BR112015012842B1 - Compostos derivados de diazol lactama, composição farmacêutica e uso dos mesmos - Google Patents

Compostos derivados de diazol lactama, composição farmacêutica e uso dos mesmos Download PDF

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Jay P. Powers
Viengkham Malathong
Sreenivas Punna
Hiroko Tanaka
Penglie Zhang
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Abstract

COMPOSTOS DERIVADOS DE DIAZOL LACTAMA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DOS MESMOS. São fornecidos compostos que atuam como potentes antagonistas do receptor de CCR1, e possuem atividade anti-inflamatória in vivo. Os compostos são derivados de diazol lactama e são úteis em composições farmacêuticas, nos métodos para o tratamento de doença mediada pelo CCR1, e como controles no ensaio para a identificação de antagonistas competitivos do CCR1.

Description

REFERÊNCIAS CRUZADAS A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade para o Pedido Provisório U.S. No. de Série 61/831.700 depositado em 06 de junho de 2013 e Pedido Provisório U.S. No. de Série 61/734.705 depositado em 07 de dezembro de 2012, cada um dos quais é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
DECLARAÇÃO QUANTO AOS DIREITOS ÀS INVENÇÕES PRODUZIDAS SOB PESQUISA E DESENVOLVIMENTO PATROCINADOS PELO GOVERNO FEDERAL
[0002] Não aplicável
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] A presente invenção fornece compostos, composições farmacêuticas contendo um ou mais destes compostos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais são eficazes na inibição da ligação de várias quimiocinas, tais como MIP-1α, leucotactina, MPIF-1 e RANTES, ao receptor CCR1. Como antagonistas ou moduladores para o receptor CCR1, os compostos e composições têm utilidade no tratamento de condições de doenças para o distúrbio inflamatório e imune.
[0004] A saúde humana depende da capacidade do organismo em detectar e destruir os patógenos estranhos que podem de outra maneira tomar recursos valiosos do indivíduo e/ou induzir a enfermidades. O sistema imune, que compreende leucócitos (glóbulos brancos (WBCs): linfócitos T e B, monócitos, macrófagos granulócitos, células NK, mastócitos, células dendríticas e células imuno-derivadas (por exemplo, os osteoclastos)), tecidos linfoides e vasos linfoides, é o sistema de defesa do organismo. Para combater a infecção, as células brancas do sangue circulam por todo o corpo para detectar os patógenos. Assim que um patógeno é detectado, as células imunes inatas e as células T citotóxicas em particular são recrutadas para o local da infecção para destruir o agente patogênico. As quimiocinas atuam como faróis moleculares para o recrutamento e ativação de células imunes, tais como linfócitos, monócitos e granulócitos, identificando os locais onde existem patógenos.
[0005] Apesar de regulação do sistema imune dos agentes patogênicos, certa sinalização de quimiocina inapropriada pode se desenvolver e tem sido atribuída de ativar ou sustentar os distúrbios inflamatórios, tais como artrite reumatoide, esclerose múltipla e outros. Por exemplo, na artrite reumatoide, o acúmulo de quimiocina desregulada nas articulações ósseas atrai e ativa os macrófagos de infiltração e as células T. As atividades destas células induzem a proliferação das células sinoviais que leva, pelo menos em parte, à inflamação e eventual perda de osso e cartilagem (ver, DeVries, M.E., et al., Semin Immunol 11(2):95-104 (1999)). Uma marca de contraste de algumas doenças desmielinizantes tais como a esclerose múltipla é o monócito/macrófago mediado por quimiocina e o recrutamento de células T para o sistema nervoso central (ver, Kennedy, et al., J. Clin Immunol. 19(5):273-279 (1999)). O recrutamento de quimiocina de WBCs destrutivas para transplantes tem sido implicado na sua subseqüente rejeição. Ver, DeVries, M.E., et al., ibid. Visto que as quimiocinas desempenham papéis cruciais na inflamação e desenvolvimento de linfócitos, a capacidade de especificamente manipular a sua atividade possui um enorme impacto na melhora e detenção de doenças que atualmente não possuem nenhum tratamento satisfatório. Além disso, a rejeição de transplante pode ser minimizada sem os efeitos generalizados e de complicação dos produtos farmacêuticos imunossupressores dispendiosos.
[0006] As quimiocinas, um grupo de mais do que 40 peptídeos pequenos (7-10 kD), ligam os receptores expressos principalmente nas WBCs ou células derivadas do sistema imunológico, e sinalizam através das cascatas de sinalização acopladas à proteínas G para mediar a suas funções quimioatrativas e quimioestimulantes. Os receptores podem se ligar em mais do que um ligando; por exemplo, o receptor CCR1 se liga a RANTES (regulada na ativação de células T normais expressas), MIP-1α (macrófago/proteína inflamatória), MPIF-1/CKβ8 e quimiocinas Leukotactin (entre outros com afinidades menores). Até esta data, 24 receptores de quimiocina são conhecidos. O número absoluto de quimiocinas, os múltiplos receptores de ligação ao ligando e os diferentes perfis de receptor nas células imunes levam em conta as respostas imunes rigidamente controladas e específicas. Ver, Rossi et al., Ann. Rev. Immunol. 18(1):217-242 (2000). A atividade de quimiocina pode ser controlada através da modulação de seus receptores correspondentes, do tratamento das doenças inflamatórias e imunológicas relacionadas e da permissão de transplantes de órgãos e tecidos.
[0007] O receptor CCR1 e os seus ligantes de quimiocina, incluindo, por exemplo, MIP-1α, MPIF-1/CKβ8, leucotactina e RANTES, representam alvos terapêuticos significativos (ver Saeki et al., Current Pharmaceutical Design 9: 1201-1208 ( 2003)) visto que eles têm sido implicados na artrite reumatoide, rejeição de transplante (ver, DeVries, M.E., et al., ibid.) e esclerose múltipla (ver, Fischer, et al., J. Neuroimmunol. 110(1-2): 195-208 (2000); Izikson, et al, J. Exp Med. 192 (7):1075-1080 (2000); e Rottman et al., Eur J. Immunol. 30 (8):2372- 2377 (2000). De fato, os anticorpos bloqueadores de função, os ligantes do receptor de quimioquina modificados e pequenos compostos orgânicos foram descobertos, alguns dos quais foram demonstrados com sucesso de prevenir ou tratar algumas doenças mediadas pela quimiocina (revisto em Rossi et al., ibid.). Notavelmente, em um modelo experimental de artrite reumatoide, o desenvolvimento da doença é diminuído quando um ligante de bloqueio de sinalização de RANTES modificado é administrado (ver Plater-Zyberk, et al., Immunol Lett. 57(1- 3):117-120 (1997)). Embora as terapias de anticorpos bloqueadores de função e de pequenos peptídeos sejam promissoras, elas sofrem com os perigos da degradação, meias-vidas extremamente curtas assim que administradas, e o dispêndio proibitivo para desenvolver e fabricar, característicos da maioria das proteínas. Os compostos orgânicos pequenos são preferíveis visto que eles frequentemente possuem meia- vida mais longa in vivo, requerem menos doses para serem eficazes, frequentemente podem ser administrados por via oral, e são conseqüentemente menos dispendiosos. Alguns antagonistas orgânicos de CCR1 foram anteriormente descritos (ver, Hesselgesser, et al., J. Biol Chem. 273(25):15687-15692 (1998); Ng, et al., J. Med Chem. 42(22):4680-4694 (1999); Liang, et al., J. Biol Chem 275 (25):19000-19008 (2000); e Liang, et al., Eur J. Pharmacol. 389 (1):41- 49 (2000)). Tendo em vista a eficácia demonstrada para o tratamento da doença em modelos animais (ver, Liang, et al., J. Biol Chem. 275 (25):19000-19008 (2000)), a busca tem continuado para identificar compostos adicionais que podem ser utilizados no tratamento de doenças mediadas pela sinalização de CCR1.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0008] A presente invenção refere-se a compostos tendo a fórmula I:
Figure img0001
[0009] ou seu sal, hidrato, solvato, N-óxido ou rotâmero farmaceuticamente aceitável deste. Na Fórmula I, a letra n é um número inteiro de 0 a 3;
[00010] cada A é independentemente selecionado do grupo que consiste em N e CH;
[00011] X e Z são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em
[00012] (i) arila e heteroarila monocíclicas ou bicíclicas fundidas, em que o grupo de heteroarila possui de 1 a 4 heteroátomos como membros do anel selecionados de N, O e S;
[00013] (ii) anel monocíclido de quatro, cinco, seis ou sete membros selecionado do grupo que consiste em cicloalcano, e heterocicloalcano, em que o anéis de heterocicloalcano possuem de 1 a 3 heteroátomos como membros do anel selecionados de N, O e S;
[00014] em que cada um dos anéis em (i) e (ii) são opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de halogêneo, CN, C18 alquila, C3-8 cicloalquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, C1-8 hidroxialquila, -ORa, -CO2Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, e heterocicloalcano de 3, 4, 5 ou 6 membros em que os heteroátomos presentes como vértices do anel da heteroarila e os anéis de heterocicloalcano são selecionados de N, O e S, e em que a frações de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e hetereocicloalcano dos substituintes são opcionalmente ainda substituídas com 1 a 3 Ra; e opcionalmente, dois substituintes nas vértices do anel adjacentes são conectados para formar um anel adicional de 5 ou 6 membros que é saturado, insaturado ou aromático tendo vértices do anel selecionadas de C, O, N e S;
[00015] R3 é um membro selecionado do grupo que consiste em H, halogêneo, CN, C1-8 alquila, C3-8 cicloalquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, C1-8 hidroxialquila, -ORa, -CO2Ra, -NRaRb, -C- ONRaRb, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, e heterocíclicos de 3, 4, 5 ou 6 membros em que os heteroátomos presentes como vértices do anel da heteroarila e os anéis heterocíclicos são selecionados de N, O e S, e em que as frações de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e hetereocíclicas de R3 são opcionalmente ainda substituídas com 1 a 3 Ra;
[00016] R4 é um membro selecionado do grupo que consiste em H, -ORa e C1-8 alquila opcionalmente substituída com -ORa;
[00017] R9 é um membro selecionado do grupo que consiste em H e C1-8 alquila opcionalmente substituída com -ORa;
[00018] cada Ra e Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, halogêneo, ciano, C1-8 alquila, C18 alcóxi,C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquilalquila, amino, C1-8 alquilamino, di C1-8 alquilamino, carboxamida, éster carbóxi C1-4 alquílico, ácido carboxílico, e -SO2- C1-8 alquila.
[00019] Além dos compostos aqui fornecidos, a presente invenção ainda fornece composições farmacêuticas contendo um ou mais destes compostos, assim como os métodos para o uso desses compostos principalmente para o tratamento de doenças associadas com a atividade de sinalização de CCR1.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[00020] Nenhuma.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. Abreviação e Definições
[00021] O termo "alquila", por si só ou como parte de outro substituinte, significa, a não ser que de outra maneira mencionada, um radical de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada, tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C1-8 significa de um a oito carbonos). Exemplos de grupos de alquila incluem metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, n-pentila, n- hexila, n-heptila, n-octila, e outros mais. O termo "alquenila" refere-se a um grupo de alquila insaturado tendo uma ou mais ligações duplas. Da mesma forma, o termo "alquinila" refere-se a um grupo de alquila insaturado tendo uma ou mais ligações triplas. Exemplos de tais grupos de alquila insaturados incluem vinila, 2-propenila, crotila, 2-isopentenila, 2- (butadienila), 2,4-pentadienila, 3-(1,4-pentadienila), etinila, 1- e 3- propinila, 3-butinila, e os homólogos e isómeros superiores. O termo "cicloalquila" refere-se aos anéis de hidrocarboneto tendo o número indicado de átomos do anel (por exemplo, cicloalquila C3-6) e sendo completamente saturados ou tendo não mais do que uma ligação dupla entre os vértices de anel. "Cicloalquila" também pretende referir-se aos anéis hidrocarboneto bicíclicos e policíclicos tais como, por exemplo, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, etc. O termo "heterocicloalcano" ou "heterocicloalquila" refere-se a um grupo de cicloalquila que contém de um a cinco heteroátomos selecionados de N, O e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e os átomos de nitrogênio são opcionalmente quaternizados. O heterocicloalcano pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico. Exemplos não limitativos de grupos de heterocicloalcano incluem pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S,S-óxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, quinuclidina, e outros mais. Um grupo de heterocicloalcano pode ser ligado ao resto da molécula através de um carbono do anel ou um heteroátomo.
[00022] O termo "alquileno" por si só ou como parte de outro substituinte significa um radical divalente derivado de um alcano, como exemplificado por -CH2CH2CH2CH2-. Tipicamente, um grupo de alquila (ou alquileno) terá de 1 a 24 átomos de carbono, com os grupos tendo 10 ou menos átomos de carbono sendo preferidos na presente invenção. Uma "alquila inferior" ou "alquileno inferior" é um grupo de alquila ou aquileno de cadeia mais curta, geralmente tendo quatro ou menos átomos de carbono. Similarmente, "alquenileno" e "alquinileno" referem-se às formas de insaturadas de "alquileno" tendo ligações duplas ou triplas, respectivamente.
[00023] Como aqui utilizado, uma linha ondulada, "~~", que intersecta uma ligação única, dupla ou tripla em qualquer estrutura química aqui representada, representa o ponto de ligação da ligação única, dupla ou tripla ao resto da molécula.
[00024] Os termos "alcóxi," "alquilamino" e "alquiltio" (ou tioalcóxi) são utilizados no seu sentido convencional, e referem-se aos grupos de alquila ligados ao resto da molécula através de um átomo de oxigênio, um grupo de amino, ou um átomo de enxofre, respectivamente. Adicionalmente, para os grupos de dialquilamino, as frações de alquila podem ser iguais ou diferentes e também podem ser combinadas para formar um anel de 3 a 7 membros com o átomo de nitrogênio ao qual cada um está ligado. Conseqüentemente, um grupo representado como dialquilamino ou -NRaRb é proposto de incluir piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, azetidinila e outros mais.
[00025] O termo "di-(alquila C1-4)amino-alquila C1-4" refere-se a um grupo de amino que carrega dois grupos de alquilo C1-4 que podem ser os mesmos ou diferentes (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila e terc-butila) e que está ligado ao restante da molécula através de um grupo de alquila C1-4 (um grupo de ligação de alquileno de um a quatro carbonos). Exemplos de grupos de di- (alquila C1-4)amino-alquila C1-4 incluem dimetilaminometila, 2- (etil(metil)amino)etila, 3-(dimetilamino)butila, e outros mais.
[00026] Os termos "halo" ou "halogêneo" isoladamente ou como parte de outro substituinte, significa, a não ser que de outra maneira mencionada, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Adicionalmente, os termos tais como "haloalquila", destinam-se a incluir mono-aloalquila e polialoalquilo. Por exemplo, o termo "haloalquilo C1-4" significa incluir trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4-clorobutila, 3-bromopropila e outros mais.
[00027] O termo "arila" significa, a não ser que de outra maneira mencionada, um grupo de hidrocarboneto poli-insaturado, tipicamente aromático, o qual pode ser um anel isolado ou múltiplos anéis (até três anéis) que são fundidos entre si ou ligados covalentemente. O termo "heteroarila" refere-se aos grupos de arila (ou anéis) que contêm de um a cinco heteroátomos selecionados de N, O, e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e os átomos de nitrogênio são opcionalmente quaternizados. Um grupo de heteroarila pode estar ligado ao restante da molécula através de um heteroátomo. Exemplos não limitativos de grupos de arila incluem fenila, naftila e bifenila, enquanto que os exemplos não limitativos de grupos de heteroarila incluem piridila, piridazinila, pirazinila, pirimindinila, triazinila, quinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, benzotriazinila, purinila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, isobenzofurila, isoindolila, indolizinila, benzotriazinila, tienopiridinila, tienopirimidinila, pirazolopirimidinila, imidazopiridinas, benzotiaxolila, benzofuranila, benzotienila, indolila, quinolila, isoquinolila, isotiazolila, pirazolila, indazolila, pteridinila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiadiazolila, pirrolila, tiazolila, furila, tienila e outros mais. Os substituintes para cada um dos sistemas de anel de arila e heteroarila acima mencionados são selecionados do grupo de substituintes aceitáveis descritos abaixo.
[00028] O termo "arilalquila" significa incluir os radicais em que um grupo de arila é ligado a um grupo de alquila (por exemplo, benzila, fenetila, e outros mais). Da mesma forma, o termo "heteroaril-alquila" pretende incluir os radicais em que um grupo de heteroarila é ligado a um grupo de alquila (por exemplo, piridilmetila, tiazoliletila, e outros mais).
[00029] Os termos acima (por exemplo, "alquila", "arila" e "heteroarila"), em algumas modalidades, incluirão as formas tanto substituídas quanto não substituídas do radical indicado. Os substituintes preferidos para cada tipo de radical são fornecidos abaixo.
[00030] Os substituintes para os radicais de alquila (incluindo aqueles grupos frequentemente referidos como alquileno, alquenila, alquinila e cicloalquila) podem ser uma variedade de grupos selecionados de: halogêneo, -OR’, -NR’R”, -SR’, -SiR’R”R”’, -OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, -CONR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR’- C(O)NR”R”’, -NR”C(O)2R’, -NH-C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, -NH- C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, -NR’S(O)2R”, -CN e -NO2 em um número que varia de zero a (2m' + 1), onde m' é o número total de átomos de carbono em tal radical. R', R" e R"' cada um independentemente refere-se a grupos de hidrogênio, C1-8 alquila não substituída, arila não substituída, arila substituída com 1 a 3 halogêneos, C1-8 alquila não substituída, C1-8 alcóxi ou C1-8 tioalcóxi, ou grupos de aril-C1-4 alquila não substituída. Quando R' e R" são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros. Por exemplo, -NR'R" é planejado de incluir 1-pirrolidinila e 4-morfolinila.
[00031] Do mesmo modo, os substituintes para os grupos de arila e heteroarila são variados e são geralmente selecionados de: halogêneo, -OR’, -OC(O)R’, -NR’R”, -SR’, -R’, -CN, -NO2, - CO2R’, -CONR’R”, -C(O)R’, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR”C(O)2R’, ,- NR’-C(O)NR”R”’, -NH-C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, -NR’S(O)2R”, -N3, perfluoro(C1- C4)alcóxi, e perfluoro(C1-C4)alquila, em um número que varia de zero ao número total de valências abertas no sistema de anel aromático; e onde R', R" e R"' são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila e heteroarila não substituídas, (arila não substituída)-C1-4 alquila, e arilóxi-C1-4 alquila não substituída. Outros substituintes adequados incluem cada um dos substituintes de arila acima ligados a um átomo do anel por uma corrente de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.
[00032] Dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel de arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte da fórmula -T-C-(O)-(CH2)qU-, em que T e U são independentemente -NH-, -O-, -CH2- ou uma ligação simples, e q é um número inteiro de 0 a 2. Alternativamente, dois dos substituintes nos átomos adjacentes do anel de arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte da fórmula -A-(CH2)r-B- , em que A e B são independentemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, - S(O)2-, -S(O)2NR'- ou uma ligação única, e r é um número inteiro de 1 a 3. Uma das ligações únicas do novo anel assim formado pode opcionalmente ser substituída com uma ligação dupla. Alternativamente, dois dos substituintes nos átomos adjacentes do anel de arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte da fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, onde s e t são independentemente números inteiros de 0 a 3, e X é -O-, -NR'-, -S-, - S(O)-, -S(O)2-, ou -S(O)2NR'-. O substituinte R' em -NR'- e -S(O)2NR'- é selecionado de hidrogênio ou alquila C1-6 não substituída.
[00033] Como aqui utilizado, o termo "heteroátomo" significa incluir oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S) e silício (Si).
[00034] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" é planejado de incluir os sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos aqui descritos. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente acídicas, os sais de adição de base podem ser obtidos mediante o contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, pura ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e outros mais. Os sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo as aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas de ocorrência natural e semelhantes, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'- dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina , trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e outros mais. Quando os compostos da presente invenção contiverem funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos pelo contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, puro ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitável incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como os ácidos clorídricos, bromídricos, nítricos, carbônicos, monoiidrogenocarbônicos, fosfóricos, monoiidrogenfosfóricos, di-hidrogenfosfóricos, sulfúricos, monoiidrogensulfúricos, iodídricos ou fosforosos e outros mais, assim como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como acético, propiônico, isobutírico, malônico, benzóico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p- tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico e outros mais. Também estão incluídos os sais de aminoácidos tais como arginato e semelhantes, e os sais de ácidos orgânicos como os ácidos glucorônicos ou galacturônicos e outros mais (ver, por exemplo, Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Certos compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades tanto básicas quanto acídicas as quais permitem que os compostos sejam convertidos quer em sais de adição de base ou ácido.
[00035] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas através do contato do sal com uma base ou ácido e do isolamento do composto de origem da maneira convencional. A forma original do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, mas de outra maneira os sais são equivalentes à forma original do composto para os propósitos da presente invenção.
[00036] Além das formas de sal, a presente invenção fornece compostos que estão em uma forma de pró-fármaco. Os pró-fármacos dos compostos aqui descritos são aqueles compostos que facilmente sofrem alterações químicas sob condições fisiológicas para fornecer os compostos da presente invenção. Adicionalmente, pró-fármacos podem ser convertidos nos compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, os pró- fármacos podem ser lentamente convertidos nos compostos da presente invenção quando colocados em um reservatório de adesivo transdérmico com uma enzima adequada ou um reagente químico.
[00037] Certos compostos da presente invenção podem existir nas formas não solvatadas assim como nas formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e se destinam a ser incluídas dentro do escopo da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente invenção e são destinadas a estarem dentro do escopo da presente invenção.
[00038] Certos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros óticos) ou ligações duplas; os racematos, diastereômeros, isômeros geométricos, regioisômeros e isômeros individuais (por exemplo, enantiômeros separados) são todos destinados a serem incluídos dentro do escopo da presente invenção. Os compostos da presente invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. As proporções não naturais de um isótopo podem ser definidas como uma variação da quantidade observada na natureza para uma quantidade que consiste em 100 % do átomo em questão. Por exemplo, os compostos podem incorporar isótopos radioativos, tais como, por exemplo, trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C), ou isótopos não radioativos, tais como deutério (2H) ou carbono-13 (13C). Tais variações isotópicas podem fornecer utilidades adicionais àquelas descritas em outra parte deste pedido. Por exemplo, as variantes isotópicas dos compostos da invenção podem encontrar utilidade adicional, incluindo, mas não limitada a estas, como reagentes de diagnóstico e/ou de formação de imagens, ou como agentes terapêuticos citotóxicos/radiotóxicos. Adicionalmente, as variantes isotópicas dos compostos da invenção podem ter características farmacocinéticas e farmacodinâmicas alteradas que podem contribuir para uma maior segurança, tolerabilidade e eficácia durante o tratamento. Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, radioativas ou não, destinam-se a ser incluídas dentro do escopo da presente invenção.
[00039] O termo "e isósteros de ácido" significa, a não ser que de outra maneira mencionada, um grupo que pode substituir um ácido carboxílico, tendo uma funcionalidade acídica e características estéricas e electrônicas que fornecem um nível de atividade (ou outra característica de composto tal como a solubilidade) semelhante a um ácido carboxílico. Os isósteres de ácido representativos incluem, ácidos hidroxâmicos, ácidos sulfônicos, ácidos sulfínicos, sulfonamidas, acil- sulfonamidas, ácidos fosfônicos, ácidos fosfínicos, ácidos fosfóricos, tetrazol e oxo-oxadiazóis.
[00040] Os compostos da invenção tendo a fórmula I podem existir em diferentes formas isoméricas. Como aqui utilizado, os termos cis ou trans são utilizados no seu sentido convencional nas técnicas químicas, isto é, referindo-se à posição dos substituintes entre si em relação a um plano de referência, por exemplo, uma ligação dupla, ou um sistema de anel, tal como um sistema de anel do tipo decalina ou um sistema de anel de hidroquinolona: no isômero cis, os substituintes estão do mesmo lado do plano de referência, no isômero trans os substituintes estão em lados opostos. Adicionalmente, diferentes conformações moleculares particulares são contempladas pela presente invenção, assim como rotâmeros distintos. As conformações moleculares particulares são isômeros conformacionais que podem diferir em rotações em cerca de uma ou mais ligações a. Os rotâmeros são conformações moleculares particulares que diferem em rotação em torno de apenas uma única ligação a. II. Geral
[00041] A presente invenção deriva da descoberta de que os compostos de fórmula I atuam como antagonistas potentes do receptor CCR1. Os compostos possuem uma atividade anti-inflamatória in vivo e possuem propriedades farmacocinéticas superiores. Conseqüentemente, os compostos aqui fornecidos são úteis nas composições farmacêuticas, métodos para o tratamento de doenças mediadas por CCR1, e como controles em ensaios para a identificação de antagonistas de CCR1 competitivos. III. Compostos
[00042] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I: (I)
Figure img0002
[00043] ou seu sal, hidrato, solvato, N-óxido ou rotâmero farmaceuticamente aceitável deste. Na Fórmula I, a letra n é um número inteiro de 0 a 3;
[00044] cada A é independentemente selecionado do grupo que consiste em N e CH;
[00045] X e Z são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste
[00046] (i) arila e heteroarila monocíclicas ou bicíclicas fundidas, em que o grupo de heteroarila possui de 1 a 4 heteroátomos como membros do anel selecionados de N, O e S;
[00047] (ii) anel monocíclido de quatro, cinco, seis ou sete membros selecionado do grupo que consiste em cicloalcano e heterocicloalcano, em que o anéis de heterocicloalcano possuem de 1 a 3 heteroátomos como membros do anel selecionados de N, O e S;
[00048] em que cada um dos anéis em (i) e (ii) são opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de halogêneo, CN, C18 alquila, C3-8 cicloalquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, C1-8 hidroxialquila, -ORa, -CO2Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros e heterocicloalcano de 3, 4, 5 ou 6 membros em que os heteroátomos presentes como vértices do anel da heteroarila e os anéis de heterocicloalcano são selecionados de N, O e S, e em que as frações de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e hetereocicloalcano dos substituintes são opcionalmente ainda substituídos com 1 a 3 Ra; e opcionalmente, dois substituintes nas vértices do anel adjacentes são conectados para formar um anel adicional de 5 ou 6 membros que é saturado, insaturado ou aromático tendo vértices do anel selecionados de C, O, N e S;
[00049] R3 é um membro selecionado do grupo que consiste em H, halogêneo, CN, C1-8 alquila, C3-8 cicloalquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, C1-8 hidroxialquila, -ORa, -CO2Ra, - -NRaRb, -CONRaRb, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, e heterocíclicos de 3, 4, 5 ou 6 membros em que os heteroátomos presentes como vértices do anel da heteroarila e anéis heterocíclicos são selecionados de N, O e S, e em que as frações de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e hetereocíclicas de R3 são opcionalmente ainda substituídas com 1 a 3 Ra;
[00050] R4 é um membro selecionado do grupo que consiste em H, -ORa e C1-8 alquila opcionalmente substituída com -ORa;
[00051] R9 é um membro selecionado do grupo que consiste em H e C1-8 alquila opcionalmente substituídos com -ORa;
[00052] cada Ra e Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, halogêneo, ciano, C1-8 alquila, C18 alcóxi, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquilalquila, amino, C1-8 alquilamino, di C1-8 alquilamino, carboxamida, éster carbóxi C1-4 alquílico, ácido carboxílico, e -SO2- C1-8 alquila.
