KR102196366B1 - 디아졸 락탐 - Google Patents

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얀동 리
제이 피. 파워스
비엠캄 마라통
스리니바스 푼나
히로코 타나카
펭글리 장
딘 드라고리
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Abstract

CCR1 수용체의 효능있는 길항제로서 작용하고, 생체내 항염증 활성을 지닌 화합물이 제공된다. 본 발명의 화합물은 디아졸 락탐 유도체이고, 약학적 조성물, CCR1-매개 질병의 치료 방법, 및 경합적 CCR1 길항제의 확인을 위한 검정에서의 대조군으로서 유용하다.

Description

디아졸 락탐{DIAZOLE LACTAMS}
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2013년 6월 6일자 출원된 U.S. 가출원 일련 번호 제61/831,700호 및 2012년 12월 7일자 출원된 U.S. 가출원 일련 번호 제61/734,705호의 우선권을 주장하고, 상기 각각의 출원들은 이의 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
연방 정부 후원 연구 및 개발 하에 이루어진 발명의 권리에 관한 진술
해당 없음
본 발명은 CCR1 수용체로의 다양한 케모카인, 예를 들어, MIP-1α, 류코탁틴(leukotactin), MPIF-1 및 RANTES의 결합을 억제하는데 효과적인 화학물, 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. CCR1 수용체에 대한 길항제 또는 조정자로서, 상기 화합물 및 조성물은 염증성 및 면역 장애, 질환 및 질병을 치료하는데 유용하다.
인간 건강은 개체로부터 가치있는 자원을 달리 취하고/취하거나 질병을 유발시키는 외래 병원체를 검출하고 파괴하는 신체의 능력에 좌우된다. 백혈구(white blood cell: WBC): T 및 B 림프구, 단핵구, 대식세포, 과립구, NK 세포, 비만 세포, 수지상 세포, 및 면역 유래 세포(예를 들어, 파골세포), 림프 조직 및 림프 혈관을 포함하는 면역계가 신체의 방어 시스템이다. 감염에 대항하기 위해, 백혈구 세포는 신체 전체에 걸쳐 순환하여 병원체를 검출한다. 병원체가 검출된 후, 선천 면역 세포 및 특히 세포독성 T 세포가 감염 부위에 보충되어 병원체를 파괴한다. 케모카인은 병원체가 존재하는 부위를 인지하는 면역 세포, 예를 들어, 림프구, 단핵구 및 과립구의 보충 및 활성화를 위한 분자 표지(molecular beacon)로 작용한다.
병원체의 면역계의 조절에도 불구하고, 특정한 부적절한 케모카인 신호전달이 발달할 수 있고, 이는 류머티스 관절염, 다발경화증 등과 같은 염증 장애를 촉발시키거나 이를 유지시키는데 기여한다. 예를 들어, 류머티스 관절염에서, 골 관절 내의 조절되지 않는 케모카인 축적은 침윤 대식세포 및 T-세포를 끌어당기고, 이를 활성화시킨다. 이러한 세포의 활성은 염증 및 종국적으로 골 및 연골 손실을 적어도 부분적으로 발생시키는 활액 세포 증식을 유도한다(DeVries, M.E., et al., Semin Immunol 11(2):95-104 (1999) 참조). 일부 탈수초성 질병, 예를 들어, 다발경화증의 특징은 중추신경계로의 케모카인 매개 단핵구/대식세포 및 T 세포 보충이다(Kennedy, et al., J. Clin. Immunol. 19(5):273-279 (1999) 참조). 이식물로의 파괴성 WBC의 케모카인 보충은 이후의 이식 거부와 연관된다. 문헌[DeVries, M.E., et al., ibid]을 참조하라. 케모카인은 염증 및 림프구 발달에서 중요한 역할을 하므로, 이의 활성을 특이적으로 조작하는 능력은 현재 만족스러운 치료법이 없는 질병을 개선시키고 중단시키는데 막대한 영향을 준다. 또한, 고비용의 면역억제 약물의 전신 및 합병증 영향 없이 이식 거부가 최소화될 수 있다.
40개를 초과하는 작은 펩티드(7-10 kD)의 그룹인 케모카인은 WBC 또는 면역 유래 세포에서 주로 발현되는 수용체에 결합하여, G-단백질 커플링된 신호전달 캐스케이드(cascade)를 통해 신호를 전달하여 이의 화학유인물질 및 화학자극 기능을 매개한다. 수용체는 하나 이상의 리간드에 결합할 수 있고, 예를 들어, 수용체 CCR1은 RANTES(발현된 정상 T 세포의 활성화에 대한 조절(regulated on activation normal T cell expressed)), MIP-1α(대식세포 염증 단백질(macrophage inflammatory protein)), MPIF-1/CKβ8, 및 류코탁틴 케모카인(특히, 작은 친화성을 가짐)에 결합한다. 현재까지, 24개의 케모카인 수용체가 공지되어 있다. 매우 많은 수의 케모카인, 다수의 리간드 결합 수용체, 및 면역 세포에 대한 다양한 수용체 프로파일은 빈틈없이 조절되고 특이적인 면역 반응을 가능케 한다. 예를 들어, 문헌[Rossi, et al., Ann. Rev. Immunol. 18(1):217-242 (2000)]을 참조하라. 케모카인 활성은 이의 해당 수용체의 조절을 통해 조절될 수 있고, 관련된 염증 및 면역학적 질병을 치료할 수 있고, 기관 및 조직 이식을 가능하게 할 수 있다.
예를 들어, MIP-1α, MPIF-1/CKβ8, 류코탁틴 및 RANTES를 포함하는 수용체 CCR1 및 이의 케모카인 리간드는 유의한 치료 표적(Saeki, et al., Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003) 참조)을 나타내는데, 그 이유는 이는 이들이 류머티스 관절염, 이식 거부(DeVries, M.E., et al., ibid. 참조), 및 다발경화증(Fischer, et al., J Neuroimmunol. 110(1-2):195-208 (2000); Izikson, et al., J. Exp. Med. 192(7):1075-1080 (2000); 및 Rottman, et al., Eur. J. Immunol. 30(8):2372-2377 (2000) 참조)와 관련이 있기 때문이다. 사실, 기능 차단 항체, 변형된 케모카인 수용체 리간드 및 작은 유기 화합물이 발견되었고, 이중 일부가 일부 케모카인 매개 질병을 예방하거나 치료하는 것이 성공적으로 입증되었다(Rossi, et al., ibid.에서 개관됨). 특히, 류머티스 관절염의 실험 모델에서, 신호전달 차단의 변형된 RANTES 리간드가 투여되는 경우에 질병 발달이 감소된다(Plater-Zyberk, et al., Immunol Lett. 57(1-3):117-120 (1997) 참조). 기능 차단 항체 및 작은 펩티드 요법이 유망하나, 이들은 대부분의 단백질의 특징인 파괴 위험, 투여 후의 극도로 짧은 반감기, 및 개발 및 제조를 위한 고비용의 단점을 갖는다. 작은 유기 화합물이 바람직한데, 그 이유는 이들이 종종 생체내에서 보다 긴 반감기를 갖고, 효과에 있어서 적은 용량을 필요로 하고, 종종 경구 투여될 수 있고, 결과적으로 보다 저렴하기 때문이다. CCR1의 일부 유기 길항제가 기존에 기재되어 있다(Hesselgesser, et al., J. Biol. Chem. 273(25):15687-15692 (1998); Ng, et al., J. Med. Chem. 42(22):4680-4694 (1999); Liang, et al., J. Biol. Chem. 275(25):19000-19008 (2000); 및 Liang, et al., Eur. J. Pharmacol. 389(1):41-49 (2000) 참조). 동물 모델에서의 질병의 치료에 대해 입증된 효과(Liang, et al., J. Biol. Chem. 275(25):19000-19008 (2000) 참조)의 관점에서, CCR1 신호전달에 의해 매개되는 질병의 치료에 사용될 수 있는 추가 화합물을 확인하려는 연구가 지속되고 있다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 회전 이성질체에 관한 것이다:
Figure 112015064953287-pct00001
상기 화학식 I에서,
문자 n은 0 내지 3의 정수이고;
각각의 A는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Z는
(i) 헤테로아릴 기가 N, O 및 S로부터 선택된 고리 구성원으로서 1-4개의 헤테로원자를 지니는, 모노사이클릭 또는 융합된-바이사이클릭 아릴 및 헤테로아릴; 및
(ii) 헤테로사이클로알칸 고리가 N, O 및 S로부터 선택된 고리 구성원으로서 1-3개의 헤테로원자를 지니는, 사이클로알칸, 및 헤테로사이클로알칸으로 이루어진 군으로부터 선택된, 모노사이클릭 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
(i) 및 (ii)에서 각각의 고리는 할로겐, CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, -ORa, -CO2Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 3-, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알칸으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 비치환되고, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알칸 고리의 고리 정점으로서 존재하는 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되고, 치환체의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알칸 부분은 1-3개의 Ra로 추가로 치환되거나 비치환되고, 임의로, 인접의 고리 정점 상의 두 개의 치환체는 연결되어, C, O, N 및 S로부터 선택된 고리 정점을 지니는 포화되거나, 불포화되거나, 방향족인 추가의 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
R3는 H, 할로겐, CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, -ORa, -CO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 3-, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 고리의 고리 정점으로서 존재하는 헤테로 원자가 N, O 및 S으로부터 선택되고, R3의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 부분은 1-3개의 Ra로 추가로 치환되거나 비치환되고;
R4는 H, -ORa 및 -ORa로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
R9는 H, 및 -ORa로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
각각의 Ra 및 Rb는 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬알킬, 아미노, C1-8 알킬아미노, 디 C1-8 알킬아미노, 카복사미드, 카복시 C1-4 알킬 에스테르, 카복실산, 및 -SO2- C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 제공된 화합물에 더하여, 본 발명은 상기 화합물들 중 하나 이상을 함유하는 약학적 조성물, 뿐만 아니라 CCR1 신호전달 활성과 관련된 질병을 주로 치료하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 추가로 제공한다.
없음
본 발명의 상세한 설명
Ⅰ. 약어 및 정의
그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서의 용어 "알킬"은 달리 언급되지 않는 경우 지정된 탄소 원자수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼(즉, C1-8은 1 내지 8개의 탄소를 의미함)을 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 가지는 불포화 알킬기를 지칭한다. 유사하게, 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 가지는 불포화 알킬기를 지칭한다. 이러한 불포화 알킬기의 예로는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고급 동족체 및 이성질체가 포함된다. 용어 "사이클로알킬"은 제시된 수의 고리 원자(예를 들어, C3- 6사이클로알킬)를 가지며 완전히 포화된 또는 고리 정점 사이에 하나 이하의 이중결합을 가진 탄화수소 고리를 지칭한다. 또한, "사이클로알킬"은 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 의미하도록 의도된다. 용어 "사이클로알킬"은 제시된 수의 고리 원자 (예를 들어, C3-6사이클로알킬)를 가지며 완전히 포화된 또는 고리 정점 사이에 하나 이하의 이중결합을 가진 탄화수소 고리를 지칭한다. 또한, "사이클로알킬"은 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 의미하도록 의도된다. 용어 "헤테로사이클로알칸"은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 사이클로알킬기를 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 산화되거나 산화되지 않고, 질소 원자(들)는 4차화되거나 4차화되지 않는다. 헤테로사이클로알칸은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 헤테로사이클로알칸기의 비제한적인 예로는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 히단토인, 디옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥사이드, 티오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 및 퀴누클리딘 등이 포함된다. 헤테로사이클로알칸기는 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다.
용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 부분으로서, -CH2CH2CH2CH2-로 예시되는 알칸으로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 기는 1개 내지 24개 탄소 원자를 지니는데, 10개 또는 그 미만의 탄소 원자를 지니는 기들이 본 발명에서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 4개 또는 그 미만의 탄소 원자를 지닌 짧은 사슬 알킬 또는 알킬렌 기이다. 유사하게, "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 각각 2중 결합 또는 3중 결합을 지닌 "알킬렌"의 불포화 형태를 의미한다.
본원에 도시된 임의의 화학 구조식에서 단일, 이중 또는 삼중 결합을 교차하는 본원에서 사용되는 물결선 "~~~"은 분자의 나머지 부분에 대한 단일, 이중 또는 삼중 결합의 점 결합을 나타낸다.
용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 그들의 관용적인 의미로 사용되며, 각각 산소 원자, 아미노기, 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 알킬기를 지칭한다. 또한, 디알킬아미노기의 경우, 알킬 부분들은 동일하거나 상이할 수 있고, 또한 이들 부분은 각각의 부분이 결합되어 있는 질소와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성할 수 있다. 따라서, 디알킬아미노 또는 -NRaRb로 표현된 기는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 및 아제티디닐 등을 포함하는 것으로 의미된다.
용어 "디-(C1-4 알킬)아미노-C1-4 알킬"은 동일하거나 상이할 수 있고(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소부틸 및 3차-부틸) C1-4 알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합되는(1개 내지 4개의 탄소 알킬렌 연결기) 두 개의 C1-4 알킬 기를 지닌 아미노 기를 지칭한다. 디-(C1-4 알킬)아미노-C1-4 알킬 기의 예는 디메틸아미노메틸, 2-(에틸(메틸)아미노)에틸, 및 3-(디메틸아미노)부틸 등을 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 다르게 명시되지 않는다면, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, 예를 들어 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것으로 의미된다. 예를 들어, 용어 "C1-4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 및 3-브로모프로필 등을 포함하는 것으로 의미된다.
용어 "아릴"은 다르게 명시되지 않는다면, 함께 융합되거나 공유 결합되는 단일 고리 또는 다중 고리(3개 이하 고리)일 수 있는 고도 불포화된, 전형적으로 방향족, 탄화수소 기를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 아릴 기(또는 고리)를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 4차화되거나 4차화되지 않는다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. 아릴 기의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함하고, 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리민디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아지닐, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 아이소벤조푸릴, 아이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 아이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤일, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등을 포함한다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템의 각각을 위한 치환기는 하기 기재된 허용가능한 치환기의 기로부터 선택된다.
용어 "아릴알킬"은 아릴 기가 알킬 기에 결합된 라디칼들(예를 들어, 벤질, 및 페네틸, 등)을 포함하는 것으로 의미된다. 유사하게, 용어 "헤테로아릴-알킬"은 헤테로아릴 기가 알킬 기에 결합된 라디칼(예를 들어, 피리딜메틸, 및 트리아졸릴에틸 등)을 포함하는 것으로 의미된다.
상기 용어(예를 들어, "알킬," "아릴" 및 "헤테로아릴")은 일부 구체예에서, 치환된 및 비치환된 형태의 상기 표시된 라디칼 둘 모두를 포함할 것이다. 각각의 유형의 라디칼을 위한 바람직한 치환체는 하기 제공된다.
알킬 라디칼(알킬렌, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬로 종종 불리는 기를 포함)을 위한 치환기는 하기로부터 선택된 다양한 기일 수 있다: -할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", NR'S(O)2R", -CN 및 -NO2의 0 내지 (2m'+1)의 범위 수, 여기서 m'은 이러한 라디칼에서 탄소 원자의 총 수이다. R', R" 및 R"' 각각은 독립적으로 수소, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 C1-8 알킬, C1-8 알콕시 또는 C1-8 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C1-4 알킬 기를 지칭한다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 결합되는 경우에, 이들은 질소 원자와 결합되어 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 것으로 의미된다.
유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 치환체는 다양하고, 일반적으로 하기 기들로로부터 선택된다: -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", NR'S(O)2R", -N3, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬의 0 내지 방향족 고리 시스템 상에서의 총 개방 원자가수의 범위의 수이다. 여기서, R', R", 및 R"'은 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐로부터 독립적으로 선택된다. 다른 적합한 치환체들은 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬렌 테터(tether)에 의해 고리 원자에 결합된 상기 아릴 치환기들 각각을 포함한다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 위의 2개의 치환체는 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환체로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 2개의 치환체는 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환체로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 3의 정수이다. 상기와 같이 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 임의로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 2개의 치환기는 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'- 내 치환기 R'은 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 규소(Si)를 포함하는 것으로 의미된다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라 상대적으로 비독성인 산 또는 염기와 함께 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것으로 의미된다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가염은 용매 부재(neat) 또는 적합한 비활성 용매 중에서 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 요망되는 염기를 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약학적으로 허용되는 무기 염기로부터 유래된 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철(ferric), 제1철(ferrous), 리튬, 마그네슘, 망간, 제1망간, 포타슘, 소듐, 및 아연 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 유기 염기로부터 유래된 염은 치환된 아민, 사이클릭 아민, 자연 발생 아민 등, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 및 트로메타민 등을 포함하는 일차, 이차 및 삼차 아민의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성의 작용기를 함유하는 경우, 산부가염은 용매 부재 또는 적합한 비활성 용매 중에서 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 요망되는 산을 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약학적으로 허용되는 산부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 모노하이드로겐탄산, 인산, 모노하이드로겐인산, 디하이드로겐인산, 황산, 모노하이드로겐황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 염 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 비교적 비독성인 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다(예를 들어, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조). 본 발명의 특정한 특이적 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기 둘 모두를 함유한다.
화합물의 중성 형태는 염과 염기 또는 산을 접촉시키고, 통상적인 방식으로 모(parent) 화합물을 분리시킴으로써 생성될 수 있다. 화합물의 모 형태는 특정한 물리적 특성, 예를 들어, 극성 용매 중에서의 용해도에 있어서 다양한 염과 상이하나, 그렇지 않은 경우 염은 본 발명의 목적상 화합물의 모 형태와 동등하다.
염 형태 외에, 본 발명은 프로드러그 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 프로드러그는 생리학적 조건하에서 화학적 변화를 용이하게 겪어 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 추가로, 프로드러그는 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 배치되는 경우 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 동등하고, 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에서 고려되는 용도에 대한 등가물이며, 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 포함하고; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 위치이성질체(regioisomer) 및 개별 이성질체(예를 들어, 개별 거울상 이성질체)는 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 또는 그 초과의 원자에서 원자 동위원소의 비자연적 비율을 함유할 수 있다. 동위원소의 비자연적인 비율은 자연에서 발견되는 양 내지 고려되는 원자의 100%로 이루어진 양의 범위로서 정의될 수 있다. 예를 들어, 본 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어 트리튬(3H), 아이오딘-125(125I) 또는 탄소-14(14C), 또는 비방사성 동위원소, 예를 들어 중수소(2H) 또는 탄소-13(13C)를 도입할 수 있다. 이러한 동위 원소적 다양성은 본 출원으로 이외에 기재된 것으로 추가 활용성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 동위원소 변이형들은 진단적 및/또는 이미징 시약 또는 세포독성/방사성독성 치료제로서, 제한됨 없이, 추가 활용성을 찾을 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물의 동위원소 변이형들은 치료 중의 높아진 안전성, 내약성(tolerability) 또는 효능에 기여할 수 있는 약동학적 및 약력학적 특성을 바꿀 수 있다. 방사성인지 아닌지, 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이형들은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "산 동배체들"은 달리 기술되지 않는 한, 산성 작용성 및 카복실산과 유사한 활성의 수준을 제공하는 입체적 및 전자 특징(또는 용해도와 같은 다른 화합물 특징)을 갖는, 카복실산을 대체할 수 있는 기를 의미한다. 예시적인 산 동배체들은 하이드록삼 산, 설폰산, 설핀산, 설폰아미드, 아실-설폰아미드, 포스폰산, 포스핀산, 인산, 테트라졸, 및 옥소-옥사디아졸을 포함한다.
화학식 I을 지니는 본 발명의 화합물은 상이한 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용되는 용어 시스 또는 트랜스는 화학 분야에서의 이들의 관용적인 의미로 사용되며, 즉, 서로 참조 면, 예를 들어, 이중 결합, 또는 데칼린-형 고리 시스템 또는 히드로퀴놀론 고리 시스템과 같은 고리 시스템에 상대적인 치환체의 위치를 지칭한다: 시스 이성질체에서, 치환체는 참조 면의 동일한 면 상에 있고, 트랜스 이성질체에서, 치환기는 반대 면 상에 있다. 또한, 상이한 형태이성질체(conformer) 뿐만 아니라 별개의 회전이성질체가 본 발명에서 고려된다. 형태이성질체는 약 1개 이상의 σ 결합에 대한 회전이 다를 수 있는 배좌 이성질체이다. 회전이성질체는 대략 단일의 σ 결합에 대한 회전이 다를 수 있는 형태이성질체이다.
II. 총론
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물이 CCR1 수용체의 효능있는 길항제로서 작용한다는 발견으로부터 유래된다. 상기 화합물은 생체내 항염증 활성을 갖고, 우수한 약동학 특성을 갖는다. 따라서, 본원에 제공된 화합물은 CCR1-매개 질병의 치료를 위한 약학적 조성물 및 방법에 유용하고, 경쟁적 CCR1 길항제의 확인을 위한 검정에서 대조군으로 유용하다.
III. 화합물
한 가지 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 회전이성질체를 제공한다:
Figure 112015064953287-pct00002
상기 화학식 (I)에서,
문자 n은 0 내지 3의 정수이고;
각각의 A는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Z는
(i) 헤테로아릴 기가 N, O 및 S로부터 선택된 고리 구성원으로서 1-4개의 헤테로원자를 지니는, 모노사이클릭 또는 융합된-바이사이클릭 아릴 및 헤테로아릴; 및
(ii) 헤테로사이클로알칸 고리가 N, O 및 S로부터 선택된 고리 구성원으로서 1-3개의 헤테로원자를 지니는, 사이클로알칸, 및 헤테로사이클로알칸으로 이루어진 군으로부터 선택된, 모노사이클릭 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
(i) 및 (ii)에서 각각의 고리는 할로겐, CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, -ORa, -CO2Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 3-, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알칸으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 비치환되고, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알칸 고리의 고리 정점으로서 존재하는 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되고, 치환체의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알칸 부분은 1-3개의 Ra로 추가로 치환되거나 비치환되고, 임의로, 인접의 고리 정점 상의 두 개의 치환체는 연결되어, C, O, N 및 S로부터 선택된 고리 정점을 지니는 포화되거나, 불포화되거나, 방향족인 추가의 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
R3는 H, 할로겐, CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, -ORa, -CO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 3-, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 고리의 고리 정점으로서 존재하는 헤테로 원자가 N, O 및 S으로부터 선택되고, R3의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 부분이 1-3개의 Ra로 추가로 치환되거나 비치환되고;
R4는 H, -ORa 및 -ORa로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
R9는 H, 및 -ORa로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
각각의 Ra 및 Rb는 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬알킬, 아미노, C1-8 알킬아미노, 디 C1-8 알킬아미노, 카복사미드, 카복시 C1-4 알킬 에스테르, 카복실산, 및 -SO2- C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 선택된 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia)으로 표현되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 회전이성질체 또는 N-산화물이다:
Figure 112015064953287-pct00003
상기 식에서,
A1은 N 또는 C(R5)이고; A2은 N 또는 C(R7)이고; R5, R6, R7 및 R8은 H, 할로겐, CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, -ORa, -CO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 3-, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알칸으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알칸 고리의 고리 정점으로서 존재하는 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되고, R5, R6, R7 및 R8의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알칸 부분은 1-3개의 Ra로 추가로 치환되거나 비치환되고; 임의로, R5, R6, R7 및 R8에 인접한 구성원은 연결되어, C, O, N 및 S로부터 선택된 고리 정점을 지니는 포화되거나, 불포화되거나, 방향족인 추가의 5-또는 6-원 고리를 형성한다.
