BR112020007067A2 - compostos bicíclicos para uso como inibidores rip1 quinase - Google Patents

Abstract

A invenção prove novos compostos apresentando a fórmula geral I; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que; RA, RB1, RB2, o anel A e o anel B são conforme descritos no presente documento, composições farmacêuticas incluindo os compostos, os métodos de uso dos compostos como inibidores de RIP1 quinase.

Description

"COMPOSTOS BICÍCLICOS PARA USO COMO INIBIDORES RIP1 QUINASE"

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS CORRELATOS

[0001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório US número 62/570,892, depositado em 11 de outubro de 2017, que é incorporado como referência em sua totalidade.

CAMPO DE INVENÇÃO

[0002] À presente invenção se refere aos compostos orgânicos úteis para terapia e/ou profilaxia em mamíferos e, em particular, aos inibidores da RIPl quinase úteis para o tratamento de doenças e transtornos associados à inflamação, morte celular e outros.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] À proteína-l que interage com o receptor ("RIP1") quinase é uma serina/treonina-proteína quinase. A RIPl é um regulador da sinalização celular que está envolvido, entre outras coisas, na mediação das vias de morte celular programadas, por exemplo, necroptose. A forma melhor estudada de morte celular necroptótica é iniciada por TNFa (fator de necrose tumoral), mas a necroptose também pode ser induzida por outros elementos da família de ligantes de morte de TNFa (Fas e TRAIL/ApO;L), interferons, sinalização de receptores Toll-like (TLRs) e infecção viral por meio do sensor de DNA DAI (ativador dependente de DNA do fator regulador do interferon) [1-3]. A ligação do TNFa ao TNFRlI (receptor 1 de TNF) promove a trimerização do TNFRI] e a formação de um complexo intracelular, o Complexo- IT. TRADD (proteína do domínio de morte associado ao receptor de TNF) liga-se ao domínio de morte intracelular de TNFRI e recruta a proteína quinase RIPl (proteína 1 que interage com o receptor) através do domínio de morte presente em ambas as proteínas [4]. Após o recrutamento inicial no complexo de sinalização associado ao TNFRI, o RIP1, se transloca para um complexo citoplasmático secundário, o Complex-II [5-7]. O complexo-II é formado pelo domínio de morte contendo a proteína FADD (proteína associada ao Fas), RIPl, caspase-8 e cFLIP. Se a caspase-8 não estiver totalmente ativada ou sua atividade estiver bloqueada, a proteína quinase RIP3 é recrutada para o complexo, formando um necrossoma, o que levará ao início da morte celular necroptótica [8-10]. Uma vez formado o necrossoma, o RIPl e o RIP3 se envolvem em uma série de eventos de fosforilação automática e cruzada que são essenciais para a morte celular necroptótica. A necroptose pode ser completamente bloqueada pela mutação de inativação da quinase em qualquer uma das duas quinases ou quimicamente pelos inibidores da RIP1 quinase (necrostatinas) ou pelos inibidores da RIP3 quinase [11- 13]. A fosforilação do RIP3 permite a ligação e a fosforilação da pseudoquinase MLKL (tipo de domínio de linhagem quinase mista), um componente chave da morte celular necroptótica [14, 15).

[0004] À necroptose tem relevância fisiopatológica crucial no infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, aterosclerose, lesão por isquemia- reperfusão, doenças inflamatórias intestinais, degeneração da retina e vários outros transtornos clínicos comuns [16]. Portanto, inibidores seletivos da atividade da RIPl quinase são, portanto, desejados como um tratamento potencial de doenças mediadas por essa via e associadas a inflamação e/ou morte celular necroptótica. Os inibidores da RIPl quinase foram previamente descritos. O primeiro inibidor publicado da atividade da RIPl quinase foi a necrostatina 1 (Nec-1) [17]. Essa descoberta inicial foi seguida por versões modificadas do Nec-l com várias habilidades para bloquear a atividade da RIP1 quinase [11,18]. Recentemente, foram descritos inibidores adicionais da RIPl quinase que diferem estruturalmente da classe de compostos necrostatina [19, 20, 21).

[0005] Seguem-se as referências citadas acima, cada uma das quais é incorporada como referência em sua totalidade: 1) Vanden Berghe, T., Linkermann, A., Jouan- Lanhouet, S., MWalczak, H. and Vandenabeele, P. (2014) Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways. Nature reviews. Molecular cell biology. 15, 135-147.

2) Newton, K. (2015) RIPKlI and RIPK3: critical regulators of inflammation and cell death. Trends in cell biology. 25, 347-353.

3) de Almagro, M. C. and Vucic, D. (2015) Necroptosis: Pathway diversity and characteristics. Semin Cell Dev Biol. 39, 56-62.

4) Chen, Zz. J. (2012) Ubiquitination in signaling to and activation of IKK. Immunological reviews. 246, 95-106.

5) O'Donnell, M. A., Legarda-Addison, D., Skountzos, P., Yeh, W. [0 and Ting, A. T. (2007) Ubiquitination of RIPl regulates an NF-kappaB- independent cell-death switch in TNF signaling. Curr Biol. 17, 418-424.

6) Feoktistova, M., Geserick, P., Kellert, B., Dimitrova, D. P., Langlais, C., Hupe, M., Cain, K., MacFarlane, M., Hacker, G. and Leverkus, M. (2011) cIAPs block Ripoptosome formation, a RIPl/caspase-8 containing intracellular cell death complex differentially regulated by cFLIP isoforms. Molecular cell. 43, 449-463.

7) Bertrand, M. J., Milutinovic, S., Dickson, K. M., Ho, W. C., Boudreault, A., Durkin, J., Gillard, O. W., Jaquith, J. B., Morris, S. J. and Barker, P. A. (2008) CIAPl and cIAP2 facilitate cancer cell survival by functioning as E3 ligases that promote RIP1l ubiquitination. Mol Cell. 30, 689-700.

8) Wang, L., Du, F. and Wang, X. (2008) TNF- alpha induces two distinct caspase-8 activation pathways. Cell. 133, 693-703.

9) He, S., Wang, L., Miao, L., Wang, T., Du, F., Zhao, L. and Wang, X. (2009) Receptor interacting protein kinase-3 determines cellular necrotic response to TNF-alpha. Cell. 137, 1100-1111.

10) Cho, Y. S., Challa, S., Moquin, D., Genga, R., Ray, T. D., Guildfordy, M. and Chan, F. K. (2009) Phosphorylation-driven assembly of the RIPI-RIP3 complex regulates programmed necrosis and virus-induced inflammation. Cell. 137, 1112-1123.

11) Degterev, A., Hitomi, J., Germscheid, M., Ch'en, I. L., Korkina, O., Teng, X., Abbott, D., Cuny, G. D., Yuan, C., Wagner, G., Hedrick, S. M., Gerber, S. A., Lugovskoy, A. and Yuan, J. (2008) Identification of RIPl kinase as a specific cellular target of necrostatins. Nat

Chem Biol. 4, 313-321.

12) Newton, K., Dugger, D. L., Wickliffe, K. E., Kapoor, N., de Almagro, M. C., Vucic, D., Komuves, L., Ferrando, R. E., French, D. M., Webster, J., Roose-Girma, M., Warming, S. and Dixit, V. M. (2014) Activity of protein kinase RIPK3 determines whether cells die by necroptosis or apoptosis. Science. 343, 1357-1360.

13) Kaiser, W. J., Sridharan, H., Huang, C., Mandal, P., Upton, J. W., Gough, P. J., Sehon, C. A., Marquis, R. W., Bertin, J. and Mocarski, E. S. (2013) Toll- like receptor 3-mediated necrosis via TRIF, RIP3, and MLKL. The Journal of biological chemistry. 288, 31268-31279.

14) Zhao, J., Jitkaew, S., Cai, Z., Choksi, S., Li, Q., Luo, J. and Liu, Z. G. (2012) Mixed lineage kinase domain-like is a key receptor interacting protein 3 downstream component of TNF-induced necrosis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109, 5322-5327.

15) Sun, L., Wang, H., Wang, Z., He, S., Chen, S., Liao, D., Wang, L., Yan, J., Liu, W., Lei, X. and Wang, X. (2012) Mixed Lineage Kinase Domain-like Protein Mediates Necrosis Signaling Downstream of RIP3 Kinase. Cell. 148, 213-227.

16) Linkermann, A. and Green, D. R. (2014) Necroptosis. The New England journal of medicine. 370, 455-

465.

17) Degterev, A., Huang, Z., Boyce, M., Li, Y., Jagtap, P., Mizushima, N., Cuny, G. D., Mitchison, T. J., Moskowitz, M. A. and Yuan, J. (2005) Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat Chem Biol. 1, 112-119.

18) Takahashi, N., Duprez, L., Grootjans, S., Cauwels, A., Nerinckx, W., DuHadaway, J. B., Goossens, V., Roelandt, R., Van Hauwermeiren, F., Libert, C., Declerca, W., Callewaert, N., Prendergast, G. C., Degterev, A., Yuan, J. and Vandenabeele, P. (2012) Necrostatin-l analogues: critical issues on the specificity, activity and in vivo use in experimental disease models. Cell Death Dis. 3, e437.

19) Harris, P. A., Bandyopadhyay, D., Berger, S. B., Campobasso, N., Capriotti, C. A., Cox, J. A., Dare, L., Finger, J. N., Hoffman, S. J., Kahler, K. M., Lehr, R., Lich, J. D., Nagilla, R., Nolte, R. T., Ouellette, M. T., Pao, C. S., Schaeffer, M. C., Smallwood, A., Sun, H. H., Swift, B. A., Totoritis, R. D., Ward, P., Marquis, R. W., Bertin, J. and Gough, P. J. (2013) Discovery of Small Molecule RIPl Kinase Inhibitors for the Treatment of Pathologies Associated with Necroptosis. ACS medicinal chemistry letters. 4, 1238-1243.

20) Najjar, M., Suebsuwong, C., Ray, S. S., Thapa, R. J., Maki, J. L., Nogusa, S., Shah, S., Saleh, D., Gough, P. J., Bertin, J., Yuan, J., Balachandran, S., Cuny, G. D. and Degterev, A. (2015) Structure Guided Design of Potent and Selective Ponatinib-Based Hybrid Inhibitors for RIPK1. Cell Rep.

21) Publicação de Patente Internacional número WO 2014/125444.

22) Publicação de Patente Internacional número WO 2017/004500.

SUMARIO DA INVENÇÃO

[0006] O presente documento fornece os compostos da fórmula I:

RB )

RA B2 Ro) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que: R* é selecionado do grupo que consiste em: Rô 6 , R R2» Rê RN Rº Rê Rê Re N ) N = = o, DE ID, Dt Dr, OM Rº N RN ne a Rs N Rô Rº Rê , Rô

N o N Ss N = D+ ID D+ Dr It, [Om RN * RO "RN "Rms "RN ' = Rº ne Rº as A FE NÃ St R<ONt- Re="t- má N Não ds No , , " , RÓ x RN R o Rô

NS NR Rô Q i = = ONES Ns, nã NE NE NE CNE RN N Po NsíÃO Ney Não Ns ÉS 6 FS US ES Dent N : ana Re RS; = = = = RN RN RN Rô >N séboul; R' é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, flúor, hidroxila, ciano, alquila C1-Cç6, cicloalquila C3-Ce, alcóxi C1-Ce, haloalquila C1-Ce,r haloalcóxi C1-Cç6, alquila C1-Cç6 substituída com um substituinte (R“).N cianoalquila C;i-Cç;, alquilssulfonila C1;- Ce, fenila, benzila, heterociclila de 4 a 6 elementos e heteroarila de 5 a 6 elementos; em que quando R' for fenila, benzila, alquila C1i-Ck, alcóxi Ci-CkK Ou cicloalquila C3;-Ck;, O anel fenila, alcóxi C;,-Ck Ou cicloalquila será opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, ciano, alquila C;-C3, ciclopropila, alcóxi C1-C3, hidroxialquila C,-C3, haloalquila C;-C3, alcoxicarbonila C;- Ce, alcóxi Ci-C;-alquila C;-C; e haloalcóxi C;-C3;

R?º e RR? são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, flúor, hidroxila, alquila C,-C; e fluoralquila C1-C;; desde que R* e R* não possam ser hidroxila; ou

R' é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, flúor, metila e ciano;

e

Rº* e R*, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 6 elementos ou um anel carbocíclico de 3 a elementos, cada um opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, hidroxila, ciano, alquila C1-C3, hidroximetila, metoximetila, alcoxicarbonila C1-Car trifluormetila, difluormetoxi e trifluormetóxi; cada Rº é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquila C;-Ck;, cicloalquila C3-Cç, alcóxi Ci-Ck e haloalquila Ci-Ck; ou dois Rº em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual ambos estão ligados formam um anel heterocíclico de 4-6 elementos;

cada Rº é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila C1i-Cçe, cicloalquila C3-Ck;, cianoalquila C;,-C3, alquilcarbonila C1;- C;3, metilssulfonila C;,-C;, alcóxi Ci-Ck;, haloalquila C1;-Cçe, formila, haloalcóxi C1-Cç, ciano, l-metil-pirazol-4-ila e pirimidinila; e o anel A e o anel B são fundidos para formar um sistema de anéis policíclicos, em que o anel A é um anel heteroaromático de 5 elementos que tem como seus únicos heteroátomos, (i) dois ou três átomos de nitrogênio, (ii) um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, ou (iii) um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre; em que o anel A é opcionalmente substituído em um átomo de carbono por um substituinte selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, metila e trifluormetila; e o anel B é um anel carbocíclico de 4 a 8 elementos ou um anel heterocíclico de 4 a 8 elementos com 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre;

pélou2?2,egéõloul;oupé leqgqél;

cada Rº é selecionado independentemente do grupo que consiste em halogênio, deutério, hidroxila,

alquila C;i-Ck;, haloalquila C;i-Cç, cicloalquila C3-

Cgç, alcóxi Ci-Cç, alcóxi C;-Ck, haloalcóxi C;-Cç,

tioalquila C;i-Cs;, alquila CI-CÂK-NI(RI)>, e ciano; em que dois substituintes alquila C;,-C; podem juntos formar um anel em ponte ou espirocíclico; e em que se um átomo de nitrogênio no anel B é substituído, o substituinte não é halogênio, ciano ou alcóxi C1-Ce,r haloalcóxi C1-Ce ou tioalquila C,-C; tendo um átomo de oxigênio ou enxofre diretamente ligado ao átomo de nitrogênio; Rº é selecionado do grupo que consiste em alquila C;i-Cç, haloalquila C;i-Cç, cicloalquila C3- Ce, alcóxi Ci-Cç;, haloalcóxi C1-Cç;, tioalquila C1;- Cs, alquila Ci-CHN(RI)», fenila, benzila, CH; (cicloalquila C3-Ck), CH2CH;- (cicloalquila C3-Cç6), CH;- (heterociclila de 4 a 6 elementos), CH,CH;- (heterociclila de 4 a 6 elementos), heteroarila com 5 a 6 elementos e CH;- (heteroarila com 5 a 6 elementos); em que quando Rº for fenila ou benzila, o anel fenila será opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila C1;- Ca, haloalquila Ci-Ca, alcóxi Ci-Ca, haloalcóxi C1;- Ca e ciano; R2a R2?? S; contanto que, quando Rº for R' : e Rº e R?º forem cada um hidrogênio, R' não será hidrogênio, halogênio ou metila; e adicionalmente, contanto que, quando o anel B for substituído por alquila Ci-C-N (Rº);, e fenila, e cada Rº R22 R?? Si for hidrogênio, R' : não será metila, t-butila, N- etilmorfolina ou metoxietila.

[0007] O presente documento também provê composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Formas de realização específicas incluem composições farmacêuticas adequadas para administração oral.

[0008] O presente documento também provê formulações orais de um composto da fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para administração oral.

[0009] Também — são fornecidos neste documento métodos de tratamento de doenças e transtornos associados à inflamação, morte celular e outros relacionados à RIPl quinase, conforme descrito mais adiante.

[0010] O presente documento também provê compostos ou compostos farmacêuticos para uso como substâncias terapeuticamente ativas.

[0011] O presente documento também provê uso de compostos ou composições farmacêuticas no tratamento de doenças e transtornos associados à inflamação, morte celular e outros relacionados à RIPl quinase, como descrito mais adiante.

[0012] O presente documento também provê uso de compostos ou composições farmacêuticas para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças e transtornos associados à inflamação, morte celular e outros relacionados à RIPl quinase, como descrito mais abaixo.

[0013] O presente documento também provê compostos ou compostos farmacêuticos para uso no tratamento de doenças e transtornos associados à inflamação, morte celular e outros relacionados à RIPl quinase, como descrito mais adiante. O presente documento também provê uso de compostos ou composições farmacêuticas no tratamento de doenças e transtornos associados à inflamação, morte celular e outros relacionados à IPl quinase, como descrito mais adiante.

[0014] O presente documento também provê uso de compostos ou composições farmacêuticas para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças e transtornos associados à inflamação, morte celular e outros relacionados à RIP1l quinase, conforme descrito mais adiante.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES

[0015] Como provido no presente documento, todas as fórmulas químicas e estruturas químicas genéricas devem ser interpretadas para fornecer valência adequada e ligações quimicamente estáveis entre átomos, como entendido por um versado na técnica. Onde apropriado, os substituintes podem ser ligados a mais de um átomo adjacente (por exemplo, alquila inclui metileno onde duas ligações estão presentes).

[0016] Nas fórmulas químicas providas no presente documento, "halogênio" ou "halo" se refere a flúor, cloro e bromo (isto é, F, Cl, Br).

[0017] Alquila, a menos que de outro modo definido especificamente, se refere a um grupo alquila C1;- C1i2 de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído. Em algumas formas de realização, alquila se refere a um grupo alquila C;-C;. Grupos alquila exemplares incluem metila, etila, propila, iso-propila, n-butila, so- butila, t-butila, sec-butila, n-pentila, n-hexila, n- heptila e n-oxila. Grupos alquila substituídos fornecidos no presente documento são substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, trifluormetila, metóxi, etóxi, difluormetóxi, trifluormetoxi, cicloalquila C3-Ck, fenila, OH, COxH, CO; (alquila C1-Ca), NH, NH (alquila C1-Ca), N (alquila Ci-Ca)», NH (C=O) alquila C;i-Ca, (C=O) NH (alquila C1-C4), (C=O)N(alquila C1 14)» S(alquila C14), SO(alquila Cr a), SOr(alquila Cia), SOWNH(alquila Ci), SOxN(alquila C17- a4)2, r NHSOs(alquila Cia). Em algumas formas de realização, o grupo alquila substituído tem 1 ou 2 substituintes. Em algumas formas de realização, o grupo alquila não é substituído.

[0018] Cicloalquila a menos que especificamente definido de outra forma, se refere a um grupo cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituído e inclui grupos bicíclicos fundidos, espirocíclicos e em ponte, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, trifluormetila, metóxi, etóxi, difluormetóxi, trifluormetóxi, cicloalquila C3-Ck, fenila, OH, COxXH, CO; (alquila C1-Ca4), NH, NH (alquila C1-CaJ), N (alquila C;1-C,.)>, NH(C=O) alquila C;-Ca, (C=O)NH(alquila C;- Ca), (C=O)N(alquila C1-Ca)2, S(alquila C1-Ca), SO(alquila Cir Ca), SOz(alquila C1;-C'.), SOxNH(alquila C1;-C.), SOxN(alquila C1-Ca)2, e NHSO-(alquila C1-Ca). Em algumas formas de realização, cicloalquila se refere a um grupo cicloalquila C1-Cç. Em algumas formas de realização, o grupo cicloalquila C;,-C; é opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio. Em algumas formas de realização, O grupo cicloalquila C;,-Ck; é opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de flúor. Grupos cicloalquila C,-Ck; exemplares incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-r hexila. Grupos cicloalquila C3-Ci,r exemplares incluem ainda em biciclo [3.1.0] hexila, biciclo [2.1.1] hexila, cicloheptila, biciclo [4.1.0] heptila, espiro [4.2] heptila, ciclooctila, espiro [4.3] octila, espiro [5.2 ] octila, biciclo [2.2.1] heptanila, biciclo [2.2.2] octanila, adamantanila, decalinila e espiro [5.4] decanila. Onde apropriado, os grupos cicloalquila podem ser fundidos com outros grupos de modo que exista mais de uma ligação química entre o grupo cicloalquila e outro sistema de anéis (por exemplo, o anel C da fórmula 1). Em algumas formas de realização, o grupo cicloalquila não é substituído.

[0019] Haloalquila, a menos que especificamente definido de outra forma, se refere a um grupo alquila Ci-Ci7 de cadeia linear ou ramificada, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio. Em algumas formas de realização, haloalquila se refere a um grupo haloalquila C;-Ckç. Em algumas formas de realização, 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo haloalquila são substituídos por um halogênio. Em algumas formas de realização, todo átomo de hidrogênio do grupo haloalquila é substituído por um halogênio (por exemplo, trifluormetila). Em algumas formas de realização, a haloalquila é como definida no presente documento, em que o halogênio em cada caso é flúor. Grupos haloalquila exemplificativos incluem fluormetila, difluormetila, triflurometila, trifluoretila e pentafluoretila.

[0020] Alcóxi, a menos que especificamente definido de outra forma, se refere a um grupo alquila Ci-Ci7 de cadeia linear ou ramificada, em que um ou mais átomos de oxigênio estão presentes, em cada caso entre dois átomos de carbono. Em algumas formas de realização, alcóxi se refere a um grupo alcóxi C;-Ck;. Em algumas formas de realização, os grupos alcóxi C;i-Ck fornecidos no presente documento têm um átomo de oxigênio. Grupos alcóxi exemplares incluem metóxi, etóxi, CHsOCH;, CHsCH;OCH3, CHs>OCH.-CH;, CHs;CH;OCH/CH;3, CH7OCH;CH;CH3, CH;CH;CH2OCH3, CH2OCH (CH3) 2, CH20C (CH3) 3, CH (CH3) OCH;CH CH3OCH2OCH3, CH3CHrOCH;CH;OCH3; e CH2OCH;OCH;OCH;3.

[0021] Cicloalcóxi, a menos que especificamente definido de outro modo, se refere a um grupo alcóxi Ca-C1º ou C4-Ck; como definido acima, em que o grupo é cíclico e contém um átomo de oxigênio. Grupos cicloalcoxi exemplificativos incluem oxetanila, tetraidrofuranila e tetraidropiranila.

[0022] Haloalcóxi, a menos que especificamente definido de outro modo, se refere a um grupo haloalquila C1-Ck como definido acima, em que um ou dois átomos de oxigênio estão presentes, em cada caso entre dois átomos de carbono. Em algumas formas de realização, OS grupos haloalcóxi C,-Ck; fornecidos no presente documento têm um átomo de oxigênio. Grupos haloalcóxi exemplificativos incluem OCF3, OCHF; e CH;OCF3.

[0023] Tioalquila, a menos que especificamente definido de outro modo, se refere a um grupo alcóxi C;-Cç como definido acima, em que o átomo de oxigênio é substituído por um átomo de enxofre. Em algumas formas de realização, os grupos tioalquila podem incluir átomos de enxofre substituídos por um ou dois átomos de oxigênio (isto é, alquilssulfonas e alquil sulfóxidos). Grupos tioalquila exemplares são aqueles exemplificados na definição de alcóxi acima, em que cada átomo de oxigênio é substituído por um átomo de enxofre em cada caso.

[0024] Alcoxicarbonila, a menos que de outro modo definido especificamente, se refere a um grupo alcóxi C1;-Cçr como definido acima, em que o átomo de oxigênio está ligado a um grupo carbonila para formar um éster. Grupos alcoxicarbonila exemplares incluem CH;3;OC (O) - e CH3CH2OC (O)-.

[0025] Acila, alcanoila ou alquilcarbonila, a menos que definido de outra forma se refere a um grupo da fórmula -C (= O)R em que R é hidrogênio ou alquila inferior como definido no presente documento. Formila se refere a um grupo da fórmula - C (=O) em que R = H. Arilcarbonila ou aroíla se refere a um grupo da fórmula -C (= O) R em que R é um grupo arila; o termo "benzoíla" como empregado no presente documento é um grupo "arilcarbonila" ou "aroila" em que R é fenila.

[0026] Cianoalquila, a menos que especificamente definido de outro modo, se refere a um grupo alquila C1i-Cç como definido acima, em que um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo ciano ("-CN"). Grupos cianoalquila exemplares incluem CNCH;- e CNCH,;CH;-.

[0027] Alquilssulfonila, a menos que de outro modo definido especificamente, se refere a um grupo alquila Ci-Cs como definido acima, em que um átomo de carbono está ligado a um grupo sulfona ("SO;"), que por sua vez está ligado a um alquileno Ci-Cr. Grupos alquilssulfonila exemplares incluem CH;SO0xCH;- e CH3SO,CH;CHi-.

[0028] À heterociclila, a menos que definido de outra forma, se refere a um único anel de 4 a 8 elementos saturado ou parcialmente insaturado que possui pelo menos um átomo diferente de carbono no anel, em que o átomo é selecionado do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre; o termo também inclui múltiplos sistemas de anéis condensados que possuem pelo menos um desses anéis saturados ou parcialmente insaturados, cujos sistemas múltiplos de anéis condensados têm de 7 a 12 átomos e são descritos mais adiante. Assim, o termo inclui anéis únicos saturados ou parcialmente insaturados (por exemplo, anéis de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 elementos) de cerca de 1 a 7 átomos de carbono e de cerca de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel. O anel pode ser ramificado em C (isto é, substituído por alquila C;-C'.). O anel pode ser substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos oxo e os átomos de enxofre e nitrogênio também podem estar presentes em suas formas oxidadas. Heterociclos exemplares incluem, mas não estão limitados a azetidinila, tetraidrofuranila e piperidinila. Os anéis do sistema de anéis condensados múltiplos podem ser conectados entre si por ligações fundidas, espiro e em ponte, quando permitido pelos requisitos de valência. Deve ser entendido que os anéis individuais do sistema de anéis condensados múltiplos podem ser conectados em qualquer ordem em relação um ao outro. Também deve ser entendido que o ponto de ligação de um sistema de anéis condensados múltiplos (como definido acima para um heterociclo) pode estar em qualquer posição do sistema de anéis condensados múltiplos. Também deve ser entendido que o ponto de ligação para um sistema de anel condensado múltiplo de heterociclo ou heterociclo pode estar em qualquer átomo adequado do grupo heterociclila incluindo um átomo de carbono e um átomo de nitrogênio. Heterociclos exemplares incluem, mas não estão limitados a, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, homopiperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, tetraidrofuranila, diidrooxazolila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranola, 1,2-hidróxi, 2- diidropiridinila, 2, 3-diidrobenzofuranila, 1,3- benzodioxolila, 1,4-benzodioxanila, espiro [ciclopropano-l, l'-isoindolinil] -3'-ona, isoindolinil-l-ona, 2-oxa- 6- azaspiro [3.3] heptanila, imidazolidin-2-ona-N- metilpiperidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactam, valerolactam, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, 1,4-dioxano, tiomorfolina, tiomorfolina-S-oxido, óxido Ss, pirano, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetridrotiofeno, quinuclidina, tropano, 2-azaspiro [3.3] heptano, (1R, 58) -3-azabiciclo [3.2.1] octano, (1s, 4s) - 2-azabiciclo [2.2.2] octano, (1R, 4R) -2-oxa-5-azabiciclo [2.2.2] octano e pirrolidin-2-ona.

[0029] Em algumas formas de realização, o heterociclila é um heterociclila Ca-C1º com 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas formas de realização, o grupo heterociclila não é bicíclico nem espirocíclico. Em algumas formas de realização, o heterociclila é um heterociclila Cs-Cg com 1 a 3 heteroátomos, em que pelo menos 2 são nitrogênio se 3 heteroátomos estiverem presentes.

[0030] Arila, a menos que especificamente definido de outra forma, se refere a um único anel aromático com todo o carbono ou a um sistema com múltiplos anéis condensados com todo o carbono, em que pelo menos um dos anéis é aromático e em que o grupo arila tem 6 a 20 átomos de carbono, 6 a 14 átomos de carbono, 6 a 12 átomos de carbono ou 6 a 10 átomos de carbono. Arila inclui um radical fenila. A arila também inclui vários sistemas de anéis condensados (por exemplo, sistemas de anéis compreendendo 2, 3 ou 4 anéis) com cerca de 9 a 20 átomos de carbono nos quais pelo menos um anel é aromático e em que os outros anéis podem ser aromáticos ou não aromáticos (ou seja, carbociclo). Tais sistemas de múltiplos anéis condensados são opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos oxo em qualquer porção de carbociclo do sistema de múltiplos anéis condensados. Os anéis do sistema de múltiplos anéis condensados podem ser conectados entre si por ligações fundidas, espiro e em ponte, quando permitido pelos requisitos de valência. Deve ser entendido que o ponto de fixação de um sistema de anel condensado múltiplo, como definido acima, pode estar em qualquer posição do sistema de anel, incluindo uma porção aromática ou de carbociclo do anel. Grupos arila exemplares incluem fenila, indenila, naftila, 1, 2, 3, 4- tetraidronaftila, antracenila e similares.

[0031] Heteroarila, a menos que especificamente definido de outra forma, se refere a um anel aromático de 5 a 6 elementos que possui pelo menos um átomo diferente de carbono no anel, em que o átomo é selecionado do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre; "heteroarila" também inclui múltiplos sistemas de anéis condensados com 8 a 16 átomos que possuem pelo menos um desses anéis aromáticos, cujos múltiplos sistemas de anéis condensados são descritos mais adiante.

Assim, "heteroarila" inclui anéis aromáticos únicos de cerca de 1 a 6 átomos de carbono e cerca de 1-4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre.

Os átomos de enxofre e nitrogênio também podem estar presentes na forma oxidada, desde que o anel seja aromático.

Sistemas de anel heteroarila exemplares incluem, mas não estão limitados a, piridila, pirimidinila, oxazolila ou furila. "Heteroarila" também inclui vários sistemas de anéis condensados (por exemplo, sistemas de anéis compreendendo 2 ou 3 anéis) em que um grupo heteroarila, como definido acima, é condensado com um ou mais anéis selecionados a partir de heteroarilas (para formar, por exemplo, um naftiridinil como 1, 8- naftiridinila), heterociclos (para formar, por exemplo, 1, 2, 3, 4-tetraidronaftiridinila, como 1, 2,3,4-tetraidro-l

8-naftiridinila), carbociclos (para formar, por exemplo, 5,6 , 7,8-tetraidroquinolila) e arilas (para formar, por exemplo, indazolila) para formar o sistema de anéis condensados múltiplos.

Assim, uma heteroarila (um único anel aromático ou sistema de múltiplos anéis condensados) tem 1 a 15 átomos de carbono e cerca de 1-6 heteroátomos dentro do anel heteroarila.

Tais sistemas múltiplos de anel condensado podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) grupos oxo nas porções de carbociclo ou heterociclo do anel condensado.

Os anéis do sistema de anéis condensados múltiplos podem ser conectados entre si por meio de ligações fundidas, espiro e em ponte, quando permitido pelos requisitos de valência. Deve ser entendido que os anéis individuais do sistema de anéis condensados múltiplos podem ser conectados em qualquer ordem em relação um ao outro. Também deve ser entendido que o ponto de ligação de um sistema de anel condensado múltiplo (como definido acima para uma heteroarila) pode estar em qualquer posição do sistema de anel condensado múltiplo, incluindo uma porção de heteroarila, heterociclo, arila ou carbociclo do sistema de anel condensado múltiplo. Também deve ser entendido que o ponto de ligação para um sistema de anel condensado múltiplo heteroarila Ou heteroarila pode estar em qualquer átomo adequado do sistema de anel condensado —múltiplo heteroarila ou heteroarila incluindo um átomo de carbono e um heteroátomo (por exemplo, um nitrogênio). Heteroarilas exemplares incluem, entre outros, piridila, pirrolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirazolila, tienila, indolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, furila, oxadiazolila, tiadiazolol, quinolila, benzol, quinazolila, 5,6,7,8-tetraidroisoquinolinil benzofuranila, benzimidazolila, tianafenenila, pirrol [2,3-b] piridinila, quinazolinil-4 (3H) -ona, triazolila, 4,5,6,7-tetraidro-lH- indazol e 3b, 4,4a, 5-tetraidro-lH-ciclopropa [3,4] ciclo-r penta [1, 2-c] pirazol.

[0032] Como empregado no presente documento, O termo "quiral" se refere a moléculas que têm a propriedade de não sobreposição do parceiro de imagem no espelho, enquanto o termo "aquiral" se refere a moléculas que são sobrepostas no parceiro de imagem no espelho.

[0033] Como empregado no presente documento, o termo "estereoisômeros" se refere aos compostos que possuem constituição química idêntica, mas diferem no que diz respeito à disposição dos átomos ou grupos no espaço.

[0034] Como empregado no presente documento, uma linha ondulada "mw" que cruza uma ligação em uma estrutura química indica o ponto de anexação da ligação que a ligação ondulada cruza na estrutura química em relação ao restante de uma molécula.

[0035] Como empregado no presente documento, oO termo "ligado a C" significa que o grupo que o termo descreve está ligado ao restante da molécula através de um átomo de carbono do anel.

[0036] Como empregado no presente documento, o termo "ligado a N" significa que o grupo que o termo descreve está ligado ao restante da molécula através de um átomo de nitrogênio no anel.

[0037] "Diastereômero" se refere a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens espelhadas uma da outra. Os diastereômeros têm propriedades físicas diferentes, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais e reatividades. As misturas de diastereômeros podem se separar em procedimentos analíticos de alta resolução, como eletroforese e cromatografia.

[0038] "Enantiômeros" se refere a dois estereoisômeros de um composto que são imagens espelhadas não sobrepostas entre si.

[0039] As definições e convenções estereoquímicas no presente documento usadas geralmente seguem S.P.

Parker, Ed., Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; e, Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Os compostos da invenção podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas.

Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção, incluindo, mas não se limitando aos diastereômeros, enantiômeros e atropisômeros, bem como suas misturas, tais como misturas racêmicas, façam parte da presente invenção.

Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, ou seja, eles têm a capacidade de girar o plano da luz polarizada no plano.

Na descrição de um composto opticamente ativo, os prefixos D e L, ou S, são usados para indicar a configuração absoluta da molécula em torno de seu (s) centro (s) quiral (s). Os prefixos d e 1 ou (+) e (-) são empregados para designar o sinal de rotação da luz polarizada por plano pelo composto, com (-) ou 1 significando que o composto é levorotatório.

Um composto prefixado com (+) ou d é dextrorotatório.

Para uma dada estrutura química, esses estereoisômeros são idênticos, exceto que são imagens espelhadas um do outro.

Um estereoisômero específico também pode ser chamado de enantiômero, e uma mistura desses isômeros é frequentemente chamada de mistura enantiomérica.

Uma mistura 50:50 de enantiômeros é referida como mistura racêmica ou racemato, que pode ocorrer onde não houve seleção estereoquímica ou estereospecificidade em uma reação ou processo químico.

Os termos "mistura racêmica" e "racemato" se referem a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovidas de atividade óptica.

[0040] Quando uma ligação em uma fórmula composta no presente documento —* é desenhada de maneira não estereoquímica (por exemplo, plana), o átomo ao qual a ligação está anexada inclui todas as possibilidades estereoquímicas. Quando uma ligação em uma fórmula composta no presente documento é desenhada de uma maneira estereoquímica definida (por exemplo, negrito, borda negritada, com pontilhado ou borda pontilhada), deve-se entender que o átomo ao qual a ligação estereoquímica está anexada é enriquecido no estereoisômero absoluto representado, salvo indicação em contrário. Em uma forma de realização, o composto pode ser pelo menos 51% do estereoisômero absoluto representado. Em outra forma de realização, o composto pode ser pelo menos 80% do estereoisômero absoluto representado. Em outra forma de realização, o composto pode ser pelo menos 90% do estereoisômero absoluto representado. Em outra forma de realização, o composto pode ser pelo menos 95% do estereoisômero absoluto representado. Em outra forma de realização, o composto pode ser pelo menos 97% do estereoisômero absoluto representado. Em outra forma de realização, o composto pode ser pelo menos 98% do estereoisômero absoluto representado. Em outra forma de realização, o composto pode ser pelo menos 99% do estereoisômero absoluto representado.

[0041] Como empregado no presente documento, o termo "“tautômero" ou "forma tautomérica" se refere a isômeros estruturais de diferentes energias que são interconversíveis através de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, os tautômeros de prótons (também conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconversões via migração de um próton, como isomerizações de ceto-enol e imina-enamina. os tautômeros de valência incluem interconversões por reorganização de alguns dos elétrons de ligação.

[0042] Como empregado no presente documento, o termo "solvato" se refere a uma associação ou complexo de uma ou mais moléculas de solvente e um composto da invenção. Exemplos de solventes que formam solvatos incluem, entre outros, água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético e etanolamina. O termo "hidrato" se refere ao complexo em que a molécula do solvente é a água.

[0043] Como empregado no presente documento, O termo "grupo protetor" se refere a um substituinte que é comumente empregado para bloquear ou proteger um determinado grupo funcional em um composto. Por exemplo, um "grupo protetor de amino" é um substituinte ligado a um grupo amino que bloqueia ou protege a funcionalidade amino no composto. Grupos protetores de amino adequados incluem acetila, trifluoracetila, t-butoxicarbonila (BOC) benziloxicarbonila (CBZ) e 9-fluorenilmetilenoxicarbonila (Fmoc). Da mesma forma, um "grupo protetor de hidróxi" se refere a um substituinte de um grupo hidróxi que bloqueia ou protege a funcionalidade hidróxi. Grupos protetores adequados incluem acetila e silila. Um "grupo protetor de carbóxi" se refere a um substituinte do grupo carbóxi que bloqueia ou protege a funcionalidade carboxi. Grupos protetores de carbóxi comuns incluem fenilsulfoniletila, cianoetila, 2-(trimetilsilil) etila, 2- (trimetilsilil) etóximetila, 2- (p-toluenossulfonil) etila, 2- (pr nitrofenilsulfenil) etila, 2-7 (difenilfosfino) retila, nitroetilo e similares. Para uma descrição geral dos grupos de proteção e seu uso, consulte P.G.M. Wuts e T.W. Greene, bold-wedge Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006.

[0044] Como empregado no presente documento, O termo "mamífero" inclui, mas não está limitado aos seres humanos, camundongos, ratos, porquinhos da índia, macacos, cães, gatos, cavalos, vacas, porcos e ovelhas.

[0045] Como empregado no presente documento, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" pretende incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos descrito no presente documento. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente ácidas, os sais de adição de base podem ser obtidos entrando em contato com a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, pura ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, manganico, manganoso, potássio, sódio, zinco e similares. os sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas de ocorrência natural e similares, como arginina, betaína, cafeína, colina, N, N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 27 dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, DPprocaína, piperidina, resinas de poliamina, procaína, piperidina, resinas de poliamina, procaína, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e semelhantes.

Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos entrando em contato com a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, puro ou em um solvente inerte adequado.

Exemplos de sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, monoidrogencarbônico, fosfórico, monoidrogenofosfórico, diidrogenofosfórico, sulfúrico, monoidrogenossulfúrico, iodídrico ou fosforoso, bem como derivados de ácidos inorgânicos e sais, bem como derivados derivados de ácidos inorgânicos, como os derivados de ácidos inorgânicos, ácidos fosfóricos, monoidrogencarbônicos, fosfóricos, monoidrogenofosfóricos, diidrogenofosfóricos, sulfúricos, monoidrogenossulfúricos, iodídricos ou ácidos fosforosos e semelhantes, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como acético, propiônico, isobutírico, malônico,

benzóico, succínico, suberico, fumárico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico e semelhantes. Também estão incluídos sais de aminoácidos, como arginato e similares, e sais de ácidos orgânicos, como ácidos glucurônico ou galactunórico e similares (vide, por exemplo, Berge, S.M, e outros, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Determinados compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades básicas e ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição de base ou de ácido.

[0046] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas entrando em contato com o sal com uma base ou ácido e isolando o composto original da maneira convencional. A forma parental do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, mas de outro modo os sais são equivalentes à forma parental do composto para os fins da presente invenção.

[0047] Além das formas de sal, a presente invenção fornece compostos que estão na forma de pró- fármaco. Como empregado no presente documento, o termo "pró-fármaco" se refere aos compostos que sofrem facilmente alterações químicas em condições fisiológicas para fornecer os compostos da presente invenção. Além disso, os pró- fármacos podem ser convertidos nos compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, os pró-fármacos podem ser convertidos lentamente nos compostos da presente invenção quando colocados em um reservatório de adesivo transdérmico com uma enzima ou reagente químico adequado.

[0048] Os pró-fármacos da invenção incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia polipeptídica de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácidos, é covalentemente unida através de uma ligação amida ou éster a um amino livre, hidroxi ou carboxílico grupo ácido de um composto da presente invenção. Os resíduos de aminoácidos incluem, entre outros, os 20 aminoácidos que ocorrem naturalmente, comumente designados por símbolos de três letras, e também incluem fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4- hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, gama- carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octa-hidroindol-2- carboxílico, estatina, ácido 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina- 3-carboxílico, penicilamina, ornitina, 3-metil-histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, metil-alanina, para- benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, metionina sulfona e terc-butilglicina.

[0049] Tipos adicionais de pró-fármacos também estão incluídos. Por exemplo, um grupo carboxila livre de um composto da invenção pode ser derivatizado como um éster amida ou alquila. Como outro exemplo, os compostos desta invenção compreendendo grupos hidróxi livres podem ser derivatizados como pró-fármacos, convertendo o grupo hidroxi em um grupo como, mas não limitado a, um grupo éster fosfato, hemisuccinato, dimetilaminoacetato ou fosforiloximetiloxicarbonila, conforme descrito em Fleisher, D. e outros, (1996) Entrega oral melhorada de medicamentos: limitações de solubilidade superadas pelo uso de pró-fármacos Advanced Drug Delivery Reviews, 19: 115. Os pró-fármacos de carbamato dos grupos hidroxi e amino também estão incluídos, assim como os pró-fármacos de carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato dos grupos hidroxi. Derivatização de grupos hidroxi como éteres (aciloxi) metil e (acilóxi) etila, em que o grupo acila pode ser um éster alquila opcionalmente substituído por grupos incluindo, mas não limitado a funcionalidades de éter, amina e ácido carboxílico, ou onde o grupo acila é um éster de aminoácido como descrito acima, também está abrangido. Pró-fármacos deste tipo são descritos em J. Med. Chem., (1996), 39:10. Exemplos mais específicos incluem a substituição do átomo de hidrogênio do grupo álcool por um grupo como alcanoiloximetila (Cr), l-(alcanoiloxi)etila (C1-Cg6), l1-metil-l1-(alcanoilóxi)etila (C1-Cg), alcoxicarboniloximetila (C1-Cg6), N- (alcoxicarbonilaminometila (Ci-CkX), Succinoila, alcanoila (C1-Cg), alfaminoalcanoila (Ci-C.), arilacila e a-aminoacila ou a-aminoacila-a-aminoacila, em que cada o grupo alfa- aminoacila é selecionado independentemente dos L- aminoácidos que ocorrem naturalmente, P (O) (OH-P (O) (O alquila (Ci-C£)OU glicosila (o radical resultante da remoção de um grupo hidroxila da forma hemiacetal de um carboidrato).

[0050] Para exemplos adicionais de derivados de pró-fármacos, vide, por exemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, e outros (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen and EH.

Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, e outros, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); e e) N. Kakeya, e outros, Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984), cada um dos quais é no presente documento incorporado especificamente como referência.

[0051] Além disso, a presente invenção fornece metabólitos de compostos da invenção. Como empregado no presente documento, um "metabolito" se refere a um produto obtido através do metabolismo no corpo de um composto especificado ou um seu sal. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, desamidação, esterificação, desesterificação, clivagem enzimática e similares do composto administrado.

[0052] Os produtos metabólicos são tipicamente identificados através da preparação de um isótopo radiomarcado (por exemplo, “Cc ou *H) de um composto da invenção, administrando-o parenteralmente em uma dose detectável (por exemplo, maior que cerca de 0,5 mg/kg) a um animal, como rato, camundongo, cobaia, macaco ou homem, permitindo tempo suficiente para que o metabolismo ocorra (normalmente de 30 a 30 horas) e isolando seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Estes produtos são facilmente isolados, pois são marcados (outros são isolados pelo uso de anticorpos capazes de se ligar aos epítopos que sobrevivem no metabolito). As estruturas de metabólitos são determinadas da maneira convencional, por exemplo, por análise de MS, LC/MS ou NMR. Em geral, a análise de metabólitos é feita da mesma maneira que os estudos convencionais de metabolismo de fármacos bem conhecidos dos versados na técnica. Os produtos do metabolito, desde que não sejam encontrados de outro modo in vivo, são úteis em ensaios de diagnóstico para dosagem terapêutica dos compostos da invenção.

[0053] Certos “compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e pretendem ser abrangidas pelo âmbito da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes às utilizações contempladas pela presente invenção e devem estar dentro do escopo da presente invenção. Certos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; todos os racematos, diastereômeros, isômeros geométricos, regioisômeros e isômeros individuais (por exemplo, enantiômeros separados) devem estar abrangidos pelo escopo da presente invenção.

[0054] O termo "composição", como empregado no presente documento, destina-se a abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. o termo "farmaceuticamente aceitável" significa que o veículo, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial para o seu receptor.

[0055] Os termos "tratar" e "tratamento" se referem ao tratamento terapêutico e/ou tratamento profilático ou medidas preventivas, em que o objetivo é prevenir ou desacelerar (diminuir) uma alteração ou transtorno fisiológico indesejado, como, por exemplo, oO desenvolvimento ou disseminação de câncer. Para os fins desta invenção, os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados ao alívio dos sintomas, diminuição da extensão da doença ou transtorno, estado estabilizado (isto é, não piorando) da doença Ou transtorno, atraso ou lentidão na progressão da doença, melhoria ou paliação do estado ou transtorno da doença e remissão (parcial ou total), detectável ou indetectável. "Tratamento" também pode significar prolongar a sobrevida em comparação com a sobrevida esperada se não estiver recebendo tratamento. Aqueles que precisam de tratamento incluem aqueles que já estão com a doença ou transtorno, bem como aqueles propensos a ter a doença ou transtorno ou aqueles em que a doença ou transtorno deve ser prevenido.

[0056] À frase "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" significa uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou impede a doença, condição ou transtorno específico, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença, condição ou transtorno específico, ou (iii) previne ou atrasa o aparecimento de um ou mais sintomas da doença, condição ou transtorno específico descrito no presente documento. Para a terapia do câncer, a eficácia pode, por exemplo, ser medida avaliando o tempo até a progressão da doença (TTP)

e/ou determinando a taxa de resposta (RR).

[0057] O termo "biodisponibilidade" se refere à disponibilidade sistêmica (isto é, níveis sanguíneos/plasmáticos) de uma determinada quantidade de medicamento administrado a um paciente. Biodisponibilidade é um termo absoluto que indica a medição do tempo (taxa) e da quantidade total (extensão) do medicamento que atinge a circulação geral a partir de uma forma de dosagem administrada.

INIBIDORES DE RIP1l QUINASE

[0058] Todas as formas de realização descritas neste documento podem ser combinadas.

[0059] À presente invenção fornece novos compostos com a fórmula geral I:

[0060] O presente documento provê compostos da fórmula 1: RB! “OIE ) R&º), " ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que: Rº é selecionado do grupo que consiste em R' RO RR RN a Re Rº e E A NO QT EN Ri , R N ,R N , No , Rº , RN , Et ADE ADE AS RENO RETO O RN RETS ; R' é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, flúor, hidroxila, ciano, alquila Ci-C6, Ccicloalquila C3-Cç;, alcóxi Ci-Ck;, haloalquila C1i-Cç, haloalcóxi C;i-Ck;, haloalcóxi C;i-Cç, alquila Ci-Cç; substituída com um substituinte (Rº)oN, cianoalquila C1-Ce, alquilssulfonila Ci-Ck;, fenila, benzila, heterociclila de 4 a 6 elementos e heteroarila de 5 a 6 elementos;

em que quando R for fenila ou benzila, o anel fenila será opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, ciano, alquila C1-C3,

ciclopropila, alcóxi C; -C;3, haloalquila C1,-C; e haloalcóxi C;-C3;

Rº e RP” são cada um, independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, flúor, hidroxila, alquila C,-C; e fluoralquila C1-C;; desde que R* e R* não possam ser hidroxila; ou

R' é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, flúor, metila e ciano; e

Rº e R”, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 6 elementos ou um anel carbocíclico de 3 a 5 elementos, cada um opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, hidroxila, ciano, alquila C;-C3, hidroximetila, metóximetila, alcoxicarbonila C1-Car trifluormetila, difluormetóxi e trifluormetóxi;

cada Rº é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquila C;-Cg;, cicloalquila C3-Cç, alcóxi Ci-C« e haloalquila Ci-Ck;; ou dois Rº junto com o átomo de nitrogênio ao qual ambos estão ligados formam um anel heterocíclico de 4-6 elementos;

cada Rº é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C;,-Cç, cicloalquila C3- Cç, alcóxi Ci-Ck, haloalquila C1-Ck e haloalcóxi C1;-Cç6; E o anel A e o anel B são fundidos para formar um sistema de anel policíclico, em que:

o anel A é um anel heteroaromático de 5 elementos, tendo como único heteroátomo (i) dois ou três átomos de nitrogênio, (ii) um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, ou (iii) um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre; em que o anel A é opcionalmente substituído em um átomo de carbono por um substituinte selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, metila e trifluormetila; e o anel B é um anel carbocíclico de 4 a 8 elementos ou um anel heterocíclico de 4 a 8 elementos com 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre;

pélou2?2,egébõloul; oupéleqgél;

cada Rºº é selecionado independentemente do grupo que consiste em halogênio, deutério, hidroxila,

alquila C;i-Cç, haloalquila C;-Cç;, cicloalquila C3;-

Cs, alcóxi Ci-Ck, haloalcóxi Ci-Ck;, tioalquila Cir

Cç, alquila CCN (RR); e ciano; em que dois substituintes alquila C,-C; podem formar formar em conjunto um anel em ponte ou espirocíclico; e em que se um átomo de nitrogênio no anel B é substituído, o substituinte não sendo halogênio,

ciano ou alcóxi C1-Ce, haloalcóxi C;-Cç Ou tioalquila C,-C; tendo um átomo de oxigênio ou enxofre diretamente ligado ao átomo de nitrogênio; Rº é selecionado do grupo que consiste em alquila C;i-Cç;, haloalquila C;i-Cç, cicloalquila C3- C6, alcóxi Ci-Ck;, haloalcóxi C1-Cç, tioalquila C1- Cs, alquila Ci-CHN(RI),, fenila, benzila, CH; (cicloalquila C3-Ck), CHXCH;- (cicloalquila C3-Cçs), CH7;- (heterociclila de 4 a 6 elementos), CH,CH;- (heterociclila de 4 a 6 elementos), 5 a 6 heteroarila com elementos e CH;- (heteroarila com a 6 elementos); em que quando R”*º for fenila ou benzila, o anel fenila será opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila C1;- Car haloalquila Ci-Ca, alcóxi Ci-Ca, haloalcóxi C1;- Ca E ciano; R2a R2? desde que, quando Rº for o e Rº e Rº forem cada um hidrogênio, R' não será hidrogênio, halogênio ou metila; e desde que, quando o anel B for substituído por alquila C1-C6-N (Rº); e fenila, e cada Rº for hidrogênio, R2a R2? ão É não será metila, t-butila, N-etilmorfolino ou metóxietila.

[0061] Em algumas formas de realização da invenção, Rº é selecionado do grupo que consiste em:

Rº 6 1 R R2o R$ RN Rê R$ R$ Rea R Ni AD o Pyz ss - x o 7 V 7 N$ nO É ; E $ nO í, N= ro ? "RN É, 6 31 E Ar nr Da V+ NA SN; Sr É At — | A | | pt N po EN ; ne o no ns ! "RN ç, ns ;

R Rô Rô t 6 SA NÃ HOR & R<ONt- Re=-:- É NM Nº > de No , , ” ;

RO RN R o Rô

NX NA . G ONE TN nt nt TN FONt RN N=N ' N=N É, N=Ní $ N=N É, NEN , N N Rô Rô FR XY NS 2 N= No : 2 A and po oras ;

RN RN RN RN em que s é 0 ou 1.