[00053] Em algumas modalidades selecionadas, os compostos de Fórmula I são representados pela Fórmula Ia:
Figure img0003
[00054] em que A1 é N ou C(R5); A2 é N ou C(R7); e R5, R6, R7 e R8 são cada um independentemente selecionados de H, halogêneo, CN, C1-8 alquila, C3-8 cicloalquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, C1-8 hidroxialquila, -ORa, -CO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, e heterocicloalcano de 3, 4, 5 ou 6 membros em que os heteroátomos presentes como vértices do anel da heteroarila e os anéis de heterocicloalcano são selecionados de N, O e S, e em que as frações de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e hetereocicloalcano de R5, R6, R7 e R8 são opcionalmente ainda substituídas com 1 a 3 Ra; e opcionalmente, os membros adjacentes de R5, R6, R7 e R8 são conectados para formar um anel adicional de 5 ou 6 membros que é saturado, insaturado ou aromático tendo vértices do anel selecionadas de C, O, N e S; ou um sal, hidrato, solvato, rotâmero ou N-óxido farmaceuticamente aceitável destes.
[00055] Em outras modalidades selecionadas, os compostos de Fórmula Ia são aqueles em que R8 é diferente de H.
[00056] Em outras modalidades selecionadas, os compostos de Fórmula Ia são representados pela Fórmula Ib:
Figure img0004
[00057] em que R1 e R2 são cada um independentemente selecionado de H, halogêneo, CN, C1-8 alquila, C3-8 cicloalquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, C1-8 hidroxialquila, -ORa, -CO2Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, e heterocicloalcano de 3, 4, 5 ou 6 membros em que os heteroátomos presentes como vértices do anel do anel de heterocicloalcano são selecionados de N, O e S, e em que as frações de alquila, cicloalquila e hetereocicloalcano de R1 e R2 são opcionalmente ainda substituídas com 1 a 3 Ra.
[00058] Nas modalidades selecionadas de Fórmula Ib, cada R1 e R2 é independentemente selecionado de H, halogêneo, CN, C1-8 alquila, C18 haloalquila, -CO2Ra e -SO2Ra.
[00059] Em outras modalidades selecionadas para os compostos de Fórmula Ib, a parte do anel tendo N, A1 e A2 como vértices do anel é
Figure img0005
[00060] Em mais outras modalidades selecionadas para os compostos de Fórmula Ib, a parte do anel tendo N, A1 e A2 como vértices do anel é selecionada de:
Figure img0006
[00061] em que R7 é H ou Cl, e R8 é C1-8 alquil opcionalmente substituída com 1 ou 2 Ra.
[00062] Em mais outras modalidades selecionadas de Fórmula Ib, R9 é H ou CH3.
[00063] Retornando-se à Fórmula I, algumas modalidades selecionadas são aqueles compostos representados pela Fórmula Ic:
Figure img0007
[00064] em que a letra n é 1, 2 ou 3. Outras modalidades selecionadas são aquelas em que n é 1.
[00065] Em mais outras modalidades selecionadas, os compostos de Fórmula Ib são aqueles representados pela Fórmula Ib1:
Figure img0008
[00066] em que R1 é Cl ou F.
[00067] Em mais outras modalidades selecionadas, os compostos de Fórmula Ib1 são representadas pelas Fórmulas Ib1a, Ib1b e Ib1c.
Figure img0009
[00068] Em algumas modalidades selecionadas de Fórmula Ib, os compostos são representados pela Fórmula Ib2:
Figure img0010
[00069] em que R1 é Cl ou F.
[00070] Em algumas modalidades selecionadas de Fórmula Ib, os compostos são representados pelas Fórmulas Ib3a, Ib3b e Ib3c.
Figure img0011
[00071] Nas modalidades selecionadas de qualquer uma das Fórmulas I, Ia, Ib, Ic, Ib1, Ib1a, Ib1b, Ib1c, Ib2, Ib3a, Ib3b e Ib3c, R3 é selecionado de H, C1-8 alquila, C3-8 cicloalquila e C2-8 alquenila.
Preparação de Compostos
[00072] Os esquemas nos Exemplos abaixo fornecem certas vias sintéticas que podem ser seguidas para acessar certos compostos da presente invenção. Outras vias ou modificação das vias apresentadas abaixo serão facilmente evidentes para uma artífice versado na técnica e estão dentro do escopo da presente invenção.
IV. Composições Farmacêuticas
[00073] Além dos compostos fornecidos acima, as composições para a modulação da atividade de CCR1, CCR2 e CCR3 em seres humanos e animais tipicamente conterão um portador ou diluente farmacêutico.
[00074] O termo "composição" como aqui utilizado pretende abranger um produto compreendendo os ingredientes específicos nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes específicos nas quantidades especificadas. Por "farmaceuticamente aceitável" pretende-se dizer que o portador, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não deletério para o seu receptor.
[00075] As composições farmacêuticas para a administração dos compostos desta invenção podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia e liberação de medicamentos. Todos os métodos incluem a etapa de colocar o ingrediente ativo em associação com o portador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas por uniforme e intimamente colocar o ingrediente ativo em associação com um portador líquido ou um portador sólido finamente dividido ou ambos, e depois, se necessário, moldar o produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica o composto objeto ativo é incluído em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado sobre o processo ou a condição das doenças.
[00076] As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pó ou grânulos dispersíveis, emulsões e auto-emulsificações como descrito na Patente U.S. No 6.451.339, cápsulas sólidas ou macias, xaropes, elixires, soluções, dispositivo de perfusão adesivo bucal, gel oral, goma de mascar, comprimidos mastigáveis, pó efervescente e comprimidos efervescentes. As composições destinadas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na arte para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes, antioxidantes e agentes conservantes a fim de fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e saborosas. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como celulose, dióxido de silício, óxido de alumínio, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, glicose, manitol, sorbitol, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, PVP, celulose, PEG, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos, entericamente ou de outra maneira, por meio de técnicas conhecidas para retardar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal e assim fornecer uma ação prolongada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo do tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. Eles também podem ser revestidos pelas técnicas descritas nas Patentes U.S. Nos 4.256.108, 4.166.452 e 4.265.874 para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para a liberação controlada.
[00077] As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina sólidas em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite. Adicionalmente, as emulsões podem ser preparadas com um ingrediente não miscível em água tal como óleos e estabilizadas com tensoativos tais como mono-diglicerídeos, ésteres de PEG e outros mais.
[00078] As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidróxi-propilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; os agentes dispersantes ou umectantes podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polióxi-etileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, etila, ou n-propila, p- hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes, e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
[00079] As suspensões oleosas podem ser formuladas através da suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina sólida ou álcool cetílico. Os agentes adoçantes tais como aqueles apresentados acima e os agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
[00080] Os pós e grânulos dispersíveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou umectante, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, também podem estar presentes.
[00081] As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas destes. Os agentes emulsificantes adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano, e os produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e flavorizantes.
[00082] Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um demulcente, um conservante e agentes flavorizantes e corantes. As soluções orais podem ser preparadas em combinação com, por exemplo, ciclodextrina, PEG e tensoativos.
[00083] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida utilizando aqueles agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão estéril injetável em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos estéreis fixos são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos tais como ácido oléico, encontram uso na preparação de injetáveis.
[00084] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados na forma de supositórios para a administração retal do medicamento. Estas composições podem ser preparadas pela mistura do medicamento com um excipiente não irritativo adequado que é sólido nas temperaturas normais, mas líquido na temperatura retal e, portanto, irá derreter no reto para libertar o medicamento. Tais materiais incluem manteiga de cacau e polietileno glicóis. Adicionalmente, os compostos podem ser administrados através da liberação ocular por meio de soluções ou pomadas. Ainda mais, a liberação transdérmica dos compostos objetos pode ser executada por meio de emplastros iontoforéticos e outros mais. Para uso tópico, cremes, pomadas, geléias, soluções ou suspensões, etc., contendo os compostos da presente invenção são empregados. Como aqui utilizado, a aplicação tópica também se destina a incluir o uso de líquidos antissépticos bucais e gargarejos.
[00085] Os compostos da invenção podem ser formulados para depósito em um dispositivo médico, que pode incluir qualquer um de uma variedade de enxertos convencionais, stents, incluindo enxertos de stent, cateteres, balões, cestos ou outro dispositivo que possa ser desenvolvido ou implantado permanentemente dentro de um lúmen corporal. Como um exemplo particular, seria desejável ter dispositivos e métodos que podem liberar compostos da invenção na região de um organismo que foi tratado pela técnica de intervenção.
[00086] Na modalidade exemplar, o agente inibidor desta invenção pode ser depositado dentro de um dispositivo médico, tal como um stent, e liberado no local de tratamento para o tratamento de uma parte do corpo.
[00087] Os stents têm sido utilizados como veículos de liberação para os agentes terapêuticos (por exemplo, medicamentos). Os stents intravasculares são de uma forma geral permanentemente implantados nos vasos coronários ou periféricos. Modelos de stent incluem aqueles das Patentes U.S. Nos 4.733.655 (Palmaz), 4.800.882 (Gianturco) ou 4.886.062 (Wiktor). Tais modelos incluem stents tanto de metal quanto poliméricos, assim como os stents de auto-expansão e expansíveis por balão. Os stents também podem ser utilizados para liberar um medicamento no local de contato com o sistema vascular, como divulgado na Patente U.S. No 5.102.417 (Palmaz) e nos Pedidos de Patente Internacional Nos. WO 91/12779 (Medtronic, Inc.) e WO 90/13332 (Cedars-Sinai Medical Center), Patente U.S. No 5.419.760 (Narciso, Jr.) e Patente U.S. No 5.429.634 (Narciso, Jr.), por exemplo. Os stents também têm sido utilizadas para liberar vírus na parede de um lúmen para a liberação de genes, como divulgado no pedido de patente U.S. No. 5.833.651 (Donovan et al.).
[00088] O termo "depositado" significa que o agente inibidor é revestido, adsorvido, colocado, ou de outra forma incorporado no dispositivo por meio de métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, o agente inibidor pode ser incorporado e liberado de dentro ("tipo matriz") ou circundado e liberado através ("tipo reservatório") de materiais poliméricos que cobrem ou abrangem o dispositivo médico. No exemplo posterior, o agente inibidor pode ser capturado dentro dos materiais poliméricos ou acoplado com os materiais de polímero utilizando uma ou mais técnicas para a geração de tais materiais conhecidos na especialidade. Em outras formulações, o agente inibidor pode ser ligado à superfície do dispositivo médico sem a necessidade de um revestimento por meio de ligações destacáveis e liberado com o tempo, pode ser removido por processos mecânicos ou químicos ativos, ou estão em uma forma permanentemente imobilizada que apresenta o agente inibidor no sítio de implantação.
[00089] Em uma modalidade, o agente inibidor pode ser incorporado com as composições poliméricas durante a formação de revestimentos biocompatíveis para dispositivos médicos, tais como stents. Os revestimentos produzidos a partir destes componentes são tipicamente homogêneos e são úteis para o revestimento de vários dispositivos designados para a implantação.
[00090] O polímero pode ser um polímero bio-estável ou bioabsorvível dependendo da taxa de liberação desejada ou do grau desejado de estabilidade do polímero, mas um polímero bioabsorvível é preferível para esta modalidade visto que, ao contrário de um polímero bioestável, não estará presente muito depois da implantação provocar qualquer resposta local adversa crônica. Os polímeros bioabsorvíveis que podem ser utilizados incluem, mas não são limitados a estes, poli(ácido L-láctico), policaprolactona, poliglicolídeo (PGA), poli (lactídeo-co-glicolídeo) (PLLA/PGA), poli(hidroxibutirato), poli(hidroxibutirato-co-valerato), polidioxanona, poliortoéster, polianidrido, poli(ácido glicólico), poli(ácido D-láctico), poli(ácido L- láctico), poli(ácido D,L-láctico), poli (D,L-lactídeo) (PLA), poli(L-lactídeo) (PLLA), poli(ácido glicólico-co- carbonato de trimetileno) (PGA/PTMC), óxido de polietileno (PEO), polidioxanona (PDS), polifosfoéster, polifosfoéster uretano, poli(aminoácidos), cianoacrilatos, poli(carbonato de trimetileno), poli(iminocarbonato), copoli(éter-ésteres) (por exemplo, PEO/PLA), oxalatos de polialquileno, polifosfazenos e biomoléculas tais como fibrina, fibrinogênio, celulose, amido, colágeno e ácido hialurônico, poliepsílon caprolactona, ácido poliidróxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos, copolímeros de bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis, e outros polímeros bioabsorvíveis adequados conhecidos na técnica. Da mesma forma, os polímeros bioestáveis com uma resposta tecidual crônica relativamente baixa tais como poliuretanos, siliconas e poliésteres, podem ser utilizados e outros polímeros também podem ser utilizados se eles puderem ser dissolvidos e curados ou polimerizados no dispositivo médico tais como copolímeros de poliolefina, poliisobutileno e etileno-alfaolefina; polímeros e copolímeros acrílicos, polímeros e copolímeros de haleto de vinila, tais como cloreto de polivinila; polivinilpirrolidona; éteres polivinílicos, tais como o éter polivinil metílico; haletos de polivinilideno, tais como fluoreto de polivinilideno e cloreto de polivinilideno; poliacrilonitrila, polivinil cetonas; aromáticos de polivinila, tais como poliestireno, ésteres polivinílicos, tais como acetato de polivinila; copolímeros de monômeros de vinila entre si e olefinas, tais como copolímeros de metacrilato de etileno-metila, copolímeros de acrilonitrilo-estireno, resinas ABS e copolímeros de acetato de etileno- vinila; copolímero de pirano; poliidróxi-propil-metacrilamida-fenol; poliidroxietil-aspartamida-fenol; polietilenoóxido-polilisina substituída com resíduos de palmitoílo; poliamidas, tais como Nylon 66 e policaprolactama; resinas alquídicas, policarbonatos; polioximetilenos; poliimidas; poliéteres; resinas epóxi, poliuretanos; raiom; raiom- triacetato; celulose, acetato de celulose, butirato de celulose; acetato butirato de celulose; celofane; nitrato de celulose; propionato de celulose; éteres de celulose; e carboximetil celulose.
[00091] Polímeros e matrizes de polímero semipermeáveis podem ser formados em artigos moldados, tais como válvulas, stents, tubos, próteses e outros mais.
[00092] Em uma modalidade da invenção, o agente inibidor da invenção está acoplado a um polímero ou matriz polimérica semi- permeável que é formado como um dispositivo de stent ou enxerto de stent.
[00093] Tipicamente, os polímeros são aplicados à superfície de um dispositivo implantável através do revestimento por rotação, imersão ou pulverização. Métodos adicionais conhecidos na técnica também podem ser utilizados para este propósito. Os métodos de pulverização incluem métodos tradicionais assim como as técnicas de microdeposição com um tipo de jato de tinta do dispensador. Adicionalmente, um polímero pode ser depositado sobre um dispositivo implantável utilizando a foto-padronização para colocar o polímero em apenas partes específicas do dispositivo. Este revestimento do dispositivo fornece uma camada uniforme em torno do dispositivo que leva em conta uma maior difusão de vários analitos através do revestimento do dispositivo.
[00094] Nas modalidades preferidas da invenção, o agente inibidor é formulado para a liberação do revestimento polimérico no meio ambiente em que o dispositivo medicinal é colocado. De preferência, o agente inibidor é liberado de uma forma controlada ao longo de um período de tempo prolongado (por exemplo, meses), utilizando pelo menos uma das várias técnicas bem conhecidas que envolvem portadoras ou camadas de polímero para controlar a eluição. Algumas destas técnicas foram anteriormente descritas no Pedido de Patente US 20040243225A1.
[00095] Além do mais, como descrito, por exemplo, na Patente U.S. No 6.770.729, os reagentes e as condições de reação das composições poliméricas podem ser manipulados de modo que a liberação do agente inibidor do revestimento poliméricas possa ser controlada. Por exemplo, o coeficiente de difusão do um ou mais revestimentos poliméricos pode ser modulado para controlar a liberação do agente inibidor do revestimento polimérico. Em uma variação deste tema, o coeficiente de difusão do um ou mais revestimentos poliméricos pode ser controlado para modular a capacidade de um analito que está presente no ambiente em que o dispositivo medicinal é colocado (por exemplo, um analito que facilita a decomposição ou a hidrólise de uma parte do polímero) para o acesso de um ou mais componentes dentro da composição polimérica (e, por exemplo, desse modo, modular a liberação do agente inibidor do revestimento polimérico). Ainda outra modalidade da invenção inclui um dispositivo que possui uma pluralidade de revestimentos poliméricos, cada um tendo uma pluralidade de coeficientes de difusão. Em tais modalidades da invenção, a liberação do agente inibidor do revestimento polimérico pode ser modulada pela pluralidade de revestimentos poliméricos.
[00096] Em mais outra modalidade da invenção, a liberação do agente inibidor do revestimento polimérico é controlada pela modulação de uma ou mais das propriedades da composição polimérica, tal como a presença de um ou mais compostos endógenos ou exógenos, ou alternativamente, o pH da composição polimérica. Por exemplo, certas composições poliméricas podem ser concebidas para liberar um agente inibidor em resposta a uma diminuição do pH da composição polimérica. Alternativamente, certas composições poliméricas podem ser concebidas para liberar o agente inibidor em resposta à presença de peróxido de hidrogênio.
III. Métodos de Tratamento de Doenças Moduladas pelo CCR1
[00097] Em mais outro aspecto, a presente invenção fornece métodos de tratamento de condições ou doenças mediadas pelo CCR1 através da administração a um indivíduo tendo uma tal doença ou condição tal, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I acima. O "indivíduo" é aqui definido para incluir animais tais como mamíferos, incluindo, mas não limitados a estes, primatas (por exemplo, seres humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e outros mais.
[00098] O CCR1 fornece um alvo para interferir ou promover os aspectos específicos das funções celulares imunes, ou mais de uma forma geral, com funções associadas com a expressão de CCR1 em uma ampla faixa de tipos de células em um mamífero, tal como um ser humano. Os compostos que inibem o CCR1, são particularmente úteis para modular os monócitos, macrófagos, linfócitos, granulócitos, células NK, mastócitos, células dendríticas e certas células derivadas do sistema imunológico (por exemplo, os osteoclastos) funcionam para propósitos terapêuticos. Conseqüentemente, a presente invenção é direcionada aos compostos que são úteis na prevenção e/ou tratamento de uma ampla variedade de distúrbios e doenças inflamatórias e imunorreguladoras (ver Saeki et al., Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003)).
[00099] Por exemplo, um presente composto que inibe uma ou mais funções de CCR1 pode ser administrado para inibir (isto é, reduzir ou impedir) a inflamação ou infiltração celular associada com um distúrbio imunológico. Como um resultado, um ou mais processos inflamatórios, tais como a emigração ou infiltração de leucócitos, quimiotaxia, exocitose (por exemplo, de enzimas, histamina) ou a liberação de mediador inflamatório, podem ser inibidos. Por exemplo, a infiltração de monócitos em um local de inflamação (por exemplo, uma articulação afetada em artrite, ou no CNS em MS) pode ser inibida de acordo com o presente método.
[000100] Do mesmo modo, um presente composto que promove uma ou mais funções do CCR1 é administrado para estimular (induzir ou intensificar) uma resposta inflamatória, tal como a emigração de leucócitos, quimiotaxia, exocitose (por exemplo, de enzimas, histamina) ou a liberação de mediador inflamatório, resultando na estimulação benéfica de processos inflamatórios. Por exemplo, os monócitos podem ser recrutados para combater as infecções bacterianas.
[000101] As doenças e condições associadas com inflamação, distúrbios imunes e infecção podem ser tratadas utilizando o método da presente invenção. Em uma modalidade preferida, a doença ou condição é aquela em que as ações das células imunes tais como monócitos, macrófagos, linfócitos, granulócitos, células NK, mastócitos, células dendríticas, ou certas células derivadas do sistema imune (por exemplo, osteoclastos) deven ser inibidas ou promovidas, de modo a modular a resposta inflamatória ou autoimune.
[000102] Em um grupo de modalidades, as doenças ou condições, incluindo as doenças crônicas, de seres humanos ou de outras espécies, podem ser tratadas com moduladores da função de CCR1. Estas doenças ou condições incluem: (1) doenças alérgicas tais como anafilaxia sistêmica ou respostas de hipersensibilidade, alergias a medicamento, alergias a picadas de insetos e alergias alimentares, (2) doenças inflamatórias do intestino, tais como a doença de Crohn, colite ulcerativa, ileíte e enterite, (3) vaginite, (4) psoríase e dermatoses inflamatórias tais como dermatite, eczema, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, urticária e prurido, (5) vasculite, (6) espondilartropatias, (7) escleroderma, (8) asma e doenças alérgicas respiratórias tais como asma, asma alérgica, rinite alérgica, doenças de hipersensibilidade pulmonar e outras mais, (9) doenças auto-imunes, tais como fibromialagia, esclerodermia, espondilite anquilosante, RA juvenil, doença de Still, RA juvenil poliarticular, RA juvenil pauciarticular, polimialgia reumática, artrite Takuyasu, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, artrite poliarticular, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, diabetes do tipo I, diabetes tipo II, diabetes de tipo I (início recente), neurite ótica, glomerulonefrite, e outros mais, (10) rejeição de enxerto incluindo a rejeição de aloenxerto e doença de enxerto vs hospedeiro aguda e crônica (11), fibrose (por exemplo, fibrose pulmonar (isto é, fibrose pulmonar idiopática, fibrose pulmonar intersticial), fibrose associada com doença renal em fase terminal, fibrose provocada pela radiação, fibrose tubulointersticial, fibrose subepitelial, esclerodermia (esclerose sistêmica progressiva), fibrose hepática (incluindo aquelas provocadas por álcool ou hepatite viral), cirrose primária e secundária), (12) inflamação pulmonar aguda e crônica (doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite crônica, síndrome da dificuldade respiratória no adulto, síndrome da dificuldade respiratória da infância, alveolite do complexo imune) e (13) outras doenças em que as respostas inflamatórias ou doenças imunológicas indesejadas devem ser inibidas, tais como as doenças cardiovasculares incluindo aterosclerose, inflamação vascular resultante do transplante de tecido ou durante a restenose (incluindo, mas não limitado a restenose após a angioplastia e/ou inserção de stent), outras condições inflamatórias agudas e crônicas tais como miosite, doenças neurodegenerativas (por exemplo, a doença de Alzheimer), encefalite, meningite, hepatite, nefrite, sepsia, sarcoidose, conjuntivite alérgica, otite, sinusite, inflamação sinovial provocada por artroscopia, hiperuremia, trauma, lesão de reperfusão isquêmica, poliose nasal, pré- eclâmpsia, líquen plano bucal, síndrome de Guillina-Barre, doenças granulomatosas, condições associadas com a produção de leptina, síndrome de Behcet e gota e nas aplicações de cicatrização de feridas (14) alergias alimentares mediadas pelo sistema imunológico tais como a doença celíaca (15) doenças da desregulação de osteoclastos incluindo a osteoporose e a doença óssea osteolítica associada com cânceres tais como múltiplos mielomas.
[000103] Em outro grupo de modalidades, as doenças ou condições podem ser tratadas com moduladores da função de CCR1. Exemplos de doenças a serem tratadas com moduladores da função de CCR1 incluem cânceres (primários e metastáticos) (por exemplo, múltiplos mieloma; Hata, H., Leukemia & Lymphoma, 2005, 46(7); 967-972), doenças cardiovasculares, doenças em que a angiogênese ou a neovascularização desempenha um papel (doenças neoplásicas, retinopatia e degeneração macular), doenças infecciosas (infecções virais, por exemplo, a infecção pelo HIV, e infecções bacterianas) e doenças imunossupressoras tais como as condições de transplantes de órgãos e condições de transplante da pele. O termo "condições de transplante de órgãos" significa incluir as condições de transplante de medula óssea e condições de transplante de órgãos sólidos (por exemplo, rim, fígado, pulmão, coração, pâncreas ou suas combinações).
[000104] As composições farmacêuticas desta invenção também podem inibir a produção de metaloproteinases e citoquinas nos locais inflamatórios, direta ou indiretamente (como uma conseqüência da diminuição da infiltração de células), fornecendo assim benefícios para doenças ou condições ligadas a estas citoquinas.
[000105] Os compostos da presente invenção são conseqüentemente úteis na prevenção e tratamento de uma ampla variedade de distúrbios e doenças inflamatórias e imunorreguladoras.
[000106] Dependendo da doença a ser tratada e da condição do indivíduo, os compostos da presente invenção podem ser administrados por via de administração oral, parenteral (por exemplo, injeção ou infusão intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, intracisternal, injeção subcutânea, ou implante), por inalação, por pulverização, nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica e podem ser formulados, isoladamente ou em conjunto, em formulações unitárias de dosagem adequadas contendo portadores, adjuvantes e veículos convencionais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis apropriados para cada via de administração.
[000107] Aqueles de habilidade na técnica irão entender que os agentes que modulam a atividade de CCR1 podem ser combinados nos regimes de tratamento com outros agentes terapêuticos e/ou com agentes quimioterapêuticos ou radiação. Em alguns casos, a quantidade de agente quimioterapêutico ou radiação é uma quantidade que seria sub-terapêutica se fornecida sem combinação com uma composição da invenção. Aqueles de habilidade na técnica irão observar que "combinações" pode envolver as combinações nos tratamentos (isto é, dois ou mais medicamentos podem ser administrados como uma mistura, ou pelo menos simultaneamente ou pelo menos introduzidos em um indivíduo em momentos diferentes, mas de tal modo que ambos estejam na corrente sanguínea de um indivíduo ao mesmo tempo). Adicionalmente, as composições da presente invenção podem ser administradas antes ou subseqüente a um segundo regime terapêutico, por exemplo, antes ou subseqüentemente a uma dose de quimioterapia ou irradiação.
[000108] No tratamento ou prevenção de condições que requerem a modulação dos receptores de quimioquinas um nível de dosagem apropriado geralmente será ao redor de 0,001 a 100 mg por kg de peso corporal do paciente por dia que pode ser administrado em doses únicas ou múltiplas. De preferência, o nível de dosagem será de cerca de 0,01 a cerca de 25 mg/kg por dia; mais preferivelmente de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg por dia. Um nível de dosagem adequado pode ser ao redor de 0,01 a 25 mg/kg por dia, ao redor de 0,05 a 10 mg/kg por dia, ou ao redor de 0,1 a 5 mg/kg por dia. Dentro desta faixa a dosagem pode ser de 0,005 a 0,05, de 0,05 a 0,5 ou de 0,5 a 5,0 mg/kg por dia. Para a administração oral, as composições são de preferência fornecidas na forma de comprimidos contendo de 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 e 1000 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, preferivelmente uma ou duas vezes por dia.