다른 선택된 구체예에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 R8이 H가 아닌 화합물이다.
다른 선택된 구체예에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (Ib)으로 표현된다:
Figure 112015064953287-pct00004
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 H, 할로겐, CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, -ORa, -CO2Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, 및 3-, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알칸으로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로사이클로알칸 고리의 고리 정점으로서 존재하는 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되고, R1 및 R2의 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알칸 부분은 1-3개의 Ra로 추가로 치환되거나 비치환된다.
화학식 (Ib)의 선택된 구체예에서, 각각의 R1 및 R2는 H, 할로겐, CN, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, -CO2Ra 및 -SO2Ra로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (Ib)의 화합물에 대한 다른 선택된 구체예에서, 고리 정점으로서 N, A1 및 A2를 지니는 고리 부분은 하기 화합물로부터 선택된다:
Figure 112015064953287-pct00005
화학식 (Ib)의 화합물에 대한 추가의 다른 선택된 구체예에서, 고리 정점으로서 N, A1 및 A2를 지니는 고리 부분은 하기 화합물로부터 선택된다:
Figure 112015064953287-pct00006
상기 식에서, R7은 H 또는 Cl이고, R8은 1 또는 2개의 Ra로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬이다.
화학식 (Ib)에 대한 추가의 다른 선택된 구체예에서, R9는 H 또는 CH3이다.
화학식 (I)을 참조하면, 일부 선택된 구체예는 하기 화학식 (Ic)로 표현되는 화합물이다:
Figure 112015064953287-pct00007
상기 식에서, 문자 n은 1, 2 또는 3이다. 다른 선택된 구체예는 n이 1인 구체예이다.
추가의 다른 선택된 구체예에서, 화학식 (Ib)의 화합물은 하기 화학식 (Ib1)로 표현된 화합물이다:
Figure 112015064953287-pct00008
상기 식에서, R1은 Cl 또는 F이다.
추가의 다른 선택된 구체예에서, 화학식 (Ib1)의 화합물은 하기 화학식 (Ib1a, Ib1b 및 Ib1c)로 표현된다:
Figure 112015064953287-pct00009
화학식 (Ib)의 일부 선택된 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ib2)으로 표현된다:
Figure 112015064953287-pct00010
상기 식에서, R1은 Cl 또는 F이다.
화학식 (Ib)의 일부 선택된 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ib3a, Ib3b 및 Ib3c)으로 표현된다:
Figure 112015064953287-pct00011
화학식 (I, Ia, Ib, Ic, Ib1, Ib1a, Ib1b, Ib1c, Ib2, Ib3a, Ib3b 및 Ib3c) 중 어느 한 화학식의 선택된 구체예에서, R3은 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C2-8 알케닐로부터 선택된다.
화합물의 제조
하기 실시예의 반응식은 본 발명의 특정 화합물에 접근하기 위해 따를 수 있는 특정 합성 경로를 제공한다. 다른 경로 또는 하기 제시된 경로의 변형은 당업자에게 용이하게 명백할 것이고, 이는 본 발명의 범위에 포함된다.
IV. 약학적 조성물
상기 제공된 화합물 외에, 인간 및 동물에서 CCR1, CCR2 및 CCR3 활성을 조절하기 위한 조성물은 통상적으로 약학적 담체 또는 희석제를 함유할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 특정량의 특정 성분의 조합물로부터 직접 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. "약학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 양립되고, 이의 수용자에게 해롭지 않아야 하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물을 투여하기 위한 약학적 조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 약학 및 약물 전달 분야의 널리 공지된 방법 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와의 회합물로 발생시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약학적 조성물은 균일하고 밀접하게 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분리된 고체 담체 또는 액체 담체와 고체 담체 둘 모두와의 회합물로 발생시킨 후, 필요시, 상기 생성물을 요망되는 제형으로 성형시킴으로써 제조된다. 약학적 조성물에서, 목표 활성 화합물은 질병 경과 또는 상태시 요망되는 효과를 생성시키기에 충분한 양으로 포함된다.
활성 성분을 함유하는 약학적 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키(troche), 로젠지(lozenge), 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼 및 미국 특허 제6,451,339호에 기재된 자가 유화(self emulsification), 경질 또는 연질 캡슐, 시럽, 엘릭서, 용액, 협측 패치, 경구 젤, 츄잉 검, 씹어먹는(chewable) 정제, 비등성 분말 및 비등성 정제일 수 있다. 경구 사용하기 위한 조성물은 약학적 조성물의 제조를 위해 당 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 약학적으로 아취가 있고(elegant), 풍미가 좋은(palatable) 제조물을 발생시키기 위해 감미제, 착향제, 착색제, 항산화제 및 보존제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 비활성 희석제, 예를 들어, 셀룰로오스, 실리콘 디옥사이드, 알루미늄 옥사이드, 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 글루코오스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, PVP, 셀룰로오스, PEG, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 이들은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하는 공지된 기술에 의해 장용성으로 또는 달리 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이들은 또한 방출을 조절하기 위한 삼투 치료 정제를 형성시키기 위해 미국 특허 제4,256,108호; 제4,166,452호; 및 제4,265,874호에 기재된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 또한 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다. 추가로, 에멀젼은 비수성의 혼화성 성분, 예를 들어, 오일과 함께 제조될 수 있고, 계면활성제, 예를 들어, 모노-디글리세라이드, PEG 에스테르 등으로 안정화될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트래거캔쓰 및 검 아카시아이고; 분산제 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥사이드와 헥시톨 및 지방산으로부터 유래된 부분적 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 헥시톨 무수물 및 지방산으로부터 유래된 부분적 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어, 에틸, 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어, 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어, 낙화생유(arachis oil), 올리브유, 참기름 또는 코코넛유, 또는 광유, 예를 들어, 액체 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 오일 현탁액은 증점제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예를 들어, 상기 기재된 감미제, 및 착향제가 첨가되어 풍미가 좋은 경구 제조물이 생성될 수 있다. 이러한 조성물은 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기 언급된 것에 의해 예시된다. 추가 부형제, 예를 들어, 감미제, 착향제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유 또는 낙화생유, 또는 광유, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 자연 발생 검(gum), 예를 들어, 검 아카시아 또는 검 트래거캔쓰, 자연 발생 포스파티드, 예를 들어, 소이 빈(soy bean), 레시틴, 및 헥시톨 무수물 및 지방산으로부터 유래된 에스테르 또는 부분적 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 착향제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭서는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 보존제 및 착향제 및 착색제를 함유할 수 있다. 경구 용액은, 예를 들어, 사이클로덱스트린, PEG 및 계면활성제와 조합하여 제조될 수 있다.
약학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유지성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제조물은 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄 디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균의 고정유가 편리하게는 용매 또는 현탁 매질로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 순한 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들어, 올레산이 주사용 제조물에 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여용 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약물과 상온에서 고체이나 직장 온도에서는 액체여서, 이에 따라 직장에서 용융되어 약물을 방출시키는 적합한 비자극 부형제를 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 또한 추가로, 화합물은 용액 또는 연고에 의한 안구 전달을 통해 투여될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물의 경피 전달이 이온도입치료 패치(iontophoretic patch) 등에 의해 달성될 수 있다. 국소 사용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 국소 적용은 또한 구강세척제 및 양치질약(gargle)의 사용을 포함하는 것으로 의미된다.
본 발명의 화합물은 다양한 통상적인 이식편, 스텐트 그라프트(stent graft)를 포함하는 스텐트, 카테터, 벌룬(balloon), 바스켓 또는 신체 루멘 내에 배치될 수 있거나 영구적으로 이식될 수 있는 다른 장치 중 임의의 것을 포함할 수 있는 의료 장치로 부착시키기 위해 제형화될 수 있다. 특정 예로서, 통상적인 기술에 의해 치료되는 신체의 영역으로 본 발명의 화합물을 전달할 수 있는 장치 및 방법을 갖는 것이 바람직할 것이다.
예시적 구체예에서, 본 발명의 억제제가 의료 장치, 예를 들어, 스텐트 내에 부착될 수 있고, 신체 일부의 치료를 위해 치료 부위로 전달될 수 있다.
스텐트는 치료제(즉, 약물)를 위한 전달 비히클로 사용된다. 혈관내 스텐트는 일반적으로 관상 혈관 또는 말초 혈관에 영구적으로 이식된다. 스텐트 설계는 미국 특허 제 4,733,655호(Palmaz), 제 4,800,882호(Gianturco), 또는 제 4,886,062호(Wiktor)의 설계를 포함한다. 이러한 설계는 금속 및 중합 스텐트 뿐만 아니라 자가 팽창 및 벌룬 팽창성 스텐트를 포함한다. 스텐트는 또한, 예를 들어, 미국 특허 제 5,102,417호(Palmaz) 및 국제 특허 출원 WO 91/12779호(Medtronic, Inc.) 및 WO 90/13332호(Cedars-Sanai Medical Center), 미국 특허 제 5,419,760호(Narciso, Jr.) 및 미국 특허 제 5,429,634호(Narciso, Jr.)에 기재된 바와 같이 맥관구조와의 접촉 부위에 약물을 전달하는데 사용될 수 있다. 스텐트는 또한 미국 특허 출원 일련 번호 제 5,833,651호(Donovan et al.)에 기재된 바와 같이 유전자 전달을 위해 루멘의 벽에 바이러스를 전달하는데 사용된다.
용어 "부착된"은 억제제가 당 분야에 공지된 방법에 의해 장치로 코팅되거나, 흡수되거나, 배치되거나, 달리 포함되는 것을 의미한다. 예를 들어, 억제제는 ("매트릭스 유형") 내에 포매되어 이로부터 방출될 수 있거나, 의료 장치를 코팅하거나 의료 장치에 스패닝(spanning)되는 중합체 물질에 의해 둘러싸여 이로부터 방출("저장소 유형")될 수 있다. 후자의 예에서, 억제제는 당 분야에 공지된 물질을 생성시키기 위한 하나 이상의 기술을 이용하여 중합체 물질 내에 포함되거나, 중합체 물질에 커플링될 수 있다. 다른 제형에서, 억제제는 분리가능한 결합 및 시간이 지남에 따른 방출에 의해 코팅을 필요로 하지 않는 의료 장치의 표면에 결합될 수 있고, 이는 활성 기계적 또는 화학적 과정에 의해 제거될 수 있거나, 이식 부위에 억제제를 제공하는 영구적으로 고정된 형태로 존재한다.
한 가지 구체예에서, 억제제는 의료 장치, 예를 들어, 스텐트용의 생체적합성 코팅의 형성 동안 중합체 조성물에 혼입될 수 있다. 상기 성분으로부터 생성된 코팅은 통상적으로 동질성이고, 이식용으로 설계된 다수의 장치를 코팅하는데 유용하다.
중합체는 요망되는 방출 속도 또는 요망되는 중합체 안정성의 정도에 따라 생체안정성 또는 생체흡수성 중합체일 수 있으나, 본 구체예에는 생체흡수성 중합체가 바람직한데, 그 이유는 생체안정성 중합체와는 달리 이는 이식후 오랫동안 임의의 부작용인 만성 국소 반응을 야기시키지 않을 것이기 때문이다. 사용될 수 있는 생체흡수성 중합체는 폴리(L-락트산), 폴리카프롤락톤, 폴리글리콜리드(PGA), 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLLA/PGA), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발러레이트), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산), 폴리(D-락트산), 폴리(L-락트산), 폴리(D,L-락트산), 폴리(D,L-락티드)(PLA), 폴리(L-락티드)(PLLA), 폴리(글리콜산-코-트리메틸렌 카보네이트)(PGA/PTMC), 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리디옥사논(PDS), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 시아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 코폴리(에테르-에스테르)(예를 들어, PEO/PLA), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠 및 생체분자, 예를 들어, 피브린, 피브리노겐, 셀룰로오스, 전분, 콜라겐 및 히알루론산, 폴리엡실론 카프롤락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 하이드로겔의 가교되거나 양친매성인 블록 공중합체, 및 당 분야에 공지된 다른 적합한 생체흡수성 중합체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 폴리우레탄, 실리콘 및 폴리에스테르와 같은 비교적 낮은 만성 조직 반응을 갖는 생체안정성 중합체가 사용될 수 있고, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체; 아크릴 중합체 및 공중합체, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 예를 들어, 폴리비닐 클로라이드; 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐 에테르, 예를 들어, 폴리비닐 메틸 에테르; 폴리비닐리덴 할라이드, 예를 들어, 폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리비닐리덴 클로라이드; 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤; 폴리비닐 방향족, 예를 들어, 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 예를 들어, 폴리비닐 아세테이트; 비닐 모노머의 서로의 공중합체 및 올레핀과의 공중합체, 예를 들어, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, ABS 수지, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체; 피란 공중합체; 폴리하이드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀; 폴리하이드록시에틸-아스파르트아미드-페놀; 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신; 폴리아미드, 예를 들어, 나일론 66 및 폴리카프롤락탐; 알키드 수지, 폴리카보네이트; 폴리옥시메틸렌; 폴리이미드; 폴리에테르; 에폭시 수지, 폴리우레탄; 레이온; 레이온-트리아세테이트; 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부티레이트; 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 셀로판; 셀룰로오스 니트레이트; 셀룰로오스 프로피오네이트; 셀룰로오스 에테르; 및 카르복시메틸 셀룰로오스와 같이 의료 장치에서 용해되고 경화되거나 중합화될 수 있는 경우에 다른 중합체가 또한 사용될 수 있다.
중합체 및 반투과성 중합체 매트릭스가 성형 물품, 예를 들어, 밸브, 스텐트, 관류(tubing), 보철물 등으로 형성될 수 있다.
본 발명의 한 가지 구체예에서, 본 발명의 억제제는 스텐트 또는 스텐트-그래프트 장치로서 형성되는 중합체 또는 반투과성 중합체 매트릭스로 커플링된다.
통상적으로, 중합체는 스핀 코팅, 침액 또는 분무에 의해 이식가능한 장치의 표면에 적용된다. 당 분야에 공지된 추가 방법이 또한 상기 목적에 사용될 수 있다. 분무 방법은 전통적인 방법 뿐만 아니라 잉크젯 유형의 분배기를 이용한 미세증착 기술을 포함한다. 추가로, 중합체는 장치의 특이적 부분 상에만 중합체를 위치시키기 위해 광패턴화(photo-patterning)를 이용하여 이식가능한 장치에 증착될 수 있다. 이러한 장치의 코팅은 장치 코팅을 통해 다양한 분석물의 개선된 확산을 가능케 하는 장치 주위의 균일한 층을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 중합체 코팅으로부터 의료 장치가 배치되는 환경으로의 방출을 위한 억제제가 제형화된다. 바람직하게는, 억제제는 중합체 담체 또는 용리를 조절하기 위한 층을 포함하는 여러 널리 공지된 기술 중 하나 이상을 이용하여 연장된 기간(예를 들어, 수개월)에 걸쳐 조절 방식으로 방출된다. 이러한 기술 중 일부는 미국 특허 출원 20040243225A1호에 이전에 기재되었다.
더욱이, 미국 특허 제 6,770,729호에 기재된 바와 같이, 시약 및 중합체 조성물의 반응 조건은 중합체 코팅으로부터의 억제제의 방출이 조절될 수 있도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 중합체 코팅으로부터의 억제제의 방출을 조절하기 위해 하나 이상의 중합체 코팅의 확산 계수가 조정될 수 있다. 이러한 주제의 변형에서, 의약 장치가 배치되는 환경에 존재하는 분석물(예를 들어, 중합체의 일부분의 파괴 또는 가수분해를 촉진하는 분석물)이 중합체 조성물 내의 하나 이상의 성분에 접근하는 능력을 조정(예를 들어, 이에 의해 중합체 코팅으로부터의 억제제의 방출을 조정함)하기 위해 하나 이상의 중합체 코팅의 확산 계수가 조절될 수 있다. 본 발명의 추가의 또 다른 구체예는 다수의 확산 계수를 각각 갖는 다수의 중합체 코팅을 갖는 장치를 포함한다. 본 발명의 이러한 구체예에서, 중합체 코팅으로부터의 억제제의 방출은 다수의 중합체 코팅에 의해 조정될 수 있다.
본 발명의 추가의 또 다른 구체예에서, 중합체 코팅으로부터의 억제제의 방출은 중합체 조성물의 특성 중 하나 이상, 예를 들어, 하나 이상의 내인성 또는 외인성 화합물의 존재, 또는 대안적으로 중합체 조성물의 pH를 조정함으로써 조절된다. 예를 들어, 특정 중합체 조성물은 중합체 조성물의 pH의 감소에 반응하여 억제제를 방출하도록 설계될 수 있다. 대안적으로, 특정 중합체 조성물은 과산화수소의 존재에 반응하여 억제제를 방출하도록 설계될 수 있다.
III. CCR1에 의해 조절되는 질병의 치료 방법
추가의 또 다른 양태에서, 본 발명은 CCR1 매개 질병 또는 질환을 갖는 대상에 치료적 유효량의 상기 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여함으로써 상기 CCR1 매개 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. "대상"은 본원에서 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 및 마우스 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 포유동물과 같은 동물을 포함하는 것으로 정의된다.
CCR1은 면역 세포 기능의 특정 양태, 또는 더욱 일반적으로 포유동물, 예를 들어, 인간에서 광범위한 세포 유형에서의 CCR1 발현과 관련된 기능을 억제하거나 촉진하기 위한 표적을 제공한다. CCR1을 억제하는 화합물은 치료 목적상 단핵구, 대식세포, 림프구, 과립구, NK 세포, 비만 세포, 수지상 세포, 및 특정 면역 유래 세포(예를 들어, 파골세포) 기능을 조정하는데 특히 유용하다. 따라서, 본 발명은 광범위한 염증 및 면역조절 장애 및 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다(Saeki, et al., Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003) 참조).
예를 들어, CCR1의 하나 이상의 기능을 억제하는 본 발명의 화합물은 면역 장애와 관련된 염증 또는 세포 침윤을 억제(즉, 감소 또는 예방)하기 위해 투여될 수 있다. 결과로서, 하나 이상의 염증 과정, 예를 들어, 백혈구 이동 또는 침윤, 화학주성, 세포외유출(예를 들어, 효소, 히스타민의 세포외유출) 또는 염증성 매개체 방출이 억제될 수 있다. 예를 들어, 염증 부위로의 단핵구 침윤(예를 들어, 관절염에서의 침범된 관절, 또는 MS에서의 CNS로의 침윤)이 본 발명의 방법에 따라 억제될 수 있다.
유사하게, CCR1의 하나 이상의 기능을 촉진하는 본 발명의 화합물이 염증 반응, 예를 들어, 백혈구 이동, 화학주성, 세포외배출(예를 들어, 효소, 히스타민의 세포외배출) 또는 염증성 매개체 방출을 자극(유도 또는 향상)하여, 염증 과정의 이로운 자극을 발생시키기 위해 투여된다. 예를 들어, 단핵구는 박테리아 감염에 대항하기 위해 보충될 수 있다.
염증, 면역 장애, 및 감염과 관련된 질병 및 질환은 본 발명의 방법을 이용하여 치료될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 질병 또는 질환은 염증성 또는 자가면역 반응을 조정하기 위해 면역 세포, 예를 들어, 단핵구, 대식세포, 림프구, 과립구, NK 세포, 비만 세포, 수지상 세포, 또는 특정 면역 유래 세포(예를 들어, 파골세포)의 작용이 억제되거나 촉진되어야 하는 질병 또는 질환이다.