[0062] En algumas formas de realização Rº é:

RE R' em que R, Rº e R* são conforme descrito no presente documento.

[0063] Em algumas formas de realização da fórmula (1), R é como definido acima, e o anel A e o anel B juntos (incluindo substituintes, p, q, Rº* e Rº) são selecionados do grupo que consiste em:

R$ R$ R%º R%º R$ ; NA N Ro NR Ro q Roo 3) 5 AS 3) 4/5 4 As O Hd $ — Í Ned ul Ré Ré Rº Rº Rº R$ Rã R230 Ra RR RO N Ro N-n N N-nN N — — a — HÃO 18 Ú HÃO HO) + Nº N N N Ré H Rº Ré Ré Rº Ras R3o Rh, RR3o R&so N. N. N-, S - q ) no O HS RIO 4 ÃO KO t O O KA) RO, Ro, RR, Ro, Ra R3o Ras Ran Rad N N-, N.

= N = bi N RÃ + + + O -N Oo = O Nx > O N.>O0 = o) Ns Ns Y Ro Ro Ro, Rº o, Ro RR ao Fo Ra Io RR ao N N-, N. N- HI) KIT KI KAS KT N o NE NEN = NO ' Ré , Rº , Rº , Rº , R$ , Ras o Ras Rº Rã Neo no N o N-NA Ro NS ARO — sZ É -N = 2 2 «17 HIS AT

N N NE NEN

H Roo, Ro, Ro, Roo Ro RR R%º Rº R%& Rº NA RO CE NS ARO nÁA RO N Rº ão Ho Ki Ho KT» NEN < N N Ro Ro Ro Rº and H Ros em que: R*”º e R** são selecionados da seguinte forma: (i) um de Rº e Rº é H, e o outro é selecionado do grupo que consiste em H, D, F, Cl, OH, CN, alquila Ci Car haloalquila C1-Ca, ciclopropila, alcóxi C1-Ca e haloalcóxi C1-Ca; (ii) cada um de Rº e R” é selecionado independentemente do grupo que consiste em D, F, Cl, OH, CN e metila, desde que R* e Rº** não possam ser OH ou CN; ou (iii) Rº e R”, juntamente com o átomo de carbono adjacente, formam ciclopropila; e R* é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C68, haloalquila C;i-Cç;, cicloalquila C3-C;, alcóxi Ci-Cç, haloalcóxi Ci-Ck, tioalquila C;i-Ck;, fenila, benzila, CH;- (cicloalquila C3-Cs;), CH;CH;- (cicloalquila C3-Cs), CH; (heterociclila de 4 a 6 elementos), CH;CH;- (heterociclila de 4 a 6 elementos), heterociclila de 4 a 6 elementos), heteroarila de 5 a 6 elementos e CH;- (heteroarila de 5 a 6 elementos); em que quando um anel fenila estiver presente, ele pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila C1-Car haloalquila Ci-Ca, alcóxi C1-Ca,r alcóxi C1-Car haloalcóxi C;,-C,. e ciano.

[0064] Em algumas formas de realização da fórmula (1), Rº é como definido acima, e o anel A e R& Ne Rã

HO o anel B em conjunto são Rs em que: R”* eR” são selecionados da seguinte forma: (i) um de Rº e R*º é H, e o outro é selecionado do grupo que consiste em H, D, F, Cl, OH, CN, alquila C;- Car haloalquila C1-Ca,r ciclopropila, alcóxi C1-Ca e haloalcóxi C1-Ca; (11) cada um de Rº e R?” é selecionado independentemente do grupo que consiste em D, F, Cl, OH, CN e metila, desde que R** e R* não possam ser OH ou CN; ou (iii) Rº e R”, juntamente com o átomo de carbono adjacente, formam ciclopropila; e Rº é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C6, haloalquila Ci-Cç, cicloalquila C3-Cç, alcóxi C1-Cçe, haloalcóxi C,-Ck;, tioalquila C;i-Ck;, fenila, benzila, CH; (cicloalquila C3-Cçs), CH3xCH;- (cicloalquila C3-Cs), CH (heterociclila de 4 a 6 elementos), CH;CH;- (heterociclila de 4 a 6 elementos), heterociclila de 4 a 6 elementos), heteroarila de 5 a 6 elementos e CH;- (heteroarila de 5 a 6 elementos); em que quando um anel fenila está presente, ele pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila Ci-Ca, haloalquila C1-C4a, alcóxi Ci-Ca, alcóxi Ci-Ca, haloalcóxi C1- Ca E ciano.

[0065] Em algumas formas de realização da fórmula (1), RA é como definido acima, e o anel A e o anel B juntos são selecionados do grupo que consiste em:

F F Ns Ns F Rã Ra 4d EO Nº Ro Ns Rb 4 HS RR Mm ARC ON b

ÀS CS = 3a 3a 3 NE ZÉRo FR Ss Ro + = Ns O UN. N Rô NS o A r < N F F N-N , F ' .º SF; ; em que R**º e R** são selecionados da seguinte forma: (i) um de Rº e Rº é H, e o outro é selecionado do grupo que consiste em H, D, F, Cl, OH, CN, alquila C;- Car haloalquila C1-Car ciclopropila, alcóxi C1-Ca e haloalcóxi Ci-Ca; (ii) cada um de Rº e R” é selecionado independentemente do grupo que consiste em D, F, Cl, OH, CN e metila, desde que R** e R* não possam ser OH ou CN; ou (iii) Rº e R** em conjunto formam ciclopropila; cada R é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, F, Cl, alquila C;-Ck;, haloalquila DC1l- C6, alcóxi C,-C; e haloalcóxi C;i-Cçk; E m é 1, 2 ou 3.

[0066] Em algumas formas de realização da fórmula (1), Rº é como definido acima, e o anel A e o anel B juntos são:

F No

KO

J DRM = 7 em que: cada Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, Cl, alquila C1i-Ck«, haloalquila C1;-Cçe, alcóxi C,-Ck; e haloalcóxi C;i-Cçk; E m é O, 1, 2 ou 3.

[0067] Em outras formas de realização m é 1, 2,

3.

[0068] Em algumas formas de realização da fórmula (1), Rº é como definido acima, e o anel A e o anel B juntos são:

F HS BA

NN Z 2 (Rm Ne ; em que cada Rº é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, alquila Ci-Cç;, haloalquila C1;-Cç, alcóxi C;-Cks Ee haloalcóxi C1-Cç; Ee m é O, 1, 2 ou 3.

[0069] Em algumas das formas de realização acima, e E Re R É Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em:

FR F - F. F. F. &- F - - - - dA, A, DA, DA, mos,

FR : rod tra Mecas , Fe , —S 2 FO, ne, E , pr pr D+ pa DT D+. ne , F , FC 2 FF , OH , O , FÃ : R R

FR HO t Ee : : FS FS Eto o , , Fo, ço 52e0º .

[0070] Em algumas das formas de realização acima, EE eo RR é R $ e R é selecionado para o grupo que consiste em: FÃ ê FÃ $ con DDT TT Fr, Fe S TF Z

IE TVL RÔ , , , oH , o , F , F EO Eto S , OS e Y

[0071] Em algumas das formas de realização acima,

E EE Ré R e R é selecionado a partir do grupo que consiste em: F FÃ Rn â Euro FS E, DE Do F Dt DA TA Tt: es , ; LEON, EO ; “ou > ÊP o a

F

F FAL s& E o | 4 <í í É not a qd ' o , , ' , ' EO e FPr-O . N Me e EF Em algumas das formas de realização acima, Rº é selecionado do grupo que consiste em: Rô = = = = ' Éó | Pre NE De E = = ANN NEN = '

[0072] Em algumas das formas de realização acima, Rº é selecionado no grupo que consiste em:

Me Me. ss Em Dt. 1: N N ME N N=

[0073] Em algumas das formas de realização acima, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em: 6 Da Ra De LDA

R EC ARE ET AREE dRET, E Rô "N , Nag É NEN Ns oo Ny , FR NA N ” ns À / RN Re N RN Rô

[0074] Em algumas das formas de realização acima, R' é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, hidroxila, ciano, CH;CN, alquila C;i-Cç, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1i-Ck;, haloalquila Ci-Ck;, haloalcóxi C1-Ck C;« E heterociclila de 4 a 5 elementos; n é O, 1, 2 ou 3; R*º e R*”P são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, flúor, hidroxila, alquila C1-C3, fluoralquila C;-C;; ou quando R' for hidrogênio, deutério, flúor, metila ou ciano; Rº e R*, juntamente com o átomo de carbono adjacente, podem formar uma ciclopropila que é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em F, alquila C1-C3a, hidroxila, hidroximetila, metoximetila, ciano, alquila CO,;-C,-C;, trifluormetila, difluormetóxi e trifluormetóxi.

[0075] Em algumas das formas de realização acima,

R' é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, flúor, hidroxila, ciano, alquila Cir Cy, C3-Ckç cicloalquila, alcóxi Ci-Ck;, haloalquila C1;-Cçe, haloalcóxi Ca-c6r alquila C1-Cg substituído por um substituinte (R")N, cianoalquila Ci-Ck, alquilssulfonila Ci-Cg, fenila, benzila, heterociclila com 4 a 6 elementos e heteroarila com 5 a 6 elementos; em que quando R' for fenila, benzila, alquila Ci; Cs, alcóxi Ci-Ckç ou cicloalquila C3-Cç, O anel fenila, alcóxi C1-Ce ou cicloalquila será opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, ciano, alquila C;1-C3, ciclopropila, alcóxi C1-C3, hidroxialquila Ci-C3, haloalquila C;-C3, alcóxi C,-C3, carbonila, alcoxicarbonila C;i-Cç, alcóxi Ci-C;-alquila C,-C; e haloalcóxi C1-C3;

[0076] Em algumas das formas de realização acima, R**º e R** são cada um H. Em algumas das formas de realização acima, Rº é H e Rº é D. Em algumas das formas de realização acima, Rº é H e R* é F. Em algumas das formas de realização acima, Rº é H e R*º é Cl. Em algumas das formas de realização acima, R* e R** são cada D. Em algumas das formas de realização acima, Rº* eR* são cada F. Em algumas das formas de realização acima, R*º e R* são cada um Cl. Em algumas das formas de realização acima, Rº e R” são cada um metila. Em algumas das formas de realização acima, R*º é metila e R*” é F. Em algumas das formas de realização acima, Rº é metila e R* é Cl. Em algumas das formas de realização acima, R*º*º é metila e R* é OH. Em algumas das formas de realização acima, R* é metila e R* é

CN.

[0077] Em algumas das formas de realização acima, Rº é fenila. Em algumas formas de realização, Rº é mono- ou difluorfenila. Em algumas formas de realização, RU é monofluorfenila. Em algumas formas de realização, Ré mono- ou diclorofenila. Em algumas formas de realização, Rº é monoclorofenila.

[0078] Em algumas das formas de realização acima, Rº é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, CÊH;, CH2CH3, OCH3, CF3, OCF3, CF;H e OCF;H. Em algumas das formas de realização acima, R é H. Em algumas das formas de realização acima, R é F. Em algumas das formas de realização anteriores, Rº é Cl. Em algumas das formas de realização acima, Rº é CH;. Em algumas das formas de realização acima, Rº é CF;3.

[0079] Em algumas das formas de realização acima, cada R" é selecionado independentemente do grupo que consiste em H e alquila Ci-C;. Em algumas formas de realização, cada Rº é uma alquila Ci-Ca. Em algumas formas de realização, cada R" é metila.

[0080] Em algumas das formas de realização acima, n é 0. Em algumas das formas de realização acima, n é 1. Em algumas formas de realização, n é 2. Em algumas formas de realização, n é 3.

[0081] Em algumas das formas de realização acima, m é 0. Em algumas formas de realização, m é 1. Em algumas formas de realização, m é 2.

[0082] Em algumas das formas de realização acima, m é l eR é F. Em algumas formas de realização, m é 2 e Rº é F. Em algumas das formas de realização acima, m é l e Rº é Cl. Em algumas formas de realização, m é 2 e Rº é Cl.

[0083] Em algumas das formas de realização acima, cada Rº é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquila C;,-C;. Em algumas das formas de realização acima, cada Rº é hidrogênio ou metila.

[0084] Em algumas das formas de realização acima, Rº é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila C1-Cç, cicloalquila C3-Cçe, cianoalquila C,-C;, alquilcarbonila C; -C;, metilssulfonila C1-C3, alcóxi C;-Cç, haloalquila C1-Ck;, formila, haloalcóxi Ci-C6, ciano, l-metil-pirazol-4-il e pirimidinila.

[0085] Também o presente documento proporciona um composto selecionado a partir dos compostos da Tabela 1 abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra forma de realização, o presente documento proporciona um composto da Tabela 1 com um K; inferior a 100 nM em um ensaio bioquímico RIPIK ou com base em células, incluindo como descrito no presente documento. Em outra forma de realização, o composto da Tabela 1 tem um K; inferior a 50 nM em um ensaio bioquímico RIPIK ou com base em células, incluindo como descrito no presente documento. Ainda em outra forma de realização, Oo composto da Tabela 1 tem um K; inferior a 25 nM, em um ensaio bioquímico RIPIK ou com base em células, incluindo como descrito no presente documento. Ainda em outra forma de realização, o composto da Tabela 1 tem um K; inferior a 10 nM em um ensaio bioquímico RIPIK ou com base em células, incluindo como descrito no presente documento.

[0086] Em algumas formas de realização, o presente documento proporciona um estereoisômero único de um composto da Tabela 1, caracterizado por referência à sua separação e isolamento quiral (por exemplo, conforme descrito nos Exemplos por SFC quiral).

[0087] O presente documento provê em algumas formas de realização composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula I, como descrito em qualquer uma das formas de realização acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Formas de realização específicas incluem composições farmacêuticas adequadas para administração oral.

[0088] O presente documento também provê formulações orais de um composto da fórmula IL, como descrito em qualquer uma das formas de realização acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, adequados para administração oral.

[0089] O presente documento também fornece usos de um composto da fórmula I, como descrito em qualquer uma das formas de realização acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de doenças e transtornos —“neurodegenerativos. Em alguns órgãos, as doenças e transtornos a serem tratados são sinucleopatias tais como a doença de Parkinson, demência corporal de Lewy, atrofia de múltiplos sistemas, síndromes de Parkinson-plus. Em algumas formas de realização, as doenças e transtornos a serem tratados são taupatias como a doença de Alzheimer e demência frontotemporal. Em algumas formas de realização, as doenças e transtornos a serem tratados são doenças de desmielinização, como esclerose múltipla.

[0090] Em algumas formas de realização, as doenças e transtornos a serem tratados são outras doenças neurodegenerativas, como esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal, esclerose lateral primária, doença de Huntington, isquemia e acidente vascular cerebral. Doenças neurodegenerativas exemplares adicionais a serem tratadas como providas no presente documento incluem, entre outras, hemorragia intracraniana, hemorragia cerebral, distrofia muscular, atrofia muscular progressiva, paralisia pseudobulbar, paralisia bulbar progressiva, atrofia muscular espinhal, atrofia muscular herdada, neuropatias periféricas, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal e doenças desmielinizantes.

[0091] Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é a doença de Alzheimer. Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é a doença de Parkinson. Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é a doença de Huntington. Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é esclerose múltipla. Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é a esclerose lateral amiotrófica (ELA). Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é atrofia muscular espinhal (SMA).

[0092] O presente documento também fornece em algumas formas de realização usos de um composto da fórmula I, como descrito em qualquer uma das formas de realização acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de doenças e transtornos inflamatórios. Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é selecionado do grupo que consiste em doenças inflamatórias intestinais (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa), psoríase, descolamento de retina, retinite pigmentosa, degeneração macular, pancreatite, dermatite atópica, artrite (incluindo reumatóide artrite, osteoartrite, espondiloartrite, gota, artrite idiopática juvenil de início sistêmico (SoJIA), artrite psoriática), lúpus eritematoso sistêmico (SLE), síndrome de Sjogren, esclerodermia sistêmica, síndrome antifosfolipídica (APS)

vasculite, doenças do fígado esteato-hepatite de álcool, esteato-hepatite de álcool, hepatite auto-imune doenças hepatobiliares auto-imunes, colangite esclerosante primária (PSC), toxicidade do acetaminofeno, hepatotoxicidade), lesão/lesão renal (nefrite, transplante renal, cirurgia, administração de fármacos nefrotóxicos, como cisplatina, lesão renal aguda (AKI), Doença celíaca, púrpura trombocitopênica idiopática autoimune, infecção, lesão de isquemia e reperfusão de órgãos sólidos, sepse, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), acidente vascular cerebral (AVC, acidente vascular cerebral), infarto do miocárdio (Ml), aterosclerose, doença de Huntington, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ELA) atrofia muscular espinhal (SMA), doenças alérgicas (incluindo asma e dermatite atópica), esclerose múltipla, diabetes tipo II, granulonmatose de MWegener sarcoidose pulmonar, doença de Behcet, enzima de conversão da interleucina-l (ICE, também conhecida como caspase-1l) associada síndrome da febre, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), síndrome periódica associada ao receptor de fator de necrose tumoral (TRAPS), periodontite, síndrome de deficiência de NEMO (gene modulador essencial de F-kappa-B (também conhecido como síndrome de deficiência de IKK gama ou IKKG)), Deficiência de HOIL-l1 ((também conhecida como RBCKI) deficiência de ubiquitina ligase-l IRP2 oxidada por heme, síndrome da deficiência linear do complexo de montagem da cadeia de ubiquitina (LUBAC), malignidades dos órgãos sólidos e hematológica, infecções bacterianas e virais (como tuberculose e gripe) e doenças de armazenamento lisossômico (particularmente, doença de Gaucher e incluindo GM2, gangliosidose, alfa-manosidose, aspartilglucosaminúria, doença de armazenamento de ésteres de colesterila, deficiência crônica de hexosaminidase A), Cistinose, Doença de Danon, Doença de Fabry, Doença de Farber, Fucosidose, Galactosialidose, Gangliosidose GM1l, Mucolipidose, Doença Infantil de Armazenamento de Ácido Siálico Livre, Deficiência de Hexosaminidase A Infantil, Doença de Krabbe, Deficiência de lipase ácida lisossômica, Transtornos da lipase plasmática, Transtornos metacromáticos, Leucodissofosfato de cálcio, Doença de Niemann-Pick, Lipofuscinoses Ceroides Neuronais, Doença de Pompe, Picnodisostose, Doença de Sandhoff, Doença de Schindler, Doença de Armazenamento de Ácido Siálico, Doença de Tay-Sachs e Wolman).

[0093] Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é uma doença inflamatória intestinal. Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é a doença de Crohn. Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é colite ulcerosa. Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é glaucoma. Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é a psoríase. Em algumas formas de realização, a doença Ou transtorno a ser tratado é artrite reumatóide. Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é espondiloartrite. Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é artrite idiopática juvenil. Em algumas formas de realização, a doença Ou transtorno a ser tratado é osteoartrite.

[0094] Em algumas formas de realização, o presente documento provê métodos para o tratamento ou prevenção de uma doença ou transtorno com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou transtorno está associado a inflamação e/ou necroptose. Em algumas formas de realização, a referida doença Ou transtorno é selecionado dentre as doenças e transtornos específicos citados no presente documento.

[0095] Em algumas formas de realização, o presente documento provê métodos para inibir a atividade da IPl quinase entrando em contato com uma célula com um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E ADMINISTRAÇÃO

[0096] O presente documento provê composições farmacêuticas ou medicamentos contendo os compostos da invenção (ou estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, solvatos, metabolitos, isótopos, sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos) e um veículo, diluente ou excipiente terapeuticamente inerte,

bem como métodos de utilização dos compostos da invenção para preparar tais composições e medicamentos. Em um exemplo, os compostos da fórmula I podem ser formulados por mistura à temperatura ambiente, no pH apropriado e no grau de pureza desejado, com veículos fisiologicamente aceitáveis, isto é, veículos que não são tóxicos para os receptores nas dosagens e concentrações empregadas em uma forma de administração galênica. O pH da formulação depende principalmente do uso específico e da concentração do composto, mas preferencialmente varia de cerca de 3 à cerca de 8. Em um exemplo, um composto da fórmula I é formulado em um tampão de acetato, a pH 5. Em outra forma de realização, os compostos da fórmula I são estéreis.

[0097] O composto pode ser armazenado, por exemplo, como uma composição sólida ou amorfa, como uma formulação liofilizada ou como uma solução aquosa.

[0098] As composições são formuladas, dosadas e administradas de maneira consistente com as boas práticas médicas. Os fatores a serem considerados neste contexto incluem o transtorno específico que está sendo tratado, o mamífero específico que está sendo tratado, a condição clínica de cada paciente, a causa do transtorno, o local de administração do agente, o método de administração, O agendamento da administração e outros fatores conhecidos pelos médicos. Em algumas formas de realização, a "quantidade eficaz" do composto a ser administrado será governada por essas considerações e é a quantidade mínima necessária para inibir a atividade da PIl quinase a fim de fornecer um efeito terapêutico no mamífero sendo tratado. Além disso, essa quantidade eficaz pode estar abaixo da quantidade tóxica para as células normais ou para o mamífero como um todo.

[0099] Em um exemplo, a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto da invenção administrada por via intravenosa ou parenteral estará no intervalo de doses de cerca de 0,1 a 100 mg/kg, alternativamente cerca de 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal do paciente por dia, ou alternativamente cerca de 0,3 a 15 mg/kg/dia.

[00100] Em outra forma de realização, as formas de dosagem unitárias orais, como comprimidos e cápsulas, contêm preferencialmente de cerca de 1 a cerca de 1.000 mg (por exemplo, 1 ma, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 ma, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg ou 1.000 mg) do composto da invenção. O uso diário é, em certas formas de realização, administrado como uma dose diária única ou em doses divididas duas a seis vezes por dia, ou na forma de liberação prolongada. No caso de um ser humano adulto de 70 kg, a dose diária total será geralmente de cerca de 7 mg a cerca de 1.400 mg. Este regime de dosagem pode ser ajustado para fornecer a resposta terapêutica ideal. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, de preferência uma ou duas vezes por dia.

[00101] Em algumas formas de realização, uma dose baixa do composto da invenção é administrada a fim de fornecer benefício terapêutico enquanto minimiza ou previne efeitos adversos.

[00102] Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer meio adequado, incluindo oral tópico (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal, transdérmico, parenteral, subcutâneo, intraperitoneal, intrapulmonar, intradérmico, intratecal e epidural e intranasal e, se desejado para tratamento local, administração intralesional. As infusões parentéricas incluem administração intramuscular, intravenosa, intra- arterial, intraperitoneal ou subcutânea. Em formas de realização específicas, o composto da fórmula II é administrado por via oral. Em outras formas de realização específicas, o composto da fórmula I é administrado por via intravenosa.

[00103] Os compostos da presente invenção podem ser administrados em qualquer forma apropriada conveniente, por exemplo, comprimidos, pós, cápsulas, soluções, dispersões, suspensões, xaropes, sprays, supositórios, géis, emulsões, adesivos, etc. Tais composições podem conter componentes convencionais em preparações farmacêuticas, por exemplo, diluentes, veículos, modificadores de pH, adoçantes, agentes de volume e outros agentes ativos.

[00104] Uma formulação típica é preparada misturando um composto da presente invenção e um veículo ou excipiente. Os veículos e excipientes adequados são bem conhecidos dos versados na técnica e são descritos em detalhes, por exemplo, em Ansel, Howard C, e outros, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; e, Rowe, Raymond C. Handbook of

Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press,

2005. As formulações também podem incluir um ou mais tampões, agentes estabilizadores, agentes tensoativos agentes umectantes, agentes lubrificantes, emulsificantes agentes de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes opacos, deslizantes, auxiliares de processamento, corantes, adoçantes, agentes de perfume, aromatizantes, diluentes e outros aditivos conhecidos para fornecer uma apresentação elegante do medicamento (isto é, um composto da presente invenção ou composição farmacêutica do mesmo) ou auxiliar na fabricação do produto farmacêutico (isto é, medicamento).

[00105] Os veículos, diluentes e excipientes adequados são bem conhecidos dos versados na técnica e incluem materiais como carboidratos, ceras, polímeros solúveis em água e/ou intumescíveis, materiais hidrofílicos ou hidrofóbicos, gelatina, óleos, solventes, água e similares. O veículo particular, diluente ou excipiente utilizado dependerá dos meios e finalidades para os quais um composto da presente invenção está sendo aplicado. Os solventes são geralmente selecionados com base em solventes reconhecidos pelos versados na técnica como seguros (GRAS) para serem administrados a um mamífero. Em geral, solventes seguros são solventes aquosos não tóxicos, como água e outros solventes não tóxicos, que são solúveis ou miscíveis em água. Solventes aquosos adequados incluem água, etanol, propileno glicol, polietileno glicóis (por exemplo, PEG 400, PEG 300), etc. e suas misturas. As formulações também podem incluir um ou mais tampões, agentes estabilizadores, agentes tensoativos, agentes umectantes, agentes lubrificantes, emulsificantes, agentes de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes opacos, deslizantes, auxiliares de processamento, corantes, adoçantes, agentes de perfume, agentes aromatizantes e outros conhecidos aditivos para fornecer uma apresentação elegante do fármaco (isto é, um composto da presente invenção ou composição farmacêutica do mesmo) ou auxiliar na fabricação do produto farmacêutico (isto é, medicamento).

[00106] Diluentes, veículos, excipientes e estabilizadores “aceitáveis não são tóxicos para OoOS receptores nas doses e concentrações empregadas e incluem tampões como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos; antioxidantes, incluindo ácido ascórbico e metionina; conservantes (como cloreto de octadecildimetilbenzil amônio; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio; fenol, álcool butílico ou benzílico; alquila parabenos como metil ou propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclo-hexanol; 3-pentanol; e m-cresol); polipeptídeos de baixo peso molecular (menos de cerca de 10 resíduos); proteínas, como albumina sérica, gelatina Ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tais como polivinilpirrolidona; aminoácidos tais como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos, incluindo glicose, manose ou dextrinas; agentes quelantes tais como EDTA; açúcares tais como sacarose, manitol, trealose ou sorbitol; contra-íons formadores de sal, como sódio; complexos metálicos (por exemplo, complexos de proteína Zn); e/ou agentes tensoativos não iônicos, como TWEEN *", PLU ONICS * ou polietilenoglicol (PEG). Um ingrediente farmacêutico ativo da invenção (por exemplo, composto da fórmula I ou uma forma de realização da mesma) também pode ser preso em microcápsulas preparadas, por exemplo, por técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial, por exemplo, hidroximetilcelulose ou microcápsulas de gelatina e poli- ( microcápsulas de metilmetacrilato), respectivamente, em sistemas de administração de medicamentos coloidais (por exemplo, lipossomas, microesferas de albumina, microemulsões, nanopartículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões. Tais técnicas são divulgadas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21 Edição, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA.

[00107] Preparações de liberação prolongada de um composto da invenção (por exemplo, composto da fórmula I ou uma forma de realização do mesmo) podem ser obtidas. Exemplos adequados de preparações de liberação prolongada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo um composto da fórmula I ou uma forma de realização da mesma, cujas matrizes estão na forma de artigos moldados, por exemplo, filmes ou microcápsulas. Exemplos de matrizes de liberação prolongada incluem poliésteres, hidrogéis (por exemplo, poli (2- hidroxietilmetacrilato) ou álcool polivinílico)), polilácidos (Patente US Número 3.773.919), copolímeros de ácido L-glutâmico e gama-etil-L-glutamato (Sidman e outros, Biopolymers 22: 547, 1983), acetato de etileno-vinila não degradável (Langer e outros, J. Biomed. Mater. Res. 15: 167, 1981), copolímeros de ácido lático-ácido glicólico degradável, como o LUPRON DEPOT "" (microesferas injetáveis compostas por copolímero de ácido lático-ácido glicólico e acetato de leuprolídeo) e ácido poli-D - (-) - 3- hidroxibutírico (EP 133.988A). As composições de liberação prolongada também incluem compostos lipossômicos presos, que podem ser preparados por métodos conhecidos propriamente (Epstein e outros, Proc. Natl. Acad. Sci. US 82: 3688, 1985; Hwang e outros., Proc. Natl. Acad. Sci. US 77: 4030, 1980; Patentes US números 4.485.045 e 4.544.545; e EP 102,324A). Normalmente, os lipossomas são do tipo unilamelar pequeno (cerca de 200-800 Angstroms) no qual o conteúdo lipídico é superior a cerca de 30% molar de colesterol, sendo a proporção selecionada ajustada para a terapia ideal.

[00108] Em um exemplo, os compostos da fórmula TI ou uma forma de realização da mesma podem ser formulados por mistura à temperatura ambiente no pH apropriado e no grau de pureza desejado, com veículos fisiologicamente aceitáveis, isto é, veículos que não são tóxicos para os receptores no dosagens e concentrações empregadas na forma de administração galênica. O pH da formulação depende principalmente do uso específico e da concentração do composto, mas preferencialmente varia de cerca de 3 à cerca de 8. Em um exemplo, um composto da fórmula I (ou uma forma de realização do mesmo) é formulado em um tampão de acetato, a pH 5. Em outra forma de realização, os compostos da fórmula I ou uma forma de realização da mesma são estéreis. O composto pode ser armazenado, por exemplo, como uma composição sólida ou amorfa, como uma formulação liofilizada ou como uma solução aquosa. Um exemplo de uma forma de dosagem oral adequada no presente documento fornecida é um comprimido contendo cerca de 1 a cerca de 500 mg (por exemplo, cerca de 1 mg, 5 mag, 10 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 80 mg, 10 mg, 100 mag, 100 mg, 150 mg, 250 mg, 300 mg e 500 mg) do composto da invenção composto com quantidades adequadas de lactose anidra, croscarmelose de sódio, polivinilpirrolidona (PVP) K30 e estearato de magnésio. Os ingredientes em pó são primeiro misturados e depois misturados com uma solução de PVP. A composição resultante pode ser seca, granulada, misturada com o estearato de magnésio e comprimida em forma de comprimido usando equipamento convencional.

[00109] Às formulações de um composto da invenção (por exemplo, composto da fórmula I ou uma sua forma de realização) podem estar na forma de uma preparação injetável estéril, como uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida utilizando os agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico, como uma solução em 1,3-butanodiol ou preparado como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, os óleos fixos estéreis podem convencionalmente ser utilizados como solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos como o ácido oleico também podem ser usados na preparação de injetáveis.

[00110] À quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material transportador para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação de liberação no tempo destinada à administração oral em humanos pode conter aproximadamente 1 a 1.000 mg de material ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material transportador, que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95% das composições totais (peso :peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para fornecer quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa destinada à infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 ug do ingrediente ativo por mililitro de solução, para que a infusão de um volume adequado a uma taxa de cerca de mL/h possa ocorrer.

[00111] As formulações adequadas para administração parentérica incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.

[00112] As formulações podem ser embaladas em recipientes de dose unitária ou multidose, por exemplo, ampolas e frascos selados, e podem ser armazenadas em uma condição liofilizada, exigindo apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água, para injeção imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões extemporâneas de injeção são preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo descrito anteriormente.

[00113] Uma forma de realização, portanto, inclui uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Numa forma de realização adicional, inclui uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00114] Quando o alvo de ligação está localizado no cérebro, certas formas de realização da invenção fornecem um composto da fórmula 1 (ou uma forma de realização do mesmo) para atravessar a barreira hematoencefálica. Nestas formas de realização, os compostos fornecidos no presente documento exibem penetração cerebral suficiente como terapêutica potencial em doenças neurológicas. Em algumas formas de realização, a penetração cerebral é avaliada estudando a relação cérebro/plasma livre (Bu/Pu) conforme medido em estudos farmacocinéticos in vivo em roedores ou por outros métodos conhecidos dos versados na técnica (vide, por exemplo, Liu, X. e outros J. Pharmacol. Exp. Therap., 325: 349-56, 2008).

[00115] Certas doenças neurológicas estão associadas a um aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica, de modo que um composto da fórmula I (ou uma forma de realização da mesma) pode ser facilmente introduzido no cérebro. Quando a barreira hematoencefálica permanece intacta, existem várias abordagens conhecidas na arte para transportar moléculas através dela, incluindo, mas não se limitando aos métodos físicos, métodos com base em lipídeos e métodos com base em receptores e canais. Os métodos físicos de transportar um composto da fórmula I (ou uma forma de realização do mesmo) através da barreira hematoencefálica incluem, mas não estão limitados a, contornar completamente a barreira hematoencefálica Ou criar aberturas na barreira hematoencefálica.

[00116] Os métodos de evasão incluem, mas não estão limitados à injeção direta no cérebro (vide, por exemplo, Papanastassiou e outros, Gene Therapy 9: 398-406 2002), interstitial infusion/convection-enhanced delivery (vide, por exemplo, Bobo e outros, Proc. Natl. Acad. Sci USA. 91 :2076-2080, 1994), and implanting a delivery device in the brain (see, e.g., Gill et al., Nature Med. 9:589- 595, 2003; e, Gliadel Wafers", Guildford.

[00117] Os métodos de criação de aberturas na barreira incluem, mas não estão limitados ao ultrassom (vide, por exemplo, Publicação de Patente US numero 2002/0038086), pressão osmótica (por exemplo, pela administração de manitol hipertônico (Neuwelt, EA, Implication of the Blood) -Brain Barrier e sua manipulação, Volumes 1 e 2, Plenum Press, NY, 1989)) e permeabilização por, por exemplo, bradicinina ou permeabilizador A-7 (vide, por exemplo, as patentes norte-americanas nos 5.112.596,

5.268.164, 5.506.206 e 5.686.416)

[00118] Os métodos com base em lipídeos de transporte de um composto da fórmula I (ou uma forma de realização do mesmo) através da barreira hematoencefálica incluem, mas não estão limitados a, encapsular o composto da fórmula I ou II (ou uma forma de realização do mesmo) em lipossomas que são acoplados a fragmentos de ligação de anticorpos que se ligam a receptores no endotélio vascular da barreira hematoencefálica (vide, por exemplo, Publicação de Patente US No. 2002/0025313) e revestindo um composto da fórmula I (ou uma forma de realização do mesmo) em baixa partículas de lipoproteína de densidade (vide, por exemplo, Publicação de Patente Us número 2004/0204354) ou apolipoproteína E (vide, por exemplo, Publicação de Patente US número 2004/0131692). Os métodos com base no receptor e no canal de transporte de um composto da fórmula I (ou uma forma de realização do mesmo) através da barreira hematoencefálica incluem, mas não estão limitados ao uso de bloqueadores de glicocorticóides para aumentar a permeabilidade da barreira hematoencefálica (vide, por exemplo, Publicações de Patentes US números 2002/0065259 2003/0162695 e 2005/0124533); ativar canais de potássio (vide, por exemplo, Publicação de Patente Us No. 2005/0089473), inibir transportadores de fármacos ABC (vide, por exemplo, Publicação de Patente Us No. 2003/0073713); revestir um composto da fórmula I ou II (ou uma forma de realização do mesmo) com uma atividade de transferrina e de modulação de um ou mais receptores de transferrina (vide, por exemplo, Publicação de Patente US Número 2003/0129186) e cationizar os anticorpos (vide, por exemplo, Patente US Número 5.004.697).

[00119] Para uso intracerebral, em certas formas de realização, os compostos podem ser administrados continuamente por infusão nos reservatórios de fluido do SNC, embora a injeção em bolus possa ser aceitável. Os inibidores podem ser administrados nos ventrículos do cérebro ou, de outro modo, introduzidos no SNC ou no fluido espinhal. A administração pode ser realizada pelo uso de um cateter de permanência e um meio de administração contínua, como uma bomba, ou pode ser administrado por implantação, por exemplo, implantação intracerebral de um veículo de liberação prolongada. Mais especificamente, os inibidores podem ser injetados através de cânulas implantadas cronicamente ou infundidos cronicamente com a ajuda de minibombas osmóticas. Estão disponíveis bombas subcutâneas que fornecem proteínas através de um pequeno tubo para os ventrículos cerebrais. Bombas altamente sofisticadas podem ser reabastecidas pela pele e sua taxa de entrega pode ser definida sem intervenção cirúrgica. Exemplos de protocolos de administração e sistemas de administração adequados que envolvem um dispositivo de bomba subcutânea ou infusão intracerebroventricular contínua através de um sistema de administração de medicamentos totalmente implantado são aqueles usados para a administração de dopamina, agonistas da dopamina e agonistas colinérgicos em pacientes com doença de Alzheimer e modelos animais para a doença de Parkinson, como descrito por Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24: 271,1987; e DeYebenes e outros, Mov. Desord. 2: 143, 1987.

INDICAÇÕES E MÉTODOS DE TRATAMENTO

[00120] Os compostos da invenção inibem a atividade da RIPl quinase. Por conseguinte, os compostos da invenção são úteis para o tratamento de doenças e transtornos mediados por esta via e associados a inflamação e/ou morte celular necroptótica.

[00121] Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é uma doença ou transtorno neurodegenerativo. Em algumas formas de realização, as doenças e transtornos a serem tratados são sinucleopatias como Doença de Parkinson, demência corporal de Lewy, atrofia de múltiplos sistemas, síndromes de Parkinson mais. Em algumas formas de realização, as doenças e transtornos a serem tratados são taupatias como a doença de Alzheimer e demência frontotemporal. Em algumas formas de realização, as doenças e transtornos a serem tratados são doenças de desmielinização, como esclerose múltipla.

[00122] Em — algumas formas de realização, as doenças e transtornos a serem tratados são outras doenças neurodegenerativas, como esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal, esclerose lateral primária, doença de Huntington, isquemia e acidente vascular cerebral. Doenças neurodegenerativas exemplares adicionais a serem tratadas como providas no presente documento incluem, entre outras, hemorragia intracraniana, hemorragia cerebral, distrofia muscular, atrofia muscular progressiva, paralisia pseudobulbar, paralisia bulbar progressiva, atrofia muscular espinhal, atrofia muscular herdada, neuropatias periféricas, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal e doenças desmielinizantes.

[00123] Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é a doença de Alzheimer. Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é a doença de Parkinson. Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é a doença de Huntington. Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é esclerose múltipla. Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é a esclerose lateral amiotrófica (ELA). Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é atrofia muscular espinhal (SMA).

[00124] Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é uma doença ou transtorno inflamatório. Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é selecionado do grupo que consiste em doenças inflamatórias intestinais (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa), psoríase, descolamento de retina, retinite pigmentosa, degeneração macular, pancreatite, dermatite atópica, artrite (incluindo reumatóide artrite, osteoartrite, espondiloartrite, gota, artrite idiopática juvenil de início sistêmico (SoJIA), artrite psoriática), lúpus eritematoso sistêmico (LES), síndrome de Sjogren, esclerodermia sistêmica, Síndrome antifosfolipídica (APS), vasculite, doenças do fígado esteato-hepatite de álcool, esteato-hepatite de álcool, hepatite auto-imune doenças hepatobiliares auto-imunes, colangite esclerosante primária (PSC), toxicidade do acetaminofeno, hepatotoxicidade), lesão/lesão renal (nefrite, transplante renal, cirurgia, administração de fármacos nefrotóxicas, como cisplatina, lesão renal aguda (AKI ), Doença celíaca, púrpura trombocitopênica idiopática autoimune, infecção, lesão de isquemia e reperfusão de órgãos sólidos, sepse, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), acidente vascular cerebral (AVC, acidente vascular cerebral), infarto do miocárdio (Ml),

aterosclerose, doença de Huntington, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ELA) atrofia muscular espinhal (SMA), doenças alérgicas (incluindo asma e dermatite atópica), esclerose múltipla, diabetes tipo I, granulomatose de MWegener, sarcoidose pulmonar, doença de Behcet, enzima de conversão da interleucina-1 (ICE, também conhecida como caspase-l) associada síndrome da febre, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), síndrome periódica associada ao receptor de fator de necrose tumoral (TRAPS), periodontite, síndrome de deficiência de NEMO (gene modulador essencial de F-kappa-B (também conhecido como síndrome de deficiência de IKK gama ou IKKG)) , Deficiência de HOIL-1 ((também conhecida como RBCKI) deficiência de ubiquitina ligase-l IRP2 oxidada por heme), síndrome de deficiência linear do complexo de montagem da cadeia de ubiquitina (LUBAC), hematolog malignidades orgânicas e orgânicas de órgãos sólidos, infecções bacterianas e virais (como tuberculose e gripe) e doenças de armazenamento lisossômico (particularmente, doença de Gaucher e incluindo GM2, gangliosidose, alfa- manosidose, aspartilglucosaminúria, doença de armazenamento de ésteres de colesterila, deficiência crônica de hexosaminidase A), Cistinose, Doença de Danon, Doença de Fabry, Doença de Farber, Fucosidose, Galactosialidose, Gangliosidose GM1, Mucolipidose, Doença Infantil de Armazenamento de Ácido Siálico Livre, Deficiência de Hexosaminidase A Infantila, Doença de Krabbe, Deficiência de lipase ácida lisossômica, Transtornos da lipase plasmática, Transtornos metacromáticos, Leucodissofosfato de cálcio, Doença de Niemann-Pick, Lipofuscinoses Ceroides

Neuronais, Doença de Pompe, Picnodisostose, Doença de Sandhoff, Doença de Schindler, Doença de Armazenamento de Ácido Siálico, Doença de Tay-Sachs e Wolman).

[00125] Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é uma doença inflamatória intestinal. Em algumas formas de realização, a doença Ou transtorno a ser tratado é a doença de Crohn. Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é colite ulcerosa. Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é glaucoma. Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é a psoríase. Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é artrite reumatóide. Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é espondiloartrite. Em algumas formas de realização, a doença ou transtorno a ser tratado é artrite idiopática juvenil. Em algumas formas de realização, a doença Ou transtorno a ser tratado é osteoartrite.

[00126] Em algumas formas de realização, o método de tratamento no presente documento fornecido é o tratamento de um ou mais sintomas de uma doença Ou transtorno listado acima.

[00127] Também é no presente documento fornecido o uso de um composto da invenção em terapia. Em algumas formas de realização, é no presente documento proporcionado o uso de um composto da invenção para uso no tratamento ou prevenção das doenças e transtornos acima. Também é no presente documento fornecida a utilização de um composto da invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção das doenças e transtornos acima.

[00128] Também o presente documento proporciona um método de tratamento de uma doença ou transtorno, conforme fornecido acima em um mamífero que necessita de tal tratamento, em que o método compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas formas de realização, O mamífero é um humano.

[00129] Também o presente documento proporciona um método de tratamento de um sintoma de uma doença ou transtorno em um mamífero que necessita de tal tratamento, sendo a referida doença ou transtorno selecionada do grupo que consiste em transtornos do intestino irritável (TBD), síndrome do intestino irritável (IBS), Crohn's doença, colite ulcerosa, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, aterosclerose, lesão de isquemia-reperfusão de rins, fígado e pulmões, lesão renal induzida por cisplatina, sepse, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), pancreatites, psoríase, retinite pigmentosa, degeneração da retina, doenças renais crônicas, síndrome do desconforto respiratório agudo (ARDS) e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), em que o método compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00130] Também o presente documento proporciona um método de tratamento de uma doença ou transtorno em um paciente humano que necessita desse tratamento, sendo a referida doença ou transtorno selecionado dentre os fornecidos acima, em que o método compreende a administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma composição farmacêutica oralmente aceitável.

TERAPIA COMBINADA

[00131] Os compostos da invenção podem ser combinados com um ou mais outros compostos da invenção Ou um ou mais outro agente terapêutico como qualquer combinação dos mesmos, no tratamento das doenças e transtornos no presente documento proporcionados. Por exemplo, um composto da invenção pode ser administrado simultaneamente, sequencialmente ou separadamente em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos por serem úteis para o tratamento de uma doença ou transtorno selecionado dentre os citados acima.

[00132] Como empregado no presente documento, "combinação" se refere a qualquer mistura ou permutação de um ou mais compostos da invenção e um ou mais outros compostos da invenção ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais. A menos que o contexto deixe claro o contrário, a "combinação" pode incluir a distribuição simultânea Ou sequencial de um composto da invenção com um ou mais agentes terapêuticos. A menos que o contexto deixe claro o contrário, a "combinação" pode incluir formas de dosagem de um composto da invenção com outro agente terapêutico. A menos que o contexto deixe claro o contrário, a "combinação" pode incluir vias de administração de um composto da invenção com outro agente terapêutico. A menos que o contexto deixe claro o contrário, a "combinação" pode incluir formulações de um composto da invenção com outro agente terapêutico. As formas de dosagem, vias de administração e composições farmacêuticas incluem, mas não estão limitadas às descritas no presente documento.

[00133] Em algumas formas de realização, um composto fornecido no presente documento pode ser combinado com outro agente terapeuticamente ativo, conforme citado no documento WO 2016/027253, cujo conteúdo é incorporado ao presente documento como referência em sua totalidade. Em tais formas de realização, o composto que inibe a RIPl quinase nas combinações recitadas no documento WO 2016/027253 é substituído por um composto da fórmula I da presente revelação.

Em algumas formas de realização, um composto no presente documento fornecido pode ser combinado com um inibidor de DLK para o tratamento de doenças e transtornos neurodegenerativos, como os listados em outras partes deste documento, incluindo, entre outros, os seguintes: Doença de Parkinson, demência corporal de Lewy, atrofia de múltiplos sistemas Síndromes de Parkinson, doença de Alzheimer, demência frontotemporal, doenças desmielinizantes como esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal, esclerose lateral primária, doença de Huntington, isquemia, acidente vascular cerebral, hemorragia intracraniana, hemorragia cerebral, distrofia muscular, atrofia muscular progressiva, paralisia pseudobulbar, paralisia bulbar progressiva, atrofia muscular espinhal, atrofia muscular herdada, neuropatias periféricas, paralisia supranuclear progressiva e degeneração corticobasal. os inibidores de DLK são descritos, por exemplo, nos documentos WO 2013/174780, WO

2014/177524, WO 2014/177060, WO 2014/111496, WO 2015/091889 e WO 2016/142310.

EXEMPLOS

[00134] À invenção será mais completamente compreendida como referência aos seguintes exemplos. No entanto, eles não devem ser interpretados como limitativos do escopo da invenção.

[00135] Estes exemplos servem para fornecer orientação a um versado na técnica para preparar e usar os compostos, composições e métodos da invenção. Embora sejam descritas formas de realização particulares da presente invenção, o versado na técnica apreciará que várias alterações e modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito e do escopo da invenção.

[00136] às reações químicas nos exemplos descritos podem ser prontamente adaptadas para preparar vários outros compostos da invenção, e métodos alternativos para preparar os compostos desta invenção são considerados dentro do escopo desta invenção. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção pode ser realizada com sucesso por modificações aparentes para os versados na técnica, por exemplo, protegendo adequadamente o grupo interferente, utilizando outros reagentes adequados conhecidos na técnica, por exemplo, protegendo adequadamente os grupos interferentes utilizando outros reagentes adequados conhecidos na técnica que não os descritos e/ou fazendo modificações rotineiras das condições da reação.

[00137] Nos exemplos abaixo, a menos que indicado de outra forma, todas as temperaturas são estabelecidas em graus Celsius. Reagentes comercialmente disponíveis foram adquiridos de fornecedores como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge e foram utilizados sem purificação adicional, a menos que indicado de outra forma. As reações apresentadas abaixo foram realizadas geralmente em uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem (a menos que indicado de outra forma) em solventes anidros, e os frascos de reação foram tipicamente equipados com septos de borracha para a introdução de substratos e reagentes por meio de uma seringa. O material de vidro foi seco no forno e/ou seco pelo calor. Os espectros de 'H NMR foram obtidos em soluções solventes deuteradas CDCl3, d;-DMSO, CH;OD ou di-acetona (relatadas em ppm) usando trimetilsilano (TMS) ou picos residuais de solvente não deuterados como padrão de referência. Quando as multiplicidades de pico são relatadas, as seguintes abreviaturas são usadas: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto, br (ampliado), dd (dupleto de dupletos), dt (dupleto de tripletos). As constantes de acoplamento, quando fornecidas, são relatadas em Hz (Hertz).

[00138] Todas as abreviações usadas para descrever reagentes, condições ou equipamentos de reação devem ser consistentes com as definições estabelecidas na lista a seguir de abreviações. Os nomes químicos de compostos separados da invenção foram tipicamente obtidos usando o recurso de denominação de estrutura do programa ChemDraw.

Abreviações ACN - Acetonitrila

Boc - t-butoxicarbonila DAST - Trifluoreto de dietilaminoenxofre DCE - 1,2-dicloroetano DCM - Diclorometano DMF - N,N-Dimetilformamida DMSO - Dimetilsulfóxido HPLC - 2,2-difenil-l-picril-hidrazila HPLC - Cromatografia líquida de alta pressão LCMS - Espectrometria de Massa por Cromatografia Líquida PCC - Clorocromato de piridínio RP - Fase reversa RT ou R; - Tempo de retenção SEM - 2-(Trimetilsilil) etoximetila SPC - Cromatografia de fluido supercrítico TBDMS - t-butildimetilsilila TFA - Ácido trifluoracético THF - tetraidrofurano Esquemas Sintéticos

[00139] Além dos métodos sintéticos específicos dos exemplos abaixo, podem ser preparados compostos adicionais da presente invenção, por exemplo, de acordo com os seguintes esquemas sintéticos.

[00140] Os esquemas 1-4 ilustram a preparação de intermediários químicos providos nos exemplos a seguir.

Esquema 1 õ 1. aliMgCl, THF,0ºC Des,

2. TBDMS-CI, imidazol cm 3. OsO,, NalO, a ——

1. n-BuLi, -78*C v 1 p-TSOH EN So EN o Y fr E AM SB DE: Im Tv PS N-NH THF,0*C NN 2 Dm O

OH F SAN om MY N N No? Ps TFA BA, BD DAST BA T N DCM, 50 *C Nº DCM, 0 ºC Ne

O Esquema 2 OH o F

F Ns Nas Na a PEC Bd DAST , 8 DCM, 25ºC, 18h. DCM, 0-25 “C, 5h 1) SFC separação da mistura enantiomérica de bromo 2) Química de Weinreb conforme mostrado nos métodos com

FIA F o F R o y E —————————— À À R NN

[00141] O Esquema 3 é seguido para preparar diversidade de anel B adicional dos compostos da fórmula 1 empregando uma variedade de nucleófilos incluindo, porém não limitado ao haleto e fontes de cianeto:

Esquema 3 O — exemplo de nucieófilos, porém não 7 limitado a —$=0 OH o fe Não, — mesilato ou tosilato NA Na | | ——. B Bd — im O 4 mistura cis mistura trans | condições de reação de cloreto de tionila padrão cl

N = B' “& mistura cis

[00142] O Esquema 4 é seguido para preparar compostos substituídos do anel gem-dimetil B da fórmula I: Esquema 4 MgBr ureia o CS HO. 0 —— > N + O 180ºC,30min NH “78ºC a temperatura Ho ambiente por toda noite Ho.