[000109] Deve ficar entendido, no entanto, que o nível de dose específico e a freqüência de dosagem para qualquer paciente particular podem ser variados e dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregados, a estabilidade metabólica e duração da ação desse composto, a idade, o peso corporal, as características hereditárias, a saúde geral, sexo e a dieta do indivíduo, assim como o modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de medicamentos, e a gravidade da condição particular para o indivíduo que passa pela terapia.
[000110] As doenças e condições associadas com a inflamação, distúrbio imune, infecções e câncer podem ser tratadas ou prevenidas com os presentes compostos, composições e métodos.
[000111] Os compostos e as composições da presente invenção podem ser combinados com outros compostos e composições tendo utilidades relacionadas para prevenir e tratar a condição ou a doença de interesse, tal como os distúrbios, condições e doenças inflamatórias ou auto-imunes, incluindo a doença inflamatória do intestino, artrite reumatoide, osteoartrite, artrite psoriática, artrite poliarticular, esclerose múltipla, doenças alérgicas, psoríase, dermatite atópica e asma, e aquelas patologias mencionadas acima.
[000112] Por exemplo, no tratamento ou prevenção da inflamação ou autoimunidade ou, por exemplo, perda óssea associada com artrite, os presentes compostos e composições podem ser utilizados em conjunto com um agente anti-inflamatório ou analgésico tal como um agonista de opiato, um inibidor da lipoxigenase, tal como um inibidor da 5- lipoxigenase, um inibidor da ciclooxigenase, tal como um inibidor da ciclooxigenase-2, um inibidor da interleucina, tal como um inibidor da interleuquina-1, um antagonista de NMDA, um inibidor de óxido nítrico ou um inibidor da síntese de óxido nítrico, um agente anti-inflamatório não esteroide ou um agente anti-inflamatório supressor da citocina, por exemplo, com um composto tal como acetaminofeno, aspirina, codeína, fentanila, ibuprofeno, indometacina, cetorolac, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, um analgésico esteroide, sufentanila, sunlindac, tenidap, e outros mais. Similarmente, os presentes compostos e composições podem ser administrados com um analgésico listado acima; um potencializador tal como cafeína, um antagonista de H2 (por exemplo, ranitidina), simeticona, hidróxido de alumínio ou magnésio; um descongestionante tal como fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilexedrina, ou levo desóxi efedrina; um antitússico tal como codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano, ou dextrometorfan; um diurético; e um sedativo ou anti-histamínico não sedativo.
[000113] Do mesmo modo, os compostos e composições da presente invenção podem ser utilizados em combinação com outros medicamentos que são utilizados no tratamento, prevenção, supressão ou melhora das doenças ou condições para as quais os compostos e as composições da presente invenção são úteis. Tais outros medicamentos podem ser administrados, por uma via e em uma quantidade geralmente utilizada para esse fim, contemporaneamente ou de forma seqüencial com um composto ou composição da presente invenção. Quando um composto ou composição da presente invenção é utilizado contemporaneamente com um ou mais outros medicamentos, uma composição farmacêutica contendo estes outros medicamentos além do composto ou composição da presente invenção é preferível. Conseqüentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que também contêm um ou mais de outros ingredientes ativos ou agentes terapêuticos, além de um composto ou composição da presente invenção. Exemplos de outros agentes terapêuticos que podem ser combinados com um composto ou composição da presente invenção, administrados separadamente ou nas mesmas composições farmacêuticas, incluem, mas não são limitados a estes: (a) antagonistas de VLA-4, (b) corticosteroides, tais como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, prenisolona, dexametasona, fluticasona, hidrocortisona, budesonida, triancinolona, salmeterol, salmeterol, salbutamol, formeterol; (c) imunossupressores tais como ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune®, Neoral®), tacrolirnus (FK-506, Prograf®), rapamicina (sirolimus, Rapamune®), Tofacitinib (Xeljanz®) e outros imunossupressores do tipo FK-506, e rnicofenolato, por exemplo, micofenolato mofetil (CellCept®); (d) anti-histamínicos (antagonistas da histamina H1) tais como bromofeniramina, clorfeniramina, dexchloifeniramina, triprolidina, clemastina, difenidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproeptadina, antazolina, feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, e outros mais; (e) anti-asmáticos não esteroides (por exemplo, terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol e pirbuterol), teofilina, cromolina sódio, atropina, brometo de ipratrópio, antagonistas de leucotrieno (por exemplo, zafmlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast e SKB 106,203), inibidores da biossíntese de leucotrieno (zileuton, BAY- 1005); (f) agentes anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs) tais como derivados do ácido propiônico (por exemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, niroprofen, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofênico e tioxaprofeno), derivados de ácido acético (por exemplo, indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina e zomepirac), derivados do ácido fenâmico (por exemplo, ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico e ácido tolfenâmico), derivados de ácido bifenilcarboxílico (por exemplo, diflunisal e flufenisal), oxicans (por exemplo, isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxicam), salicilatos (por exemplo, ácido acetil salicílico e sulfassalazina) e as pirazolonas (por exemplo, apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona e fenilbutazona); (g) ciclooxigenase-2 (COX-2) inibidores tais como celecoxib (Celebrex®) e rofecoxib (Vioxx®); (h) inibidores da fosfodiesterase tipo IV (PDE IV); (i) compostos de ouro tais como auranofina e aurotioglicose, (j) etanercept (Enbrel®), (k) terapias de anticorpos tais como ortoclone (OKT3), daclizumab (Zenapax®), basiliximab (Simulect®) e infliximab (Remicade®), adalimumab (Humira®), golimumab (Simponi®), rituximab (Rituxan®), tocilizumab (Actemra®), (l) outros antagonistas dos receptores de quimiocina, especialmente CCR5, CXCR2, CXCR3, CCR2, CCR3, CCR4, CCR7, CX3CR1 e CXCR6; (m) lubrificantes ou emolientes tais como vaselina e lanolina, (n) agentes queratolíticos (por exemplo, tazaroteno), (o) derivados de vitamina D3, por exemplo, calcipotrieno ou calcipotriol (Dovonex®), (p) PUVA, (q) antralina (Drithrocreme®), (r) etretinato (Tegison®) e isotretinoína e (s) múltiplos agentes terapêuticos para a esclerose tais como interferon β-1β (Betaseron®), interferon (β-1α (Avonex®), azatioprina (Imurek®, Imuran®), acetato de glatiramer (Capoxone®), um glicocorticoide (por exemplo, prednisolona) e ciclofosfamida (t) DMARDS tal como metotrexato e leflunomida (u) outros compostos tais como ácido 5-aminosalicílico e seus pró- fármacos; hidroxicloroquina; D penicilamina; antimetabólitos tais como azatioprina, 6-mercaptopurina e metotrexato; inibidores da síntese de DNA tais como hidroxiuréia e desreguladores de microtúbulos, tais como colquicina e inibidores da proteassoma tais como bortezomib (Velcade®). A relação em peso do composto da presente invenção para o segundo ingrediente ativo pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, uma dose eficaz de cada um será utilizada. Assim, por exemplo, quando um composto da presente invenção for combinado com um NSAID, a relação em peso do composto da presente invenção para o NSAID geralmente irá variar de cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000, preferivelmente de cerca de 200:1 a cerca de 1:200. As combinações de um composto da presente invenção e outros ingredientes ativos geralmente também estarão dentro da faixa anteriormente mencionada, mas em cada caso, uma dose eficaz de cada ingrediente ativo deve ser utilizada.
IV. Exemplos
[000114] Os seguintes exemplos são oferecidos para ilustrar, mas não limitar a invenção reivindicada.
[000115] Os reagentes e solventes utilizados abaixo podem ser obtidos de fontes comerciais tais como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA). As 1H-RMN foram registradas em um espectrômetro de RMN Varian Mercury 400 MHz. Os picos significativos são fornecidos em relação ao TMS e estão tabulados na ordem: multiplicidade (s, singleto; d, dobleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto) e número de prótons. Os resultados da espectrometria de massa são relatados como a relação da massa sobre a carga, seguido pela abundância relativa de cada íon (em parênteses). Nas tabelas, um único valor m/e é relatado para o íon M + H (ou, como observado, M - H) contendo os isótopos atômicos mais comuns. Os padrões de isótopos correspondem à fórmula esperada em todos os casos. A análise de espectrometria de massa de ionização por eletropulverização (ESI) foi conduzida em um espectrômetro de massa de eletropulverização Hewlett-Packard MSD utilizando a HP1100 HPLC equipada com um Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 X 50 mm, coluna de 5 μ para a liberação de amostra. Normalmente o analito foi dissolvido em metanol a 0,1 mg/ml e 1 microlitro foi infundido com o solvente de liberação no espectrômetro de massa, que foi submetido a varredura em 100 a 1500 daltons. Todos os compostos podem ser analisados no modo ESI positivo, utilizando acetonitrila / água com ácido fórmico a 1 % como o solvente de liberação. Os compostos fornecidos abaixo também podem ser analisados no modo ESI negativo, utilizando NH4OAc 2 mM em acetonitrila / água como sistema de liberação.
[000116] As seguintes abreviações são utilizadas nos Exemplos e em toda a descrição da invenção:
[000117] HPLC, cromatografia líquida de alta pressão; DMF, dimetilformamida; TFA, ácido trifluoroacético; THF, tetra-hidrofurano; EtOAc, acetato de etilo; BOC2O, dicarbonato de di-terc-butila ou anidrido de BOC; HPLC, cromatografia líquida de alta pressão; DIPEA, diisopropil etilamina; HBTU, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametilurônio; dppf, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; Pd2(dba)3, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0); DIPEA, diisopropiletilamina; DMP, dimetilftalato; Me, metila; Et, etila; DCM, diclorometano.
[000118] Os compostos dentro do escopo da presente invenção podem ser sintetizados como descritos abaixo, utilizando uma variedade de reações conhecidas pelos artífices versados. Uma pessoa versada na técnica também reconhecerá que os métodos alternativos podem ser empregados para sintetizar os compostos alvo desta invenção, e que as abordagens descritas dentro do corpo deste documento, não são exaustivas, mas fornecem as vias amplamente aplicáveis e práticas para os compostos de interesse.
[000119] Certas moléculas reivindicadas nesta patente podem existir em diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas e todas essas variantes desses compostos são reivindicadas.
[000120] A descrição detalhada dos procedimentos experimentais utilizados para sintetizar os compostos essenciais neste texto, leva às moléculas que são descritos pelos dados físicos que as identificam, assim como pelas representações estruturais com elas associadas.
[000121] Aqueles versados na técnica reconhecerão também que durante os procedimentos de preparação padrão na química orgânica, os ácidos e as bases são utilizados com freqüência. Os sais dos compostos de origem são às vezes produzidos, se eles possuírem a acidez ou basicidade intrínseca necessária, durante os procedimentos experimentais descritos nesta patente.
Exemplo 1 Síntese de 1-[1 -(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-il]-3-[5-metil-3- (trifluorometil)-l ,2,4-triazol-1-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0012
[000122] a) Tetrafluoroborato de nitrônio (110 mg, 0,84 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol (120 mg, 0,70 mmol) em acetonitrila anídrica (5,0 mL) sob nitrogênio na temperatura ambiente. Após agitação durante 12 h, a mistura foi concentrada in vacuo e purificada por cromatografia cintilante (SiO2, 20 % EtOAc/hexanos) para fornecer o produto (53 mg, 0,24 mmol, 34 %) como um óleo incolor.
[000123] b) Um frasco de vidro espesso contendo 1-(4-fluorofenil)-5- metil-4-nitro-pirazol (50 mg, 0,23 mmol) da etapa a e 10 % Pd/C (10 mg, 20 % em peso) em MeOH (5 mL) foi ajustado em um máquina Parr e agitado sob H2 em 45 psi. Após 1 h, a mistura de reação foi filtrada através de um tampão de Celite e o filtrado foi concentrado in vacuo para proporcionar o produto (240 mg, 1,2 mmol, 99 %) como um óleo laranja. O material bruto foi transportado para a próxima etapa sem mais purificação.
[000124] c) Trimetilalumínio (0,25 mL, 2 M em tolueno, 0,50 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de 1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol- 4-amina (47 mg, 0,25 mmol) da etapa b e 3-[5-metil-3-(trifluorometil)- 1,2,4-triazol-1-il]tetra-hidrofurano-2-ona (58 mg, 0,25 mmol) em 1,2- dicloroetano (5 mL) sob nitrogênio. A mistura foi deixada agitar na temperatura ambiente durante 20 min antes que a reação tenha sido cuidadosamente extinta mediante a adição de 1 a 2 gotas de 1 N HCl. Depois que o borbulhamento cedeu, a mistura espessa foi diluída com 1 N HCl adicional e extraída com CH2CI2 (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados por MgSO4, filtrados e concentrados in vacuo. O material bruto foi transportado para a próxima etapa sem mais purificação.
[000125] d) A uma solução do intermediário de álcool bruto (adotado 0,25 mmol) da etapa c e trietilamina (0,14 ml, 1,0 mmol) em CH2Cl2 (3 ml) foi lentamente adicionado cloreto de metanossulfonila (0,040 ml, 0,50 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar na temperatura ambiente durante 15 min antes que ela fosse diluída com CH2Cl2 e lavada com água. A camada orgânica foi separada, secada por MgSO4, filtrada, e concentrada in vacuo. O óleo amarelo bruto foi transportado para a próxima etapa sem mais purificação.
[000126] e) Ao intermediário de mesilato bruto (adotado 0,25 mmol) da etapa d em tetra-hidrofurano (2 ml) foi adicionado hidreto de sódio (40 mg, 60% em óleo mineral, 1,0 mmol) de uma só vez na temperatura ambiente. Após agitação durante 30 min, a reação foi esfriada rapidamente através da adição de NH4Cl saturado aquoso e extraída com CH2Cl2 (2 x 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas por MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase inversa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1 % TFA como eluente) para proporcionar o composto do título (35 mg, 0,086 mmol, 34 % durante três etapas) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (7,65 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, 2 H), 7,18 (dd, J = 8,8, 8,0 Hz, 2 H), 5,11 (dd, J = 8,6, 6,4 Hz, 1 H), 4,07 (ddd, J = 9,8, 8,6, 5,8 Hz, 1 H), 3,92 (ddd, J = 9,8, 7,8, 5,8 Hz, 1 H), 2,80-2,88 (m, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H); MS: (ES) m/z calculada para C18H16F4N6O [M + H]+ 409,1, observada 409,1.
Exemplo 2 Síntese de 3-[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]-1-[1 -(4- fluorofenil)-5-metilpirazol-4-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0013
[000127] a) Trimetilalumínio (0,16 ml, 2 M em tolueno, 0,32 mmol) foi lentamente adicionado sob nitrogênio a uma solução de o 1-(4- fluorofenil)-5-metilpirazol-4-amina (40 mg, 0,21 mmol) e 3-[5-metil-3- (trifluorometil)-1,2,4-triazol-1-il]tetra-hidrofurano-2-ona (58 mg, 0,25 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi deixada agitar durante 30 min antes que a reação tenha sido cuidadosamente extinta mediante a adição de algumas gotas de 1 N HCl. Depois que o borbulhamento cedeu, a mistura espessa foi diluída com 1 N HCl adicional e extraída com CH2CI2 (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados por MgSO4, filtrados e concentrados in vacuo. O material bruto foi transportado para a próxima etapa sem mais purificação.
[000128] b) A uma solução do intermediário de álcool bruto (adotado 0,21 mmol) da etapa a e trietilamina (0,10 ml, 0,63 mmol) em CH2Cl2 (3 ml) foi lentamente adicionado cloreto de metanossulfonila (0,025 ml, 0,32 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar na temperatura ambiente durante 15 min antes que ela fosse diluída com CH2Cl2 e lavada com água. A camada orgânica foi separada, secada por MgSO4, filtrada, e concentrada in vacuo. O material bruto foi transportado para a próxima etapa sem mais purificação.
[000129] c) Ao intermediário de mesilato bruto (adotado 0,21 mmol) da etapa b em tetra-hidrofurano (2 ml) foi adicionado hidreto de sódio (40 mg, 60% em óleo mineral, 1,0 mmol) de uma só vez na temperatura ambiente. Após agitação durante 30 min, a reação foi esfriada rapidamente através da adição de NH4Cl saturado aquoso e extraída com CH2Cl2 (2 x 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas por MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase inversa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1 % TFA como eluente) para proporcionar o composto do título (20 mg, 0,045 mmol, 22 % durante três etapas) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 (s, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 2 H), 7,18 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2 H), 5,06 (dd, J = 9,1, 6,0 Hz, 1 H), 4,05 (ddd, J = 9,6, 8,4, 5,3 Hz, 1 H), 3,90 (ddd, J = 9,6, 8,0, 5,5 Hz, 1 H), 2,85 (dddd, J = 13,6, 8,0, 5,6, 5,6 Hz, 1 H), 2,75 (dddd, J = 13,6, 8,0, 8,0, 5,2 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H); MS: (ES) m/z calculada para C19H16ClF4N5O [M + H]+ 442,1, observada 442,1.
Exemplo 3 Síntese de 1-[1 —(4—fluorofenil)—5—metilpirazol—4—il]—3—[2—metil—4— (trifluorometil)imidazol-1-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0014
[000130] a) Trimetilalumínio (0,26 ml, 2 M em tolueno, 0,52 mmol) foi lentamente adicionado sob nitrogênio a uma solução de o 1-(4- fluorofenil)-5-metilpirazol-4-amina (50 mg, 0,26 mmol) e a-bromo—Y— butirolactona (85 mg, 0,52 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi deixada agitar durante 1 h antes que a reação tenha sido cuidadosamente extinta mediante a adição de algumas gotas de 1 N HCl. Depois que o borbulhamento cedeu, a mistura espessa foi diluída com 1 N HCl adicional e extraída com CH2Cl2 (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados por MgSO4, filtrados e concentrados in vacuo. O material bruto foi transportado para a próxima etapa sem mais purificação.
[000131] b) A uma solução do intermediário de álcool bruto (adotado 0,26 mmol) da etapa a e trietilamina (0,11 ml, 0,78 mmol) em CH2Cl2 (3 ml) foi lentamente adicionado cloreto de metanossulfonila (0,030 ml, 0,39 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar na temperatura ambiente durante 15 min antes que ela fosse diluída com CH2Cl2 e lavada com água. A camada orgânica foi separada, secada por MgSO4, filtrada, e concentrada in vacuo. O material bruto foi transportado para a próxima etapa sem mais purificação.
[000132] c) Ao intermediário de mesilato bruto (adotado 0,61 mmol) da etapa b em tetra-hidrofurano (2 ml) foi adicionado hidreto de sódio (40 mg, 60 % em óleo mineral, 1,0 mmol) de uma só vez na temperatura ambiente. Após agitação durante 30 min, a reação foi esfriada rapidamente através da adição de NH4Cl saturado aquoso e extraída com CH2CI2 (2 x 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas por MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. O material bruto foi transportado para a próxima etapa sem mais purificação.
[000133] d) Uma mistura do intermediário de brometo bruto (adotado 0,26 mmol) da etapa c, 2-metil-4-trifluorometilimidazol (40 mg, 0,26 mmol), e carbonato de potássio (40 mg, 0,29 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada a 65°C durante 12 h. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (20 ml) e lavada com água. A camada aquosa foi extraída outra vez com EtOAc (1 x 10 ml) e CH2Cl2 (1 x 10 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas por MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. A purificação do material bruto por HPLC de fase inversa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1% TFA como eluente) proporcionou o sal de trifluoroacetato do composto do título (28 mg, 0,0054 mmol, 21% durante quatro etapas) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 (SM 1H), 7,43 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 2 H), 7,30-7,28 (m, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 2 H), 5,07 (dd, J = 10,4, 8,8 Hz, 1 H), 3,98 (ddd, J = 10,0, 10,0, 6,8 Hz, 1 H), 3,89 (ddd, J = 10,8, 9,2, 2,0 Hz, 1 H), 2,94-2,88 (m, 1 H), 2,61 (s, 3 H), 2,482,39 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H); MS: (ES) m/z calculada para C19H17F4N5O [M + H]+ 408,1, observada 408,1. Exemplo 4 Síntese de 1-[1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-il]-3-[2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]piperidin-2-ona
Figure img0015
[000134] O composto do título foi preparado utilizando o procedimento como descrito para o Exemplo 3, substituindo a-bromo—Y—butirolactona por 3-bromotetra-hidropiran-2-ona na etapa 3a. 1H RMN (400 MHz, CDCls) δ 7,66 (s, 1 H), 7,40 (dd, J = 9,2, 4,8 Hz, 2 H), 7,29-7,26 (m, 1 H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,89 (dd, J = 11,2, 5,6 Hz, 1 H), 3,88 (J = 12,4, 10,4, 4,8 Hz, 1 H), 3,80-3,73 (m, 1 H), 2,60 (s, 3 H). 2,60-2,53 (m, 1 H), 2,40-2,23 (m, 3 H), 2,15 (s, 3 H); MS: (ES) m/z calculada para C20H19F4N5O [M + H]+ 422,2, observada 422,1. Exemplo 5 Sí^1-(4- fluorofenil)pirazol-4-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0016
[000135] a) Uma solução de ácido 4-fluorofenilborônico (5,02 g, 35,4 mmol), 4-nitro-1H-pirazol (2,00 g, 17,7 mmol), acetato de cobre (3,50 g, 19,5 mmol), e piridina (7,00 ml, 88,5 mmol) em CH2Cl2 (100 ml) foi deixada agitar sob ar na temperatura ambiente durante 12 h. A mistura foi depois filtrada através de um tampão de Celite e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia cintilante (SiO2, 30% EtOAc/hexanos) para proporcionar o produto como um sólido branco.
[000136] b) Um frasco de vidro espesso contendo 1-(4-fluorofenil)-4- nitro-pirazol (adotado 17,7 mmol) da etapa a e 10 % Pd/C (0,30 g) em EtOH (50 ml) e EtOAc (10 ml) foi ajustado em um máquina Parr e agitado sob H2 em 40 psi. Após 1 h, a mistura de reação foi filtrada através de um tampão de Celite e o filtrado foi concentrado in vacuo para proporcionar o produto como um sólido vermelho (4,0 g, 22,6 mmol, 63% durante duas etapas). O produto foi utilizado sem mais purificação.
[000137] c) A uma solução de ácido 2-[4-cloro-5-metil-3- (trifluorometil)pirazol-1-il]-4-hidróxi-butanóico (0,77 g, 2,7 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (1,9 ml, 11 mmol) em CH2Cl2 (30 ml) foi adicionado cloreto de trimetilsilila (0,85 ml, 6,8 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi deixada agitar durante 5 min antes da adição de cloreto de metanossulfonila (0,52 ml, 6,8 ml). Após agitação durante um adicional de 10 min, bicarbonato de sódio (0,45 g, 5,4 mmol) e 1-(4- fluorofenil)pirazol-4-amina (0,32 g, 1,8 mmol) da etapa a foram cada um adicionado como sólidos. A mistura foi deixada agitar na temperatura ambiente durante 12 h. A reação foi esfriada rapidamente através da adição de 1 N HCl (30 ml) e extraída com CH2CI2 (1 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas por MgSO4, filtradas, e concentradas in vacuo. A purificação do material bruto por cromatografia cintilante (SiO2, 20 % a 50 % EtOAc/hexanos) proporcionou o produto como um óleo laranja (140 mg, 0,31 mmol, 18 %).
[000138] d) Azodicarboxilato de dietila (75 μL, 0,47 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de trifenilfosfina (124 mg, 0,47 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) sob nitrogênio. A solução amarela foi deixada agitar durante 20 min na temperatura ambiente antes que o intermediário de álcool (140 mg, 0,30 mmol) da etapa c fosse adicionado como uma solução em tetra-hidrofurano (3 ml). Após agitação durante a noite na temperatura ambiente, a reação foi esfriada rapidamente através da adição de NaHCO3 saturado aquoso e a mistura foi extraída com CH2CI2 (2 x 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas por MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia cintilante (SiO2, 20-50 % EtOAc/hexanos) e HPLC de fase inversa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1 % TFA como eluente) para proporcionar o composto do título (10 mg, 0,023 mmol, 8 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,64 (dd, J = 9,2, 4,8 Hz, 2 H), 7,15 (dd, J = 8,8, 8,0 Hz, 2 H), 5,12 (dd, J = 9,3, 7,5 Hz, 1 H), 4,12 (ddd, J = 9,2, 9,2, 3,9 Hz, 1 H), 3,97 - 3,86 (m, 1 H), 3,10 (dddd, J = 14,0, 8,8, 6,8, 0,4 Hz, 1 H), 2,77 (dddd, J = 13,2, 9,6, 7,6, 3,6 Hz, 1 H), 2,44 (s, 3 H); MS: (ES) m/z calculada para C18H14ClF4N5O [M + H]+ 428,1, observada 428,1. Exemplo 6 Síntese de 1 -[1 -(4-fluorofenil)pirazol-4-il]-3-[2-metil-4-(triflu- orometil)imidazol-1-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0017
[000139] a) Trimetilalumínio (1,4 ml, 2 M em tolueno, 2,8 mmol) foi lentamente adicionado sob nitrogênio a uma solução de 1-(4- fluorofenil)pirazol-4-amina (0,24 g, 1,4 mmol) e 3-[2-metil-4- (trifluorometil)imidazol-1-il]tetra-hidrofurano-2-ona (0,32g, 1,4 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi deixada agitar durante 30 min antes que a reação tenha sido cuidadosamente extinta mediante a adição de algumas gotas de 1 N HCl. Depois que o borbulhamento cedeu, a mistura espessa foi diluída com 1 N HCl adicional e extraída com CH2CI2 (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados por MgSO4, filtrados e concentrados in vacuo. O material bruto foi transportado para a próxima etapa sem mais purificação.
[000140] b) A uma solução do intermediário de álcool bruto (89 mg 0,21 mmol) da etapa a e trietilamina (90 μL, 0,65 mmol) em CH2CI2 (2 ml) foi lentamente adicionado cloreto de metanossulfonila (25 μL, 0,31 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar na temperatura ambiente durante 1 h antes que ela fosse diluída com CH2Cl2 e lavada com água. A camada orgânica foi separada, secada por MgSO4, filtrada, e concentrada in vacuo. O material bruto foi transportado para a próxima etapa sem mais purificação.