구체예의 한 가지 군에서, 인간 또는 다른 종의 만성 질병을 포함하는 질병 또는 질환은 CCR1 기능의 조정자로 치료될 수 있다. 이러한 질병 또는 질환은, (1)　알레르기 질병, 예를 들어, 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기 및 음식 알레르기, (2)　염증성 장 질병, 예를 들어, 크론병, 궤양대장염, 회장염 및 장염, (3)　질염, (4)　건선 및 염증성 피부병, 예를 들어, 피부염, 습진, 아토피 피부염, 알레르기 접촉 피부염, 두드러기 및 소양증, (5)　혈관염, (6)　척추관절병증, (7)　피부경화증, (8)　천식 및 호흡기 알레르기 질병, 예를 들어, 천식, 알레르기 천식, 알레르기 비염, 과민성 폐 질병 등, (9)　자가면역 질병, 예를 들어, 섬유근통, 피부경화증, 강직성 척추염, 유년기 RA, 스틸병, 다관절 유년기 RA, 소수관절형(pauciarticular) 유년기 RA, 류머티스성 다발성 근육통, 다쿠야스(Takuyasu) 관절염, 류머티스 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 다관절성 관절염, 다발경화증, 전신홍반루푸스, 타입　Ⅰ 당뇨병, 타입 Ⅱ 당뇨병, 타입　Ⅰ 당뇨병(최근 발생), 시신경염, 사구체신염 등, (10)　이식 거부, 예를 들어, 동종이식거부 및 급성 및 만성 이식편대 숙주병, (11) 섬유증(예를 들어, 폐 섬유증(즉, 특발성 폐섬유증, 간질성 폐섬유증), 최종 단계 신장 질병과 관련된 섬유증, 방사선에 의해 야기된 섬유증, 세뇨관간질 섬유증(tubulointerstitial fibrosis), 상피하 섬유증, 피부경화증(진행성전신경화증), 간섬유증(알코올성 또는 바이러스성 간염에 의해 야기되는 간섬유증 포함), 원발성 및 속발성 경화증, (12) 급성 및 만성 폐 염증(만성 폐쇄폐병, 만성 기관지염, 성인성 호흡곤란 증후군, 유아의 호흡곤란 증후군, 면역 복합 폐포염), 및 (13)　요망되지 않는 염증 반응 또는 면역 장애가 억제되어야 하는 다른 질병, 예를 들어, 심장혈관병, 예를 들어, 죽상경화증, 조직 이식 또는 재협착 동안 발생하는 혈관 염증(혈관성형술 및/또는 스텐트 삽입 후의 재협착을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 다른 급성 및 만성 염증 질환, 예를 들어, 근육염, 신경변성 질병(예를 들어, 알츠하이머병), 뇌염, 수막염, 간염, 신장염, 패혈증, 사코이드증, 알레르기 결막염, 이염, 부비동염, 관절경검사에 의해 야기된 활액 염증, 요독증, 외상, 허혈 재관류 손상, 비내 용종증(nasal polyosis), 자간전증, 구강 편평태선(oral lichen planus), 길랑-바레 증후군(Guillina-Barre syndrome), 육아종병, 렙틴 생성과 관련된 질환, 베체트 증후군 및 통풍, 및 상처 치유 분야, (14) 면역 매개 식품 알레르기, 예를 들어, 만성소화장애증(Celiac disease), (15) 다발성 골수증과 같은 암과 관련된 골다공증 및 골용해성 골 질병을 포함하는 파골세포 조절장애 질병을 포함한다.
또 다른 군의 구체예에서, 질병 또는 질환은 CCR1 기능의 조정자로 치료될 수 있다. CCR1 기능의 조정자로 치료되는 질병의 예는 암(원발성 및 전이성 둘 모두)(예를 들어, 다발골수종; Hata, H., Leukemia & Lymphoma, 2005, 46(7); 967-972), 심장혈관병, 혈관형성 또는 혈관신생이 일정한 역할을 하는 질병(신생물 질병, 망막병증 및 황반 변성), 감염성 질병(바이러스 감염, 예를 들어, HIV 감염, 및 박테리아 감염) 및 면역억제 질병, 예를 들어, 기관 이식 질환 및 피부 이식 질환을 포함한다. 용어 "기관 이식 질환"은 골수 이식 질환 및 고체 기관(예를 들어, 신장, 간, 폐, 심장, 췌장 및 이의 조합물) 이식 질환을 포함하는 것으로 의미된다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 염증 부위에서 금속단백분해효소 및 사이토카인의 생성을 직접 또는 간접적(세포 침윤 감소의 결과)으로 억제하여, 이에 따라 상기 사이토카인과 관련된 질병 또는 질환에 대한 이점을 제공할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 광범위한 염증 및 면역조절 장애 및 질병의 예방 및 치료에 유용하다.
치료되는 질병 및 대상의 상태에 따라, 본 발명의 화합물은 경구, 비경구(예를 들어, 근내, 복막내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식), 흡입 스프레이, 비내, 질내, 직장, 설하, 또는 국소 투여 경로에 의해 투여될 수 있고, 이는 단독으로 또는 함께 각각의 투여 경로에 적합한 통상적인 비독성의 약학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 및 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제형으로 제형화될 수 있다.
당업자는 CCR1 활성을 조정하는 제제가 다른 치료제 및/또는 화학치료제 또는 방사선과 함께 치료 요법에서 병용될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 경우에, 화학 치료제 또는 방사선의 양은 본 발명의 조성물과 병용되지 않고 제공되는 경우에 서브-치료법인 양이다. 당업자는 "병용"이 치료법의 병용을 포함할 수 있는 것으로 인식할 것이다(즉, 둘 이상의 약물들은 혼합물로서 투여되거나, 대상에 동시에 또는 상이한 시간에 도입되지만 둘 모두는 동시에 대상의 혈류에 존재하게 도입될 수 있음). 추가로, 본 발명의 조성물들은 제 2 치료 요법 이전 또는 이후에, 예를 들어 소정 용량의 화학치료법 또는 조사 이전 또는 이후에 투여될 수 있다.
케모카인 수용체 조절을 필요로 하는 질환의 치료 또는 예방에서, 적절한 투여량 수준은 일반적으로 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있는 하루당 환자 체중 kg당 약 0.001 내지 100 mg일 것이다. 바람직하게는, 투여량 수준은 하루당 약 0.01 내지 약 25 mg/kg일 것이고, 더욱 바람직하게는 하루당 약 0.05 내지 약 10 mg/kg일 것이다. 적합한 투여량 수준은 하루당 약 0.01 내지 25 mg/kg, 하루당 약 0.05 내지 10 mg/kg, 또는 하루당 약 0.1 내지 5 mg/kg일 수 있다. 이러한 범위 내에서, 투여량은 하루당 0.005 내지 0.05, 0.05 내지 0.5 또는 0.5 내지 5.0 mg/kg일 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 바람직하게는 치료되는 환자에 대해 투여량의 징후적 조정을 위해 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0. 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 및 1000.0 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 화합물은 하루에 1 내지 4회, 바람직하게는 하루에 1 또는 2회의 치료 요법으로 투여될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준 및 투여 빈도는 다양할 수 있고, 사용되는 특정 화합물의 활성, 대사 안정성 및 화합물의 작용 기간, 대상의 연령, 체중, 유전적 특징, 전반적 건강, 성별 및 식이, 뿐만 아니라 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 및 치료를 받는 대상의 특정 질환의 중증도를 포함하는 다수의 요인에 좌우될 것이 이해될 것이다.
염증, 면역 장애, 감염 및 암과 관련된 질병 및 질환은 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법으로 치료되거나 예방될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 관심 질환 또는 질병, 예를 들어, 염증성 또는 자가면역 장애, 질환 및 질병, 예를 들어, 염증성 장 질병, 류머티스 관절염, 골관절염, 건선 관절염, 다관절 관절염, 다발경화증, 알레르기 질병, 건선, 아토피 피부염 및 천식, 및 상기 언급된 병상의 예방 및 치료에서 관련 유용성을 갖는 다른 화합물 및 조성물과 조합될 수 있다.
예를 들어, 염증 또는 자가면역, 또는 예를 들어, 관절염 관련 골 손실의 치료 또는 예방에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 항염증제 또는 진통제, 예를 들어, 아편 효능제, 리폭시게나제 억제제, 예를 들어, 5-리폭시게나제의 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제, 예를 들어, 사이클로옥시게나제-2 억제제, 인터루킨 억제제, 예를 들어, 인터루킨-1 억제제, NMDA 길항제, 산화질소의 억제제 또는 산화질소 합성 억제제, 비스테로이드성 항염증제, 또는 사이토카인 억제 항염증제, 예를 들어, 아세트아미노펜, 아스피린, 코데인, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 모르핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 스테로이드성 진통제, 수펜타닐, 술린닥, 테니답 등과 같은 화합물과 함께 사용될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물 및 조성물은 상기 나열된 진통제; 강화제(potentiator), 예를 들어, 카페인, H2 길항제(예를 들어, 라니티딘), 시메티콘, 알루미늄 또는 마그네슘 하이드록사이드; 충혈제거제, 예를 들어, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린, 또는 레보 데스옥시 에페드린; 진해제, 예를 들어, 코데인, 하이드로코돈, 카라미펜, 카르베타펜탄, 또는 덱스트로메토르판; 이뇨제; 및 진정성 또는 비진정성 항히스타민과 함께 투여될 수 있다.
마찬가지로, 본 발명의 화합물 및 조성물은 본 발명의 화합물 및 조성물이 유용한 질병 또는 질환의 치료, 예방, 억제 또는 개선에 사용되는 다른 약물과 함께 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 본 발명의 화합물 또는 조성물과 동시에 또는 순차적으로, 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조성물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 또는 조성물 외에 다른 약물을 함유하는 약학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 조성물 외에 하나 이상의 다른 활성 성분 또는 치료제를 또한 함유하는 것을 포함한다. 별개로 투여되거나 동일한 약학적 조성물로 투여되는, 본 발명의 화합물 또는 조성물과 함께 조합될 수 있는 다른 치료제의 예는, (a)　VLA-4 길항제; (b)　코르티코스테로이드, 예를 들어, 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 프레니솔론, 덱사메타손, 플루티카손, 하이드로코르티손, 부데소니드, 트리암시놀론, 살메테롤, 살메테롤, 살부타몰, 포르메테롤; (c)　면역억제제, 예를 들어, 사이클로스포린(사이클로스포린 A, 샌드이뮨®(Sandimmune®), 네오랄®(Neoral®)), 타크롤리르누스(tacrolirnus)(FK-506, 프로그라프®(Prograf®)), 라파마이신(시롤리무스, 라파뮨®(Rapamune®)), 토파시티니브(Xeljanz®) 및 다른 FK-506 유형 면역억제제, 및 미코페놀레이트, 예를 들어, 미코페놀레이트 모페틸(셀셉트®(CellCept®)); (d)　항히스타민(H1-히스타민 길항제), 예를 들어, 브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로이페니라민(dexchloipheniramine), 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌아민, 하이드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 시프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민 피릴아민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 및 데스카르보에톡시로라타딘 등; (e)　비스테로이드성 항 천식제(예를 들어, 터부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 비톨테롤 및 피르부테롤), 테오필린, 크로몰린 소듐, 아트로핀, 이프라트로퓸 브로마이드, 류코트리엔 길항제(예를 들어, 자픔루카스트(zafmlukast), 몬테루카스트, 프란루카스트, 이라루카스트, 포비루카스트 및 SKB-106,203), 류코트리엔 생합성 억제제(질류톤(zileuton), BAY-1005); (f)　비스테로이드성 항염증제(NSAID), 예를 들어, 프로피온산 유도체(예를 들어, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록산(bucloxic acid), 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 니로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(예를 들어, 인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산(fenclozic acid), 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체(예를 들어, 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 바이페닐카르복실산 유도체(예를 들어, 디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄(예를 들어, 이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트(예를 들어, 아세틸 살리실산 및 술파살라진) 및 피라졸론(예를 들어, 아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존 및 페닐부타존); (g)　사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제, 예를 들어, 셀레콕시브(셀레브렉스®(Celebrex®)) 및 로페콕시브(비옥스®(Vioxx®)); (h)　포스포디에스테라제 유형 Ⅳ의 억제제(PDE　Ⅳ); (i)　금 화합물, 예를 들어, 오라노핀 및 오로티오글루코오스, (j)　에타너셉트(엔브렐®(Enbrel®)), (k) 항체 요법제, 예를 들어, 오르토클론(OKT3), 다클리주맙(제나팍스®(Zenapax®)), 바실릭시맙(시뮬렉트®(Simulect®)) 및 인플릭시맙(레미케이드®(Remicade®)), 아다리무맙(Humira®), 골리무맙(Simponi®), 리툭시맙(Rituxan®), 토실리주맙(Actemra®), (l)　케모카인 수용체, 특히 CCR5, CXCR2, CXCR3, CCR2, CCR3, CCR4, CCR7, CX3CR1 및 CXCR6의 다른 길항제; (m) 윤활제 또는 연화제, 예를 들어, 페트롤라텀 및 라놀린, (n)　각질용해제(예를 들어, 타자로텐), (o)　비타민 D3 유도체, 예를 들어, 칼시포트리엔 또는 칼시포트리올(도보넥스®(Dovonex®)), (p)　PUVA, (q)　안트랄린(드리트로크렘®(Drithrocreme®)), (r)　에트레티네이트(테지슨®(Tegison®)) 및 이소트레티노인 및 (s)　다발경화증 치료제, 예를 들어, 인터페론 β-1β(베타세론®(Betaseron®)), 인터페론(β-1α(아보넥스®(Avonex®))), 아자티오프린(이뮤렉®(Imurek®), 이뮤란®(Imuran®)), 글라티라머 아세테이트(카폭손®(Capoxone®)), 글루코코르티코이드(예를 들어, 프레드니솔론) 및 사이클로포스파미드, (t) DMARDS, 예를 들어, 메토트렉세이트, (u)　다른 화합물, 예를 들어, 5-아미노살리실산 및 이의 프로드러그; 하이드록사이클로로퀸; D-페니실아민; 항대사물질, 예를 들어, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린 및 메토트렉세이트; DNA 합성 억제제, 예를 들어, 하이드록시우레아 및 미세소관 파괴제, 예를 들어, 콜키신 및 프로테아좀 억제제, 예를 들어, 볼테조밉(Velcade®)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물 대 제 2의 활성 성분의 중량비는 다양할 수 있고, 이는 각각의 성분의 유효량에 좌우될 것이다. 일반적으로, 각각의 유효량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 NSAID와 조합되는 경우, 본 발명의 화합물 대 NSAID의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합물은 또한 일반적으로 상기 언급된 범위에 포함될 것이나, 각각의 경우에서 각각의 활성 성분의 유효량이 사용되어야 한다.
IV. 실시예
하기 실시예는 예시로 제공되며, 청구된 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
하기 사용되는 시약 및 용매는 시판 업체, 예를 들어, 알드리치 케미컬 코포레이션(Aldrich Chemical Co.)(Milwaukee, Wisconsin, USA)사에서 수득할 수 있다. 1H-NMR을 배리언 머큐리(Varian Mercury) 400 MHz NMR 분광계에서 기록하였다. 유의한 피크가 TMS와 관련하여 제공되며, 이는 다중성(s, 싱글렛(singlet); d, 더블렛(doublet); t, 트리플렛(triplet); q, 콰르텟(quartet) m, 멀티플렛(multiplet) 및 양성자의 수의 순서로 표로 작성된다. 질량분광법 결과는 전하상 질량(mass over charge)의 비, 이후 각각의 이온의 상대존재비(괄호내)로 보고된다. 표에서, 단일한 m/e 값이 대부분 통상적인 원자 동위원소를 함유하는 M+H(또는, 인지되는 바와 같이 M-H) 이온에 대해 보고된다. 동위원소 패턴은 모든 경우에서 예상 포뮬러에 해당한다. 전기분무 이온화(ESI) 질량분광법 분석을 아질런트 조백스(Agilent Zorbax) SB-C18, 2.1X50 mm, 샘플 전달용 5 μ 컬럼이 장비된 HP1100 HPLC를 이용하는 휴렛-패커드(Hewlett-Packard) MSD 전기분무 질량분광계에서 수행하였다. 일반적으로, 분석물을 0.1 mg/mL로 메탄올에 용해시키고, 1 마이크로리터를 전달 용매와 함께 질량 분광계에 주입하고, 100에서 1500달톤까지 스캐닝하였다. 모든 화합물을 전달 용매로서 1% 포름산을 갖는 아세토니트릴/물을 이용하여 양성 ESI 모드로 분석하였다. 하기 제공되는 화합물은 또한 전달 시스템으로서 아세토니트릴/물 중의 2mM NH4OAc를 이용하여 음성 ESI 모드로 분석하였다.
실시예 및 본 발명의 기재 전체에서 하기 약어가 사용되었다:
HPLC, 고압 액체 크로마토그래피(High Pressure Liquid Chromatography); DMF, 디메틸 포름아미드; TFA, 트리플루오로아세트산; THF, 테트라하이드로푸란; EtOAc, 에틸 아세테이트; BOC2O, 디-3차부틸 디카보네이트 또는 BOC 무수물; HPLC, 고압 액체 크로마토그래피(High Pressure Liquid Chromatography); DIPEA, 디이소프로필 에틸아민; HBTU, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; dppf, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센; Pd2(dba)3, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0); DIPEA, 디이소프로필에틸아민; DMP, 디메틸 프탈레이트; Me, 메틸; Et, 에틸; DCM, 디클로로메탄.
본 발명의 범위 내의 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 반응을 이용하여 하기 기재되는 바와 같이 합성될 수 있다. 당업자는 또한 본 발명의 표제 화합물을 합성하기 위해 대안적 방법이 사용될 수 있고, 본문에 기재된 접근법이 총망라된 것이 아니며, 관심 화합물에 광범위한 적용가능한 실시 방법이 제공되는 것을 인지할 것이다.
본 발명에 청구된 특정 분자는 다양한 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있고, 상기 화합물의 모든 변이체가 청구된다.
본원의 문맥에서 중요 화합물을 합성하는데 사용된 실험 절차의 상세한 설명은 물리적 데이터 확인뿐만 아니라 이와 관련된 구조식에 의해 기재되는 분자를 발생시킨다.
당업자는 또한 유기 화학에서의 표준 작업 절차 동안 산 및 염기가 빈번히 사용되는 것을 인지할 것이다. 본 특허에 기재된 실험 절차 동안 모 화합물이 필요한 내재성 산도 또는 염기도를 갖는 경우 상기 모 화합물의 염이 종종 생성된다.
실시예 1
1-[1-(4- 플루오로페닐 )-5- 메틸피라졸 -4-일]-3-[5- 메틸 -3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00012
a) 실온에서 질소 하에 무수 아세토니트릴 (5.0 mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸 (120 mg, 0.70 mmol)의 용액에 니트로늄 테트라플루오로보레이트 (110 mg, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 12h 동안 교반한 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물 (53 mg, 0.24 mmol, 34%)을 무색 오일로서 얻었다.
b) MeOH (5 mL) 중에 단계 a로부터의 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-니트로-피라졸 (50 mg, 0.23 mmol) 및 10% Pd/C (10 mg, 20 wt%)를 함유하는 헤비-월 유리 플라스크(heavy-walled glass flask)를 Parr 장치 상에 장착하고, 45 psi에서 H2 하에 교반하였다. 1h 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜 생성물 (240 mg, 1.2 mmol, 99%)을 주황색 오일로서 수득하였다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
c) 트리메틸알루미늄 (0.25 mL, 톨루엔 중의 2 M, 0.50 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중의 단계 b로부터의 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-아민 (47 mg, 0.25 mmol) 및 3-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]테트라하이드로푸란-2-온 (58 mg, 0.25 mmol)의 용액에 질소 하에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반되게 한 후, 반응물을 1 내지 2방울의 1 N HCl을 첨가함으로써 주의하여 켄칭시켰다. 기포발생이 사그라진 후, 고농도의 혼합물을 추가의 1 N HCl로 희석하고, CH2Cl2 (3 - 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
d) CH2Cl2 (3 mL) 중의 단계 c로부터의 미정제 알콜 중간체(0.25 mmol로 가정) 및 트리에틸아민 (0.14 mL, 1.0 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (0.040 mL, 0.50 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반되게 한 후, CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 황색 오일을 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
e) 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 단계 d로부터의 미정제 메실레이트 중간체 (0.25 mmol로 가정)에 소듐 하이드라이드 (40 mg, 미네랄 오일 중의 60%, 1.0 mmol)를 실온에서 분획으로 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액을 첨가함으로써 켄칭시키고, CH2Cl2 (2 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔여물을 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 0.086 mmol, 세 단계에 걸쳐 34%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1 H), 7.42 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 2 H), 7.18 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 2 H), 5.11 (dd, J = 8.6, 6.4 Hz, 1 H), 4.07 (ddd, J = 9.8, 8.6, 5.8 Hz, 1 H), 3.92 (ddd, J = 9.8, 7.8, 5.8 Hz, 1 H), 2.80-2.88 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H); C18H16F4N6O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 409.1, 실측치 409.1.
실시예 2
3-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00013
a) 실온에서 질소 하에 트리메틸알루미늄(0.16 mL, 톨루엔 중의 2 M, 0.32 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-아민 (40 mg, 0.21 mmol) 및 3-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]테트라하이드로푸란-2-온 (58 mg, 0.25 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반되게 한 후, 반응물을 몇 방울의 1 N HCl을 첨가함으로써 주의하여 켄칭시켰다. 기포발생이 사그라진 후, 고농도의 혼합물을 추가의 1 N HCl로 희석하고, CH2Cl2 (2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미가공 물질을 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
b) CH2Cl2 (3 mL) 중의 단계 a로부터의 미정제 알콜 중간체 (0.21 mmol로 가정) 및 트리에틸아민 (0.10 mL, 0.63 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (0.025 mL, 0.32 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반되게 한 후, CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
c) 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 단계 b로부터의 미정제 메실레이트 중간체 (0.21 mmol로 가정)에 소듐 하이드라이드 (40 mg, 미네랄 오일 중의 60%, 1.0 mmol)를 실온에서 분획으로 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 NH4Cl 포화수용액을 첨가함으로써 켄칭시키고, CH2Cl2 (2 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔여물을 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 0.045 mmol, 세 단계에 걸쳐 22%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1 H), 7.42 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 2 H), 7.18 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2 H), 5.06 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1 H), 4.05 (ddd, J = 9.6, 8.4, 5.3 Hz, 1 H), 3.90 (ddd, J = 9.6, 8.0, 5.5 Hz, 1 H), 2.85 (dddd, J = 13.6, 8.0, 5.6, 5.6 Hz, 1 H), 2.75 (dddd, J = 13.6, 8.0, 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H); C19H16ClF4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 442.1, 실측치 442.1.
