한 후, 메탄올 (~ 2 mL)을 첨가하여 균일한 용액을 제조하였다. 2시간 후, 대부분의 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 반응 혼합물 상에 질소를 부드럽게 블로잉함으로써 제거하였다. 염산 수용액 (5 N, 0.66 mL, 3.3 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물 (497 mg, 2.11 mmol, 82%)을 백색 포움으로서 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
c) 2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다조l-1-일]부티르산 (149 mg, 0.632 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드 (110㎕, 1.26 mmol) 및 촉매량의 디메틸포름아미드 (1㎕)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 산 클로라이드를 진공 하에 건조시켰다. 미정제 산 클로라이드를 아세토니트릴 (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액(0.5 mL, 0.21 mmol)의 일부에 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-b]피리딘 (38.7 mg ,0.178 mmol) 및 피리딘 (55㎕, 0.68 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0.1% 수산화암모늄 수용액과 함께 헥산 중 50~80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 소정의 2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다조l-1-일]부티르산으로 오염된 요망하는 생성물을 얻었다. 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 1회 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 진공 하에 건조시켜 요망하는 생성물을 백색 고형물 (60.4 mg, 0.139 mmol, 78%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.20 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 9.2, 5.2, 2.0 Hz, 2H), 7.35 (ddd, J = 9.2, 8.4, 0.8 Hz, 2 H), 5.47 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1 H), 3.81 - 3.98 (m, 2 H), 2.84 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.03 - 2.11 (m, 2 H), 1.96 - 2.01 (m, 2 H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H); C21H21N5OF4 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 436, 실측치 436.
실시예 40: 1 -[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b]피리 딘-4-일]-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00054
DMF (0.6 mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.023 g, 0.10 mmol), 4-(트리플루오로메톡시)페닐아세트산 (0.025 g, 0.11 mmol) 및 Et3N (0.060 mL, 0.43 mmol)의 혼합물에 HATU (0.060 g, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 포화 NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (0.040 g, 95%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.51 (s, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.18 (m, 4 H), 3.91 (s, 2 H), 3.76 (m, 2 H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.00 (m, 2 H); C21H17F4N3O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 420.1, 실측치 420.1.
실시예 41: 2 -[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메톡시 )페닐]-1-[1-(4- 플루오로페 닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00055
DMF (0.6 mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.023 g, 0.10 mmol), 4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐아세트산 (0.025 g, 0.10 mmol) 및 Et3N (0.060 mL, 0.43 mmol)의 혼합물에 HATU (0.060 g, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 물로 켄칭시키고, EtOAc (50 mL) 및 포화 NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (0.039 g, 85%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.47 (s, 1 H), 7.44 (m, 3 H), 7.12 ~ 7.22 (m, 4 H), 3.90 (s, 2 H), 3.76 (m, 2 H), 2.80 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.02 (m, 2 H); C21H16ClF4N3O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 454.1, 실측치 454.1.
실시예 42: 2 -[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐]-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-2-메틸-프로판-1-온의 합성
Figure 112015030472691-pct00056
DMF (0.6 mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.030 g, 0.11 mmol), 2-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-프로판산 (0.030 g, 0.11 mmol) 및 NEt3 (0.070 mL, 0.50 mmol)의 혼합물에 HATU (0.060 g, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 물로 켄칭시키고, EtOAc (50 mL) 및 포화 NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (0.005 g, 10%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.50 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.30 ~ 7.51 (m, 4 H), 7.14 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 2.69 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.64 (s, 6 H); 1.62 (m, 2 H); C23H20ClF4N3O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 466.1, 실측치 466.1.
실시예 43: 2 -(4- 클로로피라졸 -1-일)-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00057
CH2Cl2 (1 mL) 중의 2-[(4-클로로-피라졸-1-일)]아세트산 (0.050 g, 0.31 mmol), (COCl)2 (0.060 mL, 0.70 mmol) 및 DMF (1 방울)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 고진공 펌프로 증발 건조시켰다. 얻은 오일을 CH2Cl2 (1 mL) 중에 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.020 g, 0.092 mmol) 및 NEt3 (0.070 mL, 0.50 mmol)을 함유하는 혼합물에 첨가하였다. 이후, 형성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 물로 켄칭시키고, EtOAc (50 mL) 및 포화 NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 요망하는 생성물(0.012 g, 36%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.41 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.44 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 2 H), 7.17 (dd, J = 9.2, 8.8 Hz, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 3.82 (m, 2 H), 2.85 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.09 (m, 2 H); C17H15ClFN5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 360.1, 실측치 360.1.
실시예 44: 2 -[4- 클로로 -3-( 디플루오로메틸 )-5- 메틸 - 피라졸 -1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00058
DMF (0.6 mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.023 g, 0.10 mmol), 2- (4-클로로-3-디플루오로메틸-5-메틸-피라졸-1-일)아세트산 (0.023 g, 0.10 mmol) 및 NEt3 (0.065 mL, 0.46 mmol)의 혼합물에 HATU (0.060 g, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 물로 켄칭시키고, EtOAc (50 mL) 및 포화 NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (0.032 g, 75%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.36 (s, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 7.16 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 2 H), 6.67 (d, J = 54 Hz, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 3.83 (m, 2 H), 2.85 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.10 (m, 2 H); C19H17ClF3N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 424.1, 실측치 424.1.
실시예 45: 2 -[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 피라졸 -1-일]-1-[1-(4- 플루오 로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00059
a) CH3CN (20 mL) 중의 3-(트리플루오로메틸)피라졸 (1.58 g, 11.6 mmol) 및 NCS (1.55 g, 11.6 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 이후, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 증발시키고, 0 내지 15% EtOAc/CH2Cl2의 구배 용리로 플래시 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)피라졸 (1.52 g, 77%)을 얻었다.
b) THF (0.6 mL) 및 DMF (0.3 mL) 중의 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)피라졸 (0.026 g, 0.15 mmol), 2-클로로-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논 (0.045 g, 0.15 mmol) 및 K2CO3 (0.043 g, 0.31 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 가열하였다. 이후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 포화 NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 0~60% EtOAc/헥산의 구배 용리로 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (0.056 g, 87%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.37 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 7.16 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2 H), 5.17 (s, 2 H), 3.81 (m, 2 H), 2.87 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.12 (m, 2 H); C18H14ClF4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 428.1, 실측치 428.1.
실시예 46: 1 -[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b]피리 딘-4-일]-2-[3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00060
DMF (0.5 mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.026 g, 0.12 mmol), 2-(3-(트리플루오로메틸)-피라졸-1-일)아세트산 (0.024 g, 0.12 mmol) 및 NEt3 (0.060 mL, 0.43 mmol)의 혼합물에 HATU (0.060 g, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 포화 NaHCO3 (30 mL)사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (0.035 g, 74%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.38 (s, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 7.15 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 2 H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 3.82 (m, 2 H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.08 (m, 2 H); C18H15F4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 394.1, 실측치 394.1.
실시예 47: 2 -(4- 클로로 -5- 메틸 - 피라졸 -1-일)-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디 하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00061
a) CH3CN (10 mL) 중의 2-(5-메틸피라졸-1-일)아세트산 (0.700 g, 5 mmol) 및 NCS (0.668 g, 5 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 증발시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0~20% MeOH/CH2Cl2의 구배 용리로)에 의해 정제하여 2-(4-클로로-5-메틸피라졸-1-일)아세트산 (0.870 g, 100%)을 얻었다.
b) DMF (0.5 mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.026 g, 0.12 mmol), 3-(트리플루오로메틸)-피라졸-1-일)아세트산 (0.024 g, 0.12 mmol) 및 NEt3 (0.060 mL, 0.43 mmol)의 혼합물에 HATU (0.060 g, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 포화 NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (0.025 g, 55%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.40 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.44 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 2 H), 7.16 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.10 (m, 2 H); C18H17ClFN5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 374.1, 실측치 374.1.
실시예 48: 1 -[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b]피리 딘-4-일]-2-[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00062
THF (0.8 mL) 및 DMF (0.4 mL) 중의 4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (0.030 g, 0.22 mmol), 2-클로로-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논 (0.025 g, 0.085 mmol) 및 K2CO3 (0.060 g, 0.43 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 65℃에서 가열하였다. 이후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 포화 NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (0.038 g, 100%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.40 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.44 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 2 H), 7.16 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 3.83 (m, 2 H), 2.85 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.10 (m, 2 H); C18H15F4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 394.1, 실측치 394.1.
