JP2022516651A - 二環式ピロロトリアゾールケトン化合物及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

本発明のいくつかの実施態様は、一般式（Ｉ）TIFF2022516651000070.tif32170（上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは本明細書に記載されている通りである）を有する、疾患を治療する方法における使用のための化合物、前記化合物を含む薬学的組成物を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年１月１１日出願の米国仮特許出願第６２／７９１１１８号（全内容が参照により本明細書に援用される）の利益を主張するものである。

本発明は、対象における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、炎症、細胞死及びその他に関連する疾患及び障害を治療するのに有用な、ＲＩＰ１キナーゼの阻害剤に関する。

受容体相互作用タンパク質１（「ＲＩＰ１」）キナーゼは、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。ＲＩＰ１は、とりわけプログラム細胞死経路（例えばネクロプトーシス）の媒介に関与する、細胞シグナル伝達の制御因子である。ネクロプトーシス細胞死の形態で最もよく研究されているものは、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子）によって開始されるが、ネクロプトーシスは、ＤＮＡセンサーＤＡＩ（ＤＮＡ依存性インターフェロン調節因子の活性化因子）を介した、ＴＮＦαデスリガンドファミリーの他のメンバー（Ｆａｓ及びＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２Ｌ）の、インターフェロンの、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のシグナル伝達及びウイルス感染によっても誘導され得る［１－３］。ＴＮＦＲ１（ＴＮＦ受容体１）にＴＮＦαが結合すると、ＴＮＦＲ１の三量体化と細胞内複合体であるＣｏｍｐｌｅｘ－Ｉの形成が促進される。ＴＲＡＤＤ（ＴＮＦ受容体関連デスドメインタンパク質）は、ＴＮＦＲ１の細胞内デスドメインに結合し、両タンパク質に存在するデスドメインを介してプロテインキナーゼＲＩＰ１（ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １：受容体相互作用タンパク質）を動員する［４］。ＴＮＦＲ１関連シグナル伝達複合体への最初の動員に続いて、ＲＩＰ１は、二次細胞質複合体である複合体ＩＩへと移行する［５－７］。複合体ＩＩは、タンパク質ＦＡＤＤ（Ｆａｓ関連タンパク質）、ＲＩＰ１、カスパーゼ－８及びｃＦＬＩＰを含有するデスドメインによって形成される。カスパーゼ－８が完全に活性化されないか、その活性が遮断されると、タンパク質キナーゼＲＩＰ３が上記複合体に動員され、ネクロソームを形成し、ネクロプトーシス細胞死の開始につながる［８－１０］。一度ネクロソームが形成されると、ＲＩＰ１とＲＩＰ３は、ネクロプトーシス細胞死に必須の一連の自己及び交差リン酸化イベントに関与する。ネクロプトーシスは、２つのキナーゼのいずれかにおけるキナーゼ不活性化変異によって、又はＲＩＰ１キナーゼ阻害剤（ネクロスタチン類）若しくはＲＩＰ３キナーゼ阻害剤によって化学的に、完全にブロックすることができる［１１－１３］。ＲＩＰ３のリン酸化は、ネクロプトーシス細胞死の主要成分である偽キナーゼＭＬＫＬ（ｍｉｘｅｄ ｌｉｎｅａｇｅ ｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ－ｌｉｋｅ：混合系統キナーゼドメイン様）の結合及びリン酸化を可能にする［１４、１５］。

ネクロプトーシスは、心筋梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、虚血・再灌流障害、炎症性腸疾患、網膜変性、及び他の多くの一般的な臨床疾患において、極めて重要な病態生理学的関連性を有する［１６］。したがって、ＲＩＰ１キナーゼ活性の選択的阻害剤は、この経路によって媒介され、炎症及び／又はネクロプトーシス細胞死に関連する疾患の潜在的治療として望まれる。

ＲＩＰ１キナーゼの阻害剤は、以前に記載されている。最初に公開されたＲＩＰ１キナーゼ活性の阻害剤は、ネクロスタチン１（Ｎｅｃ－１）であった［１７］。ＲＩＰ１キナーゼ活性をブロックする様々な能力を備えたＮｅｃ－１の改変バージョンが、この最初の発見に続いた［１１、１８］。最近、ネクロスタチンクラスの化合物とは構造的に異なる更なるＲＩＰ１キナーゼ阻害剤が記載されている［１９、２０、２１、２２］。

上で引用された参考文献は以下の通りであり、これらは各々、その全体が参照により本明細書に援用される。
１）Vanden Berghe, T., Linkermann, A., Jouan-Lanhouet, S., Walczak, H. and Vandenabeele, P. (2014) Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 15, 135-147.
２）Newton, K. (2015) RIPK1 and RIPK3: critical regulators of inflammation and cell death. Trends Cell Biol. 25, 347-353.
３）de Almagro, M. C. and Vucic, D. (2015) Necroptosis: Pathway diversity and characteristics. Semin. Cell Dev. Biol. 39, 56-62.
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５）O’Donnell, M. A., Legarda-Addison, D., Skountzos, P., Yeh, W. C. and Ting, A. T. (2007) Ubiquitination of RIP1 regulates an NF-kappaB-independent cell-death switch in TNF signaling. Curr. Biol. 17, 418-424.
６）Feoktistova, M., Geserick, P., Kellert, B., Dimitrova, D. P., Langlais, C., Hupe, M., Cain, K., MacFarlane, M., Hacker, G. and Leverkus, M. (2011) cIAPs block Ripoptosome formation, a RIP1/caspase-8 containing intracellular cell death complex differentially regulated by cFLIP isoforms. Mol. Cell 43, 449-463.
７）Bertrand, M. J., Milutinovic, S., Dickson, K. M., Ho, W. C., Boudreault, A., Durkin, J., Gillard, J. W., Jaquith, J. B., Morris, S. J. and Barker, P. A. (2008) cIAP1 and cIAP2 facilitate cancer cell survival by functioning as E3 ligases that promote RIP1 ubiquitination. Mol. Cell 30, 689-700.
８）Wang, L., Du, F. and Wang, X. (2008) TNF-alpha induces two distinct caspase-8 activation pathways. Cell 133, 693-703.
９）He, S., Wang, L., Miao, L., Wang, T., Du, F., Zhao, L. and Wang, X. (2009) Receptor interacting protein kinase-3 determines cellular necrotic response to TNF-alpha. Cell 137, 1100-1111.
１０）Cho, Y. S., Challa, S., Moquin, D., Genga, R., Ray, T. D., Guildford, M. and Chan, F. K. (2009) Phosphorylation-driven assembly of the RIP1-RIP3 complex regulates programmed necrosis and virus-induced inflammation. Cell 137, 1112-1123.
１１）Degterev, A., Hitomi, J., Germscheid, M., Ch’en, I. L., Korkina, O., Teng, X., Abbott, D., Cuny, G. D., Yuan, C., Wagner, G., Hedrick, S. M., Gerber, S. A., Lugovskoy, A. and Yuan, J. (2008) Identification of RIP1 kinase as a specific cellular target of necrostatins. Nat. Chem. Biol. 4, 313-321.
１２）Newton, K., Dugger, D. L., Wickliffe, K. E., Kapoor, N., de Almagro, M. C., Vucic, D., Komuves, L., Ferrando, R. E., French, D. M., Webster, J., Roose-Girma, M., Warming, S. and Dixit, V. M. (2014) Activity of protein kinase RIPK3 determines whether cells die by necroptosis or apoptosis. Science 343, 1357-1360.
１３）Kaiser, W. J., Sridharan, H., Huang, C., Mandal, P., Upton, J. W., Gough, P. J., Sehon, C. A., Marquis, R. W., Bertin, J. and Mocarski, E. S. (2013) Toll-like receptor 3-mediated necrosis via TRIF, RIP3, and MLKL. J. Biol. Chem. 288, 31268-31279.
１４）Zhao, J., Jitkaew, S., Cai, Z., Choksi, S., Li, Q., Luo, J. and Liu, Z. G. (2012) Mixed lineage kinase domain-like is a key receptor interacting protein 3 downstream component of TNF-induced necrosis. Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 109, 5322-5327.
１５）Sun, L., Wang, H., Wang, Z., He, S., Chen, S., Liao, D., Wang, L., Yan, J., Liu, W., Lei, X. and Wang, X. (2012) Mixed Lineage Kinase Domain-like Protein Mediates Necrosis Signaling Downstream of RIP3 Kinase. Cell 148, 213-227.
１６）Linkermann, A. and Green, D. R. (2014) Necroptosis. N. Engl. J. Med. 370, 455-465.
１７）Degterev, A., Huang, Z., Boyce, M., Li, Y., Jagtap, P., Mizushima, N., Cuny, G. D., Mitchison, T. J., Moskowitz, M. A. and Yuan, J. (2005) Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat. Chem. Biol. 1, 112-119.
１８）Takahashi, N., Duprez, L., Grootjans, S., Cauwels, A., Nerinckx, W., DuHadaway, J. B., Goossens, V., Roelandt, R., Van Hauwermeiren, F., Libert, C., Declercq, W., Callewaert, N., Prendergast, G. C., Degterev, A., Yuan, J. and Vandenabeele, P. (2012) Necrostatin-1 analogues: critical issues on the specificity, activity and in vivo use in experimental disease models. Cell Death Dis. 3, e437.
１９）Harris, P. A., Bandyopadhyay, D., Berger, S. B., Campobasso, N., Capriotti, C. A., Cox, J. A., Dare, L., Finger, J. N., Hoffman, S. J., Kahler, K. M., Lehr, R., Lich, J. D., Nagilla, R., Nolte, R. T., Ouellette, M. T., Pao, C. S., Schaeffer, M. C., Smallwood, A., Sun, H. H., Swift, B. A., Totoritis, R. D., Ward, P., Marquis, R. W., Bertin, J. and Gough, P. J. (2013) Discovery of Small Molecule RIP1 Kinase Inhibitors for the Treatment of Pathologies Associated with Necroptosis. ACS Med. Chem. Lett. 4, 1238-1243.
２０）Najjar, M., Suebsuwong, C., Ray, S. S., Thapa, R. J., Maki, J. L., Nogusa, S., Shah, S., Saleh, D., Gough, P. J., Bertin, J., Yuan, J., Balachandran, S., Cuny, G. D. and Degterev, A. (2015) Structure Guided Design of Potent and Selective Ponatinib-Based Hybrid Inhibitors for RIPK1. Cell Rep. 24, 1850-60.
２１）国際特許公開第２０１４／１２５４４４号
２２）国際特許公開第２０１７／００４５００号