실시예 3
1-[1-(4- 플루오로페닐 )-5- 메틸피라졸 -4-일]-3-[2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )이미다졸-1-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00014
a) 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-아민 (50 mg, 0.26 mmol) 및 α-브로모-γ-부티로락톤 (85 mg, 0.52 mmol)의 용액에 트리메틸알루미늄(0.26 mL, 톨루엔 중의 2 M, 0.52 mmol)을 실온에서 질소 하에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 1h 동안 교반되게 한 후, 반응 물을 몇 방울의 1 N HCl을 첨가함으로써 주의하여 켄칭시켰다. 기포발생이 사그라진 후, 고농도 혼합물을 추가의 1 N HCl로 희석하고, CH2Cl2 (2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
b) CH2Cl2 (3 mL) 중의 단계 a로부터의 미정제 알콜 중간체 (0.26 mmol로 추정) 및 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.78 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (0.030 mL, 0.39 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반되게 한 후, CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
c) 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 단계 b로부터의 미정제 메실레이트 중간체 (0.61 mmol로 가정)에 소듐 하이드라이드 (40 mg, 미네랄 오일 중의 60%, 1.0 mmol)를 실온에서 분획으로 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 NH4Cl 포화 수용액을 첨가함으로써 켄칭시키고, CH2Cl2 (2 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
d) DMF (2 mL) 중의 단계 c로부터의 미정제 브로마이드 중간체 (0.26 mmol로 가정), 2-메틸-4-트리플루오로메틸이미다졸 (40 mg, 0.26 mmol), 및 포타슘 카보네이트 (40 mg, 0.29 mmol)의 혼합물을 65℃에서 12h 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성층을 EtOAc (1 × 10 mL) 및 CH2Cl2 (1 × 10 mL)로 역추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염 (28 mg, 0.0054 mmol, 네 단계에 걸쳐 21%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1 H), 7.43 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 2 H), 7.30-7.28 (m, 1 H), 7.21 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2 H), 5.07 (dd, J = 10.4, 8.8 Hz, 1 H), 3.98 (ddd, J = 10.0, 10.0, 6.8 Hz, 1 H), 3.89 (ddd, J = 10.8, 9.2, 2.0 Hz, 1 H), 2.94-2.88 (m, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 2.48-2.39 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H); C19H17F4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 408.1, 실측치 408.1.
실시예 4
1-[1-(4- 플루오로페닐 )-5- 메틸피라졸 -4-일]-3-[2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )이미다졸-1-일]피페리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00015
단계 3a에서 α-브로모-γ-부티로락톤을 3-브로모테트라하이드로피란-2-온으로 대체하여 실시예 3에 기재된 바와 같은 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 2 H), 7.29-7.26 (m, 1 H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.89 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1 H), 3.88 (J = 12.4, 10.4, 4.8 Hz, 1 H), 3.80-3.73 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H). 2.60-2.53 (m, 1 H), 2.40-2.23 (m, 3 H), 2.15 (s, 3 H); C20H19F4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 422.2, 실측치 422.1.
실시예 5
3-[4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 피라졸 -1-일]-1-[1-(4- 플루오로페닐 ) 피라졸 -4-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00016
a) CH2Cl2 (100 mL) 중의 4-플루오로페닐보론산 (5.02 g, 35.4 mmol), 4-니트로-1H-피라졸 (2.00 g, 17.7 mmol), 구리 아세테이트 (3.50 g, 19.5 mmol), 및 피리딘 (7.00 mL, 88.5 mmol)의 용액을 실온에서 12h 동안 공기 하에 교반되게 하였다. 그 후에, 혼합물을 셀라이트 패트를 통해 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 백색 고형물로서 생성물을 수득하였다.
b) EtOH (50 mL) 및 EtOAc (10 mL) 중의 단계 a로부터의 1-(4-플루오로페닐)-4-니트로-피라졸 (17.7 mmol로 가정) 및 10% Pd/C (0.30 g)를 함유하는 헤비-윌 유리 플라스크를 Parr 장치 상에 장착하고, 40 psi에서 H2 하에 교반하였다. 1h 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 적색 고형물로서 생성물 (4.0 g, 22.6 mmol, 두 단계에 걸쳐 63%)을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
c) CH2Cl2 (30 mL) 중의 2-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]-4-하이드록시-부탄산 (0.77 g, 2.7 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.9 mL, 11 mmol)의 용액에 트리메틸실릴클로라이드 (0.85 mL, 6.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반되게 한 후, 메탄설포닐 클로라이드 (0.52 mL, 6.8 mL)를 첨가하였다. 추가 10분 동안 교반한 후, 단계 a로부터의 소듐 바이카보네이트 (0.45 g, 5.4 mmol) 및 1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-아민 (0.32 g, 1.8 mmol)을 고형물로서 각각 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 1 N HCl (30 mL)을 첨가함으로써 켄칭시키고, CH2Cl2 (1 × 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 20%-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 주황색 오일로서 생성물 (140 mg, 0.31 mmol, 18%)을 수득하였다.
d) 디에틸 아조디카복실레이트 (75 ㎕, 0.47 mmol)를 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 트리페닐포스핀 (124 mg, 0.47 mmol)의 용액에 질소 하에 서서히 첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 20분 동안 교반되게 한 후, 단계 c로부터의 알콜 중간체 (140 mg, 0.30 mmol)를 테트라하이드로푸란 (3 mL) 중의 용액으로서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 NaHCO3 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, 혼합물을 CH2Cl2 (2 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 20-50% EtOAc/헥산) 및 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하고, 표제 화합물 (10 mg, 0.023 mmol, 8%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.64 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 2 H), 7.15 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 2 H), 5.12 (dd, J = 9.3, 7.5 Hz, 1 H), 4.12 (ddd, J = 9.2, 9.2, 3.9 Hz, 1 H), 3.97-3.86 (m, 1 H), 3.10 (dddd, J = 14.0, 8.8, 6.8, 0.4 Hz, 1 H), 2.77 (dddd, J = 13.2, 9.6, 7.6, 3.6 Hz, 1 H), 2.44 (s, 3 H); C18H14ClF4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 428.1, 실측치 428.1.
실시예 6
1-[1-(4- 플루오로페닐 ) 피라졸 -4-일]-3-[2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )이미다졸-1-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00017
a) 트리메틸알루미늄(1.4 mL, 톨루엔 중의 2 M, 2.8 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-아민 (0.24 g, 1.4 mmol) 및 3-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]테트라하이드로푸란-2-온 (0.32g, 1.4 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반되게 한 후, 반응물을 몇 방울의 1 N HCl를 첨가함으로써 주의하여 켄칭시켰다. 기포발생이 사그라진 후, 고농도 혼합물을 추가의 1 N HCl로 희석하고, CH2Cl2 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
b) CH2Cl2 (2 mL) 중의 단계 a로부터의 미정제 알콜 중간체 (89 mg 0.21 mmol) 및 트리에틸아민 (90㎕, 0.65 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (25㎕, 0.31 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되게 한 후, CH2Cl2 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
c) 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 단계 b로부터의 미정제 메실레이트 중간체 (0.21 mmol로 가정)에 소듐 하이드라이드 (30 mg, 미네랄 오일 중의 60%, 0.65 mmol)를 실온에서 분획으로 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 NH4Cl 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, CH2Cl2 (2 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염(24 mg, 0.047 mmol, 두 단계에 걸쳐 20%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.66 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 2 H), 7.27-7.25 (m, 2 H), 7.15 (dd, J = 9.2, 8.4 Hz, 2 H), 5.07 (dd, J = 9.5, 9.5 Hz, 1 H), 4.05-3.91 (m, 1 H), 2.97 (dddd, J = 13.6, 8.4, 6.8, 2.0 Hz, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.42 (dddd, J = 13.6, 9.6, 3.6, 3.6 Hz, 1 H); C18H15ClF4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 394.1, 실측치 394.1.
실시예 7
1-[1-(4- 플루오로페닐 ) 피라졸 -4-일]-3-[5- 메틸 -3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00018
단계 6a에서 3-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]테트라하이드로푸란-2-온을 3-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]테트라하이드로푸란-2-온으로 대체하여 실시예 6에에 기재된 바와 같은 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 2 H), 7.14 (dd, J = 9.2, 8.4 Hz, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 5.11 9 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1 H), 4.13 (ddd, J = 9.2, 9.2, 4.0 Hz, 1 H), 3.90 (ddd, J = 9.6, 8.0, 6.8 Hz, 1 H), 3.10 (dddd, J = 13.2, 8.8, 7.2, 7.2 Hz, 1 H), 2.78 (dddd, J = 13.2, 9.2, 8.0, 3.6 Hz, 1 H), 2.46 (s, 3 H); C19H15F4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 394.1, 실측치 394.1.
실시예 8
3-[4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 피라졸 -1-일]-1-[1-(4- 플루오로페닐 )피라졸-4-일]피페리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00019
단계 6a에서 3-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]테트라하이드로푸란-2-온을 3-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]테트라하이드로피란-2-온으로 대체하여 실시예 6에 기재된 바와 같은 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.61 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2 H), 4.92 (dd, J = 11.2, 5.8 Hz, 1 H), 3.98-3.85 (m, 2 H), 2.88-2.72 (m, 1 H), 2.46?2.35 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.23-2.10 (m, 2 H); C19H16ClF4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 442.1, 실측치 442.1.
실시예 9
1-[1-(4- 플루오로페닐 ) 피라졸 -4-일]-3-[2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )이미다졸-1-일]피페리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00020
단계 6a에서 3-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]테트라하이드로푸란-2-온을 3-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]테트라하이드로피란-2-온으로 대체하여 실시예 6에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 2 H), 7.25-7.22 (m, 1 H), 7.15 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2 H), 4.87 (dd, J = 11.5, 5.7 Hz, 1 H), 4.00-3.88 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.56-2.50 (m, 1 H), 2.46-2.37 (m, 1 H), 2.37-2.20 (m, 2 H); C19H17F4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 408.1, 실측치 408.1.
실시예 10
1-[1-(4- 플루오로페닐 ) 피라졸 -4-일]-3-[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 피라졸 -1-일]피페리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00021
단계 6a에서 3-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]테트라하이드로푸란-2-온을 3-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]테트라하이드로피란-2-온으로 대체하여 실시예 6에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.61 (ddd, J = 9.2, 4.8, 2.0 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 4.93 (dd, J = 11.2, 5.7 Hz, 1 H), 3.99-3.84 (m, 2 H), 2.81 (dddd, J = 13.6, 11.6, 10.4, 2.8 Hz, 1 H), 2.46-2.35 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.17 (dddd, J = 13.6, 10.4, 6.8, 2.8 Hz, 1 H); C19H17F4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/ z 계산치 408.1, 실측치 408.1.
실시예 11
3-[4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 피라졸 -1-일]-1-[5-에틸-1-(4- 플루오로페닐 )피라졸-4-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00022
a) 2-부탄온 (1.10 g, 15.3 mmol)과 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (2.20 g, 18.3 mmol)의 혼합물을 1d 동안 110 ℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 미정제 반응 혼합물을 다음 단계로 바로 전달하였다.
b) 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (2.50 g, 15.3 mmol) 및 단계 a로부터의 1-(디메틸아미노)펜트-1-엔-3-온 (15.3 mmol로 가정)의 용액을 85 ℃에서 1 d 동안 가열하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 적색 오일로서 생성물 (1.1 g, 5.8 mmol, 37%)을 수득하였다
c) 니트로늄 테트라플루오로보레이트 (500 mg, 2.3 mmol)를 질소 하에 실온에서 무수 아세토니트릴 (10 mL) 중의 단계 b로부터의 5-에틸-1-(4-플루오로페닐)피라졸 (420 mg, 3.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 황색 오일로서 생성물 (53 mg, 0.023 mmol, 9%)을 얻었다.
d) MeOH (1 mL) 및 EtOAc (2 mL) 중의 단계 로부터의 생성물 (53 mg, 0.023 mmol) 및 10% Pd/C (11 mg, 20 wt%)을 함유하는 헤비-윌 유리 플라스크를 Parr 장치 상에 장착시키고, 45 psi에서 H2 하에 교반하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색 고형물로서 생성물 (45 mg, 0.023 mmol, 99%)을 수득하였다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
e) 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중의 단계 d로부터의 5-에틸-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-아민 (45 mg, 0.023 mmol) 및 3-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]테트라하이드로푸란-2-온 (76 mg, 0.28 mmol) 의 용액에 질소 하에실온에서 트리메틸알루미늄(0.2 mL, 톨루엔 중의 2 M, 0.39 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반되게 한 후, 반응물을 몇 방울의 1 N HCl을 첨가함으로써 주의하여 켄칭시켰다. 기포발생이 사그라진 후, 고농도의 혼합물을 추가의 1 N HCl로 희석하고, CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
f) CH2Cl2 (2 mL) 중의 단계 e로부터의 미정제 알콜 중간체 (0.23 mmol로 가정) 및 트리에틸아민 (110 ㎕, 0.78 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (25 ㎕, 0.31 mmol)를 서서히 첨가하였다. 미정제 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반되게 한 후, CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
g) 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 단계 f로부터의 미정제 메실레이트 중간체 (0.23 mmol로 가정)에 소듐 하이드라이드 (30 mg, 미네랄 오일 중의 60%, 0.65 mmol)를 실온에서 분획으로 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 NH4Cl 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, CH2Cl2 (2 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 (51 mg, 0.11 mmol, 세 단계에 걸쳐 48%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 2 H), 7.17 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2 H), 5.04 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1 H), 4.06 (ddd, J = 9.8, 8.4, 5.4 Hz, 1 H), 3.87 (ddd, J = 9.7, 8.2, 5.3 Hz, 1 H), 2.86 (dddd, J = 14.0, 84, 8.4, 6.0 Hz, 1 H), 2.74 (dddd, J = 14.4, 9.2, 8.8, 5.6 Hz, 1 H), 2.65 (dddd, J = 15.2, 7.6, 7.6, 1.2 Hz, 2 H), 2.43 (s, 3 H). 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); C20H18ClF4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 456.1, 실측치 456.1.
실시예 12
3-[4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 피라졸 -1-일]-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-5-이소프로필-피라졸-4-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00023
단계 2a에서 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-피라졸-4-아민을 1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-피라졸-4-아민으로 대체하여 실시예 2에 기재된 바와 같은 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 2 H), 7.18 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 2 H), 5.04 (dd, J = 9.3, 5.9 Hz, 1 H), 4.04 (ddd, J = 10.0, 8.8, 5.2 Hz, 1 H), 3.82 (ddd, J = 10.0, 8.4, 5.6 Hz, 1 H), 3.01-2.92 (m, 1 H), 2.92-2.84 (m, 1 H), 2.80-2.69 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.21 (d, J = 6.8, 3 H), 1.11 (d, J = 6.8, 3 H); C21H20ClF4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/ z 계산치 470.1, 실측치 470.1.
실시예 13
1-[5- 3차- 부틸-1-(4- 플루오로페닐 ) 피라졸 -4-일]-3-[4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리 플루오로메틸)피라졸-1-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00024
a) 피발로일아세트산 메틸 에스테르 (5.80 g, 36.7 mmol)와 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (5.24 g, 44.0 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 1 d 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 어떠한 휘발 물질을 제거하고, 미정제 물질을 다음 단계로 바로 전달하였다.
b) 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중의 4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (5.97 g, 36.7 mmol) 및 단계 a로부터의 메틸-2-(디메틸아미노메틸렌)-4,4-디메틸-3-옥소펜타노에이트 (36.7 mmol로 가정)의 용액을 85 ℃에서 1 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 적색 오일로서 생성물 (5.0 g, 18.1 mmol, 두 단계에 걸쳐 50%)을 수득하였다.
c) 디옥산 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중의 단계 b로부터의 메틸 5-3차-부틸-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-카복실레이트 (5.00 g, 18.1 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 단수화물 (2.77 g, 66.0 mmol)의 이상 용액을 80 ℃에서 교반하면서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 1 N HCl로 희석하고, CH2Cl2 (1 × 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 갈색 고형물을 추가 정제 없이 사용하였다.
d) 티오닐 클로라이드 (2.0 mL) 중의 단계 c로부터의 5-3차-부틸-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-카복실산 (0.67 g, 2.6 mmol)의 용액을 20분 동안 교반하면서 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 톨루엔 (2 × 10 mL)으로 공비혼합시키고, 고진공 하에 수시간 동안 놓은 후, 다음 단계에서 사용하였다.
e) 아세톤 (15 mL) 중의 단계 d로부터의 5-3차-부틸-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-카보닐 클로라이드 (2.6 mmol로 가정)의 용액에 물 (2 mL) 중의 소듐 아자이드 (0.50g, 7.7 mmol)의 용액을 신속하게 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 철저하게 교반하였는데, 이에 의해 침전이 나타났다. 혼합물을 여과하여 생성물 (0.49 g, 1.7 mmol)을 회색 고형물로서 수득하였다.
f) 톨루엔 (0.5 mL) 중의 단계 e로부터의 아실 아자이드 중간체 (86 mg, 0.030 mmol)의 용액을 110 ℃에서 10분 동안 가열한 후, 1 N HCl (0.7 mL)을 첨가하고, 이상 혼합물을 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 클로로포름 (2 × 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 생성물 (40 mg, 0.017 mmol, 57%)을 갈색 반고형물로서 수득하였다.
g) 단계 2a에서 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-아민을 5-3차-부틸-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-아민으로 대체하여 실시예 2와 유사한 절차로 단계 f로부터의 물질을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1 H), 7.38 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 2 H), 7.16 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2 H), 5.09-5.00 (m, 1 H), 4.08?3.99 (m, 1 H), 3.83 (dq, J = 8.0, 8.0, 6.0 Hz, 1 H), 3.04-2.87 (m, 1 H), 2.80?2.67 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.17 (s, 9 H); C22H22ClF4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 484.1, 실측치 484.1.
실시예 14
3-[4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 피라졸 -1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-[( E )-1-메틸프로프-1-엔일]피라졸-4-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00025
a) 단계 2a에서 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-피라졸-4-아민을 1-(4-플루오로페닐)-5-아이오도-피라졸-4-아민으로 대체하여 실시예 2와 유사한 절차로부터 출발 물질 3-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-아이오도-피라졸-4-일]피롤리딘-2-온을 제조하였다. 디옥산 (5 mL) 중의 3-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-아이오도-피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (90 mg, 0.16 mmol), 포타슘 (2Z)-2-부텐-2-일트리플루오로보레이트 (32 mg, 0.20 mmol), PdCl2(dppf) (6.0 mg, 0.0080 mmol), 및 수성 2 M 소듐 카보네이트 (0.25 mL, 0.49 mmol)를 함유하는 용액을 80 ℃로 2 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2 (2 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 20-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (33 mg, 0.070 mmol)을 오프-화이트색(off-white) 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1 H), 7.45 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2 H), 5.73 (dddd, J = 8.4, 6.8, 6.8, 1.6 Hz, 1 H), 5.02 (dd, , J = 9.2, 6.9 Hz, 1 H), 3.94 (ddd, , J = 9.6, 8.8, 4.8 Hz, 1 H), 3.76 (ddd, , J = 9.6, 7.9, 6.2 Hz, 1 H), 2.92 (dddd, , J = 13.6, 13.6, 8.8, 6.4 Hz, 1 H), 2.67 (dddd, , J = 13.6, 9.2, 8.0, 4.4 Hz, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 1.69 (dd, , J = 6.8, 1.2 Hz, 3 H), 1.60 (dd, J = 1.2, 1.2 Hz, 3 H); C22H20ClF4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 482.1, 실측치 482.1.
실시예 15
3-[4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 피라졸 -1-일]-1-[5-사이클로프로필-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00026
a) 톨루엔 (1.5 mL) 및 물 (100 ㎕) 중의 3-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-아이오도-피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (34 mg, 0.061 mmol), 사이클로프로필보론산 (7 mg, 0.08 mmol), 팔라듐 아세테이트 (1.0 mg, 0.003 mmol), 트리사이클로헥실포스핀 (2.0 mg, 0.006 mmol) 및 포타슘 포스페이트 (45 mg, 0.21 mmol)를 함유하는 용액을 100 ℃로 1 d 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2 (2 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.0 mg, 0.002 mmol, 3%)을 무색 잔여물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1 H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 2 H), 7.16 (dd, J = 9.0, 8.2 Hz, 2 H), 5.06 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 1 H), 4.11 (ddd, J = 9.6, 8.4, 4.8 Hz, 1 H), 3.91 (ddd, J = 9.6, 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 2.98 (dddd, J = 12.0, 9.6, 8.4, 6.4, 6.0 Hz, 1 H), 2.74 (dddd, J = 13.2, 9.2, 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 1.77 (dddd, J = 8.4, 8.4, 5.6, 5.6 Hz, 1 H), 0.78-0.64 (m, 2 H), 0.43-0.30 (m, 2 H); C21H18ClF4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/ z 계산치 468.1, 실측치 468.1.
실시예 16
3-[4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 피라졸 -1-일]-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-5- 2차- 부틸-피라졸-4-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00027
a) MeOH (5 mL) 중의 실시예 14로부터의 생성물 (27 mg, 0.056 mmol), 플래티넘 옥사이드 (25 mg, 0.11 mmol), 및 고농도 염산 (3방울)을 함유하는 헤비-윌 유리 플라스크를 Parr 장치 상에 장착하고, 45 psi에서 H2 하에 교반하였다. 2 h 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 패트를 통해 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 20-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (6 mg, 0.012 mmol, 22%)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 2 H), 7.17 (dd, J = 8.8, 8.2 Hz, 2 H), 5.02 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1 H), 4.02 (dddd, J = 10.0, 9.2, 6.0, 5.6 Hz, 1 H), 3.79 (dddd, J = 10.0, 8.8, 5.6 Hz, 1 H), 2.93-2.92 (m, 1 H), 2.79-2.60 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.56-1.42 (m, 1 H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); C22H22ClF4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/ z 계산치 484.1, 실측치 484.1.