실시예 49: 1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-2-[3-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-4H-피라노[4,3-c]피라졸-1-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00063
THF (0.8 mL) 및 DMF (0.4 mL) 중의 3-(트리플루오로메틸)-1,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸 (0.050 g, 0.26 mmol), 2-클로로-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논 (0.050 g, 0.17 mmol) 및 K2CO3 (0.130 g, 0.94 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 55℃에서 가열하였다. 이후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 포화 NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 요망하는 생성물(0.035 g, 55%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.38 (s, 1 H), 7.44 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 2 H), 7.17 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 3.98 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.87 (m, 2 H), 2.85 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.10 (m, 2 H); C21H19F4N5O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 450.1, 실측치 450.1.
실시예 50: 1 -[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -4-일]-2-[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라졸-1-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00064
a) DMF (5 mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.400 g, 1.83 mmol), 2-(4-아이오도-피라졸-1-일)아세트산 (0.554 g, 2.2 mmol) 및 NEt3 (0.642 mL, 4.59 mmol)의 혼합물에 HATU (0.836 g, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이후, 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 포화 NaHCO3 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0~30% EtOAc/CH2Cl2의 구배 용리로)에 의해 정제하여 1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-2-(4-아이오도피라졸-1-일)에타논 (0.82 g, 100%)을 얻었다.
b) DMF (10 mL) 중의 1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-2-(4-아이오도피라졸-1-일)에타논 (0.388 g, 0.86 mmol), Zn(CN)2 (0.151 g, 1.29 mmol), Pd2(dba)3 (0.079 g, 0.086 mmol) 및 dppf (0.072 g, 0.13 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 가열하였다. 이후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)과 포화 NaHCO3 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 0-100% EtOAc/CH2Cl2의 구배 용리로 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-시아노피라졸-1-일)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논 (0.205 g, 68%)을 얻었다.
c) EtOH (3 mL) 중의 2-(4-시아노피라졸-1-일)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논 (0.175 g, 0.50 mmol), NH2OH-HCl (0.500 g, 7.2 mmol) 및 NEt3 (1.00 mL, 7.1 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 이후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 IPA/CHCl3 (1:2, 50 mL) 및 포화 NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1-[2-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-2-옥소-에틸]-N?-하이드록시-피라졸-4-카르복스아미딘 (0.115 g, 60%)을 얻었다.
d) HC(OMe)3 (3 mL) 중의 1-[2-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-2-옥소-에틸]-N'-하이드록시-피라졸-4-카르복스아미딘 (0.115 g, 0.30 mmol) 및 p-TsOH·H2O (0.030 g, 0.15 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 이후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 IPA/CHCl3 (1:2, 50 mL) 및 포화 NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (0.055 g, 21%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.71 (s, 1 H), 7.65 - 8.50 (m, 3 H), 7.44 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 2 H), 7.17 (dd, J = 9.2, 7.6 Hz, 2 H), 5.27 (m, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 2.14 (m, 2 H); C19H16FN7O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 394.1, 실측치 394.1.
실시예 51: 1 -[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b]피리 딘-4-일]-2-[3-(1H-이미다조l-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00065
DMF (0.7 mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.050 g, 0.23 mmol), 2-[3-(1H-이미다조l-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]아세트산 (0.050 g, 0.21 mmol) 및 Et3N (0.15 mL, 1.07 mmol)의 혼합물에 HATU (0.130 g, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 IPA/CHCl3 (1:2, 100 mL)과 포화 NaHCO3 (40 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (0.090 g, 96%)을 얻었다. 1H NMR (TFA 염) (400 MHz, CD3OD)δ 8.73 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1 H), 8.69 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.72 (s, 2 H), 7.55 (m, 3 H), 7.28 (dd, J = 9.2, 8.4 Hz, 2 H), 5.89 (s, 2 H), 4.06 (m, 2 H), 2.92 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.20 (m, 2 H); C23H19FN8O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 443.1, 실측치 443.1.
실시예 52: 1 -[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -4-일]-2-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-1-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00066
DMF (0.6 mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.023 g, 0.11 mmol), 2-[3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-1-일]아세트산 (0.027 g, 0.11 mmol) 및 NEt3 (0.050 mL, 0.36 mmol)의 혼합물에 HATU (0.050 g, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 IPA/CHCl3 (1:2, 50 mL) 및 포화 NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (0.027 g, 55%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.43 (s, 1 H), 7.42 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 2 H), 7.17 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 3.87 (m, 2 H), 2.82 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.61 (m, 4 H), 2.11 (m, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 1.79 (m, 2 H); C22H21F4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 448.1, 실측치 448.1.
실시예 53: 2 -(1,3- 벤즈옥사졸 -2-일)-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00067
DMF (0.6 mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.023 g, 0.11 mmol), 벤조옥사졸-2-일-아세트산 (0.023 g, 0.13 mmol) 및 NEt3 (0.060 mL, 0.43 mmol)의 혼합물에 HATU (0.050 g, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 IPA/CHCl3 (1:2, 50 mL) 및 포화 NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (0.022 g, 53%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.46 (s, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.45 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 2 H), 7.34 (m, 2 H), 7.15 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 3.88 (m, 2 H), 2.83 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.08 (m, 2 H); C21H17FN4O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 377.1, 실측치 377.1.
실시예 54: 2-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-3-메톡시-프로판-1-온의 합성
Figure 112015030472691-pct00068
DMF (0.8 mL) 중의 2-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논 (0.045 g, 0.10 mmol) 및 NaH (0.030 g, 0.75 mmol, 광유 중 60%)의 혼합물에 무수 파라포름알데하이드 (0.015 g, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)과 염수 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (0.006 g, 12%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.44 (s, 1 H), 7.44 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 2 H), 7.16 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2 H), 5.51 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 3.35 (m, 1 H), 2.78 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.09 (m, 2 H); C21H20ClF4N5O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 486.1, 실측치 486.1.
실시예 55: 2-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-3-하이드록시-프로판-1-온의 합성
Figure 112015030472691-pct00069
THF (3 ml) 중의 2-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논 (0.100 g, 0.23 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 LDA (0.15 mL, 0.3 mmol, THF 중 2 M)를 첨가하였다. 10분 동안 -78℃에서 교반한 후, 무수 파라포름알데하이드 (0.020 g, 0.66 mmol, THF 중에 현탁됨)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 8분 동안 실온으로 가온시키고, 포화 NH4Cl로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)과 염수 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (0.060 g, 56%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.45 (s, 1 H), 7.43 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 2 H), 7.17 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 2 H), 5.40 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.90 (s, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 2.79 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H); C20H18ClF4N5O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 472.1, 실측치 472.1.
실시예 56: 1 -[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -4-일]-3-하이드록시-2-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]프로판-1-온의 합성
Figure 112015030472691-pct00070
THF (3 mL) 중의 1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-2-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]에타논 (0.100 g, 0.25 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 LDA (0.15 mL, 0.3 mmol, THF 중의 2 M)를 첨가하였다. 10분 동안 -78℃에서 교반한 후, 무수 파라포름알데하이드 (0.025 g, 0.82 mmol, THF 중에 현탁됨)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 8분 동안 실온으로 가온시킨 후, 포화 NH4Cl를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)과 염수 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (0.056 g, 55%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.50 (s, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 7.18 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 5.41 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 2.76 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H); C20H19F4N5O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 438.1, 실측치 438.1.
실시예 57: 1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-4-하이드록시-4-메틸-2-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]펜탄-1-온의 합성
Figure 112015030472691-pct00071
a) THF (4 ml) 중의 1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-2-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]에타논 (0.150 g, 0.37 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 LDA (0.247 mL, 0.50 mmol, THF 중 2 M)를 첨가하였다. 10분 동안 -78℃에서 교반한 후, 에틸 브로모아세테이트 (0.061 mL, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 10분 동안 실온으로 가온시키고, 포화 NH4Cl로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)과 염수 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, 0-60% EtOAc/헥산의 구배 용리로)에 의해 정제하여 에틸 4-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-3-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]-4-옥소-부타노에이트 (0.120 g, 83%)를 얻었다.
b) THF (1 mL) 중의 에틸 4-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-3-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]-4-옥소-부타노에이트 (0.028 g, 0.10 mmol) 및 MeMgCl (0.100 mL, 0.30 mmol, THF 중 3 M)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이후, 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc (50 mL)과 염수 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (0.005 g, 17%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.45 (s, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 7.16 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 2 H), 6.31 (s, 1 H), 5.72 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 2.75 (m, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.25 (m, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.34 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H); C23H25F4N5O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 480.1, 실측치 480.1.