本明細書に提供されるのは、式Ｉ：

｛上式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、フェニル、ベンジル、４～８員ヘテロシクリル、及び５～６員ヘテロアリールからなる群より選択され；ここでＲ^１は、隣接するカルボニルに炭素原子によって結合しており、且つＲ^１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、シアノ、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ_２－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、５～６員ヘテロアリール、及びＣＨ_２－（５～６員ヘテロアリール）からなる群より選択される１又は２個の置換基によって置換されていてもよく；
各Ｒ^Ｎは、独立に、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルからなる群より選択されるか；又は２つのＲ^Ｎは、隣接するＮと一緒になって４～６員環を形成していてもよく；
Ｒ^２は、フェニル、ピラゾリル、及びピリジニルからなる群より選択され、これらのそれぞれは、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群より選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、それぞれ独立に、水素又はハロである｝
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
上記化合物は、以下から選択される：

シクロプロピル（７－フルオロ－５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル）メタノン；

（２，２－ジメチル－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）－［ｒａｃ－（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］メタノン；

３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－１－［ｒａｃ－（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］プロパン－１－オン；

３－（ジフルオロメトキシ）－２，２－ジメチル－１－［ｒａｃ－（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］プロパン－１－オン；

１－［ｒａｃ－（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］プロパン－１－オン；

１－（３－（（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボニル）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン；

３－［ｒａｃ－（５Ｓ，７Ｓ）－２－（シクロプロパンカルボニル）－７－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－５－イル］ベンゾニトリル；

シクロプロピル－［ｒａｃ－（５Ｓ，７Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－７－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］メタノン；

シクロプロピル－［ｒａｃ－（７Ｓ）－７－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］メタノン；及び

シクロプロピル（（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル）メタノン；及び

シクロプロピル（（５Ｒ，７Ｒ）－７－フルオロ－５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル）メタノン。

また、本明細書で提供されるのは、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び１種以上の薬学的に許容される担体又は添加物を含む薬学的組成物である。特定の実施態様は、経口送達に適した薬学的組成物を含む。

また、本明細書で提供されるのは、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、経口送達に適した１種以上の薬学的に許容される担体又は添加物との経口製剤である。

また、本明細書で提供されるのは、以下に詳述するように、ＲＩＰ１キナーゼに関連する炎症、細胞死などに関連する疾患及び障害の治療方法である。

また、本明細書で提供されるのは、治療活性物質としての使用のための式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩である。

また、本明細書で提供されるのは、パーキンソン病、レビー小体病、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、タウパシー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、偽性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、及び脱髄疾患からなる群より選択される疾患又は障害の治療のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩である。

また、本明細書で提供されるのは、パーキンソン病、レビー小体病、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、タウパシー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、偽球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、及び脱髄疾患からなる群より選択される疾患又は障害の治療のための、式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書で提供される実施態様のいずれか１つによるその組成物である。

また、本明細書で提供されるのは、パーキンソン病、レビー小体病、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、タウパシー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、偽球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、及び脱髄疾患からなる群より選択される疾患又は障害の治療のための医薬の調製のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩である。

また、本明細書で提供されるのは、炎症性腸障害又は疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、緑内障、乾癬、壊疽性膿皮症、乾癬性関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、若年性特発性関節炎、及び変形性関節症からなる群より選択される疾患又は障害の治療のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩である。

また、本明細書で提供されるのは、炎症性腸障害又は疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、緑内障、乾癬、壊疽性膿皮症、乾癬性関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、若年性特発性関節炎、及び変形性関節症からなる群より選択される疾患又は障害の治療のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、又は本明細書で提供される実施態様のいずれか１つによるその組成物である。

また、本明細書で提供されるのは、炎症性腸障害又は疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、緑内障、乾癬、壊疽性膿皮症、乾癬性関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、若年性特発性関節炎、及び変形性関節症からなる群より選択される疾患又は障害の治療のための医薬の調製のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩である。

また、本明細書で提供されるのは、急性腎障害（ＡＫＩ）、移植片拒絶反応又は損傷、固形臓器の虚血再灌流障害、移植片機能発現遅延（ＤＧＦ）、シスプラチン誘発性腎障害、腎炎誘発性腎障害、敗血症、及び全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）からなる群より選択される疾患又は障害の治療のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩である。

また、本明細書で提供されるのは、急性腎障害（ＡＫＩ）、移植片拒絶反応又は損傷、固形臓器の虚血再灌流障害、移植片機能発現遅延（ＤＧＦ）、シスプラチン誘発性腎障害、腎炎誘発性腎障害、敗血症、及び全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）からなる群より選択される疾患又は障害の治療のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、又は本明細書で提供される実施態様のいずれか１つによるその組成物である。

また、本明細書で提供されるのは、急性腎障害（ＡＫＩ）、移植片拒絶反応又は損傷、固形臓器の虚血再灌流障害、移植片機能発現遅延（ＤＧＦ）、シスプラチン誘発性腎障害、腎炎誘発性腎障害、敗血症、及び全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）からなる群より選択される疾患又は障害の治療のための医薬の調製のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩である。

定義
本明細書で提供される場合、全ての化学式及び一般的化学構造は、当業者が理解するように、原子間の適切な価数と化学的に安定な結合を提供すると解釈されるものとする。必要に応じて、置換基は、隣接する複数の原子に結合している場合がある（例えば、アルキルは２つの結合が存在するメチレンを含む）。

本明細書で提供される化学式において、「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、及び臭素（すなわちＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）を指す。

アルキルは、特に別段の定めのない限り、置換されていてもよい、直鎖又は分岐のＣ_１－Ｃ_１２アルキル基を指す。いくつかの実施態様において、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基を指す。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、及びｎ－オクスチルを含む。本明細書で提供される置換アルキル基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、Ｓ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、ＳＯ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、及びＮＨＳＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）からなる群から選択される、１個以上の置換基で置換されている。いくつかの実施態様では、置換アルキル基は、１又は２個の置換基を有する。いくつかの実施態様では、置換アルキル基は、無置換である。

シクロアルキルは、特に別段の定めのない限り、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_１２シクロアルキル基を指し、縮合基、スピロ環基、及び架橋二環式基を含み、ここで、これらの置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、Ｓ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、ＳＯ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、及びＮＨＳＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）からなる群から選択される。いくつかの実施態様において、シクロアルキルは、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基を指す。いくつかの実施態様において、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい。例示的なＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。例示的なＣ_３－Ｃ_１２シクロアルキル基は、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、シクロヘプチル、ビシクル［４．１．０］ヘプチル、スピロ［４．２］ヘプチル、シクロオクチル、スピロ［４．３］オクチル、スピロ［５．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクル［２．２．２］オクタニル、アダマンタニル、デカリニル、及びスピロ［５．４］デカニルを更に含む。必要に応じて、シクロアルキル基と別の環系（例えば式ＩのＣ環）との間に複数の化学結合が存在するように、シクロアルキル基を他の基に融合させてもよい。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基は、無置換である。

ハロアルキルは、特に別段の定めのない限り、１個以上の水素原子がハロゲンにより置換されている、直鎖又は分岐状のＣ_１－Ｃ_１２アルキル基を指す。いくつかの実施態様において、ハロアルキルは、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル基を指す。いくつかの実施態様において、ハロアルキル基の１～３個の水素原子は、ハロゲンにより置換されている。いくつかの実施態様において、ハロアルキル基の全ての水素原子は、ハロゲン（例えばトリフルオロメチル）により置換されている。いくつかの実施態様において、ハロアルキルは、各例においてハロゲンがフッ素である、本明細書で定義した通りのものである。例示的なハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、及びペンタフルオロエチルを含む。

アルコキシは、特に別段の定めのない限り、各例において１個以上の酸素原子が２個の炭素原子の間に存在する、直鎖又は分岐のＣ_１－Ｃ_１２アルキル基を指す。いくつかの実施態様において、アルコキシは、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基を指す。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基は、１個の酸素原子を有する。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＯＣ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、及びＣＨ_２ＯＣＨ_２ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３を含む。

シクロアルコキシは、特に別段の定めのない限り、その基が環状であり、１個の酸素原子を含有する、上で定義したＣ_４－Ｃ_１０又はＣ_４－Ｃ_６アルコキシ基を指す。例示的なシクロアルコキシ基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルを含む。

ハロアルコキシは、特に別段の定めのない限り、各例において１個以上の酸素原子が２個の炭素原子の間に存在する、上で定義したＣ_１－Ｃ_６ハロアルキル基を指す。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ基は、１個の酸素原子を有する。例示的なハロアルコキシ基は、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、及びＣＨ_２ＯＣＦ_３を含む。

チオアルキルは、特に別段の定めのない限り、酸素原子が硫黄原子により置換されている、上で定義したＣ_１－Ｃ_１２又はＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基を指す。いくつかの実施態様において、チオアルキル基は、１個以上の酸素原子によって置換された硫黄原子を含んでもよい（すなわちアルキルスルホン及びアルキルスルホキシド）。例示的なチオアルキル基は、各例において各酸素原子が硫黄原子によって置換されている、上のアルコキシの定義において例示されているものである。

チオシクロアルキルは、特に別段の定めのない限り、その基が環状であり、１個の硫黄原子を含有する、上で定義したＣ_４－Ｃ_１０又はＣ_４－Ｃ_６チオアルキル基を指す。いくつかの実施態様において、チオシクロアルキル基の硫黄原子は、１又は２個の酸素原子によって置換されている（すなわち環状スルホン又はスルホキシド）。例示的なチオシクロアルキル基は、チエタニル、チオラニル、チアニル、１，１－ジオキソチオラニル、及び１，１－ジオキソチアニルを含む。

ヘテロシクリルは、特に別段の定めのない限り、環中の炭素以外の少なくとも１つの原子を有する単一の飽和又は部分的に不飽和の４～８員環を指し、ここで、該原子は酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択される。この用語はまた、少なくとも１つのこのような飽和又は部分的に不飽和の環を有する複数の縮合環系を含み、多重縮合環系は７～１２個の原子を有し、以下で詳述される。したがって、この用語は、環中の約１～７個の炭素原子からと、酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択される約１～４個のヘテロ原子からの、単一の飽和又は部分的に不飽和な環（例えば３、４、５、６、７又は８員環）を含む。この環は、Ｃ分岐していてもよい（すなわちＣ_１－Ｃ_４アルキルで置換されていてもよい）。この環は、１個以上（例えば１、２又は３個）のオキソ基で置換されていてもよく、硫黄原子及び窒素原子は、それらの酸化形態で存在してもよい。例示的な複素環は、限定されないが、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、及びピペリジニルを含む。多重縮合環系の環は、価数の要件が許す場合には、縮合結合、スピロ結合、及び架橋結合を介して相互に結合され得る。多重縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で結合され得る。また、多重縮合環系（複素環について上で定義した）の結合点（point of attachment）は、多重縮合環系のどの位置にあってもよい。また、複素環又は複素環多重縮合環系の結合点は、炭素原子及び窒素原子を含む、ヘテロシクリル基の任意の適切な原子にあってよい。例示的な複素環は、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラン、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２－ジヒドロピリジニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，４－ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン－１，１’－イソインドリニル］－３’－オン、イソインドリニル－１－オン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン－２－オン Ｎ－メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４－ジオキサン、チオモルフォリン、チオモルフォリン－Ｓ－オキシド、チオモルフォリン－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピラン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、及びピロリジン－２－オンを含む。

いくつかの実施態様において、ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１から３個のヘテロ原子を有するＣ_４－Ｃ_１０ヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基は、二環式でもスピロ環式でもない。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリルは、１～３個のヘテロ原子を有するＣ_５－Ｃ_６ヘテロシクリルであり、ここで、３個のヘテロ原子が存在する場合、少なくとも２個は窒素である。

アリールは、特に別段の定めのない限り、単一の全炭素芳香族環又は多重縮合全炭素環系を指し、これらの環の少なくとも１つが芳香族であり、アリール基が６～２０個の炭素原子、６～１４個の炭素原子、６～１２個の炭素原子又は６～１０個の炭素原子を有する。アリールは、フェニル基を含む。アリールはまた、少なくとも１つの環が芳香族であり、且つ、他の環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい（すなわち炭素環）、約９～２０個の炭素原子を有する多重縮合環系（例えば、２、３又は４個の環を含む環系）も含む。このような多重縮合環系は、多重縮合環系の任意の炭素環部分上の１個以上の（例えば、１、２又は３個の）オキソ基で置換されていてもよい。多重縮合環系の環は、価数の要件が許す場合には、縮合結合、スピロ結合、及び架橋結合を介して相互に結合され得る。多重縮合環系の結合点は、上で定義した通り、環の芳香族又は炭素環部分を含む、環系の任意の位置にあってよい。例示的なアリール基は、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどを含む。

ヘテロアリールは、特に別段の定めのない限り、環中に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する５～６員芳香族環を指し、ここで、該原子は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択され；「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１個のこのような芳香族環を有する８～１６個の原子を有する多重縮合環を含み、この多重縮合環は、以下で詳述される。したがって、「ヘテロアリール」は、約１～６個の炭素原子と、酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択される約１～４個のヘテロ原子とからなる単一の芳香族環を含む。硫黄及び窒素原子はまた、環が芳香族である場合、酸化形態で存在してもよい。例示的なヘテロアリール環系は、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル又はフリルを含むが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、多重縮合環系（例えば、２又は３個の環を含む環系）を含み、ヘテロアリール基は、上で定義した通り、ヘテロアリール（例えば、１，８－ナフチリジニルなどのナフチリジニルを形成するため）、複素環（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニルなどの１，２，３，４－テトラヒドロナフチリジニルを形成するため）、炭素環（例えば、５，６，７，８－テトラヒドロキノリルを形成するため）、及びアリール（例えば、インダゾリルを形成するため）から選択される１個以上の環と縮合されて、多重縮合環系を形成する。したがって、ヘテロアリール（単一の芳香族環又は多重縮合環系）は、ヘテロアリール環内に１～１５個の炭素原子及び約１～６個のヘテロ原子を有する。このような多重縮合環系は、縮合環の炭素環上又は複素環部分上の１個以上の（例えば１、２、３又は４個の）オキソ基で置換されていてもよい。多重縮合環系の環は、価数の要件が許す場合には、縮合結合、スピロ結合、及び架橋結合を介して相互に結合され得る。多重縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で結合され得る。多重縮合環系（ヘテロアリールについて上で定義した）の結合点は、多重縮合環系のヘテロアリール、複素環又は炭素環部分を含む、多重縮合環系の任意の位置にあってよい。ヘテロアリール又はヘテロアリール多重縮合環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば窒素）を含む、ヘテロアリール又はヘテロアリール多重縮合環系の任意の適切な原子にあってよい。例示的なヘテロアリールは、限定されないが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリニルベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キナゾリニル－４（３Ｈ）－オン、トリアゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール、及び３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロ－ペンタ［１，２－ｃ］ピラゾールが含まれる。

本明細書中で使用される「キラル」という用語は、鏡像パートナーを重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、一方「アキラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。

本明細書中で使用される「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子又は基の配置に関して異なる化合物を意味する。

本明細書で使用される場合、化学構造中の結合と交差する

は、化学構造中で波線の結合が交差する結合の、分子の残りの部分への結合点を示す。

本明細書中で使用される「Ｃ結合」という用語は、この用語が説明する基が、環炭素原子を介して分子の残りの部分に結合していることを意味する。

本明細書中で使用される「Ｎ結合」という用語は、この用語が説明する基が、環窒素原子を介して分子の残りの部分に結合していることを意味する。

「ジアステレオマー」とは、複数のキラル中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析法のもとで分離することができる。

「エナンチオマー」とは、互いに重なり合わない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。

本明細書で使用する立体化学的定義及び慣例は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ （１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉又はキラル中心を含むことができ、したがって、異なる立体異性体の形態で存在することができる。本発明の化合物の全ての立体異性体（限定されないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物などのこれらの混合物を含む）が、本発明の一部を形成することが意図されている。多くの有機化合物が光学的に活性な形態で存在し、すなわち、それらは面偏光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳが使用されて、そのキラル中心の周りでの分子の絶対配置を表す。接頭語ｄ及びｌ、又は（＋）及び（－）は、面偏光された光の、その化合物による回転の符号を表すために使用され、（－）又はｌはその化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄで始まる化合物は、右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーと呼ばれることもあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。５０：５０のエナンチオマーの混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に発生し得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学的な活性を欠いた２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。

本明細書の化合物式中の結合が非立体化学的に描かれている場合（例えば平面）、その結合が結合している原子は、全ての立体化学的可能性を含む。本明細書の化合物式の結合が決まった立体化学的方法（例えば、太字、太字－くさび形、破線又は破線－くさび形）で描かれている場合、立体化学結合が結合している原子は、特に断りのない限り、描かれている絶対立体異性体に富むことがわかる。一実施態様では、化合物は、描かれている絶対立体異性体が少なくとも５１％であり得る。別の実施態様では、化合物は、描かれている絶対立体異性体が少なくとも８０％であり得る。別の実施態様では、化合物は、描かれている絶対立体異性体が少なくとも９０％であり得る。別の実施態様では、化合物は、描かれている絶対立体異性体が少なくとも９５％であり得る。別の実施態様では、化合物は、描かれている絶対立体異性体が少なくとも９７％であり得る。別の実施態様では、化合物は、描かれている絶対立体異性体が少なくとも９８％であり得る。別の実施態様では、化合物は、描かれている絶対立体異性体が少なくとも９９％であり得る。

本明細書中で用いる「互変異性体」又は「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互に変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化など、プロトンの転位による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。

本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、１又は複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物の水和物は、ケトン水和物である。

本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、化合物上の特定の官能基をブロック又は保護するために一般的に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能基（functionality）をブロック又は保護する、アミノ基に結合する置換基である。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基には、アセチル及びシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能基をブロック又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチル、２－（ｐ－ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２－（ジフェニルホスフィノ）－エチル、ニトロエチルなどが含まれる。保護基とその使用についての一般的な説明は、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第４版 Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６を参照されたい。

本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、限定されないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを含む。

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳動物を含むが、これに限定されるものではない。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有するとき、そのような化合物の中性形態を、そのまま又は適切な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される無機塩基由来の塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン（manganic）、第一マンガン（manganous）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。薬学的に許容される有機塩基由来の塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの置換アミン、環状アミン、天然アミンなどを含む、一級、二級、及び三級アミンの塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有するとき、そのような化合物の中性形態を、そのまま又は適切な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（monohydrogencarbonic acid）、リン酸、一水素リン酸（monohydrogenphosphoric acid）、二水素リン酸（dihydrogenphosphoricacid）、リン酸、一水素リン酸（monohydrogenphosphoric acid)、硫酸、一水素硫酸(monohydrogensulfuric acid)、ヨウ化水素酸又は亜リン酸などのような無機酸由来のもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等などのような比較的非毒性の有機酸由来の塩が含まれる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えばBerge, S. M., et al., “Pharmaceutical Salts,” Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照）。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することができる、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有している。

化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させること及び従来の方法で親化合物を単離することにより、再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的特性が様々な塩形態とは異なるが、その他の点では、これらの塩は、本発明の場合、化合物の親形態と同等である。

塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」とは、生理的条件下で容易に化学変化を受け、本発明の化合物を提供する化合物を指す。更に、プロドラッグは、ｅｘ ｖｉｖｏ環境において化学的又は生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバーに置かれたとき、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。

本発明のプロドラッグは、１つのアミノ酸残基が、又は複数（例えば２、３又は４つ）のアミノ酸残基の１つのポリペプチド鎖がアミド又はエステル結合を通じて本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合する化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、通常３文字の記号で表される２０の天然に存在するアミノ酸を含み、また、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、ガンマ－カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール－２－カルボン酸、スタチン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ－アラニン、ガンマ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル－アラニン、パラ－ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びｔｅｒｔ－ブチルグリシンも含む。

追加の種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、ヒドロキシ基を、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ．ら，（１９９６）Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ： ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：１１５で概説されているように、リン酸エステル、ヘミスクシネート、ジメチルアミノアセテート又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基（これらに限定されない）などの基に変換することにより、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルも含まれる。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化であって、アシル基がエーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基で置換されていてもよいアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が上記のアミノ酸エステルである場合も、包含される。この種のプロドラッグについては、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９：１０に記載されている。より具体的な例には、アルコール基の水素原子の、（Ｃ_１－６）アルカノイルオキシメチル、１－（（Ｃ_１－６）アルカノイルオキシ）エチル、１－メチル－１－（（Ｃ_１－６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１－６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ－（Ｃ_１－６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ_１－６）アルカノイル、アルファ－アミノ（Ｃ_１－４）アルカノイル、アリールアシル、及びアルファ－アミノアシル又はアルファ－アミノアシル－アルファ－アミノアシル（各アルファ－アミノアシル基は、独立に、天然に存在するＬ－アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１－６）アルキル）_２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型からのヒドロキシル基の除去から生じる基）から選択される）などの基での置換が含まれる。

プロドラッグ誘導体の追加の例については、例えば、それぞれが参照により本明細書に明示的に援用される、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（Elsevier,1985）及びＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，４２巻，ｐ．３０９－３９６，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編（Academic Press, 1985）；ｂ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，５章”Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著 ｐ．１１３－１９１（１９９１）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１－３８（１９９２）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；並びにｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）を参照のこと。

更に、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で使用される「代謝産物」とは、特定の化合物又はその塩の体内で代謝を介して生成される産物を指す。このような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから生じ得る。

代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射性標識（例えば^１４Ｃ又は^３Ｈ）同位体を調製すること、それを検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇ超）でラット、マウス、モルモット、サル又はヒトなどの動物に非経口的に投与すること、代謝が起こるのに十分な時間（典型的には約３０秒～３０時間）を取ること、及びその変換産物を尿、血液又は他の生物学的試料から単離することによって同定される。このような産物は、標識されているため容易に単離される（他のものは、代謝産物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体の使用により単離される）。代謝産物の構造は、従来の方法、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析により決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、ｉｎ ｖｉｖｏで別途見出されない限り、本発明の化合物の治療的投与についての診断アッセイに有用である。

本発明の特定の化合物は、水和形態を含む溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態でも存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形又は非晶形で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明で企図される使用に対して同等であり、本発明の範囲内にあることが意図される。

本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有する；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば分離された光学異性体）は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む製品だけでなく、指定された成分を指定された量で組み合わせた結果、直接又は間接的に得られる任意の製品も包含することが意図される。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤又は添加物が製剤の他の成分と適合性でなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。

用語「治療する」及び「治療」は、治療処置及び／又は予防処置若しくは予防手段の両方を指し、その目的は、例えばがんの発生又は拡大のような望ましくない生理的変化又は障害を予防又は減速させる（減少させる）ことである。本発明の場合、有益な又は所望の臨床結果には、限定されないが、検出可能、不可能にかかわらず、症状の軽減、疾患又は障害の範囲の縮小、疾患又は障害の安定化（すなわち悪化しない）状態、疾患進行の遅延又は減速、病状又は障害の改善又は緩和、及び寛解（部分的、全体的を問わず）が含まれる。「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味する。治療を必要とするものには、すでに疾患又は障害を持っているものだけでなく、疾患又は障害になりやすいもの、或いは予防するべき疾患又は障害を有するものが含まれる。

用語「治療的有効量」又は「有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態又は障害を治療又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害の１つ又は複数の症状を減弱、改善又は排除する、或いは（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の１つ又は複数の症状の発症を予防又は遅延する、本発明の化合物の量を意味する。がん治療に関し、有効性は、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）を評価すること及び／又は奏功率（ＲＲ）を決定することにより測定することができる。

用語「バイオアベイラビリティ」とは、患者に対して投与される所定量の薬物の全身利用性（すなわち血液レベル／血漿レベル）を指す。バイオアベイラビリティとは、投与された剤形から全身循環に到達する薬物の時間（速度）と総量（程度）の両方を測定することを示す絶対的な用語である。

ＲＩＰ１キナーゼの阻害剤
本発明のいくつかの実施態様は、一般式Ｉ：

｛上式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、フェニル、ベンジル、４～８員ヘテロシクリル、及び５～６員ヘテロアリールからなる群より選択され；ここでＲ^１は、隣接するカルボニルに炭素原子によって結合しており、且つＲ^１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、シアノ、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ_２－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、５～６員ヘテロアリール、及びＣＨ_２－（５～６員ヘテロアリール）からなる群より選択される１又は２個の置換基によって置換されていてもよく；
各Ｒ^Ｎは、独立に、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルからなる群より選択されるか；又は２つのＲ^Ｎは、隣接するＮと一緒になって４～６員環を形成していてもよく；
Ｒ^２は、フェニル、ピラゾリル、及びピリジニルからなる群より選択され、これらのそれぞれは、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群より選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、それぞれ独立に、水素又はハロである｝
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
上記化合物は、以下から選択される：

シクロプロピル（７－フルオロ－５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル）メタノン；

（２，２－ジメチル－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）－［ｒａｃ－（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］メタノン；

３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－１－［ｒａｃ－（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］プロパン－１－オン；

３－（ジフルオロメトキシ）－２，２－ジメチル－１－［ｒａｃ－（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］プロパン－１－オン；

１－［ｒａｃ－（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］プロパン－１－オン；

１－（３－（（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボニル）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン；

３－［ｒａｃ－（５Ｓ，７Ｓ）－２－（シクロプロパンカルボニル）－７－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－５－イル］ベンゾニトリル；

シクロプロピル－［ｒａｃ－（５Ｓ，７Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－７－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］メタノン；

シクロプロピル－［ｒａｃ－（７Ｓ）－７－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］メタノン；及び

シクロプロピル（（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル）メタノン。

いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、上記実施態様のいずれか１つに記載されている式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに１種以上の薬学的に許容される担体又は添加物を含む薬学的組成物である。特定の実施態様は、経口送達に適した薬学的組成物を含む。

また、本明細書で提供されるのは、上記実施態様のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、経口送達に適した１種以上の薬学的に許容される担体又は添加物との経口製剤が提供される。

いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、神経変性疾患及び障害の治療のための、上記実施態様のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患及び障害は、パーキンソン病、レビー小体病、多系統委縮症、パーキンソンプラス症候群などのシヌクレイン病である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患及び障害は、アルツハイマー病及び前頭側頭型認知症などのタウパシーである。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患及び障害は、多発性硬化症などの脱髄疾患である。

いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患及び障害は、その他の神経変性疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、及び脳卒中などである。本明細書で提供されるように治療されるべき、更なる例示的な神経変性疾患は、限定されないが、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、偽性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、及び脱髄性疾患を含む。

いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、アルツハイマー病である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、パーキンソン病である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、ハンチントン病である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、多発性硬化症である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）である。

いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、炎症性疾患及び障害の治療のための、上記実施態様のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、炎症性腸障害又は疾患（ＩＢＤ）（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、乾癬、壊疽性膿皮症、網膜剥離、網膜色素変性症、黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎（関節リウマチ、変形性関節症、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、乾癬性関節炎を含む）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、脈管炎、肝障害／疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、アセトアミノフェン毒性、肝毒性）、腎臓障害／損傷（腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬物（例えばシスプラチン）の投与、急性腎臓損傷（ＡＫＩ）、セリアック病、自己免疫特発性血小板減少性紫斑病、移植片拒絶反応、固形臓器の虚血再灌流障害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管障害（ＣＶＡ、脳卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、アレルギー性疾患（喘息及びアトピー性皮膚炎を含む）、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ１としても知られる）関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、歯周炎、ＮＥＭＯ欠損症候群（Ｆ－カッパＢ必須モジュレーター遺伝子（ＩＫＫガンマ又はＩＫＫＧとしても知られる）欠損症症候群）、ＨＯＩＬ－１欠損症（（ＲＢＣＫｌとしても知られる）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ１欠損症）、直鎖状ユビキチン鎖集合複合体（ＬＵＢＡＣ）欠損症症候群、血液学的及び固形臓器悪性腫瘍、細菌感染症及びウイルス感染症（結核及びインフルエンザなど）、及びリソソーム蓄積症（特に、ゴーシェ病、並びにＧＭ２、ガングリオシドーシス、アルファマンノース蓄積症、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコース蓄積症、ガングリオシドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコ脂質症、小児遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、クラッベ病、リゾリーマル酸リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症障害、マルチプルサルファターゼ欠損症、ニーマン・ピック病、神経セロイドリポフスチン沈着症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックス病、及びウォルマン病を含む）からなる群より選択される。

いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、炎症性腸障害又は疾患（ＩＢＤ）である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、クローン病である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、緑内障である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、乾癬である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、壊疽性膿皮症である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、関節リウマチである。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、脊椎関節炎である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、若年性特発性関節炎である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、変形性関節症である。

いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、治療的有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩による、炎症及び／又は壊死に関連している疾患又は障害の治療又は予防のための方法である。いくつかの実施態様において、前記疾患又は障害は、本明細書に記載の特定の疾患及び障害から選択される。

いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、細胞を式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることによってＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害する方法である。

薬学的組成物及び投与
本明細書で提供されるのは、本発明の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ）及び治療的に不活性な担体、希釈剤又は添加物を含有する薬学的組成物又は医薬、並びに本発明の化合物を用いてそのような組成物及び医薬を調製する方法である。一例では、式Ｉの化合物は、生理学的に許容される担体、すなわち、生薬の投与形態に使用される用量と濃度でレシピエントに対して毒性でない担体と、適切なｐＨと所望の純度で、周囲温度で混合することによって製剤化されてもよい。製剤のｐＨは主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは約３から約８までの範囲である。一例では、式Ｉの化合物は、ｐＨ５の酢酸バッファーに配合される。別の実施態様において、式Ｉの化合物は、滅菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存されてもよい。

組成物は、医療実施基準（good medical practice）にかなう方式で製剤化され、用量化され（dosed）、投与される。この文脈における考慮すべき因子には、治療されている特定の障害、治療されている特定の対象、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジュール、及び医療従事者に知られている他の因子が含まれる。いくつかの実施態様において、投与される化合物の「有効量」は、上記のような考慮事項によって決まり、治療されている対象における治療効果を提供するためにＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害するのに必要な最小量である。更に、このような有効量は、正常細胞又は対象全体に対して毒性である量よりも低くすることができる。

一例において、静脈内又は非経口的に投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、患者の体重１ｋｇ当たり１日約０．１～１００ｍｇ／ｋｇ或いは約０．１～２０ｍｇ／ｋｇ、或いは約０．３～１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。

別の実施態様において、錠剤及びカプセルなどの経口単位剤形は、好ましくは、約１～約１０００ｍｇ（例えば、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ又は１０００ｍｇ）の本発明の化合物を含有する。特定の実施態様では、一日量は、１日１回の投与若しくは１日２～６回の分割投与、又は徐放性の形態で投与される。７０ｋｇの成人の場合、総１日投与量は、一般的に約７ｍｇ～約１４００ｍｇであろう。この投与養生は、最適な治療反応を与えるように調節することができる。化合物は、１日１～４回、好ましくは１日１～２回のレジメンで投与することができる。

いくつかの実施態様において、有害作用を最小限にするか又は防止しながら治療上の利益を提供するために、低用量の本発明の化合物を投与することができる。

本発明の化合物は、経口、局所（頬側と舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、並びに局所治療のために望まれる場合には、病変内投与を含む任意の適切な手段によって投与することができる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が含まれる。具体的な実施態様では、式Ｉの化合物が経口投与される。他の具体的な実施態様では、式Ｉの化合物が静脈内投与される。

本発明の化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ジェル、乳液、パッチ等の任意の簡便な投与形態で投与され得る。そのような組成物は、薬学的調製物において一般的な要素、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤及び更なる活性薬剤を含む。

典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は添加物とを混合することによって調製される。適切な担体及び添加物は、当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃら，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細な記載がある。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）を見栄えよくするため、又は該薬学的製品（すなわち医薬）の製造を助けるために、１種類以上のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤を含んでいてもよい。

適切な担体、希釈剤及び添加物は、当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水等の物質を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は添加物は、本発明の化合物が適用されている手段及び目的に依存する。溶媒は、当業者によって、対象に投与するのに一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性の水性溶媒及び水に溶解性又は混和性であるその他の非毒性の溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、及びこれらの混合物が含まれる。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）を見栄えよくするため、又は該薬学的製品（すなわち医薬）の製造を助けるために、１種類以上のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、香味剤、及び他の既知の添加剤を含み得る。

許容される希釈剤、担体、添加物及び安定剤は、使用される用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸、クエン酸及びメチオニンなどのバッファー及び他の有機酸；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロライド；ベンザルコニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライド；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルバラベンなどのアルキルパラべン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン若しくはリジン等のアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース若しくはデキストリンを含むその他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース若しくはソルビトール等の糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えばＺｎ－タンパク質複合体）；及び／又はＴＷＥＥＮ^ＴＭ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ^ＴＭ若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。また、本発明の医薬品有効成分（例えば、式１の化合物又はその実施態様）は、例えばコアセルベーション技術によって若しくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチン－マイクロカプセル、ポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセルに、コロイド薬物送達システム（例えばリポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）に、又はマクロエマルションに封入することもできる。これらの技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに開示されている。

本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物又はその実施態様）の徐放性調整物を調製することができる。徐放性調製物の適切な例には、式Ｉの化合物又はその実施態様を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、それらのマトリックスは、成形品、例えばフィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリラート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ－グルタミン酸とガンマ－エチル－Ｌ－グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン－酢酸ビニル（Langer et al.,J.Biomed.Mater.Res.15:167,1981）、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ^ＴＭ（乳酸－グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注射用ミクロスフェア）のような分解性乳酸－グリコール酸コポリマー、及びポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸を含む（ＥＰ第１３３９８８号）を含む。徐放性組成物には、リポソームに封入された化合物も含まれており、これは既知の方法で調製することができる（Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980；米国特許第４４８５０４５号及び同第４５４４５４５号；並びにＥＰ第１０２３２４号）。通常、リポソームは、脂質含有量が約３０ｍｏｌ％コレステロールを超える小さな（約２００～８００オングストローム）単層型であり、選択された比率は最適な治療のために調整されている。

一例では、式Ｉの化合物又はその実施態様は、生理学的に許容される担体、すなわち生薬の投与形態に使用される用量と濃度でレシピエントに対して毒性でない担体と、適切なｐＨと所望の純度で、周囲温度で混合することにより製剤化され得る。製剤のｐＨは主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは約３から約８までの範囲である。一例では、式Ｉの化合物（又はその実施態様）は、ｐＨ５の酢酸バッファーに配合される。別の実施態様において、式Ｉの化合物（又はその実施態様）は、滅菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存されてもよい。

本明細書で提供される適切な経口剤形の例は、適量の無水ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及びステアリン酸マグネシウムと配合された本発明の化合物約１～約５００ｍｇ（例えば、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、及び５００ｍｇ）を含有する錠剤である。粉末成分は、最初に混ぜ合わせ、その後ＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物は、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、一般的な装置を使用して錠剤の形態に圧縮することができる。

本発明の化合物の製剤（例えば、式Ｉの化合物又はその実施態様）は、滅菌注射可能な水性又は油性懸濁液などの滅菌注射用製剤の形態であり得る。この懸濁液は、上記したような適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒に溶けた滅菌注射用溶液又は懸濁液（１，３－ブタンジオール溶液など）でもよく、或いは凍結乾燥粉末として調製することもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、溶媒又は懸濁媒体として慣用的に使用することができる。このために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。

単一の剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、処理される宿主及び特定の投与様式に応じて変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした時間放出製剤は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）まで変化し得る適切且つ便利な量の担体物質と配合させた約１～１０００ｍｇの活性物質を含有し得る。薬学的組成物は、投与のために容易に測定可能な量を与えるように調製することができる。例えば、静脈内注入を目的とする水溶液は、３０ｍＬ／ｈｒの速度で適切な量の注入が起こり得るように、溶液１ミリリットル当たり約３～５００μｇの活性成分を含むことができる。

非経口投与に適した製剤は、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、及び目的のレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含み得る水性及び非水性滅菌注射液、並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液を含む。

該製剤は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルにパッケージすることができ、使用直前に注射のために滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時注射液及び懸濁液は、前記した種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。

したがって、ある実施態様は、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を含む。更なる実施態様は、薬学的に許容される担体又は添加物と共に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を含む。

結合標的が脳内に位置する場合、本発明の特定の実施態様は、血液脳関門を横断するための式Ｉの化合物（又はその実施態様）を提供する。これらの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、神経疾患における潜在的治療薬として十分な脳浸透を呈する。いくつかの実施態様において、脳浸透は、げっ歯類におけるｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態研究として測定される遊離脳／血漿比（Ｂ_ｕ／Ｐ_ｕ）を評価することによって、又は当業者に既知の他の方法によって評価される（例えばLiu,X.et al.,J.Pharmacol.Exp.Therap.,325:349-56,2008参照）。

ある種の神経疾患は、式Ｉの化合物（又はその実施態様）を脳に容易に導入することができるように、血液脳関門の透過性の増加と関連している。血液脳関門が無傷のままである場合、物理的方法、脂質に基づく方法、並びに受容体及びチャネルに基づく方法を含むがこれらに限定されない、血液脳関門越えて分子を輸送するためのいくつかの技術的に既知のアプローチが存在する。式Ｉの化合物（又はその実施態様）を血液脳関門を越えて輸送する物理的方法は、限定されるものではないが、血液脳関門を完全に回避すること、又は血液脳関門に開口部を作り出すことを含む。

回避方法には、限定されないが、脳への直接注射（例えばPapanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002参照）、間質注入／対流強化輸送（例えばBobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994を参照）、及び送達装置の脳内への埋め込み（例えばGill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003; 及びGliadel Wafers^TM, Guildford参照）。

該関門に開口部を作り出す方法には、限定されないが、超音波（例えば米国特許出願公開第２００２／００３８０８６号）、浸透圧（例えば高浸透圧性のマンニトールの投与による（Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989)）、及び、例えばブラジキニン又は透過剤Ａ－７による透過（例えば、米国特許第５１１２５９６号、第５２６８１６４号、第５５０６２０６号、及び第５６８６４１６号参照）。

式Ｉの化合物（又はその実施態様）を血液脳関門を越えて輸送する、脂質に基づく方法は、限定されないが、式Ｉ又はＩ－Ｉの化合物（又はその実施態様）を、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合断片に結合するリポソームに封入すること（例えば米国特許公開第２００２／００２５３１３号参照）と、式Ｉの化合物（又はその実施態様）を低密度リポタンパク質粒子（例えば米国特許公開第２００４／０２０４３５４号参照）又はアポリポタンパク質Ｅ（例えば米国特許公開第２００４／０１３１６９２参照）中でコーティングすることとを含む。

式Ｉの化合物（又はその実施態様）を血液脳関門を越えて輸送する、受容体及びチェネルに基づく方法は、限定されないが、グルココルチコイドブロッカーを用いて血液脳関門の透過性を増加させること（例えば、米国特許公開第２００２／００６５２５９号、第２００３／０１６２６９５号、及び第２００５／０１２４５３３号参照）；カリウムチャネルを活性化させること（例えば米国特許公開第２００５／００８９４７３号参照）、ＡＢＣ薬物トランスポーターを阻害すること（例えば米国特許公開第２００３／００７３７１３号参照）；式Ｉ又はＩ－Ｉの化合物（又はその実施態様）をトランスフェリンでコーティングすること、及び１種以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば米国特許公開第２００３／０１２９１８６号参照）、及び抗体をカチオン化すること（例えば米国特許第５００４６９７号参照）を含む。

脳内使用のために、特定の実施態様では、該化合物はＣＮＳの流体リザーバーに注入することによって持続投与され得るが、ボーラス注射も容認され得る。阻害剤は、脳室内に投与することができ、さもなければ、ＣＮＳ又は脊髄液に導入することができる。投与は、留置カテーテルの使用及びポンプなどの連続投与手段によって行うことができ、又は、埋め込み、例えば徐放性ビヒクルの脳内埋め込みによって投与することができる。より具体的には、阻害剤は、慢性的に埋め込まれたカニューレを通して注射するか、又は浸透圧ミニポンプの助けを借りて慢性的に注入することができる。小さな管を通して脳室にタンパク質を送り込むために、皮下ポンプが利用可能である。高度に洗練されたポンプは、皮膚を通して補充することができ、それらの送達速度は、外科的介入なしで設定することができる。皮下ポンプ装置又は完全に埋め込まれた薬物送達システムを介した持続脳室内注入を含む適切な投与プロトコル及び送達システムの例は、Ｈａｒｂａｕｇｈ，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．２４：２７１，１９８７；及びＤｅＹｅｂｅｎｅｓら，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２：１４３，１９８７に記載されているように、アルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへのドーパミン、ドーパミンアゴニスト、及びコリン作動性アゴニストの投与のために171使用されるものである。

適応症及び治療法
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、ＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害する。したがって、本発明の化合物は、この経路によって媒介され、炎症及び／又はネクロプトーシス細胞死に関連する疾患及び障害の治療に有用である。

いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、神経変性疾患又は障害である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患及び障害は、パーキンソン病、レビー小体病、多系統委縮症、パーキンソンプラス症候群などのシヌクレイン病である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患及び障害は、アルツハイマー病及び前頭側頭型認知症などのタウパシーである。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患及び障害は、多発性硬化症などの脱髄疾患である。

いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患及び障害は、その他の神経変性疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、及び脳卒中などである。本明細書で提供されるように治療されるべき、更なる例示的な神経変性疾患は、限定されないが、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、偽性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、及び脱髄性疾患を含む。

いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、アルツハイマー病である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、パーキンソン病である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、ハンチントン病である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、多発性硬化症である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）である。

いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、炎症性疾患又は障害である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、炎症性腸障害又は疾患（ＩＢＤ）（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、乾癬、壊疽性膿皮症、網膜剥離、網膜色素変性症、黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎（関節リウマチ、変形性関節症、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、乾癬性関節炎を含む）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、脈管炎、肝障害／疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、アセトアミノフェン毒性、肝毒性）、腎臓障害／損傷（腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬物（例えばシスプラチン）の投与、急性腎臓損傷（ＡＫＩ）、セリアック病、自己免疫特発性血小板減少性紫斑病、移植片拒絶反応、固形臓器の虚血再灌流障害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管障害（ＣＶＡ、脳卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、アレルギー性疾患（喘息及びアトピー性皮膚炎を含む）、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ１としても知られる）関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、歯周炎、ＮＥＭＯ欠損症候群（Ｆ－カッパＢ必須モジュレーター遺伝子（ＩＫＫガンマ又はＩＫＫＧとしても知られる）欠損症症候群）、ＨＯＩＬ－１欠損症（（ＲＢＣＫｌとしても知られる）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ１欠損症）、直鎖状ユビキチン鎖集合複合体（ＬＵＢＡＣ）欠損症症候群、血液学的及び固形臓器悪性腫瘍、細菌感染症及びウイルス感染症（結核及びインフルエンザなど）、及びリソソーム蓄積症（特に、ゴーシェ病、並びにＧＭ２、ガングリオシドーシス、アルファマンノース蓄積症、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコース蓄積症、ガングリオシドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコ脂質症、小児遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、クラッベ病、リゾリーマル酸リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症障害、マルチプルサルファターゼ欠損症、ニーマン・ピック病、神経セロイドリポフスチン沈着症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックス病、及びウォルマン病を含む）からなる群より選択される。

いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、炎症性腸障害又は疾患（ＩＢＤ）である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、クローン病である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、緑内障である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、乾癬である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、壊疽性膿皮症である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、関節リウマチである。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、脊椎関節炎である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、若年性特発性関節炎である。いくつかの実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、変形性関節症である。

いくつかの実施態様において、本明細書で提供される治療方法は、上述の疾患又は障害の１以上の症状の治療である。

治療における本発明の化合物の使用も本明細書で提供される。いくつかの実施態様において、本明細書では、上記疾患及び障害の治療又は予防のための、本発明の化合物の使用が提供される。上記疾患及び障害の治療又は予防のための医薬の製造における本発明の化合物の使用も本明細書で提供される。

本明細書では、上記治療を必要とする対象における上記疾患又は障害を治療する方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む方法も提供される。いくつかの実施態様において、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施態様において、哺乳動物は、ヒトである。

本明細書では、上記治療を必要とする対象における、炎症性腸障害又は疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血・再灌流障害、シスプラチン誘発腎損傷、敗血症、全身性炎症性反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵臓炎、乾癬、壊疽性膿皮症、網膜色素変性症、網膜変質、慢性腎臓疾患、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される疾患又は障害を治療する方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む方法も提供される。

本明細書では、上記治療を必要とするヒト患者における、上記のものから選択される疾患又は障害を治療する方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、経口的に許容される薬学的組成物として経口的に投与することを含む方法が提供される。

組み合わせ療法
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患及び障害の治療において、本発明の１種以上の他の化合物、又は１種以上の他の治療剤と、それらの任意の組み合わせとして組み合わされる。例えば、本発明の化合物と、上記のものから選択される疾患又は障害の治療に有用であることが知られている他の治療剤を同時に、順次に、又は別々に投与することができる。

本明細書中で使用される「組み合わせ」とは、本発明の１種以上の化合物と、本発明の１種以上の他の化合物、又は１種以上の追加の治療剤との任意の混合又は並べ替えを指す。文脈上そうでないことが明らかでない限り、「組み合わせ」には、本発明の化合物と１種以上の治療剤の同時又は順次送達が含まれ得る。文脈上そうでないことが明らかでない限り、「組み合わせ」には、本発明の化合物と別の治療剤の投与形態が含まれ得る。文脈上そうでないことが明らかでない限り、「組み合わせ」には、本発明の化合物と別の治療剤の投与経路が含まれ得る。文脈上そうでないことが明らかでない限り、「組み合わせ」には、本発明の化合物と別の治療剤の製剤が含まれ得る。投与形態、投与経路、及び薬学的組成物には、限定されないが、本明細書に記載のものが含まれる。

いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物は、内容全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１６／０２７２５３号に列挙されている、別の治療的に活性な薬剤と組み合わせることができる。かかる実施態様では、国際公開第２０１６／０２７２５３号に列挙されている組み合わせでＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物は、本開示の式Ｉの化合物に置き換えられる。

いくつかの実施態様では、本明細書で提供される化合物は、神経変性疾患及び障害、例えば、限定されないが、パーキンソン病、レビー小体病、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、多発性硬化症などの認知症疾患、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、偽性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、及び皮質基底核変性症を含む本明細書のその他の箇所に記載のものの治療のために、ＤＬＫ阻害剤と組み合わされてもよい。ＤＬＫ阻害剤は、例えば、国際公開第２０１３／１７４７８０号、同第２０１４／１７７５２４号、同第２０１４／１７７０６０号、同第２０１４／１１１４９６号、同第２０１５／０９１８８９号、及び同第２０１６／１４２３１０号に記載されている。

本発明は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。但し、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

これらの実施例は、本発明の化合物、組成物及び方法を調製し、使用するためのガイダンスを当業者に提供するのに役立つ。本発明の特定の実施態様が記載されているが、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更及び修正を行うことができることを認識するであろう。

記載された実施例における化学反応は、本発明の他の複数の化合物を調製するために容易に適合させることができ、本発明の化合物を調製するための代替方法は、本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、当技術分野で知られている他の適切な試薬を利用して干渉基を適切に保護することによって、例えば、記載されている試薬以外の当技術分野で知られている他の適切な試薬を利用して干渉基を適切に保護することによって、及び／又は反応条件の常套的な変更を行うことによってなど、当業者にとって明らかな変更によって、本発明による非例示的化合物の合成を首尾よく実施することができる。

以下の実施例では、別途指示がない限り、全ての温度は摂氏で表示されている。市販の試薬は、アルドリッチケミカル社、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ社、ＴＣＩ社又はＭａｙｂｒｉｄｇｅ社などの供給業者から購入し、別途指示がない限り、それ以上の精製を行わずに使用した。以下に記載の反応は、一般に、窒素若しくはアルゴンの陽圧下で、又は（別途指定のない限り）無水溶媒中の乾燥管を用いて行われ、反応フラスコには通常、シリンジを介して基質及び試薬を導入するためのゴムセプタムが取り付けられていた。ガラス器具を、オーブン乾燥及び／又は加熱乾燥させた。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、トリメチルシラン（ＴＭＳ）又は残留非重水素化溶媒ピークを参照標準として使用して、重水素化されたＣＤＣｌ_３、ｄ_６－ＤＭＳＯ、ＣＨ_３ＯＤ又はｄ_６－アセトン溶媒溶液（ｐｐｍで報告）で得られた。ピーク多重度を報告する場合は、次の略号を使用する：：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（三重の二重線）。結合定数は、示される場合、Ｈｚ（ヘルツ）で報告する。

試薬、反応条件又は装置を説明するために使用される全ての略号は、以下の略語リストに記載されている定義と一致するよう意図されている。本発明の個別の化合物の化学名は、通常、ＣｈｅｍＤｒａｗ命名プログラムの構造命名機能を使用して得られた。

略号
ＡＣＮ アセトニトリル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＤＡＳＴ ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＣＥ １，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＨ ２，２－ジフェニル－１－ピクリルヒドラジル
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジニウム
ＲＰ 逆相
ＲＴ又はＲ_Ｔ 保持時間
ＳＥＭ ２－（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

合成スキーム
以下の実施例の特定の合成方法に加えて、例えば、スキーム１（式中、Ｒは低級アルキルであり、出現するごとに同じであっても異なっていてもよく、ＴＢＳはｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシリルであり、ＴＨＰはテトラヒドロピラニルであり、Ｐｉｖはピバレートであり、Ｒ^１及びＲ^２は本明細書で定義されている通りである）の手順に従って、本発明の追加の化合物を調製することができる。

スキーム１のステップ１では、エステル化合物ａを、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの強塩基の存在下で、酢酸エチルなどの酢酸エステルで処理して、ベータケトエステル化合物ｂを得る。基Ｒ^２は、例えば、本発明によるフェニル、ピリジル、ピラゾリル又は他のアリール若しくはヘテロアリールを含み得る。

ステップ２で化合物ｂの還元を行い、対応するベータヒドロキシルエステル化合物ｃを形成する。この還元は、ＮａＢＨ_４又は類似の還元剤を用いて行うことができる。

ステップ３では、化合物ｃをｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシランで処理することにより、化合物ｃのｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシリルエステルｄを形成する。

ステップ４では、エステル化合物ｄをＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するＮ－メトキシアミド化合物ｅを提供する。このステップの反応は、イソプロピルマグネシウムハライドなどのグリニャール試薬の存在下で行ってもよい。

その後、ステップ４のＮ－メトキシアミド化合物ｅをステップ５で３，５－ジブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－１，２，４－トリアゾールと反応させて、トリアゾールケトン化合物ｆを得る。３，５－ジブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－１，２，４－トリアゾールは、シグマアルドリッチ（Ｌ１５８７４７ ＡＬＤＲＩＣＨ）及び他の供給元から市販されている。

ステップ６では、化合物ｆをＮａＢＨ_４などの還元剤で処理することによって還元を行い、対応するヒドロキシル化合物ｇを得る。

ステップ７では、化合物ｇをピバロイルハライドで処理することにより、ピバレートエステルｈを形成する。

ステップ８では、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシリル基を化合物ｈから除去して、対応するヒドロキシル化合物ｉを得る。

塩基の存在下、メタンスルホニルクロリドで化合物ｉを処理することにより、ステップ９で環形成を行い、ピロロトリアゾール化合物ｊを得る。

ステップ１０では、ｊからピバリオル基を除去し、対応するヒドロキシ－ピロロトリアゾール化合物ｋを得る。

ステップ１１では、化合物ｋをジエチルアミノ硫黄トリフルオリドのようなフッ素化試薬と反応させて、対応するフルオロ－ピロロトリアゾール化合物ｍを得る。

ステップ１２では、化合物ｍをＮ－メトキシアミド化合物ｎを反応させて、本発明による式Ｉの化合物である化合物ｏを得る。基Ｒ^１は、例えばシクロプロピル、又はＲ^１について本明細書で定義される他の基であり得る。

スキーム１の手順には多くのバリエーションが可能であり、当業者には自ずと明らかであろう。スキーム１のステップの順序は、特定の実施態様において変化させることができ、Ｒ^１及びＲ^２の値は、本明細書で定義されるように変化させることができる。

実施例１及び２
シクロプロピル－［（５Ｒ，７Ｒ）－７－フルオロ－５－（５－フルオロ－３－ピリジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］メタノン及びシクロプロピル－［（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－（５－フルオロ－３－ピリジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］メタノン

ステップ１：メチル ５－フルオロピリジン－３－カルボキシレート

５－フルオロニコチン酸（４０ｇ、２８３ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に塩化チオニル（３１ｍＬ、４２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製のメチル ５－フルオロピリジン－３－カルボキシレート（３２ｇ、７３％）を淡褐色固体として得た。

ステップ２：エチル ３－（５－フルオロ－３－ピリジル）－３－オキソ－プロパノエート

リチウムビス（トリメチシリル）アミド（１．０Ｍ、テトラヒドロフラン中、５００ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で－７８℃で酢酸エチル（３５ｍＬ、３５８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌後、メチル ５－フルオロピリジン－３－カルボキシレート（５０ｇ、３２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重硫酸カリウム（５００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製のエチル ３－（５－フルオロ－３－ピリジル）－３－オキソ－プロパノエート（６４ｇ、９４％）を褐色の油として得た。

ステップ３：エチル ３－（５－フルオロ－３－ピリジル）－３－ヒドロキシ－プロパノエート

エチル ３－（５－フルオロ－３－ピリジル）－３－オキソ－プロパノエート（６４ｇ、３０３ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（５．７３ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加えてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製のエチル ３‐（５‐フルオロ‐３‐ピリジル）‐３‐ヒドロキシ‐プロパノエート（６０ｇ、９３％）を褐色の油として得た。

ステップ４：エチル３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）プロパノエート

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）にエチル ３－（５－フルオロ－３－ピリジル）－３－ヒドロキシ－プロパノエート（６０ｇ、２８１ｍｍｏｌ）とイミダゾール（３８ｇ、５６２．８３ｍｍｏｌ）を入れた混合物に、２０℃でｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（４７ｇ、３０９ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を２０℃で１８時間撹拌し、濾過した。濾液を水（１０００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０～２００メッシュ、石油エーテル中０～５％酢酸エチル）により精製し、エチル ３‐［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ‐３‐（５‐フルオロ‐３‐ピリジル）プロパノエート（４０ｇ、４４％）を無色の油として得た。

ステップ５：３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－プロパンアミド

テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）にＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２４ｇ、２４４．３ｍｍｏｌ）とエチル ３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）プロパノエート（４０ｇ、１２２．２ｍｍｏｌ）を入れた混合物に、窒素雰囲気下、－７８℃で塩化イソプロピルマグネシウムを加えた。混合物を－７０℃で１６時間撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０～２００メッシュ、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）により精製し、３‐［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ‐３‐（５‐フルオロ‐３‐ピリジル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－プロパンアミド（２５ｇ、６０％）を無色の油として得た。

ステップ６：１－（５－ブロモ－２－テトラヒドロピラン－２－イル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）プロパン－１－オン

３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－プロパンアミド（２５．０ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）と３，５－ジブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－１，２，４－トリアゾール（２９．５ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に塩化イソプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、４７．５ｍＬ、９５．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下－７０℃で加えた。添加後、混合物を３０℃で１８時間撹拌し、その後水（２００ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）により精製し、１－（５－ブロモ－２－テトラヒドロピラン－２－イル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３－［ｔｅｒｔ－ブチルｌ（ジメチル）シリル］オキシ－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）プロパン－１－オン（１５．０ｇ、４０％）を明褐色の油として得た。

ステップ７：１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（５－フルオロピリジン－３－イル）プロパン－１－オール

１－（５－ブロモ－２－テトラヒドロピラン－２－イル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）プロパン－１－オン（１５．０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２２５ｍＬ）に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（８２９ｍｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を０℃で１６時間撹拌し、濃縮乾固した。残留物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の１‐（５‐ブロモ‐２‐テトラヒドロピラン‐２‐イル‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル）‐３‐［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ‐３‐（５‐フルオロ‐３‐ピリジル）プロパン‐１‐オール（１４．０ｇ、９３％）を褐色の油として得た。

ステップ８：１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（５－フルオロピリジン－３－イル）プロピルピバレート

１－（５－ブロモ－２－テトラヒドロピラン－２－イル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリルオキシ－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）プロパン－１－オール（１４．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７５ｍＬ）及びトリエチルアミン（１１．４ｍＬ、８１．５ｍｍｏｌ）溶液に、塩化ピバロイル（５ｍＬ、４０．７４ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（３．３ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、水（３００ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～１５％酢酸エチル）により精製し、［１－（５－ブロモ－２－テトラヒドロピラン－２－イル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）プロピル］２，２－ジメチルプロパノエート（１６ｇ、９８％）を無色の油として得た。

ステップ９：１－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（５－フルオロピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシプロピルピバレート

［１－（５－ブロモ－２－テトラヒドロピラン－２－イル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－（５－フルオロ－３－ピリジル）プロピル］２，２－ジメチルプロパノエート（１０．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、０℃で塩酸（メタノール中４．０Ｍ、４０．０ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）により精製し、１－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（５－フルオロピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシプロピルピバレート（３．６ｇ、５４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ Ｒ_Ｔ＝０．７４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４０１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ＬＣＭＳ（水中５～９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸を１．５分間かけて）保持時間０．７４９分、ＥＳＩ＋では［Ｍ＋Ｈ］＝４０１．０であった。

ステップ１０：（トランス）－２－ブロモ－５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－７－イルピバレート

１－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（５－フルオロピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシプロピルピバレート（２．５ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、２５℃でトリエチルアミン（２５ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（４．２３ｇ、３６．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）により精製し、［トランス－２－ブロモ－５－（５－フルオロ－３－ピリジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－７－イル］－２，２－ジメチルプロパノエート（６００ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ Ｒ_Ｔ＝０．８４５ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３８３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ＬＣＭＳ（水中５～９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸を１．５分間かけて）保持時間０．８４５分、ＥＳＩ＋では［Ｍ＋Ｈ］＝３８３．１であった。

ステップ１１：トランス－２－ブロモ－５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－７－オール

［トランス－２－ブロモ－５－（５－フルオロ－３－ピリジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－７－イル］２，２－ジメチルプロパノエート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液に、２５℃で水酸化ナトリウム（６３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物にジクロロメタン／メタノール混合液（２０：１）（５０ｍＬ）を加えて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製のトランス－２－ブロモ－５－（５－フルオロ－３－ピリジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－７－オール（１８０ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ Ｒ_Ｔ＝０．６０９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２９９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ＬＣＭＳ（水中５～９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸を１．５分間かけて）保持時間０．６０９分、ＥＳＩ＋では［Ｍ＋Ｈ］＝２９９．０であった。

ステップ１２：（シス－２－ブロモ－７－フルオロ－５－（５－フルオロ－３－ピリジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール

トランス－２－ブロモ－５－（５－フルオロ－３－ピリジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－７－オール（５７０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に－７８℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．３ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、氷水（５０ｍＬ）に注いだ。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）により精製し、（シス－２－ブロモ－７－フルオロ－５－（５－フルオロ－３－ピリジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１７０ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。

ステップ１３：シクロプロピル－［（５Ｒ，７Ｒ）－７－フルオロ－５－（５－フルオロ－３－ピリジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］メタノン及びシクロプロピル－［（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－（５－フルオロ－３－ピリジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］メタノン

シス－２－ブロモ－７－フルオロ－５－（５－フルオロ－３－ピリジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に０℃で塩化イソプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、０．３５ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取用ＴＬＣ（石油エーテル中７５％酢酸エチル、Ｒ_ｆ＝０．５）により精製し、シクロプロピル－［シス－７－フルオロ－５－（５－フルオロ－３－ピリジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］メタノン（１７ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。このラセミ体をキラルＳＦＣで分離して、任意に割り当てた以下のものを得た。
シクロプロピル－［（５Ｒ，７Ｒ）－７－フルオロ－５－（５－フルオロ－３－ピリジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］メタノン（ピーク１、保持時間＝４．１５４分）。（８．３ｍｇ、５１％）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．５４－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，１Ｈ），６．２５－６．０８（ｍ，１Ｈ），５．８６－５．８３（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３２－２．８８（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ Ｒ_Ｔ＝０．８０７ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２９０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ＬＣＭＳ（水中５～９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸を１．５分間かけて）保持時間０．８０７分、ＥＳＩ＋では［Ｍ＋Ｈ］＝２９０．９であった。
シクロプロピル－［（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－（５－フルオロ－３－ピリジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］メタノン（ピーク２、保持時間＝４．８３５分）。（８．２ｍｇ、４８％）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．５４－８．５２（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５５（ｍ，１Ｈ），６．２４－６．０８（ｍ，１Ｈ），５．８５－５．８２（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９５（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．１１（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ Ｒ_Ｔ＝０．８１２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２９１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ＬＣＭＳ（水中５～９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸を１．５分間かけて）保持時間０．８１２分、ＥＳＩ＋では［Ｍ＋Ｈ］＝２９１．０であった。
ＳＦＣ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）移動相：Ａ：ＣＯ_２ Ｂ：エタノール（０．１％ＮＨ_３ Ｈ_２Ｏ。勾配：Ｂの５％～３５％。流量：５０ｍＬ／分。

実施例３～１０
ステップ１のフルオロピリジニルエステルを適当なフェニル又はピラゾリルエステルに置き換えること、及びステップ１３のＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－シクロプロパンカルボキサミドを適当なカルボキサミドに置き換えることにより、上記の手順のバリエーションを用いて追加の化合物を作成した。これらの化合物を、実施例１及び２の化合物とともに、各化合物のプロトンＮＭＲ、質量スペクトル及びＫｉ値（後述のようにして決定）とともに、表１に示す。特に記載のない限り、各構造に示される立体化学は単一の立体異性体の相対立体配置を表し、絶対配置（すなわち「Ｒ」及び／又は「Ｓ」）は任意に割り当てられる。

ＲＩＰ１キナーゼ阻害アッセイ（生化学的アッセイ）
本発明の化合物は、以下に記載するＲＩＰ１Ｋ活性を阻害するそれらの能力について試験された。

酵素アッセイ：
受容体相互作用タンパク質キナーゼ（ＲＩＰＫ１）がアデノシン－５_’－三リン酸（ＡＴＰ）の加水分解を触媒する能力を、Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ ＡＤＰ（アデノシン－５_’－二リン酸）アッセイ（ＢｅｌｌＢｒｏｏｋ Ｌａｂｓ）を使用してモニターする。バキュロウイルス感染昆虫細胞発現系に由来する精製ヒトＲＩＰ１キナーゼドメイン（２－３７５）（５０ｎＭ）を、３０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのジチオスレイトール、５０μＭのＡＴＰ、０．００２％のＢｒｉｊ－３５、及び０．５％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．５）中で２時間、試験混合物とインキュベートする。追加の１２ｍＭのＥＤＴＡ及び５５μｇ／ｍＬ ＡＤＰ２抗体及び４ｎＭ ＡＤＰ－ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）６３３トレーサーを含む１Ｘ Ｂｅｌｌ Ｂｒｏｏｋｓ ＳｔｏｐバッファーＢ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐｈ７．５）、４０ｍＭエチレンジアミン四酢酸及び０．０２％Ｂｒｉｊ－３５）により反応をクエンチする。抗体に結合したトレーサーが反応の間に生成されたＡＤＰによって変位することで、蛍光偏光が減少し、ＦＰマイクロプレートリーダーＭ１０００で６３３ｎｍのレーザー励起によって測定される。画分活性を試験品濃度に対してプロットした。Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウエア（Ｇｅｎｅｄａｔａ；スイス、バーゼル）を用いて、データを見かけの強結合阻害定数（tight-binding apparent inhibition constant）（Ｋ_ｉ ^ａｐｐ）Ｍｏｒｒｉｓｏｎの式［Williams, J.W. and Morrison, J. F. (1979) The kinetics of reversible tight-binding inhibition. Methods Enzymol 63: 437-67］に適合させた。以下の方程式を使用して、画分活性及びＫ_ｉ ^ａｐｐを計算した。

上式中、［Ｅ］_Ｔ及び［Ｉ］_Ｔは、それぞれ活性酵素と試験品の総濃度である。

本発明の例示的化合物は、それらの生理化学的特徴づけ及びｉｎ ｖｉｔｒｏでのＲＩＰ１キナーゼ阻害活性データと共に表１に提供される。各表の最初の欄の「方法」とは、上記実施例に示すように、各化合物を調製するために用いる合成方法をいう。

本明細書で引用されている米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願書、外国特許、外国特許出願書、及び非特許文献の全ては、それらの全体が参照により本明細書に援用される。

上述の発明は理解を促進するために幾分詳細に記載されているが、特定の変更及び修正が添付のクレームの範囲内で実施され得ることは明らかであろう。したがって、記載された実施態様は例示的であり、限定的ではないと考えられ、本発明は、本明細書に示した詳細に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲及び均等物の範囲内で変更することかできるものとする。

Claims (46)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ｛上式中、
   Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、フェニル、ベンジル、４～８員ヘテロシクリル、及び５～６員ヘテロアリールからなる群より選択され；ここでＲ^１は、隣接するカルボニルに炭素原子によって結合しており、且つＲ^１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、シアノ、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ_２－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、５～６員ヘテロアリール、及びＣＨ_２－（５～６員ヘテロアリール）からなる群より選択される１又は２個の置換基によって置換されていてもよく；
   各Ｒ^Ｎは、独立に、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルからなる群より選択されるか；又は２つのＲ^Ｎは、隣接するＮと一緒になって４～６員環を形成していてもよく；
   Ｒ^２は、フェニル、ピラゾリル、及びピリジニルからなる群より選択され、これらのそれぞれは、無置換であるか、又はハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群より選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく；
   Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、それぞれ独立に、水素又はハロである｝
   の化合物であって、
   

   

   シクロプロピル（７－フルオロ－５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル）メタノン；
   

   

   （２，２－ジメチル－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）－［ｒａｃ－（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］メタノン；
   

   

   ３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－１－［ｒａｃ－（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］プロパン－１－オン；
   

   

   ３－（ジフルオロメトキシ）－２，２－ジメチル－１－［ｒａｃ－（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］プロパン－１－オン；
   

   

   １－［ｒａｃ－（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］プロパン－１－オン；
   

   

   １－（３－（（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボニル）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン；
   

   

   ３－［ｒａｃ－（５Ｓ，７Ｓ）－２－（シクロプロパンカルボニル）－７－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－５－イル］ベンゾニトリル；
   

   

   シクロプロピル－［ｒａｃ－（５Ｓ，７Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－７－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］メタノン；
   

   

   シクロプロピル－［ｒａｃ－（７Ｓ）－７－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］メタノン；
   

   

   シクロプロピル（（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル）メタノン；及び
   

   

   シクロプロピル（（５Ｒ，７Ｒ）－７－フルオロ－５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル）メタノン
   から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
2. 

   （２，２－ジメチル－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）－［ｒａｃ－（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］メタノンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
3. 

   ３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－１－［ｒａｃ－（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］プロパン－１－オンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
4. 

   ３－（ジフルオロメトキシ）－２，２－ジメチル－１－［ｒａｃ－（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾールｌ－２－イル］プロパン－１－オンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
5. 

   １－［ｒａｃ－（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］プロパン－１－オンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
6. 

   １－（３－（（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボニル）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
7. 

   ３－［ｒａｃ－（５Ｓ，７Ｓ）－２－（シクロプロパンカルボニル）－７－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－５－イル］ベンゾニトリルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
8. 

   シクロプロピル－［ｒａｃ－（５Ｓ，７Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－７－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］メタノンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
9. 

   シクロプロピル－［ｒａｃ－（７Ｓ）－７－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル］メタノンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
10. 

    シクロプロピル（（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル）メタノンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
11. 

    シクロプロピル（（５Ｒ，７Ｒ）－７－フルオロ－５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル）メタノンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
12. 

    シクロプロピル（７－フルオロ－５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イル）メタノンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と治療上不活性な担体とを含む薬学的組成物。
14. 治療的活性物質としての使用のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
15. パーキンソン病、レビー小体病、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、タウパシー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、偽性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、及び脱髄疾患からなる群より選択される疾患又は障害の治療のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
16. 炎症性腸障害又は疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、緑内障、乾癬、壊疽性膿皮症、乾癬性関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、若年性特発性関節炎、及び変形性関節症からなる群より選択される疾患又は障害の治療のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
17. 急性腎障害（ＡＫＩ）、移植片拒絶反応又は損傷、固形臓器の虚血再灌流障害、移植片機能発現遅延（ＤＧＦ）、シスプラチン誘発性腎障害、腎炎誘発性腎障害、敗血症、及び全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）からなる群より選択される疾患又は障害の治療のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
18. パーキンソン病、レビー小体病、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、タウパシー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、偽性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、及び脱髄疾患からなる群より選択される疾患又は障害の治療のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくは組成物又はその薬学的に許容される塩の使用。
19. 炎症性腸障害又は疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、緑内障、乾癬、壊疽性膿皮症、乾癬性関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、若年性特発性関節炎、及び変形性関節症からなる群より選択される疾患又は障害の治療のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくは組成物又はその薬学的に許容される塩の使用。
20. 急性腎障害（ＡＫＩ）、移植片拒絶反応又は損傷、固形臓器の虚血再灌流障害、移植片機能発現遅延（ＤＧＦ）、シスプラチン誘発性腎障害、腎炎誘発性腎障害、敗血症、及び全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）からなる群より選択される疾患又は障害の治療のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくは組成物又はその薬学的に許容される塩。
21. パーキンソン病、レビー小体病、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、タウパシー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、偽性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、及び脱髄疾患からなる群より選択される疾患又は障害の治療のための医薬の調製のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
22. 炎症性腸障害又は疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、緑内障、乾癬、壊疽性膿皮症、乾癬性関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、若年性特発性関節炎、及び変形性関節症からなる群より選択される疾患又は障害の治療のための医薬の調製のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
23. 急性腎障害（ＡＫＩ）、移植片拒絶反応又は損傷、固形臓器の虚血再灌流障害、移植片機能発現遅延（ＤＧＦ）、シスプラチン誘発性腎障害、腎炎誘発性腎障害、敗血症、及び全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）からなる群より選択される疾患又は障害の治療のための医薬の調製のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
24. 効果的な治療量の請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくは組成物又はその薬学的に許容される塩の対象への投与を含む、対象における疾患又は障害の治療のための方法であって、疾患又は障害が、パーキンソン病、レビー小体病、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、タウパシー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、偽性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、及び脱髄疾患からなる群より選択される、方法。
25. 効果的な治療量の請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくは組成物又はその薬学的に許容される塩の対象への投与を含む、対象における疾患又は障害の治療のための方法であって、疾患又は障害が、炎症性腸障害又は疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、緑内障、乾癬、壊疽性膿皮症、乾癬性関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、若年性特発性関節炎、及び変形性関節症からなる群より選択される、方法。
26. 効果的な治療量の請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくは組成物又はその薬学的に許容される塩の対象への投与を含む、対象における疾患又は障害の治療のための方法であって、疾患又は障害が、急性腎障害（ＡＫＩ）、移植片拒絶反応又は損傷、固形臓器の虚血再灌流障害、移植片機能発現遅延（ＤＧＦ）、シスプラチン誘発性腎障害、腎炎誘発性腎障害、敗血症、及び全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）からなる群より選択される、方法。
27. 疾患又は障害がアルツハイマー病である、請求項２４に記載の方法。
28. 疾患又は障害が多発性硬化症である、請求項２４に記載の方法。
29. 疾患又は障害がパーキンソン病である、請求項２４に記載の方法。
30. 疾患又は障害が筋萎縮性側索硬化症である、請求項２４に記載の方法。
31. 疾患又は障害がハンチントン病である、請求項２４に記載の方法。
32. 疾患又は障害が脊髄性筋萎縮症である、請求項２４に記載の方法。
33. 疾患又は障害が炎症性腸障害又は疾患（ＩＢＤ）である、請求項２５に記載の方法。
34. 疾患又は障害が過敏性腸症候群（ＩＢＳ）である、請求項２５に記載の方法。
35. 疾患又は障害がクローン病である、請求項２５に記載の方法。
36. 疾患又は障害が潰瘍性大腸炎である、請求項２５に記載の方法。
37. 疾患又は障害が乾癬である、請求項２５に記載の方法。
38. 疾患又は障害が壊疽性膿皮症である、請求項２５に記載の方法。
39. 疾患又は障害が乾癬性関節炎である、請求項２５に記載の方法。
40. 疾患又は障害が関節リウマチである、請求項２５に記載の方法。
41. 疾患又は障害が脊椎関節炎である、請求項２５に記載の方法。
42. 疾患又は障害が若年性特発性関節炎である、請求項２５に記載の方法。
43. 疾患又は障害が急性腎障害（ＡＫＩ）である、請求項２６に記載の方法。
44. 疾患又は障害が移植片拒絶反応又は損傷である、請求項２６に記載の方法。
45. 疾患又は障害が固形臓器の虚血再灌流障害である、請求項２６に記載の方法。
46. 疾患又は障害が移植片機能発現遅延（ＤＧＦ）である、請求項２６に記載の方法。