실시예 17
3-[4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 피라졸 -1-일]-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-5-프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00028
a) 메틸 부티릴아세테이트 (5.00 g, 34.7 mmol)와 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (5.00 g, 41.6 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 1 d 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 어떠한 휘발 물질을 제거하고, 미정제 물질을 다음 단계로 바로 전달하였다.
b) 테트라하이드로푸란 (25 mL) 중의 4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (5.64 g, 34.7 mmol) 및 단계 a로부터의 메틸-2-(디메틸아미노메틸렌)-4,4-디메틸-3-옥소-헥사노에이트 (34.7 mmol로 가정)의 용액을 85 ℃에서 1 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 1 N HCl (1 × 50 mL) 및 NaHCO3 포화 수용액 (1 × 50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 다음 단계로 바로 전달하였다.
c) 디옥산 (40 mL) 및 물 (20 mL) 중의 단계 b로부터의 메틸 1-(4-플루오로페닐)-5-프로필피라졸-4-카복실레이트 (34.7 mmol로 가정), 및 리튬 하이드록사이드 단수화물 (7.3 g, 173 mmol)의 이상 용액을 80 ℃에서 교반하면서 3 h 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 1 N HCl로 산성화시키고, CH2Cl2 (2 × 40 mL) 및 EtOAc (2 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 20-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 적색 오일로서 생성물 (6.65 g, 26.5 mmol, 76%)을 수득하였다.
d) 디옥산 (8 mL) 중의 단계 c로부터의 1-(4-플루오로페닐)-5-프로필피라졸-4-카복실산 (0.76 g, 3.1 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.47 mmol, 3.4 mmol) 및 디페닐포스포릴 아자이드 (0.65 mL, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반되게 한 후, 90 ℃로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 벤질 알콜 (0.63 mL, 6.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃로 재가열하고, 그 온도에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 디에틸 에테르 (50 mL)로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 20-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물 (0.91 g, 2.6 mmol, 84%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
e) MeOH (2 mL) 및 EtOAc (20 mL) 중의 단계 d로부터의 카보벤질옥시-보호된 아민 (0.91 g, 2.6 mmol), 고농도 염산 (5 방울), 및 10% Pd/C (90 mg, 10 wt%)를 함유하는 헤비-윌 유리 플라스크를 Parr 장치 상에 장착하고, 45 psi에서 H2 하에 교반하였다. 3 h 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 (1 × 30 mL)으로 세척하여 어두운 색 오일로서 생성물 (0.34 g, 1.5 mmol, 60%)을 수득하였다.
f) 단계 2a에서 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-아민을 1-(4-플루오로페닐)-5-프로필피라졸-4-아민으로 대체하여 실시예 2와 유사한 절차를 이용하여 단계 e로부터의 생성물을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 2 H), 7.18 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 2 H), 5.05 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1 H), 4.04 (dddd, J = 9.2, 8.8, 4.8 Hz, 1.2, 1 H), 3.89 (ddd, J = 9.6, 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 2.90 (dddd, , J = 11.6, 8.8, 6.0, 6.0 Hz, 1 H), 2.76 (dddd, J = 13.6, 9.6, 8.4, 5.2 Hz, 1 H), 2.66-2.51 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.35 (dddd, J = 14.8, 8.8, 6.8, 6.8 Hz, 2 H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); C21H20ClF4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 470.1, 실측치 470.1.
실시예 18
3-[4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 피라졸 -1-일] 옥세판 -2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00029
a) 디클로로메탄 (38 mL) 중의 2-브로모사이클로헥사논 (4 g, 22.6 mmol)의 용액에 m-CPBA (5.10 g, 29.5 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 14 h동안 교반한 후, 반응물을 냉동고에서 6 h 동안 냉각시켰다. 고형물을 여과해 내고, 디클로로메탄 (15 mL)으로 2회 세정하였다. 그 후에, 여과액을 소듐 티오설페이트 포화 수용액 (40 mL)으로 켄칭시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물 (3 g, 15.5 mmol, 69%)을 백색 고형물로서 얻었다.
b) DMF (10 mL) 중의 3-브로모옥세판-2-온 (1 g, 5.18 mmol)의 용액에 4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (0.956 g, 5.18 mmol), 이어서, 포타슘 카보네이트 (1.07 g, 7.74 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 65 ℃에서 8 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL) 과 에틸 아세테이트 (30 mL) 사이에서 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 생성물 (0.3 g, 1.01 mmol, 20%)을 백색 고형물로서 얻었다.
실시예 19
3-[4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 피라졸 -1-일]-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-5-메틸피라졸-4-일]아제판-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00030
a) 디클로로에탄 (1.0 mL) 중의 3-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]옥세판-2-온 (0.05 g, 0.168 mmol)의 용액에 질소 하에 디클로로에탄 (0.7 mL) 중의 트리메틸알루미늄(126 ㎕, 2.0 M, 0.25 mmol) 이어서 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-아민 (0.032 g, 0.168 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 교반되게 한 후, 1 N HCl (2 mL)로 주의하여 켄칭시켰다. 수성층을 소듐 바이카보네이트 포화 수용액 (2 mL)으로 염기성화시키고, 디클로로메탄 (2 × 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 다음 단계에 바로 사용하였다.
b) 디클로로메탄 (1 mL) 중의 단계 a로부터의 미정제 잔여물 및 트리에틸아민 (0.034 g, 0.34 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (0.029 g, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 반응물을 물로 켄칭시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 다음 단계에 바로 사용하였다.
c) 테트라하이드로푸란 (1 mL) 중의 단계 b로부터의 미정제 잔여물의 용액에 소듐 하이드라이드 (0.01 g, 60%, 0.25 mmol) 이어서 소듐 아이오다이드 (0.003 g, 0.02 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 실온에서 30분 동안 교반되게 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 × 25 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.011 g, 0.025 mmol, 세 단계 동안 15%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1 H), 7.49-7.39 (m, 2 H), 7.22-7.13 (m, 2 H), 4.5-4.40 (m, 1 H), 4.16 - 4.01 (m, 1 H), 3.68?3.51 (m, 2 H), 2.92-2.84 (m, 1 H), 2.45-2.38 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.26-2.18 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 1.98-1.85 (m, 1 H), 0.95-0.77 (m, 1 H); C21H20ClF4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 470.1, 실측치 470.1.
실시예 20
3-[4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 피라졸 -1-일]-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-5-메틸피라졸-4-일]피페리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00031
DMF (1.0 mL) 중의 3-브로모-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-일]피페리딘-2-온 (0.05 g, 0.14 mmol)의 용액에 4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (0.031 g, 0.17 mmol), 이어서, 포타슘 카보네이트 (0.029 g, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 반응물을 물로 켄칭시켰다. 수성 층을 이후 에틸 아세테이트 (2 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.015 g, 0.025 mmol, 23%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1 H), 7.44-7.35 (m, 2 H), 7.22?7.13 (m, 2 H), 4.94 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1 H), 3.90-3.70 (m, 2 H), 2.73 (dddd, J = 13.2, 11.5, 9.8, 3.3 Hz, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.31 (ddd, J = 10.6, 5.4, 2.4 Hz, 1 H), 2.17-2.12 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H); C20H18ClF4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 456.1, 실측치 456.1.
실시예 21
3-[4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 피라졸 -1-일]-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-5-페닐피라졸-4-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00032
a) 디클로로에탄 (1.0 mL) 중의 3-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]테트라하이드로푸란-2-온 (0.063 g, 0.236 mmol)의 용액에 질소 하에 트리메틸알루미늄(177 ㎕, 2.0 M, 0.354 mmol), 이어서, 디클로로에탄 (0.7 mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)-5-페닐-피라졸-4-아민 (0.06 g, 0.236 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 교반되게 한 후, 1 N HCl (2 mL)로 주의하여 켄칭시켰다. 수성 층을 이후 소듐 바이카보네이트 포화 수용액 (2 mL)으로 염기성화시키고, 디클로로메탄 (5 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 다음 단계에 바로 사용하였다.
b) 메탄설포닐 클로라이드 (0.041 g, 0.36 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 (1 mL) 중의 단계 a로부터의 미정제 잔여물 및 트리에틸아민 (0.049 g, 0.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 반응물을 물로 켄칭시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 다음 단계에 바로 사용하였다.
c) 소듐 하이드라이드 (0.014 g, 60%, 0.35 mmol)를 실온에서 테트라하이드로푸란 (1 mL) 중의 단계 b로부터의 미정제 잔여물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 그 온도에서 30분 동안 교반되게 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 × 5 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.025 g, 0.050 mmol, 세 단계 동안 21%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 7.42-7.28 (m, 3 H), 7.25-7.14 (m, 4 H), 7.04-6.94 (m, 2 H), 4.99 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1 H), 3.74-3.63 (m, 1 H), 3.56-3.45 (m, 1 H), 2.78 (ddt, J = 13.2, 8.7, 6.6 Hz, 1 H), 2.55 (tq, J = 13.4, 4.5 Hz, 1 H), 2.38 (d, J = 0.7 Hz, 3 H); C24H18ClF4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 504.1, 실측치 503.9.
실시예 22
1-[1-(4- 클로로페닐 )-5- 이소프로필피라졸 -4-일]-3- 메틸 -3-[2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )이미다졸-1-일]피롤리딘-2-온
Figure 112015064953287-pct00033
1-[1-(4-클로로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]-3-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]피롤리딘-2-온 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 DMF (2 mL) 및 NaH (미네랄 오일 중의 60%, 16 mg, 0.33 mmol)를 질소 분위기에 실온에서 서서히 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, MeI (34 ㎕, 0.55 mmol)를 첨가하고, 2h 동안 추가로 교반하였다. 그 후에, NH4Cl 포화 용액 (10 mL)을 0 ℃에서 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 이어서, EtOAc (2 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 1-[1-(4-클로로페닐)-5-이소프로필-피라졸-4-일]-3-메틸-3-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]피롤리딘-2-온 (17 mg, 0.029 mmol, 27% 수율)을 TFA 염으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.88 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 11.76 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 11.76 Hz, 2 H), 3.86 - 3.95 (m, 2 H), 2.99 - 3.08 (m, 1 H), 2.58 - 2.80 (m, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 1.96 (s, 3 H), 1.22 (d, J = 23.4 Hz, 3 H), 1.20 (d, J = 23.4 Hz, 3 H); C22H23ClF3N5O [M+H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 466.9, 실측치 466.1.
실시예 23
3-[4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -1-일]-1-[1-(3- 플루오로페닐 )-5-(푸란-3-일)-1 H -피라졸-4-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00034
a) 에틸 (에톡시에틸렌)시아노아세테이트 (2.37 g, 14.0 mmol) 및 3-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (2.28 g, 14.0 mmol)를 에탄올 (50 mL)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 3일 동안 가열하고, 이어서, 감압 하에 EtOH를 제거하였다. 미정제 반응 혼합물을 디클로로메탄에 현탁시키고, 불용성 물질을 여과를 통해 제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 5 - 20% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 에틸 5-아미노-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (930 mg, 3.73 mmol, 27% 수율)를 수득하였다.
b) 에틸 5-아미노-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (518 mg, 2.08 mmol)를 주위 온도에서 아세토니트릴 (5 mL)에 현탁시켰다. 디아이오도메탄 (675 ㎕, 8.38 mmol) 이어서 이소펜틸 니트라이트 (565 ㎕, 4.21 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 1시간 동안 가열한 후, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로파토 그래피 (헥산 중의 10 - 25% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 에틸 5-아이오도-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (589 mg, 1.64 mmol, 79% 수율)를 수득하였다.
c) 에틸 5-아이오도-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (589 mg, 1.64 mmol)를 테트라하이드로푸란 (5 mL), 1.5 N LiOH (1.6 mL)과 메탄올 (1.5 mL)의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 대부분의 테트라하이드로푸란을 반응 혼합물 상에 질소의 스트림을 약하게 블로잉시킴으로써 제거하였다. 물과 1 N HCl (2.4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 잘 초음파처리하여 카복실산을 침전시켰다. 카복실산을 여과하고, 물로 세정하였다. 감압 하에 건조시킨 후, 5-아이오도-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산을 얻었다(488 mg, 1.47 mmol, 90% 수율). 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
d) 3차-부틸 알콜 (3.5 mL)을 먼저 4A 분자체의 존재 하에 50 ℃에서 밤새 교반함으로써 건조시켰다. 이 용매에 5-아이오도-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 (488 mg, 1.47 mmol), 이어서, 트리에틸아민 (204 ㎕, 1.46 mmol) 및 디페닐포스포릴 아자이드 (334 ㎕, 1.54 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 그 후에, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 실리카 겔을 반응 혼합물에 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하여 실리카 겔 상에서 미정제 물질을 미리흡수하였다. 이 후, 그 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 6 - 20% 에틸 아세테이트) 를 사용하여 정제하여 5-아이오도-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일-카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (482 mg, 1.20 mmol, 81% 수율)를 수득하였다.
e) 5-아이오도-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일-카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (150 mg, 0.372 mmol)를 함유하는 바이알에 톨루엔 (2.5 mL) 중의 2-(2,5-디하이드로-3-푸라닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3-2-디옥사보롤란 (100 mg, 0.512 mmol)을 첨가하였다. 디옥산 (0.56 mL) 이어서 수성 포타슘 카보네이트 (2 M, 560 ㎕, 1.12 mmol)를 첨가하였다. 질소를 바이알에 플러싱시키고, 이어서 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (20.1 mg, 0.0174 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 5 - 33% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 Suzuki 반응 생성물 (55.4 mg, 0.160 mmol, 43% 수율)을 수득하였다. 이 물질을 주위 온도에서 2시간 동안 디옥산 중의 염산 (4 N, 1 mL)으로 처리하였다. 과량의 염산 및 디옥산을 감압 하에 제거한 후, 미정제 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 소듐 바이카보네이트 포화 수용액으로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 주성분이 5-(3-푸라닐)-1-(3-플루오로페닐)-4-아미노-1H-피라졸인 미정제 생성물 (48.4 mg)을 얻었다.
f) 전 단계 (48.4 mg)로부터의 미정제 물질 및 3-(3-트리플루오로메틸-4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)디하이드로-2(3H)-푸란온 (47 mg, 0.18 mmol)을 디클로로에탄 (0.5 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물에 실온에서 트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 0.12 mL, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염산 (1 N) 및 디클로로메탄을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물 (62.0 mg)을 수득하고, 이를 디클로로메탄 (1 mL)에 용해시켰다. 주위 온도에서, 트리에틸아민 (84 ㎕, 0.60 mmol)을 첨가하고, 이어서, 메탄설포닐 클로라이드 (19 ㎕, 0.24 mmol)를 적가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 소듐 바이카보네이트 포화 용액을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 감합 하에 용매를 제거한 후, 미정제 생성물을 주위 온도에서 테트라하이드로푸란 (1 mL)에 용해시켰다. 소듐 하이드라이드 (오일 중에 60% 분산)를 기포발생이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 소분획으로 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 밤새 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 이 용액을 실리카 겔 패드에 통과시키고, 에틸 아세테이트로 잘 세정하여 기본 불순물을 제거하였다. 그 후에, 이 물질을 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC (C18 컬럼, 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 물 중의 20 - 95% 아세토니트릴)를 사용하여 추가로 정제하여 3-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-1-[1-(3-플루오로페닐)-5-(푸란-3-일)-1H-피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (2.7 mg, 0.0055 mmol, 네 단계에 걸쳐 3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1 H), 7.31 - 7.47 (m, 3 H), 7.33 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.04 - 7.10 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 5.03 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1 H), 3.88 (ddd, J = 9.4, 9.4, 5.1 Hz, 1 H), 3.67 (ddd, J = 10.0, 8.4, 6.4 Hz, 1 H), 2.78 - 2.87 (m, 1 H), 2.66 (dddd, J = 17.2, 8.2, 4.3, 4.3 Hz, 1 H), 2.40 (s, 3 H); C22H16N5O2ClF4 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 494.1, 실측치 494.0.
실시예 24
3-[4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -1-일]-1-[5- 사이클로프로필 -1-(3-플루오로페닐)-1 H -피라졸-4-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00035
a) 반응 바이알에 5-아이오도-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (150 mg, 0.372 mmol), 사이클로프로필보론산 (43.0 mg, 0.504 mmol), 트리사이클로헥실포스핀 (10.0 mg, 0.0357 mmol), 및 포타슘 포스페이트 (276 mg, 1.30 mmol)를 충전시켰다. 톨루엔 (1.7 mL) 및 물 (85 ㎕)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 플러싱하고, 이어서, 팔라듐 아세테이트 (4.2 mg, 0.019 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 추가의 트리사이클로헥실포스핀 (10.3 mg, 0.0367 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (4.5 mg, 0.020 mmol)를 첨가하고, 100 ℃에서 5시간 이상 동안 계속 교반하였다. BrettPhos (2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐, 10.7 mg, 0.0199 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (3.9 mg, 0.0174 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 추가로 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하고, 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 7 - 80% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 Suzuki 반응 생성물 (41.4 mg, 0.130 mmol, 35% 수율)을 얻었다. 이 생성물에 디옥산 중의 염산 (4 N, 1 mL)을 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 소듐 바이카보네이트 포화 용액 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 5-(3-사이클로프로필)-1-(3-플루오로페닐)-4-아미노-1H-피라졸 (25.6 mg, 0.118 mmol, 91% 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
b) 전 단계로부터의 생성물 (25.6 mg, 0.118 mmol) 및 3-(3-트리플루오로메틸-4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)디하이드로-2(3H)-푸란온 (49.0 mg, 0.182 mmol)을 디클로로에탄 (0.5 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물에 실온에서 트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 0.12 mL, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 0.7 mL, 1.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가 2시간 동안 더 교반하였다. 염산 (1 N) 및 디클로로메탄을 이후 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 소듐 바이카보네이트 포화 수용액으로 1회 세척한 후, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물 (73.2 mg)을 수득하고, 이를 디클로로메탄 (1 mL)에 용해시켰다. 주위 온도에서, 메탄설포닐 클로라이드 (23 ㎕, 0.30 mmol) 및 트리에틸아민 (105 ㎕, 0.753 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 소듐 바이카보네이트 포화 용액을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 미정제 생성물을 주위 온도에서 테트라하이드로푸란 (1 mL)에 용해시켰다. 소듐 하이드라이드 (오일 중에 60% 분산)를 더 이상 기포발생이 관찰되지 않을 때까지 소분획으로 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 포화 용액 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 이후 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 미정제 생성물을 디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중의 2-메틸-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸 (16.7 mg, 0.111 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (90.2 mg, 0.653 mmol)로 55 ℃에서 3시간 동안 처리하였다. 그 후에, 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 50 - 60% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 3-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-1-[1-(3-플루오로페닐)-5-(사이클로프로프-3-일)-1H-피라졸-4-일]피롤리딘-2-온을 수득하였고, 이를 역상 HPLC (C18 컬럼, 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 물 중의 20 - 95% 아세토니트릴) (15.0 mg, 0.0346 mmol, 세 단계에 걸쳐 29% 수율)로 추가로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.33 (ddd, J = 9.6, 2.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.04 - 7.09 (m, 1 H), 5.04 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1 H), 4.10 (ddd, J = 9.6, 9.6, 4.8 Hz, 1 H), 3.89 (ddd, J = 9.0, 8.0, 5.6 Hz, 1 H), 2.97 (dddd, J = 14.8, 8.4, 8.4, 5.6 Hz, 1 H), 2.73 (dddd, J = 17.2, 8.4, 5.2, 5.2 Hz, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.79 (tt, J = 10.4, 5.6 Hz, 1 H), 0.71 - 0.82 (m, 2 H), 0.36 - 0.40 (m, 2 H); C21H18N5OClF4 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 468.2, 실측치 468.1.
실시예 25
3-[4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -1-일]-1-[1-(3-플루오로페닐)-5-아이오도-1 H -피라졸-4-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00036
a) 디옥산 중의 염산(4 N, 3 mL)을 5-아이오도-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일-카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (348 mg, 0.864 mmol)에 주위 온도에서 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 에틸 아세테이트 및 소듐 바이카보네이트 포화 용액에 용해시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 20 - 60% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 5-아이오도-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸 (210 mg, 0.695 mmol, 80% 수율)을 수득하였다.
b) 전 단계로부터의 유리 아민 (211 mg, 0.695 mmol) 및 3-(3-트리플루오로메틸-4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)디하이드로-2(3H)-푸란온 (229 mg, 0.853 mmol)을 디클로로에탄 (2.3 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물에 실온에서 트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 0.7 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 0.3 mL, 0.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가 2시간 동안 추가로 교반하였다. 염산 (1 N) 및 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 패트에 통과시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시켰다. 주위 온도에서, 메탄설포닐 클로라이드 (81 ㎕, 1.04 mmol) 및 트리에틸아민 (483 ㎕, 3.47 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 소듐 바이카보네이트 포화 용액을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 미정제 생성물을 주위 온도에서 테트라하이드로푸란 (7.5 mL)에 용해시켰다. 소듐 하이드라이드 (오일 중에 60% 분산)를 기포발생이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 소분획으로 첨가하였다(약 54 mg, 1.4 mmol). 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 포화 용액 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 20 - 40% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 3-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-1-[1-(3-플루오로페닐)-5-아이오도-1H-피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (126mg, 0.227 mmol, 세 단계에 걸쳐 33% 수율)을 수득하였다. 이 물질을 메탄올로부터 추가 정제에 의해 분쇄하였다(수율 42.5 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1 H), 7.45 (ddd, J = 8.2, 8.2, 5.9 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.28 (ddd, J = 9.4, 2.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.16 (ddd, J = 8.2, 8.2, 2.4 Hz, 1 H), 5.06 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1 H), 4.08 (ddd, J = 9.6, 9.6, 4.8 Hz, 1 H), 3.94 (ddd, J = 9.6, 8.0, 6.4 Hz, 1 H), 3.00 (dddd, J = 15.6, 8.4, 8.4, 6.4 Hz, 1 H), 2.73 (dddd, J = 17.2, 8.0, 4.8, 4.8 Hz, 1 H), 2.42 (s, 3 H); C18H13N5OClF4I [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 554.0, 실측치 554.0.
실시예 26
3-[4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -1-일]-1-[5-프로필-1-(3- 플루 오로페닐)-1 H -피라졸-4-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00037
a) 3-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-1-[1-(3-플루오로페닐)-5-아이오도-1H-피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (83.0 mg, 0.150 mmol) 이어서 톨루엔 (0.5 mL) 및 디옥산 (0.1 mL)을 함유하는 플라스크에 포타슘 카보네이트 (43.1 mg, 0.312 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-메틸에테닐)-1,3-2-디옥사보롤란 (56 ㎕, 0.30 mmol) 이어서 물 (25 ㎕), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (SPhos, 6.2 mg, 0.015 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (3.3 mg, 0.015 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱시키고, 100 ℃로 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 30 - 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 Suzuki 생성물 (24.4 mg, 0.0522 mmol, 35% 수율)을 수득하였다. 일부 출발하는 요오드 화합물 뿐만 아니라 일부 데스-아이오도 부산물을 회수하였다. Suzuki 생성물을 에틸 아세테이트 (5 mL)와 메탄올 (5 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 탄소 상 팔라듐 (10%, 습윤, 9.7 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 Parr 장치를 사용하여 35 psi 수소에서 1시간 동안 수소처리한 후, 45 psi 수소에서 1시간 동안 수소처리하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징시킨 후, 추가의 탄소상 팔라듐 (10%, 습윤, 10.3 mg) 및 용매 (에틸 아세테이트 : 메탄올 = 1 : 1, 8 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 45 psi에서 1시간 동안 추가로 수소처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 : 메탄올 (1 : 1, 10 mL) 혼합물로 철저하게 세정하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 미정제 물질을 역상 HPLC (C18 컬럼, 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 물 중의 20 - 95% 아세토니트릴)를 사용하여 정제하여 3-[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-1-[5-프로필-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (14.4 mg, 0.0306 mmol, 59% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1 H), 7.43 (ddd, J = 8.0, 8.0, 6.0 Hz, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 3 H), 5.02 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1 H), 4.02 (ddd, J = 9.2, 5.2, 5.2 Hz, 1 H), 3.86 (ddd, J = 9.6, 8.0, 5.6 Hz, 1 H), 2.88 (dddd, J = 14.4, 8.8, 8.8, 6.0 Hz, 1 H), 2.73 (dddd, J = 17.2, 8.4, 5.6, 5.6 Hz, 1 H), 2.57 - 2.68 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 1.35 (qt, J = 9.6, 9.6 Hz, 2 H), 0.74 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); C21H20N5OClF4 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 470.1, 실측치 470.1.