실시예 58: 1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-2-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]-3-테트라하이드로피란-4-일-프로판-1-온의 합성
Figure 112015030472691-pct00072
DMF (0.8 mL) 중의 1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-2-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]에타논 (0.100 g, 0.25 mmol), 4-(아이오도메틸)테트라하이드로-2H-피란 (0.165 g, 0.75 mmol) 및 NaH (0.030 g, 0.75 mmol, 광유 중 60%)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 포화 NH4Cl로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)과 염수 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (0.007 g, 6%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.44 (s, 1 H), 7.43 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 2 H), 7.16 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 2 H), 6.31 (s, 1 H), 5.54 (m, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.78 (m, 1 H), 3.47 (m, 1 H), 3.34 (m, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.20 (m, 3 H), 1.88 (m, 3 H), 1.40 (m, 3 H); C25H27F4N5O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 506.2, 실측치 506.2.
실시예 59: 4 -[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -4-일]-3-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]-4-옥소-부탄아미드의 합성
Figure 112015030472691-pct00073
a) 에틸 4-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-3-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]-4-옥소-부타노에이트 (0.030 g, 0.060 mmol), LiOH·H2O (0.020 g, 0.47 mmol), THF (0.4 mL), MeOH (0.4 mL) 및 H2O (0.2 mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 이를 1 M aq. HCl (2 mL)로 산성화시키고, IPA/CHCl3 (1:2, 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 4-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-3-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]-4-옥소-부탄산 (0.029 g, 100%)을 얻었다.
b) DMF (0.6 mL) 중의 4-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-3-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]-4-옥소-부탄산 (0.029 g, 0.08 mmol) 및 NH3 (0.3 mL, CH2Cl2 중 포화)의 혼합물에 HATU (0.040 g, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 IPA/CHCl3 (1:2, 50 mL) 및 포화 NaHCO3 (30 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (0.014 g, 37%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.44 (s, 1 H), 7.42 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 2 H), 7.16 (dd, J = 8.4, 8.0 Hz, 2 H), 6.53 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 5.92 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 2.76 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 1.98 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H); C21H20F4N6O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 465.1, 실측치 465.1.
실시예 60: 메틸 4-[2-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]아세틸]-1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112015030472691-pct00074
a) CH2Cl2 (50 mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘 (1 g, 4.67 mmol)의 냉각된 용액에 질소 대기 하에 mCPBA (75%, 1.2 g, 5.14 mmol)를 한번에 첨가하였다. 형성된 용액을 실온으로 가온되게 하고, 12시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액 (100 mL)로 세척하였다. 수성층을 CH2Cl2 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2 중 20% MeOH)에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (1.1 g, 4.7 mmol, 정량적 수율)을 얻었다.
b) CH3CN (10 mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)-4-옥시도-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-ium (916 mg, 4 mmol)의 용액에 TMSCN (800㎕, 6 mmol) 및 Et3N (556㎕, 4 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 80% EtOAc)에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (857 mg, 3.6 mmol, 90%)을 얻었다.
c) 물 (10 mL)을 1-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (600 mg, 2.52 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 농축된 H2SO4 (10 mL)를 서서히 적가식으로 첨가하였다. 이후, 얻어진 황색을 띄는 등명한 용액을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, pH 5-6에 도달할 때까지 교반하면서 10 N NaOH를 적가식으로 첨가하였다. 형성된 백색 고형물을 여과하고, 물 (30 mL) 및 헵탄 (50 mL)로 세척한 후, 고진공 하에 건조시켜 요망하는 미정제 생성물 (700 mg)을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
d) 1-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-5-카르복실산 (650 mg, 2.5 mmol)에 CH2Cl2 (40 mL) 및 MeOH (5 mL)를 첨가한 후, TMSCHN2 (Et2O 중 2 M, 10 mL, 과량)를 적가식으로 첨가하였다. 형성된 황색 현탁액을 실온에서 한 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (40 mL)로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 요망하는 미정제 생성물 (750 mg)을 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
e) MeOH (6 mL) 및 12 N HCl (1 mL)를 메틸 1-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (100 mg, 0.37 mmol)에 첨가한 후, 탄소 상 20% Pd(OH)2(100 mg, 과량)를 첨가하고, 형성된 혼합물을 Parr 쉐이커로 H2 가스 (55 psi) 하에 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 소형 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH (20 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 포화된 NaHCO3 용액 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 요망하는 미정제 생성물 (30 mg)을 얻었으며, 이를 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
f) DMF (2 mL) 중의 2-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]아세트산 (20 mg, 0.073 mmol)의 용액에 Et3N (50㎕, 0.219 mmol), HATU (55 mg, 0.145 mmol)를 첨가한 후, 메틸 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (20 mg, 0.073 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이후, 형성된 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 × 15 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 형성된 미정제 생성물을 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 요망하는 생성물을 백색 분말 (0.004 g, 0.008 mmol, 7%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.28 (s, 1H), 7.52 (2H, dd, J = 5, 9 Hz), 7.26 (2H, t, 8.6, J = 17.2 Hz), 5.3 (2H, dd, J = 17.2, 69.2 Hz), 3.83 (s, 3H), 2.80-2.82 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.15-2.17 (m, 2H); C21H18ClF4N5O3 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 500.1, 실측치 500.1.
실시예 61: 1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]-2-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸-1-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00075
DMF (2 mL) 중의 2-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸-1-일]아세트산 (83 mg, 0.35 mmol)의 용액에 Et3N (75㎕, 0.525 mmol), HATU (160 mg, 0.42 mmol)를 첨가한 후, 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-b]피리딘 (77 mg, 0.35 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이후, 형성된 용액을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 요망하는 생성물을 백색 분말(0.011 g, 0.025 mmol, 7%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.15 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.35 (t, 2H, J = 8.6, 17.6 Hz), 5.38 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 2.85 (t, 2H, J = 6.3, 12.5 Hz), 2.66 (m, 4H), 2.53 (m, 2H), 1.97 (m, 2H); C21H19F4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 434.2, 실측치 434.1.
실시예 62: 2 -[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐]-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]프로판-1-온의 합성
Figure 112015030472691-pct00076
a) DMSO (29 mL) 중의 4-(브로모메틸)-1-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (3.94 g, 14.4 mmol)의 용액에 NaCN (1.06 g, 21.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수(25 mL)를 함유하는 100 mL 비이커에 부었다. 수성층을 디클로로메탄 (4 10 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물 (2.5 g, 79%)을 얻었다.
b) 톨루엔(20 mL) 중의 2-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세토니트릴 (2.0 g, 9.1 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (1.29 g, 9.1 mmol)의 혼합물에 80℃에서 NaNH2 (428 mg, 11 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0-15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (500 mg, 24%)을 얻었다.
c) 디옥산 (6 mL) 중의 2-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판니트릴 (450 mg, 1.93 mmol)의 용액에 황산 (60%, 6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 110℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 수성층을 디클로로메탄 (2 × 10 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물 (350 mg, 72%)을 얻었다.
d) DMF (1 mL) 중의 2-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산 (47 mg, 0.184 mmol) 및 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (40 mg, 0.184 mmol)의 혼합물에 후니그 염기(Hunig's base) (59 mg, 0.46 mmol) 및 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우라늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 (HATU) (77 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (4 mL)과 에틸 아세테이트 (6 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 요망하는 생성물을 백색 고형물 (24 mg, 29%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.51 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.48-7.42 (m, 4 H), 7.16-7.11 (m, 2 H), 4.11 (m, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 2.77 (m, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3 H); C22H18ClF4N3O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 452.1, 실측치 452.1.
실시예 63: 2 -[2- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00077
DMF (1 mL) 중의 2-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (59 mg, 0.23 mmol) 및 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (50 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 후니그 염기 (59 mg, 0.46 mmol) 및 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우라늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 (HATU) (96 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (4 mL)과 에틸 아세테이트 (6 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 요망하는 생성물을 백색 고형물 (25 mg, 25%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.44 (s, 0.8 H), 7.70 (s, 1 H), 7.56-7.44 (m, 4 H), 7.38 (s, 0.2 H), 7.18-7-14 (m, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 3.82 (m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 2.08 (m, 2 H); C21H16ClF4N3 O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 438.1, 실측치 438.1.
실시예 64: 2 -[1H- 벤즈이미다조 -2-일)-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드 로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00078
DMF (1 mL) 중의 (1H-벤조이미다졸-2일)아세트산 ( 41mg, 0.23 mmol) 및 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (50 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 후니그 염기 (59 mg, 0.46 mmol) 및 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우라늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 (HATU, 96 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (4 mL)과 에틸 아세테이트 (6 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 요망하는 생성물을 백색 고형물 (0.020 g, 23%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.38 (s, 0.8 H), 8.00 (s, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.61 (s, 0.2 H), 7.52-7.43 (m, 2 H), 7.36-7-29 (m, 3 H), 7.23-7.14 (m, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 2.88 (m, 2 H), 2.13 (m, 2 H); C21H16ClF4N3 O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 376.1, 실측치 376.1.