N HO

H EtSIH o Oo O —. W N NaH/DPPH N Oo 1) O TFA, DCE, H — V ——— 50ºC, 24 h NH = 2 pock > métodos descitos para os Ns H Ns produtos finais Nx A LioH A A SN Sw — -N o No To No o

[00143] Os intermediários que se seguem usados nos exemplos a seguir foram preparados de acordo com os procedimentos descritos no WO 2017/004500 (a totalidade do mesmo sendo incorporada ao presente documento como referência). O, N-, HQ Ny HO Ny A Ni A AX = O = = HO N o N o N

F F O, N- 7 "N Ho ZE

[00144] As reações exemplares que se seguem são então empregadas para preaprar determinados compostos da Fórmula I de acordo com o Esquema 5. Esquema 5 ne Roo Roo HO R NQARº RMeBr | Q NSAR DAST RF NSAÁAR Fer ae AA NaBH, DAST 1. NaBH, ES Re 78 2. SOC Ho Not

3. HO Sd Rão n R N ão R Nº Res

RNA A

Preparação exemplar de intermediários monofluorados:

F F

N N S BIA R EXT) N ; N £ Etapa 1: 3,5-dibromo-l-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4- triazol

[00145] A uma solução de 3,5-dibromo-lh-1,2,4- triazol (150,0 g, 661,2 mmol) em tetraidrofurano (1500 mL) foi adicionado lentamente ácido p-toluenossulfônico (17,1 g, 299,2 mmol), seguido por 3,4-diidro-2h-piran (166,9 g9, 1983,6 mmol) a O0ºC. Após adição, a mistura de reação foi aquecida a 70ºC por 3 horas e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi derramado em água (500 mL) e ajustado para pH = 9 por adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. o produto bruto resultante foi lavado com metanol (2 x 50 mL), seco sobre pressão reduzida para fornecer 3, 5-dibromo-1- tetraidropiran-2-il-1,2,4-triazol bruto (155 g, 75%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 5,49 - 5,46 (m, 1H), 4,12 - 3,99 (my, 1H), 3,72 - 3,61 (m, 1H), 2,38 - 2,26 (my, 1H), 2,18 - 2,07 (my, 1H), 1,98 - 1,90 (m, 1H), 1,78 - 1,60 (m, 3H). Etapa 2: 1-fenilbut-3-en-l1-ol

[00146] À uma solução resfriada (0ºC) de benzaldeído (130 g, 1,23 mol) em tetraidrofurano (1.000 mL) foi adicionado cloreto de alilmagnésio (2 M em THF, 858 mL,

1,72 mol) por mais de 30 min. Após adição, a mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por 2 h. A mistura foi então extinta por adição de cloreto de amônio aquoso saturado (1.000 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, malha de 100- 200, O a 5% acetato de etila em éter petróleo) para fornecer l-fenilbut-3-en-l1-0ol (140 g, 77%) como um óleo amarelo claro. *H NMR (400 MHz, CDCl3) &ô 7,37 - 7,34 (m, 4H), 7,29 -— 7,26 (my, 1H), 5,83 - 5,75 (my, 1H), 5,21 — 5,08 (m, 2H), 4,76 — 4,69 (m, 1H), 2,55 - 2,45 (m, 2H), 2,12 (d, J=2,8 Hz, 1H). Etapa 3: t-butildimetil ((1-fenilbut-3-en-1-il)oxi)silano

[00147] À uma solução agitada de 1-fenil-3-buten- 1-0ol (29,0 g, 195,7 mmol) em diclorometano (400 mL) foi adicionado imidazol (27,0 g, 391,6 mmol) e t- butildimetilclorossilano (39,0 g, 254,4 mmol). Após adição, a mistura de reação foi agitada a 25ºC por 16 h e então extinta por adição de água (200 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, malha de 100-200, 100% éter petróleo) para fornecer t-butil-dimetil- (1-fenilbut-3-enóxi)silano (43,0 dg, 84%) como óleo incolor, usado como está na próxima etapa.

Etapa 4: 3-((t-butildimetilsilil)óxi)-3-fenilpropanal

[00148] A uma solução de t-butil-dimetil-(1-

fenilbut-3-enóxi)silano (50,0 g, 190,5 mmol) em tetraidrofurano/água (600 mL, 1:1) foi adicionado tetraóxido de ósmio(968 mg, 3,8 mmol). Após agitação por min. a 15ºC, periodato de sódio (163 g, 762,0 mmol) foi adicionado em pequenas porções por mais de 2 h. A mistura resultante foi agitada por mais 2 h a 30ºC e então extinta por adição de tiossulfato de sódio aquoso, saturado, frio (500 mL). A mistura foi agitada por 30 min. e então extraída com acetato de etila (3 x 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL), salmoura (200 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, malha de 100- 200, O a 10% acetato de etila em éter petróleo) para fornecer 3-[t-butil (dimetil)silil]óxi-3-fenil-propanal (33,0 g, 65%) como um óleo amarelo. 'H NMR (400 MHz, CDCl;3) O 9,94 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48 (dy, J = 4,2 Hz, 4H), 7,44 —- 7,39 (m, 1H), 5,37 - 5,34 (my, 1H), 2,99 - 2,97 (m, 1H), 2,80 - 2,75 (m, 1H), 1,01 (s, 9H), 0,19 (s, 3H), 0,00 (s, 3H).

Etapa 5: 1-(3-bromo-l1- (tetraidro-2H-piran-2-il)- 1H-1,2,4-triazol-5-il)-3-((t-butildimetilsilil)óxi)-3- fenilpropan-l1-ol

[00149] À uma solução resfriada (-78ºC) de 3,5- dibromo-l-tetraidropiran-2-il-1,2,4-triazol (39,0 9g, 125,4 mmol) em tetraidrofurano (400 mL) foi adicionado n-butil lítio (2,5 M em hexanos, 55,0 mL, 137,5 mmol) gota a gota em atmosfera de Nº. A mistura foi agitada a -78ºC por 30 min., então uma solução de 3-[t-butil (dimetil)silil]óxi-3- fenil-propanal (33,0 g, 124,2 mmol) em tetraidrofurano (50 mL) foi adicionado gota a gota. Após adição, a mistura foi agitada a -78ºC por 1,5 h e então extinta por adição de cloreto de amônio aquoso saturado (500 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, malha de 100-200, O a 5% acetato de etila em éter petróleo) para fornecer 1- (3-bromo-1- (tetraidro-2H-piran-2-il)-l1H- 1,2,4-triazol-5-1i1)-3- ((t-butildimetilsilil)óxi)-3- fenilpropan-l-ol (50,0 g, 80%) como um óleo amarelo claro. oH N : BrAÁA hs N : mistura trans Etapa 6: trans-2-bromo-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-7-ol

[00150] À uma solução agitada de 1-(3-bromo-l- (tetraidro-2H-piran-2-il)-l1H- 1,2,4-triazol-5-11)-3-((t- butildimetilsilil)óxi)-3-fenilpropan-l-ol (50,0 g, 100,7 mmol) em diclorometano (150 mL) foi adicionado lentamente ácido trifuoracético (150 mL). A mistura resultante foi aquecida a 50ºC por 2 h e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi ajustado para pH = 9 com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com diclorometano (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL), salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, malha de 100-200, O a 32% acetato de etila em éter petróleo) para fornecer trans-2-bromo-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-7-ol (5,5 g, 20%) como um sólido amarelo (Uma segunda fração (8,5 g, 30%) foi também obtida como uma mistura 4:3 de produtos trans/cis). *H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 7,46 - 7,32 (my, 3H), 7,15 (dy, J = 7,6 Hz, 2H), 5,65 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 5,50 (br s, 1H), 5,45 (dy, J = 6,4 Hz, 1H), 3,19 -— 3,11 (m, 1H), 3,01 — 2,92 (my, 1H). LCMS RT = 0,682 min., m/z = 279,8 [M +H] . LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifuoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,682 min., ESI + encontrado [M +H] = 279,8.

Etapa 7 (58,78) -2-bromo-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol e (5R,7R)-2-bromo-7- flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00151] À uma solução agitada de trans-2-bromo-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-7-0ol (3,0 g, 10,71 mmol) em diclorometano (60 mL) foi adicionado lentamente trifluoreto de dietilaminoenxofre (7,8 g, 48,19 mmol) a OºC. A mistura de reação foi agitada a 0ºC por 2,5 h e então letamente adicionada ao bicarbonato de sódio saturado, aquoso, agitado (100 mL) a OºC. A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL), salmoura (100 mL), secas sobre de sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, malha de 100- 200, O a 20% acetato de etila em éter petróleo) para fornecer cis-2-bromo-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol racêmico (1,5 g, 49%) como um sólido amarelo claro e trans-2-bromo-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol racêmico (650 mg, 21%) como um sólido branco.

[00152] cis-2-bromo-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro- S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol: H NMR (400 MHz, CDCl;3) 65 7,31 — 7,24 (m, 3H), 7,17 — 7,07 (m, 2H), 5,97 — 5,77 (m, 18), 5,37 - 5,27 (my, 1H), 3,52 - 3,37 (my, 1H), 2,84 - 2,70 (m, 1H). LCMS R;, = 0,632 min., m/z = 281,9 [M +H]”. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,632 min., ESI+encontrado [M +H] = 281,9.

[00153] trans-2-bromo-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro- S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol: H NMR (400 MHz, CDCl;) 6 7,58 - 7,29 (my, 3H), 7,24 - 7,05 (my, 2H), 6,14 - 5,93 (Mm, 1H), 5,70 -— 5,65 (m, 1H), 3,41 — 3,25 (my, 1H), 3,04 — 2,87 (m, 18).

[00154] O material cis racêmico foi adicionalmente separado por SFC quiral para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente: (5R,7R) -2-bromo-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (Pico 1, tempo de retenção = 2,963 min.) (350 mg, 44%) como um sólido branco.

(58,78) -2-bromo-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (Pico 2, tempo de retenção = 3,174 min.) (350 mg, 44%) como um sólido branco.

[00155] Condição SFC: Coluna: Chiralpak AD-3 150x4,6 mm I.D., 3 um Fase móvel: A: CO, B:etanol (0,05% DEA) Gradiente: a partir de 5% a 40% de B em 5 min. e manter 40% por 2,5 min., então 5% de B por 2,5 min. Vazão: 2,5 mL/min.

Exemplo 1: Método 1

F HO Nx Cis-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]propan-1-ol

[00156] À uma solução resfriada de 1-[(58,78S)-7- flúor-5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2- il]propan-l-ona (21 mg, 0,08 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (28 mg, 0,73 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada a 0ºC por 1 h e então extinta por adição de cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 22-52%/0,05% cloridrato em água) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, o cis-7- flúor-5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2- il]propan-l1-0l (17 mg,71%) como um óleo incolor. 'H NMR (400 MHz, CD3;OD) à 7,40 - 7,33 (m, 3H), 7,25 - 7,22 (m, 2H), 6,16 - 6,13 (m, 0,5H), 6,02 - 5,98 (m, 0,5H), 5,56 - 5,52 (my, 1H), 4,65 — 4,61 (my, 1H), 3,75 — 3,67 (mM, 1H), 2,81 - 2,74 (m, 1H), 1,93 - 1,82 (m, 2H),0,94 - 0,89 (m, 3H). LCMS Rr= 0,762 min., m/z = 262,0[M+H]".

[00157] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,762 min., ESI+ encontrado [M+H] = 262,0.

Exemplo 2: Método 2

F FA "

TRA mistura cis Cis-2-(1,1-difluorpropil)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

[00158] À uma solução de 1-(cis-7-flúor-5-fenil- 6, 7-diidro-5SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il)propan-l-ona (40 mg, 0,15 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre (50 mg, 0,31 mmol) a OºC em atmosfera de nitrogênio. Após adição, a mistura foi agitada a 25ºC por 2 h, e extinta por adição lenta de bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 40-70%/0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, o cis-2- (1, 1-difluorpropil)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-s5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (17 mag, 40%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CD3;OD) 5 7,41 - 7,23 (m, 5H), 6,16 — 6,00 (m, 1H), 5,58 (s, 1H), 3,78 - 3,69 (m, 1H), 2,80 - 2,77 (my, 1H), 2,31 - 2,25 (my, 2H), 1,02 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS R, = 0,859 min., m/z = 281,9 [M+H]*.

[00159] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% bicarbonato de amônio por mais de 3,0 min.) tempo de retenção 0,859 min., ESI+ encontrado [M+H] = 281,9. Exemplo 3: Método 3

F FR >

IARA Cis-7-flúor-2- (1-flúorpropil)-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

F HO “

IAN Etapa 1: 1-(cis-5-flúor-7-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il)propan-l-ol

[00160] À uma solução de 1-(cis-5-flúor-7-fenil- 6, T-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il)propan-l1- ona (120 mg, 0,46 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (21 mg, 0,56 mmol) a 0ºC. A solução resultante foi agitada por 1 h a 0ºC e então extinta por adição de cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em pressão reduzida para fornecer 1-(cis-5-flúor-7-fenil-6,7-diidro- SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il)propan-l1-0l bruto (90 mg, 74%) como um sólido branco. LCMS R; = 0,548 min., m/z = 262,0 [M +H]*.

[00161] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,548 min., ESI+ encontrado [M+H] = 262,0.

F FR Nx Etapa 2: Cis-(5S,7S) -7-flúor-2- (1-flúorpropil)-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00162] À uma solução de 1-(7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol -2-il)propan-l-ol (90 mg, 0,34 mmol) em diclorometano (15 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre(0,05 mL, 0,36 mmol) gota a gota a -78ºC em atmosfera de nitrogênio. Após adição, a mistura foi agitada a -78ºC por 2 h e extinta por adição lenta de bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL). A mistura foi então extraída com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 35-65%/0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, o cis- (58,78) -T-flúor-2- (1-flúorpropil)-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (28 mg, 30%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,40 - 7,21 (m, 5H), 6,14 -— 5,98 (my, 1H), 5,56 - 5,34 (m, 2H), 3,77 -— 3,67 (mM, 1H), 2,81 -— 2,70 (m, 1H), 2,13 — 2,03 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS R, = 0,820 min., m/z = 263,9 [M+H]".

[00163] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% bicarbonato de amônio por mais de 3,0 min.) tempo de retenção 0,820 min., ESI+ encontrado [M+H] = 263,9.

Exemplo 4: Método 4

F HO No Rir

F cis-(5S,7S) -2,2,2-triflúor-l-(7-flúor-5-fenil-6,7-diidro- 5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il)etanol

F O. Nx Etapa 1: Cis-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-carbaldeído

[00164] Uma mistura de cis-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-carboxilato de etila (800 mg, 2,91 mmol) em diclorometano (30 mL) foi adicionado hidreto de diisobutilalumínio (1,0 M em tolueno, 4,36 mL, 4,36 mmol) gota a gota a -78ºC. Após adição, a reação foi agitada a mesma temperatura por 2 h e então extinta por adição lenta de decaidrato sulfato de sódio (3 g). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, malha de 100-200, O a 30% acetato de etila em éter petróleo) para fornecer cis- 7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol- 2-carbaldeído (520 mg, 77%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CDCl;3) 5 9,97 (s, 1H), 7,43 - 7,26 (my, 5H), 6,14 —- 5,96 (my, 1H), 5,54 - 5,51 (my, 1H), 3,73 - 3,63 (Mm, 1H),

2,99 - 2,95 (m, 1H).

F HO No Rir

F Etapa 2: Cis-(5S,7S) -2,2,2-triflúor-1-(7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il)etanol

[00165] Uma mistura de cis-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-carbaldeído (50 mg, 0,22 mmol) e fluoreto de césio (65 mg, 0,43 mmol) em (triflúormetil)trimetilssilano (62 mg, 0,43 mmol) foi agitada a 25ºC por 12 h e então diluída com metanol adicionado (5 mL). O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 30-60%/0,05% HCl em água) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, o cis- (58,78) -2,2,2-triflúor-1-(7-flúor-5-fenil-6,7-diidro- SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il)etanol (6,3 mg, 9%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 7,43 - 7,36 (my, 3H), 7,25 - 7,22 (my, 2H), 6,08 - 5,95 (my, 1H), 5,49 - 5,45 (my, 1H), 5,16 -— 5,13 (my, 1H), 3,68 - 3,63 (mM, 1H), 3,10 - 2,88 (m, 2H). LCMS R;, = 0,768 min., m/z = 301,9 [M+H]"*.

[00166] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,768 min., ESI+ encontrado [M+H] = 301,9.

Exemplo 5: Método 5

F FI Ns Cis-(5S,7S) -2-[ciclopropil (diflúor)metil]-7-flúor-5-fenil- 6, 7T-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00167] Uma mistura de ciclopropil-(cis-7-flúor- 5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2- il)metanona (200 mg, 0,74 mmol) e trifluoreto de dietilamino enxofre (0,2 mL, 1,47 mmol) foi agitada a 50ºC por 72 h em atmosfera de nitrogênio. A mistura foi adicionada lentamente em bicarbonato de sódio aquoso saturado e agitado (20 mL) e extraída com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 40-70%/0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, o cis-2-[ciclopropil (diflúor)metil]-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (13 mg, 6%) como um sólido amarelo. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,43 - 7,24 (m, 5H), 6,16 -— 6,14 (m, 0,5H), 6,02 - 6,00 (m, 0,5H), 5,60 - 5,56 (my, 1H), 3,77 - 3,69 (my, 1H), 2,81 -— 2,77 (m, 1H), 1,79 — 1,74 (m, 1H), 0,73 - 0,69 (my, 4H). LCMS R;, = 0,900 min., m/z = 293,9 [M+H]*.

[00168] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% bicarbonato de amônio por mais de 3,0 min.) tempo de retenção 0,900 min., ESI+ encontrado [M+H] = 293,9.

Exemplo 6: Método 6

F NeN Cis-(5S,7S) -2- (1-flúor-l-metil-propil)-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

F NeN Etapa 1: 2-(cis-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il)butan-2-ol

[00169] À uma solução de 1-[cis-7-flúor-5-fenil- 6, T-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il]propan-l-ona (230 mag, 0,89 mmol) em tetraidrofurano (30 mL) foi adicionado brometo de metilmagnésio (3,0 N m tetraidrofurano,1, 18 mL, 3,55 mmol) a -78ºC em atmosfera de nitrogênio. Após adição, a mistura foi agitada a -78ºC por 1 h e então extinta por adição de cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 27- 57%/0,05% ácido clorídrico em água) para fornecer 2-[cis-7- flúor-5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2- il]butan-2-0l (160 mg, 65%) como um sólido branco. H NMR (400 MHz, CD3;OD) 3 7,45 - 7,29 (m, 5H), 6,31 - 6,28 (mM, 0,5H), 6,17 - 6,14 (my, 0,5H), 5,67 - 5,62 (my, 1H), 3,87 -

3,73 (my, 1H), 2,92 - 2,78 (mM, 1H), 1,97 - 1,82 (m, 2H), 1,56 - 1,55 (m, 3H), 0,89 - 0,82 (m, 3H). LCMS R,= 0,571 min., m/z = 276,1 [M+H]”.

[00170] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,571 min., ESI+ encontrado [M+H] = 276,1.

F RJ) As Etapa 2: Cis-2-(1-flúor-l-metil-propil)-7-flúor- 5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00171] À uma solução de 2-[cis-7-flúor-5-fenil- 6, T-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il]butan-2-ol (60 mg, 0,22 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre(0,14 mL, 1,09 mmol) a 0ºC em atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 25ºC por 2 h, e então extinta por adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. o resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 40-70%/0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, o cis- (58,78) -2- (1-flúor-l-metil-propil)-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (44,5 mg, 73%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,52 - 7,15 (m, 5H), 6,14 -— 6,11 (m, 0,5H), 5,99 -— 5,97 (m, 0,5H), 5,58 -

5,51 (m, 1H), 3,79 - 3,65 (m,/1H), 2,81 - 2,68 (my, 1H), 2,14 - 2,01 (m, 2H), 1,72 - 1,66 (m, 3H), 0,90 - 0,86 (m, 3H). LCMS R, = 1,889 min., m/z =277,6 [M+H]*.

[00172] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,1% amônia em água por mais de 3,0 min.) tempo de retenção 1,889 min., ESI+ encontrado [M+H] = 277,6.

Exemplos 7 e 8: Método 7

F F R No E No rac-(5S,7S) -T-flúor-5-fenil-2-[rac-(1R)-1-flúorpropil]-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol e rac- (58,78) -7- flúor-5-fenil-2-[rac-(1S)-1-flúorpropil]-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

[00173] Cis- (58,78) -7-flúor-2- (1-flúorpropil)-5- fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol foi purificado por SFC quiral (Chiralcel OX; 150 x 21,2 mm, 5 um; 15% metanol com eluição isocrática a 0,l%de hidróxido de amônio com dióxido de carbono) fornecendo, de forma atribuída arbitrariamente, diastereômeros rac-(58,78S)-7- flúor-5-fenil-2-[rac-(1R)-1-flúorpropil]-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (5 mg, 11%) e rac-(58,78)-7- flúor-5-fenil-2-[rac-(18S)-1-flúorpropil]-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (3 mg, 7%) como sólidos brancos:

[00174] Dados analíticos para o primeiro diastereômero de eluição rac-(58,78)-7-flúor-5-fenil-2- [rac-(1R)-1-flúorpropil]-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-

b] [1,2,4]triazol (de forma atribuída arbitrariamente, configuração 58, 7S, 1R): SFC Rf (OX, 10% metanol + 0,1% eluição isocrática de hidróxido de amônio com dióxido de carbono, método 2,5 min.): 0,720 min., 100% ee. LCMS R; = 4,65 min., m/z = 264,2 (M+H)”.

[00175] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,65 min., ESI+ encontrado [M+H] = 264,2.

[00176] Dados analíticos para o quarto diastereômero de eluição (de forma atribuída arbitrariamente, configuração 58, 7S, 18): SFC Rr(OX, 10% metanol + 0,1% eluição isocrática de hidróxido de amônio com dióxido de carbono, método 2,5 min.): 1,338 min., 100% ee. LCMS R; = 4,67 min., m/z = 264,1 (M+H)*.

[00177] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,67 min., ESI+ encontrado [M+H] = 264,1.

Exemplo 9: Método 8

F RI Ns Cis-2-(1,1-diflúor-2,2-dimetil-propil)-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00178] Uma mistura de trifluoreto de dietilaminoenxofre (3,68 mL, 27,84 mmol) e 1-(cis-7-flúor- 5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il)- 2,2-dimetil-propan-l-ona (80 mg, 0,28 mmol) foi agitada a 25ºC por 72 h em atmosfera de nitrogênio. A mistura foi adicionada lentamente em bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL) e extraída com diclorometano (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 50-80%/0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, o cis-2- (1, 1-diflúor-2,2-dimetil-propil)-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (30 mg, 35%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 3 7,40 - 7,38 (m, 3H) ,7,22 -— 7,20 (m, 2H), 6,15 - 6,14 (m, 0,5H), 6,02 - 5,99 (m, 0,5H), 5,62 - 5,58 (m, 1H), 3,77 -— 3,69 (m, 1H), 2,82 - 2,71 (m,1H), 1,07 (s, 9H). LCMS R, = 2,052 min., m/z = 310,1 [M+H]*.

[00179] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,1% amônia água por mais de 3,0 min.) tempo de retenção 2,052 min., ESI+ encontrado [M+H] =310,1.

Exemplo 10: Método 9

F No E, Cis-(5S,7S) -T-flúor-5-fenil-2-propil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

F No

SE

Etapa 1: (E)-cis-7-flúor-5-fenil-2-(prop-l-en-l- il) -6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00180] À uma solução de 1-(cis-7-flúor-5-fenil- 6, T-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il)propan-l1-ol (100 mg, 0,38 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi adicionado cloreto de tionila (228 mag, 1,91 mmol) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada por 15 min. a 0ºC e então agitada por 1 h a 35ºC. Após resfriada, a mistura foi extinta por adição de água (10 mL), e então extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC de preparação (50% acetato de etila em éter petróleo, Rr = 0,6) para fornecer (E) -cis-7-flúor-5-fenil-2- (prop-l-en-1-il)-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (30 mg, 32%) como um óleo amarelo claro. LCMS R, = 0,645 min., m/z = 244,1 [M + HJ.

[00181] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,645 min., ESI+ encontrado [M+H] = 244,1.

F No

E Etapa 2: Cis-7-flúor-5-fenil-2-propil-6,7-diidro- S5H-pirrol [1,2-b] [1,2,4]triazol

[00182] Uma mistura de (E)-cis-7-flúor-5-fenil-2- (prop-l1-en-1-il)-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (30 mg, 0,12 mmol) e paládio (10% sobre carbono, 13 mg,

0,01 mmol) em metanol (5 mL) foi hidrogenada (15 psi) a 25ºC por 2 h e então filtrada. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 25-55%/0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, o cis-7- flúor-5-fenil-2-propil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol (16,0 mg, 53%) como um sólido branco. HH NMR (400 MHz, CD3;OD) 5 7,39 - 7,36 (m, 3H), 7,27 - 7,25 (mM, 2H), 6,26 - 6,23 (m, 0,5H), 6,12 - 6,09 (m, 0,5H), 5,60 - 5,58 (m, 1H), 3,79 - 3,70 (m, 1H), 2,83 - 2,73 (m, 3H), 1,79 - 1,70 (m, 2H), 0,96 - 0,92 (my, 3H). LCMS Rr, = 1,698 min., m/z = 246,2[M+H]*.

[00183] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 2 min.) tempo de retenção 1,698 min., ESI+ encontrado [M+H] = 246,2.

Exemplo 11: Método 10

F Na Cis-2-ciclopropil-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol

[00184] Una — mistura de cis-2-bromo-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol (35 mg, 0,12 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno-complexo de diclorometano dicloreto de paládio (II) (10 mg, 0,01 mmol), ácido ciclopropil borônico (21 mg, 0,25 mmol) e carbonato de césio (101 mg, 0,31 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) e água (0,35 mL) foi aquecido a 110ºC por 1 h em condições de micro-ondas. Após resfriada, a mistura foi diluída com água (15 mL) e então extraóda com acetato de etila (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 40-70%/ácido fórmico s 0,225% em água) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, o cis-2-ciclopropil-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol (3,1 mg, 10%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CD3;OD) 5 7,41 - 7,34 (m, 3H), 7,22 - 7,20 (m, 2H), 6,05 - 6,02 (m, 0,5H), 5,90 - 5,88 (m, 0,5H), 5,46 -— 5,41 (my, 1H), 3,73 - 3,60 (my, 1H), 2,73 - 2,62 (my, 1H), 2,03 - 1,98 (m, 1H), 0,99 - 0,92 (m, 4H). LCMS Rr, = 0,827 min., m/z = 244,0[M+H]*.

[00185] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,827 min., ESI+ encontrado [M+H] = 244,0. Exemplo 12: Método 11

F RF No

YA

ENA Cis-7-flúor-5-fenil-2-(triflúormetil)-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

F Na Fan

Etapa 1: cis-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-amina

[00186] À uma mistura de ácido cis-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2- carboxílico (500 mg, 2,02 mmol) em l,4-dioxano (30 mL) foi adicionado sulfato de sódio anidro (4,0 g), trietilamina (0,85 mL, 6,07 mmol) e difenil fosfato azido (1,15 mL, 5,06 mmol) em atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 35ºC por 18 h, e a solução foi transferida para uma solução aquecida (95ºC) de 1l,4-dioxano (30 mL) e água (10 mL). A mistura foi agitada a 95ºC por mais 18 h e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, malha de 100- 200, O a 50% acetato de etila/etanol (1:1) em éter petróleo) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, o cis-7- flúor-5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2- amina (200 mg, 45%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,24 - 7,04 (m, 3H), 6,00 - 5,97 (m, 0,5H), 5,85 - 5,83 (m, 0,5H), 5,35 - 5,30 (m, 1H), 3,63 - 3,53 (m, 1H), 2,63 - 2,52 (m, 1H). LCMS R; = 0,617 min., m/z = 218,9 [M + H]”.

[00187] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,617 min., ESI+ encontrado [M+H] = 218,9.

Exemplo 13: Método 12

F FT Ns as

(58,78) -2-[ciclopropil (diflúor)metil]-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

[00188] Una mistura de ciclopropil-[(58,78)-7- flúor-5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2- il]metanona (200 mg, 0,74 mmol) e trifluoreto de dietilaminoenxofre (6,0 mL, 44,10 mmol) foi agitada a 50ºC por 72 h em atmosfera de nitrogênio. A mistura foi adicionada lentamente em bicarbonato de sódio aquoso saturado e agitado (20 mL) e extraída com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 45-75%/0,05% amônia em água) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, oO rac- (58,78) -2-[ciclopropil (diflúor)metil]-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (80 mg, 36%) como um sólido amarelo. '*H NMR (400 MHz, CDCl;) 5 7,42 - 7,38 (m, 3H), 7,24 - 7,22 (m, 2H), 6,08 - 5,92 (m, 1H), 5,48 - 5,44 (m, 1H), 3,67 - 3,57 (m, 1H), 2,97 — 2,87 (m, 1H), 1,81 - 1,75 (m, 1H), 0,86 - 0,82 (my, 2H), 0,72 - 0,70 (m, 2H). LCMS R, = 0,921 min., m/z = 293,9 [M+H]".

[00189] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,921 min., ESI+ encontrado [M+H] = 293,9.

Exemplo 14: Método 13

F N=

E

(58,78) -T-flúor-5-fenil-2-propil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol

[00190] Uma mistura de (58S,7S)-2-bromo-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (100 mg, 0,35 mmol), bis (di-t-butil (4-dimetilaminofenil) fosfino)dicloro paládio (II) (25 mg, 0,04 mmol), ácido n- propilborônico (37 mg, 0,43 mmol) e carbonato de césio (347 mg, 1,06 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) e água (0,35 mL) foi aquecida a 80ºC por 16 h em atmosfera de nitrogênio. Após resfriada, a mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída com diclorometano (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. o resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 43-53%/0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, oO (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-propil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol (6,2 mg,7%) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, CD;OD) 5 7,41 - 7,35 (m, 3H), 7,22 - 7,19 (m, 2H), 6,09 - 5,92 (m, 1H), 5,50 - 5,46 (mM, 1H), 3,75 — 3,62 (m, 1H), 2,75 - 2,64 (my, 3H),1,79 - 1,69 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,6 Hz, 3H). LCMS R;, =1,689 min., m/z = 246,2 [MHH]*.

[00191] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,1% amônia água por mais de 3,0 min.) tempo de retenção 1,689 min., ESI+ encontrado [M+H] = 246,2.

Exemplo 15: Método 14

F ND EAD

O (5R,7R) -T-flúor-5-fenil-2-(3,3,3-triflúorpropil)-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00192] Uma mistura de (5R,7R)-2-bromo-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol (50 mg, 0,18 mmol), RuPhos-Pd-G2 (14 mg, 0,02 mmol), 3,3,3- triflúorpropano-l-triflúorborato de potássio (54 mg, 0,27 mmol), carbonato de césio (173 mg, 0,53 mmol) em tolueno (3 mL) e água (0,3 mL) foi aquecido a 100ºC por 24 h em atmosfera de nitrogênio e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi então diluído com água (15 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. o resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 40-70%/0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, OO (5R,7R) -7-flúor-5-fenil-2-(3,3,3-triflúorpropil)-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (23,8 mg, 44%) como um sólido branco. H NMR (400 MHz, CDCl;3;) 5 7,41 - 7,37 (m, 3H), 7,23 — 7,21 (m, 2H), 6,04 - 5,89 (m, 1H), 5,40 —- 5,36 (m, 1H), 3,61 - 3,55 (m, 1H), 3,06 - 3,02 (m, 2H), 2,95 - 2,85 (m, 1H), 2,64 - 2,59 (my, 2H). LCMS R, = 0,892 min., m/z = 299,9 [M+H]”.

[00193] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água +

0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,892 min., ESI+ encontrado [M+H] = 299,9.

Exemplo 16: Método 15

F No ao /

N Trans-2-[(5S,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il] ciclopropanocarbonitrila

[00194] Uma mistura de (5S,7S)-2-bromo-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (10 Omg, 0,35 mmol), (2-cianociclopropil)-triflúorborato de potássio (92 mg, 0,53 mmol), CataCXium A-Pd-G2 (24 mg, 0,04 mmol) e fluoreto de césio (161 mg, 1,06 mmol) em 1,4- dioxano (3 mL) e água (0,3 mL) foi aquecida a 90ºC por 15 h em atmosfera de nitrogênio. Após resfriada, a mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 30-60%/0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, a trans-2-[(58,78S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il]ciclopropanocarbonitrila (8 mg, 8%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CDCl;3) 7,42 - 7,39 (m, 3H), 7,24 - 7,22 (my, 2H), 6,00 - 5,84 (Mm, 1H), 5,38 - 5,34 (m, 1H), 3,64 - 3,56 (m, 1H), 2,92 — 2,72 (m, 2H), 2,01 - 1,94 (m, 1H), 1,67 - 1,62 (m, 2H). LCMS R; = 0,822 min., m/z = 269,0 [M + H]*.

[00195] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água +

0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,822 min., ESI+ encontrado [M+H] = 269,0.

Exemplo 17: Método 16

F RF Ns o (58,78) -2- [diflúor- (3-metiloxetan-3-il)metil]-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

F O, Na Oo Etapa 1: (58,78) -2- [di flúor- (3-metiloxetan-3- il)metil]-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol

[00196] À — uma solução resfriada (-78ºC) de (58,78) -2-bromo-7-flúor-5-fenil -6,7-diidro-SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol (300 mg, 1,06 mmol) e N-metóxi-N,3- dimetil-oxetano-3-carboxamida (338 mg, 2,13 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado n-butil lítio (2,5 M em hexanos, 1,28 mL, 3,19 mmol) em atmosfera de nitrogênio. Após adição, a mistura foi agitada a -78ºC por 1 h e então extinta por adição de cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 30-60%/0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer (58S,7S)-2-[diflúor- (3-metiloxetan-3- il)metil]-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol (190 mg, 59%) como um sólido rosa usado como está na próxima etapa.

F RF Nx Oo Etapa 2: (58,78) -2- [di flúor- (3-metiloxetan-3- il)metil]-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol

[00197] Una — mistura de (58,78) -2- [di flúor- (3- metiloxetan-3-il)metil]-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (47 mg, 0,16 mmol) em trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (3,0 mL) foi aquecida a 80ºC por 2 h. Após resfriada, a mistura foi diluída com diclorometano (5 mL) e então água gelada (10 mL). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 39- 59%/10 mM carbonato de hidrogênio amônio em água) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, o (58,7S)-2- [di flúor- (3-metiloxetan-3-il)metil]-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (15,7 mg, 31%) como um óleo marrom. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,40 - 7,36 (m, 3H), 7,21 -— 7,19 (m, 2H),6,14 - 6,11 (m, 0,5H), 6,00 - 5,97 (m, 0,5H), 5,61 - 5,54 (my, 1H), 5,01 - 4,98 (m, 2H), 4,42 - 4,36 (m, 2H), 3,80 - 3,65 (m, 1H), 2,83 - 2,70 (m, 1H),

1,42 (s, 3H). LCMS Rr= 0,735 min., m/z = 324,1[M+H]".

[00198] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção0,735 min., ESI+ encontrado [M+H] = 324,1.

Exemplo 18: Método 18

F N= NE/ o

F (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-(3,3,3-triflúorpropil)-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00199] Uma mistura de (5S,7S)-2-bromo-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (50 mg, 0,18 mmol), RuPhos-Pd-G2 (14 mg, 0,02 mmol), 3,3,3- triflúorpropano-l-triflúorborato de potássio (54 mg, 0,27 mmol), carbonato de césio (173 mg, 0,53 mmol) em tolueno (3 mL) e água (0,3 mL) foi aquecido a 100ºC por 24 h em atmosfera de nitrogênio e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi então diluído com água (15 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. o resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 40-70%/0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, o (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-(3,3,3-triflúorpropil)-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (19 mg, 34%) como um sólido branco. '*H NMR (400 MHz, CDCls) 5 7,42 - 7,36 (m,

3H), 7,23 — 7,21 (m, 2H), 6,04 - 5,88 (m, 1H), 5,40 — 5,36 (my, 1H), 3,63 - 3,59 (my, 1H), 3,06 - 3,02 (m, 2H), 2,95 - 2,85 (m, 1H), 2,64 - 2,57 (m, 2H). LCMS R; = 0,891 min., m/z = 299,9 [M + H]*.

LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,891 min., ESI+ encontrado [M+H] = 299,9.

Exemplo 19: Método 19

F N=

AIN (58,78) -T-flúor-2- (1-metil-lH-pirazol-3-il)-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

[00200] Uma mistura de (5S,7S)-2-bromo-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-Sh-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (25 mg, 0,09 mmol), l-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil —,3,2- dioxaborolan-2-il)-lh-pirazol (0,01 mL, 0,18 mmol), dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno paládio (6 mg, 0,01 mmol) e carbonato de potássio (37 mg, 0,27 mmol) em 1,2-dimetoxietano (1 mL) e água (0,2 mL) foi aquecido a 120ºC por meia hora em condições de micro-ondas e diluída com água (5 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 5 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 30-60%/ 0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, o (58,7S)-7-flúor-2- (1-metil-l1H- pirazol-3-1il)-5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol [1,27 b] [1,2,4]triazol (6 mg, 24%) como um sólido rosa esmaecido. *H NMR (400 MHz, CD;OD) 5 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,34 (m, 3H), 7,33 -— 7,20 (m, 2H), 6,82 (df, J = 2,4 Hz, 1H), 6,25 —- 5,99 (m, 1H), 5,66 - 5,59 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,81 - 3,71 (my, 1H), 2,85 - 2,74 (my, 1H). LCMS R, = 1,621 min., m/z = 284,2 [M+H] .

[00201] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,1% amônia água por mais de 3,0 min.) tempo de retenção 1,621 min., ESI+ encontrado [M+H] = 284,2.

Exemplo 20: Método 20

F N=

F

F (58,78) -2- [ (2, 2-difluorciclopropil)metil]-7-flúor-5-fenil- 6,T-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

F No

E Etapa 1: (58,78) -2-al1il-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

[00202] Uma mistura de (5S,7S)-2-bromo-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (150 mg, 0,53 mmol), pinacoléster do ácido alilborônico (179 mg, 1,06 mmol), RuPhos-Pd-G2 (4 1mg, 0,05 mmol), carbonato de césio (520 mg, 1,60 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e água (1 mL) foi aquecido a 100ºC por 12 h em atmosfera de nitrogênio e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (30 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC de preparação (35% de acetato de etila em éter petróleo, Rr = 0,4) para fornecer (5S,7S)-2-allil-7-flúor- 5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (90 mg, 70%) como um óleo incolor. LCMS R;, = 0,733 min., m/z = 244,1 [M + E)”.

[00203] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,733 min., ESI+ encontrado [M+H] = 244,1.

F N=

F

F Etapa 2: (58,78) -2-[(2,2- difluorciclopropil)metil]-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00204] À uma solução de (5S,78S)-2-alil-7-flúor- 5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (50 mg, 0,21 mmol) em tolueno (1 mL) foi adicionado cloreto de benziltriamônio (6 mg, 0,02 mmol) e [cloro(diflúor)metil trimetilsilano (98 mg, 0,62 mmol). A mistura foi aquecida a 110ºC por 4 h em condições de micro-ondas e diluída com água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 35-65%/0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, o (58,78) -2- [ (2, 2-di f luorciclopropil)metil]-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (10,7mg, 17%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 7,41 - 7,36 (m, 3H), 7,24 - 7,22 (m, 2H), 6,05 - 5,89 (m, 1H), 5,41 - 5,37 (m, 1H), 3,63 - 3,55 (m, 1H), 3,06 - 3,03 (m, 1H), 2,85 - 2,81 (m, 2H), 2,01 - 2,00 (m, 1H), 1,50 - 1,46 (my, 1H), 1,16 - 1,11 (my, 1H). LCMS R;= 1,775 min., m/z = 294,1[M+H]*.

[00205] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,1% amônia água por mais de 3,0 min.) tempo de retenção: 1,775 min., ESI+ encontrado [M+H] = 294,1.

Exemplo 21: Método 21

F No

AAA rac-(1R,2R) -2-[(58,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il] ciclopropanocarboxilato de etila

[00206] À uma solução de diazoacetato de etila (0,85 g, 7,42 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionado (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-vinil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol (170 mg, 0,74 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 110ºC por 12 h e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi primeiro purificado por TLC de preparação (40% acetato de etila em éter petróleo, Re = 0,3&0,4), então RP-HPLC (acetonitrila 5-55%/0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, o rac-(1R,2R)-2-[(58,78S)-7-flúor-5-fenil- 6, T-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2- il]ciclopropanocarboxilato de etila (120 mg, 50%) como um óleo incolor. *H NMR (400 MHz, CDCl;) 5 7,39 - 7,36 (mM, 3H), 7,23 - 7,20 (my, 2H), 5,99 - 5,96 (m, 0,5H), 5,85 - 5,82 (m, 0,5H), 5,35 - 5,31 (m, 1H), 4,17 — 4,11 (mM, 2H), 3,58 - 3,48 (m, 1H), 2,90 - 2,80 (m, 1H), 2,65 - 2,63 (Mm, 1H), 2,22 -— 2,15 (my, 1H), 1,58 - 1,55 (m, 2H), 1,27 —- 1,23 (m, 3H). LCMS R,= 0,890 min., m/z = 316,0 [M+H]*.

[00207] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,890 min., ESI+ encontrado [M+H] = 316,0.

[00208] De forma atribuída arbitrariamente rac- (1R,28) -2-[ (58,78) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il]ciclopropanocarboxilato de etila (30 mg, 13%) como um óleo incolor. *H NMR (400 MHz, CD3;OD) 5 7,46 - 7,32 (m, 3H), 7,25 - 7,17 (m, 2H), 6,10 - 6,04 (m, 0,5H), 5,96 - 5,90 (m, 0,5H), 5,54 - 5,47 (m, 1H), 4,01 —- 3,93 (m, 1H), 3,93 - 3,87 (m, 1H), 3,75 - 3,59 (Mm, 1H), 2,78 - 2,62 (my, 1H), 2,61 - 2,53 (my, 1H), 2,18 — 2,10 (m, 1H), 1,80 - 1,72 (m, 1H), 1,50 - 1,41 (m, 1H), 1,13 - 1,04 (my, 3H). LCMS R;= 0,730 min., m/z = 316,1[M + HJ)”.

[00209] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,730 min., ESI+ encontrado [M+H] = 316,1.

Exemplo 22: Método 22

F No

A 3- ((58,78S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il)propanonitrila

F N= ue Ser (1)

Etapa 1: rac-(5S,7S)- (7-flúor-5-fenil-6,7-diidro- S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il)metanol

[00210] À uma solução de [rac-(58S,7S)-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2- carboxilato de etila (520 mg, 1,89 mmol, 1,0 equiv) em etanol (10 mL) resfriada a 0ºC foi adicionado boroidreto de lítio (2 M em tetraidrofurano, 5,66 mL, 11,33 mmol, 6,0 equiv). O banho de gelo foi removido, e a mistura foi agitada 6 h a temperatura ambiente. Após esse tempo, a mistura de reação foi derramada em 5% ácido cítrico aquoso (100 mL). A mistura foi extraída com acetato de isopropila (3 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, e concentrados para fornecer rac-(5S8,7S)-(7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il)metanol como um sólido branco que foi usado sem purificação adicional (428 mg, 97% de rendimento).

[00211] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 2 min.) tempo de retenção 0,88 min., ESI+ encontrado [M+H] = 234.

F H Nx ZA (+) Etapa 2: rac-(5S,7S)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro- 5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-carbaldeído

[00212] À uma solução de rac-(58,7S)-(7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2- il)metanol (420 mg, 1,8 mmol, 1,0 equiv) em diclorometano

(8 mL) foi adicionado Dess-Martin periodinano (866 ma, 1,98 mmol, 1,1 equiv). A mistura foi agitada 2 h a temperatura ambiente. Após esse tempo, a mesma foi diluída com diclorometano (75 mL), extinta com 100 mL 1:1 10% NaHCO; aquoso/20% Na;S70; e agitada a 30 min. a temperatura ambiente. As camadas foram separadas, e a camada de diclorometano foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer rac-(58,7S) -7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2- carbaldeido como um resíduo amarelo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (410 mg, 98% de rendimento).

[00213] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 2 min.) tempo de retenção 1,04 min., ESI+ encontrado [M+H] = 232.

F F N= N= ne NO CAs (1)

XY Etapa 3: (E)- rac-(5S,7S) -3- (7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il)prop-2- enenitrila e (2) -rac-(5S,7S) -3- (7-flúor-5-fenil-6,7-diidro- SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il)prop-2-enenitrila

[00214] À uma solução de cianometilfosfonato de dietila (0,324 mL, 354 mg, 2,0 mmol, 1,1 equiv) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado t-butóxido de potássio (1 M em tetraidrofurano, 1,9 mL, 1,9 mmol, 1,05 equiv). A mistura resultante foi agitada por 1 h a temperatura ambiente, então foi adicionado à mesma o rac- (58,78) -7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-carbaldeído (420 mg, 1,82 mmol, 1,0 equiv) em tetraidrofurano (10 mL). A mistura resultante foi agitada por 16 h a temperatura ambiente. Após esse tempo, a reação foi extinta com 5% ácido cítrico aquoso (75 mL) e extraída com acetato de isopropila (3 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO; saturado, água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, malha de 100-200, O a 100% acetato de isopropila em heptano) para fornecer (E)- rac- (58,78) -3- (7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il)prop-2-enenitrila (155 mg, 34% de rendimento) e (Z) -—rac- (58,78) -3- (7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il)prop-2- enenitrila (90 mg, 20% de rendimento).

[00215] (E) isômero: LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 2 min.) tempo de retenção 1,16 min., ESI+ encontrado [M+H] =

255.

[00216] (2) isômero: LCMS (5 a 295% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 2 min.) tempo de retenção 1,11 min., ESI+ encontrado [M+H] =

255.

F F N= N= nl A e — Ar Etapa 4: 3-((5R,7R)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro- SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il)propanonitrila e 3- ( (58,78) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il)propanonitrila

[00217] À uma solução de (2) rac-(58,78)-3-(7- flúor-5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2- il) prop-2-enenitrila em tetraidrofurano (5 mL) e etanol (5 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (80 mg, 2,1 mmol, 6,0 equiv). A mistura foi agitada a 50ºC por 3 h. Após esse tempo, a mistura foi filtrada através de um tampão de gel de sílica eluindo com acetato de isopropila, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, malha de 100-200, O a 100% acetato de isopropila em heptano) para fornecer rac-(5S,7S)-3-(7-flúor-5-fenil- 6, 7T-diidro-S5SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2- il)propanonitrila como um sólido branco (60 mg, 66% de rendimento). Esse material racêmico foi adicionalmente separado por SFC quiral para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente: 3- ((5R,7R) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il)propanonitrila (Pico 1, SFC tempo de retenção analítico = 0,73 min., Whelk-Ol (S,S), isocrático 15% MeOH+0,1% NH40H, 2,5 min.método) (19,1 mg, 21%) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,45 - 7,30 (m, 3H), 7,26 - 7,15 (m,

2H), 6,14 (ddd, J = 57,0, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 5,66 — 5,52 (mM, 1H), 3,77 - 3,59 (my, 1H), 3,06 - 2,95 (m, 2H), 2,94 - 2,81 (m, 2H), 2,70 - 2,56 (my, 1H). LC-MS R, = 3,78 min., m/z = 257,1 (MAB) *.

[00218] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 3,78 min., ESI+ encontrado [M+H] = 257,1. 3- ((58,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il)propanonitrila

[00219] (Pico 2, SFC tempo de retenção analítico = 0,86 min., Whelk-Ol (S,S), isocrático 15% MeOH+0,1% NH,OH, método 2,5 min.) (21,0 mg, 23%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,47 - 7,29 (m, 3H), 7,26 - 7,13 (m, 2H), 6,14 (ddd, IJ = 57,0, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 5,59 (ddd, J=8,3, 7,1, 2,8 Hz, 1H), 3,79 - 3,57 (m, 1H), 3,06 — 2,94 (my, 2H), 2,93 - 2,81 (m, 2H), 2,73 - 2,54 (my 1H). LC-MS Rr = 3,78 min., m/z = 257,1 (M+H) *.

[00220] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 3,78 min., ESI+ encontrado [M+H] = 257,1.

[00221] Condição SFC (prep): Coluna: Whelk O-l (S,S) 150 x 21,2 mm IT.D., 5 um Fase móvel: A: CO; B:metanol, Isocrático 20% metanol por 25 min., Vazão: 80 mL/min., temperatura da coluna 40ºC.

Exemplo 23: Método 23

F FI As as es

(58,78) -2- [di flúor- (rac-(1R,2R) -2-fluorciclopropil)metil]- T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00222] Uma mistura de (trans-2- fluorciclopropil)-[(58,7S) -7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il]metanona (44 mg, 0,15 mmol) em trifluoreto de dietilaminoenxofre (2,0 g, 12,41 mmol) foi aquecida a 50ºC por 24 h e então letamente adicionada ao bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 40-70%/0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer o produto bruto, que foi adicionalmente purificado por TLC de preparação (40% acetato de etila em éter petróleo, R; = 0,5) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, o (58S,7S)-2-[diflúor- (rac- (1R,2R) -2-fluorciclopropil)metil]-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (7,2 mg, 15%) como um sólido branco. H NMR (400 MHz, CDCl3) 3 7,44 - 7,39 (m, 3H), 7,26 - 7,24 (m, 2H), 6,10 - 6,08 (m, 1H), 5,50 —- 5,45 (m, 1H), 4,92 - 4,75 (m, 1H), 3,69 - 3,58 (m, 1H), 3,00 - 2,90 (m, 1H), 2,31 - 2,25 (my, 1H), 1,43 - 1,36 (mM, 1H), 1,24 - 1,19 (my 1H). LCMS R, = 1,931 min., m/z = 312,1 [M+H]".

[00223] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,05% hidróxido de amônia por mais de 3 min.) tempo de retenção 1,931 min., ESI+ encontrado [M+H] = 312,1.

Exemplo 24: Método 24 oO— F 1º Ns > <

NN (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[rac-(1R,2R)-2- (metoximetil)ciclopropil]-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol HOoO—. r À Na > R

NN Etapa 1: (trans-2-((5S8,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2- il) ciclopropil)metanol

[00224] À uma solução resfriada de rac-(1R,2R)-2- [ (58,78) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]ciclopropanocarboxilato de etila (60 mg, 0,19 mmol) em tetraidrofurano (2 mL) foi adicionado hidreto de lítio alumínio (14 mg, 0,38 mmol) a O0ºC. Após adição, a mistura foi agitada a 0ºC por 1 h e extinta por adição de água (0,05 mL). A mistura resultante foi diluída com acetato de etila (10 mL). A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC de preparação (50% acetato de etila em éter petróleo, Rr = 0,4) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, oO rac- (1R,2R) -2-[ (58,78) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-

pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il]ciclopropilmetanol (45 mg, 87%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,45 — 7,33 (m, 3H), 7,27 — 7,20 (m, 2H), 6,07 - 6,05 (m, 0,5H), 5,93 - 5,90 (m, 0,5H), 5,50 - 5,43 (my, 1H), 3,76 - 3,55 (m, 2H), 3,52 — 3,44 (m, 1H), 2,78 -— 2,63 (m, 1H), 1,99 — 1,94 (my, 1H), 1,70 - 1,58 (m, 1H),1,18 - 1,12 (my, 1H), 1,02 - 0,94 (m, 1H). LCMS R;, = 0,654 min., m/z = 274,1 [M + H]”.

[00225] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,654 min., ESI+ encontrado [M+H] = 274,1.

LP Não d Etapa 2: (5S,7S)-7-flúor-5-fenil-2-[rac-(1R,2R)- 2- (metoximetil)ciclopropil]-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol

[00226] À uma solução resfriada de rac-(1R,2R)-2- [ (58,78) -7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]ciclopropilmetanol (45 mg, 0,16 mmol) em tetraidrofurano (2 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60%, 13 mg, 0,33 mmol) a 0OºC. A mistura foi agitada a 0ºC por 2 min., então iodometano (47 mg, 0,33 mmol) foi adicionado. Após adição, a mistura foi agitada a 0ºC por 1 h e extinta por adição de água (5 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 24-54%/0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, o (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[rac-(1R,2R)-2- (metoximetil)ciclopropil]-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b][1,2,4]triazol (9,9 mg, 21%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,40 - 7,29 (m, 3H), 7,20 -— 7,17 (m, 2H), 6,03 -— 6,01 (m, 0,5H), 5,89 - 5,86 (m, 0,5H), 5,45 - 5,39 (m, 1H), 3,71 - 3,56 (my, 1H), 3,47 - 3,41 (mM, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,30 - 3,24 (m, 1H), 2,72 - 2,59 (mM, 1H), 1,96 - 1,91 (m, 1H), 1,66 - 1,54 (m, 1H), 1,18 - 1,08 (m, 1H), 0,98 - 0,90 (m, 1H). LCMS R, = 0,724 min., m/z = 288,2 [M+H]*.

[00227] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,724 min., ESI+ encontrado [M+H] = 288,2.