[000141] c) Ao intermediário de mesilato bruto (adotado 0,21 mmol) da etapa b em tetra-hidrofurano (2 ml) foi adicionado hidreto de sódio (30 mg, 60 % em óleo mineral, 0,65 mmol) de uma só vez na temperatura ambiente. Após agitação durante 30 min, a reação foi esfriada rapidamente através da adição de NH4Cl saturado aquoso e extraída com CH2CI2 (2 x 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas por MgSO4, filtradas, e concentradas in vacuo. O material bruto foi purificado por HPLC de fase inversa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1% TFA como eluente) para proporcionar o sal de trifluroacetato do composto do título (24 mg, 0,047 mmol, 20 % durante duas etapas) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,53 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,66 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 2 H), 7,277,25 (m, 2 H), 7,15 (dd, J = 9,2, 8,4 Hz, 2 H), 5,07 (dd, J = 9,5, 9,5 Hz, 1 H), 4,05-3,91 (m, 1 H), 2,97 (dddd, J = 13,6, 8,4, 6,8, 2,0 Hz, 1 H), 2,59 (s, 3 H), 2,42 (dddd, J = 13,6, 9,6, 3,6, 3,6 Hz, 1 H); MS: (ES) m/z calculada para C18H15ClF4N5O [M + H]+ 394,1, observada 394,1. Exemplo 7 Síntese de 1 -[1 -(4-fluorofenil)pirazol-4-il]-3-[5-metil-3- (trifluorometil)pirazol-1-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0018
[000142] O composto do título foi preparado utilizando o procedimento como descrito para o Exemplo 6, substituindo 3-[2-metil-4- (trifluorometil)imidazol-1-il]tetra-hidrofurano-2-ona por 3-[5-metil-3- (trifluorometil)pirazol-1-il]tetra-hidrofurano-2-ona na etapa 6a. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 2 H), 7,14 (dd, J = 9,2, 8,4 Hz, 2 H), 6,35 (s, 1 H), 5,11 9 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1 H), 4,13 (ddd, J = 9,2, 9,2, 4,0 Hz, 1 H), 3,90 (ddd, J = 9,6, 8,0, 6,8 Hz, 1 H), 3,10 (dddd, J = 13,2, 8,8, 7,2, 7,2 Hz, 1 H), 2,78 (dddd, J = 13,2, 9,2, 8,0, 3,6 Hz, 1 H), 2,46 (s, 3 H); MS: (ES) m/z calculada para C19H15F4N5O [M + H]+ 394,1, observada 394,1. Exemplo 8 Síntese de 3-[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]-1-[1 -(4- fluorofenil)pirazol-4-il]piperidin-2-ona
Figure img0019
[000143] O composto do título foi preparado utilizando o procedimento como descrito para o Exemplo 6, substituindo 3-[2-metil-4- (trifluorometil)imidazol-1-il]tetra-hidrofurano-2-ona por 3-[4-cloro-5- metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]tetra-hidropiran-2-ona na etapa 6a. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,61 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 2 H), 7,12 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 2 H), 4,92 (dd, J = 11,2, 5,8 Hz, 1 H), 3,98-3,85 (m, 2 H), 2,88-2,72 (m, 1 H), 2,46-2,35 (m, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 2,23-2,10 (m, 2 H); MS: (ES) m/z calculada para C19H16ClF4N5O [M + H]+ 442,1, observada 442,1. Exemplo 9 Síntese de 1-[1-(4-fluorofenil)pirazol-4-il]-3-[2-metil-4-(trifluoro- metil)imidazol-1-il]piperidin-2-ona
Figure img0020
[000144] O composto do título foi preparado utilizando o procedimento como descrito para o Exemplo 6, substituindo 3-[2-metil-4- (trifluorometil)imidazol-1-il]tetra-hidrofurano-2-ona por 3-[2-metil-4- (trifluorometil)imidazol-1-il]tetra-hidropiran-2-ona na etapa 6a. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 2 H), 7,25-7,22 (m, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 2 H), 4,87 (dd, J = 11,5, 5,7 Hz, 1 H), 4,00-3,88 (m, 2 H), 2,61 (s, 3 H), 2,56-2,50 (m, 1 H), 2,46-2,37 (m, 1 H), 2,37-2,20 (m, 2 H); MS: (ES) m/z calculada para C19H17F4N5O [M + H]+ 408,1, observada 408,1. Exemplo 10 Síntese de 1 -[1 -(4-fluorofenil)pirazol-4-il]-3-[5-metil-3- (trifluorometil)pirazol-1-il]piperidin-2-ona
Figure img0021
[000145] O composto do título foi preparado utilizando o procedimento como descrito para o Exemplo 6, substituindo 3-[2-metil-4- (trifluorometil)imidazol-1-il]tetra-hidrofurano-2-ona por 3-[5-metil-3- (trifluorometil)pirazol-1-il]tetra-hidropiran-2-ona na etapa 6a. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,61 (ddd, J = 9,2, 4,8, 2,0 Hz, 2 H), 7,12 (dd, J = 9,2, 8,0 Hz, 2 H), 6,34 (s, 1 H), 4,93 (dd, J = 11,2, 5,7 Hz, 1 H), 3,99-3,84 (m, 2 H), 2,81 (dddd, J = 13,6, 11,6, 10,4, 2,8 Hz, 1 H), 2,46-2,35 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,17 (dddd, J = 13,6, 10,4, 6,8, 2,8 Hz, 1 H); MS: (ES) m/z calculada para C19H17F4N5O [M + H]+ 408,1, observada 408,1. Exemplo 11 Síntese de 3-[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]-1-[5-etil-1-(4- fluorofenil)pirazol-4-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0022
[000146] a) Uma mistura de 2-butanona (1,10 g, 15,3 mmol) e N,N- dimetilformamida dimetil acetal (2,20 g, 18,3 mmol) foi aquecida a 110°C durante 1 d. Após o esfriamento, a mistura de reação bruta foi transportada diretamente para a próxima etapa.
[000147] b) Uma solução de cloridrato de 4-fluorofenilidrazina (2,50 g, 15,3 mmol) e 1-(dimetilamino)pent-1-en-3-ona (adotado 15,3 mmol) da etapa a em tetra-hidrofurano (5 ml) foi aquecida a 85 °C durante 1 d. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com CH2Cl2 (50 ml) e lavada com água. A camada orgânica foi secada por MgSO4, filtrada, e concentrada in vacuo. A purificação do material bruto por cromatografia cintilante (SiO2, 0 a 20 % EtOAc/hexanos) proporcionou o produto (1,1 g, 5,8 mmol, 37 %) como um óleo vermelho.
[000148] c) Tetrafluoroborato de nitrônio (500 mg, 2,3 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-etil-1-(4-fluorofenil)pirazol (420 mg, 3,2 mmol) da etapa b em acetonitrila anídrica (10 ml) sob nitrogênio na temperatura ambiente. Após agitação durante 12 h, a mistura foi concentrada in vacuo e purificada por cromatografia cintilante (SiO2, 50 % EtOAc/hexanos) para fornecer o produto (53 mg, 0,023 mmol, 9 %) como um óleo amarelo.
[000149] d) Um frasco de vidro espesso contendo o produto (53 mg, 0,023 mmol) da etapa c e 10% Pd/C (11 mg, 20% em peso) em MeOH (1 ml) e EtOAc (2 ml) foi ajustado em um máquina Parr e agitado sob H2 em 45 psi. Após 1,5 h, a mistura de reação foi filtrada através de um tampão de Celite e o filtrado foi concentrado in vacuo para proporcionar o produto (45 mg, 0,023 mmol, 99%) como um sólido amarelo. O material bruto foi transportado para a próxima etapa sem mais purificação.
[000150] e) Trimetilalumínio (0,2 ml, 2 M em tolueno, 0,39 mmol) foi lentamente adicionado sob nitrogênio a uma solução de 5-etil-1-(4- fluorofenil)pirazol-4-amina (45 mg, 0,023 mmol) da etapa d e 3-[4-cloro- 5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]tetra-hidrofurano-2-ona (76 mg, 0,28 mmol) em 1,2-dicloroetano (3 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi deixada agitar durante 30 min antes que a reação tenha sido cuidadosamente extinta mediante a adição de algumas gotas de 1 N HCl. Depois que o borbulhamento cedeu, a mistura espessa foi diluída com mais 1 N HCl e extraída com CH2CI2 (3 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados por MgSO4, filtrados, e concentrados in vacuo. O material bruto foi transportado para a próxima etapa sem mais purificação.
[000151] f) A uma solução do intermediário de álcool bruto (adotado 0,23 mmol) da etapa e e trietilamina (110 μL, 0,78 mmol) em CH2CI2 (2 ml) foi lentamente adicionado cloreto de metanossulfonila (25 μL, 0,31 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar na temperatura ambiente durante 1 h antes que ela fosse diluída com CH2Cl2 e lavada com água. A camada orgânica foi separada, secada por MgSO4, filtrada, e concentrada in vacuo. O material bruto foi transportado para a próxima etapa sem mais purificação.
[000152] g) Ao intermediário de mesilato bruto (adotado 0,23 mmol) da etapa f em tetra-hidrofurano (2 ml) foi adicionado hidreto de sódio (30 mg, 60 % em óleo mineral, 0,65 mmol) de uma só vez na temperatura ambiente. Após agitação durante 30 min, a reação foi esfriada rapidamente através da adição de NH4Cl saturado aquoso e extraída com CH2CI2 (2 x 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas por MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. O material bruto foi purificado por HPLC de fase inversa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1% TFA como eluente) para proporcionar o composto do título (51 mg, 0,11 mmol, 48% durante três etapas) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (s, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,9, 4,8 Hz, 2 H), 7,17 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2 H), 5,04 (dd, J = 9,1, 5,8 Hz, 1 H), 4,06 (ddd, J = 9,8, 8,4, 5,4 Hz, 1 H), 3,87 (ddd, J = 9,7, 8,2, 5,3 Hz, 1 H), 2,86 (dddd, J = 14,0, 84, 8,4, 6,0 Hz, 1 H), 2,74 (dddd, J = 14,4, 9,2, 8,8, 5,6 Hz, 1 H), 2,65 (dddd, J = 15,2, 7,6, 7,6, 1,2 Hz, 2 H), 2,43 (s, 3 H). 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); MS: (ES) m/z calculada para C20H18ClF4N5O [M + H]+ 456,1, observada 456,1. Exemplo 12 Síntese de 3-[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]-1-[1 -(4- fluorofenil)-5-isopropil-pirazol-4-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0023
[000153] O composto do título foi preparado utilizando o procedimento como descrito para o Exemplo 2, substituindo 1-(4-fluorofenil)-5-metil- pirazol-4-amina por 1-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirazol-4-amina na etapa 2a. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (s, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,9, 4,8 Hz, 2 H), 7,18 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 2 H), 5,04 (dd, J = 9,3, 5,9 Hz, 1 H), 4,04 (ddd, J = 10,0, 8,8, 5,2 Hz, 1 H), 3,82 (ddd, J = 10,0, 8,4, 5,6 Hz, 1 H), 3,01 - 2,92 (m, 1 H), 2,92 - 2,84 (m, 1 H), 2,80 - 2,69 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 1,21 (d, J = 6,8, 3 H), 1,11 (d, J = 6,8, 3 H); MS: (ES) m/z calculada para C21H20ClF4N5O [M + H]+ 470,1, observada 470,1. Exemplo 13 Síntese de 1 -[5-tert-butil-1-(4-fluorofenil)pirazol-4-il]-3-[4-cloro-5-metil- 3-(trifluorometil)pirazol-1-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0024
[000154] a) Uma mistura de éster metílico de ácido pivaloilacético (5,80 g, 36,7 mmol) e N,N-dimetilformamida dimetil acetal (5,24 g, 44,0 mmol) foi aquecida a 110°C durante 1 d. Após esfriamento, a mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover quaisquer voláteis e o material bruto foi transportado diretamente para a próxima etapa.
[000155] b) Uma solução de cloridrato de 4-fluorofenilidrazina (5,97 g, 36,7 mmol) e metil-2-(dimetilaminometileno)-4,4-dimetil-3- oxopentanoato (adotado 36,7 mmol) da etapa a em tetra-hidrofurano (15 ml) foi aquecida a 85°C durante 1 h. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com CH2Cl2 (50 ml) e lavada com água. A camada orgânica foi secada por MgSO4, filtrada, e concentrada in vacuo. A purificação do material bruto por cromatografia cintilante (SiO2, 0 a 20 % EtOAc/hexanos) proporcionou o produto (5,0 g, 18,1 mmol, 50 % durante duas etapas) como um óleo vermelho.
[000156] c) Uma solução bifásica de 5-terc-butil-1-(4- fluorofenil)pirazol-4-carboxilato de metila (5,00 g, 18,1 mmol) da etapa b, monoidrato de hidróxido de lítio (2,77 g, 66,0 mmol) em dioxano (20 ml) e água (20 ml) foi aquecida a 80 °C com agitação durante 1,5 h. Após esfriamento, a mistura foi diluída com 1 N HCl e extraída com CH2CI2 (1 x 100 ml). A camada orgânica foi secada por MgSO4, filtrada, e concentrada in vacuo. O sólido marrom bruto foi utilizado sem mais purificação.
[000157] d) Uma solução de ácido 5-terc-butil-1-(4-fluorofenil)pirazol- 4-carboxílico (0,67 g, 2,6 mmol) da etapa c em cloreto de tionila (2,0 ml) foi aquecida em refluxo com agitação durante 20 min. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O material bruto foi submetido a azeótropo com tolueno (2 x 10 ml) e colocado sob vácuo elevado durante várias horas antes que ele fosse utilizado na próxima etapa.
[000158] e) A uma solução de cloreto de 5-terc-butil-1-(4- fluorofenil)pirazol-4-carbonila (adotado 2,6 mmol) da etapa d em acetona (15 ml) foi rapidamente adicionado uma solução de azido de sódio (0,50 g, 7,7 mmol) em água (2 ml). A mistura foi agitada rigorosamente durante 5 min na temperatura ambiente, por meio da qual a precipitação apareceu. Filtração da mistura proporcionou o produto (0,49 g, 1,7 mmol) como um sólido cinzento.
[000159] f) Uma solução do intermediário de azido de acila (86 mg, 0,030 mmol) da etapa e em tolueno (0,5 ml) foi aquecida a 110 °C durante 10 min antes que 1 N HCl (0,7 ml) fosse adicionado e a mistura bifásica foi aquecida a 110 °C durante a noite. Após esfriamento, a mistura foi extraída com clorofórmio (2 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas por MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. A purificação do material bruto por cromatografia cintilante (SiO2, 5 % MeOH/CH2Cl2) proporcionou o produto (40 mg, 0,017 mmol, 57 %) como um semi-sólido marrom.
[000160] g) O material da etapa f foi utilizado em um procedimento análogo ao Exemplo 2, substituindo 1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4- amina por 5-terc-butil-1-(4-fluorofenil)pirazol-4-amina na etapa 2a para proporcionar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (s, 1 H), 7,38 (dd, J = 9,2, 4,8 Hz, 2 H), 7,16 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2 H), 5,09 - 5,00 (m, 1 H), 4,08 - 3,99 (m, 1 H), 3,83 (dq, J = 8,0, 8,0, 6,0 Hz, 1 H), 3,04 - 2,87 (m, 1 H), 2,80 - 2,67 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 1,17 (s, 9 H); MS: (ES) m/z calculada para C22H22ClF4N5O [M + H]+ 484,1, observada 484,1. Exemplo 14 Síntese de 3-[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]-1-[1 -(4- fluorofenil)-5-[( E)-1-metilprop-1-enil]pirazol-4-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0025
etapa a
[000161] a) O material de partida 3-[4-cloro-5-metil-3- (trifluorometil)pirazol-1-il]-1-[1-(4-fluorofenil)-5-iodo-pirazol-4- il]pirrolidin-2-ona foi preparado a partir de um procedimento análogo ao Exemplo 2, substituindo 1-(4-fluorofenil)-5-metil-pirazol-4-amina por 1- (4-fluorofenil)-5-iodo-pirazol-4-amina na etapa 2a. Uma solução contendo 3-[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]-1-[1-(4- fluorofenil)-5-iodo-pirazol-4-il]pirrolidin-2-ona (90 mg, 0,16 mmol), (2Z)- 2-buteno-2-iltrifluoroborato de potássio (32 mg, 0,20 mmol), PdCl2(dppf) (6,0 mg, 0,0080 mmol), e carbonato de sódio aquoso 2 M (0,25 ml, 0,49 mmol) em dioxano (5 ml) foi aquecida para 80°C durante 2 h. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com CH2CI2 (2 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas por MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. A purificação do material bruto por cromatografia cintilante (SiO2, 20 a 50 % EtOAc/hexanos) proporcionou o composto do título (33 mg, 0,070 mmol) como um sólido branco esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 (s, 1 H), 7,45 (dd, J = 8,9, 4,8 Hz, 2 H), 7,11 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 2 H), 5,73 (dddd, J = 8,4, 6,8, 6,8, 1,6 Hz, 1 H), 5,02 (dd, , J = 9,2, 6,9 Hz, 1 H), 3,94 (ddd, , J = 9,6, 8,8, 4,8 Hz, 1 H), 3,76 (ddd, , J = 9,6, 7,9, 6,2 Hz, 1 H), 2,92 (dddd, , J = 13,6, 13,6, 8,8, 6,4 Hz, 1 H), 2,67 (dddd, , J = 13,6, 9,2, 8,0, 4,4 Hz, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 1,69 (dd, , J = 6,8, 1,2 Hz, 3 H), 1,60 (dd, J = 1,2, 1,2 Hz, 3 H); MS: (ES) m/z calculada para C22H20ClF4N5O [M + H]+ 482,1, observada 482,1. Exemplo 15 Síntese de 3-[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]-1-[5- ciclopropil-1-(4-fluorofenil)pirazol-4-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0026
[000162] a) Uma solução contendo 3-[4-cloro-5-metil-3- (trifluorometil)pirazol-1-il]-1-[1-(4-fluorofenil)-5-iodo-pirazol-4- il]pirrolidin-2-ona (34 mg, 0,061 mmol), ácido ciclopropilborônico (7 mg, 0,08 mmol), acetato de paládio (1,0 mg, 0,003 mmol), tricicloexilfosfina (2,0 mg, 0,006 mmol) e fosfato de potássio (45 mg, 0,21 mmol) em tolueno (1,5 ml) e água (100 μL) foi aquecida para 100 °C durante 1 d. Após o esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com CH2CI2 (2 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas por MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. O material bruto foi purificado por HPLC de fase inversa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1 % TFA como eluente) para proporcionar o composto do título (1,0 mg, 0,002 mmol, 3 %) como um resíduo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (s, 1 H), 7,54 (dd, J = 9,0, 4,8 Hz, 2 H), 7,16 (dd, J = 9,0, 8,2 Hz, 2 H), 5,06 (dd, J = 9,2, 6,3 Hz, 1 H), 4,11 (ddd, J = 9,6, 8,4, 4,8 Hz, 1 H), 3,91 (ddd, J = 9,6, 8,0, 4,8 Hz, 1 H), 2,98 (dddd, J = 12,0, 9,6, 8,4, 6,4, 6,0 Hz, 1 H), 2,74 (dddd, J = 13,2, 9,2, 8,0, 4,8 Hz, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 1,77 (dddd, J = 8,4, 8,4, 5,6, 5,6 Hz, 1 H), 0,78 - 0,64 (m, 2 H), 0,43 - 0,30 (m, 2 H); MS: (ES) m/z calculada para C21H18ClF4N5O [M + H]+ 468,1, observada 468,1. Exemplo 16 Síntese de 3-[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]-1-[1 -(4- fluorofenil)-5-sec-butil-pirazol-4-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0027
[000163] a) Um frasco de vidro espesso contendo o produto (27 mg, 0,056 mmol) do Exemplo 14, óxido de platina (25 mg, 0,11 mmol), e ácido clorídrico concentrado (3 gotas) em MeOH (5 ml) foi ajustado em um máquina Parr e agitado sob H2 em 45 psi. Após 2 h, a mistura de reação foi filtrada através de um tampão de Celite e o filtrado foi concentrado in vacuo. A purificação do material bruto por cromatografia cintilante (SiO2, 20 a 50% EtOAc/hexanos) proporcionou o composto do título (6 mg, 0,012 mmol, 22 %) como uma mistura de diastereômeros. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (s, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,9, 4,8 Hz, 2 H), 7,17 (dd, J = 8,8, 8,2 Hz, 2 H), 5,02 (dd, J = 9,2, 5,8 Hz, 1 H), 4,02 (dddd, J = 10,0, 9,2, 6,0, 5,6 Hz, 1 H), 3,79 (dddd, J = 10,0, 8,8, 5,6 Hz, 1 H), 2,93 - 2,92 (m, 1 H), 2,79 - 2,60 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 1,56 - 1,42 (m, 1 H), 1,20 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 1,10 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,77 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); MS: (ES) m/z calculada para C22H22ClF4N5O [M + H]+ 484,1, observada 484,1. Exemplo 17 Síntese de 3-[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]-1-[1 -(4- fluorofenil)-5-propilpirazol-4-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0028
[000164] a) Uma mistura de butirilacetato de metila (5,00 g, 34,7 mmol) e N,N-dimetilformamida dimetil acetal (5,00 g, 41,6 mmol) foi aquecida a 110°C durante 1 d. Após esfriamento, a mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover quaisquer voláteis e o material bruto transportada diretamente para a próxima etapa.
[000165] b) Uma solução de cloridrato de 4-fluorofenilidrazina (5,64 g, 34,7 mmol) e metil-2-(dimetilaminometileno)-4,4-dimetil-3-oxo- hexanoato (adotado 34,7 mmol) da etapa a em tetra-hidrofurano (25 ml) foi aquecida a 85 °C durante 1 h. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com CH2Cl2 (50 ml) e lavada com 1 N HCl (1 x 50 ml) e NaHCO3 saturado aquoso (1 x 50 ml). A camada orgânica foi secada por MgSO4, filtrada, e concentrada in vacuo. O material bruto foi transportado diretamente para a próxima etapa.
[000166] c) Uma solução bifásica de 1-(4-fluorofenil)-5-propilpirazol-4- carboxilato de metila (adotado 34,7 mmol) da etapa b, e monoidrato de hidróxido de lítio (7,3 g, 173 mmol) em dioxano (40 ml) e água (20 ml) foi aquecida a 80°C com agitação durante 3 h. Após esfriamento, a mistura foi acidificada com 1 N HCl e extraída com CH2Cl2 (2 x 40 ml) e EtOAc (2 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas por MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia cintilante (SÍO2, 20 - 50% EtOAc/hexanos) para proporcionar o produto (6,65 g, 26,5 mmol, 76%) como um óleo vermelho.
[000167] d) A uma solução de ácido 1-(4-fluorofenil)-5-propilpirazol-4- carboxílico (0,76 g, 3,1 mmol) da etapa c em dioxano (8 ml) foi adicionado trietilamina (0,47 mmol, 3,4 mmol) e azido de difenilfosforila (0,65 ml, 3,1 mmol). A mistura foi deixada agitar durante 2 h na temperatura ambiente antes que ela fosse aquecida para 90°C e agitada durante 30 min. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente e álcool benzílico (0,63 ml, 6,1 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida novamente para 90°C e agitada nesta temperatura durante a noite. Após esfriamento, a mistura foi diluída com éter dietílico (50 ml) e lavada com água. A camada orgânica foi secada por MgSO4, filtrada, e concentrada in vacuo. A purificação do material bruto por cromatografia cintilante (SiO2, 20 a 50 % EtOAc/hexanos) proporcionou o produto (0,91 g, 2,6 mmol, 84 %) como um óleo marrom.
[000168] e) Um frasco de vidro espesso contendo a amina protegida por carbobenzilóxi (0,91 g, 2,6 mmol) da etapa d, ácido clorídrico concentrado (5 gotas), e 10 % Pd/C (90 mg, 10 % em peso) em MeOH (2 ml) e EtOAc (20 ml) foi ajustado em um máquina Parr e agitado sob H2 em 45 psi. Após 3 h, a mistura de reação foi filtrada através de um tampão de Celite e o filtrado foi concentrado in vacuo. O material bruto foi diluído com EtOAc (40 ml) e lavado com NaHCO3 saturado aquoso (1 x 30 ml) para proporcionar o produto como óleo escuro (0,34 g, 1,5 mmol, 60%).
[000169] f) O produto da etapa e foi utilizado em um procedimento análogo ao Exemplo 2, substituindo 1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4- amina por 1-(4-fluorofenil)-5-propilpirazol-4-amina na etapa 2a para proporcionar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (s, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,9, 4,8 Hz, 2 H), 7,18 (dd , J = 8,5, 8,5 Hz, 2 H), 5,05 (dd, J = 9,2, 5,9 Hz, 1 H), 4,04 (dddd, J = 9,2, 8,8, 4,8 Hz, 1,2, 1 H), 3,89 (ddd, J = 9,6, 8,0, 5,2 Hz, 1 H), 2,90 (dddd, , J = 11,6, 8,8, 6,0, 6,0 Hz, 1 H), 2,76 (dddd, J = 13,6, 9,6, 8,4, 5,2 Hz, 1 H), 2,66 - 2,51 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 1,35 (dddd, J = 14,8, 8,8, 6,8, 6,8 Hz, 2 H), 0,75 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); MS: (ES) m/z calculada para C21H20ClF4N5O [M + H]+ 470,1, observada 470,1. Exemplo 18 Síntese de 3-[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]oxepan-2-ona
Figure img0029
[000170] a) A uma solução de 2-bromocicloexanona (4 g, 22,6 mmol) em diclorometano (38 ml) foi adicionado m-CPBA (5,10 g, 29,5 mmol). Após agitação na temperatura ambiente durante 14 h, a reação foi esfriada em um refrigerador durante 6 h. O sólido foi extraído por filtração e enxaguado com diclorometano (15 ml) duas vezes. O filtrado foi depois esfriado rapidamente com tiossulfato de sódio aquoso saturado (40 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas in vacuo. A purificação por cromatografia cintilante (SiO2, 20 % EtOAc/hexanos) forneceu o produto como um sólido branco (3 g, 15,5 mmol, 69 %).
[000171] b) A uma solução de 3-bromooxepan-2-ona (1 g, 5,18 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado 4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol (0,956 g, 5,18 mmol), seguindo por carbonato de potássio (1,07 g, 7,74 mmol). A mistura de reação foi depois aquecida a 65 °C durante 8 h. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi dividida entre água (20 ml) e acetato de etila (30 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas in vacuo. A purificação por cromatografia cintilante (SiO2, 25 % EtOAc/hexanos) forneceu o produto do título como um sólido branco (0,3 g, 1,01 mmol, 20 %). Exemplo 19 Síntese de 3-[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]-1-[1 -(4- fluorofenil)-5-metilpirazol-4-il]azepan-2-ona
Figure img0030
[000172] a) A uma solução de 3-[4-cloro-5-metil-3- (trifluorometil)pirazol-1-il]oxepan-2-ona (0,05 g, 0,168 mmol) em dicloroetano (1,0 ml) foi adicionado trimetilalumínio (126 μL, 2,0 M, 0,25 mmol) sob nitrogênio, seguido por 1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4- amina (0,032 g, 0,168 mmol) em dicloroetano (0,7 ml). A mistura de reação foi deixada agitar durante 1 h antes que ela fosse cuidadosamente extinta com 1 N HCl (2 ml). A camada aquosa tornou- se básica com bicarbonato de sódio saturado aquoso (2 ml) e extraída com diclorometano (2 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas por Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O material bruto foi utilizado diretamente na próxima etapa.
[000173] b) Cloreto de metanossulfonila (0,029 g, 0,25 mmol) foi adicionado a uma solução do resíduo bruto da etapa a e trietilamina (0,034 g, 0,34 mmol) em diclorometano (1 ml) na temperatura ambiente. Após agitação na temperatura ambiente durante 1 h, a reação foi esfriada rapidamente com água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas in vacuo. O material bruto foi utilizado diretamente na próxima etapa.