실시예 65: 1 -[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b]피리 딘-4-일]-2-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00079
a) DMF (5 mL) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (471.2 mg, 4.0 mmol), 에틸 2-브로모아세테이트 (530㎕, 4.8 mmol) 및 탄산칼륨 (667.9 mg, 4.8 mmol)의 혼합물을 교반하면서 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 20 ml의 물로 희석하고, EtOAc (2 × 30 mL)로 추출하였다. 이후, 합한 유기 층을 물 (2 × 20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (371.5 mg, 1.8 mmol, 45%)을 얻었다.
b) THF (4 mL) 및 H2O (1 mL)의 혼합물 중의 에틸 2-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아세테이트 (371.5 mg, 1.8 mmol), 및 수산화리튬 (87.9 mg, 3.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 3 N 염산 수용액을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 형성된 고형물을 여과하고, H2O (2 × 10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 요망하는 생성물 (200.2 mg, 1.1 mmol, 62%)을 얻었다.
c) DMF (1 mL) 중의 2-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일아세트산(51.2 mg, 0.24 mmol), 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-b]피리딘 (50.3 mg, 0.29 mmol), 트리에틸 아민 (200㎕, 1.4 mmol), 및 HATU (110.7 mg, 0.29 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 10 mL의 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, EtOAc (2 × 15 mL)로 추출하였다. 이후, 합한 유기층을 물 (2 × 20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (25.9 mg, 0.07 mmol, 28%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.40 (s, 0.8 H), 8.30 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.81 (s, 0.2 H), 7.45 (m, 2 H), 7.36 (d, J = 3.6 Hz, 0.8 H), 7.31 (d, J = 3.6 Hz, 0.2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.09 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.44 (s, 0.2 H), 5.32 (s, 0.8 H), 3.91 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.07 (m, 2H) ; C21H18FN5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 376.1, 실측치 376.1.
실시예 66: 1 -[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b]피리 딘-4-일]-2-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00080
a) DMF (10 mL) 중의 3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (952.7 mg, 8.0 mmol), 에틸 2-브로모아세테이트 (1.0 mL, 9.6 mmol) 및 탄산칼륨 (1.37 g, 9.6 mmol)의 혼합물을 교반하면서 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 20 ml의 물로 희석하고, EtOAc (2 × 30 mL)로 추출하였다. 이후, 합한 유기층을 물 (2 × 20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 100% 에틸 아세테이트 내지 EtOAc 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (489.3 mg, 2.4 mmol, 30%)을 얻었다.
b) THF (4 mL) 및 H2O (1 ml)의 혼합물 중의 에틸 2-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일아세테이트 (400.3 mg, 1.9 mmol), 및 수산화리튬 (96.7 mg, 4.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 3 N 염산 수용액을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 이후, 수용액을 진공 하에 건조시켜 미정제 생성물을 얻었으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
c) DMF (1 mL) 중의 2-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일아세트산 (251.7 mg, 과량), 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-b]피리딘 (42.7 mg, 0.23 mmol), 트리에틸 아민 (200㎕, 1.4 mmol), 및 HATU (87.9 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, EtOAc (2 × 15 mL)로 추출하였다. 이후, 합한 유기층을 물 (2 × 20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 요망하는 생성물 (26.1 mg, 0.07 mmol, 30%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.38 (d, J = 7.2 Hz 1 H), 8.50 (s, 0.8 H), 8.25 (s, 0.2 H), 8.12 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 7.28 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), ), 5.46 (s, 0.2 H), 5.33 (s, 0.8 H), 3.95 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.15 (m, 2H); C20H17FN6O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 377.1, 실측치 377.1.
실시예 67: 2 -[4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 메틸설포닐 ) 피라졸 -1-일]-1-[1-(4- 플루오 로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00081
a) DMF (5 mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (303 mg, 1.40 mmol), 2-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]아세트산 (420 mg, 1.40 mmol), 및 i-Pr2NEt (1 mL, 7.0 mmol)의 혼합물에 HATU (583 mg, 1.54 mmol)를 첨가하였다. 이후, 형성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (3 × 10 mL)로 세척하였다. EtOAc 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물 (480 mg, 70%)을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
b) DMSO (3 mL) 중의 2-(4-클로로-5-메틸-3-아이오도피라졸-1-일)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논 (85 mg, 0.17 mmol), NaSO2Me (52 mg, 0.51 mmol), CuI (98 mg, 0.51 mmol)의 혼합물을 밤새 110℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (3 × 10 mL)로 세척하였다. EtOAc 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 요망하는 생성물을 백색 분말 (42 mg, 55%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.15 (s, 1 H), 7.60 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.9, 8.1 Hz, 2 H), 5.58 (s, 2 H), 3.80 (m, 2 H), 3.28 (s, 3H), 2.83 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.00 (m, 2 H); C19H20ClFN5O3S [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 452.1, 실측치 452.0.
실시예 68: 2 -(4- 클로로 -5- 메틸 -3- 시아노피라졸 -1-일)-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00082
DMF (10 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 2-(4-클로로-5-메틸-3-아이오도피라졸-1-일)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논 (430 mg, 0.86 mmol), Zn(CN)2 (151 mg, 1.3 mmol), dppf (72 mg, 0.14 mmol), 및 Pd2(dba)3 (79 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 밤새 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (3 × 5 mL)로 세척하였다. EtOAc 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1:1 CH2Cl2/MeOH (3 x 5 mL)로 분쇄하여 요망하는 생성물을 백색 분말 (250 mg, 72%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.15 (s, 1 H), 7.58 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.7, 8.1 Hz, 2 H), 5.58 (s, 2 H), 3.80 (m, 2 H), 2.84 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.00 (m, 2 H); C19H17ClF4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 399.1, 실측치 399.1.
실시예 69: 2-[4-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다조l-2-일)-5-메틸-피라졸-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논 트리플루오로아세트산 염의 합성
Figure 112015030472691-pct00083
에탄올 (5 mL) 중의 2-(4-클로로-5-메틸-3-시아노피라졸-1-일)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논 (150 mg, 0.38 mmol), 에틸렌 디아민 (2 mL) 및 아세트산 (0.3 mL)의 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 물 (3 × 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 2-[4-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다조l-2-일)-5-메틸-피라졸-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논 트리플루오로아세트산 염을 백색 분말 (84 mg, 51%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.21 (s, 2H), 8.15 (s, 1 H), 7.58 (m, 2 H), 7.37 (dd, J = 8.7, 8.1 Hz, 2 H), 5.60 (s, 2 H), 3.92 (s, 4H), 3.82 (m, 2 H), 2.89 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.01(m, 2 H); C21H22ClFN7O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 442.2, 실측치 442.1.
실시예 70: 2 -[4- 클로로 -3-(1H- 이미다조l -2- 일 )-5- 메틸 - 피라졸 -1- 일 ]-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논의 합성
Figure 112015030472691-pct00084
DMSO (1 mL) 중의 2-[4-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다조l-2-일)-5-메틸-피라졸-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논 (45 mg, 0.1 mmol), 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난 (80 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL)로 희석하고, 물 (3 × 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 2-[4-클로로-3-(1H-이미다조l-2-일)-5-메틸-피라졸-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4-일]에타논을 백색 분말 (32 mg, 73%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.09 (s, 1 H), 7.60 (s, 2H), 7.52 (m, 2 H), 7.30 (dd, J = 8.8, 8.3 Hz, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 3.90 (m, 2 H), 2.82 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H); C21H20ClFN7O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 440.1, 실측치 440.1.
실시예 71: (2S)-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b] 피리딘-4-일]-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다조l-1-일]프로판-1-온의 합성
Figure 112015030472691-pct00085
CH2Cl2 (3 mL) 중의 (2S)-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]프로판산 (0.020 g, 0.09 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.040 mL, 0.46 mmol) 및 DMF (1 방울)를 첨가하였다. 실온에서 20분 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (3 mL) 중에 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.028 g, 0.13 mmol) 및 NEt3 (0.060 mL, 0.43 mmol)를 함유하는 또 다른 플라스크에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 포화된 NaHCO3 수용액(30 mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 - 8% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.030 g, 44%, TFA 염)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (TFA 염) (400 MHz, CDCl3)δ 9.70 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 9.2, 8.8 Hz, 2 H), 7.20 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 2 H), 5.61 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.89 (m, 2 H), 2.84 (dd, J = 6.2, 6.2 Hz, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.15 (m, 2 H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3 H) C20H19F4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 (free form) 422.1, 실측치 422.1; 표제 화합물을 키랄 정상 크로마토그래피 (RegisPack, 25 cm x 4.6 mm, 5 마이크론, cat#793104, 0.1%DEA/IPA, 0.7 mL/min)에 의해 분석하였다. (S)-거울상이성질체(주)는 체류 시간이 7.2분이었고, (R)-거울상이성질체(부)는 체류 시간이 6.2분이었다(19:1 er로 분리됨).
