JP2020536915A - Rip1キナーゼ阻害剤として使用するための二環式化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、2017年10月11日出願の米国仮出願第62/570,892号に対する優先権を主張する。
受容体共役タンパク質−1(「RIP1」)キナーゼは、セリン/トレオニンプロテインキナーゼである。RIP1は、特にプログラム細胞死経路、例えばネクロプトーシスの媒介に関与する細胞シグナル伝達の調節因子である。ネクロプトーシス細胞死の最もよく研究されている形態は、TNFα(腫瘍壊死因子)によって開始されるが、ネクロプトーシスは、TNFαデスリガンドファミリーの他のメンバー(Fas及びTRAIL/Apo2L)、インターフェロン、Toll様受容体(TLR)のシグナル伝達、またウイルス感染によってもDNAセンサーDAI(インターフェロン調節因子のDNA依存性活性化因子)を介して誘導され得る[1〜3]。TNFαのTNFR1(TNF受容体1)への結合は、TNFR1の三量体化及び細胞内複合体Complex−Iの形成を促進する。TRADD(TNF受容体関連デスドメインタンパク質)がTNFR1の細胞内デスドメインに結合し、両タンパク質に存在するデスドメインを通じてプロテインキナーゼRIP1(受容体共役タンパク質1)を動員する[4]。RIP1は、初期のTNFR1関連シグナル伝達複合体への動員の後、二次細胞質複合体Complex−IIに移行する[5〜7]。Complex−IIは、デスドメイン含有タンパク質FADD(Fas関連タンパク質)、RIP1、カスパーゼ−8、及びcFLIPによって形成される。カスパーゼ−8が完全には活性化されていないか、又はその活性がブロックされている場合、プロテインキナーゼRIP3が複合体に動員され、ネクロソームを形成し、これがネクロプトーシス細胞死の開始を引き起こす[8〜10]。ネクロソームが形成されると、RIP1及びRIP3は、ネクロプトーシス細胞死に必須である、一連の自己及び交差リン酸化事象に関与する。2つのキナーゼのうちのいずれかにおけるキナーゼ不活化変異によって、又はRIP1キナーゼ阻害剤(ネクロスタチン)若しくはRIP3キナーゼ阻害剤によって化学的に、ネクロプトーシスを完全にブロックすることができる[11〜13]。RIP3のリン酸化によって、ネクロプトーシス細胞死の重要な構成要素であるシュードキナーゼMLKL(混合系統キナーゼドメイン様)の結合及びリン酸化が可能になる[14、15]。
式I:
(式中、
RAは
からなる群から選択され;
sは、0又は1であり;
R1は、水素、ジュウテロ、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、1個の(RN)2N置換基で置換されているC1−C6アルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アルキルスルホニル、フェニル、ベンジル、4〜6員のヘテロシクリル、及び5〜6員のヘテロアリールからなる群から選択され;
R1が、フェニル、ベンジル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、若しくはC3−C6シクロアルキルであるとき、フェニル、C1−C6アルコキシ、若しくはシクロアルキル環は、場合により、フルオロ、クロロ、シアノ、C1−C3アルキル、シクロプロピル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C3アルコキシ−C1−C3アルキル、及びC1−C3ハロアルコキシからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されており;
R2a及びR2bは、それぞれ独立して、水素、ジュウテロ、フルオロ、ヒドロキシル、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルからなる群から選択され;ただし、R2a及びR2bの両方がヒドロキシルではあり得ないか;又は
R1は、水素、ジュウテロ、フルオロ、メチル、及びシアノからなる群から選択され;
R2a及びR2bは、これら両方が結合している炭素原子と共に、4〜6員の複素環式環、若しくは3〜5員の炭素環式環を形成し、これらは各々、場合によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−C3アルキル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、C1−C4アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されており;
各RNは、独立して、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6ハロアルキルからなる群から選択されるか;又は2個のRNが、これら両方が結合している窒素原子と共に、4〜6員の複素環式環を形成し;
各R6は、独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3シアノアルキル、C1−C3アルキルカルボニル、C1−C3メチルスルホニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ホルミル、C1−C6ハロアルコキシ、シアノ、1−メチル−ピラゾール−4−イル、及びピリミジニルからなる群から選択され;
A環及びB環は、縮合して多環式環系を形成し、
該A環は、(i)2若しくは3個の窒素原子、(ii)1個の窒素原子及び1個の酸素原子、又は(iii)1個の窒素原子及び1個の硫黄原子のいずれかのみをヘテロ原子として有する5員の複素芳香環であり;該A環は、場合により、炭素原子において、フルオロ、クロロ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される1個の置換基によって置換されており;
該B環は、4〜8員の炭素環式環、又は窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜8員の複素環式環であり;
pは1若しくは2であり、qは0若しくは1であるか;又は、pは0であり、qは1であり;
各RB1は、独立して、ハロゲン、ジュウテロ、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6チオアルキル、C1−C6アルキル−N(RN)2、及びシアノからなる群から選択され;2個のC1−C6アルキル置換基が、一緒になって、架橋又はスピロ環式の環を形成してもよく;該B環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は該窒素原子に直接結合している酸素又は硫黄の原子を有するC1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ又はC1−C6チオアルキルのいずれでもなく;
RB2は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6チオアルキル、C1−C6アルキル−N(RN)2、フェニル、ベンジル、CH2−(C3−C6シクロアルキル)、CH2CH2−(C3−C6シクロアルキル)、CH2−(4〜6員のヘテロシクリル)、CH2CH2−(4〜6員のヘテロシクリル)、5〜6員のヘテロアリール、及びCH2−(5〜6員のヘテロアリール)からなる群から選択され;RB2がフェニル又はベンジルであるとき、フェニル環は、場合により、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており;
ただし、RAが、
であり、R2a及びR2bが、それぞれ水素であるとき、R1は、水素、ハロゲン、又はメチルのいずれでもなく;
更に、該B環が、C1−C6アルキル−N(RN)2及びフェニルによって置換されており、各RNが、水素であるとき、
は、メチル、tert−ブチル、N−エチルモルホリノ、又はメトキシエチルのいずれでもない)
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が、本明細書に提供される。
定義
本明細書で提供されるとき、すべての化学式及び一般化学構造は、当業者に理解されるとおりの、適切な原子価及び原子間の化学的に安定な結合を提供すると解釈されるべきである。適切であれば、置換基は、1つを超える隣接する原子に結合してもよい(例えば、2つの結合が存在する場合、アルキルはメチレンを含む)。
本明細書に記載するすべての実施態様は、組み合わせることができる。
(式中、
RAは、
からなる群から選択され;
R1は、水素、ジュウテロ、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、1個の(RN)2N置換基で置換されているC1−C6アルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アルキルスルホニル、フェニル、ベンジル、4〜6員のヘテロシクリル、及び5〜6員のヘテロアリールからなる群から選択され;
R1が、フェニル若しくはベンジルであるとき、フェニル環は、場合により、フルオロ、クロロ、シアノ、C1−C3アルキル、シクロプロピル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルキル、及びC1−C3ハロアルコキシからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されており;
R2a及びR2bは、それぞれ独立して、水素、ジュウテロ、フルオロ、ヒドロキシル、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルからなる群から選択され;ただし、R2a及びR2bの両方がヒドロキシルではあり得ないか;又は
R1は、水素、ジュウテロ、フルオロ、メチル、及びシアノからなる群から選択され;
R2a及びR2bは、これら両方が結合している炭素原子と共に、4〜6員の複素環式環若しくは3〜5員の炭素環式環を形成し、これらは各々、場合によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−C3アルキル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、C1−C4アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されており;
各RNは、独立して、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6ハロアルキルからなる群から選択されるか;又は2個のRNが、これら両方が結合している窒素原子と共に、4〜6員の複素環式環を形成し;
各R6は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、及びC1−C6ハロアルコキシからなる群から選択され;
A環及びB環は、縮合して多環式環系を形成し、
該A環は、(i)2若しくは3個の窒素原子、(ii)1個の窒素原子及び1個の酸素原子、又は(iii)1個の窒素原子及び1個の硫黄原子のいずれかのみをヘテロ原子として有する5員の複素芳香環であり;該A環は、場合により、炭素原子において、フルオロ、クロロ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される1個の置換基によって置換されており;
該B環は、4〜8員の炭素環式環、又は窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜8員の複素環式環であり;
pは1若しくは2であり、qは0若しくは1であるか;又は、pは0であり、qは1であり;
各RB1は、独立して、ハロゲン、ジュウテロ、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6チオアルキル、C1−C6アルキル−N(RN)2、及びシアノからなる群から選択され;2個のC1−C6アルキル置換基が、一緒になって、架橋又はスピロ環式の環を形成してもよく;該B環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は該窒素原子に直接結合している酸素又は硫黄の原子を有するC1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ又はC1−C6チオアルキルのいずれでもなく;
RB2は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6チオアルキル、C1−C6アルキル−N(RN)2、フェニル、ベンジル、CH2−(C3−C6シクロアルキル)、CH2CH2−(C3−C6シクロアルキル)、CH2−(4〜6員のヘテロシクリル)、CH2CH2−(4〜6員のヘテロシクリル)、5〜6員のヘテロアリール、及びCH2−(5〜6員のヘテロアリール)からなる群から選択され;RB2がフェニル又はベンジルであるとき、フェニル環は、場合により、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており;
ただし、RAが、
であり、R2a及びR2bが、それぞれ水素であるとき、R1は、水素、ハロゲン、又はメチルのいずれでもなく;
更に、該B環が、C1−C6アルキル−N(RN)2及びフェニルによって置換されており、各RNが、水素であるとき、
は、メチル、tert−ブチル、N−エチルモルホリノ、又はメトキシエチルのいずれでもない)
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が、本明細書に提供される。
(式中、
R3a及びR3bは、以下のとおり選択され:
(i)R3a及びR3bのうちの一方はHであり、他方は、H、D、F、Cl、OH、CN、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、シクロプロピル、C1−C4アルコキシ、及びC1−C4ハロアルコキシからなる群から選択されるか;
(ii)R3a及びR3bのそれぞれは、独立して、D、F、Cl、OH、CN、及びメチルからなる群から選択され、ただし、R3a及びR3bの両方がOH若しくはCNではあり得ないか;又は
(iii)R3a及びR3bは、隣接する炭素原子と共に、シクロプロピルを形成し;
R4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6チオアルキル、フェニル、ベンジル、CH2−(C3−C6シクロアルキル)、CH2CH2−(C3−C6シクロアルキル)、CH2−(4〜6員のヘテロシクリル)、CH2CH2−(4〜6員のヘテロシクリル)、5〜6員のヘテロアリール、及びCH2−(5〜6員のヘテロアリール)からなる群から選択され;フェニル環が存在するとき、それは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)
からなる群から選択される。
(式中、
R3a及びR3bは、以下のとおり選択され:
(i)R3a及びR3bのうちの一方はHであり、他方は、H、D、F、Cl、OH、CN、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、シクロプロピル、C1−C4アルコキシ、及びC1−C4ハロアルコキシからなる群から選択されるか;
(ii)R3a及びR3bのそれぞれは、独立して、D、F、Cl、OH、CN、及びメチルからなる群から選択され、ただし、R3a及びR3bの両方がOH若しくはCNではあり得ないか;又は
(iii)R3a及びR3bは、隣接する炭素原子と共に、シクロプロピルを形成し;
R4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6チオアルキル、フェニル、ベンジル、CH2−(C3−C6シクロアルキル)、CH2CH2−(C3−C6シクロアルキル)、CH2−(4〜6員のヘテロシクリル)、CH2CH2−(4〜6員のヘテロシクリル)、5〜6員のヘテロアリール、及びCH2−(5〜6員のヘテロアリール)からなる群から選択され;フェニル環が存在するとき、それは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)
である。
(式中、
R3a及びR3bは、以下のとおり選択され:
(i)R3a及びR3bのうちの一方はHであり、他方は、H、D、F、Cl、OH、CN、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、シクロプロピル、C1−C4アルコキシ、及びC1−C4ハロアルコキシからなる群から選択されるか;
(ii)R3a及びR3bのそれぞれは、独立して、D、F、Cl、OH、CN、及びメチルからなる群から選択され、ただし、R3a及びR3bの両方がOH若しくはCNではあり得ないか;又は
(iii)R3a及びR3bは、一緒になって、シクロプロピルを形成し;
各R5は、独立して、H、F、Cl、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6ハロアルコキシからなる群から選択され;
mは、1、2、又は3である)
からなる群から選択される。
(式中、
各R5は、H、F、Cl、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6ハロアルコキシからなる群から選択され;
mは、0、1、2、又は3である)
である。
(式中、
各R5は、H、F、Cl、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6ハロアルコキシからなる群から選択され;
mは、0、1、2、又は3である)
である。
R1が、フェニル、ベンジル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、又はC3−C6シクロアルキルであるとき、フェニル、C1−C6アルコキシ、又はシクロアルキル環は、場合により、フルオロ、クロロ、シアノ、C1−C3アルキル、シクロプロピル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C3アルコキシ−C1−C3アルキル、及びC1−C3ハロアルコキシからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されている。
本発明の化合物(又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、若しくはプロドラッグ)と、処置的に不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬に加えて、このような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法が、本明細書に提供される。一例では、式Iの化合物は、周囲温度、適切なpH、及び所望の純度で、生理的に許容し得る担体、すなわち、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することにより、ガレヌス投与形態に製剤化することができる。製剤のpHは、主に具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約3〜約8の範囲のいずれかである。一例では、式Iの化合物は、酢酸緩衝液中、pH5で製剤化される。別の実施態様では、式Iの化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存することができる。
本発明の化合物は、RIP1キナーゼ活性を阻害する。したがって、本発明の化合物は、この経路によって媒介され、炎症及び/又はネクロプトーシス細胞死に関連する疾患及び障害の処置に有用である。
本明細書に提供される疾患及び障害の処置において、本発明の化合物を、その任意の組み合わせとして、1つ以上の本発明の他の化合物、又は1つ以上の他の処置剤と併用してよい。例えば、本発明の化合物は、上に列挙したものから選択される疾患又は障害の処置に有用であることが知られている他の処置剤と併用して同時に、逐次、又は別々に投与してよい。
本発明は、以下の実施例を参照することによってよりよく理解される。しかし該実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
ACN アセトニトリル
Boc tert−ブトキシカルボニル
DAST 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPH 2,2−ジフェニル−1−ピクリルヒドラジル
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー−質量分析
PCC クロロクロム酸ピリジニウム
RP 逆相
RT又はRT 保持時間
SEM 2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
以下の実施例の具体的な合成方法に加えて、例えば以下の合成スキームに従って、更なる本発明の化合物を調製することもできる。
工程1: 3,5−ジブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール
3,5−ジブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール(150.0g、661.2mmol)のテトラヒドロフラン(1500mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸(17.1g、99.2mmol)、続いて3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(166.9g、1983.6mmol)を、0℃でゆっくり加えた。添加後、反応混合物を70℃で3時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を水(500mL)に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりpH=9に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をメタノール(2×50mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して、粗3,5−ジブロモ−1−テトラヒドロピラン−2−イル−1,2,4−トリアゾール(155g、75%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.49 - 5.46 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 3H)。
ベンズアルデヒド(130g、1.23mol)の冷却(0℃)テトラヒドロフラン(1000mL)溶液に、塩化アリルマグネシウム(THF中2M、858mL、1.72mol)を30分かけて加えた。添加後、反応混合物を室温まで放温し、2時間撹拌した。次に、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(1000mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜5%酢酸エチル)により精製して、1−フェニルブタ−3−エン−1−オール(140g、77%)を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.34 (m, 4H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 5.83 - 5.75 (m, 1H), 5.21 - 5.08 (m, 2H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 2.12 (d, J=2.8 Hz, 1H)。
1−フェニル−3−ブテン−1−オール(29.0g、195.7mmol)の撹拌されているジクロロメタン(400mL)溶液に、イミダゾール(27.0g、391.6mmol)及びtert−ブチルジメチルクロロシラン(39.0g、254.4mmol)を加えた。添加後、反応混合物を25℃で16時間撹拌し、次に水(200mL)の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、100%石油エーテル)により精製して、tert−ブチル−ジメチル−(1−フェニルブタ−3−エノキシ)シラン(43.0g、84%)を無色の油状物として与え、次の工程でそのまま用いた。
tert−ブチル−ジメチル−(1−フェニルブタ−3−エノキシ)シラン(50.0g、190.5mmol)のテトラヒドロフラン/水(600mL、1:1)溶液に、四酸化オスミウム(968mg、3.8mmol)を加えた。15℃で30分間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム(163g、762.0mmol)を2時間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を30℃で更に2時間撹拌し、次に冷飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(500mL)の添加によりクエンチした。混合物を30分間撹拌し、次に酢酸エチル(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により精製して、3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−3−フェニル−プロパナール(33.0g、65%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (t, J=2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=4.2 Hz, 4H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 5.37 - 5.34 (m, 1H), 2.99 - 2.97 (m, 1H), 2.80 - 2.75 (m, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.19 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)。
3,5−ジブロモ−1−テトラヒドロピラン−2−イル−1,2,4−トリアゾール(39.0g、125.4mmol)の冷却した(−78℃)テトラヒドロフラン(400mL)溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、55.0mL、137.5mmol)をN2雰囲気下で滴下した。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次に3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−3−フェニル−プロパナール(33.0g、124.2mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を滴下した。添加後、混合物を−78℃で1.5時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(500mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜5%酢酸エチル)により精製して、1−(3−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−フェニルプロパン−1−オール(50.0g、80%)を淡黄色の油状物として与えた。
工程6: trans−2−ブロモ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−7−オール
1−(3−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−フェニルプロパン−1−オール(50.0g、100.7mmol)の撹拌されているジクロロメタン(150mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(150mL)をゆっくりと加えた。得られた混合物を50℃で2時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH=9に調整し、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜32%酢酸エチル)により精製して、trans−2−ブロモ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−7−オール(5.5g、20%)を黄色の固体として与えた(第2の画分(8.5g、30%)も、trans/cis生成物の4:3混合物として得た)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.15 (d, J=7.6 Hz, 2H), 5.65 (t, J=6.6 Hz, 1H), 5.50 (br s, 1H), 5.45 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H)。LCMS 保持時間=0.682分、m/z=279.8 [M+H]+。LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.682分、ESI+実測値 [M+H]=279.8。
trans−2−ブロモ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−7−オール(3.0g、10.71mmol)の撹拌されているジクロロメタン(60mL)溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(7.8g、48.19mmol)を0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で2.5時間撹拌し、次に撹拌した飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)に0℃でゆっくりと加えた。混合物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、ラセミのcis−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(1.5g、49%)を淡黄色の固体として、及びラセミのtrans−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(650mg、21%)を白色の固体として与えた。
cis−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 5.97 - 5.77 (m, 1H), 5.37 - 5.27 (m, 1H), 3.52 - 3.37 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 1H)。LCMS 保持時間=0.632分、m/z=281.9 [M+H]+。LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.632分、ESI+実測値 [M+H]=281.9。
trans−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 - 7.29 (m, 3H), 7.24 - 7.05 (m, 2H), 6.14 - 5.93 (m, 1H), 5.70 - 5.65 (m, 1H), 3.41 - 3.25 (m, 1H), 3.04 - 2.87 (m, 1H)。
ラセミのcis物質をキラルSFCにより更に分離して、恣意的な割り当てで:
(5R,7R)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(ピーク1、保持時間=2.963分)(350mg、44%)を白色の固体として与えた。
(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(ピーク2、保持時間=3.174分)(350mg、44%)を白色の固体として与えた。
SFC条件:カラム:Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相:A:CO2B:エタノール(0.05% DEA)グラジエント:Bを5分で5%〜40%、Bを40%で2.5分間保持、次にBを5%で2.5分間保持 流速:2.5mL/分間
cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]プロパン−1−オール
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]プロパン−1−オン(21mg、0.08mmol)の冷却したメタノール(5mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(28mg、0.73mmol)を一度に加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(22〜52%アセトニトリル/水中0.05%塩酸塩)により精製して、恣意的な割り当てでcis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]プロパン−1−オール(17mg,71%)を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 6.16- 6.13 (m, 0.5H), 6.02 - 5.98(m, 0.5H), 5.56- 5.52 (m, 1H), 4.65 - 4.61 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H),0.94 - 0.89(m, 3H)。LCMS 保持時間=0.762分、m/z=262.0[M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.762分、ESI+実測値 [M+H]=262.0。
cis−2−(1,1−ジフルオロプロピル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
1−(cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)プロパン−1−オン(40mg、0.15mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(50mg、0.31mmol)を窒素雰囲気下、0℃で加えた。添加後、混合物を25℃で2時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)のゆっくりとした添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(40〜70%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア(ammonia hydroxide))により精製して、恣意的な割り当てでcis−2−(1,1−ジフルオロプロピル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(17mg、40%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.23 (m, 5H), 6.16 - 6.00 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 2.80 - 2.77 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 2H), 1.02 (t, J=7.6 Hz, 3H)。LCMS 保持時間=0.859分、m/z=281.9 [M+H]+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 0.859分、ESI+実測値 [M+H]=281.9。
工程1: 1−(cis−5−フルオロ−7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)プロパン−1−オール
1−(cis−5−フルオロ−7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)プロパン−1−オン(120mg、0.46mmol)のメタノール(10mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(21mg、0.56mmol)を0℃で加えた。得られた溶液を0℃で1時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗1−(cis−5−フルオロ−7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)プロパン−1−オール(90mg、74%)を白色の固体として与えた。LCMS 保持時間=0.548分、m/z=262.0 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.548分、ESI+実測値 [M+H]=262.0。
工程2: cis−(5S,7S)−7−フルオロ−2−(1−フルオロプロピル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
1−(7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)プロパン−1−オール(90mg、0.34mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.05mL、0.36mmol)を窒素雰囲気下、−78℃で滴下した。添加後、混合物を−78℃で2時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)のゆっくりとした添加によりクエンチした。次に、混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(35〜65%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、恣意的な割り当てでcis−(5S,7S)−7−フルオロ−2−(1−フルオロプロピル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(28mg、30%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.21 (m, 5H), 6.14 - 5.98 (m, 1H), 5.56 - 5.34 (m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.6 Hz, 3H)。LCMS 保持時間=0.820分、m/z=263.9 [M+H]+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 0.820分、ESI+実測値 [M+H]=263.9。
工程1: cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボアルデヒド
ジクロロメタン(30mL)中のエチル cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(800mg、2.91mmol)の混合物に、水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1.0M、4.36mL、4.36mmol)を−78℃で滴下した。添加後、反応物を同じ温度で2時間撹拌し、次に硫酸ナトリウム十水和物(3g)のゆっくりとした添加によりクエンチした。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜30%酢酸エチル)により精製して、cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボアルデヒド(520mg、77%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.14 - 5.96 (m, 1H), 5.54 - 5.51 (m, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 2.99 - 2.95 (m, 1H)。
工程2: cis−(5S,7S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)エタノール
(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(62mg、0.43mmol)中のcis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボアルデヒド(50mg、0.22mmol)とフッ化セシウム(65mg、0.43mmol)との混合物を、25℃で12時間撹拌し、次に添加したメタノール(5mL)で希釈した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(30〜60%アセトニトリル/水中0.05% HCl)により精製して、恣意的な割り当てでcis−(5S,7S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)エタノール(6.3mg、9%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 6.08 - 5.95 (m, 1H), 5.49 - 5.45 (m, 1H), 5.16 - 5.13 (m, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.10 - 2.88 (m, 2H)。LCMS 保持時間=0.768分、m/z=301.9 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.768分、ESI+実測値 [M+H]=301.9。
cis−(5S,7S)−2−[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
シクロプロピル−(cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)メタノン(200mg、0.74mmol)と三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.2mL、1.47mmol)との混合物を、窒素雰囲気下、50℃で72時間撹拌した。混合物を、撹拌されている飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)にゆっくりと加え、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(40〜70%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、恣意的な割り当てでcis−2−[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(13mg、6%)を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.24 (m, 5H), 6.16 - 6.14 (m, 0.5H), 6.02 - 6.00 (m, 0.5H), 5.60 - 5.56 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 2.81 - 2.77 (m, 1H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 0.73 - 0.69 (m, 4H)。LCMS 保持時間=0.900分、m/z=293.9 [M+H]+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 0.900分、ESI+実測値 [M+H]=293.9。
工程1: 2−(cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)ブタン−2−オール
1−[cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]プロパン−1−オン(230mg、0.89mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、臭化メチルマグネシウム(テトラヒドロフラン中3.0N、1.18mL、3.55mmol)を窒素雰囲気下、−78℃で加えた。添加後、混合物を−78℃で1時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(27〜57%アセトニトリル/水中0.05%塩酸)により精製して、2−[cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ブタン−2−オール(160mg、65%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 -7.29 (m, 5H), 6.31 - 6.28 (m, 0.5H), 6.17 - 6.14 (m, 0.5H), 5.67 - 5.62 (m, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.56 - 1.55 (m, 3H), 0.89 - 0.82 (m, 3H)。LCMS 保持時間=0.571分、m/z=276.1 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.571分、ESI+実測値 [M+H]=276.1。
工程2: cis−2−(1−フルオロ−1−メチル−プロピル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
2−[cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ブタン−2−オール(60mg、0.22mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.14mL、1.09mmol)を窒素雰囲気下、0℃で加えた。混合物を25℃で2時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(40〜70%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、恣意的な割り当てでcis−(5S,7S)−2−(1−フルオロ−1−メチル−プロピル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(44.5mg、73%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 - 7.15 (m, 5H), 6.14 - 6.11 (m, 0.5H), 5.99 - 5.97 (m, 0.5H), 5.58 - 5.51 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m,1H), 2.81 - 2.68 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 3H), 0.90 - 0.86 (m, 3H)。LCMS 保持時間=1.889分、m/z=277.6 [M+H]+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.1%アンモニア水 3.0分で) 保持時間 1.889分、ESI+実測値 [M+H]=277.6。
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[rac−(1R)−1−フルオロプロピル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール及びrac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[rac−(1S)−1−フルオロプロピル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
cis−(5S,7S)−7−フルオロ−2−(1−フルオロプロピル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールを、キラルSFC(Chiralcel OX;150×21.2mm、5um;15%メタノール(0.1%水酸化アンモニウムを含む)と二酸化炭素でのアイソクラチック溶出)により精製して、恣意的な割り当てでジアステレオマーrac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[rac−(1R)−1−フルオロプロピル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(5mg、11%)及びrac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[rac−(1S)−1−フルオロプロピル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(3mg、7%)を白色の固体として与えた:
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 4.65分、ESI+実測値 [M+H]=264.2
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 4.67分、ESI+実測値 [M+H]=264.1
cis−2−(1,1−ジフルオロ−2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(3.68mL、27.84mmol)と1−(cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン(80mg、0.28mmol)との混合物を、窒素雰囲気下、25℃で72時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)内にゆっくりと加え、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(50〜80%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、恣意的な割り当てでcis−2−(1,1−ジフルオロ−2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(30mg、35%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.38 (m, 3H),7.22 - 7.20(m, 2H), 6.15 - 6.14 (m, 0.5H), 6.02 - 5.99 (m, 0.5H), 5.62 - 5.58 (m, 1H), 3.77 - 3.69(m, 1H), 2.82 - 2.71 (m,1H), 1.07 (s, 9H)。LCMS 保持時間=2.052分、m/z=310.1 [M+H]+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.1%アンモニア水 3.0分で) 保持時間2.052分、ESI+実測値 [M+H]=310.1。
工程1: (E)−cis−7−フルオロ−5−フェニル−2−(プロパ−1−エン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
1−(cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)プロパン−1−オール(100mg、0.38mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液に、塩化チオニル(228mg、1.91mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を0℃で15分間撹拌し、次に35℃で1時間撹拌した。冷却後、混合物を水(10mL)の添加によりクエンチし、次に酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル中50%酢酸エチル、Rf=0.6)により精製して、(E)−cis−7−フルオロ−5−フェニル−2−(プロパ−1−エン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(30mg、32%)を淡黄色の油状物として与えた。LCMS 保持時間=0.645分、m/z=244.1 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.645分、ESI+実測値 [M+H]=244.1。
工程2: cis−7−フルオロ−5−フェニル−2−プロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
メタノール(5mL)中の(E)−cis−7−フルオロ−5−フェニル−2−(プロパ−1−エン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(30mg、0.12mmol)とパラジウム(10%炭素担持、13mg、0.01mmol)との混合物を、25℃で2時間水素化し(15psi)、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(25〜55%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、恣意的な割り当てでcis−7−フルオロ−5−フェニル−2−プロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(16.0mg、53%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 - 7.36 (m, 3H), 7.27 - 7.25 (m, 2H), 6.26 - 6.23 (m, 0.5H), 6.12 - 6.09 (m, 0.5H), 5.60 - 5.58 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 3H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 0.96 - 0.92 (m, 3H)。LCMS 保持時間=1.698分、m/z=246.2[M+H]+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 1.698分、ESI+実測値 [M+H]=246.2。
cis−2−シクロプロピル−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
1,4−ジオキサン(2mL)及び水(0.35mL)中のcis−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(35mg、0.12mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(10mg、0.01mmol)、シクロプロピルボロン酸(21mg、0.25mmol)及び炭酸セシウム(101mg、0.31mmol)の混合物を、マイクロ波条件下、110℃で1時間加熱した。冷却後、混合物を水(15mL)で希釈し、次に酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(40〜70%アセトニトリル/水中0.225%ギ酸)により精製して、恣意的な割り当てでcis−2−シクロプロピル−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(3.1mg、10%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 6.05 - 6.02 (m, 0.5H), 5.90 - 5.88 (m, 0.5H), 5.46 - 5.41 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 4H)。LCMS 保持時間=0.827分、m/z=244.0[M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.827分、ESI+実測値 [M+H]=244.0。
工程1: cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−アミン
1,4−ジオキサン(30mL)中のcis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(500mg、2.02mmol)の混合物に、無水硫酸ナトリウム(4.0g)、トリエチルアミン(0.85mL、6.07mmol)及びジフェニルリン酸アジド)(1.15mL、5.06mmol)を窒素雰囲気下で加えた。混合物を35℃で18時間撹拌し、溶液を1,4−ジオキサン(30mL)と水(10mL)の熱溶液(95℃)に移した。混合物を95℃で更に18時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル/エタノール(1:1))により精製して、恣意的な割り当てでcis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−アミン(200mg、45%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.04 (m, 3H), 6.00 - 5.97 (m, 0.5H), 5.85 - 5.83 (m, 0.5H), 5.35 - 5.30 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H)。LCMS 保持時間=0.617分、m/z=218.9 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.617分、ESI+実測値 [M+H]=218.9。
(5S,7S)−2−[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
シクロプロピル−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(200mg、0.74mmol)と三フッ化ジエチルアミノ硫黄(6.0mL、44.10mmol)との混合物を、窒素雰囲気下、50℃で72時間撹拌した。混合物を、撹拌されている飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)にゆっくりと加え、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(45〜75%アセトニトリル/水中0.05%アンモニア)により精製して、恣意的な割り当てでrac−(5S,7S)−2−[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(80mg、36%)を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.08 - 5.92 (m, 1H), 5.48 - 5.44 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 0.86 - 0.82 (m, 2H), 0.72 - 0.70 (m, 2H)。LCMS 保持時間=0.921分、m/z=293.9 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.921分、ESI+実測値 [M+H]=293.9。
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−プロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
1,4−ジオキサン(2mL)及び水(0.35mL)中の(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(100mg、0.35mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(25mg、0.04mmol)、n−プロピルボロン酸(37mg、0.43mmol)及び炭酸セシウム(347mg、1.06mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で16時間加熱した。冷却後、混合物を水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(43〜53%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、恣意的な割り当てで(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−プロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(6.2mg、7%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.35(m, 3H), 7.22 - 7.19(m, 2H), 6.09 - 5.92 (m, 1H), 5.50 - 5.46 (m, 1H), 3.75- 3.62 (m, 1H), 2.75- 2.64 (m, 3H),1.79 - 1.69 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.6 Hz, 3H)。LCMS 保持時間=1.689分、m/z=246.2 [M+H]+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.1%アンモニア水 3.0分で) 保持時間1.689分、ESI+実測値 [M+H]=246.2。
(5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
トルエン(3mL)及び水(0.3mL)中の(5R,7R)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(50mg、0.18mmol)、RuPhos−Pd−G2(14mg、0.02mmol)、カリウム3,3,3−トリフルオロプロパン−1−トリフルオロボラート(54mg、0.27mmol)、炭酸セシウム(173mg、0.53mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で24時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。次に、残留物を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(40〜70%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、恣意的な割り当てで(5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(23.8mg、44%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.37 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.04 - 5.89 (m, 1H), 5.40 - 5.36 (m, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.06 - 3.02 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.59 (m, 2H)。LCMS 保持時間=0.892分、m/z=299.9[M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.892分、ESI+実測値 [M+H]=299.9。
Trans−2−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]シクロプロパンカルボニトリル
1,4−ジオキサン(3mL)及び水(0.3mL)中の(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(100mg、0.35mmol)、カリウム(2−シアノシクロプロピル)−トリフルオロボラート(92mg、0.53mmol)、CataCXium A−Pd−G2(24mg、0.04mmol)及びフッ化セシウム(161mg、1.06mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、90℃で15時間加熱した。冷却後、混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(30〜60%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、恣意的な割り当てでtrans−2−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]シクロプロパンカルボニトリル(8mg、8%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.39 (m, 3H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.00 - 5.84 (m, 1H), 5.38 - 5.34 (m, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 2.92 - 2.72 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.67 - 1.62 (m, 2H)。LCMS 保持時間=0.822分、m/z=269.0 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.822分、ESI+実測値 [M+H]=269.0。
工程1: (5S,7S)−2−[ジフルオロ−(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(300mg、1.06mmol)及びN−メトキシ−N,3−ジメチル−オキセタン−3−カルボキサミド(338mg、2.13mmol)の冷却(−78℃)テトラヒドロフラン(10mL)溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、1.28mL、3.19mmol)を窒素雰囲気下で加えた。添加後、混合物を−78℃で1時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(30〜60%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、(5S,7S)−2−[ジフルオロ−(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(190mg、59%)をピンク色の固体として与え、次の工程でそのまま用いた。
工程2: (5S,7S)−2−[ジフルオロ−(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
三フッ化ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄(3.0mL)中の(5S,7S)−2−[ジフルオロ−(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(47mg、0.16mmol)の混合物を、80℃で2時間加熱した。冷却後、混合物をジクロロメタン(5mL)、次に氷水(10mL)で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(39〜59%アセトニトリル/水中10mM炭酸水素アンモニウム)により精製して、恣意的な割り当てで(5S,7S)−2−[ジフルオロ−(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(15.7mg、31%)を褐色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.36 (m, 3H), 7.21 - 7.19 (m, 2H),6.14 - 6.11 (m, 0.5H), 6.00 - 5.97 (m, 0.5H), 5.61 - 5.54 (m, 1H), 5.01 - 4.98 (m, 2H), 4.42 - 4.36 (m, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 1.42 (s, 3H)。LCMS 保持時間=0.735分、m/z=324.1[M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.735分、ESI+実測値 [M+H]=324.1。
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
トルエン(3mL)及び水(0.3mL)中の(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(50mg、0.18mmol)、RuPhos−Pd−G2(14mg、0.02mmol)、カリウム3,3,3−トリフルオロプロパン−1−トリフルオロボラート(54mg、0.27mmol)、炭酸セシウム(173mg、0.53mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で24時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。次に、残留物を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(40〜70%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、恣意的な割り当てで(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(19mg、34%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.04 - 5.88 (m, 1H), 5.40 - 5.36 (m, 1H), 3.63 - 3.59 (m, 1H), 3.06 - 3.02 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 2H)。LCMS 保持時間=0.891分、m/z=299.9[M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.891分、ESI+実測値 [M+H]=299.9。
(5S,7S)−7−フルオロ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
1,2−ジメトキシエタン(1mL)及び水(0.2mL)中の(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5h−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(25mg、0.09mmol)、1−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1h−ピラゾール(0.01mL、0.18mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(6mg、0.01mmol)及び炭酸カリウム(37mg、0.27mmol)の混合物を、マイクロ波条件下、120℃で0.5時間加熱し、水(5mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(30〜60%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、恣意的な割り当てで(5S,7S)−7−フルオロ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(6mg、24%)を微かにピンク色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 6.82 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.25 - 5.99 (m, 1H), 5.66 - 5.59 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H)。LCMS 保持時間=1.621分、m/z=284.2[M+H]+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.1%アンモニア水 3.0分で) 保持時間 1.621分、ESI+実測値 [M+H]=284.2。
工程1: (5S,7S)−2−アリル−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
1,4−ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(150mg、0.53mmol)、アリルボロン酸ピナコールエステル(179mg、1.06mmol)、RuPhos−Pd−G2(41mg、0.05mmol)、炭酸セシウム(520mg、1.60mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で12時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水(30mL)で希釈し、で酢酸エチル(3×15mL)抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル中35%の酢酸エチル、Rf=0.4)により精製して、(5S,7S)−2−アリル−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(90mg、70%)を無色の油状物として与えた。LCMS 保持時間=0.733分、m/z=244.1[M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.733分、ESI+実測値 [M+H]=244.1。
工程2: (5S,7S)−2−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
(5S,7S)−2−アリル−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(50mg、0.21mmol)のトルエン(1mL)溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(6mg、0.02mmol)及び[クロロ(ジフルオロ)メチル]トリメチルシラン(98mg、0.62mmol)を加えた。混合物を、マイクロ波条件下、110℃で4時間加熱し、水(10mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(35〜65%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、恣意的な割り当てで(5S,7S)−2−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(10.7mg、17%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.36 (m, 3H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.05 - 5.89 (m, 1H), 5.41 - 5.37 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.06 - 3.03 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 2H), 2.01 - 2.00 (m, 1H), 1.50 - 1.46 (m, 1H), 1.16 - 1.11 (m, 1H)。LCMS 保持時間=1.775分、m/z=294.1[M+H]+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.1%アンモニア水 3.0分で) 保持時間:1.775分、ESI+実測値 [M+H]=294.1。
エチル rac−(1R,2R)−2−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]シクロプロパンカルボキシラート及び
ジアゾ酢酸エチル(0.85g、7.42mmol)のトルエン(20mL)溶液に、(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−ビニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(170mg、0.74mmol)を加えた。反応混合物を110℃で12時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、最初に分取TLC(石油エーテル中40%酢酸エチル、Rf=0.3及び0.4)、次にRP−HPLC(5〜55%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、恣意的な割り当てでエチル rac−(1R,2R)−2−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]シクロプロパンカルボキシラート(120mg、50%)を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39- 7.36 (m, 3H), 7.23 - 7.20(m, 2H), 5.99 - 5.96 (m, 0.5H), 5.85 - 5.82(m, 0.5H), 5.35- 5.31 (m, 1H), 4.17 - 4.11(m, 2H), 3.58 - 3.48(m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.65 - 2.63 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.58 - 1.55 (m, 2H), 1.27 - 1.23 (m, 3H)。LCMS 保持時間=0.890分、m/z=316.0 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.890分、ESI+実測値 [M+H]=316.0。
恣意的な割り当てでエチル rac−(1R,2S)−2−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]シクロプロパンカルボキシラート(30mg、13%)を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.10 - 6.04 (m, 0.5H), 5.96 - 5.90 (m, 0.5H), 5.54 - 5.47 (m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.13 - 1.04 (m, 3H)。LCMS 保持時間=0.730分、m/z=316.1[M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.730分、ESI+実測値 [M+H]=316.1。
工程1: rac−(5S,7S)−(7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)メタノール
0℃に冷却したエチル [rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(520mg、1.89mmol、1.0当量)のエタノール(10mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム(テトラヒドロフラン中2M、5.66mL、11.33mmol、6.0当量)を加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温で6時間撹拌した。この後、反応混合物を5%クエン酸水溶液(100mL)に注いだ。混合物を酢酸イソプロピル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、rac−(5S,7S)−(7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)メタノールを白色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた(428mg、収率97%)。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 2分で) 保持時間 0.88分、ESI+実測値 [M+H]=234。
工程2: rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボアルデヒド
rac−(5S,7S)−(7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)メタノール(420mg、1.8mmol、1.0当量)のジクロロメタン(8mL)溶液に、デス・マーチン ペルヨージナン(866mg、1.98mmol、1.1当量)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。この後、それをジクロロメタン(75mL)で希釈し、10% NaHCO3水溶液/20% Na2S2O3(1:1)100mLでクエンチし、室温で30分撹拌した。層を分離し、ジクロロメタン層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボアルデヒドを黄色の残留物として与え、これを更に精製することなく次の工程で用いた(410mg、収率98%)。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 2分で) 保持時間 1.04分、ESI+実測値 [M+H]=232。
工程3: (E)− rac−(5S,7S)−3−(7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)プロパ−2−エンニトリル及び(Z)−rac−(5S,7S)−3−(7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)プロパ−2−エンニトリル
シアノメチルホスホン酸ジエチル(0.324mL、354mg、2.0mmol、1.1当量)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、カリウム tert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1M、1.9mL、1.9mmol、1.05当量)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次に、それにテトラヒドロフラン(10mL)中のrac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボアルデヒド(420mg、1.82mmol、1.0当量)を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この後、反応物を5%クエン酸水溶液(75mL)でクエンチし、酢酸イソプロピル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、(E)− rac−(5S,7S)−3−(7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)プロパ−2−エンニトリル(155mg、収率34%)及び(Z)− rac−(5S,7S)−3−(7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)プロパ−2−エンニトリル(90mg、収率20%)を与えた。
(E)異性体:LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 2分で) 保持時間 1.16分、ESI+実測値 [M+H]=255。
(Z)異性体:LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 2分で) 保持時間 1.11分、ESI+実測値 [M+H]=255。
工程4: 3−((5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)プロパンニトリル及び3−((5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)プロパンニトリル
(Z)− rac−(5S,7S)−3−(7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)プロパ−2−エンニトリルのテトラヒドロフラン(5mL)及びエタノール(5mL)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(80mg、2.1mmol、6.0当量)を加えた。混合物を50℃で3時間撹拌した。この後、混合物を酢酸イソプロピルで溶離するシリカゲルのプラグに通して濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、rac−(5S,7S)−3−(7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)プロパンニトリルを白色の固体として与えた(60mg、収率66%)。このラセミ物質をキラルSFCにより更に分離して、恣意的な割り当てで:
3−((5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)プロパンニトリル
(ピーク1、SFC分析 保持時間=0.73分、Whelk−O1(S,S)、アイソクラチック 15%MeOH+0.1% NH4OH、2.5分の方法)(19.1mg、21%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.30 (m, 3H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 6.14 (ddd, J=57.0, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.66 - 5.52 (m, 1H), 3.77 - 3.59 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 1H)。LC−MS 保持時間=3.78分、m/z=257.1 (M+H)+.
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 3.78分、ESI+実測値 [M+H]=257.1。
3−((5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)プロパンニトリル
(ピーク2、SFC分析 保持時間=0.86分、Whelk−O1(S,S)、アイソクラチック 15% MeOH+0.1%NH4OH、2.5分の方法)(21.0mg、23%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.29 (m, 3H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 6.14 (ddd, J=57.0, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.59 (ddd, J=8.3, 7.1, 2.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.73 - 2.54 (m, 1H)。LC−MS 保持時間=3.78分、m/z=257.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 3.78分、ESI+実測値 [M+H]=257.1。
SFC条件(分取):カラム:Whelk O−1(S,S)150×21.2mm I.D.、5um 移動相:A:CO2 B:メタノール、アイソクラチック 20%メタノール 25分間、流速:80mL/分、カラム温度40℃。
(5S,7S)−2−[ジフルオロ−(rac−(1R,2R)−2−フルオロシクロプロピル)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2.0g、12.41mmol)中の(trans−2−フルオロシクロプロピル)−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(44mg、0.15mmol)の混合物を、50℃で24時間加熱し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)にゆっくりと加えた。得られた混合物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(40〜70%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して粗生成物を与え、これを分取TLC(石油エーテル中40%酢酸エチル、Rf=0.5)により更に精製して、恣意的な割り当てで(5S,7S)−2−[ジフルオロ−(rac−(1R,2R)−2−フルオロシクロプロピル)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(7.2mg、15%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.39 (m, 3H), 7.26 - 7.24 (m, 2H), 6.10 - 6.08 (m, 1H), 5.50 - 5.45 (m, 1H), 4.92 - 4.75 (m, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 1.24 - 1.19 (m, 1H)。LCMS 保持時間=1.931分、m/z=312.1[M+H]+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.05%水酸化アンモニア 3分で) 保持時間 1.931分、ESI+実測値 [M+H]=312.1。
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[rac−(1R,2R)−2−(メトキシメチル)シクロプロピル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
工程1: (trans−2−((5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)シクロプロピル)メタノール
エチル rac−(1R,2R)−2−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]シクロプロパンカルボキシラート(60mg、0.19mmol)の冷却テトラヒドロフラン(2mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(14mg、0.38mmol)を0℃で加えた。添加後、混合物を0℃で1時間撹拌し、水(0.05mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル中50%酢酸エチル、Rf=0.4)により精製して、恣意的な割り当てでrac−(1R,2R)−2−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]シクロプロピルメタノール(45mg、87%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.33 (m, 3H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.07 - 6.05 (m, 0.5H), 5.93 - 5.90 (m, 0.5H), 5.50 - 5.43 (m, 1H), 3.76 - 3.55 (m, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 1H),1.18 - 1.12 (m, 1H), 1.02 - 0.94 (m, 1H)。LCMS 保持時間=0.654分、m/z=274.1 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.654分、ESI+実測値 [M+H]=274.1。
工程2: (5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[rac−(1R,2R)−2−(メトキシメチル)シクロプロピル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
rac−(1R,2R)−2−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]シクロプロピルメタノール(45mg、0.16mmol)の冷却テトラヒドロフラン(2mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%、13mg、0.33mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で2分間撹拌し、次にヨードメタン(47mg、0.33mmol)を加えた。添加後、混合物を0℃で1時間撹拌し、水(5mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(24〜54%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、恣意的な割り当てで(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[rac−(1R,2R)−2−(メトキシメチル)シクロプロピル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(9.9mg、21%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.20 - 7.17 (m, 2H), 6.03 - 6.01 (m, 0.5H), 5.89 - 5.86 (m, 0.5H), 5.45 - 5.39 (m, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.18 - 1.08 (m, 1H), 0.98 - 0.90 (m, 1H)。LCMS 保持時間=0.724分、m/z=288.2 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.724分、ESI+実測値 [M+H]=288.2。
(5S,7S)−7−フルオロ−2−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
1,4−ジオキサン(2mL)中の(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(100mg、0.35mmol)、ヨウ化銅(I)(14mg、0.07mmol)、(1S,2S)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(50mg、0.35mmol)、炭酸セシウム(346mg、1.06mmol)及び4−メチルピラゾール(291mg、3.54mmol)の混合物を、マイクロ波条件下、封管中にて140℃で3分間加熱した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(25〜50%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、恣意的な割り当てで(5S,7S)−7−フルオロ−2−(4−メチルピラゾール−1−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(8mg、8%)を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 5H), 6.18 - 6.02 (m, 1H), 5.62 - 5.56 (m, 1H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.14 (s, 3H)。LCMS 保持時間=0.710分、m/z=283.9 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.710分、ESI+実測値 [M+H]=283.9。
工程1: (S,E)−5−(2−フルオロフェニル)−2−(プロパ−1−エン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
1,4−ジオキサン(2mL)及び水(0.4mL)中の(S)−2−ブロモ−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(20mg、0.07mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(5mg、0.01mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−[(1E)−プロパ−1−エン−1−イル]−1,3,2−ジオキサボロラン(24mg、0.14mmol)及び炭酸セシウム(70mg、0.21mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で16時間加熱し、減圧下で濃縮した。水性の残留物を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗(S)−5−(2−フルオロフェニル)−2−[(E)−プロパ−1−エニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(40mg、粗、100%)を暗色油状物として与えた。LCMS 保持時間=0.603分、m/z=244.1 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.603分、ESI+実測値 [M+H]=244.1。
工程2: (S)−5−(2−フルオロフェニル)−2−プロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール.
メタノール(5mL)中の(S)−5−(2−フルオロフェニル)−2−[(E)−プロパ−1−エニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(40mg、0.16mmol)とパラジウム(10%炭素担持、175mg、0.16mmol)との混合物を、30℃で16時間水素化し(15psi)、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(40〜70%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、恣意的な割り当てで(S)−5−(2−フルオロフェニル)−2−プロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(11.6mg、41%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 3H), 5.69 - 5.66 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 3H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.2 Hz, 3H)。LCMS 保持時間=1.588分、m/z=246.1[M+H]+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.05%水酸化アンモニア 3分で) 保持時間 1.588分、ESI+実測値 [M+H]=246.1。
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[(S)−1−フルオロ−1−メチル−プロピル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール及び(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[(R)−1−フルオロ−1−メチル−プロピル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
工程1: 2−((5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)ブタン−2−オール
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]プロパン−1−オン(89mg、0.34mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3.0M、0.46mL、1.37mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で滴下した。添加後、得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(石油エーテル中50%酢酸エチル、Rf=0.6)により精製して、2−((5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)ブタン−2−オール(60mg、64%)を黄色の油状物として与えた。LCMS 保持時間=0.579分、m/z=276.1 (M+H)+
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.579分、ESI+実測値 [M+H]=276.1。
工程2: (5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[(S)−1−フルオロ−1−メチル−プロピル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール及び(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[(R)−1−フルオロ−1−メチル−プロピル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
2−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ブタン−2−オール(60mg、0.22mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.14mL、1.09mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で加えた。混合物を25℃で2時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(石油エーテル中50%酢酸エチル、Rf=0.3)により精製して、粗(5S,7S)−7−フルオロ−2−(1−フルオロ−1−メチル−プロピル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(80mg、128%)を白色の固体として与えた。ラセミ物質(80mg)をキラルSFCにより更に精製して、恣意的な割り当てで:
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[(S)−1−フルオロ−1−メチル−プロピル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(ピーク1、保持時間=2.008分)(26mg、32%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.23 - 7.22 (m, 2H), 6.13 - 5.97 (m, 1H), 5.57 - 5.52 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.69 (d, J=22.0 Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.6Hz, 3H)。LCMS 保持時間=0.732分、m/z=278.0 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.732分、ESI+実測値 [M+H]=278.0。
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[(R)−1−フルオロ−1−メチル−プロピル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(ピーク2、保持時間=2.589分)(24mg、29%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.14 - 5.97 (m, 1H), 5.57 - 5.52 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.69 (d, J=21.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.6 Hz, 3H)。LCMS 保持時間=0.857分、m/z=278.0 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.857分、ESI+実測値 [M+H]=278.0。
SFC条件:カラム:ChiralPak IC-3 150×4.6mm I.D.、3um グラジエント:CO2中5%〜40%のIPA(0.05% DEA) 流速:2.5mL/分間 カラム温度:40℃
工程1: (5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−ビニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
1,4−ジオキサン(30mL)及び水(3mL)中の(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(150mg、0.53mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(142mg、1.06mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(78mg、0.11mmol)及び炭酸セシウム(520mg、1.60mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で16時間加熱した。冷却後、混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜30%酢酸エチル)により精製して、(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−ビニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(100mg、82%)を白色の固体として与えた。LCMS 保持時間=0.606分、m/z=230.2 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.606分、ESI+実測値 [M+H]=230.2。
工程2: (5S,7S)−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
トルエン(1mL)中の(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−ビニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(50mg、0.22mmol)、[クロロ(ジフルオロ)メチル]−トリメチルシラン(10mg、0.65mmol)及びテトラブチルアンモニウムクロリド(6mg、0.02mmol)の混合物を、マイクロ波条件下、110℃で4時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(40〜70%アセトニトリル/水中0.05%重炭酸アンモニウム)により精製して、恣意的な割り当てで(5S,7S)−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(28.3mg、46%)を微黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.06 - 5.89 (m, 1H), 5.42 - 5.38 (m, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.88 - 1.84 (m, 1H)。LCMS 保持時間=0.826分、m/z=279.9 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.826分、ESI+実測値 [M+H]=279.9。
工程1: (5S,7S)−2−[(E)−3,3−ジエトキシプロパ−1−エニル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
1,4−ジオキサン(2mL)及び水(0.2mL)中の(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(100mg、0.35mmol)及び2−[(E)−3,3−ジエトキシプロパ−1−エニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(182mg、0.71mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(52mg、0.07mmol)及び炭酸セシウム(347mg、1.06mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、90℃で16時間加熱した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗(5S,7S)−2−[(E)−3,3−ジエトキシプロパ−1−エニル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(100mg、85%)を黄色の油状物として与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。LCMS 保持時間=0.694分、m/z=332.2 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.694分、ESI+実測値 [M+H]=332.2。
工程2: (E)−3−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]プロパ−2−エナール
アセトニトリル(5mL)中の(5S,7S)−2−[(E)−3,3−ジエトキシプロパ−1−エニル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(100mg、0.30mmol)と塩酸(12M、0.25mL、3.02mmol)との混合物を、25℃で1時間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりpH=8に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、(E)−3−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]プロパ−2−エナール(70mg、90%)を褐色の固体として与えた。LCMS 保持時間=0.595分、m/z=258.1 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.595分、ESI+実測値 [M+H]=258.1。
工程3: (5S,7S)−2−[(E)−3,3−ジフルオロプロパ−1−エニル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
(E)−3−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]プロパ−2−エナール(60mg、0.23mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(150mg、0.93mmol)を0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)のゆっくりとした添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル中30%酢酸エチル、Rf=0.3)により精製して、(5S,7S)−2−[(E)−3,3−ジフルオロプロパ−1−エニル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(50mg、77%)を白色の固体として与えた。LCMS 保持時間=0.666分、m/z=280.1 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.666分、ESI+実測値 [M+H]=280.1。
工程4: (5S,7S)−2−(3,3−ジフルオロプロピル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
メタノール(5mL)中の(5S,7S)−2−[(E)−3,3−ジフルオロプロパ−1−エニル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(50mg、0.18mmol)とパラジウム(10%炭素担持、25mg)の混合物を、25℃で1時間水素化し(15psi)、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(35〜65%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、恣意的な割り当てで(5S,7S)−2−(3,3−ジフルオロプロピル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(20mg、38%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.23 - 7.22 (m, 2H), 6.11 - 5.83 (m, 2H), 5.50 - 5.48 (m, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 2.92 - 2.88 (m, 2H), 2.71 - 2.69 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 2H)。LCMS 保持時間=0.843分、m/z=281.9 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.587分、ESI+実測値 [M+H]=281.9。
工程1: カリウム (2,2−ジメチルシクロプロピル)−トリフルオロボラート
2−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(200mg、1.02mmol)のメタノール(4mL)溶液に、フッ化水素カリウム(558mg、7.14mmol)の水(0.8mL)溶液を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を石油エーテル(10mL)でトリチュレートした。得られた固体を濾過により収集して、粗カリウム(2,2−ジメチルシクロプロピル)−トリフルオロボラート(60mg、33%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), -0.10 - -0.12 (m, 2H), -0.85 - -0.90 (m, 1H)。
工程2: (5S,7S)−2−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
トルエン(2mL)及び水(0.2mL)中の(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(50mg、0.18mmol)、RuPhos−Pd−G2(14mg、0.02mmol)、カリウム(2,2−ジメチルシクロプロピル)−トリフルオロボラート(47mg、0.27mmol)、炭酸セシウム(173mg、0.53mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で24時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(45〜75%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、恣意的な割り当てで(5S,7S)−2−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(26.2mg、54%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.35 (m, 3H), 7.20 - 7.18 (m, 2H), 6.01 - 5.85 (m, 1H), 5.37 - 5.35 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 1.97 - 1.94 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.18 - 1.15 (m, 1H), 1.03 (d, J=8.4 Hz, 3H), 0.90 - 0.88 (m, 1H)。LCMS 保持時間=0.889分、m/z=272.0 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.889分、ESI+実測値 [M+H]=272.0
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
1,4−ジオキサン(2mL)中の(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(100mg、0.35mmol)、ヨウ化銅(I)(13mg、0.07mmol)、(1S,2S)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(50mg、0.35mmol)、炭酸セシウム(346mg、1.06mmol)及びピラゾール(241mg、3.54mmol)の混合物を、マイクロ波条件下、封管中にて140℃で3分間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(31〜51%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により最初に精製し、次にSFCにより精製して、恣意的な割り当てで(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−ピラゾール−1−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(保持時間=4.814分)(15mg、16%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 5H), 6.55 - 6.54 (m, 1H), 6.20 - 6.03 (m, 1H), 5.62 - 5.58 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H)。LCMS 保持時間=0.809分、m/z=269.9 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.809分、ESI+実測値 [M+H]=269.9。
SFC条件:カラム:OD(250mm*30mm、5um)、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.1% NH3H2O)グラジエント:5分でBを5%〜40%、Bを40%で2.5分間保持、次にBを5%で2.5分間保持 流速:60mL/分 カラム温度35℃。
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−(2−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
1,4−ジオキサン(3mL)及び水(0.5mL)中の(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(200mg、0.71mmol)、ジブトキシ−[2−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ボラン(226mg、0.85mmol)、(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(ii)メタンスルホナート(59mg、0.07mmol)及び炭酸セシウム(693mg、2.13mmol)の混合物を、マイクロ波条件下、100℃で1.5時間加熱した。反応物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル中35%酢酸エチル、Rf=0.7)により最初に精製し、次にRP−HPLC(40〜70%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、恣意的な割り当てで(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[2−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(5.6mg、3%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.08 - 6.05 (m, 0.5H), 5.93 - 5.91 (m, 0.5H), 5.49 - 5.46 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H) , 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.23 - 2.21 (m, 1H), 1.44 - 1.39 (m, 2H)。LCMS 保持時間=0.804分、m/z=312.1 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間:0.804分、ESI+実測値 [M+H]=312.1。
(S)−シクロプロピル−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノール及び(R)−シクロプロピル−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノール
シクロプロピル−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(70mg、0.26mmol)のメタノール(4mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(49mg、1.29mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、恣意的な割り当てでシクロプロピル−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノール(58mg、82%)を白色の固体として与えた。LCMS 保持時間=0.588分、m/z=274.2 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.588分、ESI+実測値 [M+H]=274.2。
ラセミ物質(58mg、0.21mmol)をキラルSFCにより更に分離して、恣意的な割り当てで:
(S)−シクロプロピル−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノール(ピーク1、保持時間=3.277分)(15.1mg、26%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.24 - 7.22 (m, 2H),6.06 - 5.91 (m, 1H), 5.44 - 5.39 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 2.94 - 2.83(m, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 1.43 - 1.38 (m, 1H), 0.64 - 0.58 (m, 2H), 0.50 - 0.48(m, 2H)。LCMS 保持時間=1.345分、m/z=274.1 [M+H]+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間1.345分、ESI+実測値 [M+H]=274.1。
(R)−シクロプロピル−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノール(ピーク2、保持時間=4.193分)(31.5mg、54%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.24- 7.22 (m, 2H), 6.07 - 5.91 (m, 1H), 5.43 - 5.40 (m, 1H), 4.24 - 4.22 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H),2.60 -2.59 (m, 1H), 1.41 - 1.36 (m, 1H), 0.64 - 0.47 (m, 4H)。LCMS 保持時間=1.325分、m/z=274.1 [M+H]+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.325分、ESI+実測値 [M+H]=274.1。
SFC条件:カラム:Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.、3um、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05% DEA) グラジエント:5分でBを5%〜40%、Bを40%で2.5分間保持、次にBを5%で2.5分間保持 流速:2.5mL/分 カラム温度40℃。
(5S,7S)−2−エチル−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
圧力リリーフキャップ(pressure relief cap)を備えた2ドラムバイアルに、(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(50mg、0.18mmol)、カリウムエチルトリフルオロボラート(5当量、0.89mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.2当量、0.04mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(0.3当量、0.05mmol)、及び炭酸セシウム(4当量、0.71mmol)を入れ、バイアルを窒素で2分間パージした。トルエン(5mL)及び水(0.5mL)を加え、反応物を110℃で72時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)のプラグに通して濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈し、水(2×15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Sep−Pak(硫酸ナトリウム)を用いて乾燥した。有機層を蒸発乾固し、分取HPLC 20〜60% ACN(水性修飾剤の目的で、水中0.1% NH4OH)により精製して、(5S,7S)−2−エチル−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールを与えた(9.3mg、23%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.23 (m, 3H), 7.31 - 7.05 (m, 2H), 6.09 (ddd, J=57.2, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.65 - 5.41 (m, 1H), 3.82 - 3.48 (m, 1H), 2.70 - 2.53 (m, 3H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H)。LCMS 保持時間=4.07分、m/z=232.1 [M+H]+。
LCMS(水中2〜98%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間4.07分、ESI+実測値=232.1 [M+H]+。
(5S,7S)−7−フルオロ−2−(イソプロポキシメチル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
(4.5mg、収率9%)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 6.14 (ddd, J=57.0, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.63 - 5.54 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.1 Hz, 6H)。LC−MS 保持時間=4.43分、m/z=276.1 (M+H)+。
LCMS(水中2〜98%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間4.43分、ESI+実測値=276.1 [M+H]+。
(5S,7S)−2−(2−エトキシエチル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
(2.1mg、4%)
LCMS(水中2〜98%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 4.24分、ESI+実測値=276.1 [M+H]+。
(5S,7S)−7−フルオロ−2−(4−イソプロピルピラゾール−1−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに、(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(50mg、0.18mmol)、4−イソプロピル−1H−ピラゾール塩酸塩(10当量、1.77mmol)、炭酸セシウム(5当量、0.89mmol)、ヨウ化銅(I)(1.2当量、0.21mmol)、trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(8当量、1.42mmol)を入れ、窒素で脱気した1,4−ジオキサン(1.7mL)を反応物に加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、撹拌しながら20分間140℃に加熱した。次に、混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、水(2×5mL)で洗浄し、Sep−Pak(硫酸ナトリウム(sodium, sulfate))を用いて有機層を乾燥し、次に蒸発乾固した。粗混合物を、分取HPLC 30〜70% ACN(水性修飾剤の目的で、水中0.1%ギ酸)により精製して、(5S,7S)−7−フルオロ−2−(4−イソプロピルピラゾール−1−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールを与えた(3.8mg、6%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 6.23 (ddd, J=56.8, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 5.66 (td, J=8.0, 2.9 Hz, 1H), 3.87 - 3.58 (m, 1H), 2.85 (hept, J=13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 6H)。LCMS 保持時間=5.44分、m/z=312.1 [M+H]+。
LCMS(水中2〜98%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間5.44分、ESI+実測値=312.1 [M+H]+。
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ピラゾール−4−カルボアルデヒド
撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに、(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(50mg、0.18mmol)、1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(10当量、1.77mmol)、炭酸セシウム(3当量、0.53mmol)、ヨウ化銅(I)(1.2当量、0.21mmol)、trans−n,n’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(8当量、1.42mmol)を入れ、窒素で脱気した1,4−ジオキサン(1.7mL)を反応物に加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、撹拌しながら20分間140℃に加熱した。混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、水(2×5mL)で洗浄した。Sep−Pak(硫酸ナトリウム)を用いて有機層を乾燥し、蒸発乾固した。粗混合物を分取HPLC 5〜50% ACN(水性修飾剤の目的で、水中0.1%ギ酸)により精製して、1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ピラゾール−4−カルボアルデヒドを与えた(15mg、28%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.14 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.36 (m, 3H), 7.35 - 7.20 (m, 2H), 6.28 (ddd, J=56.6, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.72 (td, J=8.0, 3.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.63 (m, 1H), 2.84 - 2.52 (m, 1H)。LC−MS 保持時間=4.20分、m/z=298.1 (M+H)+。
LCMS(水中2〜98%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間4.20分、ESI+実測値=298.1 [M+H]+。
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−(4−ピリミジン−4−イルピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを2−4−(ピリミジン−4−イル)ピラゾールに置き換えて、標記化合物を同様に調製した。(CASRN 28648-87-5)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 9.14 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.78 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.99 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 6.28 (ddd, J=56.7, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.72 (td, J=8.0, 3.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 1H)。LC−MS 保持時間=4.52分、m/z=348.2 (M+H)+。
LCMS(水中2〜98%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間4.52分、ESI+実測値=348.2 [M+H]+。
(5S,7S)−2−[1−ビシクロ[1.1.1]ペンタニル(ジフルオロ)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.150mL、1.08mmol)を、3−ビシクロ[1.1.1]ペンタニル−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(40mg、0.135mmol)のジクロロメタン(2.7mL)溶液に室温で加えた。36時間後、追加の三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.150mL、1.08mmol)を加えた。12時間後、反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を含有する分液漏斗に注いだ。水層をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗残留物を逆相HPLCにより精製して、(5S,7S)−2−[3−ビシクロ[1.1.1]ペンタニル(ジフルオロ)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールを与えた(14.6mg、0.046mmol、収率34%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.32 (m, 3H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.20 (ddd, J=56.5, 7.1, 1.8 Hz, 1H), 5.69 (ddd, J=9.1, 6.9, 2.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 1H), 2.57 (s, 1H), 1.91 (s, 6H)。LRMS 保持時間=5.80分、m/z=320.1 [M+H]+。
分取HPLC情報:カラム:Gemini-NX C18 5μm、(50×30mm)、移動相:水中0.1%水酸化アンモニウム(A)/アセトニトリル(B)、溶出プログラム、グラジエント:Bの30%〜70%、流速:60mL/分、カラム温度:25℃、波長:220nm
(5S,7S)−2−(2−シクロプロピルエチニル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
ヨウ化銅(I)(1.7mg、0.0088mmol)を、(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(50mg、0.177mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(13.2mg、0.0177mmol)及びシクロプロピルアセチレン(0.150mL、1.77mmol)の脱気したトリエチルアミン(0.90mL)及びTHF(0.90mL)の溶液に加えた。反応物を黄色のキャップで密閉し、60℃で24時間加熱した。室温まで冷やした後、酢酸イソプロピルを用いて、反応物をセライトのプラグに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗残留物を逆相HPLCにより精製して、(5S,7S)−2−(2−シクロプロピルエチニル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールを与えた(4.4mg、0.016mmol、収率9.2%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.31 (m, 3H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.24 - 6.01 (m, 1H), 5.59 (ddd, J=8.3, 6.9, 3.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.57 (m, 1H), 2.72 - 2.54 (m, 1H), 1.57 (tt, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.80 - 0.72 (m, 2H)。LRMS 保持時間=5.00分、m/z=268.1 [M+H]+。
分取HPLC情報:カラム:Gemini-NX C18 5μm、(50×30mm)、移動相:水中0.1%水酸化アンモニウム(A)/アセトニトリル(B)、溶出プログラム、グラジエント:20%〜60%のB、流速:60mL/分、カラム温度:25℃、波長:254nm
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−プロパ−1−イニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
カリウム プロピニルトリフルオロボラート(40mg、0.27mmol)、(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(50mg、0.177mmol)、炭酸セシウム(0.173g、0.53mmol)、及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(13.2mg、0.0177mmol)を、THF(1.5mL)及び水(0.15mL)に溶解した。反応物を窒素で5分間脱気した。次に、反応物を80℃で1時間加熱した。室温まで冷やした後、酢酸イソプロピルを用いて、反応物をセライトのプラグに通して濾過した。濾液を蒸発させ、粗残留物を逆相HPLCにより精製して、(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−プロパ−1−イニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールを与えた(30.0mg、0.124mmol、収率70%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.30 (m, 3H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.24 - 6.03 (m, 1H), 5.65 - 5.54 (m, 1H), 3.78 - 3.56 (m, 1H), 2.63 (ddt, J=27.0, 15.2, 2.2 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H)。LRMS 保持時間=4.50分、m/z=242.1 [M+H]+。
分取HPLC情報:カラム:Gemini-NX C18 5μm、(50×30mm)、移動相:水中0.1%ギ酸(A)/アセトニトリル(B)、溶出プログラム グラジエント:20%〜60%のB、流速:60mL/分、カラム温度:25℃、波長:230nm
(5S,7S)−2−((R)−ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルフルオロメチル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール及び(5S,7S)−2−((S)−ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルフルオロメチル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
水素化ホウ素ナトリウム(0.133g、3.36mmol)を、3−ビシクロ[1.1.1]ペンタニル−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(0.100g、0.336mmol)のエタノール(3.4mL)溶液に室温で加えた。20分後、反応物をジクロロメタン及び水で希釈した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗残留物を更に精製することなく次の工程に付した。
分取SFC情報:カラム:Chiralcel OX 5μm、(250×21.2mm)、移動相:二酸化炭素(A)/イソプロパノール中0.1%水酸化アンモニウム(B)、溶出プログラムアイソクラチック:12% B、流速:70mL/分、カラム温度:25℃、波長:211nm
分取SFC情報:カラム:Chiralcel OX 5μm、(250×21.2mm)、移動相:二酸化炭素(A)/イソプロパノール中0.1%水酸化アンモニウム(B)、溶出プログラム アイソクラチック:12% B、流速:70mL/分、カラム温度:25℃、波長:211nm。
(7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)メタノール(350mg、1.5mmol、1.0当量)のジクロロメタン(10mL)溶液に、ポリマー−結合トリフェニルホスフィン(2000mg、6.0mmol、4.0当量、約3mmol/g)を、続いて四臭化炭素(746mg、2.25mmol、1.5当量)を加えた。混合物を230rpmで2時間振とうした。この後、混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、rac−(5S,7S)−2−(ブロモメチル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールを与え(370mg、収率83%)、これを更に精製することなく用いた。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 2分で) 保持時間 1.15分、ESI+実測値 [M+H]=296。
工程2: 1−[[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メチル]シクロプロパンカルボニトリル
リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(テトラヒドロフラン中1M、2.5mL、2.0当量)を、テトラヒドロフラン(5mL)で希釈し、0℃に冷却した。それにシクロプロパンカルボニトリル(0.184mL、1678mg、2.5mmol、2.0当量)をゆっくりと加えた。得られた混合物を0℃で10分撹拌し、次に、それに2−(ブロモメチル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(370mg、1.25mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。この後、反応物を5%クエン酸水溶液(75mL)でクエンチし、次に酢酸イソプロピル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、rac−(5S,7S)−1−[(7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)メチル]シクロプロパンカルボニトリル(40mg、収率11%)を白色の固体として与えた。
1−[[(5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メチル]シクロプロパンカルボニトリル(ピーク1、SFC分析 保持時間=0.58分、Chiralpak AD、アイソクラチック 10%MeOH+0.1% NH4OH、2.5分の方法)(5.5mg、2%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.29 (m, 3H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 6.16 (ddd, J=57.0, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.62 (ddd, J=8.8, 7.2, 2.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.58 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 1H), 1.28 - 1.23 (m, 2H), 1.11 - 1.03 (m, 2H)。LC−MS 保持時間=4.27分、m/z=283.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間4.27分、ESI+実測値 [M+H]=283.1。
1−[[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メチル]シクロプロパンカルボニトリル(ピーク2、SFC分析 保持時間=0.68分、Chiralpak AD、アイソクラチック 10% MeOH+0.1% NH4OH、2.5分の方法)(6.5mg、2%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.30 (m, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.16 (ddd, J=57.0, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 5.62 (ddd, J=8.6, 8.0, 2.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 1.13 - 1.02 (m, 2H)。LC−MS 保持時間=4.27分、m/z=283.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間4.27分、ESI+実測値 [M+H]=283.1。
SFC条件(分取):カラム:Chiralpak AD 250×21.2mm I.D.、5um 移動相:A:CO2 B:メタノール、アイソクラチック 15%メタノール 25分間、流速:70mL/分、カラム温度40℃。
2−フルオロ−2−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]アセトニトリル
−78℃に冷却した2−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]アセトニトリル(250mg、1.0mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1M、2.58mL、2.5当量)を加えた。得られた混合物を−78℃で30分撹拌し、次に、それにN−フルオロベンゼンスルホンイミド(814mg、2.58mmol、2.5当量)を加えた。冷却浴を取り外し、混合物を1時間かけて室温までゆっくりと放温した。この後、反応物を5%クエン酸水溶液でクエンチし、酢酸イソプロピル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中0〜50%酢酸イソプロピル)により精製して、2−フルオロ−2−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]アセトニトリル(16mg、収率6%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.47 - 7.32 (m, 3H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 6.58 (d, J=45.7 Hz, 1H), 6.10 (ddd, J=56.2, 7.3, 2.0 Hz, 1H), 5.68 - 5.55 (m, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 1H), 2.80 (dddd, J=26.6, 15.3, 3.3, 2.0 Hz, 1H)。LC−MS 保持時間=1.17分、m/z=261 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 2分で) 保持時間1.17分、ESI+実測値 [M+H]=261。
(5S,7S)−7−フルオロ−2−[(E)−2−(1−メチルピラゾール−4−イル)ビニル]−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
N,N−ジメチルアセトアミド(2mL)中の(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(100mg、0.35mmol)、1−メチル−4−ビニル−1H−ピラゾール(134mg、1.24mmol)、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール(8mg、0.04mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(ii)ジクロリドジクロロメタン錯体(59mg、0.07mmol)及びトリエチルアミン(0.59mL、4.25mmol)の混合物を、110℃で18時間加熱した。反応混合物をEtOAc(100ml)で希釈し、水で洗浄し、セライトで濾過し、有機層をブラインで洗浄した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中0〜10% MeOHでフラッシュし、分取HPLC(Gemini-NX C18 50×30mm、5um、水中0.1%ギ酸に対し20〜60%のアセトニトリル)により更に精製して、最終生成物(6mg、5%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 4H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.77 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.14 (ddd, J=57.1, 7.1, 1.8 Hz, 1H), 5.58 (ddd, J=8.3, 7.0, 2.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 - 3.59 (m, 1H), 2.71 - 2.50 (m, 1H)。LC−MS 保持時間=4.24分、m/z=310.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間4.24分、ESI+実測値 [M+H]=310.1
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−ビニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
1,4−ジオキサン(5mL)及び水(0.5mL)中の(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(200mg、0.71mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(130mg、0.92mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(59mg、0.07mmol)及び炭酸セシウム(693mg、2.13mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、90℃で16時間加熱した。冷却後、混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜100%酢酸エチル)により精製して、(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−ビニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(133mg、82%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.31 (m, 3H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.65 (dd, J=17.5, 11.0 Hz, 1H), 6.21 (dd, J=7.1, 1.8 Hz, 0H), 6.13 (dd, J=17.5, 1.8 Hz, 1H), 6.07 (dd, J=7.1, 1.8 Hz, 0H), 5.59 (ddd, J=8.4, 6.9, 2.9 Hz, 1H), 5.51 (dd, J=11.0, 1.9 Hz, 1H), 3.68 (dddd, J=26.0, 15.4, 8.4, 7.1 Hz, 1H), 2.63 (dddd, J=26.4, 15.2, 3.0, 1.8 Hz, 1H)。LC−MS 保持時間=4.23分、m/z=230.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間4.23分、ESI+実測値 [M+H]=230.1
0℃に冷却したエチル [rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(1000mg、3.63mmol、1.0当量)のTHF(25mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム(テトラヒドロフラン中2M、1.91mL、3.81mmol、1.05当量)を加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温で3時間撹拌した。この後、反応混合物を5%クエン酸水溶液(100mL)に注いだ。混合物を酢酸イソプロピル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、rac−(5S,7S)−(7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)メタノールを白色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた(805mg、収率95%)。LC−MS 保持時間=0.88分、m/z=234.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 2分で) 保持時間 0.88分、ESI+実測値 [M+H]=234.1
rac−(5S,7S)−(7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)メタノール(60mg、0.26mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、NaH 60%(13mg、0.33mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分撹拌し、この反応混合物にテトラヒドロフラン(0.5mL)中のブロモアセトニトリル(0.025mL、0.36mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。この後、反応物を水でクエンチし、酢酸イソプロピル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残留物を、分取HPLC(Gemini-NX C18 50×30mm、5um、水中0.1%ギ酸に対し10〜60%のアセトニトリル)により精製して、最終生成物(41mg、58%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.31 (m, 3H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.16 (ddd, J=56.8, 7.1, 1.8 Hz, 1H), 5.61 (ddd, J=8.4, 6.9, 2.9 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.69 (dddd, J=26.0, 15.4, 8.5, 7.1 Hz, 1H), 2.65 (dddd, J=26.5, 15.2, 3.0, 1.8 Hz, 1H)。LC−MS 保持時間=3.96分、m/z=273.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間3.96分、ESI+実測値 [M+H]=273.1
(5S,7S)−2−アリル−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
(7mg、収率8%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.30 (m, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.11 (ddd, J=57.1, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 6.01 - 5.90 (m, 1H), 5.55 (ddd, J=8.3, 7.2, 2.8 Hz, 1H), 5.20 - 5.01 (m, 2H), 3.65 (dddd, J=26.4, 15.4, 8.4, 7.1 Hz, 1H), 3.44 (dt, J=6.7, 1.5 Hz, 2H), 2.60 (dddd, J=26.3, 15.3, 2.8, 1.7 Hz, 1H)。LC−MS 保持時間=4.32分、m/z=244.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 4.32分、ESI+実測値 [M+H]=244.1
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ピラゾール−3−カルボニトリル
1,4−ジオキサン(0.5mL)中の(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(15mg、0.053mmol)、ヨウ化銅(I)(2mg、0.011mmol)、(1S,2S)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(8mg、0.053mmol)、炭酸セシウム(52mg、0.16mmol)及び1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(52mg、0.53mmol)の混合物を、マイクロ波下、封管中にて140℃で3時間加熱した。冷却後、混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取HPLC(Gemini-NX C18 50×30mm、5um、水中0.1%ギ酸に対して20〜60%のアセトニトリル)により精製して、最終生成物(4mg、26%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.30 (m, 3H), 7.38 - 7.17 (m, 3H), 6.23 (dddd, J=56.6, 38.4, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.68 (dtd, J=31.1, 7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.55 (m, 1H), 2.80 - 2.52 (m, 1H)。LC−MS 保持時間=4.81分、m/z=295.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間4.81分、ESI+実測値 [M+H]=295.1
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ピラゾール−4−カルボニトリル
(8mg、収率15%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 3H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 6.27 (ddd, J=56.5, 7.3, 2.0 Hz, 1H), 5.72 (td, J=8.0, 3.1 Hz, 1H), 3.73 (dddd, J=24.9, 15.4, 8.5, 7.3 Hz, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 1H)。LC−MS 保持時間=4.52分、m/z=295.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間4.52分、ESI+実測値 [M+H]=295.1
3−[[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メチレン]シクロブタンカルボニトリル
(21mg、収率10%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 - 7.51 (m, 0H), 7.48 - 7.30 (m, 3H), 7.19 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 2H), 6.25 - 6.02 (m, 2H), 5.63 - 5.51 (m, 1H), 3.66 (dddd, J=26.6, 15.5, 8.5, 7.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 3.30 - 3.10 (m, 3H), 2.73 - 2.53 (m, 1H)。LC−MS 保持時間=4.57分、m/z=295.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間4.57分、ESI+実測値 [M+H]=295.1
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[4−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
(14mg、収率19%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.42 (ddt, J=14.6, 7.7, 6.2 Hz, 3H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 6.40 - 6.16 (m, 1H), 5.73 (td, J=7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.62 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 1H)。LC−MS 保持時間=5.39分、m/z=338.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間5.39分、ESI+実測値 [M+H]=338.1
(5S,7S)−7−フルオロ−2−(4−メトキシピラゾール−1−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
(20mg、収率30%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (q, J=6.2 Hz, 3H), 7.31 - 7.12 (m, 2H), 6.22 (ddd, J=56.9, 7.3, 1.9 Hz, 1H), 5.65 (td, J=8.0, 3.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.56 (m, 1H), 2.64 (ddt, J=26.7, 15.1, 2.4 Hz, 1H)。LC−MS 保持時間=4.47分、m/z=300.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間4.47分、ESI+実測値 [M+H]=300.1
(5S,7S)−7−フルオロ−2−(4−フルオロピラゾール−1−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
(29mg、収率47%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (dd, J=4.6, 0.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=4.2, 0.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.25 (m, 5H), 6.24 (ddd, J=56.7, 7.3, 1.9 Hz, 1H), 5.68 (td, J=8.0, 3.0 Hz, 1H), 3.71 (dddd, J=25.1, 15.4, 8.3, 7.2 Hz, 1H), 2.80 - 2.55 (m, 1H)。LC−MS 保持時間=4.62分、m/z=288.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 4.62分、ESI+実測値 [M+H]=288.1
(5S,7S)−2−(4−エチルピラゾール−1−イル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
(21mg、収率33%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 3H), 7.38 - 7.21 (m, 2H), 6.23 (ddd, J=56.8, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.66 (td, J=8.0, 2.9 Hz, 1H), 3.70 (dddd, J=25.3, 15.4, 8.4, 7.2 Hz, 1H), 2.64 (dddd, J=26.7, 15.2, 3.0, 1.9 Hz, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 1.17 (t, J=7.5 Hz, 3H)。LC−MS 保持時間=5.03分、m/z=298.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間5.03分、ESI+実測値 [M+H]=298.1
(5S,7S)−2−(4−クロロピラゾール−1−イル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
(14mg、収率22%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 3H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.25 (ddd, J=56.7, 7.3, 1.9 Hz, 1H), 5.69 (td, J=7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.72 (dddd, J=25.1, 15.4, 8.4, 7.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 1H)。LC−MS 保持時間=5.04分、m/z=304.0 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間5.04分、ESI+実測値 [M+H]=304.0
(5S,7S)−7−フルオロ−2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
N,N−ジメチルアセトアミド(1.5mL)中の(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(60mg、0.21mmol)、1−メチル−2−(トリブチルスタニル)−1H−イミダゾール(250mg、0.64mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ii)ジクロリド(15mg、0.021mmol)の混合物を、100℃で一晩加熱した。反応混合物をEtOAc(100ml)で希釈し、水で洗浄し、CELITE(登録商標)で濾過し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。粗生成物を、分取HPLC(Gemini-NX C18 50×30mm、5um、水中0.1%水酸化アンモニウムに対し5〜50%のアセトニトリル)により更に精製して、生成物(17mg、29%)を白色の固体として与えた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.24 (ddd, J=56.8, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 5.71 (td, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 3.74 (dddd, J=26.3, 15.4, 8.3, 7.2 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 1H)。LC−MS 保持時間=2.78分、m/z=284.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間2.78分、ESI+実測値 [M+H]=284.1
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[4−(トリフルオロメチル)イミダゾール−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
(30mg、収率72%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 - 8.51 (m, 1H), 8.41 (p, J=1.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 6.27 (ddd, J=56.5, 7.3, 2.0 Hz, 1H), 5.71 (td, J=7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.74 (dddd, J=24.9, 15.5, 8.4, 7.3 Hz, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 1H)。LC−MS 保持時間=5.39分、m/z=338.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間5.39分、ESI+実測値 [M+H]=338.1
工程1: 1−((5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン及び1−((5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン
1,4−ジオキサン(2mL)中の(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(120mg、0.43mmol)、ヨウ化銅(I)(97mg、0.51mmol)、(1S,2S)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(484mg、3.40mmol)、炭酸セシウム(416mg、1.28mmol)及び3−アミノ−5−メチルピラゾール(426mg、4.25mmol)の混合物を、マイクロ波下、封管中にて140℃で3時間加熱した。冷却後、混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をキラルSFCにより精製して、2つのピークを与えた:
1−((5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(ピーク1、9mg、7%)を白色の固体として与えた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (dd, J=8.0, 6.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.20 (ddd, J=57.0, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 5.63 (td, J=8.0, 2.7 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.74 - 3.60 (m, 1H), 2.61 (ddt, J=26.4, 15.1, 1.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H)。LC−MS 保持時間=3.89分、m/z=299.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間3.89分、ESI+実測値 [M+H]=299.1。
1−((5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(ピーク2、12mg、10%)を白色の固体として与えた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 6.28 (dd, J=7.1, 1.7 Hz, 1H), 6.17 (d, J=5.8 Hz, 3H), 5.64 (td, J=8.1, 2.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.02 (s, 3H)。LC−MS 保持時間=3.94分、m/z=299.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間3.94分、ESI+実測値 [M+H]=299.1。
SFC条件(分取):カラム:PIC 200 Achiral 150×30mm、5um 移動相:A:CO2 B:メタノール中0.1%水酸化アンモニウム、アイソクラチック 20%のメタノール中0.1%水酸化アンモニウム 5分間 X4サイクル、流速:150mL/分、カラム温度40℃。
1−((5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(9mg、0.030mmol)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液に、亜硝酸イソアミル(11mg、0.012mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で4時間加熱した。冷却後、混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、分取HPLC(Gemini-NX C18 50×30mm、5um、水中0.1%水酸化アンモニウムに対し20〜60%のアセトニトリル)により精製して、最終生成物(2.7mg、31%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 6.42 - 6.12 (m, 2H), 5.72 (td, J=7.9, 2.9 Hz, 1H), 3.72 (dddd, J=25.7, 15.4, 8.4, 7.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 1H), 2.42 (s, 3H)。LC−MS 保持時間=4.61分、m/z=284.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間4.61分、ESI+実測値 [M+H]=284.1
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
(20mg、収率58%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (dq, J=2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 3H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.06 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.28 (ddd, J=56.7, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.71 (td, J=8.1, 3.2 Hz, 1H), 3.74 (dddd, J=24.8, 15.5, 8.4, 7.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 1H)。LC−MS 保持時間=5.64分、m/z=338.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 5.64分、ESI+実測値 [M+H]=338.1
5−アミノ−1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−3−メチル−ピラゾール−4−カルボニトリル
(27mg、収率10%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (s, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 3H), 7.30 - 7.27 (m, 2H), 6.33 - 6.14 (m, 1H), 5.90 (s, 0H), 5.67 (td, J=8.0, 3.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.14 (s, 3H)。LC−MS 保持時間=1.13分、m/z=324.0 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 2分で) 保持時間1.13分、ESI+実測値 [M+H]=324.0
(5S,7S)−7−フルオロ−2−イミダゾール−1−イル−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
(42mg、収率51%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.30 (t, J=1.1 Hz, 1H), 7.72 (q, J=1.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 3H), 7.36 - 7.17 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.24 (ddd, J=56.6, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.68 (td, J=8.0, 3.1 Hz, 1H), 3.72 (dddd, J=25.0, 15.4, 8.4, 7.2 Hz, 1H), 2.64 (dddd, J=26.9, 15.1, 3.1, 2.0 Hz, 1H)。LC−MS 保持時間=3.30分、m/z=270.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間3.30分、ESI+実測値 [M+H]=270.1
(5S,7S)−7−フルオロ−2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
(10mg、収率12%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.54 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 3H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 6.91 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.25 (ddd, J=56.6, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.71 (td, J=8.0, 3.0 Hz, 1H), 3.71 (dddd, J=25.6, 15.4, 8.4, 7.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.55 (m, 1H), 2.55 - 2.50 (m, 3H)。LC−MS 保持時間=2.95分、m/z=284.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間2.95分、ESI+実測値 [M+H]=284.1
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
(2mg、収率3%)。
LC−MS 保持時間=4.01分、m/z=271.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 4.01分、ESI+実測値 [M+H]=271.1
(5S,7S)−2−(2−クロロイミダゾール−1−イル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
(2mg、収率3%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.73 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 4H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.09 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.42 - 6.18 (m, 1H), 5.75 (ddd, J=8.3, 7.2, 3.0 Hz, 1H), 3.73 (dddd, J=25.6, 15.4, 8.5, 7.2 Hz, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 1H)。LC−MS 保持時間=4.50分、m/z=304.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間4.50分、ESI+実測値 [M+H]=304.1
(5S,7S)−2−(4,5−ジメチルイミダゾール−1−イル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
(53mg、収率63%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 6.24 (ddd, J=56.6, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (td, J=7.9, 2.9 Hz, 1H), 3.70 (dddd, J=25.7, 15.4, 8.4, 7.2 Hz, 1H), 2.63 (dddd, J=26.6, 15.2, 3.0, 1.9 Hz, 1H), 2.29 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.08 (d, J=0.9 Hz, 3H)。LC−MS 保持時間=3.21分、m/z=298.2 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 3.21分、ESI+実測値 [M+H]=298.2
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−3−メチル−イミダゾール−2−オン
(29mg、収率46%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.37 - 7.21 (m, 2H), 6.87 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.19 (ddd, J=56.9, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 5.64 (td, J=8.0, 2.9 Hz, 1H), 3.68 (dddd, J=25.7, 15.3, 8.4, 7.1 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.61 (dddd, J=26.6, 15.3, 3.0, 1.8 Hz, 1H)。LC−MS 保持時間=3.78分、m/z=300.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 3.78分、ESI+実測値 [M+H]=300.1
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]インダゾール−4−カルボニトリル
(43mg、収率59%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.77 (dd, J=8.6, 7.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 6.32 (ddd, J=56.7, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 5.77 (td, J=8.0, 2.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H)。LC−MS 保持時間=5.54分、m/z=345.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間5.54分、ESI+実測値 [M+H]=345.1
1−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]インダゾール
(20mg、収率29%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 6.31 (ddd, J=56.9, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.74 (td, J=8.0, 2.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H)。LC−MS 保持時間=5.47分、m/z=320.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間5.47分、ESI+実測値 [M+H]=320.1
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間3.66分、ESI+実測値 [M+H]=300.1
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 4.03分、ESI+実測値 [M+H]=285.1
(5S,7S)−2−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
(17mg、収率23%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.25 (ddd, J=56.7, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.68 (td, J=7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.72 (dddd, J=24.8, 15.4, 8.4, 7.3 Hz, 1H), 2.64 (dddd, J=27.0, 15.1, 3.1, 1.9 Hz, 1H)。LC−MS 保持時間=4.99分、m/z=304.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 4.99分、ESI+実測値 [M+H]=304.1
(5S,7S)−7−フルオロ−2−(4−フルオロイミダゾール−1−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
(25mg、収率35%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.24 (ddd, J=56.5, 7.3, 2.0 Hz, 1H), 5.68 (td, J=8.0, 3.1 Hz, 1H), 3.72 (dddd, J=24.9, 15.4, 8.4, 7.3 Hz, 1H), 2.64 (dddd, J=27.0, 15.1, 3.1, 2.0 Hz, 1H)。LC−MS 保持時間=4.84分、m/z=288.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 4.84分、ESI+実測値 [M+H]=288.1
工程1: (1−((5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール
1,4−ジオキサン(2.5mL)中の(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(300mg、1.06mmol)、ヨウ化銅(I)(1064mg、10.63mmol)、(1S,2S)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(1210mg、8.51mmol)、炭酸セシウム(1039mg、3.19mmol)及び(1H−ピラゾール−4−イル)メタノール(1064mg、10.63mmol)の混合物を、マイクロ波下、封管中にて140℃で3時間加熱した。冷却後、混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、酢酸イソプロピル中0〜15% MeOH)により精製して、最終生成物(169mg、53%)を白色の固体として与えた。LC−MS 保持時間=0.92分、m/z=300.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 2分で) 保持時間 0.92分、ESI+実測値 [M+H]=300.1
0℃に冷却した(1−((5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール(50mg、0.17mmol)のDCM(1mL)溶液に、トリメチルアミン(0.09mL、0.67mmol)を加え、次にメタンスルホニルクロリド(0.017mL、0.22mmol)を加えた。得られた混合物を室温に温め、室温で3時間撹拌した。この後、反応物を水でクエンチし、酢酸イソプロピル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残留物をDMF(1mL)に溶解し、シアン化ナトリウム(16mg、0.33mmol)を加えた。混合物を50℃で3時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸イソプロピル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、最終生成物(7mg、14%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (q, J=0.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.24 (ddd, J=56.7, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.68 (td, J=8.0, 3.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.83 - 3.56 (m, 1H), 2.65 (dddd, J=26.9, 15.2, 3.1, 1.9 Hz, 1H)。LC−MS 保持時間=4.42分、m/z=309.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間4.42分、ESI+実測値 [M+H]=309.1
1−[1−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ピラゾール−4−イル]エタノン
(13mg、収率17%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.04 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 6.43 - 6.16 (m, 1H), 5.71 (td, J=7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.47 (s, 3H)。LC−MS 保持時間=4.56分、m/z=312.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間4.56分、ESI+実測値 [M+H]=312.1
(5S,7S)−2−(4−シクロプロピルピラゾール−1−イル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
(28mg、収率36%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 6.22 (ddd, J=56.8, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.65 (td, J=8.0, 3.0 Hz, 1H), 3.70 (dddd, J=25.3, 15.4, 8.4, 7.2 Hz, 1H), 2.63 (dddd, J=26.8, 15.2, 3.0, 1.9 Hz, 1H), 1.76 (tt, J=8.4, 5.1 Hz, 1H), 0.91 - 0.77 (m, 2H), 0.67 - 0.55 (m, 2H)。LC−MS 保持時間=5.40分、m/z=310.2 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 5.40分、ESI+実測値 [M+H]=310.2
(5S,7S)−7−フルオロ−2−(4−メチルスルホニルピラゾール−1−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
(4mg、収率4%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 6.28 (ddd, J=56.5, 7.3, 1.9 Hz, 1H), 5.73 (td, J=7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 1H)。LC−MS 保持時間=4.45分、m/z=348.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間4.45分、ESI+実測値 [M+H]=348.1
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ベンゾトリアゾール
(11mg、収率15%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 - 8.13 (m, 2H), 7.75 (ddd, J=8.3, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J=8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.33 (m, 6H), 6.36 (ddd, J=56.5, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.82 (td, J=7.9, 3.0 Hz, 1H), 3.80 (dddd, J=25.1, 15.4, 8.4, 7.2 Hz, 1H), 2.82 - 2.66 (m, 1H)。LC−MS 保持時間=5.29分、m/z=321.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 5.29分、ESI+実測値 [M+H]=321.1
5−クロロ−1−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ベンゾトリアゾール
(10mg、収率10%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 - 8.09 (m, 2H), 7.70 (ddd, J=66.7, 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 5H), 6.50 - 6.23 (m, 1H), 5.91 - 5.74 (m, 1H), 3.79 (dddd, J=25.3, 15.4, 8.2, 7.1 Hz, 1H), 2.85 - 2.63 (m, 1H)。LC−MS 保持時間=5.81分、m/z=355.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間5.81分、ESI+実測値 [M+H]=355.1
3−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン
(2mg、収率2%)。LC−MS 保持時間=4.27分、m/z=322.2 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 4.27分、ESI+実測値 [M+H]=322.2
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ピラゾロ[4,3−b]ピリジン
(33mg、収率36%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (dd, J=4.4, 1.3 Hz, 1H), 8.67 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=7.9, 6.6 Hz, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 6.31 (ddd, J=56.8, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 5.75 (td, J=8.0, 2.9 Hz, 1H), 3.76 (ddt, J=25.3, 15.4, 7.4 Hz, 1H), 2.69 (ddt, J=26.7, 15.1, 2.0 Hz, 1H)。LC−MS 保持時間=4.51分、m/z=321.2 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 4.51分、ESI+実測値 [M+H]=321.2
1−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ベンゾトリアゾール−5−カルボニトリル
(2mg、収率2%)。LC−MS 保持時間=5.49分、m/z=346.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 5.49分、ESI+実測値 [M+H]=346.1
1−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾトリアゾール
(2mg、収率2%)。LC−MS 保持時間=5.16分、m/z=325.2 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 5.16分、ESI+実測値 [M+H]=325.2
1−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ピラゾロ[3,4−c]ピリジン
(34mg、収率38%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=5.5, 1.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 5H), 6.33 (ddd, J=56.7, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.77 (td, J=8.0, 3.0 Hz, 1H), 3.77 (dddd, J=25.3, 15.4, 8.3, 7.1 Hz, 1H), 2.71 (dddd, J=26.7, 15.1, 3.0, 1.9 Hz, 1H)。LC−MS 保持時間=4.02分、m/z=321.2 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 4.02分、ESI+実測値 [M+H]=321.2
5−メチル−1−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ベンゾトリアゾール
(16mg、収率17%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (dd, J=10.3, 8.4 Hz, 1H), 7.99 (dq, J=9.6, 1.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.32 (m, 6H), 6.36 (ddt, J=56.5, 7.3, 2.0 Hz, 1H), 5.87 - 5.77 (m, 1H), 3.79 (ddddd, J=25.0, 15.5, 8.4, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 2.82 - 2.66 (m, 1H), 2.55 (d, J=0.9 Hz, 3H)。LC−MS 保持時間=5.78分、m/z=335.2 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間5.78分、ESI+実測値 [M+H]=335.2
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
(46mg、収率50%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.15 (dt, J=6.0, 1.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 6.32 (ddd, J=56.7, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.76 (td, J=7.9, 3.0 Hz, 1H), 3.76 (dddd, J=25.3, 15.4, 8.4, 7.2 Hz, 1H), 2.84 - 2.58 (m, 1H)。LC−MS 保持時間=3.13分、m/z=321.2 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 3.13分、ESI+実測値 [M+H]=321.2
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン
(3mg、収率2%)。LC−MS 保持時間=4.36分、m/z=322.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 4.36分、ESI+実測値 [M+H]=322.1
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−5−メチル−ピラゾール−3−カルボニトリル
(7mg、収率5%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.03 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.30 (ddd, J=56.4, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.76 (td, J=8.1, 3.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.47 (d, J=0.6 Hz, 3H)。LC−MS 保持時間=5.05分、m/z=309.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間5.05分、ESI+実測値 [M+H]=309.1
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−3−メチル−ピラゾール−4−カルボニトリル
(10mg、収率35%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.26 (ddd, J=56.5, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.69 (td, J=8.0, 3.1 Hz, 1H), 3.72 (dddd, J=24.9, 15.5, 8.3, 7.2 Hz, 1H), 2.67 (dddd, J=27.0, 15.2, 3.1, 2.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H)。LC−MS 保持時間=4.99分、m/z=309.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間4.99分、ESI+実測値 [M+H]=309.1
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−5−メチル−ピラゾール−4−カルボニトリル
(8mg、収率29%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 6.29 (ddd, J=56.4, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (ddd, J=8.3, 7.2, 3.1 Hz, 1H), 3.73 (dddd, J=25.2, 15.4, 8.4, 7.2 Hz, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.59 (s, 3H)。LC−MS 保持時間=4.91分、m/z=309.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間4.91分、ESI+実測値 [M+H]=309.1
(5S,7S)−2−(シクロブチルメチル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
(16.9mg、収率63%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.29 (m, 3H), 7.25 - 7.10 (m, 2H), 6.09 (ddd, J=57.1, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.54 (ddd, J=8.4, 7.1, 2.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.64 (dddd, J=26.7, 15.3, 8.4, 7.0 Hz, 1H), 3.17 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.78 - 2.55 (m, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.88 - 1.62 (m, 3H), 1.06 (t, J=6.4 Hz, 1H)。LC−MS 保持時間=5.08 分、m/z=272.1 (M+H)+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸 10分で) 保持時間4.91分、ESI+実測値 [M+H]=309.1
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[(1S,2S)−2−メチルシクロプロピル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール及び(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[(1R,2R)−2−メチルシクロプロピル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
ジエチル亜鉛(23.8mL、23.8mmol、トルエン中1M)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2714mg、23.8mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液、続いてジヨードメタン(1.92mL、23.8mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を加えた。0℃で1時間撹拌した後、混合物を、4,4,5,5−テトラメチル−2−[(1E)−プロパ−1−エン−1−イル]−1,3,2−ジオキサボロラン(1000mg、11.9mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)の添加によりクエンチした。混合物を石油エーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗4,4,5,5−テトラメチル−2−[trans−2−メチルシクロプロピル]−1,3,2−ジオキサボロラン(2000mg、92%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (s, 12H), 1.12 - 1.11 (m, 3H), 1.02 - 0.94 (m, 1H), 0.75 - 0.66 (m, 1H), 0.44 - 0.35 (m, 1H), -0.39 - -0.44 (m, 1H)。
4,4,5,5−テトラメチル−2−[trans−2−メチルシクロプロピル]−1,3,2−ジオキサボロラン(1000mg、5.49mmol)のメタノール(10mL)溶液に、フッ化水素カリウム(3002mg、38.45mmol)の水(1mL)溶液を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル(5mL)で希釈し、濾過した。固体を石油エーテル(20mL)で洗浄して、粗カリウム トリフルオロ−[trans−2−メチルシクロプロピル]ボラヌイド(500mg、56%)を白色の粉末として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.30 - 0.22 (m, 1H), 0.00 - -0.03 (m, 1H), -0.38 - -0.40 (m, 1H), -1.01 - -1.12 (m, 1H)。
1,4−ジオキサン(1mL)及び水(0.20mL)中の(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(100mg、0.35mmol)、炭酸セシウム(346mg、1.06mmol)、カリウム トリフルオロ−[trans−2−メチルシクロプロピル]ボラヌイド(248mg、1.53mmol)及び(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(ii)メタンスルホナート(30mg、0.04mmol)の混合物を、マイクロ波下、110℃で3時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、最初に分取TLC(石油エーテル中20%酢酸エチル、Rf=0.4)により、次にRP−HPLC(39〜29アセトニトリル/水中0.05% HCl)により精製して、(5S,7S)−7−フルオロ−2−[trans−2−メチルシクロプロピル]−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(15mg、16%)を白色の固体として与えた。LCMS 保持時間=3.594分、m/z=258.3 [M+H]+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 7分で) 保持時間3.594分、ESI+実測値 [M+H]=258.3。
(5S,7S)−7−フルオロ−2−[(1S,2S)−2−メチルシクロプロピル]−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(ピーク1、保持時間=3.129分)(23.8mg、24%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.30 (m, 3H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 6.06 - 5.87 (m, 1H), 5.47 - 5.42 (m, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 1.73 - 1.68 (m, 1H), 1.32 - 1.24 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.15 - 1.09 (m, 1H), 0.82 - 0.74 (m, 1H)。LCMS 保持時間=0.858分、m/z=258.0 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.858分、ESI+実測値 [M+H]=258.0。
(5S,7S)−7−フルオロ−2−[(1R,2R)−2−メチルシクロプロピル]−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(ピーク2、保持時間=3.907分)(28.2mg、27%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.30 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.07 - 5.86 (m, 1H), 5.46 - 5.42 (m, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 1.73 - 1.68 (m, 1H), 1.34 - 1.29 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.12 - 1.08 (m, 1H), 0.79 - 0.74 (m, 1H)。LCMS 保持時間=0.851分、m/z=258.0 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.858分、ESI+実測値 [M+H]=258.0。
SFC条件:カラム:Chiralpak AD − 250×30mm I.D.、5um;移動相:A:CO2 B:IPA(0.05% DEA); グラジエント:3.5分でBを25%〜25%、Bを40%で2.5分間保持、次にBを5%で1.5分間保持;流速:50mL/分;カラム温度:40℃。
4,4,5,5−テトラメチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1,3,2−ジオキサボロラン(500mg、2.75mmol)のメタノール(5mL)溶液に、フッ化水素カリウム(1501mg、19.22mmol)の水(0.5mL)溶液を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル(5mL)で希釈し、濾過した。固体を石油エーテル(20mL)で洗浄して、粗カリウム トリフルオロ−(1−メチルシクロプロピル)ボラヌイド(300mg、67%)を白色の粉末として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.74 (s, 3H), 0.03 - 0.03 (m, 2H), -0.42 - -0.44 (m, 2H)。
1,4−ジオキサン(1mL)及び水(0.20mL)中の(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(150mg、0.53mmol)、炭酸セシウム(520mg、1.60mmol)、カリウム トリフルオロ−(1−メチルシクロプロピル)ボラヌイド(290mg、1.79mmol)及び(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(ii)メタンスルホナート(44mg、0.05mmol)の混合物を、マイクロ波下、110℃で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、最初に分取TLC(石油エーテル中20%酢酸エチル、Rf=0.4)により、次にRP−HPLC(40〜70アセトニトリル/水中0.05% HCl)により精製して、(5S,7S)−7−フルオロ−2−(1−メチレンプロピル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(1.6mg、1%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 6.15 - 6.11 (m, 1H), 6.00 - 5.98 (m, 1H), 5.58 - 5.50 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.51 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.13 (t, J=7.6 Hz, 3H)。LCMS 保持時間=0.890分、m/z=257.9 [M+H]+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間0.890分、ESI+実測値 [M+H]=257.9。
シクロプロピル−[(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(117mg、0.43mmol)のメタノール(2mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(81mg、2.16mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗シクロプロピル−[(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノール(116mg、98%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 5.67 - 5.61(m, 1H), 4.13 - 4.05(m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.11 - 2.93 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 1.41 - 1.32(m, 1H), 0.65 - 0.36 (m, 4H)。
シクロプロピル−[(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノール(96mg、0.35mmol)のトリフルオロ酢酸(2mL、26.93mmol)溶液に、トリエチルシラン(2mL、10.54mmol)を加えた。混合物を50℃で24時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を加え、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、(5S)−2−(シクロプロピルメチル)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(15mg、16.4%)を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 5.72 - 5.65 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.59 - 2.55 (m, 2H), 1.14 - 1.03 (m, 1H), 0.52 - 0.46 (m, 2H), 0.23 - 0.18 (m, 2H)。LC−MS 保持時間=0.659分、m/z=258.1 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.659分、ESI+実測値 [M+H]=258.1
イソオキサゾール−4−ボロン酸(300mg、2.66mmol)のメタノール(5mL)溶液に、フッ化水素カリウム(1036mg、13.27mmol)の水(0.30mL)溶液を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル(5mL)で希釈した。得られた固体を濾過により収集し、石油エーテル(20mL)で洗浄して、粗カリウム トリフルオロ(イソオキサゾール−4−イル)ボラヌイド(400mg、86%)を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 8.08 (s, 1H)。
エタノール(3mL)中の(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(80mg、0.28mmol)、(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(ii)メタンスルホナート(47mg、0.06mmol)、カリウム トリフルオロ(イソオキサゾール−4−イル)ボラヌイド(151mg、0.86mmol)及び炭酸ナトリウム(90mg、0.85mmol)の混合物を、マイクロ波条件下、80℃で1時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(35〜55%アセトニトリル/水中10mM重炭酸アンモニウム)により精製して、4−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]イソオキサゾール(3.4mg、4%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.20 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.29 - 7.28 (m, 2H), 6.19 - 6.01 (m, 1H), 5.61 - 5.56 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 1H)。LCMS 保持時間=0.828分、m/z=270.9 [M+H]+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 7分で) 保持時間0.828分、ESI+実測値 [M+H]=270.9。
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]アゼチジン−3−カルボニトリル
(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(200mg、0.71mmol)、[2−(2−アミノフェニル)フェニル]パラジウム;ジシクロヘキシル−[2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン;メタンスルホナート(60mg、0.07mmol)、炭酸セシウム(693mg、2.13mmol)及びアゼチジン−3−カルボニトリル塩酸塩(168mg、1.42mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、90℃で16時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(30〜60%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]アゼチジン−3−カルボニトリル(15.3mg、8%)を赤色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 5.98 - 5.81 (m, 1H), 5.30 - 5.29 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 4H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 1H)。LCMS 保持時間=1.852分、m/z=283.9 [M+H]+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 7分で) 保持時間 1.852分、ESI+実測値 [M+H]=283.9。
シクロプロピル−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(300mg、1.11mmol)のメタノール(10mL)溶液に、重水素化ホウ素ナトリウム(93mg、2.21mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、水(20mL)の添加によりクエンチした。溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(2×15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗シクロプロピル−ジュウテリオ−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノール(265mg、87%)を白色の固体として与えた。
シクロプロピル−ジュウテリオ−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノール(265mg、0.97mmol)のトリフルオロ酢酸(2.0mL、26.93mmol)溶液に、トリエチルシラン(2.0mL、12.50mmol)を加えた。混合物を50℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL)で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(40〜70%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、(5S,7S)−2−[シクロプロピル(ジュウテリオ)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(111.4mg、44%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.35 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.05 - 6.03 (m, 0.5H), 5.91 - 5.88 (m, 0.5H), 5.40 - 5.37 (m, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 1H), 1.16 - 1.13 (m, 1H), 0.56 - 0.50 (m, 2H), 0.26 - 0.23 (m, 2H)。LCMS 保持時間=1.712分、m/z=259.2 [M+H]+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.1%アンモニア水 3.0分で) 保持時間1.712分、ESI+実測値 [M+H]=259.2。
cis−7−フルオロ−N−メトキシ−N−メチル−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(3.00g、103.3mmol)のメタノール(70mL)溶液に、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(1.95g、51.7mmol)を加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、水(100mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗[cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノール(2.0g、83%)を白色の固体として与えた。
[cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノール(2.0g、8.57mmol)のテトラヒドロフラン(24mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、515mg、12.86mmol)、次に、p−トルエンスルホン酸(1500mg、8.57mmol)を加えた。反応物を25℃で12時間撹拌し、水(15mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜40%酢酸エチル)により精製して、[cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メチル 4−メチルベンゼンスルホナート(1.8g、54%)を無色の油状物として与えた。
[cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メチル 4−メチルベンゼンスルホナート(700mg、1.81mmol)のジメチルスルホキシド(20mL)溶液に、シアン化ナトリウム(620mg、12.65mmol)を加えた。混合物を90℃で2時間撹拌し、20℃に冷却した。混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル中50%酢酸エチル、Rf=0.6)により精製して、粗2−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]アセトニトリルを与えた(360mg、82%、純度80%)。この粗生成物の一部を、RP−HPLC(水(0.05%水酸化アンモニア v/v)中30〜60%アセトニトリル)により更に精製して、2−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]アセトニトリル(26.9mg、53%)を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 6.13 - 6.10 (m, 0.5H), 5.99 - 5.96 (m, 0.5H), 5.56 - 5.51 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.33 - 3.32 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 1H)。LCMS 保持時間=0.870分、m/z=243.2 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間0.870分、ESI+実測値 [M+H]=243.2。
2−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−2−メチル−プロパンニトリル
2−[cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]アセトニトリル(80mg、0.33mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、30mg、0.74mmol)を0℃で、続いてヨードメタン(0.09mL、1.49mmol)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌し、水(10mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル中30%酢酸エチル、Rf=0.7)により精製して、2−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−2−メチル−プロパンニトリル(11mg、11%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 6.13 - 6.10 ( m, 0.5H), 5.99 - 5.96 (m, 0.5H), 5.55 - 5.51 (m, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 1.76 (s, 6H)。LCMS 保持時間=0.999分、m/z=271.2 [M+H]+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間0.999分、ESI+実測値 [M+H]=271.2。
(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(500mg、1.67mmol)及びN−メトキシ−N−メチル−シクロプロパンカルボキサミド(430mg、3.33mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(テトラヒドロフラン中2.0M、4.2mL、8.4mmol)を窒素雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次に水(10mL)の添加によりクエンチした。混合物をエーテルアセタート(ether acetate)(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗シクロプロピル−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(350mg、72%)を緑色の油状物として与えた。
シクロプロピル−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(250mg、0.86mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、1,2−エタンジチオール(0.30mL、3.46mmol)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.12mL、0.95mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で4時間撹拌し、次に水(10mL)に注いだ。得られた混合物をジクロロメタン(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜30%酢酸エチル)により精製して、2−(2−シクロプロピル−1,3−ジチオラン−2−イル)−7−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(250mg、79%)を緑色の固体として与えた。
1−ブロモ−2,5−ピロリジンジオン(134mg、0.75mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.2mL、1.37mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次にジクロロメタン(0.50mL)中の(5S,7S)−2−(2−シクロプロピル−1,3−ジチオラン−2−イル)−7−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(250mg、0.68mmol)を、反応混合物に加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(57〜87アセトニトリル/水中0.2%ギ酸)により精製して、(5S,7S)−2−[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]−7−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(60.9mg、28%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 6.18 - 6.02 (m, 1H), 5.88 - 5.75 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 0.75 - 0.70 (m, 4H)。LCMS 保持時間=0.809分、m/z=312.1 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.809分、ESI+実測値 [M+H]=312.1。
(R)−(1−メチルシクロプロピル)−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノール
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の1−メチルシクロプロパンカルボン酸(1.0g、9.99mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.2g、24.97mmol)、2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(5.7g、14.98mmol)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.0g、19.98mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム(30mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により精製して、N−メトキシ−N,1−ジメチル−シクロプロパンカルボキサミド(740mg、52%)を無色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.71 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.04 - 1.01 (m, 2H), 0.56 - 0.53 (m, 2H)。LCMS 保持時間=0.354分、m/z=144.2 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.354分、ESI+実測値 [M+H]=144.2。
N−メトキシ−N,1−ジメチル−シクロプロパンカルボキサミド(198mg、1.38mmol)及び(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(300mg、1.06mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(テトラヒドロフラン中2.0M、1.6mL、3.20mmol)を窒素雰囲気下、0℃で加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−(1−メチル シクロプロピル)メタノン(290mg、96%)を褐色の固体として与え、次の工程でそのまま用いた。LCMS 保持時間=0.675分、m/z=286.2 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.675分、ESI+実測値 [M+H]=286.2。
[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−(1−メチルシクロプロピル)メタノン(290mg、1.02mmol)のメタノール(10mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(38mg、1.02mmol)を25℃で加えた。混合物を25℃で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(32〜62%アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−(1−メチルシクロプロピル)メタノール(60mg、21%)を白色の固体として与えた。LCMS 保持時間=1.512分、m/z=288.2 [M+H]+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.1%アンモニア水 3.0分で) 保持時間 1.512分、ESI+実測値 [M+H]=288.2。
この物質(60mg)をキラルSFCにより更に分離して、恣意的な割り当てで:
(R)−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−(1−メチル シクロプロピル)メタノール(ピーク2、保持時間=4.322分)(29.7mg、49%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.21 - 7.19 (m, 2H), 6.07 - 5.90 (m, 1H), 5.45 - 5.41 (m, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 1H), 3.68 - 3.53 (m, 1H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 0.82 - 0.78 (m, 1H), 0.64 - 0.60 (m, 1H), 0.44 - 0.37 (m, 2H)。LCMS 保持時間=0.918分、m/z=288.2 [M+H]+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間0.918分、ESI+実測値 [M+H]=288.2。
SFC条件:カラム:Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相:A:CO2 B:メタノール(0.05% DEA)グラジエント:5分でBを5%〜40%、Bを40%で2.5分間保持、次にBを5%で2.5分間保持、流速:2.5mL/分、カラム温度:40℃
(S)−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−(1−メチル シクロプロピル)メタノール(ピーク1、保持時間=3.549分)(27.4mg、42%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.21 - 7.19 (m, 2H), 6.07 - 5.90 (m, 1H), 5.45 - 5.41 (m, 1H), 4.31 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.68 - 3.53 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.82 - 0.78 (m, 1H), 0.64 - 0.60 (m, 1H), 0.44 - 0.42 (m, 2H)。LCMS 保持時間=0.918分、m/z=288.2 [M+H]+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間0.918分、ESI+実測値 [M+H]=288.2。
[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノール
[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(110mg、0.38mmol)のメタノール(5mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(144mg、3.80mmol)を0℃で加えた。混合物を25℃で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(30〜60アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノール(35mg、31%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 6.10 - 5.86 (m, 1H), 5.50 - 5.41 (m, 1H), 4.81 - 4.44 (m, 2H), 3.71 - 3.51 (m, 1H), 2.98 - 2.81 (m, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 1H), 1.99 - 1.62 (m, 1H), 1.19 - 1.06 (m, 1H), 0.91 - 0.84 (m, 1H)。LCMS 保持時間=0.766分、m/z=292.0 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.766分、ESI+実測値 [M+H]=292.0。
(5S,7S)−2−[(R)−シクロプロピル(フルオロ)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール及び(5S,7S)−2−[(S)−シクロプロピル(フルオロ)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
シクロプロピル−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノール(180mg、0.66mmol)の0℃に冷却したジクロロメタン(5mL)溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.18mL、1.32mmol)を加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、氷水(20mL)の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜25%酢酸エチル)により精製して、(5S,7S)−2−[シクロプロピル(フルオロ)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(100mg、55%)を淡黄色の固体として与えた。この物質をキラルSFCにより更に精製して、恣意的な割り当てで:
(5S,7S)−2−[(S)−シクロプロピル(フルオロ)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(ピーク1、保持時間=2.921分)(30mg、30%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.08 - 5.92 (m, 1H), 5.46 - 5.42 (m, 1H), 4.91 - 4.76 (m, 1H), 3.69 - 3.54 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 1.70 - 1.67 (m, 1H), 0.79 - 0.75 (m, 1H), 0.70 - 0.62 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 1H)。LCMS: 保持時間=1.018分、m/z=276.2 [M+H]+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間1.018分、ESI+実測値 [M+H]=276.2。
(5S,7S)−2−[(R)−シクロプロピル(フルオロ)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(ピーク2、保持時間=3.924分)(44.8mg、45%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.34 (m, 3H), 7.23 - 7.20 (m, 2H), 6.05 - 5.88 (m, 1H), 5.41 - 5.37 (m, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 1.65 - 1.61 (m, 1H), 0.75 - 0.70 (m, 1H), 0.62 - 0.57 (m, 2H), 0.45 - 0.39 (m, 1H)。保持時間=0.764分、m/z=276.1 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.764分、ESI+実測値 [M+H]=276.1。
SFC条件:カラム:Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05% DEA)グラジエント:5分でBを5%〜40%、Bを40%で2.5分間保持、次にBを5%で2.5分間保持 流速:2.5mL/分、カラム温度:35℃。
[(1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル]−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノール
[(1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル]−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(300mg、1.0mmol)のメタノール(10mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(196mg、5.2mmol)を25℃で加えた。混合物を25℃で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(25〜50アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、[(1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル]−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノール(240mg、79%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.02 - 5.90 (m, 1H), 5.46 - 5.34 (m, 1H), 4.79 - 4.44 (m, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 1.86 - 1.83 (m, 1H), 1.19 - 1.04 (m, 1H), 0.92 - 0.78 (m, 1H)。LCMS 保持時間=0.769分、m/z=292.0 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.769分、ESI+実測値 [M+H]=292.0。
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[(S)−シクロプロピル−ジュウテリオ−フルオロ−メチル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール及び(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[(R)−シクロプロピル−ジュウテリオ−フルオロ−メチル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
シクロプロピル−ジュウテリオ−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノール(0.15g、0.55mmol)の冷却した(0℃)ジクロロメタン(2mL)溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.29mL、2.19mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、氷水(10mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜16%酢酸エチル)により精製して、(5S,7S)−2−(シクロプロピル−ジュウテリオ−フルオロ−メチル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(70mg、45%)を白色の固体として与えた。本物質をキラルSFCにより更に精製して、恣意的な割り当てで:
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[(S)−シクロプロピル−ジュウテリオ−フルオロ−メチル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(ピーク1、保持時間=3.021分)(14.9mg、21%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 6.25- 6.24 (m, 0.5H), 6.11 - 6.09 (m, 0.5H), 5.65 - 5.62 (m, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 1.61 - 1.58 (m, 1H), 0.74 - 0.67 (m, 1H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.40 - 0.37 (m, 1H)。LCMS 保持時間=0.761分、m/z=277.1 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.761分、ESI+実測値 [M+H]=277.1。
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[(R)−シクロプロピル−ジュウテリオ−フルオロ−メチル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(ピーク2、保持時間=4.052分)(15.2mg、21%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.14- 6.12 (m, 0.5H), 5.99 - 5.97 (m, 0.5H), 5.55 - 5.51 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 0.74 - 0.72 (m, 1H), 0.61 - 0.56 (m, 2H), 0.39 - 0.33 (m, 1H)。LCMS 保持時間=0.762分、m/z=277.2 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.762分、ESI+実測値 [M+H]=277.2。
SFC条件:カラム:AD−3_EtOH(DEA)_5_40_2.5M、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05% DEA)グラジエント:5.5分でBを5%〜40%、Bを40%で3分間保持、次にBを5%で1.5分間保持 流速:2.5mL/分 カラム温度 40℃。
(5S,7S)−2−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル]−7−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
1,4−ジオキサン(10mL)及び水(2.5mL)中の(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(1000mg、3.33mmol)、炭酸セシウム(3257mg、10mmol)、Ruphos−Pd−G2(259mg、0.33mmol)及びアリルボロン酸ピナコールエステル(1119mg、6.66mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル中35%酢酸エチル、Rf=0.4)により精製して、(5S,7S)−2−アリル−7−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(400mg、46%)を無色の油状物として与え、次の工程でそのまま用いた。
トルエン(20mL)中の(5S,7S)−2−アリル−7−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(300mg、1.15mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(37mg、0.11mmol)及び[クロロ(ジフルオロ)メチル]−トリメチル−シラン(364mg、2.30mmol)の混合物を、マイクロ波条件下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を、RP−HPLC(48〜68アセトニトリル/水中0.2%ギ酸)により精製して、(5S,7S)−2−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル]−7−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(27.9mg、8%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.15 - 5.95 (m, 1H), 5.83 - 5.74 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.54 - 1.51 (m, 1H), 1.25 - 1.11 (m, 1H)。LCMS 保持時間=0.769分、m/z=312.1 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%重炭酸アンモニウム 1.5分で) 保持時間0.769分、ESI+実測値 [M+H]=312.1。
rac−(1S,2S)−2−[ジフルオロ−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メチル]シクロプロパンカルボニトリル
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.2mL、1.52mmol)とtrans−2−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボニル]シクロプロパンカルボニトリル(45mg、0.15mmol)との混合物を、窒素雰囲気下、0℃で16時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(35〜65%アセトニトリル/水中0.05% HCl)により精製して、rac−(1S,2S)−2−[ジフルオロ−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メチル]シクロプロパンカルボニトリル(16mg、30%)を淡黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.27 - 7.26 (m, 2H), 6.18 - 6.15 (m, 0.5H), 6.04 - 6.01 (m, 0.5H), 5.63 - 5.60 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.59 - 2.57 (m, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 1.49 - 1.45 (m, 2H)。LCMS 保持時間=1.785分、m/z=319.1[M+H]+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間1.785分、ESI+実測値 [M+H]=319.1。
(S)−シクロプロピル−[(4R,6R)−4−フルオロ−6−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]メタノール及び(R)−シクロプロピル−[(4R,6R)−4−フルオロ−6−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]メタノール
メタノール(15mL)中の恣意的な割り当てでシクロプロピル−[(4R,6R)−4−フルオロ−6−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]メタノン(100mg、0.37mmol)の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(21mg、0.55mmol)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウ水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をキラルSFCにより分離して、恣意的な割り当てで:
(S)−シクロプロピル−[(4R,6R)−4−フルオロ−6−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]メタノール(ピーク1、保持時間=3.806分)(38.0mg、37%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.31 (m, 3H), 7.19 - 7.17 (m, 2H), 6.45 (d, J =2.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J=5.2 Hz, 0.5H), 5.91 - 5.89 (m, 0.5H), 5.41 - 5.39 (m, 1H), 4.15 - 4.12 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.39 (d, J=3.6 Hz, 1H), 1.29 - 1.27 (m, 1H), 0.63 - 0.58 (m, 2H), 0.47 - 0.39 (m, 2H)。LCMS 保持時間=0.808分、m/z=272.9 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.808分、ESI+実測値 [M+H]=272.9。
(R)−シクロプロピル−[(4R,6R)−4−フルオロ−6−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]メタノール(ピーク2、保持時間=4.181分)(36.0mg、35%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.31 (m, 3H), 7.19 - 7.17 (m, 2H), 6.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J=5.2 Hz, 0.5H), 5.91 - 5.89 (m, 0.5H), 5.40 - 5.39 (m, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.43 (d, J=3.6 Hz, 1H), 1.29 - 1.27 (m, 1H), 0.63 - 0.56 (m, 2H), 0.48 - 0.38 (m, 2H)。LCMS 保持時間=0.816分、m/z=273.0 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.816分、ESI+実測値 [M+H]=273.0。
SFC条件:カラム:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm、5um)、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05% DEA)グラジエント:5分でBを5%〜40%、Bを40%で3.0分間保持、次にBを5%で1.5分間保持 流速:2.5mL/分 カラム温度 40℃。
(5S,7S)−2−[シクロプロピル(ジジュウテリオ)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
シクロプロピル−ジュウテリオ−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノール(100mg、0.36mmol)、トリエチルシラン−d(0.4mL、2.48mmol)及びトリフルオロ酢酸−d(0.4mL、5.34mmol)の混合物を、50℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(45〜75アセトニトリル/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、(5S,7S)−2−[シクロプロピル(ジジュウテリオ)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(22mg、21%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.15 - 5.92 (m, 1H), 5.55 - 5.44 (m, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 1.15 - 1.03 (m, 1H), 0.53 - 0.45 (m, 2H), 0.26 - 0.17 (m, 2H)。LCMS 保持時間=0.995分、m/z=260.2 [M+H]+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.1%アンモニア水 3.0分で) 保持時間0.995分、ESI+実測値 [M+H]=260.2。
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の2,2−ジフルオロプロパン酸(2.00g、18.17mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.54g、36.34mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.05g、54.52mmol)、(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシドヘキサフルオロホスファート(7.25g、19.08mmol)の混合物を、20℃で2時間撹拌した。混合物を水(60mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗2,2−ジフルオロ−N−メトキシ−N−メチル−プロパンアミド(1.50g、54%)を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78 - 3.69 (m, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 3H)。
テトラヒドロフラン(2mL)中の(5S,7S)−2−ブロモ−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(100mg、0.35mmol)、2,2−ジフルオロ−N−メトキシ−N−メチル−プロパンアミド(54mg、0.35mmol)の冷却した(0℃)混合物に、塩化イソプロピルマグネシウム(テトラヒドロフラン中2.0M、0.18mL、0.35mmol)を窒素雰囲気下、0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、水(10mL)の添加によりクエンチした。得られた溶液をエーテルアセタート(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル中50%酢酸エチル、Rf=0.4)により精製して、2,2−ジフルオロ−1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]プロパン−1,1−ジオール(30mg、27%)を淡褐色の油状物として与えた。LCMS 保持時間=0.549分、m/z=314.1 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間0.549分、ESI+実測値 [M+H]=314.1。
2,2−ジフルオロ−1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]プロパン−1,1−ジオール(30mg、0.10mmol)のメタノール(3mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(4mg、0.10mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、水(3mL)の添加によりクエンチした。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、RP−HPLC(水(0.05%水酸化アンモニア v/v)中40%〜70%アセトニトリル)により精製して、2,2−ジフルオロ−1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]プロパン−1−オール(12.3mg、43%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.36 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.06 - 5.90 (m, 1H), 5.49 - 5.37 (m, 1H), 5.00 - 4.84 (m, 1H), 3.69 - 3.52 (m, 1H), 3.30 - 3.13 (m, 1H), 3.00 - 2.81 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 3H)。LCMS 保持時間=0.722分、m/z=298.1 [M+H]+。
LCMS(水中5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.722分、ESI+実測値 [M+H]=298.1。
cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボアルデヒド
ジクロロメタン(50mL)中のエチル cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(1000mg、3.63mmol)の混合物に、水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1.0M、9.08mL、9.08mmol)を−70℃で滴下した。反応混合物を−70℃で2時間撹拌し、次に硫酸ナトリウム十水和物(10.0g)の添加によりクエンチした。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボアルデヒド(1200mg、100%)を無色の油状物として与えた。
(5R,7R)−2−(ジフルオロメチル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボアルデヒド(140mg、0.61mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.4mL、3.03mmol)を0℃で加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、cis−2−(ジフルオロメチル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(90mg、59%)を無色の油状物として与え、これをキラルSFCにより分離して、恣意的な割り当てで:
(5R,7R)−2−(ジフルオロメチル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(ピーク2、保持時間=2.621分)(28mg、30%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.39 (m, 3H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 6.69 (t, J=53.6 Hz, 1H), 6.11 - 5.95 (m, 1H), 5.49 - 5.45 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 1H)。LCMS 保持時間=1.649分、m/z=254.1 [M+H]+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間1.649分、ESI+実測値 [M+H]=254.1。
SFC条件:カラム:DAICEL CHIRAL OD(250mm×30mm、5um)移動相:A:CO2 B:エタノール(0.1% NH3.H2O)グラジエント:Bを15%〜15% 流速:50mL/分 カラム温度:40℃。
ピーク1もまた、(5S,7S)−2−(ジフルオロメチル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール(ピーク1、保持時間=2.222分)(26mg、29%):として、白色の固体として収集した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.40 (m, 3 H), 7.27 - 7.25 (m, 2 H), 6.83 - 6.56 (m, 1 H), 6.11 - 5.95 (m, 1 H), 5.49 - 5.46 (m, 1 H), 3.70 - 3.60 (m, 1 H), 3.01 - 2.91 (m, 1 H)。LCMS 保持時間=1.661分、m/z=254.1 (M+H)+。
LCMS(水中10〜80%アセトニトリル+0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間1.661分、ESI+実測値 [M+H]=254.1。
以下に記載するようにして、本発明の化合物を、そのRIP1K活性を阻害する能力について試験した。
(式中、[E]T及び[I]Tは、それぞれ、活性酵素及び試験物の全濃度である)。
Claims (28)
- 式I:
(式中、
RAは、
からなる群から選択され;
sは、0又は1であり;
R1は、水素、ジュウテロ、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、1個の(RN)2N置換基で置換されているC1−C6アルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アルキルスルホニル、フェニル、ベンジル、4〜6員のヘテロシクリル、及び5〜6員のヘテロアリールからなる群から選択され;
R1が、フェニル、ベンジル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、若しくはC3−C6シクロアルキルであるとき、フェニル、C1−C6アルコキシ、若しくはシクロアルキル環は、場合により、フルオロ、クロロ、シアノ、C1−C3アルキル、シクロプロピル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C3アルコキシ−C1−C3アルキル、及びC1−C3ハロアルコキシからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されており;
R2a及びR2bは、それぞれ独立して、水素、ジュウテロ、フルオロ、ヒドロキシル、C1−C3アルキル、及びC1−C3フルオロアルキルからなる群から選択され;ただし、R2a及びR2bの両方がヒドロキシルではあり得ないか;又は
R1は、水素、ジュウテロ、フルオロ、メチル、及びシアノからなる群から選択され;
R2a及びR2bは、これら両方が結合している炭素原子と共に、4〜6員の複素環式環、若しくは3〜5員の炭素環式環を形成し、これらは各々、場合によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−C3アルキル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、C1−C4アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されており;
各RNは、独立して、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6ハロアルキルからなる群から選択されるか;又は2個のRNが、これら両方が結合している窒素原子と共に、4〜6員の複素環式環を形成し;
各R6は、独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3シアノアルキル、C1−C3アルキルカルボニル、C1−C3メチルスルホニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ホルミル、C1−C6ハロアルコキシ、シアノ、1−メチル−ピラゾール−4−イル、及びピリミジニルからなる群から選択され;
A環とB環は、縮合して多環式環系を形成し、
前記A環は、(i)2若しくは3個の窒素原子、(ii)1個の窒素原子及び1個の酸素原子、又は(iii)1個の窒素原子及び1個の硫黄原子のいずれかのみをヘテロ原子として有する5員の複素芳香環であり;前記A環は、場合により、炭素原子において、フルオロ、クロロ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される1個の置換基によって置換されており;
前記B環は、4〜8員の炭素環式環、又は窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜8員の複素環式環であり;
pは1若しくは2であり、qは0若しくは1であるか;又は、pは0であり、qは1であり;
各RB1は、独立して、ハロゲン、ジュウテロ、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6チオアルキル、C1−C6アルキル−N(RN)2、及びシアノからなる群から選択され;2個のC1−C6アルキル置換基が、一緒になって、架橋又はスピロ環式の環を形成してもよく;前記B環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は前記窒素原子に直接結合している酸素又は硫黄原子を有するC1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ又はC1−C6チオアルキルのいずれでもなく;
RB2は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6チオアルキル、C1−C6アルキル−N(RN)2、フェニル、ベンジル、CH2−(C3−C6シクロアルキル)、CH2CH2−(C3−C6シクロアルキル)、CH2−(4〜6員のヘテロシクリル)、CH2CH2−(4〜6員のヘテロシクリル)、5〜6員のヘテロアリール、及びCH2−(5〜6員のヘテロアリール)からなる群から選択され;RB2がフェニル又はベンジルであるとき、フェニル環は、場合により、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており;
ただし、RAが、
であり、R2a及びR2bが、それぞれ水素であるとき、R1は、水素、ハロゲン、又はメチルのいずれでもなく;
更に、前記B環が、C1−C6アルキル−N(RN)2及びフェニルによって置換されており、各RNが、水素であるとき、
は、メチル、tert−ブチル、N−エチルモルホリノ、又はメトキシエチルのいずれでもない)
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 組み合わされた前記A環と前記B環が、
(式中、
R3a及びR3bのうちの一方はHであり、他方は、水素、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、シクロプロピル、C1−C4アルコキシ、及びC1−C4ハロアルコキシからなる群から選択されるか;又は
R3a及びR3bのそれぞれは、独立して、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、及びメチルからなる群から選択され、ただし、R3a及びR3bの両方がOH若しくはCNではあり得ないか;又は
R3a及びR3bは、これら両方が結合している炭素原子と共に、1,1−シクロプロピレンを形成し;
R4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6チオアルキル、フェニル、ベンジル、CH2−(C3−C6シクロアルキル)、CH2CH2−(C3−C6シクロアルキル)、CH2−(4〜6員のヘテロシクリル)、CH2CH2−(4〜6員のヘテロシクリル)、5〜6員のヘテロアリール、及びCH2−(5〜6員のヘテロアリール)からなる群から選択され;フェニル環が存在するとき、それは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)
からなる群から選択される、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - 組み合わされた前記A環と前記B環が、
(式中、
R3a及びR3bは、以下:
R3a及びR3bのうちの一方はHであり、他方は、水素、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、シクロプロピル、C1−C4アルコキシ、及びC1−C4ハロアルコキシからなる群から選択されるか;又は
R3a及びR3bのそれぞれは、独立して、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、及びメチルからなる群から選択され、ただし、R3a及びR3bの両方がOH若しくはCNではあり得ないか;又は
R3a及びR3bは、これら両方が結合している炭素原子と共に、1,1−シクロプロピレンを形成する
のように選択され;
R4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6チオアルキル、フェニル、ベンジル、CH2−(C3−C6シクロアルキル)、CH2CH2−(C3−C6シクロアルキル)、CH2−(4〜6員のヘテロシクリル)、CH2CH2−(4〜6員のヘテロシクリル)、5〜6員のヘテロアリール、及びCH2−(5〜6員のヘテロアリール)からなる群から選択され;フェニル環が存在するとき、それは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)
である、請求項1若しくは2記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - 組み合わされた前記A環と前記B環が、
(式中、
R3a及びR3bのうちの一方はHであり、他方は、水素、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、シクロプロピル、C1−C4アルコキシ、及びC1−C4ハロアルコキシからなる群から選択されるか;又は
R3a及びR3bのそれぞれは、独立して、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、及びメチルからなる群から選択され、ただし、R3a及びR3bの両方がOH若しくはCNではあり得ないか;又は
R3a及びR3bは、これら両方が結合している炭素原子と共に、1,1−シクロプロピレンを形成し;
各R5は、独立して、H、F、Cl、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6ハロアルコキシからなる群から選択され;
mは、0、1、2、又は3である)
からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - R5が、H、F、Cl、CH3、CH2CH3、OCH3、CF3、OCF3、CF2H、及びOCF2Hからなる群から選択される、請求項4、5、若しくは6記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、水素、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、CH2CN、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、及び4〜5員のヘテロシクリルからなる群から選択され;
mが、0、1、2、若しくは3であり;
R2a及びR2bが、それぞれ独立して、水素、ジュウテロ、フルオロ、ヒドロキシル、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキルからなる群から選択されるか;又は
R1が、水素、ジュウテロ、フルオロ、メチル、若しくはシアノであり、R2a及びR2bが、これら両方が結合している炭素原子と共に、1,1−シクロプロピレンを形成し、これは場合により、F、C1−3アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノ、CO2−C1−3アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される1若しくは2個の置換基によって置換されている、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - Cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]プロパン−1−オール;
Cis−2−(1,1−ジフルオロプロピル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
Cis−7−フルオロ−2−(1−フルオロプロピル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
Cis−2,2,2−トリフルオロ−1−(7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)エタノール;
Cis−2−[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
Cis−7−フルオロ−2−(1−フルオロ−1−メチル−プロピル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[rac−(1R)−1−フルオロプロピル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−2−((S)−1−フルオロプロピル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
Cis−2−(1,1−ジフルオロ−2,2−ジメチル−プロピル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
Cis−7−フルオロ−5−フェニル−2−プロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
Cis−2−シクロプロピル−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
Cis−7−フルオロ−5−フェニル−2−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
rac−(5S,7S)−2−[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−プロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
rac−(5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
trans−2−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]シクロプロパンカルボニトリル;
rac−(5S,7S)−2−[ジフルオロ−(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−2−(1−メチルピラゾール−3−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
rac−(5S,7S)−2−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
エチル rac−(1R,2R)−2−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]シクロプロパンカルボキシラート;
3−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]プロパンニトリル;
rac−(5S,7S)−2−[ジフルオロ−[rac−(1R,2R)−2−フルオロシクロプロピル]メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[rac−(1R,2R)−2−(メトキシメチル)シクロプロピル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−2−(4−メチルピラゾール−1−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
rac−(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−2−プロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−2−((S)−2−フルオロブタン−2−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
rac−(5S,7S)−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
rac−(5S,7S)−2−(3,3−ジフルオロプロピル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
rac−(5S,7S)−2−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−ピラゾール−1−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−2−((R)−2−フルオロブタン−2−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[2−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
rac−(S)−シクロプロピル−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノール;
rac−(R)−シクロプロピル−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノール;
(5S,7S)−7−フルオロ−2−(イソプロポキシメチル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−2−(2−エトキシエチル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−7−フルオロ−2−(4−イソプロピルピラゾール−1−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ピラゾール−4−カルボアルデヒド;
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−(4−ピリミジン−4−イルピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
rac−(5S,7S)−2−[1−ビシクロ[1.1.1]ペンタニル(ジフルオロ)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
rac−(5S,7S)−2−(2−シクロプロピルエチニル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−プロパ−1−イニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−2−((R)−ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルフルオロメチル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−2−((S)−ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルフルオロメチル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
1−[[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メチル]シクロプロパンカルボニトリル;
2−フルオロ−2−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]アセトニトリル;
(5S,7S)−7−フルオロ−2−[(E)−2−(1−メチルピラゾール−4−イル)ビニル]−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−ビニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
2−[(7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)メトキシ]アセトニトリル;
(5S,7S)−2−アリル−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ピラゾール−3−カルボニトリル;
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ピラゾール−4−カルボニトリル;
3−[[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メチレン]シクロブタンカルボニトリル;
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[4−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−7−フルオロ−2−(4−メトキシピラゾール−1−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−7−フルオロ−2−(4−フルオロピラゾール−1−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−2−(4−エチルピラゾール−1−イル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−2−(4−クロロピラゾール−1−イル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−7−フルオロ−2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[4−(トリフルオロメチル)イミダゾール−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−7−フルオロ−2−(5−メチルピラゾール−1−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
5−アミノ−1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−3−メチル−ピラゾール−4−カルボニトリル;
(5S,7S)−7−フルオロ−2−イミダゾール−1−イル−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−7−フルオロ−2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−2−(2−クロロイミダゾール−1−イル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−2−(4,5−ジメチルイミダゾール−1−イル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−3−メチル−イミダゾール−2−オン;
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]インダゾール−4−カルボニトリル;
1−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]インダゾール;
(5S,7S)−7−フルオロ−2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−2−(4−クロロイミダゾール−1−イル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−7−フルオロ−2−(4−フルオロイミダゾール−1−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
2−[1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ピラゾール−4−イル]アセトニトリル;
1−[1−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ピラゾール−4−イル]エタノン;
(5S,7S)−2−(4−シクロプロピルピラゾール−1−イル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−7−フルオロ−2−(4−メチルスルホニルピラゾール−1−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ベンゾトリアゾール;
5−クロロ−1−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ベンゾトリアゾール;
3−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン;
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ピラゾロ[4,3−b]ピリジン;
1−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ベンゾトリアゾール−5−カルボニトリル;
1−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾトリアゾール;
1−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ピラゾロ[3,4−c]ピリジン;
5−メチル−1−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ベンゾトリアゾール;
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン;
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−5−メチル−ピラゾール−3−カルボニトリル;
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−3−メチル−ピラゾール−4−カルボニトリル;
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−5−メチル−ピラゾール−4−カルボニトリル;
(5S,7S)−2−(シクロブチルメチル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[rac−(1S,2S)−2−メチルシクロプロピル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[rac−(1R,2R)−2−メチルシクロプロピル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−7−フルオロ−2−(1−メチレンプロピル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S)−2−(シクロプロピルメチル)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
4−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]イソオキサゾール;
1−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]アゼチジン−3−カルボニトリル;
(5S,7S)−2−[シクロプロピル(ジュウテリオ)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
2−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]アセトニトリル;
2−メチル−2−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]プロパンニトリル;
(5S,7S)−2−[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]−7−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(R)−(1−メチルシクロプロピル)−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノール;
[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノール;
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[rac−(R)−シクロプロピル(フルオロ)メチル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
[(1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル]−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノール;
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[rac−(S)−シクロプロピル(フルオロ)メチル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[rac−(R)−シクロプロピル−ジュウテリオ−フルオロ−メチル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[rac−(S)−シクロプロピル−ジュウテリオ−フルオロ−メチル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−2−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル]−7−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(1S,2S)−2−[ジフルオロ−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メチル]シクロプロパンカルボニトリル;
(R)−シクロプロピル−[rac−(4R,6R)−4−フルオロ−6−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]メタノール;
(S)−シクロプロピル−[rac−(4R,6R)−4−フルオロ−6−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]メタノール;
(5S,7S)−2−[シクロプロピル(ジジュウテリオ)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
2,2−ジフルオロ−1−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]プロパン−1−オール;及び
(5R,7R)−2−(ジフルオロメチル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
からなる群から選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - rac−(1S,2S)−2−[ジフルオロ−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メチル]シクロプロパンカルボニトリル;
(5S,7S)−2−(2−エトキシエチル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−7−フルオロ−2−(イソプロポキシメチル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−2−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル]−7−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−2−(シクロブチルメチル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−2−[(S)−シクロプロピル(フルオロ)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−2−[(R)−シクロプロピル(フルオロ)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[(S)−シクロプロピル−ジュウテリオ−フルオロ−メチル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[(R)−シクロプロピル−ジュウテリオ−フルオロ−メチル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[(S)−シクロプロピル−ジュウテリオ−フルオロ−メチル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−2−[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]−7−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−2−[(R)−シクロプロピル(フルオロ)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−2−[シクロプロピル(ジュウテリオ)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−2−[1−ビシクロ[1.1.1]ペンタニル(ジフルオロ)メチル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[(1S,2S)−2−メチルシクロプロピル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール;及び
(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−2−[(1R,2R)−2−メチルシクロプロピル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール
からなる群から選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - 100nM未満のRIP1キナーゼ阻害活性Kiを有する、請求項12記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
- 処置的活性物質として使用するための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、又は請求項15記載の医薬組成物。
- パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、タウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及び脱髄性疾患からなる群から選択される疾患又は障害の処置において使用するための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、又は請求項15記載の医薬組成物。
- パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、タウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及び脱髄性疾患からなる群から選択される疾患又は障害を処置するための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、又は請求項15記載の医薬組成物の使用。
- パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、タウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及び脱髄性疾患からなる群から選択される疾患又は障害を処置するための医薬を調製するための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、又は請求項15記載の医薬組成物の使用。
- ヒトにおける疾患又は障害を処置する方法であって、有効処置量の請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、又は請求項15記載の医薬組成物を前記ヒトに投与することを含み、前記疾患又は障害が、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、タウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及び脱髄性疾患からなる群から選択される方法。
- 前記疾患又は障害が、アルツハイマー病である、請求項20記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、多発性硬化症である、請求項20記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、パーキンソン病である、請求項20記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、筋萎縮性側索硬化症である、請求項20記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、ハンチントン病である、請求項20記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、脊髄性筋萎縮症である、請求項20記載の方法。
- 本明細書に記載される発明。
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