Exemplo 25: Método 25

F =N Ns

PÉ (58,78) -T-flúor-2- (A-metil-lH-pirazol-1-il)-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00228] Uma mistura de (5S,7S)-2-bromo-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (100 mg, 0,35 mmol), iodeto de cobre (1) (14 mg, 0,07 mmol), (18,28) -N', Nº-dimetilcicloexano-1,2-diamina (50 mg, 0,35 mmol), carbonato de césio (346 mg, 1,06 mmol) e 4- metilpirazol (291 mg, 3,54 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi aquecido a 140ºC por 3 min. em um tubo vedado em condições de micro-ondas. Após filtração, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 25-50%/0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, oO (58,78) -T-flúor-2- (A4-metilpirazol-1-il)-5-fenil-6,7-diidro- SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (8 mg, 8%) como um sólido amarelo. '*H NMR (400 MHz, CD;OD) 3 8,05 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,44 — 7,29 (m, 5H), 6,18 - 6,02 (my, 1H), 5,62 - 5,56 (m, 1H), 3,78 - 3,85 (m, 1H), 2,80 - 2,69 (m, 1H), 2,14 (s, 3H). LCMS R,= 0,710 min., m/z = 283,9 [M+ H]”*.

[00229] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,710 min., ESI+ encontrado [M+H] = 283,9. Exemplo 26: Método 26

NAS

W “o F (S) -5- (2-flúorfenil)-2-propil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol &

W No F Etapa 1: (S,E)-5-(2-flúorfenil)-2-(prop-l-en-l1- il) -6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

[00230] Uma mistura de (S) -2-bromo-5- (2- flúorfenil)-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (20 mg, 0,07 mmol), 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno dicloreto de paládio (5 mg, 0,01 mmol), 4,4,5,5- tetrametil-2-[(1E)-prop-l-en-l1-il]- 1,3,2-dioxaborolano (24 mg, 0,14 mmol) e carbonato de césio (70 mg, 0,21 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) e água (0,4 mL) foi aquecido a 100ºC por 16 h em atmosfera de nitrogênio e concentrada em pressão reduzida. O resíduo aquoso foi diluído com água (15 ml) e extraído com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida para fornecer (S)-5-(2- flúorfenil)-2-[(E)-prop-l-enil] -6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol bruto (40 mg, bruto, 100%) como um óleo escuro. LCMS R, = 0,603 min., m/z = 244,1 [M+ H]”*.

[00231] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,603 min., ESI+ encontrado [M+H] = 244,1.

os

W No F Etapa 2: (S) -5- (2-flúorfenil)-2-propil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol.

[00232] Uma mistura de (S) -5- (2-flúorfenil)-2- [ (E) -prop-l1-enil]-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (40 mg, 0,16 mmol) e paládio (10% sobre carbono, 175 mg, 0,16 mmol) em metanol (5 mL) foi hidrogenada (103,4 kPa 15 psi) por 16 h a 30ºC e então filtrada. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 40-70%/0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, o (S) -5- (2-flúorfenil)-2-propil-6,7-diidro-5SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol (11,6 mg, 41%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CD3;OD) 5 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,21 = 7,07 (m,

3H), 5,69 - 5,66 (m, 1H), 3,29 - 3,22 (m, 1H), 3,08 - 3,00 (m, 2H), 2,67 - 2,58 (m, 3H), 1,78 - 1,68 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,2Hz, 3H). LCMS R,= 1,588 min., m/z = 246,1[M+H]".

[00233] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,05% hidróxido de amônia por mais de 3 min.) tempo de retenção 1,588 min., ESI+ encontrado [M+H] = 246,1.

Exemplo 27 e 32: Método 27

F NiN TA (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[(S)-1-flúor-l-metil-propil]-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol (58,78) -T-flúor-5- fenil-2-[(R)-1-flúor-l-metil-propil]-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

F HNx.

E Etapa 1: 2-((5S8,7S)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro- SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il)butan-2-ol

[00234] A uma solução de 1-[(58,7S)-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2- il]propan-l-ona (89 mg, 0,34 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado brometo de metilmagnésio (3,0 M em éter dietílico, 0,46 mL, 1,37 mmol) gota a gota a 0ºC em atmosfera de nitrogênio. Após adição, a mistura resultante foi agitada a 0ºC por 1 h e extinta por adição de cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC de preparação (50% acetato de etila em éter petróleo, Rr = 0,6) para fornecer 2- ((58,78S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il)butan-2-01l (60 mg, 64%) como um óleo amarelo. LCMS R, = 0,579 min., m/z = 276,1(M+H*

[00235] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,579 min., ESI+ encontrado [M+H] = 276,1.

F E] Ns RE Ns Etapa 2: (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[(S)-1-flúor-l-metil-propil]-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol e (5S,7S)-7-flúor-5- fenil-2-[(R)-1-flúor-l-metil-propil]-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

[00236] A uma solução de 2-[(58,78S)-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il]butan- 2-0l (60 mg, 0,22 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,14 mL, 1,09 mmol) a 0ºC em atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 25ºC por 2 h e então extinta por adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC de preparação

(50% acetato de etila em éter petróleo, Rr; = 0,3) para fornecer (58,78) -T-flúor-2- (1-flúor-l-metil-propil)-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol bruto (80 mg, 128%) como um sólido branco. O material racêmico (80 mg) foi adicionalmente purificado por SFC quiral para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente: (58,78) -T-f1úor-5-fenil-2-[(S)-1-flúor-l-metil- propil]-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (Pico 1, Tempo de retenção = 2,008 min.) (26 mg, 32%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,42 - 7,35 (m, 3H), 7,23 —- 7,22 (m, 2H), 6,13 -— 5,97 (m, 1H), 5,57 —- 5,52 (Mm, 1H), 3,79 - 3,69 (m, 1H), 2,80 - 2,69 (m, 1H), 2,13 - 2,02 (m, 2H), 1,69 (dy, J = 22,0 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS R, = 0,732 min., m/z = 278,0 [M+H]".

LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,732 min., ESI+ encontrado [M+H] = 278,0.

(58,78) -T-f1úor-5-fenil-2-[(R)-1-flúor-l-metil- propil]-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (Pico 2, Tempo de retenção = 2,589 min.) (24 mg, 29%) como um sólido branco. H NMR (400 MHz, CD3;OD) 5 7,43 - 7,35 (m, 3H), 7,23 —- 7,21 (my, 2H), 6,14 -— 5,97 (m, 1H), 5,57 — 5,52 (mM, 1H), 3,79 - 3,65 (m, 1H), 2,80 - 2,69 (m, 1H), 2,13 - 2,02 (m, 2H), 1,69 (dy, J = 21,6 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS R, = 0,857 min., m/z = 278,0 [M+H]".

[00237] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,857 min., ESI+ encontrado [M+H] = 278,0.

Condição SFC: Coluna: ChiralPak IC-3 150x4,6 mm I.D., 3 pum Gradiente: de 5% a 40% de IPA (0,05% DEA) em CO,

Vazão: 2,5 mL/min. Temperatura da Coluna: 40ºC. Exemplo 28: Método 28 "DS

NEN (58,78) -2- (2, 2-difluorciclopropil)-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

F Na às. Etapa 1: (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-vinil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

[00238] Uma mistura de (5S,7S)-2-bromo-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (150 mg, 0,53 mmol), triflúorborato de vinil potássio (142 mg, 1,06 mmol), dicloreto de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno paládio (78 mg, 0,11 mmol) e carbonato de césio (520 mg, 1,60 mmol) em 1l,4-dioxano (30 mL) e água (3 mL) foi aquecido a 100ºC por 16 h em atmosfera de nitrogênio. Após resfriada, a mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, malha 100-200, O a 30% acetato de etila em éter petróleo) para fornecer (5S,7S)-7T-flúor-5-fenil-2-vinil-6,7-diidro-

SH-pirrol[1,2-b][1,2,4] triazol (100 mg, 82%) como um sólido branco. LCMS Rr = 0,606 min., m/z = 230,2 [M+H]”.

[00239] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,606 min., ESI+ encontrado [M+H] = 230,2. A ; ” Etapa 2: (58,78) -2- (2, 2-difluorciclopropil)-7- flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00240] Uma mistura de (5S,7S)-7-flúor-5-fenil-2- vinil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (50 mg, 0,22 mmol), [cloro(diflúor)metil]-trimetilsilano (10 mg, 0,65 mmol) e cloreto de tetrabutil amônio(6 mg, 0,02 mmol) em tolueno (1 mL) foi aquecida a 110ºC por 4 h em condições de micro-ondas e, então concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 40- 70%/0,05% bicarbonato de amônio em água) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, o (58,78) -2- (2,2- difluorciclopropil)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (28,3 mg, 46%) como um sólido amarelo pálido. *H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 7,42 - 7,38 (m, 3H), 7,23 — 7,21 (my, 2H), 6,06 - 5,89 (m, 1H), 5,42 — 5,38 (m, 1H), 3,62 -— 3,55 (my, 1H), 2,93 - 2,85 (my, 2H), 2,18 - 2,10 (m, 1H), 1,88 - 1,84 (m, 1H). LCMS R; = 0,826 min., m/z = 279,9 [M+H]*.

[00241] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,826 min., ESI+ encontrado [M+H] = 279,9. Exemplo 29: Método 29

F No

A

F (58,78) -2- (3, 3-difluorpropil)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro- 5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

F DE ANN

O / Etapa 1: (5S,7S)-2-[(E)-3,3-dietoxiprop-l-enil]- 7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

[00242] Uma mistura de (5S,7S)-2-bromo-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol (100 mg, 0,35 mmol) e 2-[(E)-3,3-dietoxiprop-l-enil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (182 mg, 0,71 mmol), dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno paládio (52 mg, 0,07 mmol) e carbonato de césio (347 mg, 1,06 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) e água (0,2 mL) foi aquecido a 90ºC por 16 h sob atmosfera de nitrogênio. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para fornecer (58,78) -2-[ (E) -3, 3-dietoxiprop-1- enil]-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol bruto (100 mg, 85%) como um óleo amarelo. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS R, = 0,694 min., m/z = 332,2 [M + H]”.

[00243] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água +

0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,694 min., ESI+ encontrado [M+H] = 332,2.

F No a o Etapa 2: (E) -3- [(58,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il]prop-2-enal

[00244] Uma mistura de (58,78) -2-[(E)-3,3- dietoxiprop-l-enil]-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (100 mg, 0,30 mmol) e ácido clorídrico (12 M, 0,25 mL, 3,02 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi agitada a 25ºC por 1 h e então ajustada para pH = 8 por adição de bicarbonato de sódio aquoso. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL) As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em pressão reduzida para fornecer (E)-3-[(58S,7S)-7-flúor-5- fenil -6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il]prop- 2-enal (70 mg, 90%) como um sólido marrom. LCMS R, = 0,595 min., m/z = 258,1 [M + H]”.

[00245] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,595 min., ESI+ encontrado [M+H] = 258,1.

F R “ A Sei

F

Etapa 3: (5S,7S)-2-[(E)-3,3-diflúorprop-l-enil]- T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00246] À uma solução de (E)-3-[(58,7S)-7-flúor- 5-fenil-6,7-diidro-5SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2- il]prop-2-enal (60 mg, 0,23 mmol) em diclorometano (3 mL foi adicionado lentamente trifluoreto de dietilaminoenxofre (150 mg, 0,93 mmol) a O0ºC. A mistura de reação foi agitada a 0ºC por 2 h e então extinta por adição lenta de bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC de preparação (30% acetato de etila em éter petróleo, Re = 0,3) para fornecer (5S,7S)-2-[(E)-3,3-diflúorprop-l-enil] - 7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-S5SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (50 mg, 77%) como um sólido branco. LCMS R, = 0,666 min., m/z = 280,1 [M + H]*.

[00247] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,666 min., ESI+ encontrado [M+H] = 280,1.

F No

A

F Etapa 4: (5S,7S)-2-(3,3-difluorpropil)-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00248] Uma mistura de (58,78) -2-[ (E) -3,3- diflúorprop-l-enil]-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-

pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (50 mg, 0,18 mmol) e paládio (10% sobre carbono, 25 mg) em metanol (5 mL) foi hidrogenado (103,4 kPa - 15 psi) a 25ºC por 1 h e então filtrada. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 35- 65%/0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, o (58,78) -2- (3, 3- difluorpropil)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol (20 mg, 38%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,43 - 7,32 (m, 3H), 7,23 -— 7,22 (m, 2H), 6,11 - 5,83 (my, 2H), 5,50 - 5,48 (my, 1H), 3,74 - 3,64 (Mm, 1H), 2,92 - 2,88 (m, 2H), 2,71 -— 2,69 (m, 1H), 2,28 — 2,23 (m, 2H). LCMS Rr, = 0,843 min., m/z = 281,9 [M+H]*.

[00249] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,587 min., ESI+ encontrado [M+H] = 281,9.

Exemplo 30: Método 30

F N=

PAL (58,78) -2- (2, 2-dimetilciclopropil)-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol x Etapa 1: (2,2-dimetilciclopropil)-trifluorborato de potássio

[00250] À uma solução de 2-(2,2- dimetilciclopropil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

(200 mg, 1,02 mmol) em metanol (4 mL) foi adicionada uma solução de bifluoreto de potássio (558 mg, 7,14 mmol) em água (0,8 mL). A mistura foi agitada a 25ºC por 16 h e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetonitrila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi triturado com éter petróleo (10 mL). O sólido resultante foi coletado por filtração para fornecer potássio bruto (2,2- dimetilciclopropil)-triflúorborato (60 mg, 33%) como um sólido branco. “H NMR (400 MHz, DMSO-dk) 5 0,95 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), -0,10 - -0,12 (m, 2H), -0,85 - -0,90 (m, 1H).

F D N= “ Etapa 2: (58,78) -2- (2, 2-dimetilciclopropil)-7- flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00251] Uma mistura de (58,78) -2-bromo-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (50 mg, 0,18 mmol), RuPhos-Pd-G2 (14 mg, 0,02 mmol), potássio (2, 2-dimetilciclopropil)-trifluorborato (47 mg, 0,27 mmol), carbonato de césio (173 mg, 0,53 mmol) em tolueno (2mL) e água (0,2 mL) foi aquecido a 100ºC por 24 h em atmosfera de nitrogênio e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (15 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 45-75%/0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente,

o (58,78) -2- (2, 2-dimetilciclopropil)-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (26,2 mg, 54%) como um sólido branco. H NMR (400 MHz, CDCl;3) 5 7,38 - 7,35 (m, 3H), 7,20 -— 7,18 (m, 2H), 6,01 - 5,85 (m, 1H), 5,37 — 5,35 (m, 1H), 3,58 - 3,51 (m, 1H), 2,85 — 2,79 (m, 1H), 1,97 - 1,94 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 1,18 - 1,15 (m, 1H), 1,03 (dy, O = 8,4 Hz, 3H), 0,90 - 0,88 (m, 1H). LCMS R;, = 0,889 min., m/z = 272,0 [M+H]*.

[00252] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,889 min., ESI+ encontrado [M+H] = 272,0 Exemplo 31: Método 31

F =N Ns “s (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-(1H-pirazol-1-il)-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

[00253] Uma mistura de (58,78) -2-bromo-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (100 mg, 0,35 mmol), iodeto de cobre (1) (13 mg, 0,07 mmol), (18,28) -N' , Nº-dimetilciclohexano-1,2-diamina (50 mg, 0,35 mmol), carbonato de césio (346 mg, 1,06 mmol) e pirazol (241 mg, 3,54 mmol) em l1,4-dioxano (2 mL) foi aquecida a 140ºC por 3 min. em um tubo vedado em condições de micro- ondas e, então concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi primeiro purificado por RP-HPLC (acetonitrila 31- 51%/0,05% hidróxido de amônia em água), então SFC para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, o (58,78S)-7-

flúor-5-fenil-2-pirazol-l1-il-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol (Tempo de retenção = 4,814 min.) (15 mg, 16%) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, CD3;OD) 5 8,30 (dy, J = 2,4 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,44 — 7,30 (m, 5H) 6,55 - 6,54 (my, 1H), 6,20 - 6,03 (my, 1H), 5,62 - 5,58 (m, 1H), 3,80 - 3,66 (m, 1H), 2,82 - 2,70 (m, 1H). LCMS R; = 0,809 min., m/z = 269,9 [M+H]".

[00254] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,809 min., ESI+ encontrado [M+H] = 269,9.

[00255] Condição SFC: Coluna: OD (250mm*30mm,5um), Fase móvel: A: CO, B:etanol (0,1% NH;H27O) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min. e mantida 40% por 2,5 min., então 5% de B por 2,5 min. Vazão: 60 mL/min. Temperatura de Coluna = 35º.

Exemplo 33: Método 32

F Na

F (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-(2-(triflúormetil)ciclopropil)- 6,7T-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00256] Uma mistura de (5S8,7S)-2-bromo-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (200 mg, 0,71 mmol), dibutóxi-[2-(triflúormetil)ciclopropil]borano (226 mg, 0,85 mmol), metanossulfonato de (2- diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropóxi-l,1'-bifenil) [2- (2'-amino-l1,1'-bifenil)]paládio (II) (59 mg, 0,07 mmol) e carbonato de césio (693 mg, 2,13 mmol) em l,4-dioxano (3 mL) e água (0,5 mL) foi aquecido a 100ºC por 1,5 h em condições de micro-ondas. A reação foi diluída com água (5 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 15 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi primeiro purificado por TLC de preparação (35% acetato de etila em éter petróleo, Rr =0,7), então RP-HPLC (acetonitrila 40-70%3/0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, o (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[2- (triflúormetil)ciclopropil]-6,7-diidro-5SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol (5,6 mg, 3%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CD;OD) 5 7,42 - 7,37 (m, 3H), 7,24 - 7,22 (Mm, 2H), 6,08 - 6,05 (m, 0,5H), 5,93 - 5,91 (m, O0,5H), 5,49 - 5,46 (my, 1H), 3,70 - 3,62 (my, 1H), 2,76 - 2,65 (Mm, 1H) , 2,47 — 2,43 (my, 1H), 2,23 - 2,21 (my, 1H), 1,44 - 1,39 (mM, 2H). LCMS R;= 0,804 min., m/z = 312,1[M+H]*.

[00257] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção: 0,804 min., ESI+ encontrado [M+H] = 312,1.

Exemplos 34 e 35: Método 33

F F Ho No HO, No

A MA (S) -ciclopropil-[(5S,7S) -7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il]metanol e (R)-ciclopropil- [ (58,78) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]metanol

[00258] À uma solução de ciclopropil-[(58,78S)-7-

flúor-5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol [1,2-b] [1,2,4]triazol-2- illmetanona (70 mg, 0,26 mmol) em metanol (4 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (49 mg, 1,29 mmol) a O0ºC. A mistura foi agitada a 0ºC por 2 h e extinta por adição de cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC de preparação (éter petróleo : acetato de etila = 1 : 1) para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, o ciclopropil-[(58,78S) -7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il]metanol (58 mg, 82%) como um sólido branco. LCMS R;, = 0,588 min., m/z = 274,2 [M+H]".

[00259] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,588 min., ESI+ encontrado [M+H] = 274,2.

[00260] O material racêmico (58 mg, 0,21 mmol) foi adicionalmente separado by SFC quiral para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente: (S)-ciclopropil-[(58,78S)-7- flúor-5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2- il]metanol (Pico 1, tempo de retenção = 3,277 min.) (15,1 mo, 26%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CDCl;) 5 7,42 - 7,36 (m, 3H), 7,24 7,22 (m, 2H),6,06 5,91 (my, 1H), 5,44 5,39 (m, 1H), 4,27 - 4,24 (my, 1H), 3,63 - 3,55 (m, 1H), 2,94 - 2,83(m, 1H), 2,54 — 2,52 (my, 1H), 1,43 — 1,38 (m, 1H), 0,64 -— 0,58 (m, 2H), 0,50 — 0,48(m, 2H). LCMS RT = 1,345 min., m/z =274,1 [M + H)*.

[00261] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 3 min.) tempo de retenção 1,345 min., ESI+ encontrado [M+H] = 274,1.

(R) -ciclopropil-[(58,7S)-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il]metanol (Pico 2,

tempo de retenção = 4,193 min.) (31,5 mg, 54%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 7,42 - 7,37 (m, 3H), 7,24 7,22 (m, 2H), 6,07 -— 5,91 (my, 1H), 5,43 —- 5,40 (m, 1H), 4,24 — 4,22 (m, 1H), 3,65 - 3,55 (m, 1H), 2,93 - 2,83 (m, 1H),2,60 -2,59 (m, 1H), 1,41 - 1,36 (m, 1H), 0,64 - 0,47 (my, 4H). LCMS R, = 1,325 min., m/z = 274,1 [M + HJ”.

[00262] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 3 min.) tempo de retenção 1,325 min., ESI+ encontrado [M+H] = 274,1.

Condição SFC: Coluna: Lux Cellulose-2 150x4,6 mm I.D., 3um, Fase móvel: A: CO, B: Etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min. e mantida a 40% por 2,5 min., então 5% de B por 2,5 min. Vazão: 2,5 mL/min. Temperatura de coluna 40ºC.

Exemplo 36: Método 34

F

O (58,78) -2-etil-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol A um frasco de 3,54 g equipado com tampa de alívio de pressão foi carregado com (5S,7S)-2-bromo-7- flúor-5-fenil-6,7-diidro-S5SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (50 mg, 0,18 mmol), etiltrifluorborato de potássio (5 equiv., 0,89 mmol), acetato de paládio (II) (0,2 equiv., 0,04 mmol), butildi-l-adamantilfosfino (0,3 equiv., 0,05 mmol), e carbonato de césio (4 equiv., 0,71 mmol) e o frasco foi purgado com nitrogênio por 2 minutos. Tolueno (5 mL) e água (0,5 mL) foram adicionados e a reação foi agitada a 110ºC por 72 h. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de CELITEº” e concentrada ao vácuo. A mistura bruta foi diluída com acetato de etila (15 mL) e lavada com água (2 x 15 mL), salmoura (1 5mlL) e seca usando a Sep-Pak (sulfato de sódio). A camada orgânica foi evaporada a secura e purificada através de HPLC de preparação 20-60% ACN (0,1% NH,OH em água para modificador aquoso) para fornecer (58,78) -2-etil-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (9,3 mg, 23%).

[00263] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,52 - 7,23 (m, 3H), 7,31 -— 7,05 (m, 2H), 6,09 (ddd, IJ = 57,2, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 5,65 - 5,41 (m, 1H), 3,82 — 3,48 (m, 1H), 2,70 - 2,53 (m, 3H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS R; = 4,07min., m/z = 232,1 [M+H]*.

[00264] LCMS (2 a 98% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,07 min., ESI+ encontrado = 232,1 [M+H]*.

Exemplo 37: Método 34

F No Dão (58,78) -T-flúor-2- (isopropoximetil)-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol (4,5 mg, 9% de rendimento)

[00265] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 7,44 - 7,32 (m, 3H), 7,24 — 7,17 (m, 2H), 6,14 (ddd, IJ = 57,0, 7,1, 1,7

Hz, 1H), 5,63 — 5,54 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,76 — 3,58 (Mm, 2H), 2,70 - 2,56 (my, 1H), 1,09 (dy, J = 6,1 Hz, 6H). LC-MS R;, = 4,43 min., m/z = 276,1 (M+H) *.

[00266] LCMS (2 a 98% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,43 min., ESI+ encontrado = 276,1 [M+H]*. Exemplo 38: Método 34

F N= Das (58,78) -2- (2-etoxietil)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol (2,1 mg, 4%)

[00267] LCMS (2 a 98% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,24 min., ESI+ encontrado = 276,1 [M+H]*. Exemplo 39: Método 35

F =N No

APR (58,7S) -T-flúor-2- (A4-isopropilpirazol-1-il)-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

[00268] Um frasco de micro-ondas equipado com uma barra de agitação foi carregado com (5S,7S)-2-bromo-7- flúor-5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (50 mg, 0,18 mmol), cloridrato de 4-isopropil-lH-pirazol (10 equiv., 1,77 mmol), carbonato de césio (5 equiv., 0,89 mmol), iodeto cuproso (1,2 equiv., 0,21 mmol), trans-N,N'- dimetilciclohexano-l1,2-diamina (8 equiv., 1,42 mmol) e 1,4-dioxano (1,7 mL) desgaseificado com nitrogênio foi adicionado a uma reação. O frasco de micro-ondas foi vedado e aquecido a 140ºC enquanto agitado por 20 min. A mistura foi então diluída com acetato de etila (5 mL), lavada com água (2 x 5 mL), a camada orgânica foi seca usando um Sep- Pak (sulfato de sódio) e foi então evaporada à secura. A mistura bruta foi purificada através de HPLC de preparação 30-70% ACN (0,1% ácido fórmico em água para modificador aquoso) para fornecer (58,78) -T-flúor-2- (4- isopropilpirazol-1-il)-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- bl] [1,2,4]triazol (3,8 mg, 6%).

[00269] '*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,11 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,47 - 7,35 (my, 3H), 7,32 - 7,23 (m, 2H), 6,23 (ddd, J = 56,8, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 5,66 (td, JIJ = 8,0, 2,9 Hz, 1H), 3,87 - 3,58 (m, 1H), 2,85 (hept, J = 13,9, 6,9 Hz, 1H), 2,72 - 2,56 (my, 1H), 1,20 (dy, J = 6,8 Hz, 6H). LCMS R, = 5,44 min., m/z = 312,1 [MHH]".

[00270] LCMS (2 a 98% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 5,44 min., ESI+ encontrado = 312,1 [M+H]".

Exemplo 40: Método 36 =N CÃO

O F

1-[(5S8,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]pirazol-4-carbaldeído

[00271] Um frasco de micro-ondas equipado com uma barra de agitação foi carregado com (5S8,7S)-2-bromo-7- flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (50 mg, 0,18 mmol), lH-pirazol-4-carbaldeído (10 equiv., 1,77 mmol), carbonato de césio (3 equiv., 0,53 mmol), iodeto cuproso (1,2 equiv., 0,21 mmol), trans-n,n'- dimetilciclohexano-l,2-diamina (8 equiv., 1,42 mmol) e 1,4-dioxano (1,7 mL) desgaseificado com nitrogênio foi adicionado à reação. O frasco de micro-ondas foi vedado e aquecido 140ºC enquanto era agitado por 20 min. A mistura foi diluída com acetato de etila (5 mL), lavada com água (2 x 5 mL). A camada orgânica foi seca usando Sep-Pak (sulfato de sódio) e evaporada à secura. A mistura bruta foi purificada via HPLC de preparação 5-50% ACN (0,1% ácido fórmico em água para modificador aquoso) para fornecer 1- [(58,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]pirazol-4-carbaldeído (15 mg, 28%).

[00272] '*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,93 (s, 1H), 9,14 (dy, J = 0,6 Hz, 1H), 8,27 (dy, JIJ = 0,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,36 (my, 3H), 7,35 - 7,20 (my, 2H), 6,28 (ddd,y, J = 56,6, 7,2, 1,9 Hz, 1H), 5,72 (td, J = 8,0, 3,1 Hz, 1H), 3,86 - 3,63 (m, 1H), 2,84 - 2,52 (my, 1H). LC-MS R, = 4,20 min., m/z = 298,1 (M+H) .

[00273] LCMS (2 a 98% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,20 min., ESI+ encontrado = 298,1 [M+H]*.

Exemplo 41: Método 36 2

A OA . : N Nº (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-(4-pirimidin-4-ilpirazol-1-il)- 6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00274] O composto título foi preparado analogamente por substituição de lH-pirazol-4-carbaldeído com 2-4- (pirimidin-4-il)pirazol. (CASRN 28648-87-5).

[00275] 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds;) 5 9,19 (s, 1H), 9,14 (dy, J = 1,5 Hz, 1H), 8,78 (df, J = 5,3 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 7,49 - 7,35 (m, 3H), 7,35 - 7,28 (Mm, 2H), 6,28 (ddd, J = 56,7, 7,2, 2,0 Hz, 1H), 5,72 (td, J = 8,0, 3,1 Hz, 1H), 3,83 - 3,65 (m, 1H), 2,77 — 2,60 (m, 1H). LC-MS RT = 4,52 min., m/z = 348,2 (M+H)”.

[00276] LCMS (2 a 98% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,52 min., ESI+ encontrado = 348,2 [M+H]".

Exemplo 42: Método 37

F RF Nx (58,78) -2- [1-biciclo[1,1,1]pentanil (diflúor)metil]-7-flúor- 5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00277] Trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,150 mL, 1,08 mmol) foi adicionado a uma solução de 3- biciclo[1,1,1]pentanil-[(58,7S)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-

SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il]metanona (40 mg, 0,135 mmol) em diclorometano (2,7 mL) a temperatura ambiente. Após 36 h, mais trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,150 mL, 1,08 mmol) foi adicionado. Após 12 h a reação foi derramada em um funil separador contendo bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, concentradas e o resíduo bruto foi purificado por PLC de fase reversa para fornecer (58,78) -2- [3-biciclo[1,1,1]pentanil (diflúor)metil]-7-flúor- 5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (14,6 mg, 0,046 mmol, 34% de rendimento). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d;) õ 7,48 - 7,32 (my, 3H), 7,25 - 7,15 (m, 2H), 6,20 (ddd, J = 56,5, 7,1, 1,8 Hz, 1H), 5,69 (ddd, J = 9,1, 6,9, 2,9 Hz, 1H), 3,82 - 3,63 (my, 1H), 2,76 -— 2,59 (m, 1H), 2,57 (s, 1H), 1,91 (s, 6H). LRMS R, = 5,80 min., m/z = 320,1 [M + HJ.

[00278] Informação de HPLC de preparação: Coluna: Gemini-NX C18 5 um, (50 x 30 mm), Fase móvel: 0,1% Hidróxido de amônia em água (A)/Acetonitrila (B), Programa de Eluição, Gradiente: 30% a 70% B, Vazão: 60 mL/min., Temperatura de Coluna: 25ºC, Comprimento de onda: 220 nm Exemplo 43: Método 39

F “

DA (58,78) -2- (2-ciclopropiletinil)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro- SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

[00279] Iodeto de cobre (1) (1,7 mg, 0,0088 mmol) foi adicionado a uma solução desgaseificada de (58,78) -2-bromo-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol (50 mg, 0,177 mmol), [1,1'- bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloro paládio (11) (13,2 mg, 0,0177 mmol) e ciclopropilacetileno (0,150 mL, 1,77 mmol) em trietilamina (0,90 mL) e THF (0,90 mL). A reação foi vedada com uma tampa amarela e foi aquecida a 60ºC por 24 h. Após resfriamento para temperatura ambiente, a reação foi filtrada através de um tampão de celite usando acetato de isopropila. O filtrado foi concentrado e o resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (58S,7S)-2-(2- ciclopropiletinil)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (4,4 mg, 0,016 mmol, 9,2% de rendimento). HH NMR (400 MHz, DMSO-dk;) 85 7,46 - 7,31 (m, 3H), 7,25 -— 7,14 (my, 2H), 6,24 - 6,01 (m, 1H), 5,59 (ddd, O = 8,3, 6,9, 3,0 Hz, 1H), 3,77 - 3,57 (m, 1H), 2,72 - 2,54 (m, 1H), 1,57 (tt, J = 8,2, 5,0 Hz, 1H), 0,95 - 0,87 (Mm, 2H), 0,80 - 0,72 (m, 2H). LRMS R, = 5,00 min., m/z = 268,1 [M + HJ*.

[00280] Informação de HPLC de preparação: Coluna: Gemini-NX C18 5 um, (50 x 30 mm), Fase móvel: 0,1% Hidróxido de amônio em água (A)/Acetonitrila (B), Programa de Eluição, Gradiente: 20% to 60% B, Vazão: 60 mL/min., Temperatura da coluna: 25ºC, Comprimento de onda: 254 nm

Exemplo 44: Método 40

F = No —== SN (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-prop-l-ynil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00281] Propiniltrifluorborato de potássio (40 mg, 0,27 mmol), (58,78) -2-bromo-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (50 mg, 0,177 mmol), carbonato de césio (0,173 g, 0,53 mmol), e [1,1'- bis (difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (I11)(13,2 mg, 0,0177 mmol) foram dissolvidos em THF (1,5 mL) e água (0,15 mL). A reação foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos. Então, a reação foi aquecida a 80ºC por 1 h. Após resfriamento para temperatura ambiente, a reação foi filtrada através de um tampão de celite usando acetato de isopropila. O filtrado foi evaporado e o resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer (58S,7S)- 7T-flúor-5-fenil-2-prop-l1-inil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol (30,0 mg, 0,124 mmol, 70% de rendimento). *H NMR (400 MHz, DMSO-d.) 5 7,47 - 7,30 (m, 3H), 7,23 - 7,12 (my, 2H), 6,24 - 6,03 (my, 1H), 5,65 - 5,54 (m, 1H), 3,78 - 3,56 (mM, 1H), 2,63 (ddt, J = 27,0, 15,2, 2,2 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H). LRMS Rf = 4,50 min., m/z = 242,1 [M + HJ”.

[00282] Informação de HPLC de preparação: Coluna: Gemini-NX C18 5 um, (50 x 30 mm), Fase móvel: 0,1% ácido fórmico em água (A)/Acetonitrila (B), Gradiente do programa de eluição: 20% a

60% B, Vazão: 60 mL/min., Temperatura da coluna: 25ºC, Comprimento de onda: 230 nm.

Exemplo 45 e 46: Método 41

F F R Nx E Ns e (58,78) -2- ((R) -biciclo[1,1,1]pentan-1-ilflúormetil)-7- flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol e (58,78) -2- ((S) -biciclo[1,1,1]pentan-1-ilflúormetil)-7- flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00283] Boroidreto de sódio (0,133 g, 3,36 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-biciclo[1,1,1]pentanil- [ (58,78) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]metanona (0,100 g, 0,336 mmol) em etanol (3,4 mL) a temperatura ambiente. Após 20 minutos, a reação foi diluída com diclorometano e água. Cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, concentradas e o resíduo bruto foi submetido à próxima etapa sem purificação adicional.

[00284] Trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,24 ml, 1,68 mmol) foi adicionado a uma solução de resíduo bruto em diclorometano (3,4 mL) a temperatura ambiente. Após 20 minutos a reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, concentradas e o resíduo bruto foi purificado por SFC para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente, o (58,78) -2- ((R) — biciclo[1,1,1]pentan-l1-ilflúormetil)-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (1,49 mg, 0,005 mmol, 1,4% de rendimento) e (58,78) -2- ((S)- biciclo[1,1,1]pentan-1-ilflúormetil)-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (1,96 mg, 0,0065 mmol, 1,9% de rendimento) por 2 etapas. LRMS R, = 4,90 min., m/z = 302,1 [M + H]*' e LRMS R, = 4,82 min., m/z = 302,1 [M + H]* respectivamente.

Informação de HPLC de preparação: Coluna: Chiralcel OX 5 um, (250 x 21,2 mm), Fase móvel: Dióxido de carbono (A)/0,1% Hidróxido de amônio em Isopropanol (B), Programa de eluição isocrática: 12% B, Vazão: 70 mL/min., Temperatura da coluna: 25ºC, Comprimento de onda: 211 nm Informação de HPLC de preparação: Coluna: Chiralcel OX 5 um, (250 x 21,2 mm), Fase móvel: Dióxido de carbono (A)/0,1% Hidróxido de amônio em Isopropanol (B), Programa de eluição isocrática: 12% B, Vazão: 70 mL/min., Temperatura da coluna: 25ºC, Comprimento de onda: 211 nm.

Exemplo 47: Método 42

F No 1-[[(58,7S)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]metil]ciclopropanocarbonitrila Etapa 1: rac-(5S,7S) -2- (bromometil)-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

F " s/ ev o

[00285] A uma solução de (7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il)metanol (350 mg, 1,5 mmol, 1,0 equiv) em diclorometano (10 mL) foi adicionado trifenilfosfino de ligação polimérica (2000 mg, 6,0 mmol, 4,0 equiv, -3 mmol/g) seguido por tetrabrometo de carbono (746 mg, 2,25 mmol, 1,5 equiv). A mistura foi agitada 2 h a 230 rpm. Após esse tempo, a mistura foi filtrada através de Celite e concentrada para fornecer rac- (58,78) -2- (bromometil)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (370 mg, 83% de rendimento) que foi usado sem purificação adicional.

[00286] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 2 min.) tempo de retenção 1,15 min., ESI+ encontrado [M+H] = 296.

F O

AA Etapa 2: 1-[[(5S8,7S)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro- SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2- il]metil]ciclopropanocarbonitrila

[00287] Uma solução de bis (trimetilsilil) amido de lítio (1 M em tetraidrofurano, 2,5 mL, 2,0 equiv) foi diluída com tetraidrofurano (5 mL) e resfriada a 0ºC. À mesma foi adicionada, lentamente, ciclopropanocarbonitrila (0,184 mL, 1678 mg, 2,5 mmol, 2,0 equiv). A mistura resultante foi agitada por 10 min. a 0ºC, então foi adicionada uma solução de 2-(bromometil)-7-flúor-5-fenil- 6, T-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (370 mg, 1,25 mmol, 1,0 equiv) em tetraidrofurano (5 mL). A mistura resultante foi agitada por 1 h a 0ºC. Após esse tempo, a reação foi extinta com 5% ácido cítrico aquoso (75 mL), então extraída com acetato de isopropila (3 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, malha de 100-200, O a 100% acetato de isopropila em heptano) para fornecer rac-(58S,7S) -1-[(7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2- il)metil]ciclopropanocarbonitrila (40 mg, 118% de rendimento) como um sólido branco.

[00288] Esse material racêmico foi adicionalmente separado by SFC quiral para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente:

[00289] 1-[[(5SR,7R) -7-flúor-5-fenil-6,7-diidro- 5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2- il]metil]ciclopropanocarbonitrila (Pico 1, tempo de retenção analítico SFC = 0,58 min., Chiralpak AD, isocrático 10% MeOH+0,1% NH,OH, método 2,5 min.) (5,5 mg, 2%) como um sólido branco. *'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 7,46 —- 7,29 (m, 3H), 7,24 - 7,13 (my, 2H), 6,16 (ddd, IJ = 57,0, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 5,62 (ddd, J = 8,8, 7,2, 2,7 Hz, 1H), 3,79 - 3,58 (m, 1H), 2,92 (s, 2H), 2,70 - 2,54 (m, 1H), 1,28 -— 1,23 (my, 2H), 1,11 - 1,03 (my, 2H) LC-MS R7 = 4,27 min., m/z = 283,1 (M+H) *.

[00290] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,27 min., ESI+ encontrado [M+H] = 283,1.

[00291] 1-[[(58S,7S) -7-flúor-5-fenil-6,7-diidro- SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2- il]metil]ciclopropanocarbonitrila (Pico 2, tempo de retenção analítico SFC = 0,68 min., Chiralpak AD, isocrático 10% MeOH+0,1% NH,OH, método 2,5 min.) (6,5 mg, 2%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,44 — 7,30 (my, 3H), 7,24 - 7,16 (my, 2H), 6,16 (ddd, JIJ = 57,0, 7,1, 1,6 Hz, 1H), 5,62 (ddd, JIJ = 8,6, 8,0, 2,7 Hz, 1H), 3,79 - 3,57 (m, 1H), 2,92 (s, 2H), 2,70 - 2,54 (m, 1H), 1,30 - 1,20 (m, 2H), 1,13 - 1,02 (my, 2H). LC-MS Rf, = 4,27 min., m/z = 283,1 (M+H)”.

[00292] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,27 min., ESI+ encontrado [M+H] = 283,1.

[00293] Condição SFC (prep): Coluna: Chiralpak AD 250x21,2 mm I.D., 5 pm Fase móvel: A: CO, B: metanol, Isocrático, 15% metanol por 25 min., Vazão: 70 mL/min., temperatura da coluna: 40ºC.

Exemplo 48: Método 43

F R N=

N 2-flúor-2-[(5S,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il]acetonitrila

[00294] À uma solução de 2-[(58,78S)-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2- il]acetonitrila (250 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv) em tetraidrofurano (5 mL) resfriado a -78ºC foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (1 M em tetraidrofurano, 2,58 mL, 2,5 equiv). A mistura resultante foi agitada 30 min. a —-78ºC, então foi adicionado —N-fluorbenzeno sulfonimida (814 mg, 2,58 mmol, 2,5 equiv). O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente por mais de 1 h. Após esse tempo a reação foi extinta com 5% ácido cítrico aquoso e extraída com acetato de isopropila (3 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, malha de 100-200, O a 50% acetato de isopropila em heptano) para fornecer 2-flúor-2-[(58,78S) -T-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il]acetonitrila (16 mg, 6% de rendimento) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, metanol-d4) õô 7,47 - 7,32 (m, 3H), 7,31 - 7,19 (mM, 2H), 6,58 (dy, J = 45,7 Hz, 1H), 6,10 (ddd, IJ = 56,2, 7,3, 2,0 Hz, 1H), 5,68 - 5,55 (m, 1H), 3,83 - 3,64 (m, 1H), 2,80 (dddd, J = 26,6, 15,3, 3,3, 2,0 Hz, 1H). LC-MS Rf = 1,17 min., m/z = 261 (M+H ".

[00295] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 2 min.) tempo de retenção 1,17 min., ESI+ encontrado [M+H] = 261.

Exemplo 49: Método 44

F N= 7 (58,78) -T-flúor-2-[(E)-2- (1-metilpirazol-4-il)vinil]-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00296] Uma mistura de (58S,7S)-2-bromo-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5SH-pirrol [1,2-b][1,2,4]triazol (100 mg, 0,35 mmol), Ql-metil-4-vinil-lH-pirazol (134 mg, 1,24 mmol), 2,6-di-t-butil-4-metilfenol (8 mg, 0,04 mmol), complexo de diclorometano dicloreto de 1,1'- bis (difenilfosfino) ferroceno-paládio(ii) (59 mg, 0,07 mmol) e trietilamina (0,59 mL, 4,25 mmol) em N,N- dimetilacetamida (2 mL) foi aquecido a 110ºC por 18 h. A mistura de reação foi diluída com 100 mL de EtOAc, lavada com água, filtrada por mais de celite, e a camada orgânica foi lavada com salmoura. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna, lavado com 0-10% MeOH em DCM e adicionalmente purificado por HPLC de preparação (Gemini-NX C18 50x30 mm, 5 um, 20-60% de 0,1% ácido fórmico em água acetonitrila) para fornecer o produto final (6 mg, 5%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds;) 5 7,96 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,46 - 7,29 (my, 4H), 7,27 -— 7,19 (m, 2H), 6,77 (dy, J = 16,3 Hz, 1H), 6,14 (ddd, J = 57,1, 7,1, 1,8 Hz, 1H), 5,58 (ddd, JIJ = 8,3, 7,0, 2,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77 - 3,59 (m, 1H), 2,71 - 2,50 (my, 1H). LC-MS Rf = 4,24 min., m/z = 310,1 (M+H)*.

[00297] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água +

0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,24 min., ESI+ encontrado [M+H] = 310,1.

Exemplo 50: Método 45

F No ds (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-vinil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol

[00298] Uma mistura de (5S,7S)-2-bromo-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (200 mg, 0,71 mmol), trifluorborato de vinil potássio (130 mg, 0,92 mmol), dicloreto de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno paládio (59 mg, 0,07 mmol) e carbonato de césio (693 mg, 2,13 mmol) em 1l,4-dioxano (5 mL) e água (0,5 mL) foi aquecido a 90ºC por 16 h em atmosfera de nitrogênio. Após resfriamento, a mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, malha 100-200, O a 100% acetato de etila em éter petróleo) para fornecer (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-vinil-6,7-diidro- SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (133 mg, 82%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds;) 5 7,45 - 7,31 (m, 3H), 7,26 -— 7,18 (m, 2H), 6,65 (dd, JIJ = 17,5, 11,0 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz, OH), 6,13 (dd, IJ = 17,5, 1,8 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz, OH), 5,59 (ddd, JIJ = 8,4, 6,9, 2,9 Hz, 1H), 5,51 (dd, IJ = 11,0, 1,9 Hz, 1H), 3,68 (dddd, JT

= 26,0, 15,4, 8,4, 7,1 Hz, 1H), 2,63 (dddd, JIJ = 26,4, 15,2, 3,0, 1,8 Hz, 1H). LC-MS R;, = 4,23 min., m/z = 230,1 (M+H)*.

[00299] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,23 min., ESI+ encontrado [M+H] = 230,1. Exemplo 51: Método 46

F o N “o o

N N 2-[ (7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il)metóxi]acetonitrila Etapa 1: rac-(5S,7S)- (7-flúor-5-fenil-6,7-diidro- 5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il)metanol

F N= E s

[00300] À uma solução de [rac-(58S,7S)-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2- carboxilato de etila (1.000 mg, 3,63 mmol, 1,0 equiv) em THF (25 mL) resfriada a 0ºC foi adicionado boroidreto de lítio (2 M em tetraidrofurano, 1,91 mL, 3,81 mmol, 1,05 equiv). O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada 3 h a temperatura ambiente. Após esse tempo, a mistura de reação foi derramada em 5% ácido cítrico aquoso (100 mL). A mistura foi extraída com acetato de isopropila (3 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos por sobre sulfato de sódio, e concentrados para fornecer rac-(58,78)-(7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il)metanol como um sólido branco que foi usado sem purificação adicional (805 mag, 95% de rendimento). LC-MS R, = 0,88 min., m/z = 234,1 (M+H)”.

[00301] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 2 min.) tempo de retenção 0,88 min., ESI+ encontrado [M+H] = 234,1 Etapa 2: 2-[(7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il)metóxi]acetonitrila

[00302] À uma solução de rac-(58,7S)-(7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2- il)metanol (60 mg, 0,26 mmol) em tetraidrofurano (1 mL) foi adicionado NaH 60% (13 mg, 0,33 mmol). A mistura resultante foi agitada meia hora a temperatura ambiente, a essa mistura de reação foi adicionado bromoacetonitrila (0,025 mL, 0,36 mmol) em tetraidrofurano (0,5 mL). A mistura resultante foi agitada 3 h a temperatura ambiente. Após esse tempo, a reação foi extinta com água e extraída com acetato de isopropila (3 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de preparação (Gemini-NX C18 50x30 mm, um, 10-60% de 0,1% ácido fórmico em água acetonitrila) para fornecer o produto final (41 mg, 58%) como um sólido branco. H NMR (400 MHz, DMSO-d;) à 7,45 - 7,31 (m, 3H), 7,26 - 7,18 (my, 2H), 6,16 (ddd, J = 56,8, 7,1, 1,8 Hz, 1H), 5,61 (ddd, J = 8,4, 6,9, 2,9 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,69 (dddd, J = 26,0, 15,4, 8,5, 7,1 Hz, 1H), 2,65 (dddd, J = 26,5, 15,2, 3,0, 1,8 Hz, 1H). LC-MS R; = 3,96 min., m/z = 273,1 (MH+H) ”.

[00303] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 3,96 min., ESI+ encontrado [M+H] = 273,1. Exemplo 52: Método 45

F Na ns (58,78) -2-al1il-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol

[00304] (7 mg, 8% de rendimento). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds;) 5 7,45 - 7,30 (m, 3H), 7,24 - 7,16 (my, 2H), 6,11 (ddd, J = 57,1, 7,1, 1,6 Hz, 1H), 6,01 -— 5,90 (m, 1H), 5,55 (ddd, J = 8,3, 7,2, 2,8 Hz, 1H), 5,20 - 5,01 (m, 2H), 3,65 (dddd, J = 26,4, 15,4, 8,4, 7,1 Hz, 1H), 3,44 (dt, J= 6,7, 1,5 Hz, 2H), 2,60 (ddddy, J = 26,3, 15,3, 2,8, 1,7 Hz, 1H) .LC-MS R;, = 4,32 min., m/z = 244,1 (M+H) *.

[00305] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,32 min., ESI+ encontrado [M+H] = 244,1. Exemplo 53: Método 47

F Ne N= << — 1-[(58,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]pirazol-3-carbonitrila

[00306] Uma mistura de (5S,7S)-2-bromo-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol (15 mg, 0,053 mmol), iodeto de cobre (1) (2 mg, 0,011 mmol), (18,28) -N' , Nº-dimetilciclohexano-1,2-diamina (8 mg, 0,053 mmol), carbonato de césio (52 mg, 0,16 mmol) e lH-pirazol- 3-carbonitrila (52 mg, 0,53 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 mL) foi aquecida a 140ºC por 3 horas em um tubo vedado em micro-ondas. Após resfriada, a mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de preparação (Gemini-NX C18 50x30 mm, 5 pm, 20-60% of 0,1% ácido fórmico em água acetonitrila) para fornecer o produto final (4 mg, 26%) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) *H NMR (400 MHz, DMSO-ds;) 5 8,69 (dy, J = 2,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,30 (m, 3H), 7,38 - 7,17 (m, 3H), 6,23 (dddd, J = 56,6, 38,4, 7,2, 2,0 Hz, 1H), 5,68 (dtd, IJ = 31,1, 7,9, 3,1 Hz, 1H), 3,89 - 3,55 (m, 1H), 2,80 - 2,52 (my, 1H). LC-MS R; = 4,81 min., m/z = 295,1 (MH) ”.

[00307] LcmMs (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,81 min., ESI+ encontrado [M+H] = 295.1 Exemplo 54: Método 47

F

NES o —

É N

1-[(58,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]pirazol-4-carbonitrila

[00308] (8 mg, 15% de rendimento). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds;) 5 9,27 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,52 - 7,36 (Mm, 3H), 7,40 — 7,26 (m, 2H), 6,27 (ddd, J = 56,5, 7,3, 2,0 Hz, 1H), 5,72 (td, J = 8,0, 3,1 Hz, 1H), 3,73 (dddd, JIJ = 24,9, 15,4, 8,5, 7,3 Hz, 1H), 2,76 -— 2,58 (my, 1H). LC-MS Rf = 4,52 min., m/z = 295,1 (MH+H)*.

[00309] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,52 min., ESI+ encontrado [M+H] = 295,1.

Exemplo 55: Método 44

F N= 4

N 3-[[rac-(5S,7S)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]metileno]ciclobutano carbonitrila

[00310] (21 mg, 10% de rendimento). *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 53 7,64 - 7,51 (m, OH), 7,48 - 7,30 (m, 3H), 7,19 (dd, IJ = 7,8, 1,7 Hz, 2H), 6,25 - 6,02 (m, 2H), 5,63 - 5,51 (m, 1H), 3,66 (dddd, JIJ = 26,6, 15,5, 8,5, 7,1 Hz, 1H), 3,55 - 3,43 (m, 2H), 3,30 - 3,10 (m, 3H), 2,73 - 2,53 (Mm, 1H). LC-MS Ri = 4,57 min., m/z = 295,1 (M+H)”.

[00311] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,57 min., ESI+ encontrado [M+H] = 295,1.

Exemplo 56: Método 47 F.

NE

N E =N (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[4- (triflúormetil)pirazol-1-il]- 6, 7T-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00312] (14 mg, 19% de rendimento). *H NMR (400 MHz, DMSO-ds;) 5 9,07 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,42 (ddt, J = 14,6, 7,7, 6,2 Hz, 3H), 7,35 - 7,25 (my, 2H), 6,40 - 6,16 (m, 1H), 5,73 (td, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H), 3,83 - 3,62 (Mm, 1H), 2,77 - 2,58 (my, 1H). LC-MS R;, = 5,39 min., m/z = 338,1 (M+H)*.

[00313] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 5,39 min., ESI+ encontrado [M+H] = 338,1.

Exemplo 57: Método 47:

F 2

PR (58,78) -T-flúor-2- (A-metoxipirazol-1-il)-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

[00314] (20 mg, 30% de rendimento). *"H NMR (400 MHz, DMSO-ds;) 5 8,05 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,42 (q, J = 6,2 Hz, 3H), 7,31 - 7,12 (m, 2H), 6,22 (ddd, J = 56,9, 7,3, 1,9 Hz, 1H), 5,65 (td, J = 8,0, 3,0 Hz, 1H), 3,72 - 3,56 (my, 1H), 2,64 (ddt, J = 26,7, 15,1, 2,4 Hz, 1H). LC-MS RR, = 4,47 min., m/z = 300,1 (M+H) *.

[00315] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,47 min., ESI+ encontrado [M+H] = 300,1. Exemplo 58: Método 47

FR

FÃ =N (58,78) -T-flúor-2- (4-flúorpirazol-1-il)-5-fenil-6,7-diidro- SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

[00316] (29 mg, 47% de rendimento). *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,53 (dd, J = 4,6, 0,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, TJ = 4,2, 0,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,25 (m, 5H), 6,24 (ddd, J = 56,7, 7,3, 1,9 Hz, 1H), 5,68 (td, J = 8,0, 3,0 Hz, 1H), 3,71 (dddd, J = 25,1, 15,4, 8,3, 7,2 Hz, 1H), 2,80 - 2,55 (m, 1H). LC-MS R, = 4,62 min., m/z = 288,1 (M+H)”.