실시예 72: (2S)-1-[1-(4- 클로로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b]피 리딘-4-일]-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다조l-1-일]프로판-1-온의 합성
Figure 112015030472691-pct00086
CH2Cl2 (1.5 mL) 중의 (2S)-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]프로판산 (0.020 g, 0.09 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.050 mL, 0.58 mmol) 및 DMF (1 방울)를 첨가하였다. 실온에서 20분 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (1 mL) 중에 1-(4-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.028 g, 0.13 mmol) 및 NEt3 (0.050 mL, 0.35 mmol)을 함유하는 또 다른 플라스크에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 포화된 NaHCO3 수용액(30 mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 - 6% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.022 g, 32%, TFA 염)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (유리 형태) (400 MHz, CDCl3)δ8.46 (s, 1 H), 7.44 (m, 4 H), 7.42 (dd, J = 9.2, 8.8 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 5.21 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 2.86 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 3 H) C20H19ClF3N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 (free form) 438.1, 실측치 438.1; 표제 화합물을 키랄 정상 크로마토그래피 (RegisPack, 25 cm x 4.6 mm, 5 마이크론, cat#793104, 0.1% DEA/IPA, 0.7 mL/min)에 의해 분석하였다. (S)-거울상이성질체(주)는 체류 시간이 8.4분이었고, (R)-거울상이성질체(부)는 체류 시간이 6.4분이었다(18:1 er로 분리됨).
실시예 73: 1 -[1-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b]피리 딘-4-일]-2-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]프로판-1-온의 합성
Figure 112015030472691-pct00087
a) THF/H2O (2:1, 30 mL) 중의 에틸 2-브로모프로피오네이트 (3.16 g, 17.5 mmol), 5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸 (2.20 g, 14.6 mmol), 및 K2CO3 (4.00 g, 29.1 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물 (4.0 g)을 무색 오일로서 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
b) THF (40 mL) 중의 단계로부터의 미정제 물질을 45℃에서 1시간 동안 2 N LiOH (15 mL, 30 mmol)로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, 1M H2SO4에 의해 pH 2로 조절하고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 산 (2.56 g, 10.2 mmol, 두 단계에 걸쳐 70 %)을 무색 고형물로서 얻었다.
c) DMF (1 mL) 중의 2-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]프로판산 (0.051 g, 0.23 mmol) 및 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.050 g, 0.23 mmol)의 혼합물에 후니그 염기 (0.059 g, 0.46 mmol) 및 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우라늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 (HATU) (0.096 g, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (4 mL)과 에틸 아세테이트 (6 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 요망하는 생성물을 백색 고형물 (0.029 g, 0.069 mmol, 30%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.42 (s, 1 H), 7.44 (ddd, J = 10.4, 5.2, 2.8 Hz, 2 H), 7.21 - 7.10 (m, 2 H), 5.61 (q, J = 7.1 Hz, 1 H); 3.77 (ddd, J = 12.6, 7.5, 3.0 Hz, 1 H), 3.52 (ddd, J = 12.5, 8.4, 3.0 Hz, 1 H), 2.82 (td, J = 6.4, 2.4 Hz, 2 H), 2.52 (s, 3H), 2.10 - 1.80 (m, 5 H); C19H18ClF3N6 O[M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 423.1, 실측치 422.9.
실시예 74: 1 -[1-(4- 클로로페닐 )-6,7- 디하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -4-일]-2-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]프로판-1-온의 합성
Figure 112015030472691-pct00088
DMF (1 mL) 중의 2-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]프로판산 (0.048 g, 0.21 mmol) 및 1-(4-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.050 g, 0.21 mmol)의 혼합물에 후니그 염기 (0.055 g, 0.42 mmol) 및 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우라늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 (HATU) (0.090 g, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (4 mL)과 에틸 아세테이트 (6 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 요망하는 생성물을 백색 고형물 (0.028 g, 0.063 mmol, 30%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.44 (s, 1 H), 7.43 (s, 4 H), 5.60 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.77 (ddd, J = 12.6, 7.5, 3.0 Hz, 1 H), 3.52 (ddd, J = 12.3, 8.3, 3.0 Hz, 1 H), 2.84 (tt, J = 6.9, 3.3 Hz, 2 H), 2.52 (s, 3H), 2.09 - 1.81 (m, 5 H); C19H18ClF3N6 O[M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 이론치 439.1, 실측치 438.9.
실시예 75
본 실시예는 본 발명의 주목되는 화합물(후보 화합물)과 관련된 생물학적 활성 평가를 예시한다.
물질 및 방법
A. 세포
1. CCR1 발현 세포
a) THP -1 세포
THP-1 세포를 ATCC (TIB-202)로부터 얻고, 2 mM L-글루타민, 1.5 g/L 중탄산나트륨, 4.5 g/L 글루코스, 10 mM HEPES, 1 mM 소듐 피루베이트, 0.05% 2-메르캅토에탄올 및 10% FBS가 보충된 RPMI-1640 배지 중에 현탁액으로서 배양하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2/95% 공기, 100% 습도 하에 성장시키고, 1:5 (세포를 2 x 105 내지 2 x 106 개의 세포/mL의 밀도 범위에서 배양하였음)로 매주 2회 계대배양하고, 1 x 106 개의 세포/mL에서 수거하였다. THP-1 세포는 CCR1를 발현시키고, CCR1 결합 및 기능 검정에 사용될 수 있다.
b) 분리된 사람 단핵구
단핵구를 Miltenyi 비드 분리 시스템(bead isolation system)(Miltenyi, Auburn, CA)을 사용하여 사람 버피 코트(human buffy coat)로부터 분리시켰다. 간단히, 말초혈 단핵 세포를 분리하기 위한 Ficoll 구배 분리 후, 세포를 PBS로 세척하고, 적혈구를 표준 절차를 사용하여 용해시켰다. 잔류하는 세포를 자성 비드(Miltenyi Biotech, Auburn, CA)에 커플링된 항-CD14 항체로 표지시켰다. 표지된 세포를 AutoMACS (Miltenyi, Auburn, CA)를 통과시키고, 포지티브 분획을 수거하였다. 단핵구는 CCR1를 발현시키고, CCR1 결합 및 기능 검정에 사용될 수 있다.
B. 검정
1. CCR1 리간드 결합의 억제
CCR1 발현 세포를 원심분리시키고, 검정 완충제(20 mM HEPES pH 7.1, 140 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 및 0.2% 우혈청 알부민과 함께) 중에 THP-1 세포에 대해 5 x 106 개의 세포/mL 및 단핵구에 대해 5 x 105 개의 세포/mL의 농도로 재현탁시켰다. 결합 검정을 하기와 같이 셋업하였다. 0.1 mL의 세포(5 x 105 개의 THP-1 세포/웰 또는 5 x 104 개의 단핵구)를 본 화합물을 함유하는 검정 플레이트에 첨가하여 스크리닝(또는 화합물 IC50 측정을 위한 용량 반응의 일부)을 위한 각각의 화합물 ~2-10 μM의 최종 농도를 제공하였다. 이후, 웰당 ~30,000 cpm을 제공하는, ~50 pM의 최종 농도로 검정 완충제로 희석된, 0.1 mL의 125I 표지된 MIP-1α(Perkin Elmer Life Sciences로부터 얻음, Boston, MA) 또는 0.1 mL의 125I 표지된 CCL15/류코택틴 (Perkin Elmer Life Sciences에 의한 커스텀 방사선 표지(custom radiolabeling)로서 얻음, Boston, MA)를 첨가하고(THP-1 세포로 125I 표지된 MIP-1α 및 단핵구로 125I 표지된 CCL15/류코택틴을 사용하여), 플레이트를 밀봉하고, 쉐이커 플랫폼(shaker platform) 상에서 대략 3시간 동안 4℃에서 인큐베이팅하였다. 반응물을 진공 세포 하비스터(vacuum cell harvester)(Packard Instruments; Meriden, CT) 상에서 0.3% 폴리에틸렌이민(PEI) 용액 중에 미리 담구어진 GF/B 유리 필터 상으로 흡인시켰다. 섬광 유체(Scintillation fluid)(40㎕; Microscint 20, Packard Instruments)를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 방사능(radioactivity)을 Topcount 섬광 계수기(scintillation counter)(Packard Instruments)로 측정하였다. 희석제 만(총 카운트에 대해)을 함유하거나 과량의 MIP-1α 또는 MIP-1β (1 μg/mL, 비특이적 결합에 대해)를 함유하는 대조군 웰을 사용하여 화합물에 대한 총 억제율을 산출하였다. GraphPad, Inc.(San Diego, Ca)로부터의 컴퓨터 프로그램 프리즘(computer program Prism)을 사용하여 IC50 값을 산출하였다. IC50 값은 표지된 MIP-1α의 수용체와 결합을 50% 감소시키는데 필요한 농도이다. (리간드 결합 및 그 밖의 기능 검정에 대한 추가 설명에 대해서는 문헌을 참조하라. Dairaghi, et al., J. Biol. Chem. 274:21569-21574 (1999), Penfold, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96:9839-9844 (1999), and Dairaghi, et al,. J. Biol. Chem. 272:28206-28209 (1997) 참조).