실시예 27
3-(4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -1-일)-1-(1-(4- 플루오로페닐 )-5-이소프로필-1 H -피라졸-4-일)-5-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00038
a) 트리메틸알루미늄(1.0 mL, 2 mmol, 톨루엔 중의 2 M 용액)을 실온에서 질소 하에 무수 디클로로에탄 (5 mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-아민 (219 mg, 1 mmol) 및 시스 / 트랜스 -α- 브로모-γ-발레로락톤 (358 mg, 2 mmol)의 용액에 분획으로 첨가하였다. 2 h 동안 교반한 후, 반응물을 물로 켄칭시키고, 혼합물을 10 mL의 EtOAc 및 0.5 mL의 6 N HCl로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 CH2Cl2 (6 mL)에 용해시키고, Et3N (0.25 mL, 1.8 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.13 mL, 1.65 mmol)를 첨가하였다. 1 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1 M NaHSO4로 세척하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 잔여물을 THF (10 mL)에 용해시키고, NaI (30-40 mg)를 첨가하였다. 소듐 하이드라이드 (90 mg, 2.3 mmol)를 이후 반응 슬러리에 첨가하였다. 16 h 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, 감압 하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3 × 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 5-90% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로서 생성물 (219 mg, 0.38 mmol, 38%)을 얻었다.
b) DMF (1 mL) 중의 단계 a로부터의 생성물 (57 mg, 0.15 mmol) 및 4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (138 mg, 0.75 mmol)의 용액에 K2CO3 (104 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 슬러리를 60 ℃로 1 h 동안 가열한 후, EtOAc (4 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔여물을 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물의 시스/트랜스 화합물 (40 mg, 0.083 mmol)을 백색 고형물로서 수득하였다. 시스/트랜스 혼합물의 1H NMR δ 7.46 (s, 0.54 H), 7.43 (s, 0.46 H), 7.42-7.36 (m, 2 H), 7.20-7.15 (m, 2 H), 5.11 (m, 1 H), 4.35-4.27 (m, 0.46 H), 4.10-4.01 (m, 0.54 H), 3.06-2.84 (m, 2 H), 2.68-2.60 (m, 0.46 H), 2.43 (s, 1.38 H), 2.40 (s, 1.62 H), 2.34-2.25 (m, 0.54 H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 1.62 H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 1.38 H), 1.17 (d, J = 7.1 Hz, 1.38 H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 1.62 H), 1.12 (d, J = 7.1 Hz, 1.62 H), 1.04 (d, J = 7.4 Hz, 1.38 H); C22H23ClF4N6O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/ z 계산치 484.1, 실측치 483.9.
실시예 28
1-(1-(4- 플루오로페닐 )-5-이소프로필-1 H - 피라졸 -4-일)-5- 메틸 -3-(2- 메틸 -4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-1-일)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112015064953287-pct00039
단계 b에서 4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸을 2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸로 대체하여 실시예 27에 기재된 바와 같은 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 시스/트랜스 혼합물의 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 0.64 H), 8.43 (s, 0.36 H), 7.64 (s, 1 H), 7.52-7.49 (m, 2 H), 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.82-5.76 (m, 1 H), 4.26-4.20 (m, 1 H), 3.16-2.96 (m, 2 H), 2.82-2.79 (m, 3 H), 1.48 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 1.37 (m, 2 H), 1.19-1.15 (m, 6 H); C22H23F4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 450.2, 실측치 450.0.
실시예 29
1-[1-(4- 플루오로페닐 )-5- 이소프로폭시피라졸 -4-일]-3-[2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )이미다졸-1-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00040
a) DMSO (20 mL) 중의 4-아이오도-플루오로벤젠 (2.42 g, 11 mmol), 4-니트로-1H-피라졸 (1.00 g, 10 mmol), 8-하이드록시퀴놀린 (0.15 g, 1 mmol), CuI (0.192 g, 1 mmol), 및 포타슘 카보네이트 (2.78 g, 20 mmol)의 혼합물을 135 ℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 30 mL의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기층을 소듐 바이카보네이트 포화수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중의 10%-20% EtOAc)에 의해 정제하여 1.02 g의 요망되는 생성물 (4.9 mmol, 49%)을 얻었다.
b) 10 mL의 THF 중의 1-(4-플루오로페닐)-4-니트로-피라졸 (1.02 g, 4.9 mmol)의 용액에 LiHMDS (THF 중의 1 M, 5.8 mL, 5.8 mmol)를 -78 ℃에서 질소 하에 첨가하였다. 30분 후, 6 mL의 THF 중의 1,1,1,2,2,2-헥사클로로에탄 (1.31 g, 5.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 교반 한 후 20 ml의 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 실온으로 가온시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중의 5% - 15% EtOAc)에 의해 정제하여 0.61 g의 생성물 (2.5 mmol, 52%)을 얻었다.
c) 1 mL의 NMP 중의 이소프로판올 (0.12 g, 2 mmol)의 용액에 NaH (0.085 g , 2 mmol)를 0 ℃에서 질소 하에 첨가하였다. 실온으로 가온시킨후, 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-4-니트로-피라졸 (0.24 g, 1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 소듐 바이카보네이트 포화 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 이어서 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 다음 단계에 바로 사용하였다.
d) 2 mL의 EtOH 중의 단계 c로부터의 미정제 잔여물, 철 분말 (0.23 g, 4 mmol), 및 100 ㎕의 수성 6 N HCl의 혼합물을 80 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 20 mL의 소듐 바이 카보네이트 포화 수용액 및 40 mL의 EtOAc로 희석하였다. 생성된 현탁액을 10분 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 다음 단계에 바로 사용하였다.
e) 1 mL의 디클로로에탄 중의 단계 d로부터의 미정제 잔여물 (0.042 g, 0.17 mmol) 및 2,5-비스[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]사이클로펜타논 (0.053 g, 0.22 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 Me3Al (톨루엔 중의 2 N, 180 ㎕, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 30 mL의 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 이어서 소듐 바이카보네이트 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 다음 단계에 바로 사용하였다.
f) 1 mL의 CH2Cl2 중의 단계 e로부터의 미정제 잔여물 및 Et3N (0.1 mL)의 용액에 MsCl (28 ㎕, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 20mL의 소듐 바이카보네이트 포화 수용액 및 40 mL의 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 이어서 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 다음 단계에 바로 사용하였다.
g) 1 mL의 THF 중의 단계 f로부터의 미정제 잔여물의 용액에 0 ℃에서 NaH (0.019 g, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5분 후, 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 20 mL의 소듐 바이카보네이트 포화 수용액 및 40 mL의 EtOAc로 희석하였다. 이어서, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중의 60% - 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (0.026 g, 0.056 mmol, 7단계 동안 8.4%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1 H), 7.70-7.61 (m, 2 H), 7.20 - 7.14 (m, 2 H), 4.96 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.15 (p, J = 8.0 Hz,1 H), 3.98 (t, J = 7.8 Hz,1 H), 3.89 (q, J = 7.8 Hz, 1 H), 2.93-2.80 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.41-2.26 (m, 1 H), 1.20 (m, 6 H). C19H20F4N6O1 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/ z 계산치 452.1, 실측치 452.3.
실시예 30
1-[1-(4- 플루오로페닐 )-5- 디메틸아미노피라졸 -4-일]-3-[2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )이미다졸-1-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00041
a) 1 mL의 DMF 중의 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-4-니트로-피라졸 (0.20 g, 0.8 mmol) 및 디메틸아민 (물 중의 2 M, 0.80 mL, 1.6 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 20 mL의 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 다음 단계에 바로 사용하였다.
b) 1 mL의 EtOH 중의 단계 a로부터의 미정제 생성물, 철 분말 (0.14 g, 2.5 mmol), 및 100 ㎕의 수성 6 N HCl의 혼합물을 80 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 20 mL의 소듐 바이카보네이트 포화 수용액 및 40 mL의 EtOAc로 희석하였다. 생성된 현탁액을 10분 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 다음 단계에 바로 사용하였다.
c) 1 mL의 디클로로에탄 중의 단계 b로부터의 미정제 잔여물 (0.053 g, 0.23 mmol) 및 2,5-비스[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]사이클로펜타논 (0.064 g, 0.27 mmol)의 용액에 0 ℃에서 Me3Al (톨루엔 중의 2 N, 130 ㎕, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 30 mL의 소듐 바이카보네이트 포화 수용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 다음 단계에 바로 사용하였다..
d) 1 mL의 CH2Cl2 중의 단계 c로부터의 미정제 잔여물 및 Et3N의 용액에 MsCl (36 ㎕, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 20 mL의 소듐 바이카보네이트 포화 수용액 및 40 mL의 EtOAc로 희석하였다. 이어서, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 다음 단계에 바로 사용하였다.
e) 1 mL의 THF 중의 단계 d로부터의 미정제 잔여물의 용액에 0 ℃에서 NaH (0.019 g, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 후, 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 20 mL의 소듐 바이카보네이트 포화 수용액 및 40 mL의 EtOAc로 희석하였다. 이어서, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중의 60% - 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (0.015 g, 0.034 mmol, 3단계 동안 15%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.58 (m, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.18-7.11 (m, 2 H), 4.98 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.94-3.78 (m, 1 H), 2.90-2.83 (m, 1 H), 2.66 (s, 6 H), 2.51 (s, 1 H), 2.39-2.33 (m, 1 H). C19H20F4N6O1 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 437.2, 실측치 437.2.
실시예 31
1-[1-(4- 플루오로페닐 )-5- 이소프로필피라졸 -4-일]-3-[2- 메틸 -4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00042
a) 1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-피라졸-4-아민 (0.070 g, 0.32 mmol), 3-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]테트라하이드로푸란-2-온 (0.070 g, 0.30 mmol) 및 AlMe3 (0.50 mL, 1.0 mmol, 2 M/톨루엔)의 혼합물을 55 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 그 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 암모늄 하이드록사이드로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 ~ 20% MeOH/CH2Cl2 구배 용리)에 의해 정제하여 3-[[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]아미노]-3-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]프로판-1-올 (0.030 g, 24%)을 얻었다.
b) CH2Cl2 (2 mL) 중의 3-[[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]아미노]-3-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]프로판-1-올 (0.030 g, 0.070 mmol), 메탄설포닐 클로라이드 (0.040 mL, 0.51 mmol) 및 NEt3 (0.10 mL, 0.71 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 이를 진공 하에 농축시켜 요망되는 메실레이트를 수득하였다.
c) 상기 메실레이트의 혼합물 (~ 0.070 mmol)을 THF (4 mL) 중의 NaH (0.050 g, 1.25 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)과 10분 동안 교반하였다. 그 후, 이를 H2O (20 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.022 g, 57%, TFA 염)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (TFA 염) (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2 H), 5.05 (dd, J = 10.6, 9.0 Hz, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.82 (dd, J = 9.0, 9.0 Hz, 1 H), 3.01 (헵텟(heptet), J = 7.0 Hz, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.41 (m, 1 H), 1.222 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.218 (d, J = 7.2 Hz, 3 H); C21H21F4N5O (자유 형태) [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 436.2, 실측치 436.2.
실시예 32
1-[1-(4- 플루오로페닐 )-5- 이소프로필피라졸 -4-일]-3-[5- 메틸 -3-( 트리플루오 로메틸)피라졸-1-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00043
a) DCE (50 mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-아민 (1.0 g, 4.54 mmol), 3-브로모테트라하이드로푸란-2-온 (0.462 mL, 5.0 mmol) 및 AlMe3 (3.4 mL, 6.8 mmol, 톨루엔 중의 2 M)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 이어서 50 ℃에서 45분 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl (50 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 ~ 100% EtOAc/CH2Cl2 구배 용리)에 의해 정제하여 2-브로모-N-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]-4-하이드록시-부탄아미드 (1.38 g, 79%)를 얻었다.
b) CH2Cl2 (50 mL) 중의 2-브로모-N-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-피라졸-4-일]-4-하이드록시-부탄아미드 (1.38 g, 3.59 mmol), 메탄설포닐 클로라이드 (0.36 mL, 4.65 mmol) 및 NEt3 (0.75 mL, 5.35 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 40 min 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 요망되는 메실레이트 (1.65 g, 99%)를 수득하였다.
c) 상기 메실레이트의 혼합물 (0.350 g, 0.75 mmol)을 THF (7 mL) 중의 NaH (0.200 g, 5.0 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)와 50 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후에, 이를 실온으로 냉각시킨 후, NH4Cl 포화 수용액 (50 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 ~ 80% EtOAc/CH2Cl2 구배 용리)에 의해 정제하여 3-브로모-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (0.160 g, 58%)을 얻었다.
d) DMF (1 mL) 중의 3-브로모-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (0.023 g, 0.063 mmol), 5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (0.040 g, 0.27 mmol) 및 K2CO3 (0.060 g, 0.43 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 그 후에, 이를 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 ~ 100% EtOAc/헥산 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.022 g, 80%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1 H), 7.37 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 2 H), 7.17 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 5.05 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 2.84 - 3.02 (m, 2 H), 2.74 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 1.21 (d, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); C21H21F4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 436.1, 실측치 436.1.
실시예 33
1-[1-(4- 플루오로페닐 )-5- 이소프로필피라졸 -4-일]-3-[3- (1 H -이미다졸-2-일) 피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00044
a) DMF (2.5 mL) 중의 3-브로모-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (0.080 g, 0.22 mmol), 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카보니트릴 (0.045 g, 0.31 mmol) 및 K2CO3 (0.070 g, 0.50 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 그 후에, 이를 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 ~ 100% EtOAc/헥산 구배 용리)에 의해 정제하여 1-[1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-피라졸-4-일]-2-옥소-피롤리딘-3-일]피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카보니트릴 (0.085 g, 88%)을 얻었다.
b) 에탄-1,2-디아민 (1 mL), HOAc (0.1 mL) 및 EtOH (2.5 mL) 중의 1-[1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-피라졸-4-일]-2-옥소-피롤리딘-3-일]피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카보니트릴 (0.082 g, 0.19 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, NaHCO3 포화 수용액 (50 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 3-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (0.085 g, 94%)을 수득하였다.
c) DMSO (2.5 mL) 중의 3-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (0.085 g, 0.18 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (0.153 g, 0.36 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 그 후에, 이를 실온으로 냉각시킨 후, NaHCO3 포화 수용액 (50 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 ~ 7% MeOH/EtOAc 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.070 g, 82%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1 H, br), 8.74 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.54 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 6.8, 4.6 Hz, 2 H), 7.23 (m, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.94 (s, 1 H, br), 5.94 (dd, J = 9.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.94 (m, 3 H), 3.07 (헵텟, J = 6.8, 1 H), 2.75 - 2.95 (m, 2 H), 1.33 (d, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3 H); C25H23FN8O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/ z 계산치 471.2, 실측치 471.2.
실시예 34
3-[4- 클로로 -3-(1- 하이드록시 -1- 메틸에틸 )-5- 메틸 - 피라졸 -1-일]-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-5-이소프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 및 3-[4- 클로로 -5-(1- 하이드 록시-1-메틸에틸)-3-메틸-피라졸-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00045
DMF (1.5 mL) 중의 3-브로모-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (0.045 g, 0.20 mmol), 2-(4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판-2-올 (0.070 g, 0.40 mmol) 및 K2CO3 (0.05 g, 0.40 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 1.5 hrs 동안 교반하였다. 그 후에, 이를 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 2개의 순수한 분획을 수득하였다. 첫 번째 분획은 3-[4-클로로-3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-5-메틸피라졸-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (0.012 g, 13%)에 상응하였다. 두 번째 분획은 3-[4-클로로-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-3-메틸피라졸-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (0.012 g, 13%)에 상응하였다. 3-[4-클로로-3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-5-메틸피라졸-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온의 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1 H), 7.38 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 2 H), 7.19 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2 H), 5.02 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz, 1 H), 4.68 (s, 1 H, br), 3.98 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 2.97 (헵텟, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 1.59 (d, J = 8.4 Hz, 6 H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3 H); 3-[4-클로로-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-3-메틸피라졸-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온의 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1 H), 7.36 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 2 H), 7.17 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 2 H), 6.13 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 2.91 (헵텟, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.88 (s, ! H, br), 2.65 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.79 (s, 3 H), 1.62 (s, 3 H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.03 (d, J = 7.2 Hz, 3 H); C23H27ClFN5O2 [M+H]+에 대한 MS (두 화합물 모두에 대하여 동일한 값): (ES) m/z 계산치 460.2, 실측치 460.2.
실시예 35
1-[1-(4- 플루오로페닐 )-5- 이소프로필피졸 -4-일]-3-[4-( 트리플루오로메틸 )이미다졸-1-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00046
DMF (0.6 mL) 중의 3-브로모-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (0.020 g, 0.055 mmol), 4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (0.024 g, 0.17 mmol) 및 K2CO3 (0.030 g, 0.22 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.022 g, TFA 염, 75%); 1H NMR (TFA 염) (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 2 H), 7.20 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 2 H), 5.06 (dd, J = 10.8, 8.8 Hz, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 2.98 (m, 2 H), 2.54 (m, 1 H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3 H); C20H19F4N5O (자유 형태) [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/ z 계산치 422.1, 실측치 422.1.
실시예 36
3-[4- 클로로 -3-(1 H -이미다졸-2-일)-5- 메틸피라졸 -1-일]-1-[1-(4- 플루오로페 닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00047
a) DMF (1.5 mL) 중의 3-브로모-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (0.055 g, 0.15 mmol), (0.055 g, 0.23 mmol) 및 K2CO3 (0.042 g, 0.30 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 ~ 100% EtOAc/CH2Cl2 구배 용리)에 의해 정제하여 3-(4-클로로-3-아이오도-5-메틸피라졸-1-일)-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (0.057 g, 72%)을 얻었다.
b) DMF ( 2 mL) 중의 3-(4-클로로-3-아이오도-5-메틸피라졸-1-일)-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (0.057 g, 0.11 mmol), Zn(CN)2 (0.025 g, 0.21 mmol), Pd2(dba)3 (0.010 g, 0.011 mmol) 및 dppf (0.009 g, 0.016 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 85 ℃에서 1 h 동안 가열하였다. 그 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (30 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 ~ 100% EtOAc/CH2Cl2 구배 용리)에 의해 정제하여 4-클로로-1-[1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]-2-옥소-피롤리딘-3-일]-5-메틸피라졸-3-카보니트릴 (0.042 g, 92%)을 얻었다.
c) 에탄-1,2-디아민 (1.5 mL), HOAc (0.23 mL) 및 EtIH (1.25 mL) 중의 4-클로로-1-[1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]-2-옥소-피롤리딘-3-일]-5-메틸피라졸-3-카보니트릴 (0.042 g, 0.10 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 2.5 hrs 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액(50 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc (100mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 수성 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 3-[4-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피라졸-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (0.041 g, 87%)을 수득하였다.
d) DMSO (2.0 mL) 중의 3-[4-클로로-3-(4,5-디하이드1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피라졸-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (0.041 g, 0.087 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (0.150 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액 (50 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.025 g, TFA 염, 50%). 1H NMR (TFA 염) (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 2 H), 7.16 (m, 4 H), 5.15 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.97 (셉텟, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.70 (m, 1 H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); C23H23ClFN7O (자유 형태) [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 468.1, 실측치 468.1.
실시예 37
3-[4-아미노-3- (1H-이미다졸-2-일)피라졸로[3,4-d] 피리미딘-1-일]-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-5-이소프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00048
a) DMF (2.0 mL) 중의 3-브로모-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (0.055 g, 0.15 mmol), 4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카보니트릴 (0.050 g, 0.31 mmol) 및 K2CO3 (0.050 g, 0.36 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭시키고, IPA : CHCl3 (1 : 2 v/v, 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 ~ 10% MeOH/EtOAc 구배 용리)에 의해 정제하여 4-아미노-1-[1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]-2-옥소-피롤리딘-3-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카보니트릴 (0.055 g, 82%)을 얻었다.
b) 에탄-1,2-디아민 (1.5 mL), HOAc (0.23 mL), 및 EtOH (2.0 mL) 중의 4-아미노-1-[1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]-2-옥소-피롤리딘-3-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카보니트릴 (0.055 g, 0.12 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 45 min 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액(50 mL)으로 켄칭시키고, IPA : CHCl3 (1 : 2 v/v, 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 3-[4-아미노-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (0.057 g, 97%)을 수득하였다.
c) DMSO (3 mL) 중의 3-[4-아미노-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (0.057 g, 0.12 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (0.100 g, 0.23 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 45 min 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액 (50 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.035 g, TFA 염, 48%). 1H NMR (TFA 염) (400 MHz, CDCl3) δ 11.96 (s, 1 H), 11.12 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 2 H), 7.20 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1 H), 7.05 (s, 2 H, br), 5.74 (dd, J = 9.2, 9.2 Hz, 1 H)3.94 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 2 H), 3.05 (m, 1 H), 3.07 (셉텟, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.87 (m, 2 H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); C24H23FN10O (자유 형태) [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 487.2, 실측치 487.2.
실시예 38
1-[1-(4- 플루오로페닐 )-5- 이소프로필피라졸 -4-일]-3-[3-( 트리플루오로메틸 )피라졸-1-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00049
DMF (0.5 mL) 중의 3-브로모-1-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (0.015 g, 0.041 mmol), 5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (0.030 g, 0.22 mmol) 및 K2CO3 (0.030 g, 0.22 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 40 min 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (50 mL)로 추출하고, 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.014 g, 81%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 2 H), 7.18 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2 H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.07 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 2.97 (헵텟, J = 7.6 Hz, 1 H), 2.84 (m, 2 H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 3 H); C20H19F4N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/ z 계산치 422.1, 실측치 422.1.