[00317] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,62 min., ESI+ encontrado [M+H] = 288,1. Exemplo 59: Método 47

F

O =N (58,78) -2- (A-etilpirazol-1-il)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro- SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

[00318] (21 mg, 33% de rendimento). *'H NMR (400 MHz, DMSO-d;) 5 8,12 (dy, J = 1,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,47 — 7,34 (m, 3H), 7,38 - 7,21 (my, 2H), 6,23 (ddd, JIJ =

56,8, 7,2, 1,9 Hz, 1H), 5,66 (td, J = 8,0, 2,9 Hz, 1H), 3,70 (dddd, J = 25,3, 15,4, 8,4, 7,2 Hz, 1H), 2,64 (dddd, O = 26,7, 15,2, 3,0, 1,9 Hz, 1H), 2,50 - 2,42 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS R, = 5,03 min., m/z = 298,1 (M+H)*.

[00319] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 5,03 min., ESI+ encontrado [M+H] = 298,1.

Exemplo 60: Método 47

F e =N (58,78) -2- (4-cloropirazol-1-il)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro- SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

[00320] (14 mg, 22% de rendimento). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds;) 5 8,63 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,51 — 7,35 (m, 3H), 7,33 — 7,25 (m, 2H), 6,25 (ddd, J = 56,7, 7,3, 1,9 Hz, 1H), 5,69 (td, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H), 3,72 (ddda, J = 25,1, 15,4, 8,4, 7,2 Hz, 1H), 2,74 - 2,58 (my, 1H). LC-MS Ri = 5,04 min., m/z = 304,0 (M+H)”.

[00321] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 5,04 min., ESI+ encontrado [M+H] = 304,0.

Exemplo 61: Método 48 NA.

N DX (58,78) -T-flúor-2- (1-metilimidazol-2-il)-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00322] Uma mistura de (58S,7S)-2-bromo-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (60 mg, 0,21 mmol), l-metil-2-(tributilestanil)-lH-imidazol (250 mg, 0,64 mmol), dicloreto de Dbis(trifenilfosfino)paládio (II) (15 mg, 0,021 mmol) em N,N-dimetilacetamida (1,5 mL) foi aquecida a 100ºC por toda a noite. A mistura de reação foi diluída com 100 mL de EtOAc, lavada com água, filtrada sobre CELITE”, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura. O produto bruto foi adicionalmente purificado por HPLC de preparação (Gemini-NX C18 50x30 mm, 5 um, 5-50% of 0,1% hidróxido de amônio em água scetonitrila) para fornecer o produto (17 mg, 29%) como um sólido branco. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,40 - 7,32 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,24 (ddd, J = 56,8, 7,1, 1,6 Hz, 1H), 5,71 (td, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 3,74 (dddd, J = 26,3, 15,4, 8,3, 7,2 Hz, 1H), 3,34 (s, 2H), 2,75 - 2,63 (Mm, 1H). LC-MS R, = 2,78 min., m/z = 284,1 (M+H) *.

[00323] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 2,78 min., ESI+ encontrado [M+H] = 284,1.

Exemplo 62: Método 47

F F PSA N- : F = a

NA N=/ A Lo (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[4- (triflúormetil)imidazol-1-il]- 6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00324] (30 mg, 72% de rendimento). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 53 8,56 - 8,51 (m, 1H), 8,41 (p, J = 1,3 Hz, 1H), 7,48 — 7,34 (m, 3H), 7,39 — 7,27 (m, 2H), 6,27 (ddd, O = 56,5, 7,3, 2,0 Hz, 1H), 5,71 (td, JIJ = 7,9, 3,1 Hz, 1H), 3,74 (dddd, J = 24,9, 15,5, 8,4, 7,3 Hz, 1H), 2,75 - 2,58 (my, 1H). LC-MS R, = 5,39 min., m/z = 338,1 (MH+H) *.

[00325] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 5,39 min., ESI+ encontrado [M+H] = 338,1. Exemplo 63: Método 49

F

N == = A -N

N N (58,78) -T-flúor-2- (5S-metilpirazol-1-il)-5-fenil-6,7-diidro- 5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

F NH, F = No N E | LAS HANTONO NAN NO No

[00326] Etapa 1: 1-((58,7S)-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il)-5-metil-l1H- pirazol-3-amina e 1-((5S,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il)-3-metil-lH-pirazol-5- amine

[00327] Uma mistura de (58S,7S)-2-bromo-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (120 mg, 0,43 mmol), iodeto de cobre (1) (97 mg, 0,51 mmol), (18,28) -N' , Nº-dimetilciclohexano-1,2-diamina (484 mg, 3,40 mmol), carbonato de césio (416 mg, 1,28 mmol) e 3-amino-5- metilpirazol (426 mg, 4,25 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi aquecida a 140ºC por 3 horas em um tubo vedado em micro- ondas. Após resfriada, a mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por SFC quiral para fornecer dois picos:

[00328] 1- ((58,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il)-5-metil-lH-pirazol-3- amina (Pico 1, 9 mg, 7%) como um sólido branco. *'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,42 (dd, J = 8,0, 6,6 Hz, 2H), 7,40 — 7,34 (m, 1H), 7,27 — 7,22 (m, 2H), 6,20 (ddd, IJ = 57,0, 7,1, 1,6 Hz, 1H), 5,63 (td, J = 8,0, 2,7 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,74 - 3,60 (m, 1H), 2,61 (ddt, JIJ = 26,4, 15,1, 1,9 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H). LC-MS R, = 3,89 min., m/z =

299,1 (MHH) *.

[00329] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 3,89 min., ESI+ encontrado [M+H] = 299,1.

[00330] 1- ((58,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il)-3-metil-lH-pirazol-5- amina (Pico 2, 12 mg, 10%) como um sólido branco. H NMR (500 MHz, DMSO-d6) à 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,40 - 7,36 (Mm, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 6,28 (dd, IJ = 7,1, 1,7 Hz, 1H), 6,17 (dy, J = 5,8 Hz, 3H), 5,64 (td, J = 8,1, 2,8 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 3,77 - 3,62 (my, 1H), 2,70 - 2,57 (m, 1H), 2,02 (s, 3H). LC-MS R, = 3,94 min., m/z = 299,1 (M+H) *.

[00331] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 3,94 min., ESI+ encontrado [M+H] = 299,1.

[00332] Condição SFC (prep): Coluna: PIC 200 Achiral 150 x 30 mm, 5 um Fase móvel: A: CO, B: 0,1% Hidróxido de amônio em Metanol, TIsocrático 20% 0,1% Hidróxido de amônio em Metanol for 5 min. X4 ciclo, Vazão: 150 mL/min., temperatura da coluna 40ºC.

[00333] Etapa 2: (58,78) -T-flúor-2-(5- metilpirazol-l1-il)-5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol

F CA | N Nº

[00334] À uma solução de 1-((58,78S)-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il)-3-

metil-lH-pirazol-5-amina (9 mg, 0,030 mmol) em tetraidrofurano (0,5 mL) foi adicionado nitrito de isoamila (11 mg, 0,012 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 70ºC por 4h. Após resfriada, a mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de preparação (Gemini-NX C18 50x30 mm, 5 pm, 20-60% de 0,1% hidróxido de amônio em água acetonitrila) para fornecer o produto final (2,7 mg, 31%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,60 (dy, J = 1,6 Hz, 1H), 7,48 -— 7,33 (m, 3H), 7,31 — 7,24 (m, 2H), 6,42 - 6,12 (my, 2H), 5,72 (td, J = 7,9, 2,9 Hz, 1H), 3,72 (dddd, J = 25,7, 15,4, 8,4, 7,2 Hz, 1H), 2,74 - 2,56 (my, 1H), 2,42 (s, 3H). LC-MS R;, = 4,61 min., m/z = 284,1 (M+H) *.

[00335] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,61 min., ESI+ encontrado [M+H] = 284,1 Exemplo 64: Método 49

F = No e A F F d (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[3- (triflúormetil)pirazol-1-11]- 6, 7T-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00336] (20 mg, 58% de rendimento). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (da, J = 2,2, 1,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,36 (my, 3H), 7,35 - 7,25 (my, 2H), 7,06 (dy, J = 2,6 Hz, 1H),

6,28 (ddd, J = 56,7, 7,2, 2,0 Hz, 1H), 5,71 (td, IJ = 8,1, 3,2 Hz, 1H), 3,74 (dddd, IJ = 24,8, 15,5, 8,4, 7,3 Hz, 1H), 2,78 - 2,60 (my, 1H). LC-MS R, = 5,64 min., m/z = 338,1 (M+H) *.

[00337] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 5,64 min., ESI+ encontrado [M+H] = 338,1 Exemplo 65: Método 47

F HN NS, 22 =N 5-amino-1-[(5S,7S)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il] -3-metil-pirazol-4- carbonitrila

[00338] (27 mg, 10% de rendimento). *"H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,50 (s, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 3H), 7,30 - 7,27 (m, 2H), 6,33 - 6,14 (m, 1H), 5,90 (s, OH), 5,67 (td, J = 8,0, 3,0 Hz, 1H), 3,78 - 3,62 (m, 1H), 2,72 - 2,59 (Mm, 1H), 2,14 (s, 3H). LC-MS R, = 1,13 min., m/z = 324,0 (M+H)

[00339] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 2 min.) tempo de retenção 1,13 min., ESI+ encontrado [M+H] = 324,0

Exemplo 66: Método 47

F NA No s (58,78) -T-flúor-2-imidazol-1-il-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

[00340] (42 mg, 51% de rendimento). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d;) 5 8,30 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,72 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,32 (my, 3H), 7,36 -— 7,17 (m, 2H), 7,15 - 7,08 (m, 1H), 6,24 (ddd, J = 56,6, 7,2, 1,9 Hz, 1H), 5,68 (td, J = 8,0, 3,1 Hz, 1H), 3,72 (dddd, J = 25,0, 15,4, 8,4, 7,2 Hz, 1H), 2,64 (dddd, J = 26,9, 15,1, 3,1, 2,0 Hz, 1H). LC-MS R, = 3,30 min., m/z = 270,1 (M+H) *.

[00341] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 3,30 min., ESI+ encontrado [M+H] = 270,1 Exemplo 67: Método 47 4 F nº Nx ao (58,78) -T-flúor-2- (2-metilimidazol-1-il)-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

[00342] (10 mg, 12% de rendimento). "HH NMR (400 MHz, DMSO-ds;) 5 7,54 (dy, J = 1,5 Hz, 1H), 7,48 -— 7,31 (Mm, 3H), 7,32 - 7,23 (my, 2H), 6,91 (dy, J = 1,6 Hz, 1H), 6,25 (ddd, J = 56,6, 7,2, 1,9 Hz, 1H), 5,71 (td, J = 8,0, 3,0

Hz, 1H), 3,71 (dddd, J = 25,6, 15,4, 8,4, 7,1 Hz, 1H), 2,72 —- 2,55 (my, 1H), 2,55 - 2,50 (my, 3H). LC-MS R, = 2,95 min., m/z = 284,1 (M+H) *.

[00343] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 2,95 min., ESI+ encontrado [M+H] = 284,1 Exemplo 68: Método 47

F = N AL |

N N (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-(1,2,4-triazol-1-il)-6,7-diidro- SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

[00344] (2 mg, 3% de rendimento).

[00345] LC-MS R, = 4,01 min., m/z = 271,1 (M+H)*.

[00346] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,01 min., ESI+ encontrado [M+H] = 271,1 Exemplo 69: Método 47 Cl F =, N-N

Ó = (58,78) -2- (2-cloroimidazol-1-il)-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

[00347] (2 mg, 3% de rendimento). H NMR (400 MHz, DMSO-ds;) 5 7,73 (df, J = 1,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,34 (m, 4H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,09 (df, J= 1,7 Hz, 1H), 6,42 - 6,18

(m, 1H), 5,75 (ddd, J = 8,3, 7,2, 3,0 Hz, 1H), 3,73 (dddad, J=25,6, 15,4, 8,5, 7,2 Hz, 1H), 2,75 - 2,55 (my, 18). LC- MS R;, = 4,50 min., m/z = 304,1 (M+H) *.

LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,50 min., ESI+ encontrado [M+H] = 304,1 Exemplo 70: Método 47 + “ = =

NAN (58,78) -2- (4, 5-dimetilimidazol-1-il)-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00348] (53 mg, 63% de rendimento). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,97 (s, 1H), 7,47 - 7,33 (m, 3H), 7,30 - 7,23 (my, 2H), 6,24 (ddd, J = 56,6, 7,2, 1,9 Hz, 1H), 5,70 (td, J = 7,9, 2,9 Hz, 1H), 3,70 (dddd, IJ = 25,7, 15,4, 8,4, 7,2 Hz, 1H), 2,63 (dddd, J = 26,6, 15,2, 3,0, 1,9 Hz, 1H), 2,29 (dy, J = 0,9 Hz, 3H), 2,08 (d, J = 0,9 Hz, 3H). LC-MS Rr = 3,21 min., m/z = 298,2 (MH) *.

[00349] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 3,21 min., ESI+ encontrado [M+H] = 298,2 Exemplo 71: Método 47

O F NÃ No ao

1-[(58,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-11] -3-metil-imidazol-2-ona

[00350] (29 mg, 46% de rendimento). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,47 - 7,33 (m, 3H), 7,37 - 7,21 (m, 2H), 6,87 (dy, J = 3,2 Hz, 1H), 6,71 (df, J = 3,2 Hz, 1H), 6,19 (ddd, J = 56,9, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 5,64 (td, J = 8,0, 2,9 Hz, 1H), 3,68 (dddd, J = 25,7, 15,3, 8,4, 7,1 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,61 (dddd, J = 26,6, 15,3, 3,0, 1,8 Hz, 1H). LC- MS R, = 3,78 min., m/z = 300,1 (MH) *.

[00351] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 3,78 min., ESI+ encontrado [M+H] = 300,1 Exemplo 72: Método 47

F Nê é “e

N N 1-[(58,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il] indazol-4-carbonitrila

[00352] (43 mg, 59% de rendimento). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3 8,68 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,97 - 7,92 (my, 1H), 7,77 (dd, IJ = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 7,48 — 7,42 (m, 2H), 7,42 — 7,37 (my, 1H), 7,37 — 7,31 (m, 2H), 6,32 (ddd, JIJ = 56,7, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 5,77 (td, O = 8,0, 2,9 Hz, 1H), 3,84 - 3,69 (m, 1H), 2,76 - 2,65 (Mm, 1H). LC-MS R; = 5,54 min., m/z = 345,1 (MB) *.

[00353] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 5,54 min., ESI+ encontrado [M+H] = 345,1.

Exemplo 73: Método 47

F No DA à.

N N 1-[rac-(5S,7S) -7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il] indazol

[00354] (20 mg, 29% de rendimento). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,43 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,0 Hz, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 7,42 - 7,36 (mM, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 3H), 6,31 (ddd, J = 56,9, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 5,74 (td, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 3,83 - 3,68 (m, 1H), 2,75 - 2,62 (my, 1H). LC-MS R, = 5,47 min., m/z = 320,1 (M+H) *.

[00355] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 5,47 min., ESI+ encontrado [M+H] = 320,1. Exemplo 74: Método 49

À F N= No EQNSA Lo

O (58,78) -T-flúor-2- (5-metil-l,2,4-triazol-1-il)-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

[00356] Etapa 1. (13 mg, 85% de rendimento). E NMR (500 MHz, DMSO-d6) à 7,46 - 7,32 (m, 3H), 7,30 — 7,25 (m, 2H), 7,01 (s, 2H), 6,29 - 5,66 (m, 1H), 3,83 - 3,61 (m,

1H), 2,71 - 2,59 (m, 1H), 2,08 (s, 3H). LC-MS R;, = 3,66 min., m/z = 300,1 (M+H) ”.

[00357] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 3,66 min., ESI+ encontrado [M+H] = 300,1

[00358] Etapa 2. (3 mg, 22% de rendimento). LC-MS R, = 4,03 min., m/z = 285,1 (M+H) *.

[00359] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,03 min., ESI+ encontrado [M+H] = 285,1.

Exemplo 75: Método 47 Cc! À FF Ns TORA | (58,78) -2- (4-cloroimidazol-1-il)-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

[00360] (17 mg, 23% de rendimento). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,32 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,87 (dy, J= 1,5 Hz, 1H), 7,50 -— 7,34 (m, 3H), 7,33 - 7,25 (my, 2H), 6,25 (ddd, J = 56,7, 7,2, 2,0 Hz, 1H), 5,68 (td, IJ = 7,9, 3,1 Hz, 1H), 3,72 (dddd, JIJ = 24,8, 15,4, 8,4, 7,3 Hz, 1H), 2,64 (dddd, J = 27,0, 15,1, 3,1, 1,9 Hz, 1H). LC-MS R, = 4,99 min., m/7 = 304,1 (M+H) *.

[00361] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,99 min., ESI+ encontrado [M+H] = 304,1

Exemplo 76: Método 47 DA Ns ; Ns NAL (58,78) -T-flúor-2- (4-fluiorimidazol-1-il)-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00362] (25 mg, 35% de rendimento). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 8,11 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,35 (m, 3H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 6,24 (ddd, J = 56,5, 7,3, 2,0 Hz, 1H), 5,68 (td, JIJ = 8,0, 3,1 Hz, 1H), 3,72 (dddd, J = 24,9, 15,4, 8,4, 7,3 Hz, 1H), 2,64 (dddd, J = 27,0, 15,1, 3,1, 2,0 Hz, 1H). LC-MS R; = 4,84 min., m/z = 288,1 (M+H) *.

[00363] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,84 min., ESI+ encontrado [M+H] = 288,1 Exemplo 77: Método 50

F

P Re N Nº 2-[1-[(58,78S) -7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]pirazol-4-il]acetonitrila

F “o N Nº Etapa 1: (1-((5S8,7S)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro- 5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il)-lH-pirazol-4- il)metanol

[00364] Uma mistura de (5S,7S)-2-bromo-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (300 mg, 1,06 mmol), iodeto de cobre (1) (1064 mg, 10,63 mmol), (18,28) -N', N-dimetilciclohexano-1,2-diamina (1210 mg, 8,51 mmol), carbonato de césio (1039 mg, 3,19 mmol) e (1H- pirazol-4-il)metanol (1064 mg, 10,63 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 mL) foi aquecida a 140ºC por 3 hem tubo vedado em micro-ondas. Após resfriada, a mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, malha de 100-200, O a 15% MeOH em acetato de isopropila) para fornecer o produto final (169 mg, 53%) como um sólido branco. LC-MS R, = 0,92 min., m/z = 300,1 (M+H)”*.

[00365] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 2 min.) tempo de retenção 0,92 min., ESI+ encontrado |[M+H] = 300,1.

Etapa 2: 2-[1-[(58,7S) -7T-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il]pirazol-4- il]acetonitrila

[00366] À uma solução de (1-((58,7S8S)-7-flúor-5-

fenil-6,7-diidro-5H-pirrol [1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il)-l1H- pirazol-4-il)metanol (50 mg, 0,17 mmol) em DCM (1 mL) resfriada a 0ºC foi adicionada trimetilamina (0,09 mL, 0,67 mmol), sendo então adicionado cloreto de metanossulfonila (0,017 mL, 0,22 mmol). A mistura resultante foi aquecida para temperatura ambiente, e foi agitada 3h a temperatura ambiente. Após esse tempo, a reação foi extinta com água e extraída com acetato de isopropila (3 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, Secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo resultante foi dissolvido em DMF (1 mL), e cianeto de sódio (16 mg, 0,33 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 50ºC por 3 h. A reação foi extinta com água e extraída com acetato de isopropila (3 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, malha de 100-200, O a 100% acetato de isopropila em heptano) para fornecer o produto final (7 mg, 14%) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-d:;) à 8,36 (q, J = 0,9 Hz, 1H), 7,79 (dy, J= 0,7 Hz, 1H), 7,48 - 7,33 (my, 3H), 7,33 - 7,25 (my, 2H), 6,24 (ddd, IJ = 56,7, 7,2, 1,9 Hz, 1H), 5,68 (td, J = 8,0, 3,0 Hz, 1H), 3,97 - 3,86 (m, 2H), 3,83 - 3,56 (my, 1H), 2,65 (dddd, J = 26,9, 15,2, 3,1, 1,9 Hz, 1H).LC-MS Rf = 4,42 min., m/z = 309,1 (M+H) *.

[00367] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,42 min., ESI+ encontrado [M+H] = 309,1.

Exemplo 78: Método 47 o F

N > = Ás ; N Nº 1-[1-[rac-(5S,7S) -7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]pirazol-4-il]etanona

[00368] (13 mg, 17% de rendimento). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds;) 5 9,04 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,48 -— 7,37 (m, 3H), 7,34 -— 7,26 (m, 2H), 6,43 - 6,16 (mM, 1H), 5,71 (td, OT = 7,9, 3,1 Hz, 1H), 3,83 - 3,63 (my, 1H), 2,76 - 2,63 (mM, 1H), 2,47 (s, 3H). LC-MS Rf = 4,56 min., m/z = 312,1 (M+H)

[00369] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,56 min., ESI+ encontrado [M+H] = 312,1. Exemplo 79: Método 47

F

N = =

ONA N Nº (58,78) -2- (A-ciclopropilpirazol-1-il)-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00370] (28 mg, 36% de rendimento). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 8,09 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,35 (my, 3H), 7,37 - 7,24 (my, 2H), 6,22 (ddd, J = 56,8, 7,2, 1,9 Hz, 1H), 5,65 (td, J = 8,0, 3,0 Hz, 1H), 3,70 (dddd, JIJ = 25,3, 15,4, 8,4, 7,2 Hz, 1H), 2,63

(dddd, J = 26,8, 15,2, 3,0, 1,9 Hz, 1H), 1,76 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 0,91 - 0,77 (m, 2H), 0,67 - 0,55 (m, 2H). LC- MS R; = 5,40 min., m/z = 310,2 (M+H) *.

[00371] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 5,40 min., ESI+ encontrado [M+H] = 310,2 Exemplo 80: Método 47 2&o N F =.

N DX (58,78) -T-flúor-2- (A-metilsulfonilpirazol-1-il)-5-fenil- 6, 7T-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00372] (4 mg, 4% de rendimento). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 8,98 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,48 -— 7,34 (m, 3H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 6,28 (ddd, J = 56,5, 7,3, 1,9 Hz, 1H), 5,73 (td, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H), 3,83 -— 3,64 (m, 1H), 2,76 - 2,60 (m, 1H). LC-MS Rf, = 4,45 min., m/z = 348,1 (MH+H) *.

[00373] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,45 min., ESI+ encontrado [M+H] = 348,1 Exemplo 81: Método 47 ta Pr Ne Ns o

1-[(58,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]benzotriazol

[00374] (11 mg, 15% de rendimento). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d.;) 5 8,26 - 8,13 (m, 2H), 7,75 (ddd, J = 8,3, 7,1, 1,1 Hz, 1H), 7,57 (ddd, JIJ = 8,2, 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,54 — 7,33 (m, 6H), 6,36 (ddd, J = 56,5, 7,2, 2,0 Hz, 1H), 5,82 (td, J = 7,9, 3,0 Hz, 1H), 3,80 (dddd, J = 25,1, 15,4, 8,4, 7,2 Hz, 1H), 2,82 - 2,66 (my, 1H). LC-MS Rf, = 5,29 min., m/z = 321,1 (MH+H) ”.

[00375] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 5,29 min., ESI+ encontrado [M+H] = 321,1 Exemplo 82: Método 47 cl Ns 5-cloro-1-[rac-(5S,7S)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il]benzotriazol

[00376] (10 mg, 10% de rendimento). *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,48 - 8,09 (m, 2H), 7,70 (ddd, JIJ = 66,7, 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,51 - 7,33 (my, 5H), 6,50 - 6,23 (m, 1H), 5,91 —- 5,74 (m, 1H), 3,79 (dddd, JIJ = 25,3, 15,4, 8,2, 7,1 Hz, 1H), 2,85 - 2,63 (my, 1H). LC-MS R;, = 5,81 min., m/z = 355,1 (M+H) *.

[00377] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 5,81 min., ESI+ encontrado [M+H] = 355,1.

Exemplo 83: Método 47 = N “e,

NEN NN 3-[(58,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il] triazol [4,5-c]piridina

[00378] (2 mg, 2% de rendimento). LC-MS R, = 4,27 min., m/z = 322,2 (M+H) ”.

[00379] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,27 min., ESI+ encontrado [M+H] = 322,2 Exemplo 84: Método 47 E. F No Nx so à.

N N 1-[(58,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]pirazol[4,3-b]piridina

[00380] (33 mg, 36% de rendimento). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,70 (dd, J = 4,4, 1,3 Hz, 1H), 8,67 (d, I = 0,7 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 7,61 (dd, OT = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,9, 6,6 Hz, 2H), 7,42 - 7,36 (my, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 6,31 (ddd, J = 56,8, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 5,75 (td, IJ = 8,0, 2,9 Hz, 1H), 3,76 (ddt, J = 25,3, 15,4, 7,4 Hz, 1H), 2,69 (ddt, J = 26,7, 15,1, 2,0 Hz, 1H). LC-MS Rf = 4,51 min., m/z = 321,2 (M+H)

[00381] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,51 min., ESI+ encontrado [M+H] = 321,2.

Exemplo 85: Método 47

N W

F Ns Ns, NA N N-N 1-[rac-(5S,7S) -7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]benzotriazol-5-carbonitrila

[00382] (2 mg, 2% de rendimento). LC-MS R, = 5,49 min., m/z = 346,1 (MH+H) *.

[00383] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 5,49 min., ESI+ encontrado [M+H] = 346,1.

Exemplo 86: Método 47

F No ; = =

N N=N A 1-[rac-(5S,7S) -7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-11]-4,5,6,7-tetraidrobenzotriazol

[00384] (2 mg, 2% de rendimento). LC-MS R; = 5,16 min., m/z = 325,2 (M+H) ”.

[00385] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1%

ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 5,16 min., ESI+ encontrado [M+H] = 325,2 Exemplo 87: Método 47

N = se 1-[rac-(5S,7S) -7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]pirazol[3,4-c]piridina

[00386] (34 mg, 38% de rendimento). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds;) 5 9,63 (dy, J = 1,1 Hz, 1H), 8,58 (dy, J = 0,8 Hz, 1H), 8,46 (dy, J = 5,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 5,5, 1,3 Hz, 1H), 7,50 - 7,31 (m, 5H), 6,33 (ddd, J = 56,7, 7,2, 1,9 Hz, 1H), 5,77 (td, J = 8,0, 3,0 Hz, 1H), 3,77 (dddd, J = 25,3, 15,4, 8,3, 7,1 Hz, 1H), 2,71 (dddd, IJ = 26,7, 15,1, 3,0, 1,9 Hz, 1H). LC-MS R, = 4,02 min., m/z = 321,2 (M+H) *.

[00387] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,02 min., ESI+ encontrado [M+H] = 321,2 Exemplo 88: Método 47 jº 3 N Ns NS mo 5-metil-1-[rac-(5S,7S)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il]benzotriazol

[00388] (16 mg, 17% de rendimento). *H NMR (400

MHz, DMSO-ds;) 5 8,08 (dd, J = 10,3, 8,4 Hz, 1H), 7,99 (da, J = 9,6, 1,2 Hz, 1H), 7,65 - 7,32 (my, 6H), 6,36 (ddt, J = 56,5, 7,3, 2,0 Hz, 1H), 5,87 — 5,77 (m, 1H), 3,79 (ddddd, T = 25,0, 15,5, 8,4, 7,2, 1,3 Hz, 1H), 2,82 - 2,66 (mM, 1H), 2,55 (df, J = 0,9 Hz, 3H). LC-MS R; = 5,78 min., m/z = 335,2 (M+H) *.

[00389] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 5,78 min., ESI+ encontrado [M+H] = 335,2.

Exemplo 89: Método 47

NR — F "a N N-N 1-[(58,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]pirazol[4,3-c]piridina

[00390] (46 mg, 50% de rendimento). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,65 (dy, IJ = 0,9 Hz, 1H), 8,58 (dy, J = 5,9 Hz, 1H), 8,15 (dt, J = 6,0, 1,1 Hz, 1H), 7,51 - 7,36 (my, 3H), 7,36 - 7,29 (my, 2H), 6,32 (ddd, J = 56,7, 7,2, 1,9 Hz, 1H), 5,76 (td, J = 7,9, 3,0 Hz, 1H), 3,76 (dddd, J = 25,3, 15,4, 8,4, 7,2 Hz, 1H), 2,84 —- 2,58 (m, 1H). LC-MS R;, = 3,13 min., m/z = 321,2 (M+H) *.

[00391] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 3,13 min., ESI+ encontrado [M+H] = 321,2.

Exemplo 90: Método 47 — F No Ns 1-[(58,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]triazol[4,5-c]piridina

[00392] (3 mg, 2% de rendimento). LC-MS R, = 4,36 min., m/z = 322,1 (M+H) ”.

[00393] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,36 min., ESI+ encontrado [M+H] = 322,1.

Exemplo 91: Método 47 F. =N

K 1-[(58,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il] -5-metil-pirazol-3-carbonitrila

[00394] (7 mg, 5% de rendimento). H NMR (500 MHz, DMSO-d6) & 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (mM, 1H), 7,32 - 7,26 (my, 2H), 7,03 (dy, J = 0,8 Hz, 1H), 6,30 (ddd, I = 56,4, 7,2, 1,9 Hz, 1H), 5,76 (td, JIJ = 8,1, 3,0 Hz, 1H), 3,82 - 3,66 (m, 1H), 2,75 - 2,63 (my, 1H), 2,47 (df, J = 0,6 Hz, 3H). LC-MS R, = 5,05 min., m/z = 309,1 (M+H) *.

[00395] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água +

0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 5,05 min., ESI+ encontrado [M+H] = 309,1.

Exemplo 92: Método 49 Ns " > ss

N N 1-[(58,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il] -3-metil-pirazol-4-carbonitrila

[00396] (10 mg, 35% de rendimento). HH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,14 (s, 1H), 7,48 - 7,34 (m, 3H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 6,26 (ddd, J = 56,5, 7,2, 2,0 Hz, 1H), 5,69 (td, J = 8,0, 3,1 Hz, 1H), 3,72 (dddd, JIJ = 24,9, 15,5, 8,3, 7,2 Hz, 1H), 2,67 (dddd, J = 27,0, 15,2, 3,1, 2,0 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H). LC-MS R;, = 4,99 min., m/z = 309,1 (M+H) *.

[00397] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,99 min., ESI+ encontrado [M+H] = 309,1 Exemplo 93: Método 49 so 1-[(58,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il] -5-metil-pirazol-4-carbonitrila

[00398] (8 mg, 29% de rendimento). *'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,25 (s, 1H), 7,48 - 7,34 (m, 3H), 7,33 - 7,21 (m, 2H), 6,29 (ddd, J = 56,4, 7,2, 2,0 Hz, 1H), 5,75

(ddd, J = 8,3, 7,2, 3,1 Hz, 1H), 3,73 (dddd, JIJ = 25,2, 15,4, 8,4, 7,2 Hz, 1H), 2,76 - 2,61 (my, 1H), 2,59 (s, 3H). LC-MS R, = 4,91 min., m/z = 309,1 (M+H) *.

[00399] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,91 min., ESI+ encontrado [M+H] = 309,1 Exemplo 94: Método 34

COEN Não N

F (58,78) -2- (ciclobutilmetil)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

[00400] (16,9 mg, 63% de rendimento). H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 53 7,50 - 7,29 (m, 3H), 7,25 - 7,10 (m, 2H), 6,09 (ddd, IJ = 57,1, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 5,54 (ddd, IJ = 8,4, 7,1, 2,8 Hz, 1H), 4,09 (dy, J= 5,4 Hz, 1H), 3,64 (dddd, J = 26,7, 15,3, 8,4, 7,0 Hz, 1H), 3,17 (dy, IJ = 4,0 Hz, 1H), 2,78 - 2,55 (m, 3H), 2,05 - 1,96 (m, 1H), 1,88 - 1,62 (m, 3H), 1,06 (t, J = 6,4 Hz, 1H). LC-MS R, = 5,08 min., m/z = 272,1 (M+H)*.

[00401] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,1% ácido fórmico por mais de 10 min.) tempo de retenção 4,91 min., ESI+ encontrado [M+H] = 309,1. Exemplos 95 e 96: Método 51

F F Nx No ss st

(58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[(1S,2S) -2-metilciclopropil]-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol e (5S,7S)-7-flúor-5- fenil-2-[(1R,2R) -2-metilciclopropil]-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol Etapa 1: 4,4,5,5-tetrametil-2-[(1R,2R)-2- metilciclopropil]-1,3,2-dioxaborolano

[00402] À uma solução de dietilzinco (23,8 mL, 23,8 mmol, 1 M em tolueno) em diclorometano (10 mL) foi adicionado uma solução de ácido trifuoracético (2714 mg, 23,8 mmol) em diclorometano (2 mL), seguido por solução de diiodometano (1,92 mL, 23,8 mmol) em diclorometano (2 mL). Após agitação por 1 h a 0ºC, a mistura foi adicionada uma solução de 4,4,5,5-tetrametil-2-[(1E)-prop-l-en-1-il]- 1,3,2-dioxaborolano (1.000 mg, 11,9 mmol) em diclorometano (2 mL). A mistura de reação foi agitada por 16 h a 25ºC e extinta por adição de cloreto de amônio aquoso saturado (50 mL). A mistura foi extraída com éter petróleo (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida para fornecer 4,4,5,5-tetrametil-2-[trans- 2-metilciclopropil]-1,3,2-dioxaborolano bruto (2.000 mg, 92%) como um óleo amarelo. 'H NMR (400 MHz, CDCl;) 5 1,25 (s, 12H), 1,12 - 1,11 (m, 3H), 1,02 - 0,94 (m, 1H), 0,75 - 0,66 (m, 1H), 0,44 - 0,35 (m, 1H), -0,39 - -0,44 (m, 1H).

Etapa 2: triflúor- [trans-2- metilciclopropil]boranuida de potássio Kº

FB b..

[00403] À uma solução de 4,4,5,5-tetrametil-2- [trans-2-metilciclopropil]-1,3,2-dioxaborolano (1.000 mg, 5,49 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionada uma solução de bifluoreto de potássio (3002 mg, 38,45 mmol) em água (1 mL). A mistura foi agitada a 25ºC por 16 h e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetonitrila (5 mL) e filtrado. O sólido foi lavado com éter petróleo (20 mL) para fornecer triflúor- [trans-2- metilciclopropil]boranuida de potássio bruto (500 mg, 56%) como um pó branco. HH NMR (400 MHz, DMSO-d«k) 5 0,91 (dy, J = 6,0 Hz, 3H), 0,30 - 0,22 (m, 1H), 0,00 - -0,03 (mM, 1H), - 0,38 — -0,40 (m, 1H), -1,01 - -1,12 (m, 1H).

Etapa 3: (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[(1S,2S)-2- metilciclopropil]-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol e (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[(1R,2R) -2-metilciclopropil]- 6, T7T-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

[00404] Uma mistura de (5S,7S)-2-bromo-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (100 mg, 0,35 mmol), carbonato de césio (346 mg, 1,06 mmol), triflúor- [trans-2-metilciclopropil]boranuida de potássio (248 mg, 1,53 mmol) e (2-diciclohexilfosfino-2',6'- diisopropoxi-l,1'-bifenil) [2-(2'-amino-l1,1'- bifenil) ]paládio (II) metanosulfonato (30 mg, 0,04 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) e água (0,20 mL) foi agitada a 110ºC por 3 horas em micro-ondas e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi primeiro purificado por TLC de preparação (20% acetato de etila em éter petróleo, Rr; = 0,4), e então por RP-HPLC (acetonitrila 39-29/0,05% HCl em água) para fornecer (58,78) -T-flúor-2- [trans-2- metilciclopropil]-5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-

b] [1,2,4]triazol (15 mg, 16%) como um sólido branco. LCMS R;, = 3,594 min., m/z = 258,3 [M + H]*.

[00405] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 7 min.) tempo de retenção 3,594 min., ESI+ encontrado [M+H] = 258,3.

[00406] O material combinado de várias bateladas paralelas (100 mg) foi adicionalmente separado por SFC quiral para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente:

[00407] (58,78) -T-flúor-2-[(18,28S)-2- metilciclopropil]-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (Pico 1, tempo de retenção = 3,129 min.) (23,8 mg, 24%) como um sólido branco. HH NMR (400 MHz, CD;OD) à 7,44 - 7,30 (m, 3H), 7,22 - 7,20 (m, 2H), 6,06 - 5,87 (my, 1H), 5,47 - 5,42 (my, 1H), 3,73 - 3,58 (mM, 18), 2,75 — 2,60 (my, 1H), 1,73 - 1,68 (m, 1H), 1,32 — 1,24 (mM, 18), 1,16 (dy, J = 6,0 Hz, 3H), 1,15 - 1,09 (m, 1H), 0,82 - 0,74 (m, 1H). LCMS R; = 0,858 min., m/z = 258,0 [M + H]*.

[00408] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,858 min., ESI+ encontrado [M+H] = 258,0.

[00409] (58,78) 7-flúor-2-[(1R,2R)-2- metilciclopropil]-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (Pico 2, tempo de retenção = 3,907 min.) (28,2 mg, 27%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CD;OD) 5 7,47 - 7,30 (m, 3H), 7,25 - 7,17 (m, 2H), 6,07 - 5,86 (m, 1H), 5,46 - 5,42 (my, 1H), 3,74 -— 3,60 (mM, 1H), 2,75 - 2,59 (my, 18), 1,73 - 1,68 (my, 1H), 1,34 - 1,29 (m, 1H), 1,16 (dy, J = 6,0 Hz, 3H), 1,12 -— 1,08 (m, 1H), 0,79 - 0,74 (m, 1H). LCMS R, = 0,851 min., m/z = 258,0 [M + H]*.

[00410] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água +

0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,858 min., ESI+ encontrado [M+H] = 258,0.

[00411] Condição SFC: Coluna: Chiralpak AD - 250x30 mm I.D., 5 um; Fase móvel: A: CO, B: IPA (0,05% DEA); Gradiente: a partir de 25% a 25% de B em 3,5 min.e manteve 40% por 2,5 min., então 5% de B por 1,5 min.; Vazão: 50 mL/min.; Temperatura de coluna: 40ºC.

Exemplo 97: Método 52

F N= (58,78) -T-flúor-2- (1-metilenepropil)-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol Etapa 1: triflúor-(l1-metilciclopropil)boranuida de potássio Kt

[00412] À uma solução de 4,4,5,5-tetrametil-2-(1- metilciclopropil)-1,3,2-dioxaborolano (500 mg, 2,75 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionada uma solução de bifluoreto de potássio (1501 mg, 19,22 mmol) em água (0,5 mL). A mistura foi agitada a 25ºC por 16 h e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetonitrila (5 mL) e filtrado. O sólido foi lavado com éter petróleo (20 mL) para fornecer triflúor- (1I-metilciclopropil)boranuida de potássio bruto (300 mg, 67%) como um pó branco. “H NMR (400

MHz, DMSO-d6) 5 0,74 (s, 3H), 0,03 - 0,03 (m, 2H), -0,42 - -0,44 (m, 2H).

Etapa 2: (5S,7S)-7-flúor-2- (1-metilenepropil)-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

F N=

[00413] Uma mistura de (5S,7S)-2-bromo-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (150 mg, 0,53 mmol), carbonato de césio (520 mg, 1,60 mmol), triflúor- (1-metilciclopropil)boranuida de potássio (290 mg, 1,79 mmol) e (2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi- 1,1'-bifenil) [2- (2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio (IT)metanosulfonato (44 mg, 0,05 mmol) em l1,4-dioxano (1 mL) e água (0,20 mL) foi agitada a 110ºC por 3 horas em micro-ondas e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi primeiro purificado por TLC de preparação (20% acetato de etila em éter petróleo, Rr; = 0,4), então por RP-HPLC (acetonitrila 40-70/0,05% HCl em água) para fornecer (58,78) -T-flúor-2- (1-metilenepropil)-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (1,6 mg, 1%) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, CD3;OD) 5 7,44 - 7,33 (m, 3H), 7,26 — 7,22 (my, 2H), 6,15 - 6,11 (my, 1H), 6,00 - 5,98 (m, 1H), 5,58 - 5,50 (my, 1H), 5,32 (s, 1H), 3,79 - 3,64 (mM, 1H), 2,80 - 2,67 (m, 1H), 2,51 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,13 (t, J= 7,6 Hz, 3H). LCMS R, = 0,890 min., m/z = 257,9 [M + H]”.

[00414] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 2 min.) tempo de retenção 0,890 min., ESI+ encontrado [M+H] = 257,9. Exemplo 98: Método 53 No

W SS ; (58) -2- (ciclopropilmetil)-5-(2-flúorfenil)-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol Etapa 1: ciclopropil-[(5S)-5-(2-flúorfenil)-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il]metanol HO No

W aos

[00415] À uma solução de ciclopropil-[(58S)-5-(2- flúorfenil)-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2- il]lmetanona (117 mg, 0,43 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionado boroidreto de sódio(81 mg, 2,16 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada a 0ºC por 2 h e extinta por adição de cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida para fornecer ciclopropil-[(58S)-5-(2-flúorfenil)-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il]metanol bruto (116 mg, 98%) como um sólido branco. *H NMR (400MHz, CDCl3) 5 7,34 - 7,27 (m, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 2H), 6,93 - 6,87 (m, 1H), 5,67 - 5,61(m, 1H), 4,13 - 4,05(m, 1H), 3,29 - 3,18 (Mm, 1H), 3,11 - 2,93 (my, 2H), 2,65 - 2,55 (my, 18), 1,41 - 1,32(m, 1H), 0,65 - 0,36 (m, 4H).

Etapa 2: (58) -2- (ciclopropilmetil)-5-(2- flúorfenil)-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol N=

W SS ;

[00416] À uma solução de ciclopropil-[(58S)-5-(2- flúorfenil)-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2- illmetanol (96 mg, 0,35 mmol) em ácido trifuoracético (2 mL, 26,93 mmol) foi adicionado trietilssilano (2 mL, 10,54 mmol). A mistura foi agitada a 50ºC por 24 h e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi adicionado ao bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, malha de 100-200, O a 50% acetato de etila em éter petróleo) para fornecer (58) -2- (ciclopropilmetil)-5-(2-flúorfenil)-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (15 mg, 16,4%) como óleo incolor. 'H NMR (400 MHz, CD3;OD) 5 7,43 - 7,36 (m, 1H), 7,22 — 7,12 (my, 2H), 7,12 - 7,06 (my, 1H), 5,72 - 5,65 (Mm, 1H), 3,30 - 3,22 (m, 1H), 3,14 - 2,97 (m, 2H), 2,68 - 2,59 (m, 1H), 2,59 - 2,55 (m, 2H), 1,14 -— 1,03 (my, 1H), 0,52 - 0,46 (m, 2H), 0,23 - 0,18 (m, 2H). LC-MS R;, = 0,659 min., m/z = 258,1 [M+H]*.

[00417] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,659 min., ESI+encontrado [M +H] = 258,1

Exemplo 99: Método 54

F N=— 4-[(58,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il] isoxazol Etapa 1: triflúor (isoxazol-4-il)boranuida de potássio

NA RF DE F

[00418] À uma solução de ácido isoxazol-4- borônico (300 mg, 2,66 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionada uma solução de bifluoreto de potássio (1036 mg, 13,27 mmol) em água (0,30 mL). A mistura foi agitada a 25ºC por 16 h e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi diluído em acetonitrila (5 mL). O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com éter petróleo (20 mL) para fornecer triflúor (isoxazol-4-il)boranuida de potássio bruto (400 mg, 86%) como um sólido amarelo. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds;) 5 8,20 (s, 1H), 8,08 (s, 1H). Etapa 2: 4-[(5S8,7S)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro- SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il] isoxazol

F N=—

[00419] Uma mistura de (5S,7S)-2-bromo-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (80 mg, 0,28 mmol), metanossulfonato de (2-dicicloexilfosfino- 2',6'-diisoproóxi-l1,1'-bifenil) [2-(2'-amino-1,1'- bifenil) ]paládio (II) (47 mg, 0,06 mmol), triflúor (isoxazol-4-il)boranuida de potássio (151 mg, 0,86 mmol) e carbonato de sódio (90 mg, 0,85 mmol) em etanol (3 mL) foi agitada a 80ºC por 1 h em condições de micro-ondas e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 35-558/10 mM bicarbonato de amônio em água) para fornecer 4-[(58S,7S)-7- flúor-5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol [1,2-b] [1,2,4]triazol-2- il]lisoxazol (3,4 mg, 4%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CD;OD) 5 9,20 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 3H), 7,29 — 7,28 (m, 2H), 6,19 - 6,01 (m, 1H), 5,61 - 5,56 (m, 1H), 3,82 - 3,68 (m, 1H), 2,85 - 2,72 (my, 1H) LCMS Ri = 0,828 min., m/z = 270,9 [M + H]*.

[00420] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 7 min.) tempo de retenção 0,828 min., ESI+ encontrado [M+H] = 270,9.

Exemplo 100: Método 55

F “ NE<ONA 1-[(58,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]azetidina-3-carbonitrila

[00421] Uma mistura de (58,78) -2-bromo-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (200 mg,

0,71 mmol), [2-(2-aminofenil) fenil] paládio; dicicloexil- [2- (2,4, 6-triisopropilfenil)fenil]fosfano; metanossulfonato (60 mg, 0,07 mmol), carbonato de césio (693 mg, 2,13 mmol) e cloridrato de azetidina-3-carbonitrila (168 mg, 1,42 mmol) foi agitada a 90ºC por 16 h em atmosfera de nitrogênio. A mistura foi extinta por adição de cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 30- 60%/0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer 1- [ (58,78) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]azetidina-3-carbonitrila (15,3 mg, 8%) como um sólido vermelho. 'H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 7,42 —- 7,35 (m, 3H), 7,23 - 7,21 (my, 2H), 5,98 - 5,81 (m, 1H), 5,30 - 5,29 (m, 1H), 4,35 - 4,22 (m, 4H), 3,63 - 3,51 (mM, 2H), 2,81 - 2,70 (my, 1H). LCMS R, = 1,852 min., m/z = 283,9 [M+H]*.

[00422] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 7 min.) tempo de retenção 1,852 min., ESI+ encontrado [M+H] = 283,9.

Exemplo 101: Método 56

F D No (58,78) -2- [ciclopropil (deuterio)metil]-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol Etapa 1: ciclopropil-deutério-[(58S,7S)-7-flúor-5-

fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2- il]metanol

F D OH No ds

[00423] À uma solução de ciclopropil-[(58,78S)-7- flúor-5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2- il] metanona (300 mg, 1,11 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado tetradeuterioborato de sódio (93 mg, 2,21 mmol). A mistura foi agitada por 1 h e extinta por adição de água (20 mL). A solução foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 x 15 mL), secos sobre sulfato de sódio e concentrados em pressão reduzida para fornecer ciclopropil- deutério-[ (58,78) -T-flúor-5-fenil-6,T7-diidro-S5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]metanol bruto (265 mg, 87%) como um sólido branco.

Etapa 2: (5S,7S)-2-[ciclopropil (deuterio)metil]- T7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

F D No

[00424] À uma solução de ciclopropil-deutério- [ (58,78) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]metanol (265 mg, 0,97 mmol) em ácido trifuoracético (2,0 mL, 26,93 mmol) foi adicionado trietilsilano (2,0 mL, 12,50 mmol). A mistura foi agitada a 50ºC por 12 h e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e extraído com acetato de etila (10 mL). A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 40-70%/0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer (58,78) -2- [ciclopropil (deuterio)metil]-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (111,4 mg, 44%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CDCl;) 'H NMR (400 MHz, CDCls) à 7,40 -— 7,35 (m, 3H), 7,23 — 7,21 (m, 2H), 6,05 — 6,03 (Mm, 0,5H), 5,91 - 5,88 (m, O0,5H), 5,40 - 5,37 (m, 1H), 3,60 - 3,54 (my, 1H), 2,89 -— 2,79 (m, 1H), 2,68 - 2,63 (my, 1H), 1,16 — 1,13 (my, 1H), 0,56 - 0,50 (m, 2H), 0,26 - 0,23 (Mm, 2H). LCMS R, = 1,712 min., m/z = 259,2 [M+H]*.

[00425] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,1% amônia água por mais de 3,0 min.) tempo de retenção 1,712 min., ESI+ encontrado [M+H] = 259,2.

Exemplo 102: Método 57 No S NieN 2-[rac-(5S,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il] acetonitrila Etapa 1: [cis-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il]metanol

F HO Ns A.

[00426] À uma solução de cis-7-flúor-N-metóxi-N- metil-5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2- carboxamida (3,00 g, 103,3 mmol) em metanol (70 mL) a 0OºC foi adicionado boroidreto de sódio(1,95 g, 51,7 mmol). A mistura foi agitada a 0ºC por 2 h e extinta por adição de água (100 mL). A mistura resultante extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida para fornecer [cis-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il]metanol bruto (2,0 g, 83%) como um sólido branco.

Etapa 2: [cis-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il]metil 4-metil benzeno sulfonato o o AU

[00427] À uma solução de [cis-7-flúor- 5-fenil- 6, T-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il]metanol (2,0 g, 8,57 mmol) em tetraidrofurano (24 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 515 mg, 12,86 mmol) e então ácido p-toluenossulfônico (1.500 mg, 8,57 mmol). A reação foi agitada a 25ºC por 12 h e extinta por adição de água (15 mL). A mistura resultante extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, malha de 100-200, O a 40% acetato de etila em éter petróleo) para fornecer [cis-7-flúor-5-fenil- 6, T-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il]metil 4- metil benzeno sulfonato (1,8 g, 54%) como óleo incolor.

Etapa 3: 2-[rac-(5S,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il]acetonitrila

[00428] À uma solução de [cis-7-flúor-5-fenil- 6, T-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il]metil 4 metil benzeno sulfonato (700 mg, 1,81 mmol) em sulfóxido de dimetila (20 mL) foi adicionado cianeto de sódio (620 mg, 12,65 mmol). A mistura foi agitada a 90ºC por 2 h e resfriada a 20ºC. A mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC de preparação (50% acetato de etila em éter petróleo, Rr = 0,6) para fornecer 2-[rac-(58,7S) -7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il]acetonitrila bruta (360 ma, 82%, 80% de pureza): Uma porção do mesmo foi adicionalmente purificada por RP-HPLC (30-60% de acetonitrila em água (0,05% hidróxido de amônia v/v)) para fornecer 2-[rac-(58,78) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il]acetonitrila (26,9 mg, 53%) como óleo incolor. *H NMR (400 MHz, CD3;OD) 5 7,43 - 7,36 (my, 3H), 7,26 — 7,23 (m, 2H), 6,13 - 6,10 (m, 0,5H),

5,99 - 5,96 (m, 0,5H), 5,56 - 5,51 (mM, 1H), 3,74 — 3,67 (mM, 1H), 3,33 - 3,32 (m, 2H), 2,81 - 2,70 (my, 1H). LCMS R, = 0,870 min., m/z = 243,2 [M+H]*.

[00429] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 2,0 min.) tempo de retenção 0,870 min., ESI+ encontrado [M+H] = 243,2.

Exemplo 103: Método 58 No NA 2-[rac-(58S,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il] -2-metil-propanonitrila

[00430] À uma solução de 2-[cis-7-flúor-5-fenil- 6, T-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il]acetonitrila (80 mg, 0,33 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 30 mg, 0,74 mmol) a 0ºC, seguido por iodometano (0,09 mL, 1,49 mmol). A mistura foi agitada a 25ºC por 1 h e extinta por adição de água (10 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC de preparação (30% acetato de etila em éter petróleo, Rr = 0,7) para fornecer 2-[rac-(58,78S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il]-2-metil-propanonitrila (11 mg, 11%) como um sólido branco. 'H NMR (400MHz, CD;3OD) 7,42 - 7,36 (m, 3H), 7,26 - 7,23 (m, 2H), 6,13 - 6,10 (Mm, 0,5H), 5,99 - 5,96 (m, O0,5H), 5,55 - 5,51 (my, 1H), 3,74 -

3,65 (m, 1H), 2,81 - 2,73 (m, 1H), 1,76 (s, 6H). LCMS Rr = 0,999 min., m/z = 271,2 [M+H]*.