2. 칼슘 가동화(calcium mobilization)
세포내 칼슘 저장의 방출을 검출하기 위해 세포(THP-1 또는 단핵구)를 실온에서 45분 동안 세포 배지에서 3 μM의 INDO-1AM 염료(Molecular Probes; Eugene, OR)와 함께 배양하고, 포스페이트 완충 염수(PBS)로 세척하였다. INDO-1AM 로딩 후, 세포를 플럭스 완충제(flux buffer)(행크 평형 염 용액(Hank's balanced salt solution)(HBSS) 및 1% FBS) 중에 재현탁시켰다. 칼슘 가동화를 350nm에서 여기되고 400 nm 및 490 nm에서의 형광 방출을 이중으로 동시 기록하는 Photon Technology International 분광계(spectrophotometer)(Photon Technology International; New Jersey)을 사용하여 측정하였다. 상대적 세포내 칼슘 수준을 400 nm/490 nm 방출 비로서 표현하였다. 각각 2 mL의 플럭스 완충제 중에 106개의 세포를 함유하는 큐벳에서 일정하게 혼합하면서 37℃에서 실험을 수행하였다. 케모카인 리간드는 1 내지 100 nM의 범위에 걸쳐 사용되었다. 방출비를 시간 경과에 따라 플롯팅하였다(전형적으로 2-3 분). 후보 리간드 블록킹 화합물(10 μM 이하)을 10초에 첨가한 후, 케모카인(즉, MIP-1; R&D Systems; Minneapolis, MN)을 60초에 첨가하고, 대조군 케모카인(즉, SDF-1; R&D Systems; Minneapolis, MN)을 150초에 첨가하였다.
3. 주화성( Chemotaxis ) 검정
주화성 완충제(행크 평형 염 용액 (HBSS) 및 1% FBS)를 사용하는 96-웰 주화성 챔버(Neuroprobe; Gaithersburg, MD) 내 5 m 기공의 폴리카르보네이트, 폴리비닐피롤리돈-코팅된 필터를 사용하여 주화성 검정을 수행하였다. CCR1 케모카인 리간드(즉, MIP-1α, CCL15/류코택틴; R&D Systems; Minneapolis, MN)를 사용하여 CCR1 매개된 이동의 화합물 매개된 억제를 평가하였다. 그 밖의 케모카인(즉, SDF-1α; R&D Systems; Minneapolis, MN)은 특이성 대조군으로서 사용하였다. 하부 챔버에 29㎕의 케모카인(즉, 0.1 nM CCL15/류코택틴) 및 다양한 양의 화합물을 로딩하였으며, 상부 챔버는 100,000개의 THP-1 또는 단핵구 세포 20㎕를 함유하였다. 챔버를 37℃에서 1-2시간 인큐베이팅하고, 하부 챔버에 있는 세포를 웰당 5개의 고출력 장에서의 직접 세포 계수에 의해, 또는 핵산 함량을 측정하는 형광 염료법인 CyQuant 검정(Molecular Probes)에 의해, 그리고 Spectrafluor Plus(Tecan)에 의한 측정에 의해 정량화하였다. GraphPad, Inc.(San Diego, Ca)로부터의 컴퓨터 프로그램 프리즘(Prism)을 사용하여 IC50 값을 산출하였다. IC50 값은 CCR1 작용제에 반응하는 세포의 수를 50% 감소시키는데 필요한 그러한 화합물의 농도이다.
4. 생체내 효능
a) 파괴형 관절염의 토끼 모델
본질적으로 문헌(Podolin, et al. J. Immunol. 169(11):6435-6444 (2002))에 기술된 바와 같이 토끼 LPS 연구를 수행하였다. 뉴질랜드 토끼 암컷(대략 2 킬로그램)을 양 무릎에서 LPS (10 ng)로 관절내 처리하였다. 관심 있는 화합물, 예를 들어, 1.016, (1% 메토셀 중에 제형화됨) 또는 비히클(1% 메토셀)을 2회(관절내 LPS 주입 2시간 전, 및 관절내 LPS 주입 4시간 후)로 5 ml/kg 용량으로 경구 투여하였다. LPS 주입 16시간 후, 무릎을 세척하고, 세포 계수를 수행하였다. 유리한 치료 효과가 무릎 관절의 염증이 있는 활액으로 동원된 염증성 세포 수의 감소에 의해 측정되었다. 관심있는 화합물의 치료가 동원된 염증성 세포를 크게 감소시켰다.
b) 콜라겐 유발 관절염의 래트 모델에서의 관심있는 화합물의 평가
관절염이 유발된 임상적 발목 부종에 대한 관심있는 화합물의 효과를 평가하기 위해 17일 발병 타입 II 콜라겐 관절염 연구를 수행하였다. 래트 콜라겐 관절염은 다수의 항관절염제의 예비임상 시험에 널리 사용되는 다발성 관절염의 실험 모델이다(참조: Trentham, et al., J. Exp. Med. 146(3):857-868 (1977), Bendele, et al., Toxicologic Pathol. 27:134-142 (1999), Bendele, et al., Arthritis Rheum. 42:498-506 (1999)). 상기 모델의 특징은 강하고 용이하게 측정가능한 다발성 관절염의 신뢰성 있는 발병 및 진행, 파누스(pannus) 형성과 관련된 뚜렷한 연골 파괴 및 경증 내지 중증의 골 흡수 및 골막 골 증식(periosteal bone proliferation)이다.
암컷 루이스 래트(대략 0.2 킬로그램)를 이소플루란으로 마취시키고, 2 mg/mL 우형(bovine type) II 콜라겐을 함유하는 프로인트 불완전 애주번트(Freund's Incomplete Adjuvant)를 이러한 17일 연구의 0일와 6일에 꼬리 밑부분에, 그리고 등 위 두 부위에 주입하였다. 관심있는 화합물을 0일부터 17일까지 효능있는 용량으로 피하 방식으로 매일 투여하였다. 발목 관절 직경의 칼리퍼 측정(Caliper measurement)이 이루어졌고, 효능의 척도로서 감소된 관절 부종이 채택되었다.
피부 질환의 뮤린 모델
본 발명의 화합물은 옥사졸론에 의해 유도된 피부의 지연형 과민성의 뮤린 모델에서 평가될 수 있다. 간략히 하면, 8-10 주령의 BALB/c 마우스를 0일에 털이 깍인 복부 상에 에탄올 중에 용해된 1% 옥사졸론 용액으로 국소적으로 감작화시켰다. 6일에, 감작화후 마우스에, 오른쪽 귀에 에탄올 중의 0.5% 옥사졸론 용액으로의 국소적 자극 직전 및 4시간 후에 비히클 또는 증가하는 용량의 본 발명의 화합물을 경구적으로 투여하였다. 그 다음날(7일), 칼리퍼 측정을 사용하여 귀의 두께를 측정하였다. 화합물로 처리된 동물은 비히클 처리된 대조군과 비교하여 귀 부종이 현저히 감소하였으며, 이는 화합물이 옥사졸론 유도된 피부 과민성에서 감소에 개입하였음을 나타낸다.
뮤린 천식 모델
본 발명의 화합물은 알레르기성 천식의 뮤린 모델에서 평가될 수 있다. 천식은 0일 및 10일에 알룸(Alum) 애주번트 중의 OVA로 마우스를 감작화시킴으로써 8-10 주령의 BALB/c 마우스에서 유도되었다. 20일에, 마우스를 기도 염증을 유도하기 위해 PBS 중의 OVA로 비강내 자극하였다. 마우스 군은 비히클로 처리되거나, 증가하는 용량의 본 발명의 화합물로 20일에 시작하여 23일까지 지속되었다. 기관지 폐포 세척(bronchoalveolar lavage)(BAL)으로 세포 침윤물에 대한 비강내 OVA 자극 후 23일에 동물들을 분석하였다. 비히클 처리된 마우스에 비해 BAL 류코사이트 수의 상당한 감소는 본 화합물이 이러한 모델에서 효과적임을 나타낸다.