실시예 39
3-[4- 클로로 -5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 피라졸 -1-일]-1-[1-(4- 클로로페닐 )-5- 이소프로필피라졸 -4-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00050
DMF (0.8 mL) 중의 3-브로모-1-[1-(4-클로로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (0.035 g, 0.095 mmol), 4-클로로-3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (0.050 g, 0.27 mmol) 및 K2CO3 (0.050 g, 0.36 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 40 min 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (50 mL)로 추출하고, 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.036 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 7.34 (m, 2 H), 5.05 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 2.99 (헵텟, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 3 H); C21H20Cl2F3N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 486.1, 실측치 486.1.
실시예 40
1-[1-(4- 클로로페닐 )-5- 이소프로필피라졸 -4-일]-3-[2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )이미다졸-1-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00051
DMF (1.8 mL) 중의 3-브로모-1-[1-(4-클로로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (0.110 g, 0.29 mmol), 2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (0.080 g, 0.53 mmol) 및 K2CO3 (0.080 g, 0.58 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 2 hrs 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (50 mL)로 추출하고, 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.035 g, TFA 염, 21%). 1H NMR (TFA 염) (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 5.03 (dd, J = 10.4, 8.8 Hz, 1 H), 3.89 (m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.04 (헵텟, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.40 (m, 1 H), 1.23 (m, 6 H); C21H21ClF3N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 452.1, 실측치 452.1.
실시예 41
1-[1-(4- 클로로페닐 )-5- 이소프로필피라졸 -4-일]-3-[2-에틸-4-( 트리플루오로메틸 )이미다졸-1-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00052
a) 물 (40 mL) 중의 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-온 (5.40 g, 20 mmol) 및 소듐 아세테이트 삼수화물 (5.44 g, 40 mmol)의 혼합물을 30분 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각되게 하였다. MeOH (100 mL) 중의 프로판알 (1.04 g, 18 mmol) 및 고농도 암모늄 하이드록사이드 (1.2 mL)의 용액을 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, IPA : CHCl3 (1 : 2 v/v, 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 ~ 6% MeOH/EtOAc 및 0 ~ 0.6% NH4OH 구배 용리)에 의해 정제하여 2-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (0.070 g, 2.3%)을 얻었다.
b) DMF (1.5 mL) 중의 3-브로모-1-[1-(4-클로로페닐)-5-이소프로필피라졸-4-일]피롤리딘-2-온 (0.200 g, 0.52 mmol), 2-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (0.060 g, 0.36 mmol) 및 K2CO3 (0.080 g, 0.58 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 1.5 hrs 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (50 mL)로 추출하고, 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.0022 g, TFA 염, 1.0%). 1H NMR (TFA 염) (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 5.03 (dd, J = 10.4, 8.8 Hz, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.03 (헵텟, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.88 (m, 2 H), 2.30 (m, 2 H), 1.40 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.23 (m, 6 H); C22H23ClF3N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 466.1, 실측치 466.1.
실시예 42
( S )-1-(1-(4- 클로로페닐 )-5-이소프로필-1 H - 피라졸 -4-일)-3-(2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )-1 H -이미다졸-1-일)피롤리딘-2-온과 ( R )-1-(1-(4-클로로페닐)-5-이소프로필-1 H -피라졸-4-일)-3-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-1-일)피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00053
a) 아세토니트릴 (60 mL) 중의 α- 브로모-γ-발레로락톤 (19.8 g, 120 mmol) 및 2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (4.50 g, 30 mmol)의 용액에 K3PO4 (19.1 g, 90 mmol)를 첨가하였다. 슬러리를 80 ℃로 2일동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, EtOAc (200 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 - 3.5% 메탄올/CH2Cl2)에 의해 정제하여 생성물을 페이스트의 무색 고형물로서 얻었다.
b) 단계 a로부터의 락톤 중간체 (700 mg, 5.1 mmol)와 (S)-페닐글리시놀 (1.09 g, 4.64 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 18 h 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0.5-2% 메탄올/EtOAc)에 의해 정제하여 두 개의 부분입체이성질체 생성물을 무색 포움으로서 얻었다. 첫 번째 용리되는 이성질체 (310 mg)를 99:1 부분입체이성질체 비율 (1H NMR)로 얻고, 두 번째 용리되는 이성질체를 11:1 부분입체이성질체 비율 (1H NMR)로 얻었다. 각각의 부분입체이성질체를 단계 c 및 d에 독립적으로 전달하였다.
c) 디옥산 (2 mL) 중의 단계 b로부터의 생성물 (186 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 6 M H2SO4 (1.25 mL, 7.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 80 ℃에서 1 h 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하였다. 생성된 락톤ㆍTFA 염을 중화시켜 무색 고형물 (53 mg, 0.23 mmol)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
d) 1,2-디클로로에탄 (1 mL) 중의 단계 c로부터의 락톤 생성물과 1-(4-클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-아민 (50 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 AlMe3 (톨루엔 중의 2 M 용액, 210 ㎕, 0.42 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 포화 NH4Cl (5 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (3 × 3 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 - 100% EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 요망되는 생성물 (50 mg, 0.1 mmol, 50% 수율)을 얻었다.
e) 디클로로메탄 (0.5 mL) 중의 단계 d로부터의 생성물 (50 mg, 0.1 mmol) Et3N (40 ㎕, 0.29 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (20 ㎕, 0.23 mmol)로 실온에서 30분 동안 처리하였다. 그 후에, 혼합물을 1,2-디클로로에탄 (1 mL)으로 희석하고, 물 (1 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액에 트리에틸아민 (100 ㎕, 0.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65 ℃에서 90 min 동안 교반하고, 농축시키고, 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하였다. 생성된 TFA 염을 중화시켜 표제 화합물 (19 mg, 0.041 mmol)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 8.6, 2 H), 7.36 (d, J = 8.6, 2 H), 7.22 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 5.07 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 3.91-3.77 (m, 2 H), 3.05 (헵텟, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.90-2.82 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.42-2.31 (m, 1 H), 1.24 (d, J = 3.2 Hz, 3 H), 1.23 (d, J = 3.2 Hz, 3 H); C21H22ClF3N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/ z 계산치 452.1, 실측치 451.9. 표제 화합물을 키랄 정상 크로마토그래피 (Regis Cell cat #784104, 25 cm x 4.6 mm, 5 마이크론;　용리제: 0.1% 디에틸아민/IPA, 0.6 ml/min)에 의해 분석하였다. 단계 b로부터의 첫 번째 용리되는 부분입체이성질체로부터 발생된 (S)-거울상이성질체는 6.8 min의 머무름 시간을 가졌다(8:1로 분리됨). 단계 b로부터 두 번째 용리되는 부분입체이성질체로부터 발생된 (R)-거울상이성질체는 7.3 min의 머무름 시간을 가졌다 (78:1로 분리됨).
실시예 43
(3 S )-1-[1-(4- 클로로페닐 )-5-이소프로필- 트리아졸 -4-일]-3-[2- 메틸 -4-( 트리 플루오로메틸)이미다졸-1-일]피롤리딘-2-온과 (3 R )-1-[1-(4-클로로페닐)-5-이소프로필-트리아졸-4-일]-3-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00054
a) N2 분위기 하에 MeOH (10 mL) 중의 메틸 4-메틸-3-옥소-펜타노에이트 (1.72 g, 12 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 NaOMe (2.6 g의 MeOH 중의 25 wt% 용액, 12 mmol) 및 1-아자이도-4-클로로-벤젠 (MTBE 중의 0.5 M, 20 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, MTBE을 진공 하에 제거하여 미정제 에스테르를 얻었다.
b) 미정제 에스테르에 실온에서 MeOH (5 mL) 및 5 N NaOH (5 mL)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 MeOH를 제거한 후, 수성 잔여물을 아이스-배쓰에서 냉각시키고, 12 N 수성 HCl을 황색 고형물이 형성되는 pH 2까지 서서히 첨가하였다. 그 후에, 황색 고형물을 여과에 의해 수거하고, EtOAc (50 mL)에 용해시켰다. EtOAc를 이후 진공 하에 서서히 제거하고, 종말점을 향하게 하였는데, 백색의 자유 유동하는 고형물이 형성되기 시작하였다. 이 때, 이를 Et2O (100 mL)로 희석하여 백색 결정질 고형물을 추가로 침전시키고, 이를 여과에 의해 수거하여 1-(4-클로로페닐)-5-이소프로필-트리아졸-4-카복실산 (830 mg, 3.13 mmol, 31% 수율)을 수득하였다.
c) 디클로로메탄 (3 mL) 중의 1-(4-클로로페닐)-5-이소프로필-트리아졸-4-카복실산 (830 mg, 3.13 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 DMF (50 ㎕), 이어서, 옥살릴 클로라이드 (546 ㎕, 6.26 mmol)를 적가하였다. 5분 후, 아이스 배쓰를 없애고, 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. CH2Cl2를 진공 하에 제거하여 1-(4-클로로페닐)-5-이소프로필-트리아졸-4-카보닐 클로라이드를 백색 고형물로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
d) 소듐 아자이드 (2.5 mL의 H2O 중의 610 mg, 9.39 mmol)를 아세톤 (7.5 mL) 중의 1-(4-클로로페닐)-5-이소프로필-트리아졸-4-카보닐 클로라이드의 냉각된 (0 ℃) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 미정제 1-(4-클로로페닐)-5-이소프로필-트리아졸-4-카보닐 아자이드 (777 mg)를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
e) 톨루엔 (12 mL) 중의 1-(4-클로로페닐)-5-이소프로필-트리아졸-4-카보닐 아자이드 (777 mg, 2.67 mmol)의 용액을 100 ℃에서 1.5 h 동안 교반하였다. 그 후에, 수성 HCl (8 M, 2.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 1 h 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc (75 mL)로 희석하였다. NaHCO3 포화 수용액을 이후 pH 8까지 서서히 첨가하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시키고, Et2O (50 mL)로 처리하여 원치않는 '우레아 부산물'을 파쇄하고, 이를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 1-(4-클로로페닐)-5-이소프로필-티아졸-4-아민 (497 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
f) 1,2-디클로로에탄 (15 mL) 중의 (3S)-3-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]테트라하이드로푸란-2-온 (460 mg, 2.1 mmol) 및 1-(4-클로로페닐)-5-이소프로필-티아졸-4-아민 (497 mg, 2.1 mmol)의 용액에 0 ℃에서 Me3Al (톨루엔 중의 2 M, 1.6 mL, 3.15 mmol)을 첨가하였다. 그 후에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 0 ℃로 다시 냉각시키고, 2 N HCl (3 mL)로 켄칭시키고, NaHCO3 포화 수용액 (25 mL)으로 중화시켰다. EtOAc (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 약하게 교반하였다. 유기층을 수집하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 미정제 물질을 자동화 플래시 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2 중의 25% MeOH)에 의해 정제하여 (2S)-N-[1-(4-클로로페닐)-5-이소프로필-트리아졸-4-일]-4-하이드록시-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]부탄아미드 (274 mg, 28% 수율)를 얻었다.
g) 디클로로메탄 (5 mL) 중의 (2S)-N-[1-(4-클로로페닐)-5-이소프로필-트리아졸-4-일]-4-하이드록시-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]부탄아미드 (274 mg, 0.583 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 Et3N (162 ㎕, 1.17 mmol) 이어서 MsCl (60 ㎕, 0.728 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 <10 ℃에서 30 min 동안 교반한 후, CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, NH4Cl 포화 수용액 (30 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 350 mg의 미정제 [(3S)-4-[[1-(4-클로로페닐)-5-이소프로필-트리아졸-4-일]아미노]-3-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]-4-옥소-부틸] 메탄설포네이트를 황색 포움으로서 얻고, 이를 어떠한 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
h) 1,2-디클로로에탄 (7 mL) 중의 [(3S)-4-[[1-(4-클로로페닐)-5-이소프로필-트리아졸-4-일]아미노]-3-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]-4-옥소-부틸] 메탄설포네이트 (350 mg, 0.607 mmol)를 70 ℃에서 3 h 동안 Et3N (500 ㎕, 3.6 mmol)로 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2 중의 EtOAc) 이어서 분취용 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 직접적으로 정제하여 (3S)-1-[1-(4-클로로페닐)-5-이소프로필-트리아졸-4-일]-3-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]피롤리딘-2-온을 백색 분말로서 TFA 염 (135 mg, 49% 수율)으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.71 (s, 1H), 7.67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8 Hz),5.51 (t, J = 19, 9 Hz, 1H), 4.11 - 3.90 (m, 2H), 3.18 - 3.02 (m, 1H), 2.92 (dddd, J = 12.7, 8.6, 6.7, 1.5 Hz, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.21 (ddd, J = 7.0, 2.1, 0.6 Hz, 6H).; C22H23ClF3N5O [M+H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 453.9, 실측치 453.1. 표제 화합물 및 이의 거울상이성질체를 키랄 정상 크로마토그래피에 의해 분석하였다. Regis Pirkle Covalent (R,R) Whelk-O1 (카탈로그 1-786201-300), 25cm x 4.6 mm, 5 마이크론;　 용리제: 100% 이소프로판올, 0.6 mL/min, 13.2 min (R)-이성질체 및 15.7 min (S)-이성질체. R-거울상이성질체를 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 44
1-[1-(4- 클로로페닐 )-5- 사이클로부틸 - 피라졸 -4-일]-3-[2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )이미다졸-1-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00055
a) 피리딘 (20.46 mL, 253 mmol)을 0 ℃에서 CH2Cl2 (100 mL) 중의 사이클로부탄카복실산 클로라이드 (10.0 g, 84.3 mmol) 및 이소프로필리덴 말로네이트 (12.16 g, 84.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 그 후에, 메탄올 (100 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 3 h 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 수성 HCl (1 M, 200 mL)과 EtOAc (500 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 - 20% EtOAc/헥산 구배 용리)에 의해 정제하여 메틸 3-사이클로부틸-3-옥소-프로파노에이트 (11.6 g, 88% 수율)를 얻었다.
b) 메틸 3-사이클로부틸-3-옥소-프로파노에이트 (5.8 g, 37.2 mmol)와 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (25 g, 210 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 1 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 유성 잔여물을 얻었고, 이를 다음 단계로 바로 전달하였다.
c) DMF (50 mL) 중의 단계 b에서 얻어진 중간체 (~ 37.2 mmol), 4-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (6.67 g, 37.2 mmol) 및 K2CO3 (10.3 g, 74.4 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 1 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 수성 HCl (200 mL)로 희석하고, EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 - 10% EtOAc/CH2Cl2 구배 용리)에 의해 정제하여 메틸 1-(4-클로로페닐)-5-사이클로부틸-피라졸-4-카복실레이트 (8.3 g, 76% 수율)를 얻었다.
d) MeOH (25 mL), THF (25 mL) 및 H2O (12 mL) 중의 메틸 1-(4-클로로페닐)-5-사이클로부틸-피라졸-4-카복실레이트 (8.3 g, 28.5 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 단수화물 (3.6 g, 85.6 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 1 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 1 M 수성 HCl로 산성화시키고, EtOAc (400 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1-(4-클로로페닐)-5-사이클로부틸-피라졸-4-카복실산 (6.92 g, 87% 수율)을 수득하였다.
e) CH2Cl2 (100 mL) 중의 1-(4-클로로페닐)-5-사이클로부틸-피라졸-4-카복실산 (4.0 g, 14.4 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (3.78 mL, 43.4 mmol) 및 DMF (0.06 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2 h 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 40 mL의 아세톤에 재용해시키고, H2O (40 mL) 중의 NaN3 (3.75 g, 57.8 mmol)의 0 ℃의 용액에 첨가하였다. 그 후에, 염수 (150 mL) 및 EtOAc (350 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 100 mL의 톨루엔에 95 ℃에서 1 h 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 150 mL의 6 M 수성 HCl로 110 ℃에서 1 h 동안 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 희석된 NH4OH로 염기성화시키고, EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 - 100% EtOAc/CH2Cl2 구배 용리)에 의해 정제하여 1-(4-클로로페닐)-5-사이클로부틸-피라졸-4-아민 (2.9 g, 81% 수율)을 수득하였다.
f) 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중의 1-(4-클로로페닐)-5-사이클로부틸-피라졸-4-아민 (0.080 g, 0.32 mmol) 및 3-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]테트라하이드로푸란-2-온 (0.080 g, 0.34 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5 h 동안 Me3Al (0.32 mL, 0.64 mmol, 2 M/톨루엔)로 처리하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 요망되는 알콜 중간체를 얻었다.
g) 단계 f에서 얻어진 알콜 중간체 (~0.32 mmol) 및 CH2Cl2 (1.5 mL) 중의 Et3N (0.067 mL, 0.48 mmol)의 0 ℃ 용액을 메탄설포닐 클로라이드 (0.027 mL, 0.35 mmol)로 10분 동안 처리하였다. 그 후에, 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 염기성화시키고, EtOAc (500 mL)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 요망되는 메실레이트를 수득하였다.
h) 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중의 단계 g에서 얻어진 메실레이트 (~ 0.032 mmol) 및 Et3N (0.15 mL, 1.07 mmol)의 혼합물을 75 ℃에서 3 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 - 100% EtOAc/CH2Cl2), 이어서, 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 직접적으로 정제하여 표제 화합물 (0.060 g, 40% 수율, 자유 형태)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 7.36 (m, 2 H), 7.23 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.95 (dd, J = 9.2H 8.4 Hz, 1 H), 3.86 (m, 2 H), 3.71 (m, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.36 (m, 1 H), 1.99 (m, 6 H); C22H21ClF3N5O [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 464.1, 실측치 464.1
실시예 45
(3 S )-1-[1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-5-이소프로필-피라졸-4-일]-3-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112015064953287-pct00056
a) 메틸 4-메틸-3-옥소-펜타노에이트 (1.98 g, 13.7 mmol)와 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (1.95 g, 16.4 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 1 d 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 미정제 물질을 다음 단계로 바로 전달하였다.
b) DMF (15 mL) 중의 4-클로로-3-메톡시페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (3.0 g, 14.4 mmol) 및 단계 a로부터의 메틸 (2Z)-2-(디메틸아미노메틸렌)-4-메틸-3-옥소-펜타노에이트 (13.7 mmol로 가정)의 용액을 100 ℃에서 8 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음 (10 g)으로 처리하고, 5 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 물 (15 mL)로 세척하였다. 고형물을 수거하고, 고진공 펌프 상에서 건조시키고, 다음 단계로 바로 전달하였다.
c) 테트라하이드로푸란 (20 mL) 및 물 (16 mL) 중의 단계 b로부터의 메틸 1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-5-이소프로필-피라졸-4-카복실레이트 (13.7 mmol로 가정) 및 리튬 하이드록사이드 단수화물 (1.2 g, 22.6 mmol)의 이상 용액을 60 ℃로 1.5 h 동안 교반하면서 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 증발시키고, 1 N HCl로 희석하고, EtOAc (2 × 60 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 갈색 고형물을 클로로포름과 헥산의 혼합물(1:4)로 분쇄하여 생성물 (2.83 g, 9.60 mmol, 70% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
d) 디클로로메탄 (8.0 mL) 중의 단계 c로부터의 메틸 1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-5-이소프로필-피라졸-4-카복실산 (0.8 g, 2.71 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.27 mL) 및 5방울의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 3 h 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 고진공 하에 수시간 동안 건조시킨 후, 이를 다음 단계에 사용하였다.
e) 아세톤 (7 mL) 중의 단계 d로부터의 메틸 1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-5-이소프로필-피라졸-4-카보닐 클로라이드 (2.71 mmol로 가정)의 용액에 물 (3 mL) 중의 소듐 아자이드 (0.50 g, 7.7 mmol)의 용액을 신속하게 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 세게 교반하였다. 디클로로메탄 (12 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.
f) 톨루엔 (20 mL) 중의 단계 e로부터의 아실 아자이드 중간체 (2.71 mmol로 가정)의 용액을 95 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 1 N HCl (5 mL)를 첨가하고, 이상 혼합물을 95 ℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 소듐 하이드록사이드 용액 (2 N)으로 처리하고, 클로로포름 (2 × 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 생성물 (504 mg, 1.90 mmol, 70% 수율)을 옅은 갈색 고형물로서 수득하였다.
g) 트리메틸알루미늄(0.16 mL, 톨루엔 중의 2 M, 0.32 mmol)을 질소 하에 실온에서 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중의 1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-5-이소프로필-피라졸-4-아민 (57 mg, 0.21 mmol) 및 (3R)-3-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]테트라하이드로푸란-2-온 (50 mg, 0.21 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반되게 하였다. 반응물을 몇 방울의 1 N HCl을 첨가하여 주의하여 켄칭시켰다. 기포발생이 사그라진 후, 고농도의 혼합물을 추가의 1 N HCl로 희석하고, CH2Cl2 (2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
h) 디클로로메탄 (3 mL) 중의 단계 g로부터의 미정제 알콜 중간체 (0.21 mmol로 가정) 및 트리에틸아민 (0.10 mL, 0.63 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (0.025 mL, 0.32 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반되게 한 후, 이를 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
i) 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중의 단계 h로부터의 미정제 메실레이트 중간체 (0.21 mmol로 가정)에 트리에틸아민 (0.059 mL, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 60 ℃에서 2 h 동안 교반한 후, 반응물을 소듐 바이카보네이트 포화 수용액을 첨가함으로써 켄칭시키고, CH2Cl2 (2 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔여물을 역상 HPLC (C18 컬럼, 용리제로서 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴-H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 0.042 mmol, 세 단계에 걸쳐 20% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.02 - 6.90 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1 H), 3.98 - 3.79 (m, 5 H), 3.08 (dt, J = 14.1, 7.4 Hz, 1 H), 2.93 (dt, J = 14.3, 7.5 Hz, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 2.47 - 2.35 (m, 1 H), 1.25 (dd, J = 7.1, 2.7 Hz, 6 H); C22H23ClF3N5O2 [M + H]+에 대한 MS: (ES) m/z 계산치 482.1, 실측치 481.9.
실시예 46
본 실시예는 본 발명의 관심 화합물과 관련된 생물학적 활성의 평가를 예시한다.