[000174] c) A uma solução do resíduo bruto da etapa b em tetra- hidrofurano (1 ml) foi adicionado hidreto de sódio (0,01 g, 60%, 0,25 mmol), seguido por iodeto de sódio (0,003 g, 0,02 mmol) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida para 60°C e deixada agitar nesta temperatura durante 30 min. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi esfriada rapidamente com água e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 25 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas in vacuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC de fase inversa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1 % TFA como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,011 g, 0,025 mmol, 15 % por 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,55 (s, 1 H), 7,49 - 7,39 (m, 2 H), 7,22 - 7,13 (m, 2 H), 4,5 — 4,40 (m, 1 H), 4,16 - 4,01 (m, 1 H), 3,68 - 3,51 (m, 2 H), 2,92 - 2,84 (m, 1 H), 2,45 - 2,38 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,26 - 2,18 (m, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 1,98 - 1,85 (m, 1 H), 0,95 - 0,77 (m, 1 H); MS: (ES) m/z calculada para C21H20ClF4N5O [M + H]+ 470,1, observada 470,1. Exemplo 20 Síntese de 3-[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]-1-[1 -(4- fluorofenil)-5-metilpirazol-4-il]piperidin-2-ona
Figure img0031
[000175] A uma solução de 3-bromo-1-[1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol- 4-il]piperidin-2-ona (0,05 g, 0,14 mmol) em DMF (1,0 ml) foi adicionado 4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (0,031 g, 0,17 mmol), seguido por carbonato de potássio (0,029 g, 0,21 mmol). Após agitação na temperatura ambiente durante 1 h, a reação foi esfriada rapidamente com água. A camada aquosa foi depois extraída com acetato de etila (2 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas in vacuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC de fase inversa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1 % TFA como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,015 g, 0,025 mmol, 23 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (s, 1 H), 7,44 - 7,35 (m, 2 H), 7,22 - 7,13 (m, 2 H), 4,94 (dd, J = 9,9, 6,3 Hz, 1 H), 3,90 - 3,70 (m, 2 H), 2,73 (dddd, J = 13,2, 11,5, 9,8, 3,3 Hz, 1 H), 2,47 - 2,38 (m, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 2,31 (ddd, J = 10,6, 5,4, 2,4 Hz, 1 H), 2,17 - 2,12 (m, 1 H), 2,13 (s, 3 H); MS: (ES) m/z calculada para C20H18ClF4N5O [M + H]+ 456,1, observada 456,1. Exemplo 21 Síntese de 3-[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]-1-[1 -(4- fluorofenil)-5-fenilpirazol-4-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0032
[000176] a) A uma solução de 3-[4-cloro-5-metil-3- (trifluorometil)pirazol-1-il]tetra-hidrofurano-2-ona (0,063 g, 0,236 mmol) em dicloroetano (1,0 ml) foi adicionado trimetilalumínio (177 μL, 2,0 M, 0,354 mmol) sob nitrogênio, seguido por 1-(4-fluorofenil)-5-fenil-pirazol- 4-amina (0,06 g, 0,236 mmol) em dicloroetano (0,7 ml). A mistura de reação foi deixada agitar durante 1 h antes que ela fosse cuidadosamente extinta com 1 N HCl (2 ml). A camada aquosa tornou- se então básica com bicarbonato de sódio saturado aquoso (2 ml) e extraída com diclorometano (5 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas por Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O material bruto foi utilizado diretamente na próxima etapa.
[000177] b) Cloreto de metanossulfonila (0,041 g, 0,36 mmol) foi adicionado a uma solução do resíduo bruto da etapa a e trietilamina (0,049 g, 0,49 mmol) em diclorometano (1 ml) na temperatura ambiente. Após agitação na temperatura ambiente durante 1 h, a reação foi esfriada rapidamente com água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas in vacuo. O material bruto foi utilizado diretamente na próxima etapa.
[000178] c) Hidreto de sódio (0,014 g, 60 %, 0,35 mmol) foi adicionado a uma solução do resíduo bruto da etapa b em tetra-hidrofurano (1 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida para 60 °C e deixada agitar nesta temperatura durante 30 min. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi esfriada rapidamente com água e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 5 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas in vacuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC de fase inversa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1 % TFA como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,025 g, 0,050 mmol, 21% por 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,42 - 7,28 (m, 3 H), 7,25 - 7,14 (m, 4 H), 7,04 - 6,94 (m, 2 H), 4,99 (dd, J = 9,2, 6,8 Hz, 1 H), 3,74 - 3,63 (m, 1 H), 3,56 - 3,45 (m, 1 H), 2,78 (ddt, J = 13,2, 8,7, 6,6 Hz, 1 H), 2,55 (tq, J = 13,4, 4,5 Hz, 1 H), 2,38 (d, J = 0,7 Hz, 3 H); MS: (ES) m/z calculada para C24H18ClF4N5O [M + H]+ 504,1, observada 503,9. Exemplo 22 1 -[1 -(4-Clorofenil)-5-isopropilpirazol-4-il]-3-metil-3-[2-metil-4- (trifluorometil)imidazol-1-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0033
[000179] A uma solução de 1-[1-(4-clorofenil)-5-isopropilpirazol-4-il]-3- [2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,11 mmol) foi adicionado DMF (2 ml) e NaH (60 % em óleo mineral, 16 mg, 0,33 mmol) lentamente na temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após agitação durante 10 min na temperatura ambiente, MeI (34 μL, 0,55 mmol) foi adicionado e ainda agitado durante 2 h. Solução saturada de NH4Cl (10 ml) foi depois adicionada a 0 °C lentamente à mistura de reação seguido pela extração com EtOAc (2 x 25 ml). As camadas de EtOAc combinadas foram secadas (MgSO4), concentradas in vacuo, e purificadas por HPLC de fase inversa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1 % TFA como eluente) para fornecer 1-[1-(4- clorofenil)-5-isopropil-pirazol-4-il]-3-metil-3-[2-metil-4- (trifluorometil)imidazol-1-il]pirrolidin-2-ona (17 mg, 0,029 mmol, 27 % de rendimento) como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,88 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 11,76 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 11,76 Hz, 2 H), 3,86 - 3,95 (m, 2 H), 2,99 - 3,08 (m, 1 H), 2,58 - 2,80 (m, 2 H), 2,52 (s, 3 H), 1,96 (s, 3 H), 1,22 (d, J = 23,4 Hz, 3 H), 1,20 (d, J = 23,4 Hz, 3 H); MS: (ES) m/z calculada para C22H23ClF3N5O [M+H]+ 466,9, observada 466,1. Exemplo 23 Síntese de 3-[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]-1-[1 -(3- fluorofenil)-5-(furan-3-il)-1 H-pirazol-4-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0034
[000180] a) (Etoxietileno)cianoacetato de etila (2,37 g, 14,0 mmol) e cloridrato de 3-fluorofenilidrazina (2,28 g, 14,0 mmol) foram colocados em suspensão em etanol (50 ml). A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante três dias, seguido pela remoção de EtOH sob pressão reduzida. A mistura de reação bruta foi colocada em suspensão em diclorometano e os materiais insolúveis foram removidos por meio de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (5 a 20 % acetato de etila em hexanos) para proporcionar 5-amino-1-(3-fluorofenil)-1H- pirazol-4-carboxilato de etila (930 mg, 3,73 mmol, 27 % de rendimento).
[000181] b) 5-Amino-1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (518 mg, 2,08 mmol) foi colocado em suspensão em acetonitrila (5 ml) na temperatura ambiente. Diiodometano (675 μL, 8,38 mmol) foi adicionado seguido por nitrito de isopentila (565 μL, 4,21 mmol). A reação foi aquecida para 50 °C durante uma hora e foi depois dividida entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída duas vezes mais com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio anídrico. Após a remoção dos solventes sob pressão reduzida, o material bruto foi purificado utilizando cromatografia em coluna de sílica gel (10 a 25 % acetato de etila em hexanos) para proporcionar 5-iodo-1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4- carboxilato de etila (589 mg, 1,64 mmol, 79 % de rendimento).
[000182] c) 5-Iodo-1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (589 mg, 1,64 mmol) foi dissolvido em uma mistura de tetra-hidrofurano (5 ml), 1,5 N LiOH (1,6 ml) e metanol (1,5 ml) e a mistura foi agitada durante a noite. A maior parte do tetra-hidrofurano foi removida através de ventilação suave de uma corrente de nitrogênio sobre a mistura de reação. Água e 1 N HCl (2,4 ml) foram adicionados e a mistura foi assim sonicada para precipitar o ácido carboxílico. O ácido carboxílico foi filtrado e enxaguado com água. Após secagem sob vácuo, ácido 5-iodo- 1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico foi obtido (488 mg, 1,47 mmol, 90 % de rendimento). Este material foi utilizado para a próxima etapa sem mais purificação.
[000183] d) Álcool terc-butílico (3,5 ml) foi em primeiro lugar secado por agitação durante a noite a 50°C na presença de peneiras moleculares 4A. A este solvente foi adicionado ácido 5-iodo-1-(3- fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (488 mg, 1,47 mmol), seguido por trietilamina (204 μL, 1,46 mmol) e azido de difenilfosforila (334 μL, 1,54 mmol) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida para 60 °C e agitada durante a noite. A reação foi depois diluída com acetato de etila. Sílica gel foi adicionada à mistura de reação e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para pré-absorver os materiais brutos em sílica gel. O material foi depois purificada utilizando cromatografia em coluna de sílica gel (6 - 20 % acetato de etila em hexanos) para proporcionar o éster 1,1-dimetiletílico de ácido 5-iodo-1- (3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il-carbâmico (482 mg, 1,20 mmol, 81 % de rendimento).
[000184] e) A um frasco contendo éster 1,1-dimetiletílico de ácido 5- iodo-1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il-carbâmico (150 mg, 0,372 mmol), foi adicionado 2-(2,5-di-hidro-3-furanil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3-2- dioxaborolano (100 mg, 0,512 mmol) em tolueno (2,5 ml). Dioxano (0,56 ml) foi adicionado seguido por carbonato de potássio aquoso (2 M, 560 μL, 1,12 mmol). Nitrogênio foi esguichado através do frasco, seguido pela adição de tetraquistrifenilfosfina paládio (20,1 mg, 0,0174 mmol). A reação foi agitada a 100 °C durante a noite. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a reação foi diluída com acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes mais com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio anídrico. Após remoção do solvente sob pressão reduzida, o material bruto foi purificado utilizando cromatografia em coluna de sílica gel (5 - 33 % acetato de etila em hexanos) para proporcionar o produto de reação Suzuki (55,4 mg, 0,160 mmol, 43 % de rendimento). Este material foi tratado com ácido clorídrico em dioxano (4 N, 1 ml) na temperatura ambiente durante duas horas. Após a remoção de ácido clorídrico em excesso e dioxano sob pressão reduzida, o material bruto foi dissolvido em acetato de etila e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída duas vezes mais com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio anídrico. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto cujo componente principal foi 5-(3-furanil)-1-(3-fluorofenil)-4-amino-1H- pirazol (48,4 mg).
[000185] f) O material bruto da etapa anterior (48,4 mg) e 3-(3- trifluorometil-4-cloro-5-metil-1H-pirazol-1-il)di-hidro-2(3H)-furanona (47 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em dicloroetano (0,5 ml). A esta mistura foi adicionado trimetilalumínio (2 M em tolueno, 0,12 ml, 0,24 mmol) na temperatura ambiente. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante duas horas. Ácido clorídrico (1 N) e diclorometano foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano duas vezes mais. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio anídrico. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto (62,0 mg) que foi dissolvido em diclorometano (1 ml). Em temperatura ambiente, trietilamina (84 μL, 0,60 mmol) foi adicionado seguido pela adição por gotejamento de cloreto de metanossulfonila (19 μL, 0,24 mmol). A reação foi agitada na mesma temperatura durante trinta minutos. Solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada e o produto foi extraído com diclorometano três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio anídrico. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, o produto bruto foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 ml) na temperatura ambiente. Hidreto de sódio (60 % dispersão em óleo) foi adicionado em pequenas porções até que mais nenhum borbulhamento foi observado. A reação foi agitada nesta temperatura durante a noite. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila duas vezes mais. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio anídrico. Esta solução foi passada através de um tampão de sílica gel e bem enxaguada com acetato de etila para remover a impurezas de valor básico. Este material foi depois concentrado sob pressão reduzida e ainda purificado utilizando HPLC de fase inversa (coluna C18, 20 - 95 % acetonitrila em água com 0,1 % ácido trifluoroacético) para fornecer 3-[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-[1-(3-fluorofenil)-5- (furan-3-il)-1H-pirazol-4-il]pirrolidin-2-ona (2,7 mg, 0,0055 mmol, 3 % de rendimento por 4 etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (s, 1 H), 7,31 - 7,47 (m, 3 H), 7,33 (dd, J = 8,0, 6,4 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,04 - 7,10 (m, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 5,03 (dd, J = 9,6, 6,8 Hz, 1 H), 3,88 (ddd, J = 9,4, 9,4, 5,1 Hz, 1 H), 3,67 (ddd, J = 10,0, 8,4, 6,4 Hz, 1 H), 2,78 - 2,87 (m, 1 H), 2,66 (dddd, J = 17,2, 8,2, 4,3, 4,3 Hz, 1 H), 2,40 (s, 3 H); MS: (ES) m/z calculada para C22H16N5O2ClF4 [M + H]+ 494,1, observada 494,0. Exemplo 24 Síntese de 3-[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]-1-[5- ciclopropil-1-(3-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0035
[000186] a) Um frasco de reação foi carregado com éster 1,1- dimetiletílico de ácido 5-iodo-1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)-carbâmico (150 mg, 0,372 mmol), ácido ciclopropilborônico (43,0 mg, 0,504 mmol), tricicloexilfosfina (10,0 mg, 0,0357 mmol), e fosfato de potássio (276 mg, 1,30 mmol). Tolueno (1,7 ml) e água (85 μL) foram adicionados. A reação foi esguichada com nitrogênio, seguido pela adição de acetato de paládio (4,2 mg, 0,019 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100°C durante duas horas. Mais tricicloexilfosfina (10,3 mg, 0,0367 mmol) e acetato de paládio (4,5 mg, 0,020 mmol) foram adicionados e agitação continuou a 100°C durante mais cinco horas. BrettPhos (2- (dicicloexilfosfino)3,6-dimetóxi-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenila, 10,7 mg, 0,0199 mmol) e acetato de paládio (3,9 mg, 0,0174 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi ainda agitada a 100°C durante a noite. Após esfriamento para a temperatura ambiente, água e acetato de etila foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes mais com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio anídrico. Após remoção dos solventes sob pressão reduzida, o material bruto foi purificado utilizando cromatografia em coluna de sílica gel (7 - 80% acetato de etila em hexanos) para fornecer o produto de reação Suzuki (41,4 mg, 0,130 mmol, 35 % de rendimento). A este produto foi adicionado ácido clorídrico em dioxano (4 N, 1 ml) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante quatro horas. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, a mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e solução saturada de bicarbonato de sódio. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes mais com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio anídrico. A remoção do solvente sob pressão reduzida forneceu 5-(3-ciclopropil)-1-(3-fluorofenil)-4-amino- 1H-pirazol (25,6 mg, 0,118 mmol, 91% de rendimento) que foi utilizado na próxima etapa sem mais purificação.
[000187] b) O produto da etapa anterior (25,6 mg, 0,118 mmol) e 3- (3-trifluorometil-4-cloro-5-metil-1H-pirazol-1-il)di-hidro-2(3H)-furanona (49,0 mg, 0,182 mmol) foram dissolvidos em dicloroetano (0,5 ml). A esta mistura foi adicionado trimetilalumínio (2 M em tolueno, 0,12 ml, 0,24 mmol) na temperatura ambiente. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante duas horas. Mais trimetilalumínio (2 M em tolueno, 0,7 ml, 1,4 mmol) foi adicionado e a reação foi ainda agitada na temperatura ambiente mais duas horas. Ácido clorídrico (1 N) e diclorometano foram depois adicionados e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano duas vezes mais. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com solução saturada de bicarbonato de sódio e secadas por sulfato de sódio anídrico. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto (73,2 mg) que foi dissolvido em diclorometano (1 ml). Na temperatura ambiente, cloreto de metanossulfonila (23 μL, 0,30 mmol) e trietilamina (105 μL, 0,753 mmol) foram adicionadas. A reação foi agitada na mesma temperatura durante duas horas. Solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada e o produto foi extraído com diclorometano três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio anídrico. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, o produto bruto foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 ml) na temperatura ambiente. Hidreto de sódio (60 % dispersão em óleo) foi adicionado em pequenas porções até que mais nenhum borbulhamento foi observado. A reação foi agitada nesta temperatura durante uma hora. Solução saturada de cloreto de amônio e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi depois extraída com acetato de etila duas vezes mais. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio anídrico. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, o produto bruto foi tratado com 2-metil-4-trifluorometil-1H-imidazol (16,7 mg, 0,111 mmol) e carbonato de potássio (90,2 mg, 0,653 mmol) em dimetilformamida (0,5 ml) a 55°C durante três horas. Acetato de etila e água foram depois adicionados à mistura de reação. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes mais com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio anídrico. Após remoção dos solventes sob pressão reduzida, o material bruto foi purificado utilizando cromatografia em coluna de sílica gel (50 - 60 % acetato de etila em hexanos) para proporcionar 3-[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]-1-[1-(3-fluorofenil)-5-(cicloprop-3-il)-1H-pirazol-4- il]pirrolidin-2-ona, que foi ainda purificada utilizando HPLC de fase inversa (coluna C18, 20 - 95 % acetonitrila em água com 0,1% ácido trifluoroacético) (15,0 mg, 0,0346 mmol, 29 % de rendimento durante três etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (s, 1 H), 7,37 - 7,44 (m, 2 H), 7,33 (ddd, J = 9,6, 2,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,04 - 7,09 (m, 1 H), 5,04 (dd, J = 9,6, 6,8 Hz, 1 H), 4,10 (ddd, J = 9,6, 9,6, 4,8 Hz, 1 H), 3,89 (ddd, J = 9,0, 8,0, 5,6 Hz, 1 H), 2,97 (dddd, J = 14,8, 8,4, 8,4, 5,6 Hz, 1 H), 2,73 (dddd, J = 17,2, 8,4, 5,2, 5,2 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 1,79 (tt, J = 10,4, 5,6 Hz, 1 H), 0,71 - 0,82 (m, 2 H), 0,36 - 0,40 (m, 2 H); MS: (ES) m/z calculada para C21H18N5OClF4 [M + H]+ 468,2, observada 468,1. Exemplo 25 Síntese de 3-[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]-1-[1 -(3- fluorofenil)-5-iodo-1 H-pirazol-4-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0036
[000188] a) Ácido clorídrico em dioxano (4 N, 3 ml) foi adicionado ao éster 1,1-dimetiletílico de ácido 5-iodo-1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il- carbâmico (348 mg, 0,864 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante a noite na mesma temperatura. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi dissolvido em acetato de etila e solução saturada de bicarbonato de sódio. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes mais com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio anídrico. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, o material bruto foi purificado utilizando cromatografia em coluna de sílica gel (20 - 60 % acetato de etila em hexanos) para proporcionar 5-iodo-1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol (210 mg, 0,695 mmol, 80% de rendimento).
[000189] b) A amina livre da etapa anterior (211 mg, 0,695 mmol) e 3- (3-trifluorometil-4-cloro-5-metil-1H-pirazol-1-il)di-hidro-2(3H)-furanona (229 mg, 0,853 mmol) foram dissolvidos em dicloroetano (2,3 ml). A esta mistura foi adicionado trimetilalumínio (2 M em tolueno, 0,7 ml, 1,4 mmol) na temperatura ambiente. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante duas horas. Mais trimetilalumínio (2 M em tolueno, 0,3 ml, 0,6 mmol) foi adicionado e a reação foi ainda agitada na temperatura ambiente durante mais duas horas. Ácido clorídrico (1 N) e diclorometano foram adicionados e a mistura foi passada através de um tampão de celita. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano duas vezes mais. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio anídrico. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto que foi dissolvido em diclorometano (2 ml). Na temperatura ambiente, cloreto de metanossulfonila (81 μL, 1,04 mmol) e trietilamina (483 μL, 3,47 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada na mesma temperatura durante trinta minutos. Solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada e o produto foi extraído com diclorometano três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio anídrico. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, o produto bruto foi dissolvido em tetra-hidrofurano (7,5 ml) na temperatura ambiente. Hidreto de sódio (60 % dispersão em óleo) foi adicionado em pequenas porções até que mais nenhum borbulhamento foi observado (aproximadamente 54 mg, 1,4 mmol). A reação foi agitada nesta temperatura durante uma hora. Solução saturada de cloreto de amônio e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila duas vezes mais. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio anídrico. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, o material bruto foi purificado utilizando cromatografia em coluna de sílica gel (20 - 40 % acetato de etila em hexanos) para proporcionar 3-[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-[1-(3- fluorofenil)-5-iodo-1H-pirazol-4-il]pirrolidin-2-ona (126 mg, 0,227 mmol, 33 % de rendimento durante três etapas). Este material foi triturado a partir de metanol durante outra purificação (rendimento 42,5 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (s, 1 H), 7,45 (ddd, J = 8,2, 8,2, 5,9 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1 H), 7,28 (ddd, J = 9,4, 2,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,16 (ddd, J = 8,2, 8,2, 2,4 Hz, 1 H), 5,06 (dd, J = 9,6, 6,8 Hz, 1 H), 4,08 (ddd, J = 9,6, 9,6, 4,8 Hz, 1 H), 3,94 (ddd, J = 9,6, 8,0, 6,4 Hz, 1 H), 3,00 (dddd, J = 15,6, 8,4, 8,4, 6,4 Hz, 1 H), 2,73 (dddd, J = 17,2, 8,0, 4,8, 4,8 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H); MS: (ES) m/z calculada para C18H13N5OClF4I [M + H]+ 554,0, observada 554,0. Exemplo 26 Síntese de 3-[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]-1-[5- propil-1-(3-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0037
[000190] a) Carbonato de potássio (43,1 mg, 0,312 mmol) foi adicionado a um frasco contendo 3-[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]-1-[1-(3-fluorofenil)-5-iodo-1H-pirazol-4-il]pirrolidin-2-ona (83,0 mg, 0,150 mmol) seguido por tolueno (0,5 ml) e dioxano (0,1 ml). A esta mistura foi adicionado 4,4,5,5-tetrametil-2-(1-metiletenil)-1,3-2- dioxaborolano (56 μL, 0,30 mmol) seguido por água (25 μL), 2- diciclohexilfofino-2’,6’-dimetoxibifenil (SPhos, 6,2 mg, 0,015 mmol) e acetato de paládio (3,3 mg, 0,015 mmol). A mistura de reação foi esguichada com nitrogênio e agitada a 100°C durante a noite. Após esfriamento, água e acetato de etila foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes mais com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio anídrico. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, o material bruto foi purificado utilizando cromatografia em coluna de sílica gel (30 - 100% acetato de etila em hexanos) para proporcionar o produto Suzuki (24,4 mg, 0,0522 mmol, 35 % de rendimento). Um pouco do composto de iodo de partida foi recuperado assim como um pouco do subproduto des-iodo. O produto Suzuki foi dissolvido em uma mistura de acetato de etila (5 ml) e metanol (5 ml). Paládio em carbono (10%, úmido, 9,7 mg) foi adicionado. A mistura foi hidrogenada utilizando um Mecanismo Parr em 35 psi de hidrogênio durante uma hora e depois em 45 psi de hidrogênio durante uma hora. Após o expurgo da mistura de reação com nitrogênio, mais paládio em carbono (10 %, úmido, 10,3 mg) e solventes (acetato de etila : metanol = 1 : 1, 8 ml) foram adicionados e a mistura de reação foi ainda hidrogenada a 45 psi durante uma hora. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de celita e completamente enxaguada com mistura de acetato de etila : metanol (1 : 1, 10 ml). Após remoção do solvente sob pressão reduzida, o material bruto foi purificado utilizando uma HPLC de fase inversa (coluna C18, 20 - 95 % acetonitrila em água com 0,1 % ácido trifluoroacético) para proporcionar 3-[4-cloro-5-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-[5-propil-1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4- il]pirrolidin-2-ona (14,4 mg, 0,0306 mmol, 59 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (s, 1 H), 7,43 (ddd, J = 8,0, 8,0, 6,0 Hz, 1 H), 7,14 - 7,22 (m, 3 H), 5,02 (dd, J = 9,2, 5,6 Hz, 1 H), 4,02 (ddd, J = 9,2, 5,2, 5,2 Hz, 1 H), 3,86 (ddd, J = 9,6, 8,0, 5,6 Hz, 1 H), 2,88 (dddd, J = 14,4, 8,8, 8,8, 6,0 Hz, 1 H), 2,73 (dddd, J = 17,2, 8,4, 5,6, 5,6 Hz, 1 H), 2,57 - 2,68 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 1,35 (qt, J = 9,6, 9,6 Hz, 2 H), 0,74 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); MS: (ES) m/z calculada para C21H20N5OClF4 [M + H]+ 470,1, observada 470,1. Exemplo 27 Síntese de 3-(4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)-1-(1 -(4- fluorofenil)-5-isopropil-1 H-pirazol-4-il)-5-metilpirrolidin-2-ona
Figure img0038
[000191] a) Trimetilalumínio (1,0 ml, 2 mmol, 2 M solução em tolueno) foi adicionado ao poucos a uma solução de 1-(4-fluorofenil)-5-isopropil- 1H-pirazol-4-amina (219 mg, 1 mmol) e cis/trans-α - bromo-Y- valerolactona (358 mg, 2 mmol) em dicloroetano anídrico (5 ml) sob nitrogênio na temperatura ambiente. Após agitação durante 2 h, a reação foi esfriada rapidamente com água e a mistura diluída com 10 ml de EtOAc e 0,5 ml de 6 N HCl. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada por MgSO4, filtrada, e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (6 ml) e Et3N (0,25 ml, 1,8 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,13 ml, 1,65 mmol) foram adicionados. Após agitação durante 1 h, a mistura de reação foi lavada com 1 M NaHSO4 e a camada orgânica foi secada por MgSO4, filtrada, e concentrada in vacuo para fornecer um óleo amarelo. O resíduo foi dissolvido em THF (10 ml) e NaI (30-40 mg) foi adicionado. Hidreto de sódio (90 mg, 2,3 mmol) foi depois adicionado à pasta fluida de reação. Após agitação durante 16 h, a reação foi esfriada rapidamente com NH4Cl saturado e concentrada sob pressão reduzida para remover o THF. A mistura foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (3 x 5 ml). A camada orgânica foi secada por MgSO4, filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia cintilante (SiO2, 5-90 % EtOAc/hexanos) para fornecer o produto (219 mg, 0,38 mmol, 38 %) como óleo incolor.