뮤린 암 모델
본 실시예는 악성 종양의 치료에 대한 CCR1 길항제의 효능을 평가하기 위한 절차를 기술한다. 정상의 마우스 스트레인은 OVA로 트랜스펙션된(transfected) 마우스 흉선종 EL4를 포함하는, 다양한 잘 특징화된 마우스 종양 라인으로 이식되어 OVA에 의한 백신화 후 종양 특이적 항원 반응의 용이한 평가를 가능하게 할 수 있다. 이러한 종양 모델 중 어느 하나로부터의 세 가지 계열의 마우스 군을 하기와 같이 CCR1 길항제 효능에 대해 시험하였다: 첫번째 계열의 마우스에는 추가적으로 종양 이식 직후 PBS 및 Tween 0.5%를 i.p. 투여하고, 이후 다양한 투여 스케쥴로 투여하였다. 두번째 계열은 종양 이식 직후 복강내, 정맥내, 피하, 근내, 경구적으로, 또는 어떠한 다른 투여 방식을 통해 상이한 용량의 CCR1 길항제가 투여되고, 이후 다양한 투여 스케쥴로 투여되는 마우스 군으로 이루어졌다. 포지티브 대조군으로서 작용하는 세번째 계열의 마우스는 종양 이식 직후 i.p.로 제공되는 항-IL4 항체, 항- IFNg 항체, IL4 또는 TNF로 처리되고, 이후 다양한 투여 스케쥴로 처리되는 군들로 이루어졌다. 퇴행에 비한 종양 성장을 통해 효능을 모니터링하였다. OVA-트랜스펙션된 EL4 흉선종 모델의 경우, 세포융해 OVA-특이적 반응은 시험관내 OVA로 유출 림프절 세포(draining lymph node cell)를 자극하고, 72시간에 항원-특이적 세포독성을 측정함으로써 측정될 수 있다.
염증성 잘 질환의 뮤린 모델
P-글리코프로테인 유전자가 결핍된 MDR1a-녹아웃 마우스(knockout mice)를 특이적 무병원균 조건 하에서 자발적으로 대장염을 발병시켰다. 이들 동물에게서 병리는 사람의 궤양성 대장염과 유사한 Th1-타입 T 세포 매개된 염증으로서 특징화되었다. 질병은 일반적으로 탄생 후 대략 8 내지 10주에 발병하기 시작한다. 그러나, 질병이 출현하는 연령 및 최종 침투 수준은 종종 상이한 동물 시설 간에 상당히 달라진다. MDR1a-녹아웃 마우스를 사용하는 연구에서, CCR1 길항제는 투여 횟수에 의거하여 예방적으로 또는 치료적으로 평가될 수 있다. 암컷 마우스 (n=34)에 예를 들어 본 화합물에 대해 적합한 관심있는 화합물을 매일 효능있는 용량으로 피하 방식으로 투여하였다. 본 연구는 IBD 관련 성장 지연 및 항문 분비물 및 자극의 등급화에 대해 평가하였다. 항문 분비물 및 자극을 감소시키거나 IBD 관련 성장 지연을 억제하는 화합물은 이러한 지표에서 화합물의 효능을 나타낸다.
고형 종양의 뮤린 모델
마우스 RENCA 종양 모델은 특히 폐로의 자발적 전이에 관한 성인 신세포암(renal cell carcinoma)의 진행을 정확하게 모방하며, 고형 종양에 대한 모델로서 작용한다. Balb/c 6-8 주령의 암컷 마우스에 신장 캡슐 하에서 대략 5e5 RENCA 세포(마우스 신장 샘암종; ATCC cat# CRL-2947)를 접종하고, 신장 종양 성장을 22일에 걸쳐 관찰하였으며, 15일 정도로 이른 시기에 폐 전이가 관찰되었다. 동물들을 비히클 또는 예를 들어 본 발명의 화합물을, 일차 성장에 대한 효과를 모니터링하기 위한 종양 이식 시기로부터, 또는 전이에 대한 화합물의 효과를 모니터링하기 위한 추후 시기(예를 들어, 7일)에 매일 피하 투여하여 전이에 대한 화합물의 효과를 모니터링하였다. 일차 종양 면적을 기계식 칼리퍼를 사용하여 일주일에 2회 측정하였다. 종양 부피를 식 v = pab2/6(여기서, a는 최장 직경이고, b는 a에 수직인 그 다음 최장 직경임)에 의해 산출하였다. 종양 부피 또는 전이 빈도의 감소는 이러한 지표에서 화합물의 효능을 나타낸다.
방사선 유발 폐질환의 뮤린 모델( RIPD )
RIPD로부터의 회복에서 본 발명의 화합물의 효능을 평가하기 위해 다양한 모델이 사용될 수 있다. 예를 들어, 토쿠다(Tokuda) 등은 블레오마이신 유발 폐섬유증의 모델을 기술하고 있다(Tokuda et al, J Immunol. 164(5):2745-51 (2000)). 대안적으로, 양(Yang) 등은 직접 방사선 유발 질병의 모델을 기술하고 있다(Yang et al, Am J Respir Cell Mol Biol . 45(1):127-35 (2011)). 간략히, 10-12 주령의 마취된 화합물 처리되거나 비처리된 마우스를 부동화시키고, 흉강이 거의 닫히게 하고, 동물들에게 세슘 조사원으로부터 1.65 Gy/min로 14.5 Gy의 단일 선량을 조사하였다. 이러한 선량에서, 장기간 분석을 위해 충분한 수의 동물이 생존되었다. 화합물의 효능이 폐의 기계적 평가, 폐의 하이드록시프롤린 수준 등을 포함하는 당해 공지된 다수의 방법에 의해 평가될 수 있다.
하기 표에서, 본원에서 기술되는 대표적인 화합물에 대해 구조 및 활성이 제시된다. 활성은 상기 기술된 바와 같은 주화성 검정 또는 결합 검정에 대해 하기와 같이 제시된다: +, IC50 > 12.5 uM; ++, 2500 nM < IC50 < 12.5 uM; +++, 1000 nM < IC50 < 2500 nM; 및 ++++, IC50 < 1000 nM.
표 1
Figure 112015030472691-pct00089
Figure 112015030472691-pct00090
Figure 112015030472691-pct00091
Figure 112015030472691-pct00092
Figure 112015030472691-pct00093
Figure 112015030472691-pct00094
Figure 112015030472691-pct00095

Claims (29)

  1. 하기 화학식(I)을 갖는 화합물 또는 이의 염, 로타머(rotamer) 또는 광학 이성질체:
    Figure 112020000225410-pct00096

    상기 식에서,
    아래 첨자 n은 0 내지 3의 정수이고;
    각각의 R1a 및 R1b은 H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -ORa, -X1CORa, -X1CO2Ra, -X1CONRaRb, -X1NRaCORb, -X1NRaRb, 및 -X1ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 일원이고, 여기서, X1은 C1-4 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이고, 각각의 Ra 및 Rb는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R2a 및 R2b는 H, 하이드록실, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-8 하이드록시알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, -X1CO2Ra, -X1CONRaRb, -X1NRaCORb, -X1NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 일원이고, 여기서 X1, Ra 및 Rb는 상기에서 정의된 바와 같으며;
    Ar1은 6원 또는 10원 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 아릴 고리, 및 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이고; 이들 각각은 H, 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -SRc, -Re, -CN, -NO2, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Re, -NRc-C(O)NRcRd, -NH-C(NH2)=NH, -NReC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRe, -NH-C(NHRe)=NH, -S(O)Re, -S(O)2Re, -NRcS(O)2Re, -S(O)2NRcRd, -N3, -X2ORc, -O-X2ORc, -X2OC(O)Rc, -X2NRcRd, -O-X2NRcRd, -X2SRc, -X2CN, -X2NO2, -X2CO2Rc, -O-X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -O-X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NReC(NH2)=NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C(NHRe)=NH, -X2S(O)Re, -X2S(O)2Re, -X2NRcS(O)2Re, -X2S(O)2NRcRd, -X2N3, -NRd-X2ORc, -NRd-X2NRcRd, -NRd-X2CO2Rc, 및 -NRd-X2CONRcRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 1 내지 5 개의 치환기 R3, R3a, R3b, R4 및 R4a로 치환되고, 여기서 각각의 X2는 C1-4 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 일원이고, 각각의 Rc 및 Rd는 수소, C1-8 알킬, C1-8 하이드록시알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 동일한 질소 원자에 결합되는 경우, Rc 및 Rd는 질소 원자에 결합되어 고리원으로서 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 지닌 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고; 각각의 Re는 C1-8 알킬, C1-8 하이드록시알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
    Ar2는 6원 또는 10원 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 아릴 고리, 및 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이고; 각각은 H, 할로겐, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRg, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh, -NRf-C(O)NRfRg, -NH-C(NH2)=NH, -NRhC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRh, -NH-C(NHRh)=NH, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -N3, -X3ORf, -X3OC(O)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfRg, -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfRg, -X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C(NH2)=NRh, -X3NH-C(NHRh)=NH, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh, -X3NRfS(O)2Rh, -X3S(O)2NRfRg, -Y, -X3Y, -S(O)2Y, -C(O)Y, -X3N3, -O-X3ORf, -O-X3NRfRg, -O-X3CO2Rf, -O-X3CONRfRg, -NRg-X3ORf, -NRg-X3NRfRg, -NRg-X3CO2Rf, 및 -NRg-X3CONRfRg로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 1 내지 5개의 치환기, R5, R6, R7, R8 및 R9로 치환되며, 여기서 Y는 할로겐, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -X3ORf, X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfRg, -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfRg, -X3OC(O)Rf, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh, -X3NRfRg, -X3NRfS(O)2Rh, -X3S(O)2NRfRg, -O-X3ORf, -O-X3NRfRg, -O-X3CO2Rf, -O-X3CONRfRg, -NRg-X3ORf, -NRg-X3NRfRg, -NRg-X3CO2Rf, 및 -NRg-X3CONRfRg로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 5원 또는 6원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 각각의 X3는 C1-4알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 Rf 및 Rg는 수소, C1-8 알킬, C1-8 하이드록시알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 결합되는 경우, 질소 원자에 결합되어 고리원으로서 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 지닌 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고; 각각의 Rh는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 하이드록시알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; R5, R6, R7, R8 및 R9 중 두 개가 인접하는 Ar2의 고리 꼭지점에 결합되는 경우, 임의로 결합되어 고리원으로서 O 및 N으로부터 선택된 0, 1 또는 2 개의 헤테로원자를 지닌 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