재료 및 방법
A. 세포
1. CCR1 발현 세포
a) THP -1 세포
THP-1 세포를 ATCC(TIB-202)로부터 입수하고, 2 mM L-글루타민, 1.5 g/L 중탄산나트륨, 4.5 g/L 글루코오스, 10 mM HEPES, 1 mM 소듐 피루베이트, 0.05% 2-머캅토에탄올 및 10% FBS가 보충된 RPMI-1640 배지 중의 현탁액으로 배양하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2/95% 공기, 100% 습도하에서 성장시키고, 1:5(세포는 2 x 105 내지 2 x 106 세포/mL의 밀도 범위로 배양됨)로 매주 2회 계대배양하고, 1 x 106 세포/mL로 수거하였다. THP-1 세포는 CCR1을 발현하고, CCR1 결합 및 기능 검정에 사용될 수 있다.
2. 화학주성 검정
화학주성 완충액(행크 균형 염 용액(HBSS) 및 1% FBS)을 이용하여 96-웰 화학주성 챔버(Neuroprobe; Gaithersburg, MD) 내의 5 ㎛ 포어(pore) 폴리카보네이트, 폴리비닐피롤리돈 코팅된 필터를 사용하여 화학주성 검정을 수행하였다. CCR1 매개 이동의 화합물 매개 억제를 평가하기 위해 CCR1 케모카인 리간드(즉, MIP-1α, CCL15/류코탁틴; R&D Systems; Minneapolis, MN)를 사용하였다. 다른 케모카인(즉, SDF-1α, R&D Systems; Minneapolis, MN)을 특이성 대조군으로 사용하였다. 하부 챔버에 29 ㎕의 케모카인(즉, 0.1 nM CCL15/류코탁틴) 및 다양한 양의 화합물을 로딩하였고, 상부 챔버는 20 ㎕ 중의 100,000개의 THP-1 또는 단핵구 세포를 함유하였다. 챔버를 37℃에서 1-2시간 인큐베이팅하고, 하부 챔버에 있는 세포의 수를 웰당 5개의 고출력 장에서의 직접 세포 계수에 의해, 또는 핵산 함량을 측정하는 형광 염료법인 CyQuant 검정(Molecular Probes)에 의해, 그리고 현미경 관찰에 의해 정량화하였다.
B. CCR1의 억제제의 확인
케모카인의 주요 기능 중 하나는 케모카인 수용체 발현 세포, 예컨대, 백혈구 세포의 이동을 매개하는 능력이다. 관심 화합물이 CCR1 특이적 결합 및 신호전달(적어도 칼슘 이동 검정에 의해 결정됨) 뿐만 아니라 CCR1 매개 이동을 억제하는지 확인하기 위해, 화학주성 검정을 이용하였다. 단핵구와 유사한 THP-1 골수단핵구 백혈병 세포 뿐만 아니라 새로이 분리된 단핵구를 CCR1 케모카인 리간드(즉, MIP-1α, CCL15/류코탁틴)에 의한 화학주성에 대한 표적으로 사용하였다. 세포를 마이크로웰 이동 챔버의 상부 구획에 놓으면서, MIP-1α (또는 다른 효능있는 CCR1 케모카인 리간드) 및 증가된 농도의 관심 화합물을 하부 챔버에 로딩하였다. 억제제의 부재하에서, 세포는 케모카인 효능제에 반응하여 하부 챔버로 이동할 것이고, 화합물이 CCR1 기능을 억제하는 경우, 대부분의 세포는 상부 챔버에 남아있을 것이다. CCR1에 대한 관심 화합물의 친화성을 확인할 뿐만 아니라 CCR1 매개 세포 이동을 억제하는 능력을 확인하기 위해, 본 화학주성 검정에서 1 x 10-10 내지 1 x 10-4 M 범위를 초과하는 화합물 농도로 억제 활성을 적정하였다. 본 검정에서, 화합물의 양은 다양한 반면, 세포수 및 케모카인 효능제 농도는 일정하게 유지시켰다. 화학주성 챔버를 37℃에서 1-2 시간 동안 인큐베이션한 후, 핵산 함량을 측정하는 형광 염료 방법인 CyQuant 검정(Molecular Probes)으로 표지시키고, 스펙트라플루오르 플러스(Spectrafluor Plus)(Tecan)로 측정함으로써 하부 챔버 내의 반응 세포를 정량하였다. IC50 값을 계산하기 위해 그래프패드 인코포레이션(GraphPad, Inc.)(San Diego, Ca)사의 컴퓨터 프로그램 프리즘(Prism)을 사용하였다. IC50 값은 CCR1 효능제에 반응하는 세포의 수를 50%까지 억제하는데 필요한 화합물 농도이다.
1. 생체내 효능
a) 파괴성 관절 염증의 토끼 모델
토끼 LPS 연구를 본질적으로 문헌[Podolin, et al. J. Immunol . 169(11):6435-6444 (2002)]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있으며, 암컷 뉴질랜드 토끼(약 2 킬로그램)에 LPS(10 ng)를 양 무릎에 관절내 처리하였다. 관심 화합물, 예를 들어, 1.016(1% 메토셀 중에서 제형화됨) 또는 비히클(1% 메토셀)을 2회(관절내 LPS 주사 2시간 전 및 관절내 LPS 주사 4시간 후)로 5 ml/kg 용량 부피로 경구 투여하였다. LPS 주사 16시간 후, 무릎을 세척하고, 세포 계수를 수행하였다. 무릎 관절의 염증이 있는 윤활액에 보충되는 염증 세포의 수의 감소에 의해 치료의 이로운 효과를 결정하였다. 관심 화합물을 이용한 치료는 보충되는 염증 세포의 유의한 감소를 발생시켰다.
b) 콜라겐 유도 관절염의 래트 모델에서의 관심 화합물의 평가
관절염 유도 임상 발목 부종에 대한 관심 화합물의 효과를 평가하기 위해 17일 동안 발달하는 유형 Ⅱ 콜라겐 관절염 연구를 수행하였다. 래트 콜라겐 관절염은 다수의 항관절염 작용제(anti-arthritic agent)의 전임상 시험에 널리 사용되는 다발성관절염의 실험 모델이다(Trentham, et al., J. Exp. Med. 146(3) :857-868 (1977), Bendele, et al., Toxicologic Pathol. 27 :134-142 (1999), Bendele, et al., Arthritis Rheum. 42 :498-506 (1999) 참조). 이러한 모델의 특징은 신뢰성 있는 발병 및 확실한 발달, 용이하게 측정가능한 다관절 염증, 판누스 형성과 관련된 현저한 연골 파괴 및 경증 내지 중등증의 골흡수 및 골막골 증식이다.
암컷 루이스(Lewis) 래트(약 0.2 킬로그램)를 이소플루란으로 마취시키고, 이러한 17일의 연구에서 0일 및 6일에 꼬리의 기부 및 등쪽의 2개의 부위에 2 mg/mL 소 유형 Ⅱ 콜라겐을 함유하는 프로인트 불완전 애쥬번트를 주사하였다. 관심 화합물은 유효한 용량으로 0일로부터 17일까지 피하 방식으로 매일 투여된다. 무릎 관절 직경의 캘리퍼스 측정을 수행하고, 감소된 관절 부종을 효능의 척도로 취하였다.
피부 질환의 뮤린 모델
본 발명의 화합물은 옥사졸론에 의해 유도된 피부의 지연형 과민성의 뮤린 모델에서 평가될 수 있다. 간략히 하면, 8-10 주령의 BALB/c 마우스를 0일에 털이 깎인 복부 상에 에탄올 중에 용해된 1% 옥사졸론 용액으로 국소적으로 감작화시켰다. 6일에, 감작화후 마우스에, 오른쪽 귀에 에탄올 중의 0.5% 옥사졸론 용액으로의 국소적 자극 직전 및 4시간 후에 비히클 또는 증가하는 용량의 본 발명의 화합물을 경구적으로 투여하였다. 그 다음날(7일), 칼리퍼 측정을 사용하여 귀의 두께를 측정하였다. 화합물로 처리된 동물은 비히클 처리된 대조군과 비교하여 귀 부종이 현저히 감소하였으며, 이는 화합물이 옥사졸론 유도된 피부 과민성에서 감소에 개입하였음을 나타낸다.
뮤린 천식 모델
본 발명의 화합물은 알레르기성 천식의 뮤린 모델에서 평가될 수 있다. 천식은 0일 및 10일에 알룸(Alum) 애주번트 중의 OVA로 마우스를 감작화시킴으로써 8-10 주령의 BALB/c 마우스에서 유도되었다. 20일에, 마우스를 기도 염증을 유도하기 위해 PBS 중의 OVA로 비강내 자극하였다. 마우스 군은 비히클로 처리되거나, 증가하는 용량의 본 발명의 화합물로 20일에 시작하여 23일까지 지속되었다. 기관지 폐포 세척(bronchoalveolar lavage: BAL)으로 세포 침윤물에 대한 비강내 OVA 자극 후 23일에 동물들을 분석하였다. 비히클 처리된 마우스에 비해 BAL 류코사이트 수의 상당한 감소는 본 화합물이 이러한 모델에서 효과적임을 나타낸다.
전신 홍반성 루프스의 뮤린 모델
본 실시예는 전신 홍반성 루프스(SLE)의 치료를 위한 CCR1 길항제의 효능을 평가하기 위한 절차를 기술한 것이다. 암컷 NZB/W FI 마우스는 단백뇨, 혈청 자기항체, 사구체 신염, 및 결과적으로 사망에 의해 특징되는 6달령에서 시작하는 SLE-유사 병리를 자발적으로 발달시킨다. 그룹 당 20마리 마우스를 포함하는 세 시리즈의 NZB/W FI 마우스 그룹을 하기와 같이 CCR1 길항제의 효능에 대해 시험하였다. 한 시리즈의 마우스는 추가적으로 이유(weaning) 직후, 및 이후에 다양한 투약 스케쥴에서 포스페이트 완충된 염수(PBS) 및 Tween 0.5% i.p.를 수용한 것이다. 제 2 시리즈는 복막내, 정맥내, 피하, 근육내, 경구로, 또는 임의의 다른 투여 모드를 통해, 이유 직후, 및 이후에 다양한 투약 스케쥴에서 상이한 용량의 CCR1 길항제를 수용하는 마우스의 그룹으로 이루어진다. 양성 대조군으로 작용하는 세 번째 시리즈의 마우스는 이유 직후, 및 이후에 다양한 투약 스케쥴에서 항-IL10 항체로 처리된 그룹으로 이루어진다. 질환 발달을 최종 사망률, 신장 조직학, 혈청 자기항체 수준, 및 단백뇨의 측면에서 모니터링하였다.
뮤린 암 모델
본 실시예는 악성 종양의 치료에 대한 CCR1 길항제의 효능을 평가하기 위한 절차를 기술한다. 정상의 마우스 스트레인은 OVA로 트랜스펙션된(transfected) 마우스 흉선종 EL4를 포함하는, 다양한 잘 특징화된 마우스 종양 라인으로 이식되어 OVA에 의한 백신화 후 종양 특이적 항원 반응의 용이한 평가를 가능하게 할 수 있다. 이러한 종양 모델 중 어느 하나로부터의 세 시리즈의 마우스 그룹을 다음와 같이 CCR1 길항제 효능에 대해 시험하였다: 첫 번째 시리즈의 마우스에는 추가적으로 종양 이식 직후 및 이후 다양한 투여 스케쥴로 PBS 및 Tween 0.5%를 i.p. 투여하였다. 두 번째 시리즈는 종양 이식 직후 및 이후 다양한 투여 스케쥴로 복강내, 정맥내, 피하, 근내, 경구적으로, 또는 어떠한 다른 투여 방식을 통해 상이한 용량의 CCR1 길항제를 수용하는 마우스 그룹으로 이루어졌다. 양성 대조군으로서 작용하는 세 번째 시리즈의 마우스는 종양 이식 직후 및 이후 다양한 투여 스케쥴로 i.p.로 제공되는 항-IL4 항체, 항- IFNg 항체, IL4 또는 TNF로 처리되는 군들로 이루어졌다. 퇴행에 비한 종양 성장을 통해 효능을 모니터링하였다. OVA-트랜스펙션된 EL4 흉선종 모델의 경우, 세포융해 OVA-특이적 반응은 시험관내 OVA로 유출 림프절 세포(draining lymph node cell)를 자극하고, 72시간에 항원-특이적 세포독성을 측정함으로써 측정될 수 있다.
뮤린 건선 모델
본 실시예는 건선에서 CCR1 길항제의 효능을 평가하기 위한 절차를 기술한 것이다. 건선의 설치류 모델은 BALB/c 마우스의 비장으로부터 얻어진 정제된 T 세포(CD45Rbhi T 세포로 명명됨)의 집단을 면역결핍 수용체 CB.17 scid/scid 마우스에 정맥내로 전이시킴으로써 획득될 수 있다. 마우스는 뻘개짐(redness), 팽창, 및 이들의 귀, 발 및 꼬리에서 인간 건선의 것과 유사한 피부 병소의 징후를 전이 후 8주까지 나타난다. 그룹 당 10 내지 15마리의 CB.17 scid/scid 마우스를 포함하는 세 시리즈의 마우스 그룹에 정제된 CD45Rbhi T 세포를 주입하였다. 한 시리즈의 마우스는 초기 세포 전이에 및 이후에 상이한 투약 스케줄에 포스페이트 완충된 염수(PBS) 및 Tween 0.5% i.p.를 추가로 수용한다. 제 2 시리즈는 복막내, 정맥내, 피하, 근육내, 경구로, 또는 임의의 다른 투여 방식을 통해, 초기 세포 전이에 및 이후에 상이한 투약 스케줄에 상이한 용량의 CCR1 길항제를 수용하는 마우스의 그룹으로 이루어진다. 양성 대조군으로서 작용하는 세 번째 시리즈의 마우스는 초기 세포 전이에 및 이후에 상이한 투약 스케줄에 IL-12, IL-4, IFNg, 또는 TNF에 대한 항체, 또는 시토카인 IL-10으로 처리된 그룹으로 이루어진다. 세포 전이 후 3개월 동안 건선-유사 병소의 발달에 동물들을 모니터링하였다.
염증성 장 질환의 뮤린 모델
P-글리코프로테인 유전자가 결핍된 MDR1a-녹아웃 마우스(knockout mice)를 특이적 무병원균 조건 하에서 자발적으로 대장염을 발병시켰다. 이들 동물에게서 병리는 사람의 궤양성 대장염과 유사한 Th1-타입 T 세포 매개된 염증으로서 특징화되었다. 질병은 일반적으로 탄생 후 대략 8 내지 10주에 발병하기 시작한다. 그러나, 질병이 출현하는 연령 및 최종 침투 수준은 종종 상이한 동물 시설 간에 상당히 달라진다. MDR1a-녹아웃 마우스를 사용하는 연구에서, CCR1 길항제는 투여 시간에 좌우하여 예방적으로 또는 치료적으로 평가될 수 있다. 암컷 마우스 (n=34)에 예를 들어 본 화합물에 대해 적합한 관심있는 화합물을 매일 효능있는 용량으로 피하 방식으로 투여하였다. 본 연구는 IBD 관련 성장 지연 및 항문 분비물 및 자극의 등급화에 대해 평가하였다. 항문 분비물 및 자극을 감소시키거나 IBD 관련 성장 지연을 억제하는 화합물은 이러한 지표에서 화합물의 효능을 나타낸다.
고형 종양의 뮤린 모델
마우스 RENCA 종양 모델은 특히 폐로의 자발적 전이에 관한 성인 신세포암(renal cell carcinoma)의 진행을 정확하게 모방하며, 고형 종양에 대한 모델로서 작용한다. Balb/c 6-8 주령의 암컷 마우스에 신장 캡슐 하에서 대략 5e5 RENCA 세포(마우스 신장 샘암종; ATCC cat# CRL-2947)를 접종하고, 신장 종양 성장을 22일에 걸쳐 관찰하였는데, 15일 정도로 이른 시기에 폐 전이가 관찰되었다. 동물들을 비히클 또는 예를 들어 본 발명의 화합물을, 일차 성장에 대한 효과를 모니터링하기 위한 종양 이식 시기로부터, 또는 전이에 대한 화합물의 효과를 모니터링하기 위한 추후 시기(예를 들어, 7일)에 매일 피하 투여하여 전이에 대한 화합물의 효과를 모니터링하였다. 일차 종양 면적을 기계식 칼리퍼를 사용하여 일주일에 2회 측정하였다. 종양 부피를 식 v = pab2/6(여기서, a는 최장 직경이고, b는 a에 수직인 그 다음 최장 직경임)에 의해 계산하였다. 종양 부피 또는 전이 빈도의 감소는 이러한 지표에서 화합물의 효능을 나타낸다.
뮤린 염증 모델
복막 내 3% 티오글리콜레이트의 도입에 의해 복막 염증을 유발하는 방법은 당해 기술 분야에 널리 알려져 있다. 티오글리콜레이트의 도입 후, 호중구를 지니는 주요 CCR1인 부위로 면역 세포의 신속한 유입은 24시간 국소적 염증을 초래하였다. 복막 삼출물을 샘플링할 수 있었고, 티오글리콜레이트 유발 전, 그 동안 또는 그 후에, 투입된 관심 화합물의 항염증 특성을 알아보기 위해 세포 수 및 조성을 평가할 수 있었다. 본 검정에 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 1.042에 의해서 전체 세포 및 호중구 수의 유의한 감소가 야기되었는데, 이는 표적 수용체의 효능과 생물학적 범위 둘 모두를 입증하는 것이다.
표 2(하기)에서, 본원에서 기술되는 대표적인 화합물에 대해 구조 및 활성이 제시된다. 활성은 상기 기술된 바와 같은 주화성 검정에 대해 다음과 같이 제시된다: +, 20 μM > IC50 > 100 nM; ++, IC50 < 100 nM.
표 2
Avg Mig IC50(nM)
화합물 번호
Figure 112015064953287-pct00057
Figure 112015064953287-pct00058
Figure 112015064953287-pct00059
Figure 112015064953287-pct00060
Figure 112015064953287-pct00061
Figure 112015064953287-pct00062
Figure 112015064953287-pct00063
Figure 112015064953287-pct00064

Claims (28)

  1. 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물, 또는 이의 임의의 염, 용매화물, 수화물, N-산화물 또는 회전이성질체:
    Figure 112020053622329-pct00079
    (I)
    상기 식에서,
    n은 0 내지 3의 정수이고;
    각각의 A는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    A1은 N 또는 C(R5)이고;
    A2은 N 또는 C(R7)이고;
    R1 및 R2는 H, 할로겐 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
    R3는 H, 할로겐, CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, -ORa, -NRaRb, 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 헤테로아릴 고리의 고리 정점으로서 존재하는 헤테로 원자는 N, O 및 S으로부터 선택되고;
    R4는 H 및 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
    R9는 H 및 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
    R5, R6, R7 및 R8은 H, 할로겐, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, -NRaRb 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 각각 선택되고, 헤테로아릴 고리의 고리 정점으로서 존재하는 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되고, 임의로, R5, R6, R7 및 R8의 인접한 구성원은 연결되어, C 및 N으로부터 선택된 고리 정점을 지니는 포화되거나, 불포화되거나, 방향족인 추가의 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
    각각의 Ra 및 Rb는 수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, R8이 H가 아닌 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R9가 H 또는 CH3인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 화합물:
    Figure 112020053622329-pct00068

    상기 식에서, n은 1, 2 또는 3이다.
  5. 제 4항에 있어서, n이 1인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 고리 정점으로서 N, A1 및 A2를 지니는 고리 부분이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112020053622329-pct00069

    상기 식에서, 물결선은 화합물의 나머지 부분에 대한 결합 위치를 나타낸다.
  7. 제 1항에 있어서, 고리 정점으로서 N, A1 및 A2를 지니는 고리 부분이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112020053622329-pct00070

    상기 식에서,
    R7은 H 또는 Cl이고, R8은 C1-8 알킬이고;
    물결선은 화합물의 나머지 부분에 대한 결합 위치를 나타낸다.
  8. 제 5항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 화합물:
    Figure 112020053622329-pct00071

    상기 식에서,
    R1은 Cl 또는 F이다.
  9. 제 8항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 화합물:
    Figure 112020053622329-pct00072
    .
  10. 제 8항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 화합물:
    Figure 112020053622329-pct00073
  11. 제 8항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 화합물:
    Figure 112020053622329-pct00074
    .
  12. 제 5항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 화합물:
    Figure 112020053622329-pct00075

    상기 식에서, R1은 Cl 또는 F이다.
  13. 제 5항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 화합물:
    Figure 112020053622329-pct00076
  14. 제 5항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 화합물:
    Figure 112020053622329-pct00077
  15. 제 5항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 화합물:
    Figure 112020053622329-pct00078
  16. 제 7항, 제 8항, 제 9항, 제 10항, 제 13항, 제 14항 또는 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C2-8 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제 1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112020053622329-pct00080
    .
  18. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112020053622329-pct00081
    .
  19. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112020053622329-pct00082
    .
  20. 제 1항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 CCR1-매개 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물로서,
    상기 CCR1-매개 질병 또는 질환이 이식 거부(transplant rejection), 피부염(dermatitis), 습진(eczema), 두드러기(urticaria), 맥관염(vasculitis), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 식품 알레르기(food allergy), 천식(asthma), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 건선(psoriasis), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 뇌졸중(stroke), 재협착(restenosis), 뇌척수염(encephalomyelitis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 골관절염(osteoarthritis), 다발성 골수증(multiple myeloma) 및 골다공증(osteoporosis)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  21. 제 1항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 CCR1-매개 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물로서,
    상기 CCR1-매개 질병 또는 질환이 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 골관절염, 다발성 골수증 및 골다공증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  22. 제 20항 또는 제 21항에 있어서, 상기 치료가 CCR1-매개 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상에 치료적 유효량의 제 1항의 화합물을 투여함을 포함하는 약학적 조성물.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 투여가 경구, 비경구, 직장, 경피, 설하, 비강 또는 국소인 약학적 조성물.
  24. 제 22항에 있어서, 상기 화합물이 항염증제, 진통제, 항증식제, 대사 억제제, 류코사이트 이동 억제제(leukocyte migration inhibitor) 또는 면역 조절제와 함께 투여되는 약학적 조성물.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
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