[000192] b) A uma solução do produto da etapa a (57 mg, 0,15 mmol) e 4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (138 mg, 0,75 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado K2CO3 (104 mg, 0,75 mmol). A pasta fluida foi aquecida para 60°C durante 1 h e foi depois diluída com EtOAc (4 ml). A mistura foi lavada com água e salmoura e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase inversa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1% TFA como eluente) para proporcionar uma mistura cis/trans do composto do título (40 mg, 0,083 mmol) como um sólido branco. 1H RMN da mistura cis/trans (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (s, 054 H), 7,43 (s, 0,46 H), 7,42 - 7,36 (m, 2 H), 7,20 - 7,15 (m, 2 H), 5,11 (m, 1 H), 4,35 - 4,27 (m, 0,46 H), 4,10 - 4,01 (m, 0,54 H), 3,06 - 2,84 (m, 2 H), 2,68 - 2,60 (m, 0,46 H), 2,43 (s, 1,38 H), 2,40 (s, 1,62 H), 2,34-2,25 (m, 0,54 H), 1,40 (d, J = 6,3 Hz, 1,62 H), 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 1,38 H), 1,17 (d, J = 7,1 Hz, 1,38 H), 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 1,62 H), 1,12 (d, J = 7,1 Hz, 1,62 H), 1,04 (d, J = 7,4 Hz, 1,38 H); MS: (ES) m/z calculada para C22H23ClF4N6O [M + H]+ 484,1, observada 483,9. Exemplo 28 Síntese de cloridrato de 1-(1-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1 H-pirazol-4-il)- 5-metil-3-(2-metil-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)pirrolidin-2-ona
Figure img0039
[000193] O composto do título foi preparado utilizando o procedimento como descrito para o Exemplo 27, substituindo 4-cloro-5-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol por 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol na etapa b. 1H RMN de mistura cis/trans (400 MHz, CD3OD) δ 8,50 (s, 0,64 H), 8,43 (s, 0,36 H), 7,64 (s, 1 H), 7,52 - 7,49 (m, 2 H), 7,32 (t, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,82 - 5,76 (m, 1 H), 4,26 - 4,20 (m, 1 H), 3,16 - 2,96 (m, 2 H), 2,82 - 2,79 (m, 3 H), 1,48 (m, 1 H), 2,29 (m, 1 H), 1,37 (m, 2 H), 1,191,15 (m, 6 H); MS: (ES) m/z calculada para C22H23F4N5O [M + H]+ 450,2, observada 450,0. Exemplo 29 Síntese de 1-[1 -(4-fluorofenil)-5-isopropoxipirazol-4-il]-3-[2-metil-4- (trifluorometil)imidazol-1-il]pirrolidin-2-ona 3-nitropirazol 8-hidroxiquinolina, K2CO3 LiHMDS, C2Cl6
Figure img0040
[000194] a) Uma mistura de 4-iodo-fluorobenzeno (2,42 g, 11 mmol), 4-nitro-1H-pirazol (1,00 g, 10 mmol), 8-hiroxiquinolina (0,15 g, 1 mmol), CuI (0,192 g, 1 mmol), e carbonato de potássio (2,78 g, 20 mmol) em DMSO (20 ml) foi aquecida a 135 °C durante a noite. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com 30 ml de água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi subseqüentemente lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia cintilante (SiO2, 10 % a 20 % EtOAc em hexanos) forneceu 1,02 g do produto desejado (4,9 mmol, 49 %).
[000195] b) A uma solução de 1-(4-fluorofenil)-4-nitro-pirazol (1,02 g, 4,9 mmol) em 10 ml de THF foi adicionado LiHMDS (1 M em THF, 5,8 ml, 5,8 mmol) a -78°C sob nitrogênio. Após 30 minutos 1,1,1,2,2,2- hexacloroetano (1,31 g, 5,5 mmol) em 6 ml de THF foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi agitada durante um adicional de 1 hora seguido pelo esfriamento rápido com 20 ml de cloreto de amônio aquoso saturado. Após aquecimento para a temperatura ambiente a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia cintilante (SiO2, 5 % a 15% EtOAc em hexanos) para fornecer 0,61 g de produto (2,5 mmol, 52%).
[000196] c) A uma solução de isopropanol (0,12 g, 2 mmol) em 1 ml de NMP foi adicionado NaH (0,085 g , 2 mmol) a 0 °C sob nitrogênio. Após aquecimento para a temperatura ambiente 5-cloro-1-(4- fluorofenil)-4-nitro-pirazol (0,24 g, 1 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida para 100°C durante 3 horas. Após o esfriamento para a temperatura ambiente a reação foi esfriada rapidamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi subseqüentemente secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vacuo. O material bruto foi utilizado diretamente na próxima etapa.
[000197] d) Uma mistura do resíduo bruto da etapa c, pó de ferro (0,23 g, 4 mmol), e 100 μL de 6 N HCl aquoso em 2 ml de EtOH foi aquecida a 80°C durante 20 minutos. Após o esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com 20 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado e 40 ml de EtOAc. A suspensão resultante foi agitada durante 10 minutos depois filtrada através de Celite. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo. O material bruto foi utilizado diretamente na próxima etapa.
[000198] e) A uma mistura do resíduo bruto da etapa d (0,042 g, 0,17 mmol) e 2,5-bis[2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]ciclopentanona (0,053 g, 0,22 mmol) em 1 ml de dicloroetano foi adicionado Me3Al (2 N em touleno, 180 μL, 0,36 mmol) a 0°C. Após agitação na temperatura ambiente durante 2 horas a mistura de reação foi diluída com 30 ml de água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi subseqüentemente lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vacuo. O material bruto foi utilizado diretamente na próxima etapa.
[000199] f) A uma solução do resíduo bruto da etapa e e Et3N (0,1 ml) em 1 ml de CH2Cl2 foi adicionado MsCl (28 μL, 0,36 mmol). Após agitação na temperatura ambiente durante 2 horas a mistura de reação foi diluída com 20 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado e 40 ml de EtOAc. A camada orgânica foi subseqüentemente separada, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vacuo. O material bruto foi utilizado diretamente na próxima etapa.
[000200] g) A uma solução do resíduo bruto da etapa f em 1 ml de THFfoi adicionado NaH (0,019 g, 0,46 mmol) a 0°C. Após 5 minutos na temperatura ambiente, a mistura foi aquecida para 60°C durante 2 horas. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com 20 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado e 40 ml de EtOAc. A camada orgânica foi subseqüentemente separada, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia cintilante (SiO2, 60% - 100% EtOAc em hexanos) forneceu o composto do título como um sólido branco (0,026 g, 0,056 mmol, 8,4 % por 7 etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,81 (s, 1 H), 7,70 - 7,61 (m, 2 H), 7,20 - 7,14 (m, 2 H), 4,96 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,15 (p, J = 8,0 Hz,1 H), 3,98 (t, J = 7,8 Hz,1 H), 3,89 (q, J = 7,8 Hz, 1 H), 2,93 - 2,80 (m, 1 H), 2,51 (s, 3 H), 2,41 - 2,26 (m, 1 H), 1,20 (m, 6 H). MS: (ES) m/z calculada para C19H20F4N6O1 [M + H]+ 452,1, observada 452,3. Exemplo 30 Síntese de 1-[1 -(4-fluorofenil)-5-dimetilaminopirazol-4-il]-3-[2-metil-4- (trifluorometil)imidazol-1-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0041
[000201] a) Uma mistura de 5-cloro-1-(4-fluorofenil)-4-nitro-pirazol (0,20 g, 0,8 mmol) e dimetilamina (2 M em água, 0,80 ml, 1,6 mmol) em 1 ml de DMF foi aquecida a 80°C durante 2 horas. Após o esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com 20 ml de água, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi subseqüentemente lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vacuo. O material bruto foi utilizado diretamente na próxima etapa.
[000202] b) Uma mistura do produto bruto da etapa a, pó de ferro (0,14 g, 2,5 mmol), e 100 μL de 6 N HCl aquoso em 1 ml de EtOH foi aquecida para 80°C durante 20 minutos. Após o esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com 20 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado, e 40 ml de EtOAc. A suspensão resultante foi agitada durante 10 minutos depois filtrada através de Celite. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vacuo. O material bruto foi utilizado diretamente na próxima etapa.
[000203] c) A uma solução do resíduo bruto da etapa b (0,053 g, 0,23 mmol) e 2,5-bis[2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]ciclopentanona (0,064 g, 0,27 mmol) em 1 ml de dicloroetano foi adicionado Me3Al (2 N em tolueno, 130 μL, 0,27 mmol) a 0°C. Após agitação na temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura de reação foi diluída com 30 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi subseqüentemente lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vacuo. O material bruto foi utilizado diretamente na próxima etapa.
[000204] d) A uma solução do resíduo bruto da etapa c e Et3N em 1 ml de CH2Cl2 foi adicionado MsCl (36 μL, 0,46 mmol). Após agitação na temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura de reação foi diluída com 20 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado e 40 ml de EtOAc. A camada orgânica foi subseqüentemente separada, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vacuo. O material bruto foi utilizado diretamente na próxima etapa.
[000205] e) A uma solução do resíduo bruto da etapa d em 1 ml de THFfoi adicionado NaH (0,019 g, 0,46 mmol) a 0°C. Após 5 minutos na temperatura ambiente, a mistura foi aquecida para 60°C durante 2 horas. Após o esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com 20 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado e 40 ml de EtOAc. A camada orgânica foi subseqüentemente separada, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia cintilante (SiO2, 60% - 100% EtOAc em hexanos) forneceu o composto do título como um sólido branco (0,015 g, 0,034 mmol, 15 % por 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 - 7,58 (m, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,18 - 7,11 (m, 2 H), 4,98 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,94 - 3,78 (m, 1 H), 2,90 - 2,83 (m, 1 H), 2,66 (s, 6 H), 2,51 (s, 1 H), 2,39 - 2,33 (m, 1 H). MS: (ES) m/z calculada para C19H20F4N6O1 [M + H]+ 437,2, observada 437,2. Exemplo 31 Síntese de 1-[1 -(4-fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4-il]-3-[2-metil-4- (trifluorometil)imidazol-1-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0042
[000206] a) Uma mistura de 1-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirazol-4- amina (0,070 g, 0,32 mmol), 3-[2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1- il]tetra-hidrofurano-2-ona (0,070 g, 0,30 mmol) e AlMe3 (0,50 ml, 1,0 mmol, 2 M/tolueno) foi aquecida a 55°C durante 1,5 h. A mistura foi depois esfriada para a temperatura ambiente, diluída com hidróxido de amônio aquoso, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada por sulfato de sódio anídrico, concentrada in vacuo, e purificada por cromatografia cintilante (SiO2, 0 ~ 20 % MeOH/CH2Cl2 eluição gradiente) para fornecer 3-[[1-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4- il]amino]-3-[2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]propan-1-ol (0,030 g, 24%).
[000207] b) Uma mistura de 3-[[1-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4- il]amino]-3-[2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]propan-1-ol (0,030 g, 0,070 mmol), cloreto de metanossulfonila (0,040 ml, 0,51 mmol) e NEt3 (0,10 ml, 0,71 mmol) em CH2Cl2 (2 ml) foi agitada na rt durante 10 min. Ela foi depois concentrada in vacuo para proporcionar o mesilato desejado.
[000208] c) Uma mistura do mesilato acima (~ 0,070 mmol) foi agitada com NaH (0,050 g, 1,25 mmol, 60% em óleo mineral) em THF (4 ml) na rt durante 10 min. Ela foi depois esfriada rapidamente com H2O (20 ml) e extraída com EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi secada por sulfato de sódio anídrico, concentrada in vacuo e purificada por HPLC de fase inversa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1 % TFA como eluente) para proporcionar o composto do título (0,022 g, 57 %, sal de TFA) como um sólido branco. 1H RMN (sal de TFAt) (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (s, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, 2 H), 7,28 (s, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2 H), 5,05 (dd, J = 10,6, 9,0 Hz, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,82 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 1 H), 3,01 (hepteto, J = 7,0 Hz, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 2,60 (s, 3 H), 2,41 (m, 1 H), 1,222 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,218 (d, J = 7,2 Hz, 3 H); MS: (ES) m/z calculada para C21H21F4N5O (forma livre) [M + H]+ 436,2, observada 436,2. Exemplo 32 Síntese de 1-[1 -(4-fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4-il]-3-[5-metil-3- (trifluorometil)pirazol-1-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0043
[000209] a) Uma mistura de 1-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4- amina (1,0 g, 4,54 mmol), 3-bromotetra-hidrofuran-2-ona (0,462 ml, 5,0 mmol) e AlMe3 (3,4 ml, 6,8 mmol, 2 M em tolueno) em DCE (50 ml) foi agitada durante 2 h na rt seguido por 45 min a 50 °C. A mistura foi depois esfriada para a temperatura ambiente, esfriada rapidamente com 1N HCl (50 ml) e extraída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi separada, secada por sulfato de sódio anídrico, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia cintilante (SiO2, 0 ~ 100 % EtOAc/CH2Cl2 eluição gradiente) para fornecer 2-bromo-N-[1-(4-fluorofenil)-5- isopropilpirazol-4-il]-4-hidróxi-butanamida (1,38 g, 79 %).
[000210] b) Uma mistura de 2-bromo-N-[1-(4-fluorofenil)-5-isopropil- pirazol-4-il]-4-hidróxi-butanamida (1,38 g, 3,59 mmol), cloreto de metanossulfonila (0,36 ml, 4,65 mmol) e NEt3 (0,75 ml, 5,35 mmol) em CH2Cl2 (50 ml) foi agitada a 0°C durante 40 min. A mistura foi depois esfriada rapidamente com água (50 ml) e extraída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi separada, secada por sulfato de sódio anídrico e concentrada in vacuo para proporcionar o mesilato desejado (1,65 g, 99%).
[000211] c) Uma mistura do mesilato acima (0,350 g, 0,75 mmol) foi agitada com NaH (0,200 g, 5,0 mmol, 60 % em óleo mineral) em THF (7 ml) a 50 °C durante 30 min. Ela foi depois esfriada para a rt, esfriada rapidamente com NH4Cl saturado aquoso (50 ml) e extraída com EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi secada por sulfato de sódio anídrico, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia cintilante (SiO2, 0 ~ 80% EtOAc/CH2Cl2 eluição gradiente) para fornecer 3-bromo-1-[1-(4- fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4-il]pirrolidin-2-ona (0,160 g, 58%).
[000212] d) Uma mistura de 3-bromo-1-[1-(4-fluorofenil)-5- isopropilpirazol-4-il]pirrolidin-2-ona (0,023 g, 0,063 mmol), 5-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol (0,040 g, 0,27 mmol) e K2CO3 (0,060 g, 0,43 mmol) em DMF (1 ml) foi agitada a 60°C durante 1 hr. Foi depois esfriada para a temperatura ambiente, esfriada rapidamente com água (30 ml) e extraída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi separada, secada por sulfato de sódio anídrico, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia cintilante (SiO2, 0 ~ 100 % EtOAc/hexanos eluição gradiente) para fornecer o composto do título (0,022 g, 80 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (s, 1 H), 7,37 (dd, J = 9,2, 4,8 Hz, 2 H), 7,17 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 2 H), 6,32 (s, 1 H), 5,05 (dd, J = 9,2, 5,6 Hz, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 2,84 - 3,02 (m, 2 H), 2,74 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 1,21 (d, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); MS: (ES) m/z calculada para C21H21F4N5O [M + H]+ 436,1, observada 436,1. Exemplo 33 Síntese de 1-[1-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4-il]-3-[3-(1 H-imidazol- 2-il)pirazolo[3,4-b]piridin-1-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0044
[000213] a) Uma mistura de 3-bromo-1-[1-(4-fluorofenil)-5- isopropilpirazol-4-il]pirrolidin-2-ona (0,080 g, 0,22 mmol), 1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrila (0,045 g, 0,31 mmol) e K2CO3 (0,070 g, 0,50 mmol) em DMF (2,5 ml) foi agitada a 60 °C durante 1 h. Foi depois esfriada para a temperatura ambiente, esfriada rapidamente com água (30 ml) e extraída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi separada, secada por sulfato de sódio anídrico, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia cintilante (SiO2, 0 ~ 100 % EtOAc/hexanos eluição gradiente) para fornecer 1-[1-[1-(4-fluorofenil)- 5-isopropil-pirazol-4-il]-2-oxo-pirrolidin-3-il]pirazolo[3,4-b]piridina-3- carbonitrila (0,085 g, 88%).
[000214] b) Uma mistura de 1-[1-[1-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirazol- 4-il]-2-oxo-pirrolidin-3-il]pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrila (0,082 g, 0,19 mmol) em etano-1,2-diamina (1 ml), HOAc (0,1 ml) e EtOH (2,5 ml) foi agitada a 100°C durante 1 h. A mistura foi depois esfriada para a temperatura ambiente, esfriada rapidamente com NaHCO3 saturado aquoso (50 ml) e extraída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi separada, secada por sulfato de sódio anídrico e concentrada in vacuo para proporcionar 3-[3-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il)pirazolo[3,4- b]piridin-1-il]-1-[1-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4-il]pirrolidin-2-ona (0,085 g, 94%).
[000215] c) Uma mistura de 3-[3-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2- il)pirazolo[3,4-b]piridin-1-il]-1-[1-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4- il]pirrolidin-2-ona (0,085 g, 0,18 mmol) e periodinano Dess-Martin (0,153 g, 0,36 mmol) em DMSO (2,5 ml) foi agitada em 80 °C durante 1 h. Ela foi depois esfriada para a temperatura ambiente, esfriada rapidamente com NaHCO3 sat. aq. (50 ml), e extraída com EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada por sulfato de sódio anídrico, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia cintilante (SiO2, 0 ~ 7 % MeOH/EtOAc eluição gradiente) para fornecer o composto do título (0,070 g, 82 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,42 (s, 1 H, br), 8,74 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1 H), 8,54 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,40 (dd, J = 6,8, 4,6 Hz, 2 H), 7,23 (m, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,94 (s, 1 H, br), 5,94 (dd, J = 9,2, 9,2 Hz, 1 H), 3,94 (m, 3 H), 3,07 (hepteto, J = 6,8, 1 H), 2,75 - 2,95 (m, 2 H), 1,33 (d, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,28 (d, J = 7,2 Hz, 3 H); MS: (ES) m/z calculada para C25H23FN8O [M + H]+ 471,2, observada 471,2. Exemplo 34 Síntese de 3-[4-cloro-3-(1 -hidróxi-1-metiletil)-5-metil-pirazol-1-il]-1-[1 - (4-fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4-il]pirrolidin-2-ona e 3-[4-cloro-5-(1 - hidróxi-1-metiletil)-3-metil-pirazol-1-il]-1-[1 -(4-fluorofenil)-5- isopropilpirazol-4-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0045
[000216] Uma mistura de 3-bromo-1-[1-(4-fluorofenil)-5- isopropilpirazol-4-il]pirrolidin-2-ona (0,045 g, 0,20 mmol), 2-(4-cloro-5- metil-1H-pirazol-3-il)propan-2-ol (0,070 g, 0,40 mmol) e K2CO3 (0,05 g, 0,40 mmol) em DMF (1,5 ml) foi agitada a 60 °C durante 1,5 h. Foi depois esfriada para a temperatura ambiente, esfriada rapidamente com água (30 ml) e extraída com EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada por sulfato de sódio anídrico, concentrada in vacuo e purificada por HPLC de fase inversa (coluna C18, acetonitrila- H2O com 0,1 % TFA como eluente) para produzir duas frações puras. A primeira fração corresponde a 3-[4-Cloro-3-(1-hidróxi-1-metiletil)-5- metilpirazol-1-il]-1-[1-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4-il]pirrolidin-2- ona (0,012 g, 13%). A segunda fração corresponde a 3-[4-Cloro-5-(1- hidróxi-1-metiletil)-3-metilpirazol-1-il]-1-[1-(4-fluorofenil)-5- isopropilpirazol-4-il]pirrolidin-2-ona (0,012 g, 13 %). 1H RMN de 3-[4- Cloro-3-(1-hidróxi-1-metiletil)-5-metilpirazol-1-il]-1-[1-(4-fluorofenil)-5- isopropilpirazol-4-il]pirrolidin-2-ona (400 MHz, CDCl3): δ 7,59 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 9,0, 4,8 Hz, 2 H), 7,19 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2 H), 5,02 (dd, J = 9,6, 7,2 Hz, 1 H), 4,68 (s, 1 H, br), 3,98 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 2,97 (hepteto, J = 7,0 Hz, 1 H), 2,85 (m, 1 H), 2,72 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 1,59 (d, J = 8,4 Hz, 6 H), 1,24 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,16 (d, J = 7,2 Hz, 3 H); 1H RMN de 3-[4-Cloro-5-(1-hidróxi-1-metiletil)-3-metilpirazol-1-il]- 1-[1-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4-il]pirrolidin-2-ona (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (s, 1 H), 7,36 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 2 H), 7,17 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 2 H), 6,13 (m, 1 H), 4,08 (m, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,16 (m, 1 H), 2,91 (hepteto, J = 7,0 Hz, 1 H), 2,88 (s, ! H, br), 2,65 (m, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 1,79 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,03 (d, J = 7,2 Hz, 3 H); MS (valor igual para ambos os compostos): (ES) m/z calculada para C23H27ClFN5O2 [M + H]+ 460,2, observada 460,2. Exemplo 35 Síntese de 1-[1 -(4-fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4-il]-3-[4-(trifluoro- metil)imidazol-1-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0046
[000217] Uma mistura de 3-bromo-1-[1-(4-fluorofenil)-5-isopropil- pirazol-4-il]pirrolidin-2-ona (0,020 g, 0,055 mmol), 4-(trifluorometil)- 1H-imidazol (0,024 g, 0,17 mmol) e K2CO3 (0,030 g, 0,22 mmol) em DMF (0,6 ml) foi agitada a 60 °C durante 1 h. A mistura foi depois esfriada para a temperatura ambiente, esfriada rapidamente com água (30 ml) e extraída com EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada por sulfato de sódio anídrico, concentrada in vacuo e purificada por HPLC de fase inversa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1 % TFA como eluente) para produzir o composto do título (0,022 g, sal de TFA, 75 %); 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, 2 H), 7,20 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 2 H), 5,06 (dd, J = 10,8, 8,8 Hz, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 2,98 (m, 2 H), 2,54 (m, 1 H), 1,21 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,20 (d, J = 7,2 Hz, 3 H); MS: (ES) m/z calculada para C20H19F4N5O (forma livre) [M + H]+ 422,1, observada 422,1. Exemplo 36 Síntese de 3-[4-cloro-3-(1 H-imidazol-2-il)-5-metilpirazol-1-il]-1-[1 -(4- fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0047
[000218] a) Uma mistura de 3-bromo-1-[1-(4-fluorofenil)-5- isopropilpirazol-4-il]pirrolidin-2-ona (0,055 g, 0,15 mmol), (0,055 g, 0,23 mmol) e K2CO3 (0,042 g, 0,30 mmol) em DMF (1,5 ml) foi agitada a 60°C durante 1 h. A mistura foi depois esfriada para a temperatura ambiente, esfriada rapidamente com água (30 ml) e extraída com EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada por sulfato de sódio anídrico, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia cintilante (SiO2, 0 ~ 100% EtOAc/CH2Cl2 eluição gradiente) para fornecer 3-(4-cloro-3-iodo- 5-metilpirazol-1-il)-1-[1-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4-il]pirrolidin-2- ona (0,057 g, 72 %).
[000219] b) Uma mistura de 3-(4-cloro-3-iodo-5-metilpirazol-1-il)-1-[1- (4-fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4-il]pirrolidin-2-ona (0,057 g, 0,11 mmol), Zn(CN)2 (0,025 g, 0,21 mmol), Pd2(dba)3 (0,010 g, 0,011 mmol) e dppf (0,009 g, 0,016 mmol) em DMF ( 2 ml) foi aquecida a 85 °C durante 1 h sob uma atmosfera de N2. A mistura foi depois esfriada para a temperatura ambiente, esfriada rapidamente com NaHCO3 sat. (30 ml,) e extraída com EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada por sulfato de sódio anídrico, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia cintilante (SiO2, 0 ~ 100 % EtOAc/CH2Cl2 eluição gradiente) para fornecer 4-cloro-1-[1-[1-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirazol- 4-il]-2-oxo-pirrolidin-3-il]-5-metilpirazol-3-carbonitrila (0,042 g, 92 %).
[000220] c) Uma mistura de 4-cloro-1-[1-[1-(4-fluorofenil)-5- isopropilpirazol-4-il]-2-oxo-pirrolidin-3-il]-5-metilpirazol-3-carbonitrila (0,042 g, 0,10 mmol) em etano-1,2-diamina (1,5 ml), HOAc (0,23 ml) e EtOH (1,25 ml) foi agitada a 100°C durante 2,5 h. A mistura foi depois esfriada para a temperatura ambiente, esfriada rapidamente com NaHCO3 sat. aq. (50 ml), e extraída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi separada, secada por sulfato de sódio anídrico e concentrada in vacuo para proporcionar 3-[4-cloro-3-(4,5-di-hidro-1H- imidazol-2-il)-5-metilpirazol-1-il]-1-[1-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4- il]pirrolidin-2-ona (0,041 g, 87%).
[000221] d) Uma mistura de 3-[4-cloro-3-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2- il)-5-metilpirazol-1-il]-1-[1-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4-il]pirrolidin- 2-ona (0,041 g, 0,087 mmol) e periodinano Dess-Martin (0,150 g, 0,35 mmol) em DMSO (2,0 ml) foi agitada a 80 °C durante 1,5 h. A mistura foi depois esfriada para a temperatura ambiente, esfriada rapidamente com NaHCO3 sat. aq. (50 ml), e extraída com EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada por sulfato de sódio anídrico, concentrada in vacuo e purificada por HPLC de fase inversa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1 % TFA como eluente) para produzir o composto do título (0,025 g, sal de TFA, 50 %). 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 (s, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, 2 H), 7,16 (m, 4 H), 5,15 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 2,97 (septeto, J = 7,0 Hz, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,70 (m, 1 H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); MS: (ES) m/z calculada para C23H23ClFN7O (forma livre) [M + H]+ 468,1, observada 468,1. Exemplo 37 Síntese de 3-[4-amino-3-(1H-imidazol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]- 1 -[1 -(4-fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0048
[000222] a) Uma mistura de 3-bromo-1-[1-(4-fluorofenil)-5- isopropilpirazol-4-il]pirrolidin-2-ona (0,055 g, 0,15 mmol), 4-amino-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carbonitrila (0,050 g, 0,31 mmol) e K2CO3 (0,050 g, 0,36 mmol) em DMF (2,0 ml) foi agitada a 60°C durante 1 h. A mistura foi depois esfriada para a temperatura ambiente, esfriada rapidamente com água (30 ml), e extraída com IPA : CHCl3 (1 : 2 v/v, 100 ml). A camada orgânica foi separada, secada por sulfato de sódio anídrico, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia cintilante (SiO2, 0 ~ 10% MeOH/EtOAc eluição gradiente) para fornecer 4-amino- 1-[1-[1-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4-il]-2-oxo-pirrolidin-3- il]pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carbonitrila (0,055 g, 82 %).
[000223] b) Uma mistura de 4-amino-1-[1-[1-(4-fluorofenil)-5- isopropilpirazol-4-il]-2-oxo-pirrolidin-3-il]pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carbonitrila (0,055 g, 0,12 mmol) em etano-1,2-diamina (1,5 ml), HOAc (0,23 ml), e EtOH (2,0 ml) foi agitada a 100°C durante 45 min. A mistura foi depois esfriada para a temperatura ambiente, esfriada rapidamente com NaHCO3 sat. aq. (50 ml), e extraída com IPA : CHCl3 (1 : 2 v/v, 100 ml). A camada orgânica foi separada, secada por sulfato de sódio anídrico e concentrada in vacuo para proporcionar 3-[4-amino-3-(4,5-di- hidro-1H-imidazol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-[1-(4-fluorofenil)-5- isopropilpirazol-4-il]pirrolidin-2-ona (0,057 g, 97 %).