  2. 제 1항에 있어서, Ar1이 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 푸리닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 R3, R3a, R3b, R4 및 R4a로 치환되거나 비치환되는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, Ar2가 페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 피라졸로[3,4-b]피리딘, 피라졸로[3,4-d]피리미딘, 이미다조[4,5-b]피리딘, 이미다조[1,5-a]피리딘, 및 피롤로[2,3-b]피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 R5, R6 및 R7로 치환되거나 비치환되는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, Ar1이 페닐, 나프틸 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 1 내지 5개의 치환기, R3, R3a, R3b, R4 및 R4a로 치환되는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, Ar2가 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 R5, R6 및 R7로 치환되는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, Ar1이 페닐, 나프틸 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 1 내지 5개의 치환기, R3, R3a, R3b, R4 및 R4a로 치환되고, Ar2이 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 R5, R6 및 R7로 치환되는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, Ar1이 1 내지 5개의 치환기, R3, R3a, R3b, R4 및 R4a로 치환되는 페닐이고, Ar2는 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 피라졸로[3,4-b]피리딘, 피라졸로[3,4-d]피리미딘, 이미다조[4,5-b]피리딘, 이미다조[1,5-a]피리딘, 및 피롤로[2,3-b]피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 R5, R6 및 R7로 치환되거나 비치환되는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(Ia)를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 로타머 또는 광학 이성질체:
    Figure 112018060589719-pct00097

    상기 식에서,
    R3 및 R4는 H, 할로겐, -Re, -CN, 및 -SO2Re로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  9. 제 1항에 있어서, Ar2이 헤테로아릴기인 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, Ar2이 치환되거나 비치환되며 질소 원자 고리 꼭지점을 통해 분자의 나머지에 결합된 헤테로아릴기인 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 Ar2가 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 로타머 또는 광학 이성질체:
    Figure 112018060589719-pct00098

    상기 식에서,
    R5, R6, 및 R7는 H, 할로겐, -Rh, -CN, -SO2Rh, -CO2Rf, -CONRfRg, 및 Y로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  12. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(Ia1)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 로타머 또는 광학 이성질체:
    Figure 112018060589719-pct00099

    상기 식에서,
    R4는 F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  13. 제 1항에 있어서, Y가 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸리닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(Ia2)를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 로타머 또는 광학 이성질체:
    Figure 112018060589719-pct00100

    상기 식에서,
    R3는 H, 할로겐, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며; R1a 및 R2a는 H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시 및 C1-8 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  15. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(II)를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 로타머 또는 광학 이성질체:
    Figure 112018060589719-pct00101

    상기 식에서,
    R1a 및 R2a는 H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시 및 C1-8 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R5, R6, 및 R7는 H, 할로겐, -Rh, -CN, -SO2Rh, -CO2Rf, -CONRfRg, 및 Y로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  16. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(III)를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 로타머 또는 광학 이성질체:
    Figure 112020000225410-pct00102

    상기 식에서,
    R1a 및 R2a는 H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시 및 C1-8 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R5, R6, 및 R7는 H, 할로겐, -Rh, -CN, -SO2Rh, -CO2Rf, -CONRfRg, 및 Y로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  17. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(IV)을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 로타머 또는 광학 이성질체:
    Figure 112018060589719-pct00103

    상기 식에서,
    R1a 및 R2a는 H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시 및 C1-8 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R5 및 R7는 H, 할로겐, -Rh, -CN, -SO2Rh, -CO2Rf, -CONRfRg, 및 Y로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  18. 제 1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112018060589719-pct00104
    .
  19. 제 1항에 있어서,
    Figure 112018060589719-pct00105
    ,
    Figure 112018060589719-pct00106
    ,
    Figure 112018060589719-pct00107
    ,
    Figure 112018060589719-pct00108
    ,
    Figure 112018060589719-pct00109
    ,
    Figure 112018060589719-pct00110
    ,
    Figure 112018060589719-pct00111
    ,
    Figure 112018060589719-pct00112
    ,
    Figure 112018060589719-pct00113
    ,
    Figure 112018060589719-pct00114
    ,
    Figure 112018060589719-pct00115
    ,
    Figure 112018060589719-pct00116
    ,
    Figure 112018060589719-pct00117
    ,
    Figure 112018060589719-pct00118
    ,
    Figure 112018060589719-pct00119
    ,
    Figure 112018060589719-pct00120
    ,
    Figure 112018060589719-pct00121
    ,
    Figure 112018060589719-pct00122
    ,
    Figure 112018060589719-pct00123
    ,
    Figure 112018060589719-pct00124
    ,
    Figure 112018060589719-pct00125
    ,
    Figure 112018060589719-pct00126
    ,
    Figure 112018060589719-pct00127
    ,
    Figure 112018060589719-pct00128
    ,
    Figure 112018060589719-pct00129
    ,
    Figure 112018060589719-pct00130
    ,
    Figure 112018060589719-pct00131
    ,
    Figure 112018060589719-pct00132
    ,
    Figure 112018060589719-pct00133
    ,
    Figure 112018060589719-pct00134
    ,
    Figure 112018060589719-pct00135
    ,
    Figure 112018060589719-pct00136
    ,
    Figure 112018060589719-pct00137
    ,
    Figure 112018060589719-pct00138
    ,
    Figure 112018060589719-pct00139
    ,
    Figure 112018060589719-pct00140
    ,
    Figure 112018060589719-pct00141
    ,
    Figure 112018060589719-pct00142
    ,
    Figure 112018060589719-pct00143
    ,
    Figure 112018060589719-pct00144
    ,
    Figure 112018060589719-pct00145
    ,
    Figure 112018060589719-pct00146
    ,
    Figure 112018060589719-pct00147
    ,
    Figure 112018060589719-pct00148
    ,
    Figure 112018060589719-pct00149
    ,
    Figure 112018060589719-pct00150
    ,
    Figure 112018060589719-pct00151
    ,
    Figure 112018060589719-pct00152
    ,
    Figure 112018060589719-pct00153
    ,
    Figure 112018060589719-pct00154
    ,
    Figure 112018060589719-pct00155
    ,
    Figure 112018060589719-pct00156
    ,
    Figure 112018060589719-pct00157
    및
    Figure 112018060589719-pct00158
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112018060589719-pct00159
    .
  21. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112018060589719-pct00160
    .
  22. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112018060589719-pct00161
    .
  23. 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체 및 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, CCR1-매개된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서,
    상기 CCR1-매개된 질병 또는 질환이 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 이식 거부, 피부염, 습진, 두드러기, 맥관염, 염증성 장 질환, 식품 알레르기, 천식, 알츠하이머병, 파킨슨병, 건선, 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 골관절염, 뇌졸중, 재협착, 방사선 유발 폐질환 및 뇌척수염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 조성물이 스텐트(stent) 또는 스텐트-이식(stent-graft) 기구로서 형성되는, 약제학적 조성물.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 제 23항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 경구, 비경구, 직장, 경피, 설하, 비강 또는 국소 경로에 의해 투여되는, 약제학적 조성물.
  29. 삭제
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