[00431] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 2,0 min.) tempo de retenção 0,999 min., ESI+ encontrado [M+H] = 271,2.

Exemplo 104: Método 59

F FT Ns

W ano (58,78) -2- [ciclopropil (diflúor)metil]-7-flúor-5-(2- flúorfenil)-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol Etapa 1: ciclopropil-[(5S,7S) -T-flúor-5- (2- flúorfenil)-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2- il]metanona

F O. N=

W

[00432] À uma solução de (58S,7S)-2-bromo-7-flúor- 5- (2-flúorfenil)-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (500 mg, 1,67 mmol) e N-metóxi-N-metil- ciclopropanocarboxamida (430 ma, 3,33 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado cloreto de isopropil magnésio (2,0 M em tetraidrofurano, 4,2 mL, 8,4 mmol) a 0ºC em atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 0ºC por 2 h e então extinta por adição de água (10 mL). A mistura foi extraída com acetato de éter (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida para fornecer ciclopropil-[(58S,7S) -7-flúor-5-(2-flúorfenil)-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il]metanona bruta (350 mg, 72%) como um óleo verde.

Etapa 2: (5S,7S)-2-(2-ciclopropil-1,3-ditiolan-2- il) -7-flúor-5- (2-flúorfenil)-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol

F

CLS Ss W ER,

[00433] À uma solução de ciclopropil-[(58,78)-7- flúor-5- (2-flúorfenil)-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]metanona (250 mg, 0,86 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado 1,2-etanoditiol (0,30 mL, 3,46 mmol) e dietil eterato de trifluoreto boro (0,12 mL, 0,95 mmol) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada a 0ºC por 4 h e então derramada em água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, malha de 100-200, O a 30% acetato de etila em éter petróleo) para fornecer 2-(2-ciclopropil-1l,3-dithiolan-2- il) -7-flúor-5- (2-flúorfenil)-6,7-diidro-5SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol (250 mg, 79%) como um sólido verde.

Etapa 3: (5S,7S)-2-[ciclopropil (diflúor)metil]- T7-flúor-5- (2-flúorfenil)-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-

b] [1,2,4] triazol

F FT Ns

W Fis,

[00434] À uma solução de 1l1-bromo-2,5-pirrolidina diona (134 mg, 0,75 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilamino enxofre(0,2 mL, 1,37 mmol) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada a 0ºC por 30 min. e então (58S,7S)-2-(2-ciclopropil-1l,3-dithiolan-2-il)- 7T-flúor-5- (2-flúorfenil)-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol (250 mg, 0,68 mmol) em diclorometano (0,50 mL) foi adicionado à mistura de reação. A mistura resultante foi agitada a 0ºC por 1 h e então extinta por adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 mL). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (2 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 57- 87/0,2% ácido fórmico em água) para fornecer (58S,7S)-2- [ciclopropil (di flúor)metil]-7-flúor-5-(2-flúorfenil)-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (60,9 mg, 28%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,45 - 7,42 (m, 1H), 7,24 - 7,21 (m, 2H), 7,11 -— 7,08 (my, 1H), 6,18 - 6,02 (m, 1H), 5,88 - 5,75 (m, 1H), 3,83 - 3,73 (my, 1H), 2,88 - 2,80 (m, 1H), 1,81 - 1,75 (m, 1H), 0,75 - 0,70 (m, 4H). LCMS R, = 0,809 min., m/z = 312,1 [MHH]*.

[00435] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,809 min., ESI+ encontrado [M+H] = 312,1.

Exemplo 105: Método 60

F HO, Na

AD (R) - (I-metilciclopropil)-[(5S,7S)-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il]metanol Etapa 1: N-metóxi-N,l-dimetil ciclopropano carboxamida Q Or

N QD

[00436] Uma mistura de ácido 1- metilciclopropanocarboxílico (1,0 dg, 9,99 mmol), N,N- diisopropiletilamina (3,2 g, 24,97 mmol), hexafluorfosfato de 2- (7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (5,7 g, 14,98 mmol) e cloridrato de N,O- dimetilhidroxilamina (2,0 g, 19,98 mmol) em N,N- dimetilformamida (20 mL) foi agitada a 25ºC por 16 h e então extinta por adição de cloreto de amônio saturado (30 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, malha de 100-200, O a 10% acetato de etila em éter petróleo) para fornecer N-metóxi-N,1l-dimetil- ciclopropanocarboxamida (740 mg, 52%) como óleo incolor. 'H NMR (400MHz, CDCl3) 5 3,71 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 1,35 (s,

3H), 1,04 - 1,01 (m, 2H), 0,56 - 0,53 (my, 2H). LCMS Rr, = 0,354 min., m/z = 144,2 [M+H]".

[00437] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,354 min., ESI+ encontrado [M+H] = 144,2.

Etapa 2: ((5S,7S)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il) (1- metilciclopropil)metanona

F O No

[00438] À uma solução de N-metóxi-N,l-dimetil- ciclopropanocarboxamida (198 mg, 1,38 mmol) e (58,78S)-2- bromo-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol (300 mg, 1,06 mmol) em tetraidrofurano (2 mL) foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M em tetraidrofurano, 1,6 mL, 3,20 mmol) a 0ºC em atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 0ºC por 2 h e extinta por adição de cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida para fornecer [(58S,7S)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]-(l1-metil ciclopropil)metanona bruta (290 mg, 96%) como um sólido marrom, usada como está na próxima etapa. LCMS R;, = 0,675 min., m/z = 286,2 [M+H]".

[00439] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,675 min., ESI+ encontrado [M+H] = 286,2.

Etapa 3: (R) - (1I-metilciclopropil)-[(5S,7S)-7- flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2- il]metanol

[00440] À uma solução de [(58,78) -T-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il]-(1- metilciclopropil)metanona (290 mg, 1,02 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (38 mg, 1,02 mmol) a 25ºC. A mistura foi agitada a 25ºC por 2 h e extinta por adição de cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 32- 62%/0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer [(58,78) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]- (1I-metilciclopropil)metanol (60 mg, 21%) como um sólido branco. LCMS R;, = 1,512 min., m/z = 288,2 [M+H]*.

[00441] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,1% amônia água por mais de 3,0 min.) tempo de retenção 1,512 min., ESI+ encontrado [M+H] = 288,2.

[00442] Este material (60 mg) foi adicionalmente separado por SFC quiral para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente: (R) - [(58,78S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-1il]-(1-metil ciclopropil)metanol (Pico 2, tempo de retenção = 4,322 min.) (29,7 mg, 49%) como um sólido branco. H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 7,42 - 7,36 (my, 3H), 7,21 -— 7,19 (m, 2H),

6,07 -— 5,90 (m, 1H), 5,45 - 5,41 (m, 1H), 4,30 - 4,28 (Mm, 1H), 3,68 - 3,53 (my, 1H), 2,91 - 2,76 (my, 2H), 1,07 (s, 3H), 0,82 - 0,78 (m, 1H), 0,64 - 0,60 (m, 1H), 0,44 — 0,37 (m, 2H). LCMS Rr, = 0,918 min., m/z = 288,2 [M+H]*.

[00443] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 2 min.) tempo de retenção 0,918 min., ESI+ encontrado [M+H] = 288,2.

[00444] Condição SFC: Coluna: Chiralpak AD-3 150x4,6 mm I.D., 3 um Fase móvel: A: CO; B:metanol (0,05% DEA) Gradiente: a partir de 5% a 40% de B em 5 min. e mantendo 40% por 2,5 min., então 5% de B por 2,5 min., Vazão: 2,5 mL/min., Temperatura da coluna: 40ºC.

[00445] (S)-[(58,7S)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro- SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il]-(l1-metil ciclopropil) metanol (Pico 1, tempo de retenção = 3,549 min.) (27,4 mg, 42%) como um sólido branco. 'H NMR (400MHz, CDCl3) 5 7,42 - 7,36 (m, 3H), 7,21 - 7,19 (m, 2H), 6,07 - 5,90 (m, 1H), 5,45 - 5,41 (my, 1H), 4,31 (dy, J=4,0 Hz, 1H), 3,68 - 3,53 (m, 1H), 2,91 - 2,82 (m, 1H), 2,68 (d, J=8,0 Hz, 1H), 1,07 (s, 3H), 0,82 - 0,78 (m, 1H), 0,64 - 0,60 (m, 1H), 0,44 - 0,42 (m, 2H). LCMS R, = 0,918 min., m/z = 288,2 [M+H]".

[00446] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 2 min.) tempo de retenção 0,918 min., ESI+ encontrado [M+H] = 288,2.

Exemplo 106: Método 61

F H Ns + >

[ (1R,28S) -2-fluorciclopropil]-[(5S,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il] metanol

[00447] À uma solução de [(1R,28)-2- fluorciclopropil]-[(58,7S) -7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il]metanona (110 ma, 0,38 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (144 mg, 3,80 mmol) a OºC. A mistura foi agitada a 25ºC por 2 h e extinta por adição de cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 30-60/0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer [ (1R,28) -2-fluorciclopropil]- [ (58,78) -T-£flúor-5-fenil-6,7-diidro-5SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]metanol (35 mg, 31%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CDCl;) 5 7,45 - 7,35 (m, 3H), 7,24 — 7,21 (m, 2H), 6,10 - 5,86 (m, 1H), 5,50 - 5,41 (m, 1H), 4,81 - 4,44 (my, 2H), 3,71 - 3,51 (my, 1H), 2,98 - 2,81 (Mm, 1H), 2,73 -— 2,57 (m, 1H), 1,99 - 1,62 (my, 1H), 1,19 — 1,06 (m, 1H), 0,91 - 0,84 (my, 1H). LCMS R; = 0,766 min., m/z = 292,0 [M+H]*.

[00448] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,766 min., ESI+ encontrado [M+H] = 292,0.

Exemplo 107 e 109: Método 62

F F FR No E N= (58,78) -2- [ (R) -cciclopropil (flúor)metil]-7-flúor-5-fenil- 6, 7T-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol e (58,78) -2-[(S)- ciclopropil (flúor)metil]-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

[00449] À uma solução resfriada a 0ºC de ciclopropil-[(58,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il] metanol (180 mg, 0,66 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre(0,18 mL, 1,32 mmol). A mistura foi agitada a 0ºC por 0,5 h e extinta por adição de água gelada (20 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, malha de 100-200, O a 25% acetato de etila em éter petróleo) para fornecer (58,78) -2- [ciclopropil (flúor)metil]-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (100 mg, 55%) como um sólido amarelo claro. Esse material foi purificado adicionalmente por SFC quiral para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente: (58,78) -2-[ (S) -sciclopropil (flúor)metil]-7-flúor- 5-fenil-6,7-diidro-5SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (Pico 1, tempo de retenção = 2,921 min.) (30 mg, 30%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CDCl;) 5 7,42 - 7,37 (m, 3H), 7,27 —- 7,23 (m, 2H), 6,08 - 5,92 (m, 1H), 5,46 — 5,42 (mM, 1H), 4,91 - 4,76 (my, 1H), 3,69 - 3,54 (my, 1H), 2,96 - 2,84 (m, 1H), 1,70 -— 1,67 (m, 1H), 0,79 - 0,75 (m, 1H), 0,70 - 0,62 (m, 2H), 0,52 - 0,45 (my, 1H). LCMS: R, = 1,018 min., m/z = 276,2 [MHE]*.

[00450] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 2,0 min.) tempo de retenção 1,018 min., ESI+ encontrado [M+H] = 276,2.

[00451] (58,78) -2-[ (R) -sciclopropil (flúor)metil]- 7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (pico 2, tempo de retenção = 3,924 min.) (44,8 mg, 45%) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, CDCl3) à 7,39 - 7,34 (m, 3H), 7,23 - 7,20 (my, 2H), 6,05 - 5,88 (m, 1H), 5,41 - 5,37 (m, 1H), 4,86 — 4,71 (m, 1H), 3,60 - 3,52 (mM, 1H), 2,92 - 2,81 (my, 1H), 1,65 - 1,61 (my, 1H), 0,75 - 0,70 (m, 1H), 0,62 - 0,57 (m, 2H), 0,45 - 0,39 (my, 1H). Rr = 0,764 min., m/z = 276,1 [M+H]".

[00452] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,764 min., ESI+ encontrado [M+H] = 276,1.

[00453] Condição SFC: Coluna: Chiralpak AD-3 150x4,6 mm I.D., 3 pum Fase móvel: A: CO; B:etanol (0,05% DEA) Gradiente: a partir de 5% a 40% de B in 5 min.e mantendo a 40% por 2,5 min., então 5% de B por 2,5 min. Vazão: 2,5 mL/min., Temperatura da Coluna: 35ºC.

Exemplo 108: Método 63

F HO No

LA

F [ (18,2R) -2-fluorciclopropil]-[(5S,7S)-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il]metanol

[00454] À uma solução de [ (18,2R) -2- fluorciclopropil]-[(58,78S) -7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il]metanona (300 mg, 1,0 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado boroidreto de sódio(196 mg, 5,2 mmol) a 25ºC. A mistura foi agitada a 25ºC por 2 h e extinta por adição de cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 25-50/0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer [ (18,2R) -2-fluorciclopropil]- [ (58,78) -7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]metanol (240 mg, 79%) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, CDCl;) 5 7,43 - 7,33 (m, 3H), 7,25 — 7,20 (m, 2H), 6,02 - 5,90 (m, 1H), 5,46 - 5,34 (m, 1H), 4,79 — 4,44 (m, 2H), 3,63 - 3,56 (m, 1H), 2,93 - 2,82 (mM, 1H), 1,86 - 1,83 (m, 1H), 1,19 — 1,04 (m, 1H), 0,92 —- 0,78 (m, 1H). LCMS R, = 0,769 min., m/z = 292,0 [M+H]*.

[00455] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,769 min., ESI+ encontrado [M+H] = 292,0.

Exemplo 110 e 111: Método 64

F F FP Ns FR As

[00456] (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[(S)- ciclopropil-deutério-flúor-metil]-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol e (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[(R)- ciclopropil-deutério-flúor-metil]-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol

[00457] À uma solução resfriada (0ºC) de ciclopropil-deutério-[(58,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro- SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il]metanol (0,15 g, 0,55 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre(0,29 mL, 2,19 mmol). A mistura foi agitada a 0ºC por 1 h e derramada em água gelada (10 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 10 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, malha de 100-200, O a 16% acetato de etila em éter petróleo) para fornecer (58,78) -2- (ciclopropil-deutério-flúor-metil)-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (70 mg, 45%) como um sólido branco. O material foi purificado adicionalmente por SFC quiral para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente: (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[(S)-ciclopropil- deutério-flúor-metil]-6,7-diidro-5SH-pirrol[1,2-

b] [1,2,4]triazol (Pico l, tempo de retenção = 3,021 min.) (14,9 mg, 21%) como um sólido branco. '“H NMR (400 MHz, DMSO-ds;) 5 7,44 - 7,36 (my, 3H), 7,24 - 7,21 (m, 2H), 6,25 - 6,24 (m, 0,5H), 6,11 - 6,09 (m, 0,5H), 5,65 — 5,62 (m, 1H), 3,77 - 3,64 (my, 1H), 2,75 - 2,62 (my, 1H), 1,61 - 1,58 (Mm, 1H), 0,74 - 0,67 (m, 1H), 0,60 - 0,54 (m, 2H), 0,40 — 0,37 (m, 1H). LCMS R, = 0,761 min., m/z = 277,1 [M+H]'.

[00458] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,761 min., ESI+ encontrado [M+H] = 277,1.

[00459] (58,78) -7T-flúor-5-fenil-2-[(R)- ciclopropil-deutério-flúor-metil]-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol (Pico 2, tempo de retenção = 4,052 min.) (15,2 mg, 21%) como um sólido branco. HH NMR (400 MHz, CD3OD) à 7,44 - 7,37 (m, 3H), 7,24 — 7,22 (my, 2H), 6,14 - 6,12 (m, 0,5H), 5,99 - 5,97 (m, 0,5H), 5,55 - 5,51 (m, 18), 3,77 — 3,67 (m, 1H), 2,80 - 2,69 (m, 1H), 1,59 - 1,52 (mM, 1H), 0,74 - 0,72 (m, 1H), 0,61 - 0,56 (m, 2H), 0,39 - 0,33 (m, 1H). LCMS Rr, = 0,762 min., m/z = 277,2 [M+H]".

[00460] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,762 min., ESI+ encontrado [M+H] = 277,2.

[00461] Condição SFC: Coluna: AD-3 EtOH (DEA) 540 2,5M, Fase móvel: A: CO, B: Etanol (0,05% DFEA) Gradiente: a partir de 5% para 40% de B em 5,5 min.e mantendo 40% por 3 min., então 5% de B por 1,5 min. Vazão: 2,5 mL/min. Temperatura de coluna 40ºC.

Exemplo 112: Método 65

F N=

W a.

F F (58,78) -2- [ (2, 2-difluorciclopropil)metil]-7-flúor-5-(2- flúorfenil)-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol Etapa 1: (58,78) -2-al1il-7-flúor-5- (2-flúorfenil)-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

F No —/ Ar

NN F

[00462] Uma mistura de (58S,7S)-2-bromo-7-flúor-5- (2-flúorfenil)-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (1000 mg, 3,33 mmol), carbonato de césio (3257 mg, 10 mmol), Ruphos-Pd-G2 (259 mg, 0,33 mmol) e éster pinacol do ácido alilborônico (1119 mg, 6,66 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (2,5 mL) foi agitada a 100ºC por 12 h em atmosfera de nitrogênio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC de preparação (35% acetato de etila em éter petróleo, Rr = 0,4) para fornecer (5S,7S)- 2-allil-7-flúor-5- (2-flúorfenil)-6,7-diidro-5SH-pirrol[1,2-

b] [1,2,4]triazol (400 mg, 46%) como óleo incolor, usado como está na próxima etapa.

Etapa 2: (58,78) -2-[(2,2- difluorciclopropil)metil]-7-flúor-5- (2-flúorfenil)-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00463] Uma mistura de (5S,7S)-2-alil-7-flúor-5- (2-flúorfenil)-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (300 mg, 1,15 mmol), brometo de tetrabutil amônio (37 mg, 0,11 mmol) e [cloro(diflúor)metil]-trimetil-silano (364 mg, 2,30 mmol) em tolueno (20 mL) foi agitada a 110ºC por 4 h em condições de micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada a secura em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 48-68/0,2% ácido fórmico em água) para fornecer (58,78) -2-[(2,2- difluorciclopropil)metil]-7-flúor-5- (2-flúorfenil)-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (27,9 mg, 8%) como um sólido branco. H NMR (400MHz, CD3;OD) 5 7,47 - 7,37 (m, 1H), 7,23 — 7,17 (m, 2H), 7,07 — 7,02 (m, 1H), 6,15 — 5,95 (m, 1H), 5,83 - 5,74 (my, 18), 3,84 - 3,66 (my, 1H), 3,05 - 2,94 (m, 1H), 2,88 - 2,69 (m, 2H), 2,09 - 1,94 (m, 1H), 1,54 - 1,51 (my, 1H), 1,25 - 1,11 (my, 1H). LCMS Ri, = 0,769 min., m/z = 312,1 [M+H]”.

[00464] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% bicarbonato de amônio por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,769 min., ESI+ encontrado [M+H] = 312,1.

Exemplo 113: Método 66

F RF Ns À s d mistura trans rac-(18S,2S) -2- [diflúor-[(5S,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro- SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2- il]metil]ciclopropanocarbonitrila

[00465] Uma mistura de trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,2 mL, 1,52 mmol) e trans-2-[(58,7S)- 7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-S5SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol- 2-carbonil]ciclopropanocarbonitrila (45 mg, 0,15 mmol) foi agitada a 0ºC por 16 h em atmosfera de nitrogênio e extinta por adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. o resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 35-65%/0,05% HCl em água) para fornecer rac- (18,28) -2- [diflúor-[ (58,78) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il]metil]ciclopropano carbonitrila (16 mg, 30%) como um sólido amarelo claro. H NMR (400 MHz, CD;3;OD) 3 7,44 - 7,38 (m, 3H), 7,27 — 7,26 (m, 210), 6,18 6,15 (m, 0,51), 6,04 6,01 (m, 0,51), 5,63 5,60 (my, 1H), 3,80 - 3,70 (m, 1H), 2,86 - 2,76 (m, 1H), 2,59 - 2,57 (m, 1H), 2,08 - 2,03 (m, 1H), 1,49 - 1,45 (Mm, 2H). LCMS R,= 1,785 min., m/z = 319,1[M+H]*.

[00466] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% bicarbonato de amônio por mais de 3,0 min.) tempo de retenção 1,785 min., ESI+ encontrado [M+H] = 319,1. Exemplos 115 e 116: Método 67

F F Ho E HO EA (S) -ciclopropil-[(4R,6R)-4-flúor-6-fenil-5,6-diidro-4H- pirrol[1,2-b]pirazol-2-il]metanol e (R) -ciclopropil- [ (4R,6R) -4-flúor-6-fenil-5,6-diidro-4H-pirrol[1,2- b]pirazol-2-il]metanol

[00467] À uma mistura de forma atribuída arbitrariamente ciclopropil-[(4R,6R) -4-flúor-6-fenil-5,6- diidro-4H-pirrol[1,2-b]pirazol-2-il]metanona (100 mg, 0,37 mmol) em metanol (15 mL) foi adicionado boroidreto de sódio(21 mg, 0,55 mmol). A mistura foi agitada a 25ºC por 2 h e extinta por adição de cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL). A mistura resultante extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi separado por SFC quiral para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente: (S) -ciclopropil-[(4R,6R)-4-flúor-6-fenil-5,6- diidro-4H-pirrol[1,2-b]pirazol-2-il] metanol (Pico 1, tempo de retenção = 3,806 min.) (38,0 mg, 37%) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, CDCl;3;) 5 7,37 - 7,31 (m, 3H), 7,19 — 7,17 (m, 2H), 6,45 (dy, J = 2,4 Hz, 1H), 6,04 (dy, J= 5,2 Hz, 0,5H), 5,91 — 5,89 (m, O0O,5H), 5,41 - 5,39 (m, 1H), 4,15 — 4,12 (m, 1H), 3,50 - 3,41 (m, 1H), 2,81 - 2,71 (mM, 1H), 2,39 (dy, J = 3,6 Hz, 1H), 1,29 - 1,27 (m, 1H), 0,63 - 0,58

(m, 2H), 0,47 - 0,39 (m, 2H). LCMS R, = 0,808 min., m/z = 272,9 [MHH]*.

[00468] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,808 min., ESI+ encontrado [M+H] = 272,9.

[00469] (R)-ciclopropil-[(4R,6R)-4-flúor-6-fenil- 5, 6-diidro-4H-pirrol [1,2-b]pirazol-2-il]metanol (Pico 2, tempo de retenção = 4,181 min.) (36,0 mg, 35%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CDCls) 5 7,37 - 7,31 (m, 3H), 7,19 -— 7,17 (m, 2H), 6,45 (dy, J = 2,4 Hz, 1H), 6,04 (dy, J = 5,2 Hz, 0,5H), 5,91 - 5,89 (m, O0,5H), 5,40 - 5,39 (m, 1H), 4,15 — 4,11 (m, 1H), 3,51 — 3,41 (my, 1H), 2,80 2,71 (my, 1H), 2,43 (dy, J = 3,6 Hz, 1H), 1,29 - 1,27 (m, 1H), 0,63 - 0,56 (m, 2H), 0,48 - 0,38 (m, 2H). LCMS R; = 0,816 min., m/z = 273,0 [M+H]*.

[00470] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,816 min., ESI+ encontrado [M+H] = 273,0.

[00471] Condição SFC: Coluna: DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm *30 mm, 5 um), Fase móvel: A: CO, B: Etanol (0,05% DEA) Gradiente: a partir de 5% a 40% de B em 5 min. e manter 40% por 3,0 min., então 5% de B por 1,5 min. Vazão: 2,5 mL/min. Temperatura de coluna 40ºC.

Exemplo 116: Método 68

F DI? Ns

(58,78) -2- [ciclopropil (dideutério)metil]-7-flúor-5-fenil- 6, 7T-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol

[00472] Uma mistura de ciclopropil-deutério- [ (58,78) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]metanol (100 mg, 0,36 mmol), trietilsilano-d (0,4 mL, 2,48 mmol) e ácido trifluoracético-d (0,4 mL, 5,34 mmol) foi agitada a 50ºC por 16 h e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 45-75/0,05% hidróxido de amônia em água) para fornecer (58,78) -2- [ciclopropil (dideutério)metil]-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro- SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (22 mg, 21%) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,44 - 7,33 (m, 3H), 7,24 —- 7,22 (my, 2H), 6,15 - 5,92 (my, 1H), 5,55 - 5,44 (mM, 1H), 3,78 - 3,61 (m, 1H), 2,80 - 2,64 (my, 1H), 1,15 - 1,03 (m, 1H), 0,53 - 0,45 (m, 2H), 0,26 - 0,17 (my, 2H). LCMS R, = 0,995 min., m/z = 260,2 [M + H]*.

[00473] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,1% amônia água por mais de 3,0 min.) tempo de retenção 0,995 min., ESI+ encontrado [M+H] = 260,2.

Exemplo 117: Método 69

F F F Ss HO “"

2,2-diflúor-1-[(58S,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il]propan-l1-ol Etapa 1: 2,2-diflúor-N-metóxi-N-metil-propanamida

O

A FF |

[00474] Uma mistura de ácido 2,27 diflúorpropanóico(2,00 g, 18,17 mmol), cloridrato de N,O- dimetil hidroxilamina (3,54 g, 36,34 mmol), N,N- diisopropiletilamina (7,05 qg, 54,52 mmol), 3-óxido hexafluorfosfato de (1-[Bis (dimetilamino)metileno] -1H- 1,2,3-triazol [4,5-b]piridínio (7,25 g, 19,08 mmol) em N,N- dimetilformamida (50 mL) foi agitada a 20ºC por 2 h. A mistura foi diluída com água (60 mL) e extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida para fornecer a 2,2-diflúor-N-metóxi-N-metil-propanamida bruta (1,50 g, 54%) como um óleo amarelo claro. 'H NMR (400 MHz, CDCl;3) 3 3,78 - 3,69 (m, 3H), 3,28 - 3,18 (m, 2H), 2,81 - 2,72 (mM, 1H), 1,88 - 1,74 (m, 3H).

Etapa 2: 2,2-diflúor-l1-[(5S,7S) -7-flúor-5-fenil- 6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il]propano-1,1- diol

F F F

AS Ho, "

[00475] À mistura resfriada (0ºC) de (58,78S)-2-

bromo-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol (100 mg, 0,35 mmol), 2,2-diflúor-N- metóxi-N-metil-propanamida (54 mg, 0,35 mmol) em tetraidrofurano (2 mL) foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M em tetraidrofurano, 0,18 mL, 0,35 mmol) a 0ºC em atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 0ºC por 1 h e extinta por adição de água (10 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de éter (3 x mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC de preparação (50% acetato de etila em éter petróleo, Rr = 0,4) para fornecer 2,2- diflúor-1-[(58,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-il]propano-1l,1-diol (30 mg, 27%) como um óleo marrom claro. LCMS R, = 0,549 min., m/z = 314,1 [M+H]"*.

[00476] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 2,0 min.) tempo de retenção 0,549 min., ESI+ encontrado [M+H] = 314,1.

Etapa 3: 2,2-diflúor-l1-[(58,7S)-7-flúor-5-fenil- 6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-il]propan-l1-ol NS [ HO “

[00477] À uma solução de 2,2-diflúor-l1-[(58,7S)- 7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol- 2-il]propano-1,1-diol (30 mg, 0,10 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionado boroidreto de sódio(4 mg, 0,10 mmol) a OºC.

A mistura foi agitada a 0ºC por 1 h e extinta por adição de água (3 mL). O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (40%-70% de acetonitrila em água (0,05% hidróxido de amônia v/v)) para fornecer 2,2-diflúor- 1-[(58,78S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-il]propan-l1-0l (12,3 mg, 43%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, CDCl;) 5 7,40 - 7,36 (m, 3H), 7,23 - 7,15 (m, 2H), 6,06 - 5,90 (m, 1H), 5,49 — 5,37 (m, 1H), 5,00 - 4,84 (m, 1H), 3,69 - 3,52 (m, 1H), 3,30 - 3,13 (my, 1H), 3,00 - 2,81 (my, 1H), 1,77 - 1,66 (m, 3H). LCMS R, = 0,722 min., m/z = 298,1 [MHH]*.

[00478] LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% ácido trifluoracético por mais de 1,5 min.) tempo de retenção 0,722 min., ESI+ encontrado [M+H] = 298,1.

Exemplo 108: Método 70

F

ATO ENA d (5R,7R) -2- (diflúormetil)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol Etapa 1:

F H NA

II cis-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2-carbaldeído

[00479] À uma mistura de cis-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-carboxilato de etila (1000 mg, 3,63 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado hidreto de diisobutilalumínio (1,0 M em tolueno, 9,08 mL, 9,08 mmol) gota a gota a -70ºC. A mistura de reação foi agitada a -70ºC por 2 h e então extinta por adição de decaidrato sulfato de sódio (10,0 g). O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para fornecer cis-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-carbaldeído bruto (1.200 mg, 100%) como óleo incolor.

Etapa 2:

F FR Na A

AD ENA / (5R,7R) -2- (diflúormetil)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol

[00480] À uma solução de cis-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-carbaldeído (140 mg, 0,61 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,4 mL, 3,03 mmol) a 0ºC. A reação foi agitada a 0ºC por 1 h e extinta por adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, malha de 100-200, O a 50% acetato de etila em éter petróleo) para fornecer cis-2- (diflúormetil)- 7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (90 mg, 59%) como um óleo incolor, que foi separado por SFC quiral para fornecer, de forma atribuída arbitrariamente: (S5R,7R) -2- (di flúormetil)-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (Pico 2, Tempo de retenção = 2,621 min.) (28 mg, 30%) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 7,43 - 7,39 (m, 3H), 7,27 — 7,24 (m, 2H), 6,69 (t, J = 53,6 Hz, 1H), 6,11 - 5,95 (mM, 1H), 5,49 -— 5,45 (m, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 1H), 3,01 - 2,90 (m, 1H). LCMS R, = 1,649 min., m/z = 254,1 [MH].

[00481] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% bicarbonato de amônio por mais de 3,0 min.) tempo de retenção 1,649 min., ESI+ encontrado [M+H] = 254,1.

[00482] Condição SFC: Coluna: DAICEL CHIRAL OD (250 mm x 30 mm, 5 um) Fase móvel: A: CO; B: Etanol (0,1% NH3.H;7O) Gradiente: a partir de 15% a 15% de B Vazão: 50 mL/min. Temperatura da coluna: 40ºC.

[00483] O pico 1 foi também coletado como: (58,78) -2- (di flúormetil)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol (Pico 1, Tempo de retenção = 2,222 min.) (26 mg, 29%) como um sólido branco. “H NMR (400 MHz, CDCl3;) 5 7,44 - 7,40 (my, 3 E), 7,27 - 7,25 (my, 2 À), 6,83 —- 6,56 (m, 1 H), 6,11 - 5,95 (m, 1 H), 5,49 - 5,46 (Mm, 1 H), 3,70 - 3,60 (my, 1 H), 3,01 - 2,91 (my 1 HE). LCMS R;, = 1,661 min., m/z = 254,1 (M+HB)*.

[00484] LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% bicarbonato de amônio por mais de 3,0 min.) tempo de retenção 1,661 min., ESI+ encontrado [M+H] = 254,1. Ensaios de inibição de RIP1 quinase (ensaio bioquímico)

[00485] Os compostos da presente invenção foram testados quanto à sua capacidade de inibir a atividade de RIPIK como descrito abaixo.

[00486] Ensaio enzimático: A capacidade da proteína quinase que interage com o receptor (RIPK1) de catalisar a hidrólise do adenosina-5'-trifosfato (ATP) é monitorada usando o ensaio Transcreener ADP (adenosina-5'- difosfato) (BellBrook Labs). O domínio RIPl quinase humano purificado (2-375) (50 nM), derivado de um sistema de expressão de células de inseto infectado por baculovírus, é incubado com compostos de teste por 2 horas em tampão Hepes 50 mM (pH 7,5) contendo MgCl,, 30 mM, ditiotreitol 1 mM, ATP 50 uM, Brij-35 a 0,002% e dimetilsulfóxido a 0,5% (DMSO). As reações são extintas por adição do tampão IX Bell Brooks Stop B (Hepes 20 mM (ph 7,5), ácido etilenodiaminotetra acético 40 mM e Brij-35 a 0,02%) contendo um EDTA adicional de 12 mM e anticorpo ADP2 a 55 ug/mL e ADP2 a 4 nM marcador AlexaFluorO 633. O marcador ligado ao anticorpo é deslocado pelo ADP gerado durante a reação RIPIK, que causa uma diminuição na polarização da fluorescência que é medida por excitação a laser a 633 nm com um leitor de microplacas FP MI000. A atividade fracionária foi plotada contra a concentração do artigo de teste. Utilizando o software Genedata Screener (Genedata; Basel, Suíça), os dados foram ajustados à constante de inibição aparente de forte ligação (K;.*””) da equação de Morrison [Williams, J. W. e Morrison, J. F. (1979) The Kinetics of reversible tight-binding inhibition. Methods

Enzymol 63: 437-67]. A seguinte equação foi usada para calcular a atividade fracionária e K,*PP: Atividade fractional = 2 ML MEN + DAKAR) = (UE + D+ Ke992 = Ate, Yo 2/El, em que [E], e [1], são as concentrações totais de enzima ativa e artigo de teste, respectivamente.

[00487] Compostos exemplares da presente invenção são fornecidos na Tabela 1, juntamente com sua caracterização físico-química e dados de atividade inibidora de RIPl quinase in vitro. "Método" na primeira coluna de cada tabela se refere ao (s) método (s) sintético (s) usado (s) para preparar cada composto, como mostrado nos Exemplos acima. Em certos exemplos, os tempos de retenção da coluna quiral (min.) são fornecidos para determinados estereoisômeros. Salvo indicação em contrário, a estereoquímica mostrada em cada estrutura representa a configuração relativa de um único estereoisômero e a configuração absoluta (isto é, "R" e/ou "s") é arbitrariamente atribuída. Em algumas formas de realização, onde o Método é descrito para incluir a separação de estereoisômeros, um único estereoisômero de um composto da Tabela 1 é fornecido.

TABELA 1

MS Ki Ex. (m/2z) (UM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR So METODO | ero Reten- ção '*H NMR (400 MHz, CD;OD) 5 7,40 —- 7,33 F (my, 3H), 7,25 HO Nx - 7,22 (nm, A 28), 6,16 - No 6,13 (m, 0,5H), 6,02 - 0,406 Miastura 5,98 (m, 262,0 Método de 0,5H), 5,56 - | 9%, 1 1 Cis-7-flúor-5- diastereô | 5,52 (m, 1H), min fenil-6,7- meros 4,65 —- 4,61 ' diidro-5H- (m, 1H), 3,75 pirrol[1,2- - 3,67 (m, b] [1,2,4]triazol 18), 2,81 - —-2-il]propan-1- 2,74 (m, 1H), ol 1,93 - 1,82 (m, 2H), 0,94 - 0,89 (m, 3H) F 'H NMR (400 Ff Ns MHz, CD;OD) DA 71,41 = 7,23 NN (m, 5H), 6,16 - 6,00 (m, 0,041 Moisture 1H), 5,58 (s, 281,9 Mátodo de 18), 3,78 - 5 359 2 enantiô- |3,69 (m, 1H), , 2 min. Cis-2-(1,1- meros 2,80 - 2,77 difluorpropil)- (m, 1H), 2,31 T-flúor-5-fenil- - 2,25 (Mm, 6, T-diidro-5H- 2H), 1,02 (t, pirrol[1,2- J = 7,6 Hz, b] [1,2,4] triazol 3H)

MS Ki Ex (m/z) (UM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR a.

MÉTODO | ero SS...

ção F Ho NMR (400 MHz, CD;OD) 5

FR N = 7,40 - 7,21 NN (m, 5H), 6,14 = 5,98 (m, 0,051 Miastura 1H), 5,56 - de 5,34 (m, 2H), RO Método |3 . , diaste- 3,77 —- 3,67 , 3 crarinfidorcor reômeros (m, 1H), 2,81 |7*YP: (1-flúorpropil)- o 2,70 tm, 5-fenil-6,7- 18), 2,13 - diidro-SH- 2,03 (m, 2H), pirrol[1,2- 0,98 (t, J = b] [1,2,4]triazol 7,6 Hz, 3H).

F 1 H NMR (400 no No MHz, CDCls) 5 EA 7,43 = 7,36 (m, 3H), 7,25 F - 7,22 (m, Miastura 2H), 6,08 - Ss dera [5226 el am, [305 4 4 : diaste- 5,49 - 5,45 min Cis-2,2,2- reômeros (m, 1H), 5,16 ' triflúor-1-(7- " 5,13 (m flúor-5-fenil- 1H) il 3,68 Ná 6, T-diidro-5H- 3,63 (m, 18), pirrol[1,2- 3,10 - 2,88 b] [1,2,4]triazol (m, 2H) ' —2-il) etanol ' F r HONMR O (400 F. No MHz, CD;OD) 3 Neo 7,43 - 7,24 (m, 5H), 6,16 ; - 6,14 (m, 0,027 de or? | o,sm, 6,02 -|293,9 Método : A 6,00 (m, | 0,900 Cis-2- enantiô- ; 5 [ciclo il 0,5H), 5,60 - |min. propi meros DM - 5,56 (m, 18), (diflúor)metil] 3.77 - 3,69 T-flúor-5-fenil- ! 1H 2 81 6, T-diidro-5H- &, 7 2 , pirrol(1,2- ÉS tm, b] [1,2,4] triazol , ,

MS Ki Ex. EAR (UM) Núm | Estrutura Estéreo 'H NMR GS MÉTODO | ero Reten- ção 1,74 (m, 1H), 0,73 - 0,69 (m, 4H) Ho NMR (400 F MHz, CD;OD) 3 7,52 - 7,15 F. N= (m, 5H), 6,14 NN - 61 (m, 0,5H), 5,99 - 5,97 (m, 0,069 Mistura 0,5H), 5,58 - 277,6 Método o 3131 mo 18 1/889 6 . , diaste- 3,79 - 3,65 JÁ Cis-7T-flúor-2- reômeros (m, 1H), 2,81 |7*P: (1-flúor-l1- - 2,68 (m, metil-propil)-5- 1H), 2,14 - fenil-6,7- 2,01 (m, 2H), diidro-5H- 1,72 - 1,66 pirrol[1,2- (m, 3H), 0,90 b] [1,2,4]triazol - 0,86 (m, 3H)

F R No a Estereoi- 0,004 sômero 264,2 Método 7 desconhe- | Sem NMR 4,65 7 rac- (58,78) -7- cido min. flúor-5-fenil-2- simples [rac-(1R)-1- flúorpropil]- 6, 7T-diidro-5H- pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol

F E No Estereoi- 0,014 SAR sômero 264,1 Método NN desconhe- | Sem NMR 4,67 7 cido min. simples

MS So fa (UM) Núm | Estrutura Estéreo 'H NMR de P MÉTODO | ero Reten- ção rac- (58,78) -7- flúor-2-((S)-1- flúorpropil)-5- fenil-6,7- diidro-5H- pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol Ho NMR (400 F MHz, CD;OD) 5 FF Ns 7,40 - 7,38 W N (m, 3H), 7,22 Nº - 7,20 (m, 2H), 6,15 - Mistura 6,14 (m, | 310,1 EA de 0,5H), 6,02 -|2,052 Método . ia 99 : 8 Cis-2-(1,1- enantiô- 5, (m, | min. diflúor-2,2- meros 0,5H), 5,62 - dimetil-propil)- 5,58 (m, 1H), T-flúor-5-fenil- 3,77 —- 3,69 6, T-diidro-5H- (m, 1H), 2,82 pirrol[1,2- - 2,71 (m, b] [1,2,4]triazol 1H), 1,07 (s, 9H) Ho NMR (400 MHz, CD;OD) 5 F 7,39 - 7,36 N (m, 3H), 7,27 = 7 7,25 (m, S/A 28), 6,26 - 6,23 (m, 0,078 Mistura 0,5H), 6,12 - 246,2 % de 6,09 (m, Método 1 1,698 9 10 R R enantiô- 0,5H), 5,60 - ? Cis-7-flúor-5- min.

; L meros 5,58 (m, 1H), fenil-2-propil- e 3,79 —- 3,70 6, T-diidro-5H- à (m, 1H), 2,83 pirrol[1,2- - 2,73 (m ; , , b] [1,2,4]triazol 38), 1,79 - 1,70 (m, 2H), 0,96 - 0,92 (m, 3H)

MS Ki Ex. (m/z) (UM) Núm | Estrutura Estéreo 'H NMR a.

MÉTODO | ero Reten- ção HE NMR (400 MHz, CD;OD) 5 F 7,41 — 7,34 (m, 3H), 7,22 DAS - 7,20 (Mm, NEN 2H), 6,05 - 6,02 (m, 0,320 Mistura 0,5H), 5,90 - 244,0 Método de 5,88 (m, 0,827 11 . enantiô- 0,5H), 5,46 - , Cis-2- min.

: : meros 5,41 (m, 1H), ciclopropil-7- 373 - 3,60 flúor-5-fenil- Á ' sã (m, 1H), 2,73 6, T-diidro-5H- - 2 62 (m pirrol[1,2- 1H) , 2,03 L , , b] [1,2,4]triazol 1,98 (Mm) 1H), 0,99 - 0,92 (m, 4H) Ho NMR (400 F MHz, CD;OD) RF Nx 7,44 —- 7,38 ) < (m, 3H), 7,27 F NI N - 7,24 (mM, : 2H), 6,18 - 0,130 es 6,15 (m, | 271,9 Método a 0,5H), 6,04 - 0,923 12 enantiô- 1 Cis-7T-flúor-5- Maros 6,02 (m, | min. fenil-2- 0,5H), 5,65 - (triflúormetil)- 5,59 (m, 1H), 6, T-diidro-5H- 3,81 —- 3,70 pirrol[1,2- (m, 1H), 2,88 b] [1,2,4]triazol - 2,76 (m, 1H) E Ho NMR (400 F MHz, CDCl3) à F. No . | 7,42 - 7,38 W Estereoi- (m, 3H) 724 0,003 NN sômero ao [293º Método desconhe- il , 0,921 13 : 2H), 6,08 - ; 12 cido min. simples 5,92 (m, 1H), 5,48 —- 5,44 vacina valer (m, 1H), 3,67 [ciclopropil " 3,57 (m,

MS Ki Ex.

EAR (1M) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR sa MÉTODO | ero Reten- ção (diflúor)metil]- 1H), 2,97 - 7T-flúor-5-fenil- 2,87 (m, 1H), 6, T-diidro-5H- 1,81 - 1,75 pirrol[1,2- (m, 1H), 0,86 b] [1,2,4]triazol = 0,82 (m, 2H), 0,72 - 0,70 (m, 2H) Ho NMR (400 - MHz, CD;OD) 7,41 —- 7,35 No (m, 3H), 7,22 S/A) - 7,19 (m, Estereoi- EX EAN 0,028 sômero 5,50 Cc 5 16 246,2 Método 14 desconhec (m 18) 3 75 1,689 13 rac- (58,78) -7- ido Ea 3 62 mm min. flúor-5-fenil-2- | simples 18) 2,75 pá propil-6,7- & ' diidro-5H- 2,64 tm, 3M, : - 1,79 —- 1,69 pirrol[1,2 (m, 2H) 0,94 b] [1,2,4]triazol (t, J s 3.6 Hz, 3H) Ho NMR (400 F MHz, CDCl;) FF > 7,41 = 7,37 V/A / (m, 3H), 7,23 F = - 7,21 (mM, O Estereoi- Eos e 1,1 sômero 5/40 Cc 5 36 299,9 Método | 15 desconhe- (m 18) 3 61 | 07892 14 rac- (5R,7R) -7- cido ' DO min. flúor-S-fenil-2- |simples |7,, Era ro (3,3,3- 3 no as triflúorpropil)- 3,02 (m, 28), 6, T-diidro-5H- 2,95 — 2,85 pirrol[1,2- (m, 1H), 2,64 b] [1,2,4]triazol 2H) sã E

MS Ki Ex. EAR (UM) Núm | Estrutura Estéreo 'H NMR GS MÉTODO | ero Reten- ção

F No '*H NMR (400 MHz, CDCls) 5 J NN 7,42 - 7,39 KU (m, 3H), 7,24 N - 7,22 (Mm, 2H), 6,00 - Miastura 5,84 (m, 1H), ES Trans-2- de 5,38 - 5,34 Sto 16 [(58,78) -7- diastereô | (my, 1H), 3,64 min flúor-5-fenil- meros - 3,56 (m, ' 6, T-diidro-5H- 1H), 2,92 - pirrol[1,2- 2,72 (m, 2H), b] [1,2,4]triazol 2,01 - 1,94 27 (m, 1H), 1,67 il]ciclopropanoc - 1,62 (m, arbonitrila 2H) Ho NMR (400 MHz, CD;OD) 5 F 7,40 - 7,36 RF Nx (m, 3H), 7,21 NA N - 7,19 (Mm, Nº 2H), 6,14 - o 6,11 (m, Estereoi- | 0,5H), 6,00 - 0,034 sômero 5,97 (m, | 324,1 Método 17 rac-(58,78)-2- desconhe- | 0,5H), 5,61 -|0,735 16 [diflúor-(3- cido 5,54 (m, 1H), |min. metiloxetan-3- simples 5,01 - 4,98 il)metil]-7- (m, 2H), 4,42 flúor-5-fenil- - 4,36 (m, 6, T-diidro-5H- 2H), 3,80 - pirrol[1,2- 3,65 (m, 1H), b] [1,2,4]triazol 2,83 - 2,70 (m, 1H), 1,42 (s, 3H)

MS Ki Ex. nd (uM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR a.

MÉTODO | ero Reten- ção Ho NMR (400 F MHz, CDCls;) à N 7,42 - 7,36 E EX (m, 3H), 7,23 NN - 7,21 (nm F Estereoi- Es e Ss E 0,012 sômero ' ' 1 |299,9 Método desconhe- 5,40 - 5,36 0,891 18 18 rac- (58,78) -7- cido (m, 1H), 3,63 min. flúor-5-fenil-2- , - 3,59 (m, (3,3,3- Simples qn), 3,06 - triflúorpropil)- 3,02 (m, 2H), 6, T-diidro-5H- 2,95 - 2,85 pirrol[1,2- (m, 1H), 2,64 b] [1,2,4]triazol - 2,57 (m, 2H) Ho NMR (400 F MHz, CD;OD) 5 7,49 (dy, J = A N= 2,0 Hz, 1H), CAN 7,46 - 7,34 ANN (m, 3H), 7,33 Estereoi- |- 7,20 (m, 1,1 sômero 2H), 6,82 (d, |284,2 Método 19 desconhe- |J = 2,4 Hz, |1,621 19 rac- (58,78) -7- cido 1H), 6,25 -|min. flúor-2-(1- simples 5,99 (m, 1H), metilpirazol-3- 5,66 - 5,59 il) -5-fenil-6,7- (my, 1H), 4,15 diidro-5H- (s, 3H), 3,81 pirrol[1,2- - 3,71 (m, b] [1,2,4]triazol 1H), 2,85 - 2,74 (m, 1H) F '*H NMR (400 No MHz, CDCl3) à < 7,41 —- 7,36 0,004 Nº N Miastura | (m, 3H), 7/24/2947 Método F de - 7,22 Mm, [171 775 20 F diaste- 2H), 6,05 - min reômeros |5,89 (m, 1H), ] rac- (58,78) -2- 5,41 - 5,37 [(2,2- (m, 1H), 3,63 difluorcicloprop - 3,55 (m,

MS Ki Ex.

EAR (1M) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR sa MÉTODO | ero Reten- ção il)metil]-7- 1H), 3,06 - flúor-5-fenil- 3,03 (m, 1H), 6, T-diidro-5H- 2,85 - 2,81 pirrol[1,2- (m, 2H), 2,01 b] [1,2,4]triazol = 2,00 (m, 1H), 1,50 - 1,46 (m, 1H), 1,16 —- 1,11 (m, 1H) Ho NMR (400 MHz, CDCl;) 8 7,39 - 7,36 F (m, 3H), 7,23 Ns — 7,20 (m, P So Y 5,99 | r o , mn, Cd 0,5H), 5,85 - 5,82 (m, : 0,5H), 5,35 - SO rac-(1R,2R)-22 [45 OT? [5,31 tm, 15), [348 21 21 | [rac-(58,78)-7- | gaste [9997 7 rt lmin. flúor-5-fenil- reômeros (m, 2H), 3,58 6, T-diidro-5H- 7 3,48 (m, pirrol[1,2- 1H), 2,90 - b] [1,2,4]triazol 2,80 (m, 1H), -2- 2,65 - 2,63 il] ciclopropanoc (m, 1H), 2,22 arboxilato de - 2,15 (m, etila 18), 1,58 - 1,55 (m, 2H), 1,27 - 1,23 (m, 3H) F Ho NMR (400 "e MHz, DMSO-d6) TA d 7,47 — 7,29 NeN Estereoi- | (m, 3H), 7,26 0,011 sômero - 7,13 (m, | 257,1 Método 22 YW desconhe- | 2H), 6,14 | 3,78 22 N cido (ddd, J =| min. simples 57,0, 7,1, 3-[rac-(58,7S)- 1,7 Hz, 1H), T-flúor-5-fenil- 5,59 (ddd, OT 6, T-diidro-5H- = 8,3 7,1 1381 11,

MS Ki Ex.

EAR (UM) Núm | Estrutura Estéreo 'H NMR sa MÉTODO | ero Reten- ção pirrol[1,2- 2,8 Hz, 1H), b] [1,2,4]triazol 3,79 - 3,57 -2- (m, 1H), 3,06 il]propanonitril - 2,94 (m, a 2H), 2,93 - 2,81 (m, 2H), 2,73 —- 2,54 (m, 1H). LC- MS R, = 3,78 min., m/z = 257,1 (M+H) *. Ho NMR (400 F MHz, CDCl;) 5 F.

FF NS 7,44 - 7,39 W (m, 3H), 7,26 LA - 7,24 (mn, 2H), 6,10 - EF 6,08 (m, 1H), Miastura 5,50 = 5,45 0,004 o (m, 1H), 4,92 |312,1 Método | 3 |rac-(58,78)-2- |giaste- -— 4,75 (m,|1,931 23 [diflúor-[rac- reômeros 1H), 3,69 -|min. (1R,2R) -2- 3,58 (m, 1H), fluorciclopropil 3,00 —- 2,90 Imetil]-7-flúor- (m, 1H), 2,31 5-fenil-6,7- - 2,25 (Mm, diidro-5H- 18), 1,43 - pirrol[1,2- 1,36 (m, 1H), b] [1,2,4]triazol 1,24 - 1,15 (m, 1H) F Ho NMR (400 N MHz, CD;OD) à = 7,40 - 7,29 P SN | (m, 3H), 7,20 0,910 N Miastura |- 7,17 (% | 3837 Método o E. 28), 6,03 0,724 24 24 / diaste- 6,01 (m, min. reômeros 0,5H), 5,89 - 5,86 (m, rac- (58,78) -7- 0,5H), 5,45 - flúor-5-fenil-2- 5,39 (m, 1H), [rac- (1R,2R)-2- 3,71 - 3,56

MS Ki Ex. (m/z) (UM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR a.

MÉTODO | ero Reten- ção (metoximetil)cic (m, 1H), 3,47 lopropil]-6,7- - 3,41 (Mm, diidro-5H- 1H), 3,30 (s, pirrol[1,2- 3H), 3,30 - b] [1,2,4]triazol 3,24 (m, 1H), 2,72 - 2,59 (m, 1H), 1,96 - 1,91 (m, 18), 1,66 - 1,54 (my, 1H), 1,18 - 1,08 (m, 1H), 0,98 - 0,90 (m, 1H) Fr Ho NMR O (400 Nº Ns MHz, CD;OD) à LSNA A 8,05 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), EeLeLaoA áR o 0,017 sômero ea 6 02 Tm 283,9 Método 25 desconhe- 18) 5, 62 "! |0,710 rac- (58,78) -7- cido 5 56 (m, 18) min. flúor-2-(4- simples SR So SS metilpirazol-1- ' ' il)-5-fenil-6,7- (m, 18), 2,80 diidro-5H- 72 289 O pirrol[1,2- 18), 2,14 (Ss, b][1,2,4]triazol 38) *H NMR (400 No MHz, CD;OD) 5 W 7,42 - 7,36 NN F (m, 1H), 7,21 Estereoi- 3H) 7 69 mm, 0,114 sômero 5 66 (m, 18) 246,1 Método 26 desconhe- 3 29 Cc 3 25 1,588 26 rac- (58) -5- (2- cido ' ' min. flúorfenil)-2- simples (m, 1H), 3,08 propil-6,7- — 3,00 (m, diidro-5H- 28), 2,67 —- pirrol([1,2- 2,58 (my, 3H), b][1,2,4]triazol 1,78 = 1,68 (m, 2H), 0,94

MS Ki Ex.

EAR (1M) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR sa MÉTODO | ero Reten- ção (t, J = 7,2 Hz, 3H) Ho NMR (400 F o CD;zOD) " 7,4 —- 7,35 E] Ns (my, 3H), 7,23 NeN - 7,22 (nm, 2H), 6,13 - Estereoi- > so tn, MS 0,033 sômero (m 18) 3 79 278,0 Método desconhe- ' DO 0,732 27 - 3,69 (mf | 27 rac- (58,78)-7-|cido 1H) 2,809 2 |min. ; , , flúor-2-((s)-2- |simples 2 59 mm 1m), flúorbutan-2- 2,13 - 2,02 il) -5-fenil1-6,7- (m, 2H), 1,69 diidro-5H- (dy, J = 22,0 pirrol[1,2 Hz, 3H), 0,88 b] [1,2,4]triazol (&) = 7,6 Hz, 3H) F F Ho NMR (400 F.

No MHz, CDCl;) >A 7,42 —- 7,38 NN (m, 3H), 7,23 - 7,21 (Mm, 2H), 6,06 - 0,070 Miastura 5,89 (m, 1H), |279,9 Método de 5,42 —- 5,38|/0,826 28 28 rac-(58,78) -2- diaste- (m, 1H), 3,62|min. (2,2- reômeros = 3,55 (m, difluorcicloprop 1H), 2,93 - 11) -7-flúor-5- 2,85 (m, 2H), fenil-6,7- 2,18 - 2,10 diidro-5H- (m, 1H), 1,88 pirrol[1,2- - 1,84 (m, b] [1,2,4]triazol 1H) N À Estereoi- 2 RAR (400 —. F SS SNS MHz, CD5OD) 5 |281,9 , N-N desconhe- 7,43 7,32 | 0,843 Método | 29 : (m, 3H), 7,23|min. 29 F SM RSr - 7,22 (n& SIMPÍOS |2H), 6,11 -

MS Ki Ex.

EAR (UM) Núm | Estrutura Estéreo 'H NMR sa MÉTODO | ero Reten- ção 5,83 (m, 2H), rac- (58,78) -2- 5,50 - 5,48 (3,3- (m, 1H), 3,74 difluorpropil)- - 3,64 (m, T-flúor-5-fenil- 1H), 2,92 - 6, T-diidro-5H- 2,88 (m, 2H), pirrol[1,2- 2,71 - 2,69 b] [1,2,4]triazol (m, 1H), 2,28 - 2,23 (m, 2H). Ho NMR (400 MHz, CDCl;3;) 8 F 7,38 - 7,35 N. (m, 3H), 7,20 < - 7,18 (m, NN 2H), 6,01 - 5,85 (m, 1H), 5,37 - 5,35 Miastura (m, 1H), 3,58]|/272,0 0,081 de - 3,51 (m, | 0,889 Método | 30 rac- (58,78) -2- diaste- 1H), 2,85 -lmin. (2,27 reômeros 2,79 (m, 1H), dimetilcicloprop 1,97 —- 1,94 il) -7-flúor-5- (m, 1H), 1,20 fenil-6,7- (s, 3H), 1,18 diidro-5H- - 1,15 (m, pirrol[1,2- 1H), 1,03 (d, b] [1,2,4]triazol J = 8,4 Hz, 3H), 0,90 - 0,88 (m, 1H) F Ho NMR (400 MHz, CD;OD) & En” 8,30 (d, J = = O UN 2,4 Hz, 1H), N Estereoi- | 7,75 (s, 1H), 0,160 sômero 7,44 —- 7,30/269,9 Método 31 desconhe- | (my, 5H), 6,55 |0,809 31 cido - 6,54 (m, | min. simples 1H), 6,20 - rac- (58,78) -7- 6,03 (m, 1H), flúor-5-fenil-2- 5,62 - 5,58 pirazol-l-il- (m, 1H), 3,80 6, 7T-diidro-5H- — 3,66 (m,

MS Ki Ex. (m/z) (UM) Núm | Estrutura Estéreo 'H NMR a.

MÉTODO | ero Reten- ção pirrol[1,2- 1H), 2,82 - b] [1,2,4] triazol 2,70 (m, 1H) Ho NMR (400 F MHz, CD;OD) 3 - 7,43 - 7,35 FE AS (m, 3H), 7,23 TAN - 7,21 (Mm, 2H), 6,14 - 5,97 (m, 1H), 0,018 sômero — |5,57 = 5,52/278,0 (m, 1H), 3,79]|0,857 Método desconhe- : 32 : - 3,65 (m, | min. 27 rac- (58,78)-7- cido 18), 2,80 - flúor-2-((R)-2- |Simples 2,69 (m, 1H), flúorbutan-2- 2,13 - 2,02 il) -5-fenil1-6,7- (m, 2H), 1,69 diidro-5H- (dy, J = 21,6 pirrol([1,2- Hz, 3H), 0,88 b] [1,2,4]triazol (&) = 7,6 Hz, 3H) Ho NMR (400 MHz, CD;OD) 5 F 7,42 = 7,37 Nº (m, 3H), 7,24 < - 7,22 (Mm, n NN 2H), 6,08 - EX 6,05 (m, 0,5H), 5,93 - 0,034 Miastura 5,91 (m, 312,1 Método -(658,79)272 | 0/58), 5142 0,804 32 33 | rac-(58,7S)- diaste- —|5,46 (my 1H), | º) flúor-5-fenil-2- | reômeros |3,70 - 3,62|7*P: [2- (m, 1H), 2,76 (triflúormetil)c - 2,65 (m, iclopropil]-6,7 1H) , 2,47 - diidro-5H- 2,43 (my, 1H), pirrol[1,2- 2,23 - 2,21 b] [1,2,4]triazol (Mm, 1H), 1,44 - 1,39 (m, 2H)

MS Ki Ex. (m/z) (UM) Núm | Estrutura Estéreo 'H NMR a.

MÉTODO | ero Reten- ção Ho NMR (400 MHz, CDCl;) 5 7,42 —- 7,36 F (m, 3H), 7,24 HO Nº - 7,22 (m, FA 2H), 6,06 - NN 5,91 (my 1H), 5,44 - 5,39 Estereoi- | (my, 1H), 4,27 0,904 sômero - A4,24 (m, MT Método 34 rac-(S)- desconhe- | 1H), 3,63 - min 33 ciclopropil- cido 3,55 (my, 1H), ' [rac-(58,78S)-7- |simples 2,94 - 2,83 flúor-5-fenil- (m, 1H), 2,54 6, T-diidro-5H- 7 2,52 (m, pirrol[1,2- 1H), 1,43 - b] [1,2,4]triazol 1,38 (m, 1H), -2-il]metanol 0,64 - 0,58 (m, 2H), 0,50 - 0,48 (m, 2H) Ho NMR (400 MHz, CDCl3) 5 F 7,42 — 7,37 HO Nx (m, 3H), 7,24 W - 7,22 (m, dA 2H), 6,07 - 5,91 (m, 1H), Estereoi- [5,43 - 5,40 274,1 0,083 sômero (m, 1H), 4,24 1 325 Método rac-(R)- desconhe- |- 4,22 (m, min 33 ciclopropil- cido 1H), 3,65 - ' [rac-(58,78)-7- |Ssimples 3,55 (m, 18), flúor-5-fenil- 2,93 - 2,83 6, T-diidro-5H- (m, 1H), 2,60 pirrol[1,2- 7 2,59 (m, b] [1,2,4]triazol 18), 1,41 - —-2-il]metanol 1,36 (m, 1H), 0,64 —- 0,47 (m, 4H)

MS e e fo! (UM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR de” MÉTODO | ero Reten- ção 1H NMR (400 0,049 |36 MHz, DMSO-d6) Método F 3 7,52 - 7,23 34 (m, 3H), 7,31 - 7,05 (m, N= N 2H), 6,09 Ss. Estereoi- | (ddd, J = O sômero 57,2, 7,1, A RR conhecido | 1,7 Hz, 1H), |*' (58,78) -2-etil- | simples 5,65 - 5,417: 7T-flúor-5-fenil- (m, 1H), 3,82 6, T-diidro-5H- - 3,48 (m, pirrol[1,2- 1H), 2,70 - b] [1,2,4]triazol 2,53 (m, 3H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) F 5 7,44 — 7,32 AS (m, 3H), 7,24 O UN - 7,17 (m, o N 2H), 6,14 : (ddd, J = 3 eae 57,0, 7,1, | 276,1 Método | 37 (58,78) -7T-flúor- | conhecido 1,7 Hz, 1H), 4,43 34 2- : 5,63 - 5,54] min. simples (isopropoximetil tm, 1H), 4,42 )-5-fenil-6,7- (s, 28), 3,76 diidro-5H- 7,358 Om, pirrol[1,2- 28), 2,70 - b] [1,2,4]triazol 2,56 (Mm, 19), 1,09 (df, J = 6,1 Hz, 6H).

F No S/A ; 0,49 o Nº Estereoi- Método q sômero 276,1 34 38 conhecido Sem NMR 4,24 simples mio. (58,78) -2- (2- etoxietil)-7-

MS Ki Ex.

EAR (nM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR sa MÉTODO | ero Reten- ção flúor-5-fenil- 6, T-diidro-5H- pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) õ 8,11 (s, 1H), 7,69 (s, F 1H), 71,47 — —N N= 7,35 (m, 3H), NA À 7,32 - 7,23 N (m, 2H), 6,23 Estereoi- go ” 2, 0,03 sômero 1,8 nz, 18), 312,1 Método | 3º | (58,78) -7-f1úor- | APSSONHhET | 5,66 (ea, d = [51% 2- (4- : 8,0, 2,9 Hz, ' isopropilpirazol simples 1H), 3,87 - —1-il)-5-fenil- 3,58 (m, 1H), 6, T-diidro-5H- 2,85 (hept, pirrol[1,2- = 13,9, 6,9 b] [1,2,4]triazol Hz, 1H), 2,72 - 2,56 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Ho NMR (400 MHz, DMSO-d6) Õ õ 29,93 (s, Y 1H), 9,14 (d, Nº Ny J = 0,6 Hz, PSA 18), 8,27 (d, 0,052 í + JreStereoi- | 9,7 26 92 298,1 Método o sômero 18), Se 4,20 36 so conhecido | /1 36 (Mm, 3H) | nin 1-[(58,78) -7- , 7,35 - 7,20 ' flúor-s-fenil- —|SÍMPlOS | nm, 2H), 6,28 6, T-diidro-5H- (ddd, J = pirrol[1,2- 56,6, 7,2, b] [1,2,4]triazol 1,9 Hz, 1H), -2-il]pirazol-4- 5,72 (td, J = carbaldeído 8,0, 3,1 Hz, 1H), 3,86 -

MS Ki Ex. (m/z) (UM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR a.

MÉTODO | ero Reten- ção 3,63 (m, 1H), 2,84 - 2,52 (my, 1H). LC- MS R, = 4,20 min., m/z = 298,1 (M+H) 3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) õ s,19 (s, 1H), 9,14 (d, J = 1,5 Hz, NO ) F 1H), 8,78 (d, Wo J = 5,3 Hz, NA 1 1H), 8,47 (s, Nn Nv 18), 7,99 ; (dd, J = 5,3, 0,26 O Eaneça 115 82, 18) | 318,2 Método 7,49 —- 7,35 1 41 7 desconhe- 4,52 36 (58,78) -T-flúor- :; (m, 3H), 7,35 ; Ê cido min. 5-fenil-2-(4- simples - 7,28 (m, pirimidin-4- 2H), 6,28 ilpirazol-1-il)- (ddd, Jo 6, T-diidro-5H- 56,7, 7,2, pirrol[1,2- 2,0 Hz, 1H), b] [1,2,4]triazol 5,72 (td, J = 8,0, 3,1 Hz, 1H), 3,83 - 3,65 (m, 1H), 2,77 - 2,60 (m, 1H). F Ho NMR (400 MHz, DMSO-ds) RF Nx 5 7,48 — 7,32 NN i (m, 3H), 7,25 0,006 Estereoi- |- 7,15 (m, 320,1 Método 42 sômero 2H), 6,20 5 80 37 conhecido | (ddd, J =| simples 56,5, 7,1, | MP: rac-(58,78)-2- 1,8 Hz, 1H), 1 5,69 (ddd, O biciclo[1,1,1]pe = "91, 6,9, ntanil (diflúor)m 2,9 Hz, 1H),

MS e e fo!

(nM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR de P

MÉTODO | ero

Reten- ção etil]-7-flúor-5- 3,82 - 3,63 fenil-6,7- (m, 1H), 2,76 diidro-5H- - 2,59 (m, pirrol[1,2- 1H), 2,57 (s, b] [1,2,4]triazol 1H), 1,91 (s, 6H). Ho NMR (400 MHz, DMSO-d;) F 5 7,46 —- 7,31 N (m, 3H), 7,25 D—=+< - 7,14 (m, NAN 2H), 6,24 - 6,01 (m, 1H), 5,59 (ddd, O

0,45 Estereoi- |= 8,3, 6,9, | 268,1

Método 43 sômero 3,0 Hz, 1H),

39 rac- (58,78) 2" | conhecido |3,77 - 3,57 5,00 (27 ; , | simples (m, 1H), 2,72]|min. ciclopropiletini " 2,54 (m

, , 1) -7-flúor-5- 18), 1,57 fenil-6,7- (tt, J = 8,2, cia csroroHa 5,0 Hz, 1H), pirrol[1,2- 0,95 - 0,87 b)] [1,2,4]triazol (m, 2H), 0/80 - 0,72 (m,

2H). F Ho NMR (400 MHz, DMSO-d;) — ANS 5 7,47 = 7,30 = So (m, 3H), 7,23 - 7,12 (m, J . 2H), 6,24 -

ES — | Estero 6,03 em 1m, [242,1 no 44 nad 5,65 —- 5,54 /4,50

40 conhecido

: (m, 1H), 3,78 | min. rac- (58,78) -7- simples 7 ; - 3,56 (m, flúor-5-fenil-2- 1 1H), 2,63 prop-l-inil-6,7- = 1 (ddt, J = diidro-5H- : 27,0, 15,2, pirrol[1,2- 2,2 Hz 16) , , , b] [1,2,4]triazol 2,05 (s, 3H).

MS Ki Ex. EAR (uM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR sa MÉTODO | ero Reten- ção

F R Nx Estereoi- 0,23 sômero 302,1 Método | 45 (58,78) -2- ((R)- desconhe- | Sem NMR 4,90 41 biciclo[1,1,1]pe | cido min. ntan-1- simples ilflúormetil)-7- flúor-5-fenil- 6, 7T-diidro-5H- pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol

F E Ns

W Estereoi- CORO sômero 302,1 41 46 (58,78) -2- ((S)- desconhe- | N/A 4,82 biciclo[1,1,1]pe | cido min. ntan-1- simples ilflúormetil)-7- flúor-5-fenil- 6, T-diidro-5H- pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol F Ho NMR (400 N= MHz, DMSO-d6) — No 5 7,44 — 7,30 A " Estereoi- (m, 38), 7,724 0,025 sômero 7, 1 em, 283,1 Método 47 desconhe- 28), 6,16 4 27 42 : (ddd, J =| cido min. 1-[[(58,78) -7- simples 57,0, 7,1, flúor-5-fenil- 1,6 Hz, 1H), 6, T-diidro-5H- 5,62 (ddd, O pirrol[1,2- = 8,6, 8,0, b] [1,2,4]triazol 2,7 Hz, 1H),

MS Ki Ex.

EAR (nM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR sa MÉTODO | ero Reten- ção 27 3,79 —- 3,57 il]metil]ciclopr (m, 1H), 2,92 opanocarbonitril (s, 2H), 2,70 a - 2,54 (Mm, 1H), 1,30 - 1,20 (m, 2H), 1,13 - 1,02 (m, 2H). 1H NMR (400 MHz, Metanol- F da) 5 7,47 - R No 7,32 (m, 3H), y 7,31 - 7,19 JA (m, 2H), 6,58 N (dy, J = 45,7 0,91 Miastura | HZ 18), 6,10 |261 é (ddd, Jo =|/1,17 Método 48 , de 56,2 7,3 min. (mé 43 2-flúor-2- diaste- 127 13, . [(58,78) -7- reôêmeros |2/0 Hz, 1H),| todo 2 flúor-5-fenil- 5,68 - 5,55) min.) 6, T-diidro-5H- (m, 1H), 3,83 pirrol[1,2- - 3,64 (m, b] [1,2,4]triazol 1H), 2,80 -2- (dddd, JJ = il]Jacetonitrila 26,6, 15,3, 3,3, 2,0 Hz, 18). E '*H NMR (400 N MHz, DMSO-ds;) ne é 3 7,96 (s, A 18), 7,76 (s, é O 18), 7,46 - . |/7,29 (m, 4H), 1,2 Estereota 7,27 = 7,19 é sômero . 25 310,1 Vébsdo (58,78) -7-flúor- | desconhe- | (Mm 2H), 60/77 4,24 º 2-[(E)-2-(1- cid (dy, IJ = 16,3 o ia Hz, 1H), 6,14 9º metilpirazol-4- simples (dd & sa il)vinil]-5- , fenil-6,7- 57,1, 7,1, diidro-5H- 1,8 Hz, 1H), pirrol[1,2- 5,58 (ddd, b] [1,2,4]triazol = 8,3, 7,0, 2,8 Hz, 1H),

MS Ki Ex.

EAR (UM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR sa MÉTODO | ero Reten- ção 3,82 (s, 3H), 3,77 —- 3,59 (m, 1H), 2,71 - 2,50 (m, 1H). Ho NMR (400 MHz, DMSO-d;) 3 7,45 —- 7,31 (m, 3H), 7,26 - 7,18 (Mm, 2H), 6,65 (dd, J = 17,5, 11,0 F Hz, 1H), 6,21 N= (dd, J = 7,1, JS N 1,8 Hz, OH), Nº 6,13 (dd, J = 912? Estereoi- |17,5, 1,8 Hz, | 230,1 Método sômero 45 50 desconhe- 18), 5,5? 4,23 : (ddd, J =|min.

Fa 8,4, 6,9, 2,9 (58,78) -T-flúor- | simples SAR : SR Hz, 1H), 5,51 5-fenil-2-vinil- r 6, T-diidro-5H- (dd, q = ' 11,0, 1,9 Hz, pirrol[1,2- 18), 3,68 b] [1,2,4]triazol (dddd, J S 26,0, 15,4, 8,4, 7,1 Hz, 1H), 2,63 (dddd, J -= 26,4, 15,2, 3,0, 1,8 Hz, 1H). F Ho NMR (400 O Nº MHz, DMSO-ds) “o CX Ú | 5 7,45 = 7,31 0,12 N Nº Mistura (m, 3H), 7,26 273,1 Método 51 de - 7,18 (m, 3 96 46 enantiô- 2H), 6,16 min meros (ddd, J = ' 56,8, 7,1, 2-[(7-flúor-5- 1,8 Hz, 1H), fenil-6,7- 5,61 (ddd, O

MS Ki Ex. (9/2) (uM) — |Nôm | Estrutura Estéreo —|'H NMR somo MÉTODO | ero : Reten- ção diidro-5H- = 8,4, 6,9, pirrol[1,2- 2,9 Hz, 1H), b] [1,2,4]triazol 4,60 (s, 2H), -2- 4,53 (s, 2H), il)metóxi]aceton 3,69 (dddd, JT itrila = 26,0, 15,4, 8,5, 7,1 Hz, 1H), 2,65 (dddd, JIJ = 26,5, 15,2, 3,0, 1,8 Hz, 1H). Ho NMR (400 MHz, DMSO-ds) 3 7,45 —- 7,30 (m, 3H), 7,24 - 7,16 (Mm, 2H), 6,11 F (ddd, JJ = 57,1, 7,1, No 1,6 Hz, 1H), S/A 6,01 - 5,90 . | (my, 1H), 5,55 0,1 Esoreotr (dda, 3 =/244,1 Método 52 desconhe- 8,3, 7,2, 2,8|4,32 45 ' Hz, 1H), 5,20 |min. cido ; 7 5,01 (m, (58,78) -2-al1il- simples 2H), 3,65 T-flúor-S-fenil- (dddd, J = 6, T-diidro-5H- 26,4, 15,4, pirrol([1,2- 8,4, 7,1 Hz, b] [1,2,4] triazol 18), 3,44 (dt, J = 6,7, 1,5 Hz, 2H), 2,60 (dddd, J = 26,3, 15,3, 2,8, 1,7 Hz, 1H).

MS Ki Ex.

E (UM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR a.

MÉTODO | ero Reten- ção Ho NMR (400 F MHz, DMSO-d;) 8,69 (d, JT = 2,7 Hz, XX 18), 7,51 - JN N 7,30 (m, 3H), =" 7,38 - 717 0,28 | Estereoi- | (my, 3H), 6,23 A / sômero (dddd, J = SE 53 N desconhe- | 56,6, 38,4, SA cido 7,2, 2,0 Hz, 1 1-[(58,78) -7- simples 1H), 5,68 | MP: flúor-5-fenil- (dtd, J = 6, T-diidro-5H- 31,1, 7,9, pirrol[1,2- 3,1 Hz, 1H), b] [1,2,4]triazol 3,89 - 3,55 —2-il]pirazol-3- (my, 1H), 2,80 carbonitrila - 2,52 (m, 1H). Ho NMR (400 E MHz, DMSO-ds) õ 29,27 (s, 1H), 8,39 (s, E 1H), 7,52 - N-N N 7,36 (m, 3H), Ã 7,40 - 7,26 Estereoi- | (my, 2H), 6,27 295,1 0,041 V/A sômero (ddd, J =|, 52 Método |54 |N desconhe- | 56,5, 7,3, | nto 47 cido 2,0 Hz, 1H), ' 17[(58,78) IT simples —|5,72 (td, J = A N , , flúor-5-fenil- 8,0 3,1 Hz, 6, T-diidro-5H- 1), O 3,73 pirrol[1,2- (dddd 7 = b] [1,2,4]triazol 24,9, 15,4, —2-il]pirazol-4- 8,5 7,3 Hz carbonitrila 18) ; 2, 76 Lp 2,58 (m, 1H).

MS Ki Ex.

EAR (UM) Núm | Estrutura Estéreo —|*H NMR sa MÉTODO | ero Reten- ção Ho NMR (400 MHz, DMSO-d6) F 5 7,64 - 7,51 N= (m, OH), 7,48 W — 7,30 (m, 7 NAN 3H), 7,19 (dd, J = 7,8,

“ 1,7 Hz, 2H),

0,13 N Estereoi- 6,25 —- 6,02 295,1 Método sômero (m, 2H), 5,63 4,57 44 55 3-[[rac-(58,7S)- | desconhe- | - 5,51 (m, min

T-flúor-5-fenil- | cido 1H), 3,66 '

6, T-diidro-5H- simples (dddd, J = pirrol[1,2- 26,6, 15,5,

b] [1,2,4]triazol 8,5, 7,1 Hz,

-2- 1H), 3,55 -

il]metilene]cicl 3,43 (m, 2H),

obutanecarbonitr 3,30 - 3,10 ila (m, 3H), 2,73

- 2,53 (m, 1H). Ho NMR (400 E MHz, DMSO-ds) õ 29,07 (s, NE W 1H), 8,28 (s, = 18), 7,42 Na (ddt, J = FA 14,6, 7,7,

E EStereoio lc > nz, 3H), |338,1 <0,005 F sômero 7,35 - 7,25|5,39 Método | 56 desconhe- | ' ' ,

: (m, 2H), 6,40 |min. 47 (58,78) -T-flúor- | cido - 6016 (m

5-fenil-2-[4- simples =| 14), 5,73

(triflúormetil)p (td, J =7,9,

irazol-1-i1]- 3,1 Hz, 1H),

6, T-diidro-SH- 3,83 - 3,62 pirrol[1,2- (my, 1H), 2,77 b] [1,2,4]triazol - 2,58 (m,

1H).

MS Ki EX vo (UM) Núm | Estrutura Estéreo 'H NMR a. MÉTODO | ero Reten- ção HE NMR (400 MHz, DMSO-ds;) E 5 8,05 (s, 1H), 7,60 (s, nz 18), 7,42 (q, As J = 6,2 Hz,

N AX 3H), 7,31 - tda | OA Sônexo [7:48 tm 2m, | 30011 6,22 (ddd, JI| 4,47 47 57 | (58,78) -7-flúor- | desconhe- | 56,9, 7,3, min. 2- (42 cido 1,9 Hz, 1H), metoxipirazol-1- | simples 5,65 (td, J = il) -5-fenil-6,7- 8,0, 3,0 Hz, diidro-SH- 1H), 3,72 - pirrol(1,2- 3,56 (my, 1H), b] [1,2,4]triazol 2,64 (ddt, O = 26,7, 15,1, 2,4 Hz, 1H). *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 8,53 (dd, E = 4,6, 0,8 Hz, 1H), 7,91 Nn=2 (dd, J = 4,2, As 0,8 Hz, 1H), 7 N . |7,48 - 7,25 0,009 e Estereoi- | mm, 5H), 6,24|288,1 Método sômero (ddd J =| 4,62 47 58 | (58,78) -7-flúor- | desconhe- | 56, 7º 7,3, | min. 2- (4- cido 1,9 Hz, 1H), flúorpirazol-1- simples 5,68 (td, J = il) -5-fenil-6,7- 8,0, 3,0 Hz, diidro-5H- 1H), 3,71 pirrol[1,2- (dddd, JI - b] [1,2,4]triazol 25,1, 15,4, 8,3, 7,2 Hz, 1H), 2,80 - 2,55 (m, 1H).

MS Ki Ex. (m/z) (UM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR Tempo MÉTODO | ero de Reten- ção HE NMR (400 MHz, DMSO-ds) 8,12 (df, = 1,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 18), 7,47 - F 7,34 (m, 3H), 7,38 - 7,21 NÃ (m, 2H), 6,23 As (ddd, dg = AR . |56,8 7,2 =N Estereoi- RO E 0,011 n SONS 1,9 Hz, 1H), |298,1 Método 5 = 47 59 | (58,78) -2- (4- descsonhor, so.

Es o náo. etilpirazol-l1- cido 18), 3,70 il)-7-flúor-5- [simples | (5343, 3º = EENELAS 25,3, 15,4, diidro-SH- 8,4, 7,2 Hz, pirrol[1,2- 18), 2,64 b] [1,2,4]triazol (dddd, J = 26,7, 15,2, 3,0, 1,9 Hz, 1H), 2,50 - 2,42 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H). '*H NMR (400 MHz, DMSO-d;) R 53 8,63 (s, n= 18), 7,93 (s, Ta 18), 7,51 - AX N 7,35 (m, 3H), 0,0045 í sêmero — | (m, 2m), 6,25] 29870 Método n ' ' 5,04 47 (58,78) -2- (4- desconhe- | (ddd, J “min cloropirazol-1- |cido 56,7, 7,3, : il) -7-flúor-5- simples 1,9 Hz, 1H), fenil-6,7- 5,69 (td, J = diidro-5H- 7,9, 3,1 Hz, pirrol[1,2- 1H), 3,72 b] [1,2,4]triazol (dddd, Jos 25,1, 15,4, 8,4, 7,2 Hz,

MS Ki Ex. n/ 2) (UM) Núm | Estrutura Estéreo —|*H NMR a.

MÉTODO | ero Reten- ção 18), 2,74 - 2,58 (m, 1H). HE NMR (500 MHz, DMSO-d6) 7,46 —- 7,40 F (m, 2H), 7,40 / - 7,32 (Mm, C Nx 1H), 7,31 (s, 2 Sn 18), 7,29 - N 7,24 (my, 28), 0,82 Estereoi- 6,99 (s, 1H), 284,1 Método sômero 6,24 (ddd, OT 2,78 ag 61 (58,78) -T-f£lúor- desconhe- |= 56,8, 7,1, min. ! cido 1,6 Hz, 1H), A MSGLAÇIDES simples s G ES a il) -5-fenil-6,7- 18)! O 2 diidro-5H- (dddd, Jo= pirrol[1,2- 26,3, 15,4, b] [1,2,4]triazol 8,3, 7,2 Hz, 1H), 3,34 (s, 2H), 2,75 - 2,63 (m, 1H). '*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,56 — 8,51 ef F (m, 1H), 8,41 PA Na (p, IJ = 1,3 eNA LN Hz, 1H), 7,48 - 7,34 (mM, : 3H), 7,39 - 0,16 nero A 7,27 (m, 28), |338,1 Método 62 desconhe- 6,27 (ddd, J|5,39 47 (58,78) -7T-flúor- | 1, = 56,5, 7,3, | min.

S5-fenil-2-[4- simples 2,0 Hz, 1H), (triflúormetil)i 5,71 (td, J = midazol-1-i1]- 7,9, 3,1 Hz, 6, T-diidro-5H- 1H), 3,74 pirrol[1,2- (dddd, J = b] [1,2,4]triazol 24,9, 15,5, 8,4, 7,3 Hz, 1H), 2,75 - 2,58 (m, 1H).

MS Ki Ex. n/ 2) (UM) Núm | Estrutura Estéreo —|*H NMR a.

MÉTODO | ero Reten- ção HH NMR (400 MHz, DMSO-d6) F 3 7,60 (df, N = 1,6 Hz, a 1H), 7,48 - N Nº 7,33 (m, 3H), 1 /7,31 - 7,24 0,092 er | (m, 2H), 6,42 |284,1 Método 63 desconhe- | 7 6,12 (m, | 4,61 49 (58,78) -T-flúor- | “É 2H), 5,72 | min. 2-(5- Ao (td, J = 7,9, metilpirazo1-1- |SÍMPleS 12 9 nz, 18), il) -5-fenil-6,7- 3,72 (dddd, O diidro-5H- = 25,7, 15,4, pirrol[1,2- 8,4, 7,2 Hz, b] [1,2,4]triazol 18), 2,74 - 2,56 (my, 1H), 2,42 (s, 3H) *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 8,63 (da, E = 2,2, 1,0 * Nº Hz, 1H), 7,53 e ANA 39) fá 2 35 e ' ' FE 7,25 (m, 2H), 0,61 Estereoci- 7,06 (dy, J = 338,1 Z sômero 2,6 Hz, 1H), Método 5,64 49 (58,78) -7-flúor- desconhe- 6,28 (ddd, min. 5-fenil-2-[3- NA NES ae ça (triflúormetil)p simples O.

Hz, 18), irazol-1-il]- ão ES Sd 6, T-diidro-5H- 18), ' 3,74 pirrol[1,2- (dddd, J = b] [1,2,4]triazol 24,8, 15,5, 8,4, 7,3 Hz, 1H), 2,78 - 2,60 (m, 1H).

MS Ki Ex. (m/z) (uM) — |Nóm | Estrutura Estéreo —|*H NMR a.

MÉTODO | ero Reten- ção HE NMR (500 MHz, DMSO-d6) Ne 3 7,50 (s, Hai As O 2H), 7,45 - ne 7,36 (m, 3H), E 7,30 = 7,27 0,72 Estereoi- | (my, 2H), 6,33 |324,0 Método 5-amino-1- sôêmero — |- 6,14 (m,l1,13 47 65 [(58,78)-7- desconhe- | 1H), 5,90 (s, | min. (mé flúor-5-fenil- cido OH), 5,67 | todo 2 6, T-diidro-5H- simples (td, J = 8,0, |min. pirrol[1,2- 3,0 Hz, 1H),|LC MS) b] [1,2,4]triazol 3,78 = 3,62 —-2-il]-3-metil- (m, 1H), 2,72 pirazol-4- - 2,59 (mm, carbonitrila 1H), 2,14 (s, 3H). *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,30 (t, JT = 1,1 Hz, 18), 7,72 (q, J = 1,3 Hz, F 18), 7,48 - > No 7,32 (my, 38), ONA " 7,36 = 7,17 Nº (m, 2H), 7,15 so l= 7,08 (m, 0,89 Estereci- | 1), 6,24 | 270,1 Método Ao (dda, —ag =|3,30 desconhe- 47 cido 56,6, 7,2, | min. (58,78) -T-flúor- | simples 1,9 Hz, 1H), 2-imidazol-1-il- 5,68 (td, J = 5-fenil-6,7- 8,0, 3,1 Hz, diidro-5H- 1H), 3,72 pirrol[1,2- (dddd, JJ = b] [1,2,4]triazol 25,0, 15,4, 8,4, 7,2 Hz, 1H), 2,64 (dddd, J = 26,9, 15,1, 3,1, 2,0 Hz, 1H).

MS Ki Ex (m/z) (uM) — | Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR a. MÉTODO | ero Reten- ção HH NMR (400 MHz, DMSO-d;) 3 7,54 (df, = 1,5 Hz, E 1H), 7,48 - À N 7,31 (my, 38), Nº = 7,32 - 7,23 ENA Lo (m, 2H), 6,91 (dy, IJ = 1,6 0,89 Estereoi- Hz, 1H), 6,25 284,1 A sômero (ddd, J = Método 2,95 47 67 | (58,78) -7-f16or- | Sesconner | 56760 — 712' | min 2-(2- cido 1,9 Hz, 1H), ' metilimidazol-1- | SmMPIAS =| 72,74 (td, v = il) -5-fenil-6,7- 8,0, 3,0 Hz, diidro-5H- 1 2.7 pirrol(1,2- não Toner b] [1,2,4]triazol 8,4, 7,1 Hz, 18), 2,72 - 2,55 (my, 1H), 2,55 —- 2,50 (m, 3H).

F

N NA. =

ENA N Nº 0,19 eae o 271,1 Netea desconhe- | Sem NMR ao (58,78) -7-flúor- | cido ' 5-fenil-2- simples (1,2,4-triazol- 1-i1)-6,7- diidro-5H- pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol

MS Ki Ex (m/z) (uM) — | Núm | Estrutura Estéreo —|H NMR a.

MÉTODO | ero SS... ção HE NMR (400 MHz, DMSO-d;) 7,73 (df, OT LL F = 1,7 Hz, NES nx 1H), 7,51 - E/S No 7,34 (m, 4H), 7,32 - 7,24 0,086 Estereoi- & da é 304,1 Método sômero ' Á & 47 desconhe- Hz, 1H), 6,42 |4,50 : - 6,18 (m,|min. (58,78) -2- (2- cido 18) 5,75 cloroimidazol-1- | simples (ddd J anta : 7 , = Io" 8,3, 7,2, 3,0 ARA Hz, 18), 3,73 diidro-5H- (dddd J = pirrol[1,2- 25,6 f 15,4 b] [1,2,4]triazol 8 5 '! 7,2 Nel 151 Ty , 1H), 2,75 —- 2,55 (m, 1H). Ho NMR (400 MHz, DMSO-d6) õ 7,97 (s, 1H), 71,47 — E 7,33 (m, 3H), A Ss 7,30 - 7,23 NA (m, 2H), 6,24 NS NAN (ddd, J = 56,6, 7,2, 0,18 Estereoi- |1,9 Hz, 1H), 298,2 Método sômero 5,70 (td, J = 3 21 47 70 desconhe- | 7,9, 2,9 Hz, , (58,75) “27 (4,57 | cido 18), 3,70 | MP: dimetilimídazol- simples (dddd, J = 1-il)-7-flúor-5- 25,7, 15,4, feni1-6,7- 8,4, 7,2 Hz, diidro-5H- 1H) 2,63 : ' , pirrol[1,2- (dddd, J = b][1,2,4] triazol 26,6, 15,2, 3,0, 1,9 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,08 (d,

MS xi Ex.

EAR (uM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR sa MÉTODO | ero Reten- ção J = 0,9 Hz, 3H). Ho NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7,47 — 7,33 (m, 3H), 7,37 - 7,21 (m, o F 2H), 6,87 (d, N N J = 3,2 Hz, A Td 18), 6,71 (d, Nº J = 3,2 Hz, 1H), 6,19 0,82 Estereoci- (ddd, J = 300,1 Método sômero 56,9, 7,2, 3,78 47 71 desconhe- | 1,8 Hz, 1H), , 1-[(58,78) -7- cido 5,64 (ta, g =|: flúor-5-fenil- simples 8,0, 2,9 Hz, 6, 7-diidro-5H- 1H), 3,68 pirrol[1,2- (dddd, J = b] [1,2,4]triazol 25,7, 15,3, —2-il]-3-metil- 8,4, 7,1 Hz, imidazol-2-ona 1H), 3,15 (s, 3H), 2,61 (dddd, Jo = 26,6, 15,3, 3,0, 1,8 Hz, 1H). Ho NMR (500 F MHz, DMSO-d6) ». Nº 5 8,68 (d, NO NA o = o,8 Hz, NON 1H), 8,60 (d, O) . | 3 = 8,7 Hz, Estereoi- or O ANEOR 18), 7,97 —| 345,1 úetodo | 72 desconhe= | 7/92 (m, 1H), |5,94 1-[(58,78) -7- : 7,77 (dd, IJ =|min. 47 flúor-5-feni1l- | cido 8,6, 7,3 Hz, 6,7-diidro-5sH- — [Simples | 5%; 7,48 - pirrol[1,2- 7,42 (m, 2H), b] [1,2,4]triazol 7,42 —- 7,37 —2-il]indazol-4- (m, 1H), 7,37 carbonitrila - 7,31 (m, 2H), 6,32

MS Ki Ex. n/ 2) (nM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR a. MÉTODO | ero Reten- ção (ddd, J = 56,7, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 5,77 (td, J = 8,0, 2,9 Hz, 1H), 3,84 - 3,69 (m, 1H), 2,76 —- 2,65 (m, 1H). Ho NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8,43 (d, O = 0,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,5, F 0,8 Hz, 1H), N 7,91 (df, J = KR 8,0 Hz, 1H), so 7,58 (ddd, O R = 8,3, 7,0, 0,0062 me 1,0 Hz, 18), |320,1 Método 73 desconhe- 7,48 —- 7,42|/5,47 47 : (m, 2H), 7,42|min. 1-[rac-(58,78)- | cido - 7,36 (m, T-flúor-5-fenil- | SiMPles =| 5, 7,36 - 6, T-diidro-5H- 7,30 (m, 3H), pirrol[1,2- 6,31 (ddd, O b][1,2,4]triazol = 56,9, 7,1, —2-il]indazol 1,7 Hz, 1H), 5,74 (td, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 3,83 - 3,68 (m, 1H), 2,75 - 2,62 (m, 1H).

F 0,07 À Ns Estereoi- Método CNA N sômero bn 49 74 N Nº desconhe- | Sem NMR 1 cido min. simples

MS Ki Ex.

EAR (nM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR sa MÉTODO | ero Reten- ção (58,78) -T-flúor- 2-(5-metil- 1,2,4-triazol-1- 11) -5-fenil1-6,7- diidro-5H- pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol Ho NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,32 (dy, T = 1,5 Hz, 1H), 7,87 (d, F J = 1,5 Hz, A No 18), 7,50 - NS ARA 7,34 (m, 3H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 6,25 der FStereoio (ada, dg =|304,1 Método sômero 56,7, 7,2, | 4,99 47 75 desconhe- : (58,78) -2- (4- cido 2,0 Hz, 1H), | min. cloroimidazol-1- simples 5,68 (td, J = 11) -7-flúor-5- 7,9, 3,1 Hz, fenil-6,7- 1H), 3,72 diidro-5H- (dddd, J = pirrol[1,2- 24,8, 15,4, b] [1,2,4]triazol 8,4, 7,3 Hz, 18), 2,64 (dddd, Jo = 27,0, 15,1, 3,1, 1,9 Hz, 1H). F Ho NMR (400 RA No MHz, DMSO-d6) N d 8,11 (t, JT N=/ Ao Estereoi- |= 1,7 Hz, sômero 1H), 7,50 0,064 76 desconhe- | (dd, J = 8,1, | 288,1 Método cido 1,7 Hz, 1H), |4,84 17 | simples 7,47 - 7,35]|min. (58,78) -T-flúor- (m, 3H), 7,33 2- (4- - 7,25 (m, fluiorimidazol- 2H), 6,24

MS Ki Ex.

EAR (1M) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR sa MÉTODO | ero Reten- ção 1-il)-5-fenil- (ddd, J = 6, T-diidro-5H- 56,5, 7,3, pirrol[1,2- 2,0 Hz, 1H), b] [1,2,4]triazol 5,68 (td, J = 8,0, 3,1 Hz, 1H), 3,72 (dddd, J = 24,9, 15,4, 8,4, 7,3 Hz, 1H), 2,64 (dddd, J = 27,0, 15,1, 3,1, 2,0 Hz, 1H). Ho NMR (400 MHz, DMSO-d;) 8,36 (q, OT = 0,9 Hz, N 1H), 7,79 (d, SL F IJ = 0,7 Hz, N 1H), 7,48 - KÁ = 7,33 (m, 3H), so 7,33 - 7,25 0,26 Estereoci- (m, 2H), 6,24 309,1 Método sômero (ddd, J = 4,42 50 77 desconhe- | 56,7, 7,2, min. 2-[1-[(58,78)-7- | cido 1,9 Hz, 1H), flúor-5-fenil- simples 5,68 (td, J = 6, 7T-diidro-5H- 8,0, 3,0 Hz, pirrol[1,2- 1H), 3,97 - b] [1,2,4]triazol 3,86 (m, 2H), —2-il]pirazol-4- 3,83 - 3,56 il]acetonitrila (m, 1H), 2,65 (dddd, J = 26,9, 15,2, 3,1, 1,9 Hz, 1H).

MS Ki Ex.

EAR (UM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR sa MÉTODO | ero Reten- ção HH NMR (400 o F MHz, DMSO-ds) = Ns 3 9,04 (s, ECA À 18), 8,18 (s, NON 18), 7,48 - 7,37 (my, 3H), 0,13 Estereoi- 7,34 - 7,26 312,1 Método sômero (m, 2H), 6,43 4,56 47 78 1-[1-[rac- desconhe- - 6,16 (m, min. (58,78) -T-fl1úor- | cido 18), 5,71 5-fenil-6,7- simples (td, J = 7,9, diidro-5H- 3,1 Hz, 18), pirrol[1,2- 3,83 —- 3,63 b] [1,2,4]triazol (m, 18), 2,76 —-2-il]pirazol-4- - 2,63 (mm, il]etanona 18), 2,47 (Ss, 3H). *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 8,09 (dy, = 0,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 0,8 Hz, “S F 18), 7,47 -— = No 7,35 (m, 3H), Ss 7,37 = 7,24 (m, 2H), 6,22 . (dad, JJ = 0,013 S Sanerootr 56,8, 7,2, | 310,2 Método | 1 desconhe= | 119 Hz, 18),|5,40 47 (58,78) -2- (4- EA 5,65 (td, IJ =|min. ciclopropilpiraz simples 8,0, 3,0 Hz, ol-1-i1)-7- 18), 3,70 flúor-5-fenil- (ddddy, J = 6, T-diidro-5H- 25,3, 15,4, pirrol[1,2- 8,4, 7,2 Hz, b] [1,2,4]triazol 18), 2,63 (ddddy, J = 26,8, 15,2, 3,0, 1,9 Hz, 18), 1,76 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H),

MS Ki Ex. (m/z) (UM) Núm | Estrutura Estéreo 'H NMR a MÉTODO | ero Reten- ção 0,91 - 0,77 (m, 2H), 0,67 - 0,55 (m, 2H). *H NMR (400 Ro F MHz, DMSO-d6) PA As 5 8,98 (s, É l 19), 8,23 (s, Da 1H), 7,48 - 7,34 (m, 3H), 0,19 Estereoi- 7,34 - 7,26 348,1 Método sómero (m, 2H), 6,28 2,45 47 (58,78) -T-flúor- | desconhe- | (ddd, —J =| in, 2-(4- cido 56,5, 7,3, metilsulfonilpir simples 1,9 Hz, 1H), azol-1-i1)-5- 5,73 (td, J = fenil-6,7- 7,9, 3,1 Hz, diidro-5H- 1H), 3,83 - pirrol[1,2- 3,64 (m, 1H), b] [1,2,4]triazol 2,76 - 2,60 (m, 1H). '*H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 8,26 — 8,13 (m, 2H), 7,75 Q F (dddy, J = Ns 8,3, 7/1, 1,1 Nº nm -N Hz, 1H), 7,57 N N (ddd, Jo ; 8,2, 7,0, 1,1 S MLSR ea Hz, 1H), 7,54 |321,1 Método - 7,33 (m, | 5,29 47 1 desconhe- 6H) 6 36 min. 1-[(58,78) -7- cido (ada E flúor-5-fenil- simples 556 5! 1,2 6, T-diidro-5H- ES No pirrol[1,2- , , ' b][1,2,4]triazol 5 E JI= -2- 1º, , Hz, il]benzotriazol No ue 25,1, 15,4, 8,4, 7,2 Hz, 1H), 2,82 -

MS Ki Ex. EAR (UM) Núm | Estrutura Estéreo 'H NMR sa MÉTODO | ero Reten- ção LoL "o | 26 m1iwm.| Cc Ho NMR (400 MHz, DMSO-d6) Q F 5 8,48 - 8,09 Ns. (m, 2H), 7,70 Ns (dda, J = 66,7, 8,8, 0,0092 Estereoci- 1,9 Hz, 1H), 355,1 Método sômero 7,51 — 7,33 5,81 82 desconhe- | (my, 5H), 6,50 , 47 S5-cloro-1-[rac- : min. A cido - 6,23 (m, (58,78) -T-flúor- : 5-fenil-6,7- simples 1H), 5,91 - diidro-5H- 3172 im im, : 3,79 (dddad, O pirrol[1,2- = 25,3, 15,4, DALTHE, fltriGaSt 8,2, T,1 Hz, : ; 1H), 2,85 - il]benzotriazol 2,63 (m, 1H). [ N F = N=

ENS 0,036 Estereoi- Método sômero 47 83 desconhe- | Sem NMR 322,2 3-[(58,78) -T7- cido 4,27 flúor-5-fenil- simples min. 6, T-diidro-5H- pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol -2- il]ltriazol[4,5- c]piridina FR F *H NMR (500 nn N MHz, DMSO-d6) 0,029 S Estereoi- |5 8,70 (dd, J Método ss sômero = 4,4, 1,3 "o 47 84 desconhe- | Hz, 1H), 8,67 min cido (dy, J = 0,7 ' simples Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 8,5, 1-[(58,78) -7- 0,9 Hz, 1H),

MS Ki Ex. EAR (nM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR sa MÉTODO | ero Reten- ção flúor-5-fenil- 7,61 (dd, J = 6, T-diidro-5H- 8,6, 4,4 Hz, pirrol[1,2- 18), 7,45 b] [1,2,4]triazol (dd, J = 7,9, -2- 6,6 Hz, 2H), il]pirazol[4,3- 7,42 —- 7,36 bl]lpiridina (m, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 6,31 (ddd, J = 56,8, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 5,75 (td, J = 8,0, 2,9 Hz, 1H), 3,76 (ddt, J = 25,3, 15,4, 7,4 Hz, 1H), 2,69 (ddt, O = 26,7, 15,1, 2,0 Hz, 1H).

NX

N F N =

NN O Estereoi- 0,019 sômero Método | 85 desconhe- | Sem NMR 346,1 T-flúor-5-fenil- : 6, T-diidro-5H- pirrol [1,2- b] [1,2,4]triazol -2- il]benzotriazol- S5-carbonitrila

MS Ki Ex. EAR (DM) Núm | Estrutura Estéreo 'H NMR sa MÉTODO | ero Reten- ção

À A No

NA Nº A 0,018 Estereoci- 325,2 Método sômero 5,16 47 desconhe- | Sem NMR , 1-[rac-(58,78)- | sido min. T-flúor-5-fenil- simples 6, T-diidro-5H- pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol —2-i1]-4,5,6,7- tetraidrobenzotr iazol Ho NMR (400 MHz, DMSO-ds) 9,63 (d, JT = 1,1 Hz, 1H), 8,58 (d, FS IJ = 0,8 Hz, F 1H), 8,46 (d, FPF Ns J = 5,5 Hz, & NA 18), 7,93 NO NAN (dd, J = 5,5, 1,3 Hz, 1H), 0,16 Estereoi- |7,50 - 7,31 321,2 Método sômero (m, 5H), 6,33 a 02 47 87 desconhe- | (ddd, J = min 1-[rac-(58,78)- | cido 56,7, 7,2, ' T-flúor-5-fenil- | simples 1,9 Hz, 1H), 6, T-diidro-5H- 5,77 (td, IJ = pirrol[1,2- 8,0, 3,0 Hz, b] [1,2,4]triazol 18), 3,77 -2- (dddd, J = il]pirazol[3,4- 25,3, 15,4, clpiridina 8,3, 7,1 Hz, 1H), 2,71 (dddd, J = 26,7, 15,1, 3,0, 1,9 Hz, 1H).

MS Ki Ex.

EAR (nM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR sa MÉTODO | ero Reten- ção Ho NMR (400 MHz, DMSO-d;) 8,08 (dd, J = 10,3, 8,4 N F Hz, 1H), 7,99 = (da, J = 9,6, Ns 1,2 Hz, 18), 7,65 —- 7,32 : (m, 6H), 6,36 SO Mt Are (ade, 3 =|335,2 Método sômero 47 88 desconhe- 56757 713 5,78 : 2,0 Hz, 1H), | min.

S5-metil-l-[rac- | cido 5,87 = 5,77 (58,78) -7T-flúor- | Simples (m, 1H), 3,79 5-fenil-6,7- (ddddd, J = diidro-5H- 25,0, 15,5, pirrol[1,2- 8,4, 7,2, 1,3 b] [1,2,4]triazol Hz, 1H), 2,82 27 - 2,66 (nm, il]benzotriazol 1H), 2,55 (d, J = 0,9 Hz, 3H). HE NMR (400 MHz, DMSO-d6) NR 3 9,23 (df, T O F = 1,2 Hz, Ns 1H), 8,65 (d, Ss J = 0,9 Hz, Nº 1H), 8,58 (d, J = 5,9 Hz, 0,81 Estereoi- | 1H), 8,15 321,2 Método sômero (dt, J = 6,0, 3 13 47 desconhe- | 1,1 Hz, 1H), min 1-[(58,78) -7- cido 7,51 —- 7,36 ' flúor-5-fenil- simples (mM, 3H), 7,36 6, T-diidro-5H- - 7,29 (Mm, pirrol[1,2- 2H), 6,32 b] [1,2,4]triazol (ddd, JIJ = 2-2 56,7, 7,2, il]pirazol[4,3- 1,9 Hz, 1H), c]piridina 5,76 (td, J = 7,9, 3,0 Hz, 1H), 3,76

MS Ki Ex (m/z) (UM) Núm | Estrutura Estéreo 'H NMR a. MÉTODO | ero ENE ção (dddd, J = 25,3, 15,4, 8,4, 7,2 Hz, 1H), 2,84 - 2,58 (m, 1H).

MR / — F

N = No NA N N-N 0,055 Estereoi- Método sômero a 47 desconhe- | Sem NMR min 1-[(58,78) -7- cido flúor-5-fenil- simples 6, T-diidro-5H- pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol -2- il]ltriazol[4,5- c]piridina Ho NMR (500 F MHz, DMSO-d6) õ 7,47 — 7,41 ne (m, 2H), 7,41 ds N - 7,35 (Mm, q NON 18), 7,32 - =N 7,26 (m, 2H), R 7,03 (df, J = ETARO Enere 0,8 Hz, 1H),|309,1 N 6,30 (ddd, dJ|5,05 47 91 desconhe- Á id: = 56,4, 7,2, | min. 1-[(58,78) -7- cido 1,9 Hz, 1H), flúor-5-fenil- simples 5/76 (td, 3 é 6, T-diidro-5H- 8.1 3 o He pirrol[1,2- 18), 3,82 b] [1,2,4]triazol 3,66 (Mm) 1H), —2-il]-5-metil- 275 - 2,63 : , , pirazo1-3- (Mm, 1H), 2,47 carbonitrila (d JIJ = 06 , , Hz, 3H).

MS Ki Ex. EAR (uM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR sa MÉTODO | ero Reten- ção Ho NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9,14 (s, 1H), 7,48 - Ns nv F 7,34 (my, 38), a 7,33 - 7,25 as (m, 2H), 6,26 (ddd, J = : 56,5, 7,2, 0,25 PStereoiol2,0 Hz, 1H), |309,1 Método sômero 5,69 (td, g =|4,99 49 92 |1-[(58,78)-7- desconhe- | 39 37 nz, min flúor-5-fenil- |cido a or b ' 6, T-diidro-sH- imples — | 19), EA , simp. : (dddd, J = pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol 24,9, 15757 —2-i1)-3-metil- 8,3, 7,2 Hz, : 1H), 2,67 pirazol-4- carbonitrila (ddda, J E 27,0, 15,2, 3,1, 2,0 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H). Ho NMR (400 MHz, DMSO-d6) N F õ 8,25 (s,

NR RÁ No 18), 7,48 - A À 7,34 (my, 3H), NON 7,33 - 7,21 (m, 2H), 6,29 0,005 Estereoci- (ddd, J -= 309,1 Método sômero 56,4, 7,2, 4,91 49 93 1-[(58,78) -T- desconhe- |2,0 Hz, 1H), min flúor-5-fenil- cido 5,75 (ddd, OT ' 6, 7T-diidro-5H- simples = 8,3, 7,2, pirrol[1,2- 3,1 Hz, 1H), bl] [1,2,4]triazol 3,73 (ddda, TJ —2-il]-5-metil- = 25,2, 15,4, pirazol-4- 8,4, 7,2 Hz, carbonitrila 1H), 2,76 - 2,61 (my, 1H), 2,59 (s, 3H)

MS Se nto (nM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR de P MÉTODO | ero Reten- ção 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 7,50 - 7,29 (m, 3H), 7,25 - 7,10 (Mm, 2H), 6,09 (ddd, JJ = 57,1, 7,1, CFEOEX 1,7 Hz, 18), N=, 5,54 (ddd, O = 8,4, 7,1, Nba F Estero 1/09 ” FL] 272,1 Método sômero ' ' R , 34 (58,78) -2- conhecido | 514 Hzr 1H), |5,08 (ciclobutilmetil | simples 3,64 (dddd, J|min. )-7-flúor-5- = 26,7, 15,3, fenil-6,7- 8,4, 7,0 Hz, diidro-5H- 18), 3,17 (d, pirrol[1,2- J = 4,0 Hz, b] [1,2,4]triazol 1H), 2,78 - 2,55 (m, 38), 2,05 - 1,96 (m, 1H), 1,88 - 1,62 (m, 3H), 1,06 (t, J = 6,4 Hz, 18). F Ho NMR (400 N MHz, CD;OD) 5 ia: 7,44 —- 7,30 ATA (m, 3H), 7,22 - 7,20 (m, . 2H), 6,06 - 0,039 Aee 5,87 (m, 1H), Método | 95 desconhe= | 31947 - 5,42]|258,0 51 : (m, 1H), 3,73 |0,858 (58,78) -T-flúor- | cido 3,58 (m/lmin. 5-fenil-2-[ — | simples " Jd bi enl rac 1H), 2,75 — A Da Ea 2,60 (m, 18), metilciclopropil 1,73 - 1,68 1-6, 7-diidro-SH- (m, 1H), 1,32 pirrol[1,2- — 1,24 (m, b] [1,2,4]triazol 1H), 1,16 (d,

MS Ki Ex. (m/z) (UM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR Tempo MÉTODO | ero de Reten- ção J = 6,0 Hz, 3H), 1,15 - 1,09 (m, 1H), 0,82 - 0,74 (m, 1H). Ho NMR (400 MHz, CD;OD) 3 7,47 — 7,30 F (m, 3H), 7,25 Não - 77 (nm, Ns N 28), 6,07 - Nº 5,86 (m, 1H), 5,46 —- 5,42 0,063 Estereoi- | (my, 1H), 3,74 258,0 Método sômero - 3,60 (m, o 851 51 desconhe- | 1H), 2,75 - , (58,78) -7-f1úor- | cido 2,59 (my, 1H), [7º 5-fenil-2-[rac- simples 1,73 - 1,68 (1R,2R) -2- (m, 1H), 1,34 metilciclopropil - 1,29 (m, 1-6, 7T-diidro-5H- 18), 1,16 (d, pirrol[1,2- J = 6,0 Hz, b] [1,2,4]triazol 3H), 1,12 - 1,08 (m, 1H), 0,79 —- 0,74 (m, 1H). Ho NMR (400 F MHz, CD;OD) 5 No 7,44 - 7,33 AX (m, 3H), 7,26 NN - 7,22 (m, 2H), 6,15 - 0,2 Estereoi- 6,11 (m, 1H), Método sômero 6,00 -—- 5,98|/0,890 52 97 desconhe- | (m, 1H), 5,58 |min. (58,78) -7-f1úor- | cido - 5,50 (m,|257,9 2-(1- simples 1H), 5,32 (s, metilenepropil)- 18), 3,79 - 5-fenil-6,7- 3,64 (my, 18), diidro-5H- 2,80 = 2,67 pirrol[1,2- (m, 1H), 2,51 b] [1,2,4]triazol (q, IT = 7,6 Hz, 2H), 1,13

MS Ki Ex.

EAR (UM) Núm | Estrutura Estéreo 'H NMR sa MÉTODO | ero Reten- ção (t, J = 7,6 Hz, 3H). Ho NMR (400 MHz, CD;OD) 3 7,43 - 7,36 (m, 1H), 7,22 No - 712 (mm, S 2H), 7,12 - NN F 7,06 (m, 1H), 5,72 - 5,65 ; (m, 1H), 3,30 0,19 E eaão - 3,22 (m,|258,1 Método desconhe- 1H), 3,14 - 0,659 53 (58) -2- id 2,97 (m, 2H), |min. (ciclopropilmeti SinçlsS 2,68 - 2,59 1) -5- (2-7 (m, 1H), 2,59 flúorfenil)-6,7- - 2,55 (m, diidro-5H- 2H), 1,14 - pirrol[1,2- 1,03 (m, 1H), b] [1,2,4]triazol 0,52 - 0,46 (m, 2H), 0,23 - 0,18 (m, 2H). F *H NMR (400 MHz, CD3;OD) 3 RR = 9,20 (s, 1H), SAN 8,82 (s, 1H), N Estereoi- 7,44 = 7,37 0,14 sto (m, 3H), 7,29 |270,9 Método desconhe- | 7 7,28 (m, | 0,828 ” 4-[(58,78)-7- — | cido E DA cm am | flúor-5-fenil- [Simples |5' 7 — 5,56 raio (m, 1H), 3,82 pirro 27 —- 3,68 (m, b] [1,2,4]triazol 18), 2,85 - —2-il]isoxazol 2,72 (my, 1H).

MS Ki Ex. (m/z) (UM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR a.

MÉTODO | ero Reten- ção F HH NMR (400 Nº MHz, CDCls;) NEON | 7,42 = 7,35 (m, 3H), 7,23 o |= 7,21 (m, 0,25 eo 28), 5,98 -|/283,9 Método | 19, desconhe- | 5/81 (m, 1H), |1,852 55 1-[(58,78) -7- : 5,30 - 5,29|min. flúor-5-feni1- | Cido (m, 1H), 4,35 6,7-diidro-sã-=— |[SMPIOS | 222 (m, pirrol[1,2- 4H), 3,63 - b][1,2,4]triazol 3,51 (my, 2H), —-2-il]azetidina- 2,81 - 2,70 3-carbonitrila (m, 1H). Ho NMR (400 MHz, CDCl;) 7,40 - 7,35 F (m, 3H), 7,23 D Nx - 7,21 (mm, 4 N 2H), 6,05 - Nº 6,03 (m, O,5H), 5,91 - : 5,88 (m, 0,009 dá Ur | o,sm, 5,40 - [29293 Método | 101 5,37 (my 18B),| diaste- min. so (58,78) -2- reômeros 3,60 —- 3,54 [ciclopropil (deu (m, 1H), 2,89 terio)metil]-7- 7 2/79 (n, flúor-5-fenil- 1H), 2,68 —- 6, T-diidro-5H- 2,63 (m, 19), pirrol[1,2- 1,16 —- 1,13 b][1,2,4]triazol (m, 1H), 0,56 - 0,50 (m, 2H), 0,26 - 0,23 (m, 2H). F Ho NMR (400 MHz, CD;OD) 5 0,73 Ns Mistura |7,43 - 7,36|243,2 Método | 102 LA de (m, 3H), 7,26 0,870 57 Ná enantiô- - 7,23 (m, | min. meros 2H), 6,13 - 6,10 (m, 0,5H), 5,99 -

MS Ki Ex. (m/z) (UM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR a.

MÉTODO | ero Reten- ção 2-[rac-(58,78)- 5,96 (m, T-flúor-5-fenil- O,5H), 5,56 - 6, T-diidro-5H- 5,51 (my, 1H), pirrol[1,2- 3,74 —- 3,67 b] [1,2,4]triazol (m, 1H), 3,33 -2- - 3,32 (m, il]acetonitrila 2H), 2,81 - 2,70 (m, 1H). F '*H NMR (400 Não MHz, CD;OD) à SS 7,42 - 7,36 4 NN (m, 3H), 7,26 N - 7,23 (m, 2H), 6,13 - 0,22 Mistura 6,10 (m, | 271,2 Método | 103 | 2-metil-2-[rac- [de O0,5H), 5,99 - 0,999 58 (58,78) -T-flúor- enantiô- 5,96 (m, | min. 5-fenil-6,7- meros 0,5H), 5,55 - diidro-5H- 5,51 (1, 18), pirrol[1,2- 3,74 —- 3,65 b] [1,2,4]triazol (m, 1H), 2,81 -2- - 2,73 (mM, il]propanonitril 18), 1,76 (s, a 6H). Ho NMR (400 MHz, CD;OD) à RF No 7,45 = 7,42 SA (m, 1H), 7,24 F - 7,21 (Nm, 28), 7,11 - Estereoi- | 7,08 (m, 1H), 0,004 sômero 6,18 - 6,02 312,1 Método | 1094 desconhe- | (m, 1H), 5,88 |9,/80º 59 (58,78) -2- : ' o min. [ciclopropil Nx 7,917 tm, (diflúor)meti1]- | Simples =| 1H), 3,83 - T-flúor-5-(2- 3/73 (1, 19), flúorfenil)-6,7- 2,88 — 2,80 diidro-sH- (m, 1H), 1,81 pirrol[1,2- 18) ú 15 tm, b] [1,2,4]triazol 0,70 (m, 4H).

MS Ki Ex. (m/z) (uM) — |Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR Tempo MÉTODO | ero de Reten- ção HH NMR (400 MHz, CDCls) F 7,42 - 7,36 HO Nà (my, 3H), 7,21 = - 7,19 (Mm, NeN 2H), 6,07 - 5,90 (m, 1H), . |5,45 —- 5,41 0,35 Estereoi- | mn, 1H), 4,30 1 4 Método RISO - 4,28 (m 288,2 60 105 | (R)-(1- desconhe- 18) 3,68 " |0,918 metilciclopropil | cido 3,53 ' min. : , (m, 18), )-[rac-(58,78)- |Ssimples 2,91 - 2,76 7T-flúor-5-fenil- mA 2,1 6, T-diidro-5H- sara Dirrol(1,2- (s, 3H), 0,82 , - 0,7 y b] [1,2,4]triazol 18), > 64 os -2-il]lmetanol 0,60 (m, 1H), 0,44 - 0,37 (m, 2H). '*H NMR (400 MHz, CDCl;) F 7,45 —- 7,35 Ho NàN (my, 3H), 7,24 = - 7,21 (Nm, SS So 2H), 6,10 - 5,86 (m, 1H), 5,50 - 5,41 F Miastura (m, 18), 4,81 pa - 4,44 (m,|292,0 106 | [ (1R,28) -2- : 28), 3,71 -|0,766 0,11 fluorciclopropil | diaste- 1 ' í Métod. a 3,51 (my, 1H), |min. o 1-[(58,78) -7- reómeros 2,98 o 2,81 61 flúor-5-fenil- (m 1H) 2/73 6, T-diidro-5H- 257 , - , nm, pirrol[1,2- 18), 1,99 - b] [1,2,4] triazol 1,62 (my, 1H), -2-il]lmetanol 1,19 - 1,06 (my, 1H), 0,91 - 0,84 (m, 1H).

MS Ki Ex.

EAR (nM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR sa MÉTODO | ero Reten- ção HE NMR (400 MHz, CDCl;) 3 F 7,39 - 7,34 (m, 3H), 7,23 R Nx = 7,20 (m, A 2H), 6,05 - 5,88 (m, 1H), 5,41 - 5,37 0,0035 Csereoir| (Mm 2 ss 276,1 SE 107 ' desconhe- | 1H), 3,60 - A (58,78) -7-flúor- | cido 3,52 (m, 1H), ' 5-fenil-2-[rac- | simples 2,92 - 2,81 (R)- (m, 1H), 1,65 ciclopropil (flúo - 1,61 (m, r)metil]-6,7- 1H), 0,75 - diidro-5H- 0,70 (m, 1H), pirrol[1,2- 0,62 - 0,57 b] [1,2,4]triazol (m, 2H), 0,45 - 0,39 (m, 1H). '*H NMR (400 F MHz, CDCl;) 3 HO Nx 7,43 - 7,33 (m, 3H), 7,25 NN - 7,20 (m, 2H), 6,02 - E 5,90 (m, 1H), 0,12 Miastura a) o 292,0 Método 108 de o 4 aa Tm 0,769 63 [(18,2R) -2- diaste- ki 'Imin. fluorciclopropil | reôêmeros 2H), 3,63 - 1-[(58,78) -7- 3,56 (my, 1H), flúor-5-fenil- 2,93 —- 2,82 6, T-diidro-5H- (Mm, 1H), 1,86 pirrol[1,2- sn 1,83 (Mm, b][1,2,4]triazol 18), 1,19 — —-2-il]metanol 1,04 (m, 1H), 0,92 - 0,78 (m, 1H).

MS Sa | A (nM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR de P MÉTODO | ero Reten- ção Ho NMR (400 MHz, CDCl;) 5 F 7,42 = 7,37 (m, 3H), 7,27 E Na ' ” - 7,23 (m, NeN 2H), 6,08 - 5,92 (m, 1H), 5,46 - 5,42 0,012 Estereoi- | (my, 1H), 4,91 276,2 ú sômero - 4,76 (m, ! SE 109 desconhe- | 1H), 3,69 - AA (58,78) -T-flúor- cido 3,54 (my, 18), . 5-fenil-2-[rac- simples 2,96 - 2,84 Si (m, 1H), 1,70 ciclopropil (flúo - 1,67 (m, r)metil]-6,7- 1H), 0,79 - diidro-5H- 0,75 (m, 1H), pirrol[1,2- 0,70 - 0,62 b] [1,2,4]triazol (m, 2H), 0,52 - 0,45 (m, 1H). Ho NMR (400 MHz, CD;OD) 3 T,44 —- 7,37 F (m, 3H), 7,24 DF Ns - 7,22 (m, TA 2H), 6,14 - N-N 6,12 (m, 0,5H), 5,99 - 125,97 (m, 0,0031 Estereoi- | 9,5H), 5,55 -|277,1 sômero Método 5,51 (m, 1H), |/0,762 64 110 desconhe- 3,77 - 3,67 (58,78) -T-flúor- | cido , , min. 5-fenil-2-[rac- | simples (m, 1H), 2,80 (R) -ciclopropil- - 2,69 (mM, deutério-flúor- 1H), 1,59 - metil]-6,7- 1,52 (my, 1H), diidro-5H- 0,74 - 0,72 pirrol[1,2- (m, 1H), 0,61 b] [1,2,4]triazol - 0,56 (m, 2H), 0,39 - 0,33 (m, 1H).

MS Ki Ex.

EAR (nM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR sa MÉTODO | ero Reten- ção Ho NMR (400 MHz, DMSO-d;) 7,44 -— 7,36 F (m, 3H), 7,24 ER Nx - 7,21 (Mm, "< 2H), 6,25 - dA 6,24 (m, 0,5H), 6,11 - 0,0049 Estereoi- 6,09 (m, 277,1 Método sômero 0,5H), 5,65 -— 0,761 64 111 (58,78) -T-flúor- desconhe- | 5,62 (m, 1H), min. 5-fenil-2-[rac- cido 3,77 —- 3,64 (S) -ciclopropil- simples (m, 1H), 2,75 deutério-flúor- - 2,62 (m, metil]-6,7- 18), 1,61 —- diidro-5H- 1,58 (m, 18), pirrol[1,2- 0,74 - 0,67 b] [1,2,4]triazol (m, 1H), 0,60 - 0,54 (m, 2H), 0,40 - 0,37 (m, 1H). Ho NMR (400 MHz, CD;OD) 5 7,47 — 7,37 F (m, 1H), 7,23 No = 7,17 (m, q 2H), 7,07 - NN F 7,02 (m, 1H), F 6,15 - 5,95 F (my, 1H), 5,83 0,0045 Miastura - 5,74 (m, | 312,1 Método 112 de 1H), 3,84 -|0,769 65 (58,78) -2-[(2,2- | diaste- 3,66 (m, 1H), |min. difluorcicloprop | reômeros 3,05 —- 2,94 il)metil|-7/- (m, 1H), 2,88 flúor-5-(2- - 2,69 (m, flúorfenil)-6,7- 2H), 2,09 - diidro-5H- 1,94 (m, 1H), pirrol[1,2- 1,54 - 1,51 b] [1,2,4]triazol (m, 1H), 1,25 - 1,11 (m, 1H).

MS Ki Ex.

EAR (UM) Núm | Estrutura Estéreo 'H NMR GS MÉTODO | ero Reten- ção Ho NMR (400 F MHz, CD;OD) 5 RF Nx 7,44 —- 7,38 VA (m, 3H), 7,27 NAN - 7,26 (m, q 2H), 6,18 - 6,15 (m, N 0,5H), 6,04 - 0,0048 (18,28) -2- Miastura 6,01 (m, | 319,1 Método | 13 | [(difiúor-[rac- | de 0,5H), 5,63 —- | 1,785 66 (58,78) -T-flúor- diaste- 5,60 (my, 1H), |min. 5-fenil-6,7- reômeros 3,80 - 3,70 diidro-5H- (m, 1H), 2,86 pirrol[1,2- 7 2,76 (m, b] [1,2,4]triazol 1H), 2,59 - -2- 2,57 (m, 1H), il]lmetil]ciclopr 2,08 —- 2,03 opanocarbonitril (m, 1H), 1,49 a - 1,45 (nm, 2H). Ho NMR (400 MHz, CDCl;) 5 7,37 — 7,31 (m, 3H), 7,19 F - 7,17 (m, Ho | 2H), 6,45 (d, — J = 2,4 Hz, A? 1H), 6,04 (d, J = 5,2 Hz, 0,1 Estereoci- 0,5H), 5,91 - 273,0 Método Sa 3,8) Mr 0,816 67 115 e SS desconhe- | 0,5H), 5,40 - min (R) -ciclopropil cido 5,39 (m, 1H), . [rac-(4R,6R)-4" | gimples [4,15 - 4,11 flúor-6-fenil- (m, 1H), 3,51 5 6-diidro-4H- - 3,41 (m, pirrol[1,2- 1H), 2,80 - bl]pirazol-2- 2,71 (m, 1H), il]metanol 2,43 (df, J = 3,6 Hz, 1H), 1,29 —- 1,27 (m, 1H), 0,63 - 0,56 (m,

Ki Ex. e ) So x m/z Ns Nom Estrutura Estéreo 'H NMR Tempo de Reten- dão

LITE EE SS H NMR (400 MHz, CDCl;3;) 5 7,37 —- 7,31 (m, 3H), 7,19 - 7,17 (m, : 2H), 6,45 (d, no F J =2,4 Hz, CW 1H), 6,04 (d, NeN J = 5,2 Hz, í 0,5H), 5,91 - 0,081 O Estereoi- v Se mm, Método sômero 158), 5,41 - 67 115 (S) -ciclopropil- desconhe- 5,32 (Mm, 1H), eos [rac-(4R,6R)-4- | Ci am, 3150] flúor-6-fenil- | SÍmPIOS em am, ago 5, 6-diidro-4H- 1H) E & 81 - pirrol[1,2- 2 71 (m, 1 Õ blpirazol-2- 2139 (d, a s ' Ê il]metanol 3,6 Hz, 1H), 1,29 —- 1,27 (m, 1H), 0,63 - 0,58 (m, 2H), 0,47 - 0,39 (m, 2H). > E Ho NMR (400 pD No MHz, CD;OD) 53 d 7,44 —- 7,33 NN (m, 3H), 7,24 - 7 0,0073 Estereoi- | 2H), e 15 fo Método sômero 5,92 (m, 1H 260,2 í 116 ê > , )rlo,9 (58,78) -2- esconhe 5,55 —- 5,44 295 [ciclopropil (did oo tm, am, 178 |O eutério)metia]- | MPS [17,3 T-flúor-5-fenil- E A amyE 6, T-diidro-5H- AS pirrol[1,2- A 25 aços b] [1,2,4]triazol Eua ao Sé - 0,45 (m,

MS Ki Ex (m/z) (UM) Núm | Estrutura Estéreo —|'H NMR a. MÉTODO | ero Reten- ção 2H), 0,26 - 0,17 (m, 2H). Ho NMR (400 F MHz, CDCl;) 8 7,40 - 7,36 HO No (m, 3H), 7,23 ) F o - 7,15 (Mm, 2H), 6,06 - F 5,90 (my, 1H), 0,42 Miastura 5,49 - 5,37/298,1 Método Ç , de (m, 1H), 5,00 |0,722 69 117 [2,2-diflúor-l- lgiaste- |- 4,84 (m,|min. [rac- (58,78) -7- reômeros 1H), 3,69 - flúor-5S-fenil- 3,52 (m, 1H), 6, 7T-diidro-5H- 3,30 - 3,13 Ppirroll1,2- (m, 1H), 3,00 b] [1,2,4] triazol - 2,81 “(m, —2-il]propan-1- 18), 1,717 - ol 1,66 (m, 3H). Ho NMR (400 F MHz, CDCls;) 5 F Na 7,43 - 7,39 A TD (m, 3H), 7,27 F NOTA — 7,24 (m, 0,18 Zz Estereoi- 2H), 6,69 (t, 254,1 Método sômero J = 53,6 Hz, 1,649 70 118 desconhe- | 1H), 6,11 — min (5R,7R) -2- cido 5,95 (m, 1H), ' (di flúormetil)- simples 5,49 —- 5,45 T-flúor-5-fenil- (tm, 1H), 3,70 6, T-diidro-5H- 7,2, 236 Om, pirrol/1,2- 1H), 3,01 - b] [1,2,4]triazol 2,90 (Mm, 1H).

[00488] Todas as Patentes US, publicações de pedido de Patente US, pedidos de Patente US, patentes estrangeiras, pedidos de patente estrangeiras e publicações diferentes de Patente citadas no presente documento são incorporadas como referência em sua totalidade.

[00489] Embora a invenção precedente tenha sido descrita em alguns detalhes para facilitar o seu entendimento, ficará claro que determinadas alterações podem ser praticadas em seu escopo de reivindicações apensas. Consequentemente, as modalidades descritas devem ser consideradas como ilustrativas e não restritivas, dentro do escopo e equivalentes das reivindicações anexas.

Claims (28)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto da fórmula 1: RB! CN) '

RA R&º), ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que: Rº é selecionado do grupo que consiste em: Rô 6 , R R2º R$ RN Rê Rê Rê R2a N N = = Se QE IE Dr Dr, OM Rº N RN Rº N Ré N Rô Rô Rô , =

N o N Ss N = Dt ID DT AD AD, E RN NRO Cc RÕNO cpR8ÕOS ScRÕONO Oo NX.

R Rô R$ t Rº Í A NÃ St Re Oni Re=-- má RR x Re oN R o Rô SENSOSNONo Rô | = = Não, Ns, nã NE ON FNE LN RN NC o Ns Ny Ns Ns 6 N : and RO sd): = = = = Ato Rae Danton RN RN Ré N RN séboul; R' é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, flúor, hidroxila, ciano, alquila C;- Cç, cicloalquila C3-Cç;, alcóxi C1i-Cç;, haloalquila C1-Cçe, haloalcóxi C1-Ce, alquila C1-Cç6 substituída com um substituinte (R“).N cianoalquila Ci-Cç;, alquilssulfonila C1- Cç, fenila, benzila, heterociclila de 4 a 6 elementos e heteroarila de 5 a 6 elementos;

em que quando R' for fenila, benzila, alquila C1;- Cs, alcóxi C;i-Ck; ou cicloalquila C3;-C;, o anel fenila, alcóxi Ci-Ck; ou cicloalquila será opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, ciano, alquila C;1-C3, ciclopropila, alcóxi C1-Ca, hidroxialquila C1-C3a, haloalquila C1-C3a, alcoxicarbonila C1-Ce, alcóxi Ci-C3-alquila C1-C3 e haloalcóxi C1-C3;

Rº* e RR?” são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, flúor, hidroxila, alquila C,-C; e fluoralquila C,-C;; desde que R* e R* não possam ser hidroxila; ou

R' é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, flúor, metila e ciano; e

Rº* e R*, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 6 elementos ou um anel carbocíclico de 3 a 5 elementos, cada um opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, hidroxila, ciano, alquila C1-C;3, hidroximetila, metóximetila, alcoxicarbonila C1-Ca, trifluormetila, difluormetóxi e trifluormetóxi;

cada R" é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquila C;-Cç;, cicloalquila C3-Cç;, alcóxi C1-Ck; e haloalquila Ci-C;; Ou dois Rº em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual ambos estão ligados formam um anel heterocíclico de 4-6 elementos;

cada Rº é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila Ci-Ce, cicloalquila C3;-Cç, cianoalquila C1,-C3, alquilcarbonila C1;- C3, metilssulfonila C;,-C3, alcóxi C;i-Cç;, haloalquila C1-Cçe, formila, haloalcóxi C1i-Ck, ciano, l-metil-pirazol-4-ila e pirimidinila; e o anel A e o anel B são fundidos para formar um sistema de anéis policíclicos, em que o anel A é um anel heteroaromático de 5 elementos que tem como seus únicos heteroátomos, (i) dois ou três átomos de nitrogênio, (ii) um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, ou (iii) um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre; em que o anel A é opcionalmente substituído em um átomo de carbono por um substituinte selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, metila e trifluormetila; e o anel B é um anel carbocíclico de 4 a 8 elementos ou um anel heterocíclico de 4 a 8 elementos com 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre;

pélou2g2,egéloul;oupélõleqgqél;

cada R* é selecionado independentemente do grupo que consiste em halogênio, deutério, hidroxila, alquila Cir Cs, haloalquila C;-Cç, cicloalquila C3-Cç, alcóxi C;i-Cç, alcóxi C;i-Ck, haloalcóxi Ci-Cç;, tioalquila C;i-Cç;, alquila Cir CÉH-N(RI); e ciano; em que dois substituintes alquila C;-Cç podem juntos formar um anel em ponte ou espirocíclico; e em que se um átomo de nitrogênio no anel B é substituído, o substituinte não é halogênio, ciano ou alcóxi Ci-Cç, haloalcóxi C;i-C; ou tioalquila C1-Ck; tendo um átomo de oxigênio ou enxofre diretamente ligado ao átomo de nitrogênio; Rº é selecionado do grupo que consiste em alquila C;,-Cç;, haloalquila C;i-Cç, cicloalquila C3-Cç, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C;i-Ck;, tioalquila Ci-Cç;, alquila C1-Cçs- NR)», fenila, benzila, CHi-(cicloalquila C3-Ck), CH;CH;- (cicloalquila C3-Cç6), CH; (heterociclila de 4 a 6 elementos), CH;CH;- (heterociclila de 4 a 6 elementos), heteroarila com 5 a 6 elementos e CH;- (heteroarila com 5 a 6 elementos); em que quando Rº*º for fenila ou benzila, o anel fenila será opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes “selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila C1;-C'a, haloalquila C;-Ca, alcóxi Ci-Ca, haloalcóxi C;,-C,. e ciano; R2a R2? contanto que, quando Rº for ão e Rº e R&º forem cada um hidrogênio, Rº não será hidrogênio, halogênio ou metila; e adicionalmente, contanto que, quando o anel B for substituído por alquila Ci-Ck-N (Rº);, e fenila, e cada Rº R22 R2?º Se for hidrogênio, R É não será metila, t-butilay, N- etilmorfolina ou metóxietila.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o anel A e o anel B em conjunto são selecionados do grupo consistindo em:

Rê So o 7 = 3b À + DD o 3: Rº N-N À Cl - R&º ' W + 5 | ( N 3b ' N-N Au i | À: O , Ré , Ra * GS Ra E a OD" N Ran 4 À i po O" U Rã ' < N Rº ns ; e À ) A R3º 3: , Ri = À S ; - , " | : Rã ã | Ro Re | i O v Ro Rã ' Ri “ K« o | x » HA , Rº A ”* , Rº , n OE & x Y N x 3: | a > KA S x tr Roo , Ré sea e.

No x | AN 2 O * YT " SO | | Rº Ne O - ê E ' Ré " o S , Rº x , Ré

Ran e Ran Rã + o 4 AN-NO TT 4 Não NEN AS NEN so Rº , Rº , Rº , Rº , eo Ran Rã » Ra »

N HWX9 WII yo AR nd Nº 7 Se Ra Rº , Rº , Rº , Ro, Ra Ra Ra Ra : NA Ro OE ; LS ; EE - SA - a <A / NN Y NA No Ré , Ré , Rº r Ré e Ra N Ro

HT

N Rs em que: um de Rº e R*?º é H, e o outro é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, flúor, cloro, hidroxila, ciano, alquila C1-Ca,r haloalquila C1-Ca,r ciclopropila, alcóxi C;i-Ca e haloalcóxi Ci-Ca; Ou cada um de Rº*º e RR?” é selecionado independentemente do grupo que consiste em deutério, flúor, cloro, hidroxila, ciano e metila, desde que Rº* e R”* não possam ser OH ou CN; ou Rº e R”*, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam 1,1l-ciclopropileno; e Rº é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-CkÉ, haloalquila C;i-Cç, cicloalquila C3-C;, alcóxi Ci-Cç6, haloalcóxi C1i-Ck, tioalquila C;i-Ck, fenila, benzila, CH;- (cicloalquila C3-Cç;), CHCH;- (cicloalquila C3-Cs;), CHy-

(heterociclila de 4 a 6 elementos), CH;CH;- (heterociclila de 4 a 6 elementos), heterociclila de 4 a 6 elementos), heteroarila de 5 a 6 elementos e CH;- (heteroarila de 5 a 6 elementos); em que quando um anel fenila estiver presente, ele pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila C1-Ca,r haloalquila Ci-Ca, alcóxi C1-Ca, alcóxi C1-Car haloalcóxi C;,-C, e ciano.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que oO anel A e o anel B em conjunto são: R&º Ne R3b

HO Rs em que: Rº** eR”* são selecionados da seguinte forma: um de Rº e R*º é H, e o outro é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, flúor, cloro, hidroxila, ciano, alquila C1-Ca, haloalquila C1-Car ciclopropila, alcóxi C;,-C, e haloalcóxi C1-Ca; cada um — de Rº* e R*” é selecionado independentemente do grupo que consiste em deutério, flúor, cloro, hidroxila, ciano e metila, R** e Rº* não possam ser OH ou CN; ou Rº* e R”*”, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão anexados formam ciclopropileno; e Rº é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-CkÉ8, haloalquila C;i-Cç, cicloalquila C3-C;, alcóxi Ci-Cç, haloalcóxi C1i-Ck, tioalquila C;i-Ck, fenila, benzila, CH;-

(cicloalquila C3-Cç), CH3CH;- (cicloalquila C3-Cç6), CH; (heterociclila de 4 a 6 elementos), CH;CH;- (heterociclila de 4 a 6 elementos), heterociclila de 4 a 6 elementos), heteroarila de 5 a 6 elementos e CH;- (heteroarila de 5 a 6 elementos); em que quando um anel fenila está presente, ele pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila Ci-Ca, haloalquila C1-Ca, alcóxi Ci-Ca, alcóxi Ci-Ca, haloalcóxi C1- Ca e ciano.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o anel A e o anel B, em conjunto, são selecionados do grupo que consiste em: F F F F Rº Nº Na AF No Na HF NA R” ES A sa Es e Cs IR (CIR ( IO Ç Z R&º Rã Ra R&º Ra N Ro N Ro N Ro Ns Rº N E “e o e S and KO ' FO F CF; em que: um de Rº e R*? é H, e o outro é selecionado do grupo que consiste hidrogênio, deutério, flúor, cloro, hidroxila, ciano, alquila C1-Cayr haloalquila C1-Cay ciclopropila, alcóxi C;-C, e haloalcóxi Ci-Ca; OU cada um de Rº e R*” é selecionado independentemente do grupo que consiste em deutério, flúor,

cloro, hidroxila, ciano e metila, desde que R*º e Rº* não possam ser OH ou CN; ou Rº* e R*” em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados formam 1,1l-ciclopropileno; e cada Rº é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, F, Cl, alquila Ci-Cç;, haloalquila C1-Cç, alcóxi C;-Cks Ee haloalcóxi C,-Ck6; Ee mé 1, 2 ou 3.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o anel A e o anel B em conjunto são:

F No $a J 32 Rm em que: cada Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, alquila Ci-Cç, haloalquila C1-Cç;, alcóxi C1-Ck; e haloalcóxi C1-Cç5; e m é O, 1, 2 ou 3.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o anel A e o anel B em conjunto são:

F Nx. “o D* em que cada Rº é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, alquila C1-Ck;, haloalquila C1i-Cçe, alcóxi C,-Ck; e haloalcóxi C;-Cg; E m é O, 1, 2 ou 3.

7. Composto de acordo com a reivindicação 4, 5 ou 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl, CH3, CH7CH3, OCH3, CF3, OCF3, CF;H, e OCF;5H.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Rº é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, hidroxila, ciano, CHsCN, alquila C1i-Cçe, cicloalquila C3-Ce, alcóxi C1-Ce, haloalquila C1-Ce, haloalcóxi C,-Cç;, e heterociclila de 4 a 5 elementos; m é 0, 1, 2 ou 3; RR? e RR?» são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério, flúor, hidroxila, alquila C;-C;3, fluoralquila C;-C; flúor; ou R' é hidrogênio, deutério, flúor, metila Ou ciano, e Rº e R* em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão anexados formam 1,1l-ciclopropileno que é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em F, alquila Ci3, hidroxila, hidroximetila, metoximetila, ciano, alquila CO;- C1-3, triflúormetila, difluormetoxi, e trifluormetoxi.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável

2b R28 R A 4 Da do mesmo em que Rº é .

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

RE em que R' é selecionado do grupo consistindo em:

FR F ES Ú FR 5 FR): Fo t A DA A, 7, mos, ; : 1 y Da - - - - .— HO Meoaso , Fe , SL 2 FC nel , » , >A Da NC , FF , FC 2 FF , OH , O, FÃ $ R R FR "HO $ E : : FS FS Eto o ' , Fo, ço e oO .

11. Composto de acordo com a reivindicação 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

RE em que R' é selecionado do grupo consistindo em:

: : F. F. j A+ NA Sa Dt D+ Pr F Dt DA STR, ; Ay ; be <STT Ls , STR. ,

F F FAL e. E D CLIELALPA + net N Me Me É F

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado do grupo que consiste em: cis-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol [1,27 b] [1,2,4] triazol-2--il]propan-l-ol; cis-2- (1, 1-difluorprop-il)-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; cis-7-flúor-2-(1-fluorprop-il)-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; cis-2,2,2-trifluor-l1-(7-flúor-5-fenil-6,7-diidro- S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il)etanol; cis-2-[cicloprop-il (difluor)met-il]-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; cis-7-flúor-2- (1-flúor-l-met-il-prop-il)-5-fenil- 6, T-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; rac- (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[rac-(1R)-1- fluorprop-il]-6,7-diidro-5SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; rac- (58,78) -7T-flúor-2- ((S) -1-fluorprop-il)-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; cis-2- (1, 1-diflúor-2,2-dimet-il-prop-il)-7-flúor- 5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; cis-7-flúor-5-fenil-2-prop-il-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; cis-2-cicloprop-il-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-

pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol;

cis-7-flúor-5-fenil-2-(trifluormet-il)-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol;

rac- (58,78) -2- [cicloprop-il (difluor)met-i1]-7- flúor-5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol;

rac- (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-prop-il-6,7-diidro- SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol;

rac- (5R,7R) -7-flúor-5-fenil-2-(3,3,3- trifluorprop-il)-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol;

trans-2-[(58,78) -7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il]ciclopropanecarbonitrila;

rac- (58,78) -2- [di flúor- (3-met-iloxetan-3--1il)met- il] -7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol;

rac- (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-(3,3,3- trifluorprop-il)-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol;

rac- (58,78) -T-flúor-2- (1I-met-ilpirazol-3--il)-5- fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol;

rac- (58,78) -2-[ (2, 2-di fluorcicloprop-il)met-il]- 7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol;

et-il rac-(1R,2R)-2-[rac-(58S,7S) -7-flúor-5-fenil- 6, T-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-- il]ciclopropanecarbox-ilate;

3-[rac-(58,78S)-7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il]propanenitrila;

rac- (58,78) -2- [di fluor-[rac-(1R,2R)-2- fluorcicloprop-il]met-il]-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol;

rac- (58,78) -7T-flúor-5-fenil-2-[rac-(1R,2R)-2- (metoximet-il)cicloprop-il]-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-

b] [1,2,4]triazol;

rac- (58,78) -T-flúor-2- (A-met-ilpirazol-1--il)-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol [1,2-b] [1,2,4]triazol;

rac- (58) -5- (2-fluorfenil) -2-prop-il-6,7-diidro- S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol;

rac- (58,78) -T-flúor-2-((S) -2-fluorbutan-2--il)- 5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol;

rac- (58,78) -2- (2, 2-difluorcicloprop-il)-7-flúor- 5-fenil-6,7-diidro-S5SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol;

rac- (58,78) -2- (3, 3-di fluorprop-il)-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol;

rac- (58,78) -2- (2, 2-dimet-ilcicloprop-il)-7-flúor- 5-fenil-6,7-diidro-5SH-pirrol [1,2-b] [1,2,4]triazol;

rac- (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-pirazol-1--i1-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol;

rac- (58,78) -T-flúor-2- ((R) -2-fluorbutan-2--il)- 5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol;

rac- (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[2-(trifluormet- il) cicloprop-il]-6,7-diidro-SH-pirrol [1,2-b] [1,2,4]triazol;

rac-(S) -cicloprop-il-[rac-(58S,7S)-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-- il]metanol;

rac- (R) -cicloprop-il-[rac-(58,7S)-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2-- il]metanol;

(58,78) -7T-flúor-2- (isopropoximet-il)-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol;

(58,78) -2- (2-etoxiet-il)-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; (58,78) -T-flúor-2- (4-isoprop-ilpirazol-1--il)-5-

fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; 1-[(58,78S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il]pirazole-4-carbaldehide;

(58,78) -T-flúor-5-fenil-2-(4-pirimidin-4-- ilpirazol-1--il)-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol;

rac- (58,78) -2-[1-biciclo[1.1.1]pentan- il (difluor)met-il]-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol;

rac- (58,78) -2- (2-cicloprop-iletin-il)-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol;

rac- (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-prop-l-in-il-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol;

(58,78) -2- ((R) -biciclo[1.1.1]pentan-1-- ilfluormet-il)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol;

(58,78) -2- ((S) -biciclo[1.1.1]pentan-1-- ilfluormet-il)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol;

1-[[(58,78S) -7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-s5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il]met- il]ciclopropanecarbonitrila;

2-flúor-2-[(58,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il]acetonitrila;

(58,78) -T-flúor-2-[(E)-2- (1-met-ilpirazol-4-- il) vin-il]-5-fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-

b] [1,2,4]triazol;

(58,78) -T-flúor-5-fenil-2-vin-il-6,7-diidro-5H-

pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; 2-[(7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4] triazol-2--il)metoxi]acetonitrila;

(58,78) -2-al1-il-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; 1-[(58,78) -7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il]pirazole-3-carbonitrila; 1-[(58,78) -7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol [1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il]pirazole-4-carbonitrila; 3-[[rac-(58,78)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol [1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il]met- ilene]ciclobutanecarbonitrila; (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[4- (trifluormet- il)pirazol-1--il]-6,7-diidro-5SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol; (58,78) -7T-flúor-2- (A-metoxipirazol-1--il)-5- fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol [1,2-b] [1,2,4]triazol; (58,78) -T-flúor-2- (4-fluorpirazol-1--il)-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol [1,2-b] [1,2,4]triazol; (58,78) -2- (4-et-ilpirazol-1--il1)-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; (58,78) -2- (A-cloropirazol-1--il)-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; (58,78) -T-flúor-2- (1-met-ilimidazol-2--i11)-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; (58,78) -T-fl1úor-5-fenil-2-[4- (trifluormet- il) imidazol-1--il]-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol; (58,78) -T-flúor-2- (Sb-met-ilpirazol-1--il)-5- fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol [1,2-b] [1,2,4]triazol; (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[3- (trifluormet- il)pirazol-1--il]-6,7-diidro-5SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol;

b5-amino-1-[(58,7S) -7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il] -3-met-il-pirazole-4- carbonitrila; (58,78) -T-flúor-2-imidazol-1--il-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; (58,78) -T-flúor-2- (2-met-ilimidazol-1--il)-5- fenil-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-(1,2,4-triazol-1--il)- 6, T-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; (58,78) -2- (2-cloroimidazol-1--il)-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; (58,78) -2- (4, 5-dimet-ilimidazol-1--il)-7-flúor- 5-fenil-6,7-diidro-5SH-pirrol [1,2-b] [1,2,4]triazol; 1-[(58,78) -7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il] -3-met-il-imidazol-2-ona; 1-[(58,78) -7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il] indazol -4-carbonitrila; 1-[rac-(58,7S)-7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-s5H- pirrol [1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il] indazol; (58,78) -T-flúor-2- (5b-met-i1-1,2,4-triazol-l1-- il) -5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; (58,78) -2- (4-cloroimidazol-1--il)-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; (58,78) -T-flúor-2- (4-fluorimidazol-1--il1)-5- fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol [1,2-b] [1,2,4]triazol; 2-[1-[(58,78S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2--il]pirazol-4-- il]acetonitrila; 1-[1-[rac-(58,78)-7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol [1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il]pirazol-4--il]etanona;

(58,78) -2- (A-cicloprop-ilpirazol-1--il)-7-flúor-

5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; (58,78) -T-flúor-2- (A4-met-ilsulfon-ilpirazol-1--

11) -5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol;

1-[(58,78) -7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il]benzotriazol;

5-cloro-l-[rac-(58,7S) -7T-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il]benzotriazol;

3-[(58,78) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il]triazol [4,5-c]piridina;

1-[(58,78) -7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol [1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il]pirazolo[4,3-b]piridina;

1-[rac-(58,7S)-7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-s5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il]benzotriazol-5- carbonitrila;

1-[rac-(58,78S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-s5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2--11]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotriazol;

1-[rac-(58,78S) -7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il]pirazolo[3,4-c]piridina;

5-met-il-1-[rac-(58,78S)-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il]benzotriazol;

1-[(58,78) -7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il]pirazolo[4,3-c]piridina;

1-[(58,78) -7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il]triazol [4,5-c]piridina;

1-[(58,78) -7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il] -5-met-il-pirazole-3- carbonitrila;

1-[(58,78S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H-

pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il] -3-met-il-pirazole-4- carbonitrila;

1-[(58,78) -7-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il] -5-met-il-pirazole-4- carbonitrila;

(58,78) -2- (ciclobut-ilmet-il)-7-flúor-5-fenil- 6, T-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol;

(58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[rac-(18,28S)-2-met- ilcicloprop-il]-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol;

(58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[rac-(1R,2R)-2-met- ilcicloprop-il]-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol;

(58,78) -T-flúor-2- (1-met-ileneprop-il)-5-fenil- 6, T-diidro-5SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol;

(58) -2- (cicloprop-ilmet-il)-5-(2-fluorfenil)- 6, T-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol;

4-[(58,78) -7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol [1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il]isoxazole;

1-[(58,7S) -T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-S5H- pirrol [1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il]azetidine-3-carbonitrila;

(58,78) -2- [cicloprop-il (deuterio)met-il]-7- flúor-5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol [1,2-b] [1,2,4]triazol; 2-[rac-(58,7S) -7T-flúor-5-fenil-6,7-diidro-5H- pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il]acetonitrila; 2-met-il-2-[rac-(58,7S)-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2--il]propanenitrila; (58,78) -2- [cicloprop-il (di fluor)met-il]-7-flúor- 5- (2-fluorfenil)-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; (R) - (I-met-ilcicloprop-il)-[rac-(58,7S)-7T-flúor- 5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-- illmetanol;

L(1R,28) -2-fluorcicloprop-il]-[(58,78S) -I-flúor- 5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-- il]metanol; (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[rac-(R)-cicloprop- il (fluor)met-il]-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; [(18,2R) -2-fluorcicloprop-il]-[(58,78S) -7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2-- illmetanol; (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[rac-(S)-cicloprop- il (fluor)met-il]-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[rac-(R)-cicloprop-il- deuterio-flúor-met-il]-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol; (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[rac-(S)-cicloprop-il- deuterio-flúor-met-il]-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol; (58,78) -2- [ (2, 2-di f luorcicloprop-il)met-i1]-7- flúor-5- (2-fluorfenil)-6,7-diidro-5SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol; (18,28) -2- [di fluor-[rac-(58,7S) -T-flúor-5-fenil- 6, T-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4] triazol-2--il]met- il]ciclopropanecarbonitrila; (R) -scicloprop-il-[rac-(4R,6R)-4-flúor-6-fenil- 5, 6-diidro-4H-pirrol[1,2-b]pirazol-2--il]metanol; (S) -scicloprop-il-[rac-(4R,6R)-4-flúor-6-fenil- 5, 6-diidro-4H-pirrol [1,2-b]pirazol-2--il]metanol; (58,78) -2- [cicloprop-il (dideuterio)met-il]-7- flúor-5-fenil-6,7-diidro-5SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; 2,2-diflúor-l1-[rac-(58,78S) -7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2--il]propan-l-ol; e

(5R,7R) -2- (di fluormet-il)-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado do grupo consistindo em: rac- (18,28) -2- [diflúor-[ (58,78) -T-flúor-5-fenil- 6, T-diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol-2- il]metil]ciclopropanocarbonitrila; (58,78) -2- (2-etoxietil)-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; (58,78) -T-flúor-2- (isopropoximetil)-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; (58,78) -2- [ (2, 2-di f luorciclopropil)metil]-7- flúor-5- (2-flúorfenil)-6,7-diidro-5SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol; (58,78) -2- (ciclobutilmetil)-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; (58,78) -2-[ (S) -sciclopropil (flúor)metil]-7-flúor- 5-fenil-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; (58,78) -2- [ (R) -sciclopropil (flúor)metil]-7-flúor- 5-fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol [1,2-b] [1,2,4]triazol; (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[(S)-ciclopropil- deutério-flúor-metil]-6,7-diidro-5SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol; (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[(R)-ciclopropil- deutério-flúor-metil]-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol; (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[(S)-ciclopropil- deutério-flúor-metil]-6,7-diidro-5SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol;

(58,78) -2- [ciclopropil (diflúor)metil]-7-flúor-5- (2-flúorfenil)-6,7-diidro-SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; (58,78) -2- [ (R) -cciclopropil (flúor)metil]-7-flúor- 5-fenil-6,7-diidro-5SH-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; (58,78) -2- [ciclopropil (deuterio)metil]-7-flúor-5- fenil-6,7-diidro-S5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; (58,78) -2-[1- biciclo[1,1,1]pentanil (diflúor)metil]-7-flúor-5-fenil-6,7- diidro-5H-pirrol[1,2-b] [1,2,4]triazol; (58,78) -7T-flúor-5-fenil-2-[(18,28)-2- metilciclopropil]-6,7-diidro-5SH-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol; e, (58,78) -T-flúor-5-fenil-2-[(1R,2R)-2- metilciclopropil]-6,7-diidro-5H-pirrol[1,2- b] [1,2,4]triazol.

14. Composto de acordo com a reivindicação 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, apresentando atividade inibidora RIPl quinase K; de menos de 100 nM.

15. Composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, para uso como uma substância terapeuticamente ativa.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações l a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15 para uso no tratamento de uma doença ou transtorno selecionado do grupo consistindo em doença de Parkinson, demência corporal de Lewy, atrofia de múltiplos sistemas, síndromes de Parkinson-plus, taupatias, doença de Alzheimer, demência frontotemporal, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal, esclerose lateral primária, hemorragia intracraniana, hemorragia cerebral, distrofia muscular, atrofia muscular progressiva, paralisia pseudobulbar, paralisia bulbar progressiva, atrofia muscular espinhal, atrofia muscular herdada, neuropatias periféricas, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal e doenças desmielinizantes.

18. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15 para o tratamento de uma doença ou transtorno selecionado do grupo consistindo em doença de Parkinson, demência corporal de Lewy, atrofia de múltiplos sistemas, síndromes de Parkinson-plus, taupatias, doença de Alzheimer, demência frontotemporal, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal, esclerose lateral primária, doença de Huntington, isquemia, acidente vascular cerebral, hemorragia intracraniana, hemorragia cerebral, distrofia muscular, atrofia muscular herdada, neuropatias periféricas, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal e doenças desmielinizantes.

19. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, para a preparação de um medicamento para tratamento de uma doença ou transtorno selecionado do grupo consistindo em doença de Parkinson, demência corporal de Lewy, atrofia de múltiplos sistemas, síndromes de Parkinson-plus, taupatias, doença de Alzheimer, demência frontotemporal, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal, esclerose lateral primária, doença de Huntington, isquemia, acidente vascular cerebral, hemorragia intracraniana, hemorragia cerebral, distrofia muscular, atrofia muscular herdada, neuropatias periféricas, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal e doenças desmielinizantes.

20. Método para o tratamento de uma doença Ou transtorno em um ser humano, o método compreendendo administração ao ser humano de uma quantidade de tratamento eficaz de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, em que a doença ou transtorno é selecionado do grupo consistindo em doença de Parkinson, demência corporal de Lewy, atrofia de múltiplos sistemas, síndromes de Parkinson-plus, taupatias, doença de Alzheimer, demência frontotemporal, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal, esclerose lateral primária, doença de Huntington, isquemia, acidente vascular cerebral, hemorragia intracraniana, hemorragia cerebral, distrofia muscular, atrofia muscular progressiva, paralisia pseudobulbar, paralisia bulbar progressiva, atrofia muscular espinhal, atrofia muscular herdada, neuropatias periféricas, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal e doenças desmielinizantes.

21. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a doença ou transtorno é a doença de Alzheimer.

22. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a doença ou transtorno é esclerose múltipla.

23. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a doença ou transtorno é a doença de Parkinson.

24. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a doença ou transtorno é esclerose lateral amiotrófica.

25. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a doença ou transtorno é a doença de Huntington.

26. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a doença ou transtorno é atrofia muscular espinhal.

27. Composto da formula II:

NO

AX ” (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

28. A invenção conforme descrita anteriormente no presente documento.