[000224] c) Uma mistura de 3-[4-amino-3-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2- il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-[1-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4- il]pirrolidin-2-ona (0,057 g, 0,12 mmol) e periodinano Dess-Martin (0,100 g, 0,23 mmol) em DMSO (3 ml) foi agitada a 80 °C durante 45 min. A mistura foi depois esfriada para a temperatura ambiente, esfriada rapidamente com NaHCO3 sat. aq. (50 ml), e extraída com EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada por sulfato de sódio anídrico, concentrada in vacuo e purificada por HPLC de fase inversa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1 % TFA como eluente) para produzir o composto do título (0,035 g, sal de TFA, 48 %). 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, CDCl3) δ 11,96 (s, 1 H), 11,12 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 2 H), 7,20 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 1 H), 7,05 (s, 2 H, br), 5,74 (dd, J = 9,2, 9,2 Hz, 1 H)3,94 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 2 H), 3,05 (m, 1 H), 3,07 (septeto, J = 7,0 Hz, 1 H), 2,87 (m, 2 H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); MS: (ES) m/z calculada para C24H23FN10O (forma livre) [M + H]+ 487,2, observada 487,2. Exemplo 38 Síntese de 1-[1 -(4-fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4-il]-3-[3-(trifluoro- metil)pirazol-1-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0049
[000225] Uma mistura de 3-bromo-1-[1-(4-fluorofenil)-5- isopropilpirazol-4-il]pirrolidin-2-ona (0,015 g, 0,041 mmol), 5- (trifluorometil)-1H-pirazol (0,030 g, 0,22 mmol) e K2CO3 (0,030 g, 0,22 mmol) em DMF (0,5 ml) foi agitada a 60°C durante 40 min. A mistura foi depois esfriada para a temperatura ambiente, esfriada rapidamente com água (30 ml), extraída com EtOAc (50 ml), e purificada por HPLC de fase inversa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1 % TFA como eluente) para produzir o composto do título (0,014 g, 81 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 2 H), 7,18 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2 H), 6,58 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 5,07 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz, 1 H), 4,03 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 2,97 (hepteto, J = 7,6 Hz, 1 H), 2,84 (m, 2 H), 1,20 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,12 (d, J = 7,2 Hz, 3 H); MS: (ES) m/z calculada para C20H19F4N5O [M + H]+ 422,1, observada 422,1. Exemplo 39 Síntese de 3-[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]-1-[1 -(4-
Figure img0050
[000226] Uma mistura de 3-bromo-1-[1-(4-clorofenil)-5- isopropilpirazol-4-il]pirrolidin-2-ona (0,035 g, 0,095 mmol), 4-cloro-3- metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol (0,050 g, 0,27 mmol) e K2CO3 (0,050 g, 0,36 mmol) em DMF (0,8 ml) foi agitada a 60°C durante 40 min. A mistura foi depois esfriada para a temperatura ambiente, esfriada rapidamente com água (30 ml), extraída com EtOAc (50 ml), e purificada por HPLC de fase inversa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1 % TFA como eluente) para produzir o composto do título (0,036 g, 78 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (s, 1 H), 7,47 (m, 2 H), 7,34 (m, 2 H), 5,05 (dd, J = 9,2, 6,0 Hz, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 2,99 (hepteto, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 2,76 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 1,22 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,12 (d, J = 7,2 Hz, 3 H); MS: (ES) m/z calculada para C21H20Cl2F3N5O [M + H]+ 486,1, observada 486,1. Exemplo 40 Síntese de 1-[1 -(4-clorofenil)-5-isopropilpirazol-4-il]-3-[2-metil-4- (trifluorometil)imidazol-1-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0051
[000227] Uma mistura de 3-bromo-1-[1-(4-clorofenil)-5- isopropilpirazol-4-il]pirrolidin-2-ona (0,110 g, 0,29 mmol), 2-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol (0,080 g, 0,53 mmol) e K2CO3 (0,080 g, 0,58 mmol) em DMF (1,8 ml) foi agitada a 65 °C durante 2 h. A mistura foi depois esfriada para a temperatura ambiente, esfriada rapidamente com água (30 ml), extraída com EtOAc (50 ml), e purificada por HPLC de fase inversa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1 % TFA como eluente) para produzir o composto do título (0,035 g, sal de TFA, 21 %). 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (s, 1 H), 7,49 (m, 2 H), 7,35 (m, 2 H), 7,27 (s, 1 H), 5,03 (dd, J = 10,4, 8,8 Hz, 1 H), 3,89 (m, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 3,04 (hepteto, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,88 (m, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 2,40 (m, 1 H), 1,23 (m, 6 H); MS: (ES) m/z calculada para C21H21ClF3N5O [M + H]+ 452,1, observada 452,1. Exemplo 41 Síntese de 1-[1-(4-clorofenil)-5-isopropilpirazol-4-il]-3-[2-etil-4- (trifluorometil)imidazol-1-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0052
[000228] a) Uma mistura de 3,3-dibromo-1,1,1-trifluoro-propan-2-ona (5,40 g, 20 mmol) e acetato triidrato de sódio (5,44 g, 40 mmol) em água (40 ml) foi submetida a refluxo durante 30 min e depois deixada esfriar para a rt. Uma solução de propanal (1,04 g, 18 mmol) e hidróxido de amônio conc. (1,2 ml) em MeOH (100 ml) foi adicionado à mistura acima lentamente. A mistura resultante foi agitada na rt durante 3 dias. A mistura foi depois concentrada in vacuo e extraída com IPA : CHCl3 (1 : 2 v/v, 200 ml). A camada orgânica foi separada, secada por sulfato de sódio anídrico, concentrada in vacuo, e purificada por cromatografia cintilante (SiO2, 0 ~ 6 % MeOH/EtOAc e 0 ~ 0,6 % NH4OH eluição gradiente) para fornecer 2-etil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (0,070 g, 2,3 %).
[000229] b) Uma mistura de 3-bromo-1-[1-(4-clorofenil)-5- isopropilpirazol-4-il]pirrolidin-2-ona (0,200 g, 0,52 mmol), 2-etil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol (0,060 g, 0,36 mmol) e K2CO3 (0,080 g, 0,58 mmol) em DMF (1,5 ml) foi agitada a 65 °C durante 1,5 h. A mistura foi depois esfriada para a temperatura ambiente, esfriada rapidamente com água (30 ml), extraída com EtOAc (50 ml), e purificada por HPLC de fase inversa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1 % TFA como eluente) para produzir o composto do título (0,0022 g, sal de TFA, 1,0%). 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (s, 1 H), 7,49 (m, 2 H), 7,35 (m, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 5,03 (dd, J = 10,4, 8,8 Hz, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 3,03 (hepteto, J = 7,0 Hz, 1 H), 2,88 (m, 2 H), 2,30 (m, 2 H), 1,40 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,23 (m, 6 H); MS: (ES) m/z calculada para C22H23ClF3N5O [M + H]+ 466,1, observada 466,1. Exemplo 42 Síntese de (S )-1-(1-(4-clorofenil)-5-isopropil-1 H-pirazol-4-il)-3-(2-metil- 4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)pirrolidin-2-ona e (R )-1-(1-(4- clorofenil)-5-isopropil-1 H-pirazol-4-il)-3-(2-metil-4-(trifluorometil)-1 H- imidazol-1-il)pirrolidin-2-ona
Figure img0053
[000230] a) A uma solução de α - bromo-Y-valerolactona (19,8 g, 120 mmol) e 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (4,50 g, 30 mmol) em acetonitrila (60 ml) foi adicionado K3PO4 (19,1 g, 90 mmol). A pasta fluida foi aquecida para 80°C durante 2 dias, depois esfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (200 ml), filtrada através de Celite, e concentrada. O resíduo foi purificada por cromatografia cintilante (SiO2, 0 - 3,5 % metanol/CH2Ch) para fornecer o produto como um sólido incolor pastoso.
[000231] b) Uma mistura do intermediário de lactona (700 mg, 5,1 mmol) da etapa a e (S)-fenilglicinol (1,09 g, 4,64 mmol) foi aquecida a 80°C durante 18 h, esfriada para a temperatura ambiente, e purificada por cromatografia cintilante (SiO2, 0,5-2 % metanol/EtOAc) para fornecer dois produtos diastereoméricos como espumas incolores. O primeiro isômero de eluição (310 mg) foi obtido na relação diastereomérica de 99:1 (1H RMN) e o segundo isômero de eluição (200 mg) na relação diastereomérica de 11:1 (1H RMN). Cada diastereômero foi transportado através das etapas c e d independentemente.
[000232] c) A uma mistura do produto da etapa b (186 mg, 0,5 mmol) em dioxano (2 ml) foi adicionado 6 M H2SO4 (1,25 ml, 7,5 mmol). A pasta fluida resultante foi aquecida para 80 °C durante 1 h, esfriada para a temperatura ambiente, e purificada por HPLC de fase inversa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1 % TFA como eluente). A lactona^sal de TFA resultante foi neutralizado para fornecer um sólido incolor (53 mg, 0,23 mmol) que foi utilizado sem mais purificação.
[000233] d) Uma mistura do produto de lactona da etapa c e 1-(4- clorofenil)-5-isopropil-1H-pirazol-4-amina (50 mg, 0,21 mmol) em 1,2- dicloroetano (1 ml) foi tratada com AlMe3 (2 M solução em tolueno, 210 μL, 0,42 mmol) na temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi esfriada rapidamente com NH4Cl saturado (5 ml) e extraída com EtOAc (3x3 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia cintilante (SiO2, 0 - 100% EtOAc/CH2Cl2) para fornecer o produto desejado (50 mg, 0,1 mmol, 50% de rendimento).
[000234] e) O produto da etapa d (50 mg, 0,1 mmol) em diclorometano (0,5 ml) foi tratado com Et3N (40 μL, 0,29 mmol) e cloreto de metanossulfonila (20 μL, 0,23 mmol) durante 30 min na temperatura ambiente. A mistura foi depois diluída com 1,2-dicloroetano (1 ml) e lavada com água (1 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e filtrada. Ao filtrado foi adicionado trietilamina (100 μL, 0,7 mmol) e a mistura foi agitada a 65°C durante 90 min, concentrada, e purificada por HPLC de fase inversa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1 % TFA como eluente). O sal de TFA resultante foi neutralizado para fornecer o composto do título (19 mg, 0,041 mmol) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 8,6, 2 H), 7,36 (d, J = 8,6, 2 H), 7,22 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 5,07 (dd, J = 10,5, 8,9 Hz, 1 H), 3,91 - 3,77 (m, 2 H), 3,05 (hepteto, J = 7,0 Hz, 1 H), 2,90 - 2,82 (m, 1 H), 2,52 (s, 3 H), 2,42 - 2,31 (m, 1 H), 1,24 (d, J = 3,2 Hz, 3 H), 1,23 (d, J = 3,2 Hz, 3 H); MS: (ES) m/z calculada para C21H22ClF3N5O [M + H]+ 452,1, observada 451,9. Os compostos do título foram analisados por cromatografia de fase normal de quiral (Regis Cell cat #784104, 25 cm x 4,6 mm, 5 mícrons; eluente: 0,1 % dietilamina/IPA, 0,6 ml/min). O (S)- enantiômero gerado do primeiro diasterômero de eluição da etapa b tinha um tempo de retenção de 6,8 min (isolado em 8:1 er). O (R)- enantiômero gerado do segundo diasterômero de eluição da etapa b tinha um tempo de retenção de 7,3 min (isolado em 78:1 er). Exemplo 43 Síntese de (3S)-1-[1 -(4-clorofenil)-5-isopropil-triazol-4-il]-3-[2-metil-4- (trifluorometil)imidazol-1-il]pirrolidin-2-ona e (3R)-1-[1 -(4-clorofenil)-5- isopropil-triazol-4-il]-3-[2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]pirrolidin-2- ona
Figure img0054
[000235] a) A uma solução de 4-metil-3-oxo-pentanoato de metila esfriada (0°C) (1,72 g, 12 mmol) em MeOH (10 ml) sob atmosfera de N2 foi adicionado NaOMe (2,6 g da solução de 25 % em peso em MeOH, 12 mmol) e 1-azido-4-cloro-benzeno (0,5 M em MTBE, 20 ml, 10 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, e MTBE foi removido in vacuo para fornecer o éster bruto.
[000236] b) Ao éster bruto foi adicionado MeOH (5 ml) e 5 N NaOH (5 ml) na temperatura ambiente e a mistura de reação resultante foi agitada durante uma hora. Após a remoção de MeOH in vacuo, o resíduo aquoso foi esfriado em um banho de gelo e 12 N HCl aquoso foi lentamente adicionado até que o pH 2 em que mostra um sólido amarelo fosse formado. O sólido amarelo foi depois coletado por filtração e dissolvido em EtOAc (50 ml). EtOAc foi depois lentamente removido in vacuo e no final, um sólido de circulação livre branco começou a se formar. Neste ponto, foi diluído com Et2O (100 ml) para precipitar ainda mais o sólido cristalino branco que foi coletado por filtração para proporcionar o ácido 1-(4-clorofenil)-5-isopropil-triazol-4-carboxílico (830 mg, 3,13 mmol, 31 % de rendimento).
[000237] c) A uma solução esfriada (0°C) de ácido 1-(4-clorofenil)-5- isopropil-triazol-4-carboxílico (830 mg, 3,13 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado DMF (50 μL) seguido por cloreto de oxalila (546 μL, 6,26 mmol) por gotejamento. Após 5 min, o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. CH2Cl2 foi removido in vacuo para fornecer cloreto de 1-(4-clorofenil)-5-isopropil- triazol-4-carbonila como um sólido branco que foi utilizado na próxima etapa sem mais purificação.
[000238] d) Azido de sódio (610 mg em 2,5 ml de H2O, 9,39 mmol) foi adicionado a uma solução esfriada (0°C) de cloreto de 1-(4-clorofenil)- 5-isopropil-triazol-4-carbonila em acetona (7,5 ml). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min, diluída com CH2Cl2 (100 ml), lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secada (MgSO4), e concentrada in vacuo para fornecer o azido de 1-(4-clorofenil)-5- isopropil-triazol-4-carbonila bruto (777 mg) que foi utilizado na próxima etapa sem mais purificação.
[000239] e) Uma solução de azido de 1-(4-clorofenil)-5-isopropil- triazol-4-carbonila (777 mg, 2,67 mmol) em tolueno (12 ml) foi agitada a 100°C durante 1,5 h. HCl aquoso (8 M, 2,5 ml) foi depois adicionado e a mistura foi agitada a 100°C durante 1 h, esfriada para a temperatura ambiente, e diluída com EtOAc (75 ml). Solução saturada aquosa de NaHCO3 foi depois lentamente adicionada até o pH 8. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada in vacuo, e tratada com Et2O (50 ml) para penetrar até o fim o ‘subproduto de uréia’ indesejável que foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado in vacuo para proporcionar 1-(4-clorofenil)-5-isopropil-tiazol-4-amina (497 mg) que foi utilizada na próxima etapa sem mais purificação.
[000240] f) A uma solução de (3S)-3-[2-Metil-4-(trifluorometil)imidazol- 1-il]tetra-hidrofurano-2-ona (460 mg, 2,1 mmol) e 1-(4-clorofenil)-5- isopropil-tiazol-4-amina (497 mg, 2,1 mmol) em 1,2-dicloroetano (15 ml) a 0 °C foi adicionado Me3Al (2 M em tolueno, 1,6 ml, 3,15 mmol). A mistura foi depois agitada na temperatura ambiente durante a noite, re- esfriada para 0°C, esfriada rapidamente com 2 N HCl (3 ml), e neutralizada com NaHCO3 saturado aquoso (25 ml). EtOAc (100 ml) foi adicionado e a mistura foi suavemente agitada. A camada orgânica foi coletada e lavada com salmoura (50 ml), secada (MgSO4), e concentrada in vacuo. O produto bruto obtido foi purificado pela cromatografia cintilante automática (SiO2, 25% MeOH em CH2Cl2) para fornecer (2S)-N-[1-(4-clorofenil)-5-isopropil-triazol-4-il]-4-hidróxi-2-[2- metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]butanamida (274 mg, 28 % de rendimento).
[000241] g) A uma solução esfriada (0 °C) de (2S)-N-[1-(4-clorofenil)- 5-isopropil-triazol-4-il]-4-hidróxi-2-[2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1- il]butanamida (274 mg, 0,583 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado Et3N (162 μL, 1,17 mmol) seguido por MsCl (60 μL, 0,728 mmol) por gotejamento. A solução resultante foi agitada em < 10 °C durante 30 min, depois diluída com CH2Cl2 (50 ml), lavada com solução saturada aquosa de NH4Cl (30 ml), secada (MgSO4), filtrada, e concentrada in vacuo para obter 350 mg de [(3S)-4-[[1-(4-clorofenil)-5- isopropil-triazol-4-il]amino]-3-[2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]-4- oxo-butil] metanossulfonato bruto como uma espuma amarela que foi utilizada na próxima etapa sem mais purificação.
[000242] h) [(3S)-4-[[1-(4-clorofenil)-5-isopropil-triazol-4-il]amino]-3- [2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]-4-oxo-butil] metanossulfonato (350 mg, 0,607 mmol) em 1,2-dicloroetano (7 ml) foi tratado com Et3N (500 μL, 3,6 mmol) a 70°C durante 3 h. Após esfriamento para a temperatura ambiente a mistura foi diretamente purificada por cromatografia cintilante (SiO2, EtOAc em CH2Cl2) e depois pela HPLC de fase inversa preparativa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1 % TFA como eluente) para obter (3S)-1-[1-(4-clorofenil)-5-isopropil-triazol- 4-il]-3-[2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]pirrolidin-2-ona como um pó branco como sal de TFA (135 mg, 49 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,71 (s, 1H), 7,67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8 Hz),5,51 (t, J = 19, 9 Hz, 1H), 4,11 - 3,90 (m, 2H), 3,18 - 3,02 (m, 1H), 2,92 (dddd, J = 12,7, 8,6, 6,7, 1,5 Hz, 1H), 2,74 - 2,59 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,21 (ddd, J = 7,0, 2,1, 0,6 Hz, 6H).; MS: (ES) m/z calculada para C22H23ClF3N5O [M+H]+ 453,9, observada 453,1. O composto do título e seu enantiômero foram analisados pela cromatografia de fase normal de quiral. Regis Pirkle Covalent (R,R) Whelk-O1 (Catálogo 1-786201300), 25 cm x 4,6 mm, 5 mícrons; eluente: 100% isopropanol, 0,6 ml/min, 13,2 min (R)-isômero e 15,7 min (S)-isômero. O R-enantiômero foi preparado de uma maneira similar. Exemplo 44 Síntese de 1-[1 -(4-clorofenil)-5-ciclobutil-pirazol-4-il]-3-[2-metil-4- (trifluorometil)imidazol-1-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0055
[000243] a) Piridina (20,46 ml, 253 mmol) foi adicionada a uma solução de cloreto ácido ciclobutanocarboxílico (10,0 g, 84,3 mmol) e malonato de isopropilideno (12,16 g, 84,3 mmol) em CH2Cl2 (100 ml) a 0°C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1,5 h. Metanol (100 ml) foi depois adicionado e a mistura resultante foi agitada em refluxo durante 3 h, esfriada para a temperatura ambiente, e dividida entre HCl aquoso (1 M, 200 ml) e EtOAc (500 ml). A camada orgânica foi separada, secada por sulfato de sódio anídrico, concentrada in vacuo, e purificada por cromatografia cintilante (SiO2, 0-20 % EtOAc/hexanos eluição gradiente) para fornecer 3-ciclobutil-3-oxo- propanoato de metila (11,6 g, 88% de rendimento).
[000244] b) Uma mistura de 3-ciclobutil-3-oxo-propanoato de metila (5,8 g, 37,2 mmol) e N,N-dimetilformamida dimetil acetal (25 g, 210 mmol) foi agitada a 100°C durante 1 h. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada in vacuo para fornecer um resíduo oleoso que foi diretamente transportado para a próxima etapa.
[000245] c) Uma mistura do intermediário (~ 37,2 mmol) obtido na etapa b, cloridrato de 4-clorofenilidrazina (6,67 g, 37,2 mmol) e K2CO3 (10,3 g, 74,4 mmol) em DMF (50 ml) foi agitada a 100 °C durante 1 h. Após esfriamento para a temperatura ambiente a mistura foi diluída com HCl aquoso (200 ml) e extraída com EtOAc (500 ml). A camada orgânica foi separada, secada por sulfato de sódio anídrico, concentrada in vacuo, e purificada por cromatografia cintilante (SÍO2, 0 - 10 % EtOAc/CH2Cl2 eluição gradiente) para fornecer 1-(4-clorofenil)-5- ciclobutil-pirazol-4-carboxilato de metila (8,3 g, 76 % de rendimento).
[000246] d) Uma mistura de 1-(4-clorofenil)-5-ciclobutil-pirazol-4- carboxilato de metila (8,3 g, 28,5 mmol) e monoidrato de hidróxido de lítio (3,6 g, 85,6 mmol) em MeOH (25 ml), THF (25 ml) e H2O (12 ml) foi agitada a 80 °C durante 1 h. Após esfriamento para a temperatura ambiente a mistura foi acidificada com 1 M HCl aquoso e extraída com EtOAc (400 ml). A camada orgânica foi separada, secada por sulfato de sódio anídrico, e concentrada in vacuo para produzir o ácido 1-(4- clorofenil)-5-ciclobutil-pirazol-4-carboxílico (6,92 g, 87 % de rendimento).
[000247] e) A uma mistura de ácido 1-(4-clorofenil)-5-ciclobutil-pirazol- 4-carboxílico (4,0 g, 14,4 mmol) em CH2Cl2 (100 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (3,78 ml, 43,4 mmol) e DMF (0,06 ml). Após 2 h na temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada in vacuo, re- dissolvida em 40 ml de acetona, e adicionada a uma solução de NaN3 a 0 °C (3,75 g, 57,8 mmol) em H2O (40 ml). Salmoura (150 ml) e EtOAc (350 ml) foram depois adicionados. A camada orgânica foi separada, secada por sulfato de sódio anídrico, e concentrada in vacuo. O resíduo foi agitado em 100 ml de tolueno a 95°C durante 1 h, esfriada para a temperatura ambiente, e depois tratada com 150 ml de 6 M HCl aquoso a 110 °C durante 1 h. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura tornou-se básica com NH4OH diluído e extraída com EtOAc (500 ml). A camada orgânica foi separada, secada por sulfato de sódio anídrico, concentrada in vacuo, e purificada por cromatografia cintilante (SIO2, 0 - 100 % EtOAc/CH2Cl2 eluição gradiente) para produzir 1-(4- clorofenil)-5-cilocbutil-pirazol-4-amina (2,9 g, 81% de rendimento).
[000248] f) Uma mistura de 1-(4-clorofenil)-5-cilocbutil-pirazol-4-amina (0,080 g, 0,32 mmol) e 3-[2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]tetra- hidrofurano-2-ona (0,080 g, 0,34 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 ml) foi tratada com Me3Al (0,32 ml, 0,64 mmol, 2 M/tolueno) na temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura de reação foi depois esfriada rapidamente com solução saturada aquosa de NaHCO3 e extraída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi separada, secada por sulfato de sódio anídrico, e concentrada in vacuo para obter o intermediário de álcool desejado.
[000249] g) Uma solução do intermediário de álcool a 0°C (~0,32 mmol) obtido na etapa f e Et3N (0,067 ml, 0,48 mmol) em CH2Cl2 (1,5 ml) foi tratada com cloreto de metanossulfonila (0,027 ml, 0,35 mmol) durante 10 min. A mistura tornou-se então básica com solução saturada aquosa de NaHCO3 e extraída com EtOAc (500 ml). A camada orgânica foi separada, secada por sulfato de sódio anídrico e concentrada in vacuo para proporcionar o mesilato desejado.
[000250] h) Uma mistura do mesilato (~ 0,032 mmol) obtido na etapa g e Et3N (0,15 ml, 1,07 mmol) em 1,2-dicloroetano (3 ml) foi agitada a 75°C durante 3 h. Após esfriamento para a temperatura ambiente a mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia cintilante (SiO2, 0 — 100 % EtOAc/CH2Cl2), seguido por HPLC de fase inversa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1 % TFA como eluente) para proporcionar o composto do título (0,060 g, 40 % de rendimento, forma livre). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (s, 1 H), 7,43 (m, 2 H), 7,36 (m, 2 H), 7,23 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 4,95 (dd, J = 9,2, 8,4 Hz, 1 H), 3,86 (m, 2 H), 3,71 (m, 1 H), 2,84 (m, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 2,36 (m, 1 H), 1,99 (m, 6 H); MS: (ES) m/z calculada para C22H21ClF3N5O [M + H]+ 464,1, observada 464,1. Exemplo 45 Síntese de (3S)-1-[1 -(4-cloro-3-metóxi-fenil)-5-isopropil-pirazol-4-il]-3- [2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]pirrolidin-2-ona
Figure img0056
[000251] a) Uma mistura de 4-metil-3-oxo-pentanoato de metila (1,98 g, 13,7 mmol) e N,N-dimetilformamida dimetil acetal (1,95 g, 16,4 mmol) foi agitada a 100°C durante 1 d. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover os voláteis e o material bruto transportado diretamente para a próxima etapa.
[000252] b) Uma solução de cloridrato de 4-cloro-3-metoxifenilidrazina (3,0 g, 14,4 mmol) e (2Z)-2-(dimetilaminometileno)-4-metil-3-oxo- pentanoato de metila (adotado 13,7 mmol) da etapa a em DMF (15 ml) foi agitada a 100°C durante 8 h. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi tratada com gelo (10 g) e agitada durante 5 h. A mistura foi filtrada e lavada com água (15 ml). O sólido foi coletado, secado na bomba de alto vácuo, e transportado diretamente para a próxima etapa.
[000253] c) Uma solução bifásica de 1-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-5- isopropil-pirazol-4-carboxilato de metila da etapa b (adotado 13,7 mmol) e monoidrato de hidróxido de lítio (1,2 g, 22,6 mmol) em tetra- hidrofurano (20 ml) e água (16 ml) foi aquecida para 60°C com agitação durante 1,5 h. Após esfriamento, a mistura foi evaporada e diluída com 1 N HCl e extraída com EtOAc (2 x 60 ml). A camada orgânica foi secada por MgSO4, filtrada, e concentrada in vacuo. O sólido marrom bruto foi triturado com uma mistura de clorofórmio e hexano (1:4) para proporcionar o produto (2,83 g, 9,60 mmol, 70 % de rendimento) como um sólido branco.
[000254] d) A uma solução de ácido metil 1-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-5- isopropil-pirazol-4-carboxílico (0,8 g, 2,71 mmol) da etapa c em diclorometano (8,0 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (0,27 ml) e 5 gotas de DMF. A mistura foi agitada durante 3 h e concentrada in vacuo. O material bruto foi secado sob vácuo elevado durante várias horas antes que ele fosse utilizado na próxima etapa.
[000255] e) A uma solução de cloreto de metil 1-(4-cloro-3-metóxi- fenil)-5-isopropil-pirazol-4-carbonila (adotado 2,71 mmol) da etapa d em acetona (7 ml) foi rapidamente adicionada uma solução de azido de sódio (0,50 g, 7,7 mmol) em água (3 ml). A mistura foi agitada vigorosamente durante 1 h na temperatura ambiente. Diclorometano (12 ml) foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada por sulfato de sódio, concentrada, e utilizada sem mais purificação.
[000256] f) Uma solução do intermediário de azido de acila (adotado 2,71 mmol) da etapa e em tolueno (20 ml) foi aquecida a 95 °C durante 30 min antes que o 1 N HCl (5 ml) fosse adicionado e a mistura bifásica foi aquecida para 95 °C durante a noite. Após esfriamento, a mistura foi tratada com solução de hidróxido de sódio (2 N) e extraída com clorofórmio (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas por MgSO4, filtradas, e concentradas in vacuo. A purificação do material bruto por cromatografia cintilante (SiO2, 5% MeOH/CH2Cl2) proporcionou o produto (504 mg, 1,90 mmol, 70% de rendimento) como um sólido marrom claro.
[000257] g) Trimetilalumínio (0,16 ml, 2 M em tolueno, 0,32 mmol) foi lentamente adicionado sob nitrogênio a uma solução da 1-(4-cloro-3- metóxi-fenil)-5-isopropil-pirazol-4-amina (57 mg, 0,21 mmol) e (3R)-3- [2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]tetra-hidrofurano-2-ona (50 mg, 0,21 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi deixada agitar durante 30 min. A reação foi cuidadosamente extinta mediante a adição de algumas gotas de 1 N HCl. Depois que o borbulhamento cedeu, a mistura espessa foi diluída com mais 1 N HCl e extraída com CH2Cl2 (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados por MgSO4, filtrados, e concentrados in vacuo. O material bruto foi transportado para a próxima etapa sem mais purificação.
[000258] h) A uma solução do intermediário de álcool bruto (adotado 0,21 mmol) da etapa g e trietilamina (0,10 ml, 0,63 mmol) em diclorometano (3 ml) foi lentamente adicionado cloreto de metanossulfonila (0,025 ml, 0,32 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar na temperatura ambiente durante 15 min antes que ela fosse diluída com diclorometano e lavada com água. A camada orgânica foi separada, secada por MgSO4, filtrada, e concentrada in vacuo. O material bruto foi transportado para a próxima etapa sem mais purificação.
[000259] i) Ao intermediário de mesilato bruto da etapa h (adotado 0,21 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 ml) foi adicionado trietilamina (0,059 ml, 0,42 mmol). Após agitação a 60 °C durante 2 h, a reação foi esfriada rapidamente através da adição de bicarbonato de sódio saturado aquoso e extraída com CH2CI2 (2 x 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas por MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase inversa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1 % TFA como eluente) para proporcionar o composto do título (20 mg, 0,042 mmol, 20 % de rendimento durante três etapas) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,02 - 6,90 (m, 2H), 5,06 (dd, J = 9,1, 6,0 Hz, 1 H), 3,98 - 3,79 (m, 5 H), 3,08 (dt, J = 14,1, 7,4 Hz, 1 H), 2,93 (dt, J = 14,3, 7,5 Hz, 1 H), 2,63 (s, 3 H), 2,47 - 2,35 (m, 1 H), 1,25 (dd, J = 7,1,2,7 Hz, 6 H); MS: (ES) m/z calculada para C22H23ClF3N5O2 [M + H]+ 482,1, observada 481,9. Exemplo 46
[000260] Este exemplo ilustra a avaliação da atividade biológica associada com os compostos de interesse da invenção.
MATERIAIS E MÉTODOS A. Células 1. Células de expressão do CCR1 a) células THP-1
[000261] As células THP-1 foram obtidas da ATCC (TIB-202) e cultivadas como uma suspensão em meio RPMI-1640 suplementado com 2 mM L-glutamina, 1,5 g/L de bicarbonato de sódio, 4,5 g/L de glicose, 10 mM HEPES, 1 mM piruvato de sódio, 0,05 % 2- mercaptoetanol e 10% FBS. As células foram cultivadas em 5 % CO2/95 % ar, com 100% de umidade a 37 °C e sub-cultivadas duas vezes por semana em 1:5 (as células foram cultivadas em uma faixa de densidade de 2 x 105 a 2 x 106 células/ml) e colhidas em 1 x 106 células/ml. As células THP-1 expressam CCR1 e podem ser utilizadas na ligação de CCR1 e nos ensaios funcionais. 2. Ensaios de quimiotaxia
[000262] Os ensaios de quimiotaxia foram executados utilizando 5 μm de policarbonato poroso, filtros revestidos com polivinilpirrolidona em câmaras de quimiotaxia de 96 reservatórios (Neuroprobe; Gaithersburg, MD) utilizando tampão de quimiotaxia (solução salina equilibrada de Hank (HBSS) e FBS a 1%). Os ligandos de quimiocina do CCR1 (isto é, MIP-1α, CCL15/Leukotactin; R&D Systems; Minneapolis, MN) são utilizados para avaliar a inibição mediada por composto da migração mediada por CCR1. Outras quimiocinas (isto é, SDF-1α; R&D Systems; Minneapolis, MN) são utilizadas como controles da especificidade. A câmara inferior foi carregada com 29 μl de quimiocina (isto é, 0,1 nM CCL15/Leukotactin) e quantidades variáveis de composto; a câmara superior continha 100.000 THP-1 ou células de monócitos em 20 μl. As câmaras foram incubadas de 1 a 2 horas a 37 °C, e o número de células na câmara inferior quantificado por contagens diretas de células em cinco campos providos de energia elevados por reservatórios ou pelo ensaio de CyQuant (Molecular Probes), um método do tintura fluorescente que mede o teor de ácido nucléico e observação microscópica. B. Identificação de inibidores do CCR1
[000263] Uma das funções primárias das quimiocinas é a sua capacidade em mediar a migração de células que expressam o receptor de quimiocina, tais como as células brancas do sangue. Para confirmar que um composto de interesse inibiu não apenas a ligação e sinalização específica do CCR1 (pelo menos como determinado pelos ensaios de mobilização de cálcio), mas também a migração mediada por CCR1, um ensaio de quimiotaxia foi empregado. As células de leucemia mielomonocítica THP-1, que se parecem com os monócitos, assim como os monócitos recentemente isolados, foram utilizadas como alvos para a quimioatração de ligandos de quimiocina do CCR1 (isto é, MIP- 1α, CCL15/leucotactina). As células foram colocadas no compartimento superior da câmara de migração de micro-reservatórios, enquanto que a MIP-1α (ou outro ligando de quimiocina de CCR1 potente) e concentrações crescentes de um composto de interesse foi carregada na câmara inferior. Na ausência do inibidor, as células irão migrar para a câmara inferior em resposta ao agonista de quimiocina; Se um composto inibiu a função de CCR1, então a maioria das células permanecerá na câmara superior. Para verificar um composto com afinidade de interesse para o CCR1, assim como para confirmar a sua capacidade para inibir a migração celular mediada por CCR1, a atividade inibidora foi titulada ao longo de uma faixa de 1 x 10-10 a 1 x 10-4 M de concentrações de composto neste ensaio de quimiotaxia. Neste ensaio, a quantidade de composto foi variada; enquanto que o número de células e as concentrações de agonista de quimiocina foram mantidos constantes. Depois as câmaras de quimiotaxia foram incubadas 1 a 2 horas a 37 °C, as células respondedoras na câmara inferior foram quantificadas através da rotulagem com o ensaio de CyQuant (Molecular Probes), um método de tintura fluorescente que mede o teor de ácido nucléico, e através da medição com um Spectrafluor Plus (Tecan). O programa de computador Prism da GraphPad, Inc. (San Diego, CA) foi utilizado para calcular os valores de IC50. Os valores de CI50 são as concentrações de composto requeridas para inibir o número de células que respondem a um agonista de CCR1 em 50 %. 1. Eficácia in vivo a) Modelo de coelho da inflamação articular destrutiva
[000264] Um estudo LPS em coelho foi conduzido essencialmente como descrito em Podolin, et al. J. Immunol. 169(11):6435-6444 (2002). Coelhas da Nova Zelândia (aproximadamente 2 kg) foram tratadas intra- articularmente em ambos os joelhos com LPS (10 ng). O composto de interesse, por exemplo, 1,016, (formulado em 1% Methocel) ou veículo (1% Methocel) foi administrado por via oral em um volume de dose de 5 ml/kg em duas vezes (2 horas antes da injeção intra-articular de LPS e 4 horas após a injeção intra-articular de LPS). Dezesseis horas após a injeção de LPS, os joelhos foram lavados e as contagens de células foram executadas. Os efeitos benéficos do tratamento foram determinados pela redução no número de células inflamatórias recrutadas para o fluido sinovial inflamado das articulações do joelho. O tratamento com o composto de interesse resultou em uma redução significativa nas células inflamatórias recrutadas. b) Avaliação de um composto de interesse em um modelo de rato de artrite induzida por colágeno
[000265] Um estudo de artrite com colágeno tipo II em desenvolvimento de 17 dias é conduzido para avaliar os efeitos de um composto de interesse sobre o inchaço no tornozelo clínico induzido pela artrite. A artrite de colágeno de rato é um modelo experimental de poliartrite que foi amplamente utilizado para testes pré-clínicos de numerosos agentes anti-artríticos (ver Trentham et al., J. Exp Med 146 (3):857-868 (1977), Bendele, et al., Toxicologic Pathol 27:134-142 (1999), Bendele, et al., Arthritis Rheum. 42:498-506 (1999)). As principais características deste modelo são de início seguro e progressão de inflamação poliarticular robusta facilmente mensurável, destruição da cartilagem marcante em associação com a formação de pannus e reabsorção óssea suave a moderada e proliferação óssea periosteal.
[000266] Ratas de Lewis (aproximadamente 0,2 kg) são anestesiadas com isoflurano e injetadas com Adjuvante Incompleto de Freund contendo 2 mg/ml de colágeno bovino tipo II na base da cauda e dois locais nas costas nos dias 0 e 6 deste estudo de 17 dias. Um composto de interesse é administrado diariamente de uma forma sub-cutânea a partir do dia 0 até o dia 17 com uma dose eficaz. As medições com compasso de calibre do diâmetro da articulação do tornozelo são tomadas, e o inchaço reduzido das articulações é tomado como uma medida de eficácia.
Modelo de Murino da Doença Dermatológica
[000267] Os compostos da invenção podem ser avaliados no modelo de murino de hipersensibilidade dérmica do tipo retardado induzida por oxazolona. Resumidamente, camundongos BALB/c de 8 a 10 semanas de idade foram sensibilizados por via tópica com uma solução de oxazolona a 1 % dissolvida em etanol sobre os seus abdomens raspadas no dia 0. No dia 6 os camundongos pós sensibilização são administrados oralmente com veículo ou doses crescentes de um composto da invenção imediatamente antes e 4 horas após a provocação tópica com uma solução a 0,5 % de oxazolona em etanol na orelha direita. No dia seguinte (dia 7), as espessuras da orelha são medidas utilizando medições com compasso de calibre. Os animais tratados com o composto tiveram o inchaço da orelha significativamente reduzido em comparação com os controles tratados com veículo, indicando uma diminuição mediada pelo composto da hipersensibilidade dérmica induzida por oxazolona.
Modelo de Asma em Murino
[000268] Os compostos da invenção podem ser avaliados no modelo de murino da asma alérgica. A asma é induzida em camundongos BALB/c de 8 a 10 semanas de idade mediante a sensibilização dos camundongos com OVA em adjuvante de alume nos dias 0 e 10. No dia 20 os camundongos foram provocados com OVA em PBS por via intranasal para extrair a inflamação das vias respiratórias. Grupos de camundongos são tratados com veículo, ou doses crescentes de um composto da invenção começando no dia 20 e que se estende até o dia 23. Os animais são analisados no dia 23 após a provocação intranasal com OVA com relação aos infiltrados celulares na lavagem broncoalveolar (BAL). Uma redução significativa no número de leucócitos na BAL em relação aos camundongos tratados com veículo indica que o composto é eficaz neste modelo.
Modelo de Murino de Lúpus Eritematoso Sistêmico
[000269] Este exemplo descreve um procedimento para avaliar a eficácia de antagonistas de CCR1 para o tratamento de Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES). Camundongos NZB/W FI fêmeas desenvolvem espontaneamente uma patologia semelhante a SLE com início aos 6 meses de idade, que é caracterizada por proteinúria, auto- anticorpos séricos, glomerulonefrite, e eventualmente a morte. Três séries de grupos de camundongo NZB/W compreendendo camundongos por grupo são testadas quanto à eficácia do antagonista de CCR1 como se segue: uma série de camundongos adicionalmente recebe salina tamponada com fosfato (PBS) e Tween 0,5 % i.p. logo após o desmame e, posteriormente, em diferentes esquemas de dosagem. A segunda série consiste em grupos de camundongos que receberam diferentes doses do antagonista de CCR1 fornecidas por via intra-peritoneal, intravenosa, subcutânea, intramuscular, oral, ou por meio de qualquer outro modo de administração logo após o desmame e, depois disso, em esquemas de dosagem variáveis. Uma terceira série de camundongos, que serve como controle positivo, consiste em grupos tratados com anticorpos anti-IL10 administrados logo após o desmame, e, depois disso, em esquemas de dosagem variáveis. O desenvolvimento da doença é monitorado em termos de eventual mortalidade, histologia renal, níveis de auto-anticorpos no soro, e proteinúria.
Modelo Murino de Câncer
[000270] Este exemplo descreve um procedimento para avaliar a eficácia dos antagonistas de CCR1 para o tratamento de malignidade. Cepas normais de camundongo podem ser transplantadas com uma variedade de linhagens tumorais de camundongo bem caracterizadas, incluindo uma timoma de camundongo EL4 que foi transfectada com OVA para permitir a fácil avaliação das respostas de antígeno específicas do tumor após a vacinação com OVA. Três séries de grupos de camundongo de qualquer um destes modelos tumorais são testadas quanto à eficácia do antagonista de CCR1 como se segue: uma série de camundongos adicionalmente recebe PBS e Tween 0,5 % i.p. logo após o transplante do tumor, e, posteriormente, em diferentes esquemas de dosagem. Uma segunda série consiste em grupos de camundongos que recebem diferentes doses do antagonista de CCR1 dadas por via intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intramuscular, oral, ou por meio de qualquer outro modo de administração logo após o transplante do tumor, e depois disso em esquemas de dosagem variáveis. Uma terceira série de camundongos, que serve como controle positivo, consiste em grupos tratados com anticorpos anti-IL4, anticorpos anti-IFNg, IL4 ou TNF, administrados i.p. logo após o transplante do tumor, e, posteriormente, em diferentes esquemas de dosagem. A eficácia é monitorada através do crescimento do tumor versus regressão. No caso do modelo de timoma EL4 transfectada por OVA, as respostas específicas de OVA citolíticas podem ser medida através da estimulação de drenagem das células de nódulos linfáticos com OVA in vitro, e a medição da citotoxicidade específica de antígeno em 72 horas. Modelo de Murino de Psoríase
[000271] Este exemplo descreve os procedimentos para avaliar a eficácia de antagonistas de CCR1 na psoríase. Um modelo de roedor da psoríase pode ser obtido por intravenosamente transferir uma população de células T purificadas (células T CD45RBhi designadas) obtida dos baços de camundongos BALB/c nos camundongos CB.17 scid/scid receptores imunodeficientes. Os camundongos desenvolvem sinais de vermelhidão, inchaço e lesões da pele semelhantes àquelas da psoríase humana em suas orelhas, pés e cauda em 8 semanas após a transferência. Três séries de grupos de camundongo, compreendendo de 10 a 15 camundongos CB.17 scid/scid por grupo, são injetadas com células T CD45RBhi purificadas. Uma série de camundongos adicionalmente recebe salina tamponada com fosfato (PBS) e Tween 0,5 % i.p. na transferência inicial da célula, e em diferentes esquemas de dosagem depois disso. Uma segunda série consiste em grupos de camundongos que receberam diferentes doses do antagonista de CCR1 fornecido por via intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intramuscular, oral, ou através de qualquer outro modo de administração na transferência inicial de células, e em diferentes esquemas de dosagem seguintes. Uma terceira série de camundongos, que serve como controle positivo, consiste em grupos tratados com os anticorpos IL-12, IL-4, IFNg ou TNF, ou com citocina IL-10 na transferência inicial de células, e em diferentes esquemas de dosagem depois disso. Os animais são monitorados com relação ao desenvolvimento das lesões semelhantes a psoríase durante 3 meses após a transferência de células.
Modelo de Murino de Doenças Inflamatórias Intestinais
[000272] Os camundongos abatidos por MDR1a, que carecem do gene de P-glicoproteína, desenvolvem espontaneamente colite sob condição livre de patógeno específica. A patologia nestes animais foi caracterizada como inflamação mediada pelas células T do tipo Th1 semelhante a colite ulcerativa em seres humanos. A doença normalmente começa a desenvolver ao redor de 8 a 10 semanas após o nascimento. No entanto, as idades em que a doença surge e o nível de penetração final, muitas vezes variam consideravelmente entre as diferentes instalações para animais. Em um estudo utilizando os camundongos abatidos com MDR1a, um antagonista de CCR1 pode ser avaliado profilática ou terapeuticamente dependendo do tempo de administração. Os camundongos fêmeas (n = 34) são administradas com um composto de interesse conforme apropriado ao composto, por exemplo, diariamente de uma forma sub-cutânea em uma dose eficaz. O estudo é avaliado com relação ao retardo de crescimento associado com IBD e pontuação da descarga anal e irritação. Um composto que reduz a descarga anal e irritação ou inibe a IBD associada com o atraso de crescimento indica eficácia do composto para esta indicação. Modelo de Murino de Tumores Sólidos
[000273] O modelo de tumor RENCA de camundongo imita com precisão a progressão do carcinoma de células renais do humano adulto, especificamente com referência à metástase espontânea para pulmões e serve como um modelo para tumores sólidos. Camundongos Balb/c de 6 a 8 semanas de idade fêmeas são inoculadas com aproximadamente células 5e5 RENCA (adenocarcinoma renal de camundongo; ATCC cat# CRL-2947) sob o crescimento tumor na cápsula renal e renal, são observadas ao longo de 22 dias, com metástase pulmonar observada tão precoce quanto o dia 15. Os animais são administrados com veículo ou um composto da invenção, por exemplo, por via subcutânea diariamente, a partir do momento da implantação do tumor para monitorizar os efeitos sobre o crescimento principal, ou em um tempo mais tarde (por exemplo, 7 dias) para monitorizar o efeito do composto sobre a metástase. As áreas de tumor primário são medidas duas vezes por semana utilizando compassos de calibre mecânicos. Os volumes do tumor são calculados pela fórmula v = pab2/6, onde a é o diâmetro maior e b é o próximo diâmetro maior perpendicular com a. Uma redução no volume do tumor ou ocorrência de metástase indica a eficácia do composto para esta indicação.
Modelo de Murino de Inflamação
[000274] Um método de indução da inflamação peritoneal pela introdução de 3 % de tioglicolato no peritônio é bem conhecido na técnica. Após a introdução de tioglicolato, um influxo rápido de células imunes para o local, principalmente os neutrófilos de transporte de CCR1, resulta na inflamação local em 24 horas. Um exsudato peritoneal pode ser experimentado, e o número de células e a composição podem ser avaliados para determinar as propriedades anti-inflamatórias de um composto de interesse administrado antes, durante ou após a indução por tioglicolato. Quando empregado neste ensaio, o composto 1.042 do invenção resultou em uma diminuição dramática nas células totais e no número de neutrófilos, o que demonstra tanto eficácia quanto cobertura biológica do receptor alvo.
[000275] Na Tabela 2 (abaixo), as estruturas e a atividade são fornecidas para os compostos representativos aqui descritos. A atividade é fornecida como se segue para o ensaio de quimiotaxia como descrito acima: +, 20 μM > IC50 > 100 nM; ++, IC50 < 100 nM. Tabela 2
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Claims (20)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela estrutura (I):
Figure img0065
) em que: n é um número inteiro de 0 a 3; cada A é independentemente selecionado do grupo que consiste em N e CH; X e Z são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em (i) arila e heteroarila monocíclica ou bicíclica fundida, em que o grupo de heteroarila possui de 1 a 4 heteroátomos como membros do anel selecionados de N, O e S; (ii) anel monocíclico de quatro, cinco, seis ou sete membros selecionado do grupo que consiste em cicloalcano e heterocicloalcano, em que os anéis de heterocicloalcano possuem de 1 a 3 heteroátomos como membros do anel selecionados de N, O e S; em que cada um dos anéis em (i) e (ii) são opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, C18 alquila, C3-8 cicloalquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, C1-8 hidroxialquila, -ORa, -CO2Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, e heterocicloalcano de 3, 4, 5 ou 6 membros, em que o heteroátomos presentes como vértices do anel dos anéis de heteroarila e heterocicloalcano são selecionados de N, O e S, e em que as frações de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e hetereocicloalcano dos substituintes são ainda opcionalmente substituídas com 1 a 3 Ra; e opcionalmente, dois substituintes sobre vértices adjacentes do anel são conectados para formar um anel de 5 ou 6 membros adicional que é saturado, insaturado ou aromático tendo vértices do anel selecionados de C, O, N e S; R3 é um membro selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, CN, C1-8 alquila, C3-8 cicloalquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, C1-8 hidroxialquila, -ORa, -CO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, e heterocicloalcano de 3, 4, 5 ou 6 membros em que os heteroátomos presentes como vértices do anel dos anéis de heteroarila e heterocicloalcano são selecionados de N, O e S, e em que as frações de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e hetereocicloalcano de R3 são ainda opcionalmente substituídas com 1 a 3 Ra; R4 é um membro selecionado do grupo que consiste em H, -ORa e C1-8 alquila opcionalmente substituídos com -ORa; R9 é um membro selecionado do grupo que consiste em H e C1-8 alquila opcionalmente substituídos com -ORa; cada um de Ra e Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, halogênio, ciano, C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquilalquila, amino, C1-8 alquilamino, di C1-8 alquilamino, carboxamida, éster carbóxi C1-4 alquíco, ácido carboxílico, e -SO2- C1-8 alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela estrutura:
Figure img0066
em que A1 é N ou C(R5); A2 é N ou C(R7); R5, R6, R7 e R8 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, CN, C1-8 alquila, C3-8 cicloalquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, C1-8 hidroxialquila, -ORa, -CO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, e heterocicloalcano de 3, 4, 5 ou 6 membros, em que os heteroátomos presentes como vértices do anel dos anéis de heteroarila e heterocicloalcano são selecionados de N, O e S, e em que as frações de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e hetereocicloalcano de R5, R6, R7 e R8 são ainda opcionalmente substituídas com 1 a 3 Ra; e opcionalmente, os membros adjacentes de R5, R6, R7 e R8 são conectados para formar um anel de 5 ou 6 membros adicional que é saturado, insaturado ou aromático tendo vértices do anel selecionados de C, O, N e S; ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R8 é diferente de H.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é representado pela estrutura:
Figure img0067
em que R1 e R2 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, CN, C1-8 alquila, C3-8 cicloalquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, C1-8 hidroxialquila, -ORa, -CO2Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, e heterocicloalcano de 3, 4, 5 ou 6 membros em que os heteroátomos presentes como vértices do anel do anel de heterocicloalcano são selecionados de N, O e S, e em que as frações de alquila, cicloalquila e hetereocicloalcano de R1 e R2 são ainda opcionalmente substituídas com 1 a 3 Ra.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, CN, C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, -CO2Ra e -SO2Ra.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R9 é H ou CH3.
7. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que é representado pela estrutura:
Figure img0068
em que n é 1, 2 ou 3, opcionalmente em que n é 1.
8. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a fração do anel tendo N, A1 e A2 como vértices do anel é selecionada do grupo que consiste em:
Figure img0069
em que a linha ondulada indica o ponto de ligação com o resto do composto.
9. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a fração do anel tendo N, A1 e A2 como vértices do anel é selecionada do grupo que consiste em:
Figure img0070
em que R1 e R2 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, CN, C1-8 alquila, C3-8 cicloalquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, C1-8 hidroxialquila, -ORa, -CO2Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, e heterocicloalcano de 3, 4, 5 ou 6 membros, em que os heteroátomos presentes como vértices do anel do anel de heterocicloalcano são selecionados de N, O e S, e em que as frações de alquila, cicloalquila e hetereocicloalcano de R1 e R2 são ainda opcionalmente substituídas com 1 a 3 Ra; e R7 é H ou Cl, e R8 é C1-8 alquila opcionalmente substituída com 1 ou 2 Ra; e em que a linha ondulada indica o ponto de ligação com o resto do composto.
10. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracte-rizado pelo fato de que é representado pela estrutura:
Figure img0071
em que R1 é Cl ou F; e opcionalmente em que R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-8 alquila, C3-8 cicloalquila e C2-8 alquenila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caractere- zado pelo fato de que é representado pela estrutura: (i)
Figure img0072
opcionalmente em que R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-8 alquila, C3-8 cicloalquila e C2-8 alquenila, ou (ii)
Figure img0073
opcionalmente em que R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-8 alquila, C3-8 cicloalquila e C2-8 alquenila, ou (iii)
Figure img0074
12. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracte-rizado pelo fato de que n é 1 representado pela seguinte fórmula:
Figure img0075
em que R1 é Cl ou F.
13. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracte-rizado pelo fato de que n é 1 representado pela seguinte fórmula: (i)
Figure img0076
opcionalmente em que R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-8 alquila, C3-8 cicloalquila e C2-8 alquenila, ou (ii)
Figure img0077
opcionalmente em que R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-8 alquila, C3-8 cicloalquila e C2-8 alquenila, ou (iii)
Figure img0078
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivind-icações 9 a 11 estrutura (i) ou (ii), ou 13, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-8 alquila, C3-8 cicloalquila e C2-8 alquenila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caract-erizado pelo fato de que tem a seguinte fórmula
Figure img0079
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo fato de que tem a seguinte fórmula
Figure img0080
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, e um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
18. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica ou medicamento para o tratamento de doenças ou condições mediadas pelo CCR1, em que dita doença ou condição mediada pelo CCR1 é selecionada do grupo que consiste em rejeição de transplante, dermatite, eczema, urticária, vasculite, doença inflamatória intestinal, alergia alimentar, asma, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, psoríase, lúpus eritematoso, acidente vascular cerebral, restenose e encefalomielite.
19. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica ou medicamento para o tratamento de doenças ou condições mediadas pelo CCR1, em que a dita doença ou condição mediada pelo CCR1 é selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide, esclerose múltipla, osteoartrite, mieloma múltiplo e osteoporose.
20. Uso de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que dito composto é administrado em combinação com um agente anti-inflamatório, agente analgésico, um agente anti-proliferativo, um inibidor metabólico, um inibidor da migração de leucócitos ou um modulador imunológico.
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 06/12/2013, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS