BR112020000771A2 - compostos de cetona bicíclica e métodos de uso dos mesmos - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a compostos que apresentam a fórmula geral (I):
(I)
em que R1, o anel A e o anel B são como descritos aqui, composições farmacêuticas incluindo os compostos, e métodos de uso dos compostos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM-
[0001] A presente invenção refere-se a compostos orgânicos úteis para terapia e/ou profilaxia em um mamífero, e em particular a inibido- res de RIP1 cinase úteis para o tratamento de doenças e distúrbios associados com inflamação, morte celular e outros.
[0002] Proteína-1 cinase de interação com o receptor ("RIP1") é uma serina/treonina proteína cinase. RIP1 é um regulador de sinaliza- ção celular que está envolvido, entre outras coisas, na mediação de vias de morte celular programada, por exemplo, necroptose. A melhor forma estudada de morte celular necroptótica é iniciada por TNFa (fa- tor de necrose de tumor), porém a necroptose pode também ser indu- zida por outros membros da família de ligante de morte do TNFa (Fas e TRAIL/Apo2L), interferons, Sinalização de receptores do tipo Toll (TLRs) e infecção viral por meio do sensor de DNA DAI (Ativador de- pendente de DNA de fator regulatório de interferon) [1-3]. Ligação de TNFa ao TNFR1 (receptor 1 de TNF) induz a trimerização de TNFR1I e formação de um complexo intracelular, Complexo-l. TRADD (proteína de domínio de morte associada ao receptor TNF) liga-se ao domínio de morte intracelular de TNFR1 e recruta a proteína cinase RIP1 (pro- teína 1 de interação ao receptor) através do domínio de morte presen- te em ambas as proteínas [4]. Seguindo o recrutamento inicial dentro do Complexo de sinalização associado ao TNFR1, RIP1 transloca-se para um complexo citoplasmático secundário, Complexo-ll [5-7]. Com- plexo-ll é formado pelo domínio de morte contendo as proteínas FADD (Proteína associada à Proteína associada a Fas), RIP1, caspase-8 e cFLIP. Se a caspase-8 não for totalmente ativada ou sua atividade for bloqueada, a proteína cinase RIP3 torna-se recrutada para o comple- xo, formando um necrossoma, que levará à iniciação da morte celular necroptótica [8-10]. Assim que o necrossoma é formado, RIP1 e RIP3 se envolvem em uma série de eventos de fosforilação automática e cruzada que são essenciais para a morte celular necroptótica. Necrop- tose pode ser completamente bloqueada ou pela mutação de inativa- ção de cinase em qualquer das duas cinases, ou quimicamente por inibidores de RIP1 cinase (necroestatinas), ou inibidores de RIP3 ci- nase [11-13]. Fosforilação de RIP3 permite a ligação e fosforilação de pseudocinase MLKL (tipo domínio de cinase de linhagem mista), um componente chave de morte celular necroptótica [14, 15].
[0003] Necroptose tem crucial relevância patofisiológica em infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, aterosclerose, lesão por is- quemia-reperfusão, doenças do intestino inflamatória, degeneração retinal e um número de outros distúrbios clínicos comuns [16]. Portan- to, inibidores seletivos de atividade de RIP1 cinase são, portanto, de- sejados como um tratamento potencial de doenças mediadas por esta via e associadas com inflamação e/ou morte celular necroptótica.
[0004] Inibidores de RIP1 cinase foram anteriormente descritos. O primeiro inibidor publicado de atividade de RIP1 cinase foi a necrosta- tina 1 (Nec-1) [17]. Esta descoberta inicial foi seguida por versões mo- dificadas de Nec-1 com várias capacidades de bloquear a atividade de RIP1 cinase [11, 18]. Recentemente, adicionais inibidores de RIP1 ci- nase foram descritos, que diferem estruturalmente da classe de ne- crostatina de compostos [19, 20, 21].
[0005] Referências citadas acima, cada uma das quais é pelo pre- sente incorporada por referência em sua íntegra: 1) Vanden Berghe, T., Linkermann, A., Jouan-Lanhouet, S., Walczak, H. e Vandenabeele, P. (2014) Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic morte celular pathways. Nature reviews. Molecular cell biology. 15, 135-147.
2) Newton, K. (2015) RIPK1 e RIPK3: critical regulators of inflammation e cell death. Trends in cell biology. 25, 347-353.
3) de Almagro, M. C. e Vucic, D. (2015) Necroptose: Pathway diversity e characteristics. Semin Cell Dev Biol. 39, 56-62.
4) Chen, Z. J. (2012) Ubiquitination in signaling to e activation of IKK. Immunological reviews. 246, 95-106.
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7) Bertrand, M. J., Milutinovic, S., Dickson, K. M., Ho, W. C., Boudreault, A., Durkin, J., Gillard, J. W., Jaquith, J. B., Morris, S. J. e Barker, P. A. (2008) clAP1 e cIAP?2 facilitate cancer cell survival by functioning as E3 ligases that promote RIP1 ubiquitination. Mol Cell. 30, 689-700.
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13) Kaiser, W. J., Sridharan, H., Huang, C., Mandal, P., Upton, J. W., Gough, P. J., Sehon, C. A., Marquis, R. W., Bertin, J. e Mocarski, E. S. (2013) Toll-like receptor 3-mediated necrosis via TRIF, RIP3, e MLKL. The Journal of biological chemistry. 288, 31268-31279.
14) Zhao, J., Jitkaew, S., Cai, Z., Choksi, S., Li, Q., Luo, J. e Liu, Z. G. (2012) Mixed lineage kinase domain-like is a key receptor interacting protein 3 downstream component of TNF-induced necrosis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109, 5322-5327.
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16) Linkermann, A. e Green, D. R. (2014) Necroptose. The New England journal of medicine. 370, 455-465.
17) Degterev, A., Huang, Z., Boyce, M., Li, Y., Jagtap, P., Mizushima, N., Cuny, G. D., Mitchison, T. J., Moskowitz, M. A. e Yuan, J. (2005) Chemical inhibitor of nonapoptotic morte celular com therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat Chem Biol. 1, 112-
119.
por um átomo de carbono, e em que R' é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, C1-Cs alquila, C3-Cs6 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 alquil-N(RN)>, hidroxila, hidroximetila, ciano, ci- anometila, cianoetila, C(O)C1-Cs alquila, fenila, benzila, CH2-(C3-Cs ci- cloalquila), heteroarila de 5 a 6 membros, e CH2-(heteroarila de 5a 6 membros);
cada RY é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, C1-Cs alquila, C3.Cs6 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, e C1-C6 haloalquila; ou dois RN podem juntamente com o N adjacente formar um anel de 4 a 6 membros;
o anel A é uma heteroarila de 5 membros tendo como os únicos heteroátomos, seja (i) dois ou três átomos de nitrogênio, (ii) um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, ou (iii) um átomo de ni- trogênio e um átomo de enxofre; em que o anel A é ligado à carbonila adjacente por um átomo de carbono; e o anel B é um cicloalquila de 4 a 8 membros, ou uma hete- rociclila de 4 a 8 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; em que o anel B é substituído de acordo com (a), (b), ou ambos (a) e (b):
(a) 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, deutério, hidróxi, C1-C« alquila, C1-C6s haloalquila, C3.Cs6 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs tioalquila, C1-Cs alquil- N(RNY)2, e ciano; em que dois substituintes C1-C6s alquila podem juntos formar um anel em ponte ou espirocíclico; e em que se um átomo de nitrogênio no anel B é substituído, o substituinte não é halogênio, cia- no, ou um C1.Cs alcóxi, C1.C6 haloalcóxi ou C1-Cs tioalquila tendo um átomo de oxigênio ou enxofre diretamente ligado ao átomo de nitrogê- nio;
(b) 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em C+7-
Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C3.Cs cicloalquila, C1-C6e alcóxi, C1-Cs ha- loalcóxi, C1-Cs tioalquila, C1-C6 alquil-N(RY)>, fenila, benzila, CH2-(C3-Ce6 cicloalquila), CH2CH2-(C3-Cs cicloalquila), CH2-(heterociclila de 4 a 6 membros), CH2CH>2-(heterociclila de 4 a 6 membros), heteroarila de 5 a 6 membros, e CH7>-(heteroarila de 5 a 6 membros); em que quando um anel fenila ou anel heteroarila de 5 a 6 membros está presente, ele pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-Ca alquila, C1-Ca haloalquila, C1-Ca alcóxi, C1-Ca4 haloalcóxi, ciano, e ciclopropila.
[007] São também fornecidas aqui composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula |, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Modalidades específicas incluem com- posições farmacêuticas adequadas para liberação oral.
[008] São também fornecidas aqui formulações orais de um com- posto de fórmula |, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para liberação oral.
[009] São também fornecidos aqui métodos de tratamento de do- enças e distúrbios associados com inflamação, morte celular, e outros relacionados com a RIP1 cinase, como também descrito abaixo.
[0010] É também fornecido aqui um composto de fórmula | ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como uma subs- tância terapeuticamente ativa.
[0011] É também fornecido aqui um composto de fórmula | ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em doença de Parkinson, demência de corpos de Lewy, atrofia de sistema múltiplo, Síndromes de Parkinson-plus, taupatias, doença de Alzheimer, de- mência frontotemporal, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal, esclerose lateral primária, doença de Huntington, isquemia, acidente vascular cerebral, hemorragia intracraniana, hemorragia ce- rebral, distrofia muscular, atrofia muscular progressiva, paralisia pseu- dobulbar, paralisia bulbar progressiva, atrofia muscular espinhal, atro- fia muscular herdada, neuropatias periféricas, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, e doenças desmielinizantes.
[0012] É também fornecido aqui um composto de fórmula | ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição do mesmo de acordo com qualquer uma das modalidades fornecidas aqui, para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que con- siste em doença de Parkinson, demência de corpos de Lewy, atrofia de sistema múltiplo, Síndromes de Parkinson-plus, taupatias, doença de Alzheimer, demência frontotemporal, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal, esclerose lateral primária, doença de Hun- tington, isquemia, acidente vascular cerebral, hemorragia intracrania- na, hemorragia cerebral, distrofia muscular, atrofia muscular progressi- va, paralisia pseudobulbar, paralisia bulbar progressiva, atrofia muscu- lar espinhal, atrofia muscular herdada, neuropatias periféricas, parali- sia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, e doenças desmielinizantes.
[0013] É também fornecido aqui um composto de fórmula | ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecio- nado do grupo que consiste em doença de Parkinson, demência de corpos de Lewy, atrofia de sistema múltiplo, Síndromes de Parkinson- plus, taupatias, doença de Alzheimer, demência frontotemporal, escle- rose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal, esclerose lateral primária, doença de Huntington, isquemia, acidente vascular cerebral, hemorragia intracraniana, hemorragia cerebral, distrofia muscular, atrofia muscular progressiva, paralisia pseudobulbar, paralisia bulbar progressiva, atrofia muscular espinhal, atrofia muscular herdada, neu- ropatias periféricas, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, e doenças desmielinizantes.
[0014] É também fornecido aqui um composto de fórmula | ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em doença do intestino inflamatória, doença de Crohn, colite ulcerativa, glaucoma, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide, espondiloartrite, artrite idiopática juvenil, e osteoartrite.
[0015] Como fornecido aqui, todas as formulas químicas e estrutu- ras químicas genéricas devem ser interpretadas fornecer a valência apropriado e ligações quimicamente estáveis entre os átomos como entendido por alguém versado na técnica. Onde apropriado, substituin- tes podem ser ligados a mais de um átomo adjacente (por exemplo, alquila inclui metileno onde duas ligações estão presentes).
[0016] Nas fórmulas químicas fornecidas aqui, "halogênio" ou "ha- lo' refere-se a flúor, cloro e bromo (isto é, F, CI, Br).
[0017] Alquila, a menos que de outro modo especificamente defi- nido, refere-se a um grupo C1-C12 alquila de cadeia linear ou ramifi- cada, opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, alquila refere-se a um grupo C1-Cs alquila. Grupos alquila exemplares incluem metila, etila, propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, terc-butila, sec- butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, e n-oxtila. Grupos alquila substitu- ídos fornecidos aqui são substituídos por um ou mais substituintes se- lecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, trifluorometila, metóxi, etóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, C3.Cs cicloalquila, fenila, OH, CO2H, CO2(C1-Ca alquila), NH2, NH(C1-C.a alquila), N(C1-Ca alqui- la)>3,, NH(C=O)C1-Ca alquila, (CFO)NH(C1-C1 alquila), (CFO)N(C1-Ca alquila)-, S(C1-C.1 alquila), SO(C1-C1 alquila),) SO2(C1-Ca alquila), SO2NH(C1-Ca alquila), SO2N(C1-Ca alquila)o., e NHSO2(C1-Ca alquila). Em algumas modalidades, o grupo alquila substituído tem 1 ou 2 subs- tituintes. Em algumas modalidades, o grupo alquila é não substituído.
[0018] Cicloalquila, a menos que de outro modo especificamente definido, refere-se a um grupo C3-C12 cicloalquila opcionalmente substituído e inclui grupos bicíclicos fundidos, espirocíclicos, e em pon- te, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, trifluorometila, metóxi, etóxi, difluorometóxi, triflu- orometóxi, C3.Cs6 cicloalquila, fenila, OH, CO2H, COXC1-Ca alquila), NH2, NH(C1-C1 alquila), N(C1-Ca alquila)>—, NH(C=O0)C1-C1 alquila, (C=O)NH(C1-Ca alquila), (C=O)N(C1-Ca alquila)., S(C1-C1 alquila), SO(C1-C4 alquila), SO2(C1-Ca alquila), SO2NH(C1-C,4 alquila), SO2N(C'1- Ca alquila)., e NHSO2(C1-C.a alquila). Em algumas modalidades, ciclo- alquila refere-se a um grupo C3-Cs cicloalquila. Em algumas modalida- des, o grupo C3.Cs cicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a três átomos de halogênio. Em algumas modalidades, o grupo C3-Ce cicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a três átomos de flúor. Grupos C3.Cs cicloalquila exemplares incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila. C3-C12 cicloalquila exemplares também in- cluem biciclo[3,1,0]hexila, biciclo[2,1,1]hexila, ciclo-heptila,y bici- clo[4,1,0]heptila, espiro[4,2] heptila, ciclo-octila, espiro[4,3]octila, espi- ro[5,2]octila, biciclo[2,2,1]heptanila, biciclo[2,2,2]octanila, adamantani- la, decalinila, e espiro[5,4]decanila. Onde apropriado, grupos cicloal- quila podem ser fundidos a outros grupos, de modo que exista mais de uma ligação química entre o grupo cicloalquila e outro sistema de anel (por exemplo, o anel C de fórmula |). Em algumas modalidades, o gru- po cicloalquila é não substituído.
[0019] Haloalquila, a menos que de outro modo especificamente definido, refere-se a um grupo C1-C12 alquila de cadeia linear ou rami-
ficada, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio. Em algumas modalidades, haloalquila refere-se a um grupo C1.-Cs haloalquila. Em algumas modalidades, 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo haloalquila são substituídos por um halogênio. Em algumas modalidades, todo átomo de hidrogênio do grupo haloalquila é substituído por um halogênio (por exemplo, trifluorometila). Em al- gumas modalidades, a haloalquila é como aqui definida, em que o ha- logênio em cada caso é flúor. Grupos haloalquila exemplares incluem fluorometila, difluorometila, triflurometila, trifluoroetila e pentafluoroeti- la.
[0020] Alcóxi, a menos que de outro modo especificamente definido, refere-se a um grupo C1-C12 alquila de cadeia linear ou ramificada, em que um ou mais átomos de oxigênio estão presentes, em cada caso en- tre dois átomos de carbono. Em algumas modalidades, alcóxi refere-se a um grupo C1.Cs alcóxi. Em algumas modalidades, grupos C1-C6 alcóxi fornecidos aqui têm um átomo de oxigênio. Grupos alcóxi exemplares incluem metóxi, etóxii CH2OCH3, CH2CH20CH3, CH2OCH2CHs, CH2CH20CH20H3, CHIOCH2CH2CH3, CHCH2CH20CH3, CH2OCH (CH3)2, CH2O0C(CH3)s, CH(CH3)JOCH;, CH2CH(CH3)JOCH;:, CH(CH3)ºCH2CH3 — CHIOCH20CH3, —CH2CH2OCH2CH20CH3, e CH2OCH20CH>2-cHs3.
[0021] Cicloalcóxi, a menos que de outro modo especificamente definido, refere-se a um C4-C19 ou um grupo C4-C6 alcóxi como defini- do acima, em que o grupo é cíclico e contém um átomo de oxigênio. Grupos cicloalcóxi exemplares incluem oxetanila, tetra-hidrofuranila, e tetra-hidropiranila.
[0022] Haloalcóxi, a menos que de outro modo especificamente definido, refere-se a um grupo C1-Ce haloalquila como definido acima, em que um ou dois átomos de oxigênio estão presentes, em cada ca- so entre dois átomos de carbono. Em algumas modalidades, grupos
C1-C6 haloalcóxi fornecidos aqui têm um átomo de oxigênio. Grupos haloalcóxi exemplares incluemºCF3,º CHF2 e CH20CF3.
[0023] Tioalquila, a menos que de outro modo especificamente definido, refere-se a um grupo C1-C12 ou C1.-Cs alcóxi como definido acima, em que o átomo de oxigênio é substituído por um átomo de en- xofre. Em algumas modalidades, grupos tioalquila podem incluir áto- mos de enxofre substituídos por um ou dois átomos de oxigênio (isto é, alquilsulfonas e alquilsulfóxidos). Grupos tioalquila exemplares são aqueles exemplificados na definição de alcóxi acima, em que cada átomo de oxigênio é substituído por um átomo de enxofre em cada ca- so.
[0024] Tiocicloalquila, a menos que de outro modo especificamen- te definido, refere-se a um grupo C4-C10 ou um C4-C6 tioalquila como definido acima, em que o grupo é cíclico e contém um átomo de enxo- fre. Em algumas modalidades, o átomo de enxofre do grupo tiocicloal- quila é substituído por um ou dois átomos de oxigênio (isto é, uma sul- fona cíclica ou sulfóxido). Grupos tiocicloalquila exemplares incluem tietanila, tiolanila, tianila, 1, 1-dioxotiolanila, e 1,1-dioxotianila.
[0025] Heterociclila, a menos que de outro modo especificamente definido, refere-se a um único anel de 4 a 8 membros saturado ou par- cialmente insaturado que tem pelo menos um átomo diferente de car- bono no anel, em que o átomo é selecionado do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre; o termo também inclui sistema de múltiplos anéis condensados que têm pelo menos um tal anel saturado ou parcialmente insaturado, cujos sistema de múltiplos anéis conden- sados têm de 7 a 12 átomos e são também descritos abaixo. Desse modo, o termo inclui anéis individuais saturados ou parcialmente insa- turados (por exemplo, anéis de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 membros) de cerca de 1 a 7 átomos de carbono e de cerca de 1 a 4 heteroátomos seleciona- dos do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel.
O anel pode ser C-ramificado (isto é, substituído por C1-C. alquila). O anel pode ser substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos oxo e os átomos de enxofre e nitrogênio podem também estar presente em suas formas oxidadas.
Heterociclos exemplares incluem porém não estão limitados a azetidinila, tetra-hidrofuranila e piperidini- la.
Os anéis do sistema de múltiplos anéis condensados podem ser conectados um ao outro por meio de ligações fundidas, espiro e em ponte quando deixados por requisitos de valência.
Deve ser entendido que os anéis individuais do sistema de múltiplos anéis condensados podem ser conectados em qualquer ordem relativa um ao outro.
Deve também ser entendido que o ponto de ligação de um sistema de múlti- plos anéis condensados (como definido acima para um heterociclo) pode ser em qualquer posição do sistema de múltiplos anéis conden- sados.
Deve também ser entendido que o ponto de ligação a um hete- rociclo ou sistema de múltiplos anéis condensados de heterociclo pode estar em qualquer átomo adequado do grupo heterociclila incluindo, um átomo de carbono e um átomo de nitrogênio.
Heterociclos exem- plares incluem, porém não estão limitados a aziridinila, azetidinila, pir- rolidinila, piperidinila, homopiperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, pipe- razinila, tetra-hidrofuranila, di-hidro-oxazolila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, 1,2,3,4- tetra-hidroquinolila, benzoxazinila, di-hidro- oxazolila, cromanila, 1,2-di-hidropiridinila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, 1,3-benzodioxolila, 1,4-benzodioxanila, espiro[ciclopropano-1,1'- isoindolinil])-3'-ona, isoindolinil-1-ona, 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptanila, N-metilpiperidina de imidazolidin- 2-ona, imidazolidina, pirazolidina, butirolactam, valerolactam, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, fta- limida, 1,4-dioxano, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S,S- óxido, pirano, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetra-hidrotiofeno, quinucli- dina, propano, 2-azaspiro[3,3]heptano, (1R,58)-3- azabiciclo[3,2,1]octano, (1s8,4s)- 2-azabiciclo[2,2,2]Joctano, (1R,4R)- 2-
oxa-5-azabiciclo[2,2,2]octano e pirrolidin- 2-ona.
[0026] Em algumas modalidades, a heterociclila é uma C4-C1o he- terociclila tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consis- te em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o gru- po heterociclila não é bicíclico nem espirocíclico. Em algumas modali- dades, a heterociclila é uma C5-Cs heterociclila tendo 1 a 3 heteroáto- mos, em que pelo menos 2 são nitrogênio se 3 heteroátomos estive- rem presente.
[0027] Arila, a menos que de outro modo especificamente definido, refere-se a um anel aromático totalmente carbono individual ou um sis- tema de múltiplos anéis totalmente carbono condensado em que pelo menos um dos anéis é aromático e em que o grupo arila tem 6 a 20 átomos de carbono, 6 a 14 átomos de carbono, 6 a 12 átomos de car- bono, ou 6 a 10 átomos de carbono. Arila inclui um radical fenila. Arila também inclui sistema de múltiplos anéis condensados (por exemplo, sistemas de anel compreendendo 2, 3 ou 4 anéis) tendo cerca de 9 a átomos de carbono em que pelo menos um anel é aromático e em que os outros anéis podem ser aromáticos ou não aromáticos (isto é, carbociclo). Tal sistema de múltiplos anéis condensados são opcio- nalmente substituídos com um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos oxo em qualquer porção carbociclo do sistema de múltiplos anéis con- densados. Os anéis do sistema de múltiplos anéis condensados po- dem ser conectados um ao outro por meio de ligações fundidas, espiro e em ponte quando deixados por requisitos de valência. Deve ser en- tendido que o ponto de ligação de um sistema de múltiplos anéis con- densados, como definido acima, pode ser em qualquer posição do sis- tema de anel incluindo, uma porção aromática ou um carbociclo do anel. Grupos arila exemplares incluem fenila, indenila, naftila, 1, 2, 3, 4-tetra-hidronaftila, antracenila, e similares.
[0028] Heteroarila, a menos que de outro modo especificamente definido, refere-se a um anel aromático de 5 a 6 membros que tem pe- lo menos um átomo diferente de carbono no anel, em que o átomo é selecionado do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre; "heteroarila" também inclui sistema de múltiplos anéis condensados tendo 8 a 16 átomos que têm pelo menos um tal anel aromático, cujos sistema de múltiplos anéis condensados são também descritos abaixo.
Desse modo, "heteroarila" inclui anéis aromáticos individuais de cerca de 1 a 6 átomos de carbono e cerca de 1 a 4 heteroátomos seleciona- dos do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre.
Os áto- mos de enxofre e nitrogênio podem também estar presente em uma forma oxidada contanto que o anel seja aromático.
Sistemas de anel heteroarila exemplares incluem porém não estão limitados a piridila, pirimidinila, oxazolila ou furila. "Heteroarila" também inclui sistema de múltiplos anéis condensados (por exemplo, sistemas de anel compre- endendo 2 ou 3 anéis) em que um grupo heteroarila, como definido acima, é condensado com um ou mais anéis selecionados de hetero- arilas (para formar, por exemplo, uma naftiridinila, tal como 1,8- naftiridinila), heterociclos, (para formar, por exemplo, uma 1, 2, 3, 4- tetra-hidronaftiridinila, tal como 1,2,3,4-tetra-hidro-1,8-naftiridinila), car- bociclos (para formar, por exemplo, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolila) e arilas (para formar, por exemplo, indazolila) para formar o sistema de múlti- plos anéis condensados.
Desse modo, a heteroarila (um anel aromáti- co individual ou sistema de múltiplos anéis condensados) tem 1 a 15 átomos de carbono e cerca de 1 a 6 heteroátomos dentro do anel he- teroarila.
Tal sistema de múltiplos anéis condensados pode ser opcio- nalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) gru- pos oxo nas porções carbociclo ou heterociclo do anel condensado.
Os anéis do sistema de múltiplos anéis condensados podem ser co- nectados um ao outro por meio de ligações fundidas, espiro e em pon- te quando deixados por requisitos de valência.
Deve ser entendido que os anéis individuais do sistema de múltiplos anéis condensados po- dem ser conectados em qualquer ordem relativa um ao outro. Deve também ser entendido que o ponto de ligação de um sistema de múlti- plos anéis condensados (como definido acima para uma heteroarila) pode ser em qualquer posição do sistema de múltiplos anéis conden- sados incluindo, a porção heteroarila, heterociclo, arila ou carbociclo do sistema de múltiplos anéis condensados. Deve também ser enten- dido que o ponto de ligação para uma heteroarila ou sistema de múlti- plos anéis condensados heteroarila pode estar em qualquer átomo adequado da heteroarila ou sistema de múltiplos anéis condensados heteroarila incluindo, um átomo de carbono e a heteroatom (por exem- plo, um nitrogênio). Heteroarilas exemplares incluem, porém não estão limitados a piridila, pirrolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirazolila, tienila, indolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, furila, oxadi- azolila, tiadiazolila, quinolila, isoquinolila, benzotiazolila, benzoxazolila, indazolila, quinoxalila, quinazolila, 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolinil ben- zofuranila, benzimidazolila, tianaftenila, pirrolo[2,3-b]piridinila, quinazo- linil-4(3H)-ona, triazolila, 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-indazol e 3b,4,4a,5- tetra-hidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclo-penta[1,2-c]pirazol.
[0029] Como usado aqui, o termo "quiral" refere-se a moléculas que têm a propriedade de não sobreposição do parceiro de imagem de espelho, enquanto o termo "aquiral" refere-se a moléculas que se so- brepõem a seu parceiro de imagem de espelho.
[0030] Como usado aqui, o termo "estereoisômeros" refere-se a compostos que têm idêntica constituição química, porém diferem com respeito à disposição dos átomos ou grupos no espaço.
[0031] Como usado aqui uma linha ondulada "." que intercepta uma ligação em uma estrutura química indica o ponto de união da li- gação que a ligação ondulada intercepta na estrutura química ao res- tante de uma molécula.
[0032] Como usado aqui, o termo "ligado a C" significa que o gru- po que o termo descreve é ligado ao restante da molécula através de um átomo de carbono de anel.
[0033] Como usado aqui, o termo "ligado a N" significa que o gru- po que o termo descreve é ligado ao restante da molécula através de um átomo de nitrogênio de anel.
[0034] "Diastereômero" refere-se a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens de espelho uma da outra. Diastereômeros têm diferentes propriedades físicas, por exemplo pontos de fusão, pontos de ebulição, proprieda- des espectrais, e reatividades. Misturas de diastereômeros podem se- parar-se sob procedimentos analíticos de alta resolução, tal como ele- troforese e cromatografia.
[0035] "Enantiômeros" referem-se a dois estereoisômeros de um composto que são imagens de espelho um do outro, que não se so- brepõem.
[0036] Definições e convenções estereoquímicas usadas aqui ge- ralmente seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova lorque; e Eliel, E. e Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., Nova lorque, 1994. Os compostos da invenção podem con- ter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estere- oisoméricas dos compostos da invenção, incluindo, porém não limita- das a, diastereômeros, enantiômeros e atropisômeros, bem como mis- turas dos mesmos, tais como misturas racêmicas, fazem parte da pre- sente invenção. Muitos compostos orgânicos existem em formas oti- camente ativas, isto é, eles têm a capacidade de girar o plano de luz polarizada plana. Na descrição de um composto oticamente ativo, os prefixos D e L,/ ou Re S, são usados para denotar a configuração ab-
soluta da molécula em torno de seu(s) centro(s) quiral(is). Os prefixos d e | ou (+) e (-) são empregados para designar o sinal de rotação de luz polarizada plana pelo composto, com (-) ou 1 significando que o composto é levorotatório. Um composto prefixado com (+) ou d é dex- trorotatório. Para uma dada estrutura química, estes estereoisômeros são idênticos, exceto que eles são imagens de espelho um do outro. Um estereoisômero específica pode também ser referido como um enantiômero, e uma mistura de tais isômeros é frequentemente cha- mada uma mistura enantiomérica. Uma mistura de 50:50 de enantiô- meros é referida como uma mistura racêmica ou um racemato, que pode”Correr onde não existe nenhuma estereosseleção ou estereoes- pecificidade em um processo ou reação química. Os termos "mistura racêmica" e "racemato" referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovidas de atividade ótica.
[0037] Quando uma ligação em uma fórmula de composto aqui é representada de uma maneira não estereoquímica (por exemplo, pla- na), o átomo ao qual a ligação é fixada inclui todas as possibilidades estereoquímicas. Quando uma ligação em uma fórmula de composto aqui é representada de uma maneira estereoquímica definida (por exemplo, em negrito, cunha-em nedgrito, tracejada ou cunha tracejada), deve ser entendido que o átomo ao qual a ligação estereoquímica é fixada é enriquecido no estereoisômero absoluto representado, a me- nos que de outro modo mencionado. Em uma modalidade, o composto pode ser pelo menos 51% do estereoisômero absoluto representado. Em outra modalidade, o composto pode ser pelo menos 80% do este- reoisômero absoluto representado. Em outra modalidade, o composto pode ser pelo menos 90% do estereoisômero absoluto representado. Em outra modalidade, o composto pode ser pelo menos 95% do este- reoisômero absoluto representado. Em outra modalidade, o composto pode ser pelo menos 97% do estereoisômero absoluto representado.
Em outra modalidade, o composto pode ser pelo menos 98% do este- reoisômero absoluto representado. Em outra modalidade, o composto pode ser pelo menos 99% do estereoisômero absoluto representado.
[0038] Como usado aqui, o termo "tautômero" ou "forma tautomé- rica" refere-se a isômeros estruturais de diferentes energias que são interconversíveis por meio de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, tautômeros próton (também conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconversões por meio de migração de um próton, tal como isomerizações de ceto-enol e imina-enamina. Tautô- meros de valência incluem interconversões por reorganização de al- guns dos elétrons de ligação.
[0039] Como usado aqui, o termo "solvato" refere-se a uma asso- ciação ou complexo de uma ou mais moléculas solventes e um com- posto da invenção. Exemplos de solventes que formam solvatos inclu- em, porém não estão limitados a, água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético, e etanolamina. O termo "hidra- to" refere-se ao complexo onde a molécula solvente é água. Em algu- mas modalidades, um hidrato de um composto fornecido aqui é um hidrato de cetona.
[0040] Como usado aqui, o termo "grupo de proteção" refere-se a um substituinte que é comumente empregado para bloquear ou prote- ger um grupo funcional particular em um composto. Por exemplo, um "grupo de proteção amino" é um substituinte ligado a um grupo amino que bloqueia ou protege funcionalidade de amino no composto. Gru- pos de proteção amino adequados incluem acetila, trifluoroacetila, t-butoxicarbonila (BOC), benziloxicarbonila (CBZ) e 9-fluorenilmetileno- xicarbonila (Fmoc). Similarmente, um "grupo de proteção hidróxi " refe- re-se a um substituinte de um grupo hidróxi que bloqueia ou protege a funcionalidade hidróxi. Grupos de proteção adequados incluem acetila e silila. Um "grupo de proteção carbóxi" refere-se a um substituinte do grupo carbóxi que bloqueia ou protege a funcionalidade carbóxi. Gru- pos de proteção carbóxi comuns incluem fenilsulfoniletila, cianoetila, 2- (trimetilsilil)etila, 2-(trimetilsili)etoximetila, 2-(p-toluenossulfonil)etila, 2- (p-nitrofenilsulfenil)etila, 2-(difenilfosfino)-etila, nitroetila e similares. Para uma descrição geral de grupos de proteção e seu uso, ver PGM. Wuts e TW. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4º edição, Wiley-Interscience, Nova lorque, 2006.
[0041] Como usado aqui, o termo "mamífero" inclui, porém não está limitado a, humanos, camundongos, ratos, cobaias, macacos, cães, gatos, cavalos, vacas, porcos, e ovelhas.
[0042] Como usado aqui, o termo "sais farmaceuticamente aceitá- veis" é entendido incluir sais dos compostos ativos que são prepara- dos com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos descritos aqui. Quando compostos da presente invenção contêm funcionalidades rela- tivamente acídicas, sais de adição de base podem ser obtidos conta- tando a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficien- te da base desejada, seja líquida ou em um solvente adequado. Exemplos de sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lí- tio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e simila- res. Sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo, aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas deºCorrência natural e similares, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N, N'-dibenzile- tilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucami- na, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metil- glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliamina, procaí- na, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trome-
tamina e similares. Quando compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, sais de adição de ácido podem ser obtidos contatando a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, seja líquida ou em um sol- vente adequado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceutica- mente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, mono-hididro- genocarbônico, fosfórico, mono-hidrogenofosfórico, di-hidrogenofos- fórico, sulfúrico, mono-hidrogenosulfúrico, hidroiódico, ou fosforoso e similares, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativa- mente não tóxicos, como acético, propiônico, isoburírico, malônico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, benzenos- sulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico, e simila- res. São também incluídos sais de aminoácidos, tais como arginato e similares, e sais de ácidos orgânicos, tais como ácidos glucurônicos ou galactunóricos e similares (ver, por exemplo, Berge, S. M,., et al. "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Certos compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades tanto básicas quanto acídicas, que permitem que os compostos sejam convertidos em qualquer sal de adição de base ou ácido.
[0043] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas contatando o sal com uma base ou ácido e isolando o composto origi- nal da maneira convencional. A forma original do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tal como solubili- dade em solventes polares, porém de outro modo os sais são equiva- lentes à forma original do composto para os propósitos da presente invenção.
[0044] Além das formas de sal, a presente invenção fornece com- postos que estão em uma forma de profármaco. Como usado aqui, o termo "profármaco" refere-se àqueles compostos que facilmente so- frem mudanças químicas sob condições fisiológicas para fornecer os compostos da presente invenção. Adicionalmente, profármacos podem ser convertidos nos compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, pro- fármacos podem ser lentamente convertidos nos compostos da pre- sente invenção, quando colocados em um reservatório de emplastro transdérmico com uma enzima ou reagente químico adequado.
[0045] Profármacos da invenção incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia de polipeptídeo de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido, é co- valentemente ligado por meio de uma ligação de amida ou éster a um grupo amino livre, hidróxi ou carboxílico de um composto da presente invenção. Os resíduos de aminoácido incluem, porém não estão limi- tados aos 20 aminoácidos deºCorrência natural comumente designa- dos por símbolos de três letras e também incluem fosfoserina, fosfo- treonina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isode- mosina, gama-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido” Cta-hidroindol- 2-carboxílico, estatina, ácido 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-3-carboxí- lico, penicilamina, ornitina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homosserina,metil- alanina, para-benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosi- na, metionina sulfona e terc-butilglicina.
[0046] Tipos adicionais de profármacos são também abrangidos. Por exemplo, um grupo carboxila livre de um composto da invenção pode ser derivado como uma amida ou alquil éster. Como outro exem- plo, compostos desta invenção compreendendo grupos hidróxi livres podem ser derivados como profármacos convertendo o grupo hidróxi em um grupo tal como, porém não limitado a, um grupo de éster de fosfato, hemissucinato, dimetilaminoacetato, ou fosforiloximetiloxicar-
bonila, como delineado em Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubilidade limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115. Profármacos de carbamato de grupos hidróxi e amino são também incluídos, assim como são os profármacos de carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato de grupos hidróxi. Derivatização de grupos hidróxi como (acilóxi)mMetil e (acilóxi)etil éteres, em que o grupo acila pode ser um alquil éster op- cionalmente substituído com grupos incluindo, porém não limitados a, funcionalidades de éter, amina e ácido carboxílico, ou onde o grupo acila é um éster de aminoácido como descrito acima, são também abrangidos. Profármacos deste tipo são descritos em J. Med. Chem., (1996), 39:10. Exemplos mais específicos incluem substituição do átomo de hidrogênio do grupo de álcool com um grupo, tal como (C1-6) alcanoiloximetila, 1-((C1.6) alcanoilóxi)etila, 1-metil-1-((C1-6)alcanoilóxi) etila, (C1.6) alcoxicarboniloximetila, N-(C1.6)alcoxicarbonilaminometila, succinoíla, (C1.6)alcanoíla, alfa-amino(C14)alcanoí(la, arilacila e alfa- aminoacila, ou alfa-aminoacil-alfa-aminoacila, onde cada grupo alfa- aminoacila é independentemente selecionado dos L-aminoácidos deºCorrência natural, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)alquila)2 ou glicosila (o radical resultante da remoção de um grupo hidroxila da forma hemia- cetal de um carbo-hidrato).
[0047] Para exemplos adicionais de derivados de profármacos, ver, por exemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs," por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Deliv- ery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Phar- maceutical Sciences, 77:285 (1988); e e) N. Kakeya, et al., Chem.
Pharm. Bull., 32:692 (1984), cada um dos quais é especificamente in- corporado aqui por referência.
[0048] Adicionalmente, a presente invenção fornece metabólitos de compostos da invenção. Como usado aqui, um "metabólito" refere- se a um produto produzido por meio do metabolismo no corpo de um composto específicado ou sal do mesmo. Tais produtos podem resul- tar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, desami- dação, esterificação, desesterificação, clivagem enzimática, e simila- res, do composto administrado.
[0049] Produtos metabolites tipicamente são identificados prepa- rando um isótipo radiomarcado (por exemplo, **C ou 3H) de um com- posto da invenção, administrando-o parenteralmente em uma dose detectável (por exemplo, maior que cerca de 0,5 mg/kg) a um animal, tal como rato, camundongo, cobaia, macaco, ou ao homem, permitindo tempo suficiente para o metabolismo”Correr (tipicamente cerca de 30 segundos a 30 horas) e isolando seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Estes produtos são facilmente isolados, visto que eles são marcados (outros são isolados pelo uso de anticorpos capazes de ligação de epítopos sobreviventes no metabóli- to). As estruturas de metabolite são determinadas de modo convencio- nal, por exemplo, por análise de MS, LC/MS ou RMN. Em geral, análi- se de metabolites é feita da mesma maneira que estudos de metabo- lismo de fármaco convencional, bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Os produtos de metabolite, contanto que eles não sejam de outro modo encontrados in vivo, são úteis em ensaios diagnósticos para dosagem terapêutica dos compostos da invenção.
[0050] Certos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas, bem como formas solvatadas, incluindo, for- mas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e destinam-se a ser abrangidas dentro do es-
copo da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente invenção e devem incluir-se no escopo da presente in- venção.
[0051] Certos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros óticos) ou ligações duplas; os race- matos, diastereômeros, isômeros geométricos, regioisômeros e isôme- ros individuais (por exemplo, enantiômeros separados) são todos des- tinados a ser abrangidos pelo escopo da presente invenção.
[0052] O termo "composição," como usado aqui, destina-se a abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resul- te, diretamente ou indiretamente, de combinação dos ingredientes es- pecificados nas quantidades especificadas. Por "farmaceuticamente aceitável" entende-se que o veículo, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao receptor do mesmo.
[0053] Os termos "tratar" e "tratamento" referem-se a tratamento terapêutico e/ou tratamento profilático ou medidas preventivas, em que o objetivo é prevenir ou retardar (diminuir) uma mudança fisiológica ou distúrbio indesejado, tal como, por exemplo, o desenvolvimento ou dis- seminação de câncer. Para os propósitos desta invenção, resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, porém não estão limitados a, alívio de sintomas, diminuição da extensão da doença ou distúrbio, estado de doença estabilizado (isto é, não piorando), retardo ou abrandamento na progressão da doença, melhora ou paliação de um estado de doença ou distúrbio, e remissão (seja parcial ou total), seja detectável ou indetectável. "Tratamento" pode também significar pro- longar a sobrevivência quando comparado à sobrevivência esperada por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, C1-Cs alquila, C3.Cs6 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, C1.-C6 haloalcóxi, C1-C6 alquil-N(RN)2, hidroxila, hidroximetila, ciano, ci- anometila, cianoetila, C(O)C1-Cs alquila, fenila, benzila, CH2-(C3-Cs ci- cloalquila), heteroarila de 5 a 6 membros, e CH7>-(heteroarila de 5a 6 membros);
cada RN é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, C1.Cs alquila, C3.Cs6 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, e C1-Cs haloalquila; ou dois Rº podem juntamente com o N adjacente formar um anel de 4 a 6 membros;
o anel A é uma heteroarila de 5 membros tendo como os únicos heteroátomos, seja (i) dois ou três átomos de nitrogênio, (ii) um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, ou (iii) um átomo de ni- trogênio e um átomo de enxofre; em que o anel A é ligado à carbonila adjacente por um átomo de carbono; e o anel B é um cicloalquila de 4 a 8 membros, ou uma hete- rociclila de 4 a 8 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; em que o anel B é substituído de acordo com (a), (b), ou ambos (a) e (b):
(a) 1a2 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, deutério, hidróxi, C1-Cs alquila, C1.Cs haloalquila, C3-Cs cicloalquila, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs tioalquila, C1-Cs alquil- N(RY)2, e ciano; em que dois substituintes C1-C6s alquila podem juntos formar um anel em ponte ou espirocíclico; e em que se um átomo de nitrogênio no anel B é substituído, o substituinte não é halogênio, cia- no, ou um C1.Cs alcóxi, C1.Cs haloalcóxi ou C1-Cs tioalquila tendo um átomo de oxigênio ou enxofre diretamente ligado ao átomo de nitrogê- nio;
(b) 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-Cs haloalquila, C3-Cs6 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6s o anel B é um cicloalquila de 4 a 8 membros, ou uma hete- rociclila de 4 a 8 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; em que o anel B é substituído de acordo com (a), (b), ou ambos (a) e (b): (a) 1a2 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C3-Cs cicloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-Cs haloalcóxi, C1-Cs tioalquila, C1-C6 alquil-N(RN)>, e ciano; em que dois substituintes C1-Cs alquila podem juntos formar um anel em ponte ou espirocíclico; e em que se um átomo de nitrogênio no anel B é substituído, o substituinte não é halogênio, ciano, ou um C1-C6 alcóxi, C1-Cs haloalcóxi ou C1-Cs tioalquila tendo um átomo de oxigênio ou enxofre diretamente ligado ao átomo de nitrogênio; (b) 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C3-Cs6 cicloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-Cs haloalcóxi, C1.Cs tioalquila, C1-C6 alquil-N(RY)>, fenila, benzila, CH2-(C3. Cs cicloalquila), CH2CH2-(C3-Cs cicloalquila), CH2-(heterociclila de 4 a 6 membros), CH2CH>-(heterociclila de 4 a 6 membros), heteroarila de 5 a 6 membros, e CH>-(heteroarila de 5 a 6 membros); em que quando um anel fenila está presente, ele pode ser substituído por 1 a 3 substi- tuintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-Ca alqui- la, C1-Ca4 haloalquila, C1-Ca alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, ciano, e ciclopropi- la.
[0058] Em algumas modalidades, R' é selecionado do grupo que consiste em C1-Cs alquila, C3-Cs cicloalquila, C1-C6 haloalquila, fenila, benzila, oxtetanila, oxabiciclo[3,1,0]hexan-6-ila, tienila e pirazolila; em que R' é opcionalmente substituído por: (i) um substituinte selecionado do grupo que consiste em F, Cl, metila, hidroxila, hidroximetila, ciano e trifluorometila, ou (ii) dois substituintes F. Em algumas das modalida- des acima mencionadas, R' é C1.Cs alquila. Em algumas modalidades, R' é C1-Ca alquila. Em algumas modalidades, R' é C3-Cs cicloalquila.
algumas das modalidades acima mencionadas, R? é piridinila substitu- ída por flúor. Em algumas das modalidades acima mencionadas, R? é pirazolila. Em algumas das modalidades acima mencionadas, R? é 1- metil-1H-pirazol-4-ila. Em algumas das modalidades acima menciona- das, R? é 4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-ila.
[0066] Em algumas das modalidades acima mencionadas, R*º e Rº? são cada qual H. Em algumas das modalidades acima menciona- das, Rºº é H e Rºº é F. Em algumas das modalidades acima mencio- nadas, R*º é H e Rºº é Cl. Em algumas das modalidades acima menci- onadas, R*º e Rº*º são cada qual F. Em algumas das modalidades aci- ma mencionadas, R?º e R?º são cada qual CI. Em algumas das moda- lidades acima mencionadas, R*º e R?? são cada qual metila. Em algu- mas das modalidades acima mencionadas, R%ºº é metila e Rºº é F. Em algumas das modalidades acima mencionadas, R%*º é metila e Rºº é CI. Em algumas das modalidades acima mencionadas, R?º é metila e Rº*º é OH. Em algumas das modalidades acima mencionadas, R*º é metila e Rº?º é CN. Em algumas das modalidades acima mencionadas, R*º e Rº? são cada qual D. Em algumas das modalidades acima menciona- das, Rºº é H e Rºº é D. Em algumas das modalidades acima mencio- nadas, Rº*º é D e Rºº é F. Em algumas das modalidades acima menci- onadas, R*º é D e Rº* é CI. Em algumas das modalidades acima men- cionadas, Rºº é D e Rºº é metila.
[0067] Em algumas das modalidades acima mencionadas, R*º e Rºº? são cada qual H. Em algumas das modalidades acima menciona- das um de Rº é He R*? é F. Em algumas das modalidades acima mencionadas um de R*º é H e R** é metila. Em algumas das modali- dades acima mencionadas um de R*º é H e R*?* é CI. Em algumas das modalidades acima mencionadas, R*º e R** são cada qual F. Em al- gumas das modalidades acima mencionadas, R*º e R*º* são cada qual D. Em algumas das modalidades acima mencionadas, R*º é H e R*º é
D. Em algumas das modalidades acima mencionadas, R*º é D e R*º é F. Em algumas das modalidades acima mencionadas, Rºº é D e R*?º é cl.
[0068] Em algumas das modalidades acima mencionadas, Rº é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, CH3, CH2C0H3,ºCHsz, CF3,ºCF3, CF2H, eºCF2H.
[0069] Em algumas das modalidades acima mencionadas, m é O. Em algumas modalidades, m é 1. Em algumas modalidades, m é 2.
[0070] Em outra modalidade, é fornecido aqui um composto sele- cionado dos compostos de Tabela 1 abaixo ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, é fornecido aqui um composto de Tabela 1 tendo um K; menor que 100 nM em um ensaio bioquímico de RIP1IK ou com base na célula, inclusive, como aqui descrito. Em outra modalidade, o composto de Tabela 1 tem um K menor que 50 nM em um ensaio bioquímico de RIP1K ou com base na célula, inclusive, como aqui descrito. Em ainda outra modalidade, o composto de Tabela 1 tem um K; menor que 25 nM em um ensaio bio- químico de RIP1K ou com base na célula, inclusive, como aqui des- crito. Em ainda outra modalidade, o composto de Tabela 1 tem uma K; menor que 10 nM em um ensaio bioquímico de RIP1K ou com base na célula, inclusive, como aqui descrito.
[0071] Em outra modalidade, é fornecido aqui um composto sele- cionado dos compostos de Tabela 2 abaixo ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, é fornecido aqui um composto de Tabela 2 tendo um K; menor que 100 nM em um ensaio bioquímico de RIP1K ou com base na célula, inclusive, como aqui descrito. Em outra modalidade, o composto de Tabela 2 tem um K menor que 50 nM em um ensaio bioquímico de RIP1K ou com base na célula, inclusive, como aqui descrito. Em ainda outra modalidade, o composto de Tabela 2 tem um K; menor que 25 nM em um ensaio bio-
químico de RIP1K ou com base na célula, inclusive, como aqui des- crito. Em ainda outra modalidade, o composto de Tabela 2 tem um K, menor que 10 nM em um ensaio bioquímico de RIP1K ou com base na célula, inclusive, como aqui descrito.
[0072] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um estereoisô- mero individual de um composto de Tabela 1 ou Tabela 2, como des- crito por referência a sua separação e isolação quiral (por exemplo, como descrito nos Exemplos por SFC quiral).
[0073] Em algumas modalidades, são fornecidas aqui composi- ções farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula | co- mo descrito em qualquer uma das modalidades acima, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos ou exci- pientes farmaceuticamente aceitáveis. Modalidades específicas inclu- em composições farmacêuticas adequadas para liberação oral.
[0074] São também fornecidas aqui formulações orais de um com- posto de fórmula | como descrito em qualquer uma das modalidades acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para liberação oral.
[0075] Em algumas modalidades, são fornecidos aqui os usos de um composto de fórmula | como descrito em qualquer uma das moda- lidades acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de doenças e distúrbios neurodegenerativos. Em algu- mas modalidades, as doenças e distúrbios a ser tratados são sinucle- opatias, tal como doença de Parkinson, demência de corpos de Lewy, atrofia de sistema múltiplo, Síndromes de Parkinson-plus. Em algumas modalidades, as doenças e distúrbios a ser tratados são taupatias tal como doença de Alzheimer e demência frontotemporal. Em algumas modalidades, as doenças e distúrbios a ser tratados são doenças de desmielinação, tal como esclerose múltipla.
[0076] Em algumas modalidades, as doenças e distúrbios a ser tratados são outras doenças neurodegenerativas, tal como esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal, esclerose lateral primária, doença de Huntington, isquemia, e acidente vascular cerebral. Doen- ças neurodegenerativas exemplares adicionais a serem tratadas, co- mo mencionadas aqui, incluem, porém não estão limitadas a, hemor- ragia intracraniana, hemorragia cerebral, distrofia muscular, atrofia muscular progressiva, paralisia pseudobulbar, paralisia bulbar pro- gressiva, atrofia muscular espinhal, atrofia muscular herdada, neuropa- tias periféricas, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corti- cobasal, e doenças desmielinizantes.
[0077] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio a ser tra- tado é doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio a ser tratado é doença de Parkinson. Em algumas modalida- des, a doença ou distúrbio a ser tratado é doença de Huntington. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio a ser tratado é esclerose múltipla. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio a ser tratado é esclerose lateral amiotrófica (ALS). Em algumas modalidades, a do- ença ou distúrbio a ser tratado é atrofia muscular espinhal (SMA).
[0078] Em algumas modalidades, são fornecidos aqui os usos de um composto de fórmula | como descrito em qualquer uma das moda- lidades acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de doenças e distúrbios inflamatórios. Em algumas mo- dalidades, a doença ou distúrbio a ser tratado é selecionado do grupo que consiste em doenças do intestino inflamatória (incluindo, doença de Crohn e colite ulcerativa), psoríase, descolamento retinal, retinite pigmentosa, degeneração macular, pancreatite, dermatite atópica, ar- trite (incluindo, artrite reumatoide, osteoartrite, espondiloartrite, gota, artrite idiopática juvenil de início sistêmico (SoJIA), artrite psoriática), lúpus eritematoso sistêmico (SLE), síndrome de Sjogren, escleroder-
mia sistêmica, síndrome antifosfolipídeo (APS), vasculite, doen- ças/dano hepático (doenças/dano hepático, esteato-hepatite alcoólica, hepatite autoimune, doenças hepatobiliares autoimunes, colangite es- clerosante primária (PSC), toxicidade de acetaminofeno, hepatotoxici- dade), lesão/dano renal (nefrite, transplante renal, cirurgia, administra- ção de fármacos nefróticos por exemplo cisplatin, lesão renal aguda (AKI), doença celíaca, púrpura trombocitopênica idiopática autoimune, rejeição a transplante, lesão de reperfusão por isquemia de órgãos só- lidos, sepse, síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS), aci- dente cerebrovascular (CVA, acidente vascular cerebral), infarto do miocárdio (MI), aterosclerose, doença de Huntington, doença de Al- zheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS), atrofia muscular espinhal (SMA), doenças alérgicas (incluindo, asma e dermatite atópica), esclerose múltipla, diabetes tipo |, Granulomatose de Wegener, sarcoidose pulmonar, Doença de Behcet, síndrome de febre associada com a enzima conversora de interleucina-1 (ICE, tam- bém conhecida como caspase-1), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome periódica associada com o receptor de fator de ne- crose de tumor (TRAPS), periodontite, Síndrome de deficiência de NEMO (síndrome da deficiência de gene modulador essencial F- kappa-B (também conhecido como IKK gama ou IKKG)), deficiência HOIL-1 (deficiência de IRP2 ubiquitina ligase-1 heme-oxidada (tam- bém conhecida como RBCKI), síndrome da deficiência de complexo de montagem de cadeia de ubiquitina linear (LUBAC), malignidades he- matológicas e de órgão sólido, infecções bacterianas e infecções virais (tal como tuberculose e influenza), e Doenças de armazenamento |i- sossômico (particularmente, Doença de Gaucher, e incluindo, GM2, Gangliosidose, Alfa-mannosidosis, Aspartylglucosaminuria, Doença de armazenamento de colesteril éster, Deficiência de Hexosaminidase A Crônica, Cistinose, Doença de Danon, Doença de Fabry, Doença de
Farber, Fucosidose, Galactosialidose, GM1 Gangliosidose, Mucolipi- dose, Doença de Armazenamento de Ácido Siálico Livre Infantil, Defi- ciência de Hexosaminidase A Juvenil, Doença de Krabbe, Deficiência de lipase ácida lisossômica, Leucodistrofia Metacromática, Distúrbios de mucopolissacaridoses, Deficiência de sulfatase múltipla, Doença de Niemann-Pick, Lipofuscinoses Ceroides Neuronais, doença de Pompe, Picnodisostose, doença de Sandhoff, doença de Schindler, Doença de Armazenamento de Ácido Siálico, doença Tay-Sachs e Wolman).
[0079] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio a ser tra- tado é uma doença do intestino inflamatória. Em algumas modalida- des, a doença ou distúrbio a ser tratado é Doença de Crohn. Em al- gumas modalidades, a doença ou distúrbio a ser tratado é colite ulce- rativa. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio a ser tratado é glaucoma. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio a ser tra- tado é psoríase. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio a ser tratado é artrite reumatoide. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio a ser tratado é espondiloartrite. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio a ser tratado é artrite idiopática juvenil. Em algu- mas modalidades, a doença ou distúrbio a ser tratado é osteoartrite.
[0080] Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula |, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou distúrbio é associados com inflamação e/ou necroptose. Em algumas modalidades a referida doença ou distúrbio é selecionado das doenças e distúrbios específicos mencionados aqui.
[0081] Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos dse inibição da atividade de RIP1 cinase contatando uma célula com um composto de fórmula | ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0082] São fornecidas aqui composições farmacêuticas ou medi- camentos que contêm os compostos da invenção (or estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, solvatos, metabólitos, isótopos, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou profármacos dos mesmos), e um veículo terapeuticamente inerte, diluente ou excipiente, bem como métodos de uso dos compostos da invenção para preparar tais com- posições e medicamentos. Em um exemplo, compostos de fórmula | podem ser formulados misturando em temperatura ambiente no pH apropriado, e no grau desejado de pureza, com veículos fisiologica- mente aceitáveis, isto é, veículos que são não tóxicos aos receptores nas dosagens e concentrações empregadas em uma forma de admi- nistração galênica. O pH da formulação depende principalmente do uso particular e a concentração de composto, porém preferivelmente varia em qualquer lugar de cerca de 3 a cerca de 8. Em um exemplo, um composto de fórmula | é formulado em um tampão de acetato, em pH 5. Em outra modalidade, os compostos de fórmula | são estéreis. O composto pode ser armazenado, por exemplo, como uma composição sólida ou amorfa, como uma formulação liofilizada ou como uma solu- ção aquosa.
[0083] As composições são formuladas, dosadas, e administradas de um modo consistente com boa prática médica. Fatores para consi- deração neste contexto incluem o distúrbio particular que está sendo tratado, o mamífero particular que está sendo tratado, a condição clíni- ca do paciente individual, a causa do distúrbio, o sítio de liberação do agente, o método de administração, a escala de administração, e ou- tros fatores conhecidos para os práticos médicos. Em algumas moda- lidades, a "quantidade eficaz" do composto a ser administrado será governada por tais considerações, e é a quantidade mínima necessá- ria para inibir a atividade de RIP1 cinase a fim de fornecer um efeito terapêutico no mamífero que está sendo tratado. Além disso, tal quan- tidade eficaz pode ser abaixo da quantidade que é tóxica às células normais, ou ao mamífero como um todo.
[0084] Em um exemplo, a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto da invenção administrado intravenosamente ou parenteral- mente estará na faixa de dose de cerca de 0,1 a 100 mg/kg, alternati- vamente cerca de 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal do paciente por dia, ou alternativamente cerca de 0,3 a 15 mg/kg/dia.
[0085] Em outra modalidade, formas de dosagem unitária oral, tais como comprimidos e cápsulas, preferivelmente contêm de cerca de 1 a cerca de 1000 mg (por exemplo, 1 ma, 5 mg, 10 mg, 15 ma, 20 mg, mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, ou 1000 mg) do composto da invenção. A dose diária é, em certas modalidades, dada como uma dose diária única ou em doses divididas duas a seis vezes ao dia, ou em forma de liberação sustentada. No caso de um humano adulto de 70 kg, a dose diária total geralmente será de cerca de 7 mg a cerca de 1,400 mg. Este regime de dosagem pode ser ajustado para fornecer a resposta terapêutica ideal. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, preferivelmente uma vez ou duas vezes por dia.
[0086] Em algumas modalidades, uma baixa dose do composto da invenção é administrada a fim de fornecer benefício terapêutico ao mesmo tempo em que minimizando ou prevenindo efeitos adversos.
[0087] Os compostos da invenção podem ser administrados por quaisquer métodos adequados, incluindo, administração oral, ópica (incluindo, bucal e sublingual), retal, vaginal, transdérmica, parenteral, subcutânea, intraperitoneal, intrapulmonar, intradérmica, intratecal e epidural e intranasal, e, se desejado para tratamento local, administra- ção intralesional. Infusões parenterais incluem administração intra-
muscular, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, ou subcutânea. Em modalidades específicas, o composto de fórmula | é administrado oralmente. Em outras modalidades específicas, o composto de fórmula | é administrado intravenosamente.
[0088] Os compostos da presente invenção podem ser administra- dos de qualquer forma de administração conveniente, por exemplo, comprimidos, pós, cápsulas, soluções, dispersões, suspensões, xaro- pes, sprays, supositórios, géis, emulsões, emplastros, etc. Tais com- posições podem conter componentes convencionais em preparações farmacêuticas, por exemplo, diluentes, veículos, modificadores de pH, adoçantes, agentes de volume, e outros agentes ativos.
[0089] Uma formulação típica é preparada misturando um compos- to da presente invenção e um veículo ou excipiente. Veículos e excipi- entes adequadas são bem conhecidos por aqueles versados natécnica e são descritos em detalhes, por exemplo, em Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms e Drug Delivery Systems. Phil- adelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R,, et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; e Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. As formulações podem também incluir um ou mais tampões, agentes estabilizantes, tensoativos, agentes umectantes, agentes lubrificantes, emulsificantes, agentes de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes de opacidade, deslizantes, auxiliares de processamento, colo- rantes, adoçantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes, dilu- entes e outros aditivos conhecidos para fornecer uma apresentação elegante do fármaco (isto é, um composto da presente invenção ou composição farmacêutica do mesmo) ou auxiliar na fabricação do pro- duto farmacêutico (isto é, medicamento).
[0090] Veículos adequados, diluentes e excipientes são bem co-
nhecidos por aqueles versados na técnica e incluem materiais tais co- mo carbo-hidratos, ceras, polímeros solúveis em água e/ou dilatáveis, materiais hidrofílicos ou hidrofóbicos, gelatina, óleos, solventes, água e similares. O veículo, diluente ou excipiente particular, diluente ou exci- piente usado dependerá dos métodos e propósito para os quais um composto da presente invenção está sendo aplicado. Solventes são geralmente selecionados com base nos solventes reconhecidos por pessoas versadas na técnica como seguros (GRAS) a ser administra- dos a um mamífero. Em geral, solventes seguros são solventes aquo- sos não tóxicos, tal como água e outros solventes não tóxicos que são solúveis ou miscíveis em água. Solventes aquosos adequados incluem água, etanol, propileno glicol, polietileno glicóis (por exemplo, PEG 400, PEG 300), etc. e misturas dos mesmos. As formulações podem também incluir um ou mais tampões, agentes estabilizantes, tensoati- vos, agentes umectantes, agentes lubrificantes, emulsificantes, agen- tes de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes de opacidade, deslizantes, auxiliares de processamento, colorantes, adoçantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes e outros aditivos conhe- cidos para fornecer uma apresentação elegante do fármaco (isto é, um composto da presente invenção ou composição farmacêutica do mes- mo) ou auxiliar na fabricação do produto farmacêutico (isto é, medica- mento).
[0091] Diluentes, veículos, excipientes e estabilizantes adequados são não tóxicos a receptores nas dosagens e concentrações empre- gadas, e incluem tampões, tais como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos; antioxidantes incluindo, ácido ascórbico e metionina; con- servantes (tal como cloreto deºCtadecildimetilbenzil amônio; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio; fenol, ál- cool butílico ou benzílico; alquil parabenos, tal como metil ou propil pa- rabeno; catecol; ressorcinol; ciclo-hexanol; 3-pentanol; e m-cresol);
polipeptídeos de baixo peso molecular (menos do que cerca de 10 re- síduos); proteínas, tal como albumina de soro, gelatina, ou imunoglo- bulinas; polímeros hidrofílicos tal como polivinilpirrolidona; aminoáci- dos, tais como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carbo-hidratos inclu- indo, glicose, manose, ou dextrinas; agentes quelantes, tal como EDTA; açúcares, tais como sacarose, manitol, trealose ou sorbitol; contraíons formadores de sal, tal como sódio; complexos de metal (por exemplo, complexos de Zn-proteína); e/ou tensoativos não iônicos, tal como TWEEN'TY, PLURONICS'"Y ou polietileno glicol (PEG). Um in- grediente farmacêutico ativo da invenção (por exemplo, composto de fórmula | ou uma modalidade do mesmo) pode também ser aprisiona- do em microcápsulas preparadas, por exemplo, por técnicas de coa- cervação ou por polimerização interfacial, por exemplo, hidroximetilce- lulose ou microcápsulas de gelatina e microcápsulas de poli- (metilmetacrilato), respectivamente, em sistemas de liberação de fár- maco coloidal (por exemplo, lipossomas, microsferas de albumina, mi- croemulsões, nano-partículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões. Tais técnicas são descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21º? Edição, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA.
[0092] Preparações de liberação sustentada de um composto da invenção (por exemplo, composto de fórmula | ou uma modalidade do mesmo) podem ser preparadas. Exemplos adequados de preparações de liberação sustentada incluem matrizes semipermeáveis de políme- ros hidrofóbios sólidos contendo um composto de fórmula | ou uma modalidade do mesmo, cujas matrizes são na forma de artigos mode- lados, por exemplo, películas, ou microcápsulas. Exemplos de matri- zes de liberação sustentada incluem poliésteres, hidrogéis (por exem- plo, poli(2-hidroxietil-metacrilato), ou álcool poli(vinílico), polilactídeos
(Patente Norte-americana No. 3.773.919), copolímeros de ácido L- glutâmico e gama-etil-L-glutamato (Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983), acetato de etileno-vinila não degradável (Langer et al., J. Bio- med. Mater. Res. 15:167, 1981), copolímeros de ácido lático-ácido gli- cólico degradáveis, tais como LUPRON DEPOT'Y (microesferas inje- táveis compostas de copolímero de ácido lático - ácido glicólico e ace- tato de leuprolida) e ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico (EP 133,988A). Composições de liberação sustentada também incluem composições aprisionadas lipossomicamente, que podem ser preparadas por méto- dos conhecidos per se (Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980; Patentes Norte-americanas Nos. 4.485.045 e 4.544.545; e EP
102.324A). Normalmente, as lipossomas são do tipo unilamelar pe- queno (cerca de 200 a 800 Angstroms), em que o teor de lipídeo é maior que cerca de 30 mol % de colesterol, as proporção selecionada sendo ajustada para a terapia ideal.
[0093] Em um exemplo, compostos de fórmula | ou uma modalida- de dos mesmos podem ser formulados misturando em temperatura ambiente no pH apropriado, e no grau desejado de pureza, com veícu- los fisiologicamente aceitáveis, isto é, veículos que são não-tóxicos a receptores nas dosagens e concentrações empregadas em uma forma de administração galênica. O pH da formulação depende principalmen- te do uso particular e da concentração de composto, porém preferi- velmente varia em qualquer lugar de cerca de 3 a cerca de 8. Em um exemplo, um composto de fórmula | (ou uma modalidade do mesmo) é formulado em um tampão de acetato, em pH 5. Em outra modalidade, os compostos de fórmula | ou uma modalidade do mesmo são esté- reis. O composto pode ser armazenado, por exemplo, como uma com- posição sólida ou amorfa, como uma formulação liofilizada ou como uma solução aquosa.
[0094] Um exemplo de uma forma de dosagem oral adequada for- necido aqui é um comprimido que contém cerca de 1 a cerca de 500 mg (por exemplo, cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 250 mg, 300 mg e 500 mg) do composto da invenção composto com quantidades adequadas de lactose anidrosa, croscarmelose sódica, polivinilpirrolidona (PVP) K30, e estearato de magnésio. Os ingredientes em pó são primeiro misturados entre si, e em seguida misturados com uma solução da PVP. A composição re- sultante pode ser secada, granulada, misturada com o estearato de magnésio e prensada em forma de comprimido usando equipamento convencional.
[0095] Formulações de um composto da invenção (por exemplo, composto de fórmula | ou uma modalidade do mesmo) podem ser na forma de uma preparação injetável estéril, tal como uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser for- mulada de acordo com a técnica conhecida usando aqueles agentes de dispersão ou umectantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estearil pode tam- bém ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, tal como uma solução em 1,3-butanodiol ou preparada como um pó liofilizado. Entre os veí- culos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis podem convencionalmente ser empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo, mono- e diglicerídeos sinté- ticos. Além disso, ácidos graxos, tal como ácido oleico podem igual- mente ser usados na preparação de injetáveis.
[0096] A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material veículo para produzir uma forma de dosagem única va-
riará dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de ad- ministração. Por exemplo, uma formulação de liberação prolongada destinada à administração oral a humanos podem conter aproximada- mente 1 a 1000 mg de material ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material veículo que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95% das composições totais (peso:peso). A composi- ção farmacêutica pode ser preparada para fornecer quantidades facil- mente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa destinada à infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 ug do ingrediente ativo por mililitro de solução a fim de que a infu- são de um volume adequado em uma taxa de cerca de 30 mL/hr pos- saºCorrer.
[0097] Formulações adequadas para administração parenteral in- cluem soluções de injeção estéril aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspen- sões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.
[0098] As formulações podem ser empacotadas em recipientes de dose única ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frasconetes selados, e podem ser armazenadas em uma condição secada por congelamento (liofilizada) requerendo apenas a adição do veículo lí- quido estéril, por exemplo, água, para injeção imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção extemporânea são preparadas de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo previamente descrito.
[0099] Uma modalidade, portanto, inclui uma composição farma- cêutica compreendendo um composto de fórmula |, ou sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade inclui uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula |, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um veí-
culo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00100] Quando o alvo de ligação é localizado no cérebro, certas modalidades da invenção fornecem um composto de fórmula | (ou uma modalidade do mesmo) para atravessar a barreira hematoencefálica. Nestas modalidades, os compostos fornecidos aqui exibem suficiente penetração cerebral como terapêuticos potenciais em doenças neuro- lógicas. Em algumas modalidades, a penetração cerebral é avaliada por avaliação da relação cérebro/plasma livre (BJ/Pu) quando medida em estudos farmacocinéticos in vivo em roedores ou por outros méto- dos conhecidos por pessoas versadas na técnica (ver, por exemplo, Liu, X. et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 325:349-56, 2008).
[00101] Certas doenças neurológicas estão associadas com um aumento em permeabilidade da barreira hematoencefálica, de modo que um composto de fórmula | (ou uma modalidade do mesmo) possa ser facilmente introduzida no cérebro. Quando a barreira hemato- encefálica permanece intacta, diversos métodos conhecidos na técnica existem para transportar moléculas através da mesma, incluindo, po- rém não limitados a, métodos físicos, métodos com base em lipídeo, e métodos com base no canal e receptor. Métodos físicos de transporte de um composto de fórmula | (ou uma modalidade do mesmo) através da barreira hematoencefálica incluem, porém não estão limitados a, contornar a barreira hematoencefálica totalmente, ou criar aberturas na barreira hematoencefálica.
[00102] Os métodos de contorno incluem, porém não estão limita- dos a, injeção direta no cérebro (ver, por exemplo, Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002), liberação realçada por infusão intersticial/convecção (ver, por exemplo, Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994), e implante de um dispositivo de libe- ração no cérebro (ver, por exemplo, Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003; e Gliadel Wafers'", Guildford.
[00103] “Métodos de criação de aberturas na barreira incluem, po- rém não estão limitados a, ultrassom (ver, por exemplo, Publicação de Patente Norte-americana No. 2002/0038086), pressão osmótica (por exemplo, por administração de manitol hipertônico (Neuwelt, E. A., Im- plication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 e 2, Plenum Press, N.Y., 1989)), e permeabilização, por exemplo, por bradicinina ou permeabilizante A-7 (ver, por exemplo, Patentes Norte- americanas Nos. 5.112.596, 5.268.164, 5.506.206, e 5.686.416).
[00104] Métodos com base em lipídeo de transporte de um compos- to de fórmula | (ou uma modalidade dos mesmos) através da barreira hematoencefálica incluem, porém não estão limitados a, encapsulação de um composto de fórmula | ou |-|I (ou uma modalidade do mesmo) em lipossomas que são acopladas a fragmentos de ligação a anticorpo que se ligam a receptores no endotélio vascular da barreira hematoen- cefálica (ver, por exemplo, Publicação de Patente Norte-americana No. 2002/0025313), e revestimento de um composto de fórmula | (ou uma modalidade do mesmo) em partículas de lipoproteína de baixa densi- dade (ver, por exemplo, Publicação de Patente Norte-americana No. 2004/0204354) ou apolipoproteína E (ver, por exemplo, Publicação de Patente Norte-americana No. 2004/0131692).
[00105] “Métodos com base no canal e receptor de transporte de um composto de fórmula | (ou uma modalidade do mesmo) através da bar- reira hematoencefálica incluem, porém não estão limitados ao uso de bloqueadores de glicocorticoide para aumentar a permeabilidade da bar- reira hematoencefálica (ver, por exemplo, Publicações de Patente Nor- te-americana Nos. 2002/0065259, 2003/0162695, e 2005/0124533); ativação dos canais de potássio (ver, por exemplo, Publicação de Pa- tente Norte-americana No. 2005/0089473), inibição dos transportado- res de fármaco ABC (ver, por exemplo, Publicação de Patente Norte- americana No. 2003/0073713); revestimento de um composto de fór-
mula | ou |-| (or uma modalidade do mesmo) com uma transferrina e mo- dulação da atividade de um ou mais receptores de transferrina (ver, por exemplo, Publicação de Patente Norte-americana No. 2003/0129186), e cationização dos anticorpos (ver, por exemplo, Patente Norte- americana No. 5.004.697).
[00106] Para uso intracerebral, em certas modalidades, os compos- tos podem ser administrados continuamente por infusão nos reservató- rios de fluido do CNS, embora injeção de bolus possa ser aceitável. Os inibidores podem ser administrados nos ventrículos do cérebro ou de outro modo introduzidos no CNS ou fluido espinhal. A administração pode ser realizada pelo uso de um catéter de demora e um recurso de administração contínua, tal como uma bomba, ou pode ser realizada por implante, por exemplo, implante intracerebral de um veículo de |i- beração sustentada. Mais especificamente, os inibidores podem ser injetados através de cânulas cronicamente implantadas ou cronica- mente infundidas com o auxílio de minibombas osmóticas. Estão dis- poníveis bombas subcutâneas que liberam proteínas através de um pequeno tubo para os ventrículos cerebrais. Bombas altamente sofisti- cadas podem ser novamente carregadas através da pele, e sua taxa de liberação pode ser ajustada sem intervenção cirúrgica. Exemplos de protocolos de administração adequados e sistemas de liberação envolvendo um dispositivo de bomba subcutâneo ou infusão intracere- broventricular contínua através de um sistema de liberação de fármaco totalmente implantado são aqueles usados para a administração de dopamina, agonistas de dopamina, e agonistas colinárgicos para paci- entes de doença de Alzheimer e modelos animais para doença de Parkinson, como descrito por Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987; e DeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987.
[00107] Os compostos da invenção inibem a atividade de RIP1 ci-
nase. Consequentemente, os compostos da invenção são úteis para o tratamento de doenças e distúrbios mediados por esta via e associa- dos com inflamação e/ou morte celular necroptótica.
[00108] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio a ser tra- tado é uma doença ou distúrbio neurodegenerativo. Em algumas mo- dalidades, as doenças e distúrbios a ser tratados são sinucleopatias, tal como doença de Parkinson, demência de corpos de Lewy, atrofia de sistema múltiplo, Síndromes de Parkinson-plus. Em algumas moda- lidades, as doenças e distúrbios a ser tratados são taupatias tal como doença de Alzheimer e demência frontotemporal. Em algumas modali- dades, as doenças e distúrbios a ser tratados são doenças de desmie- linação, tal como esclerose múltipla.
[00109] Em algumas modalidades, as doenças e distúrbios a ser tratados são outras doenças neurodegenerativas, tal como esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal, esclerose lateral primária, doença de Huntington, isquemia, e acidente vascular cerebral. Doen- ças neurodegenerativas exemplares adicionais a serem tratadas, co- mo mencionadas aqui, incluem, porém não estão limitados a, hemor- ragia intracraniana, hemorragia cerebral, distrofia muscular, atrofia muscular progressiva, paralisia pseudobulbar, paralisia bulbar pro- gressiva, atrofia muscular espinhal, atrofia muscular herdada, neuropa- tias periféricas, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corti- cobasal, e doenças desmielinizantes.
[00110] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio a ser tra- tado é doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio a ser tratado é doença de Parkinson. Em algumas modalida- des, a doença ou distúrbio a ser tratado é doença de Huntington. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio a ser tratado é esclerose múltipla. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio a ser tratado é esclerose lateral amiotrófica (ALS). Em algumas modalidades, a do-
ença ou distúrbio a ser tratado é atrofia muscular espinhal (SMA).
[00111] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio a ser tra- tado é uma doença ou distúrbio inflamatório. Em algumas modalida- des, a doença ou distúrbio a ser tratado é selecionado do grupo que consiste em doenças do intestino inflamatória (incluindo, doença de Crohn e colite ulcerativa), psoríase, descolamento retinal, retinite pig- mentosa, degeneração macular, pancreatite, dermatite atópica, artrite (incluindo, artrite reumatoide, osteoartrite, espondiloartrite, gota, artrite idiopática juvenil de início sistêmico (SoJlA), artrite psoriática), lúpus eritematoso sistêmico (SLE), síndrome de Sjogren, esclerodermia sis- têmica, síndrome antifosfolipídeo (APS), vasculite, doenças/dano he- pático (esteato-hepatite não alcoólica, esteato-hepatite alcoólica, hepa- tite autoimune, doenças hepatobiliares autoimunes, colangite esclero- sante primária (PSC), toxicidade de acetaminofeno, hepatotoxicidade), lesão/dano renal (nefrite, transplante renal, cirurgia, administração de fármacos nefróticos, por exemplo, cisplatina, lesão renal aguda (AKI), doença celíaca, púrpura trombocitopênica idiopática autoimune, rejei- ção a transplante, lesão de reperfusão por isquemia de órgãos sólidos, sepse, síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS), acidente cerebrovascular (CVA, acidente vascular cerebral), infarto do miocár- dio (MI), aterosclerose, doença de Huntington, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS), atrofia mus- cular espinhal (SMA), doenças alérgicas (incluindo, asma e dermatite atópica), esclerose múltipla, diabetes tipo |, Granulomatose de Wege- ner, sarcoidose pulmonar, Doença de Behcet, síndrome de febre as- sociada com a enzima conversora de interleucina-1 (ICE, também co- nhecida como caspase-1), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome periódica associada com o receptor de fator de ne- crose de tumor (TRAPS), periodontite, síndrome de deficiência de NEMO (síndrome de deficiência do gene modulador essencial de F-
kappa-B (também conhecido como IKK gama ou IKKG)), deficiência de HOIL-1 (deficiência de IRP2 ubiquitina ligase-1 heme-oxidada (tam- bém conhecida como RBCKI)), síndrome da deficiência de complexo de montagem de cadeia de ubiquitina linear (LUBAC), malignidades hematológicas e de órgão sólido, infecções bacterianas e infecções virais (tal como tuberculose e influenza), e Doenças de armazenamen- to lisossômico (particularmente, Doença de Gaucher, e incluindo, GM?2, Gangliosidose, Alfa-manosidose, Aspartilglucosaminúria, Doen- ça de armazenamento de colesteril éster, Deficiência de Hexosamini- dase A Crônica, Cistinose, Doença de Danon, Doença de Fabry, Do- ença de Farber, Fucosidose, Galactosialidose, GM1 Gangliosidose, Mucolipidose, Doença de Armazenamento de Ácido Siálico Livre Infan- til, Deficiência de Hexosaminidase A Juvenil, Doença de Krabbe, Defi- ciência de lipase ácida lisossômica, Leucodistrofia Metacromática, Dis- túrbios de mucopolissacaridoses, Deficiência de sulfatase múltipla, Doença de Niemann-Pick, Lipofuscinoses Ceroides Neuronais, doença de Pompe, Picnodisostose, doença de Sandhoff, doença de Schindler, Doença de Armazenamento de Ácido Siálico, Doença de Tay-Sachs e Wolman).
[00112] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio a ser tra- tado é uma doença do intestino inflamatória. Em algumas modalida- des, a doença ou distúrbio a ser tratado é doença de Crohn. Em algu- mas modalidades, a doença ou distúrbio a ser tratado é colite ulcerati- va. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio a ser tratado é glaucoma. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio a ser tra- tado é psoríase. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio a ser tratado é artrite reumatoide. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio a ser tratado é espondiloartrite. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio a ser tratado é artrite idiopática juvenil. Em algu- mas modalidades, a doença ou distúrbio a ser tratado é osteoartrite.
[00113] Em algumas modalidades, o método de tratamento forneci- do aqui é o tratamento de um ou mais sintomas de uma doença ou dis- túrbio listado acima.
[00114] É também fornecido aqui o uso de um composto da inven- ção em terapia. Em algumas modalidades, é fornecido aqui o uso de um composto da invenção para o tratamento ou prevenção das doen- ças e distúrbios acima mencionados. É também fornecido aqui o uso de um composto da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção das doenças e distúrbios acima menciona- dos.
[00115] É também fornecido aqui a método de tratamento de uma doença ou distúrbio como fornecido acima em um mamífero em ne- cessidade de tal tratamento, em que o método compreende adminis- trar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula |, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o mamífero é um humano.
[00116] É também fornecido aqui um método de tratamento de um sintoma de uma doença ou distúrbio em um mamífero em necessidade de tal tratamento, a referida doença ou distúrbio sendo selecionado do grupo que consiste em distúrbios do intestino irritável (IBD), síndrome do intestino irritável (IBS), doença de Crohn, colite ulcerativa, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, ate- rosclerose, lesão por isquemia-reperfusão dos rins, fígado e pulmões, lesão dos rins induzida por cisplatina, sepse, síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS), pancreatite, psoríase, retinite pigmento- sa, degeneração retinal, doenças renais crônicas, síndrome da insufi- ciência respiratória aguda (ARDS), e doença pulmonar obstrutiva crô- nica (COPD), em que o método compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula |, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00117] É também fornecido aqui a método de tratamento de uma doença ou distúrbio em um paciente humano em necessidade de tal tratamento, a referida doença ou distúrbio sendo selecionado daqueles mencionados acima, em que o método compreende administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fór- mula |, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como uma composição farmacêutica oralmente aceitável.
[00118] Compostos da invenção podem ser combinados com um ou mais outros compostos da invenção ou um ou mais outros agentes te- rapêuticos, assim como qualquer combinação dos mesmos, no trata- mento das doenças e distúrbios mencionados aqui. Por exemplo, um composto da invenção pode ser administrado simultaneamente, se- quencialmente ou separadamente em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos ser úteis para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado daqueles mencionados acima.
[00119] “Como usado aqui "combinação" refere-se a qualquer mistu- ra ou permuta de um ou mais compostos da invenção e um ou mais outros compostos da invenção ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais. A menos que o contexto torne claro de outro modo, "com- binação" pode incluir liberação simultânea ou sequencial de um com- posto da invenção com um ou mais agentes terapêuticos. A menos que o contexto torne claro de outro modo, "combinação" pode incluir formas de dosagem de um composto da invenção com outro agente terapêutico. A menos que o contexto torne claro de outro modo, "com- binação" pode incluir rotinas de administração de um composto da in- venção com outro agente terapêutico. A menos que o contexto torne claro de outro modo, "combinação" pode incluir formulações de um composto da invenção com outro agente terapêutico. Formas de do- sagem, rotinas de administração e composições farmacêuticas inclu-
em, porém não estão limitadas àquelas descritas aqui.
[00120] Em algumas modalidades, um composto fornecido aqui po- de ser combinado com outro agente terapeuticamente ativo, como mencionado no WO 2016/027253, o teor do qual é pelo presente in- corporado por referência em sua íntegra. Em tais modalidades, o com- posto que inibe a RIP1 cinase nas combinações mencionadas no WO 2016/027253 é substituído por um composto de fórmula | da presente invenção.
[00121] Em algumas modalidades, um composto fornecido aqui po- de ser combinado com um inibidor de DLK para o tratamento de doen- ças e distúrbios neurodegenerativos, tal como aqueles listados em ou- tro lugar aqui, e incluindo, porém não limitados aos seguintes: doença de Parkinson, demência de corpos de Lewy, atrofia de sistema múlti- plo, Síndromes de Parkinson-plus, doença de Alzheimer, demência frontotemporal, doenças de desmielinação, tal como esclerose múlti- pla, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal, esclerose lateral primária, doença de Huntington, isquemia, acidente vascular cerebral, hemorragia intracraniana, hemorragia cerebral, distrofia mus- cular, atrofia muscular progressiva, paralisia pseudobulbar, paralisia bulbar progressiva, atrofia muscular espinhal, atrofia muscular herda- da, neuropatias periféricas, paralisia supranuclear progressiva, e de- generação corticobasal. Inibidores de DLK são descritos, por exemplo, no WO 2013/174780, WO 2014/177524, WO 2014/177060, WO 2014/111496, WO 2015/091889 e WO 2016/142310.
[00122] A invenção será mais totalmente entendida por referência aos exemplos a seguir. Eles não devem, entretanto, ser construídos como limitantes do escopo da invenção.
[00123] Estes exemplos servem para fornecer orientação a um téc- nico versado para preparar e usar os compostos, composições e mé-
todos da invenção. Embora modalidade particular da presente inven- ção seja descrito, o técnico versado apreciará que várias mudanças e modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo da invenção.
[00124] Reações químicas nos exemplos descritos podem ser fa- cilmente adaptados para preparar vários outros compostos da inven- ção, e métodos alternativos para preparação dos compostos desta in- venção são considerados incluídos dentro do escopo desta invenção. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção, pode ser bem sucedidamente realizada por modifica- ções evidentes para aqueles versados na técnica, por exemplo, apro- priadamente protegendo grupo de interferência, utilizando outros rea- gentes adequados conhecidos na técnica, por exemplo, apropriada- mente protegendo grupos de interferência utilizando outros reagentes adequados conhecidos na técnica, diferentes daqueles descritos, e/ou fazendo modificações de rotina de condições de reação.
[00125] Nos exemplos abaixo, a menos que de outro modo indica- do, todas as temperaturas são mencionadas em graus Celsius. Rea- gentes comercialmente disponíveis foram adquiridos de fornecedores, tais como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge e foram usados sem outra purificação, a menos que de outro modo indi- cado. As reações mencionadas abaixo foram feitas geralmente sob uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio, ou com um tubo de se- cagem (a menos que de outro modo estabelecido) em solventes ani- drosos, e os frascos de reação foram tipicamente equipados com sep- to de borracha para a introdução de substratos e reagentes por meio de seringa. Objetos de vidro foram secados em forno e/ou secados por aquecimento. Os espectros de *H RMN foram obtidos em soluções de CDCI3 deuterado, de-DMSO, CH3OD ou solvente de ds-acetona (repor- tados em ppm) usando ou trimetilsilane (TMS) ou picos de solvente não deuterado residual como o padrão de referência. Quando multipli- cidades de pico são reportadas, as seguintes abreviações são usadas: Ss (singleto), d (dubleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto, br (am- plificado), dd (dubleto de dubletos), dt (dubleto de tripletos). Constan- tes de acoplamento, quando dadas, são reportadas em Hz (Hertz).
[00126] Todas as abreviações usadas para descrever reagentes, condições de reação ou equipamento devem ser consistentes com as definições mencionadas na lista de abreviações a seguir mencionada. Os nomes químicos de compostos da invenção discretos foram tipica- mente obtidos usando as características de denominação de estrutura do ChemDraw naming program. Abreviações ACN Acetonitrila Boc terc-Butoxicarbonila DAST Fluoreto de dietilaminossúlfur DCE 1,2-dicloroetano DCM Diclorometano DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetila DPPH 2,2-Difenil-1-picrilhidrazila HPLC Cromatografia Líquida de Alta Pressão LCMS Espectrometria de Massa de Cromatografia Líquida PCC Clorocromato de piridínio RP Fase reversa RT ou Rr, Tempo de retenção SEM 2-(Trimetilsili)etoximetila SFC Cromatografia de Fluido Supercrítica TFA Ácido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano
Esquemas Sintéticos
[00127] Além dos métodos sintéticos específicos dos exemplos abaixo mencionados, compostos adicionais da presente invenção po- dem ser preparados, por exemplo, de acordo com os seguintes es- quemas sintéticos.
[00128] Após seguir as etapas 1 a 5 de Método 9 abaixo, o Esque- ma 1 é seguido para preparar porções gem-difluoro: Esquema 1 OH o F Na Na Na F el fo 4 No, a DCM, 25ºC, 18h. DCM, 0-25*C,5h mistura 1) Separação de SFC de mistura enantiomérica de bromo 2) Química weinreb como mostrado em métodos com
NE F do o NçtF Mo———> NS
[00129] O Esquema 2? é seguido para preparar adicional diversidade de anel B de compostos de fórmula | usando uma variedade de nu- cleófilos incluindo, porém não limitado a fontes de haleto e cianeto: Esquema 2 o — Exemplo de nucleófilos, —&£o porém não limitado a 9" mesilato ou tosilato >? not n pn ms o no ; — s<T ; mistura cis mistura trans condições de reação de cloreto de tionila padrão a
N “ mistura cis
[0096] Esquema 3 é seguido para preparar compostos de fórmula | substituídos de anel B de gem-dimetila:
[0099] A uma solução resfriada (-70ºC) de (5S, 7S)- 2-bromo-7- fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol(150mg, 0,53mmol) e cis- 2-fluoro-N-metóxi-N-metil-ciclopropanocarboxamida (157 mg, 1,06 mmol) em tetra-hidrofurano (12 mL) foi adicionado n-butil lítio (2,5 M em hexanos, 0,64 mL, 1,60 mmol) gota a gota sob atmosfera de nitrogênio. Após adição, a mistura foi agitada a -70ºC durante 1 hora, e em seguida interrompida bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso satu- rado (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 20 a 45% / 0,225% de HCI em água). O material racêmico foi novamente separado por SFC quiral para produzir arbitrariamente designado: [(1S, 28S)- 2-fluorociclopropil]-[(5S, 7S)-7-fluoro-5S-fenil-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il]|metanona (Pico 1, tempo de retenção = 3,635 min) (4,0 mg, 2,5%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CD3O0D) 5 7,44 - 7,39 (m, 3H), 7,30 - 7,28 (m, 2H), 6,20 - 6,18 (m, 0,5H), 6,06 - 6,04 (m, 0,5H), 5,65 - 5,64 (m, 1H), 5,04 - 5,02 (m, 0,5H), 4,90 - 4,87 (m, 0,5H), 3,80 - 3,74 (m, 1H), 3,25 - 3,21 (m, 1H), 2,88 - 2,81 (m, 1H), 2,03 - 1,96 (m, 1H), 1,34 - 1,28 (m, 1H). LCMS Rr = 1,662 min, m/z = 290,1 [M + H]*. LCMS (5 a 95% de ace- tonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 min.), tempo de retenção 1,662 min, ESI+ encontrado [M+H] = 290,1.
[(1R, 2R)- 2-fluorociclopropil]-[(5S, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il]|metanona (Pico 2, tempo de retenção = 3,995 min) (15,9 mg, 10%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,44 - 7,38 (m, 3H), 7,30 - 7,28 (m, 2H), 6,21 - 6,18 (m, 0,5H), 6,06 - 6,05 (m, 0,5H), 5,66 - 5,65 (m, 1H), 5,05 - 5,04 (m, 0,5H), 4,90 - 4,87 (m, 0,5H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 3,23 - 3,20 (m, 1H), 2,88 - 2,82 (m, 1H), 2,02 - 1,96 (m, 1H), 1,34 - 1,30 (m, 1H). LCMS Rr = 1,654 min, m/z = 290,1 [M + HJ]*. LCMS (5 a 95% de ace-
do por SFC quiral para fornecer arbitrariamente designado: [(1S, 28S)- 2-fluorociclopropil]-[(5R,7R)-7-fluoro-5-fenil- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-illmetanona (Pico 1, Tempo de retenção = 4,787 min) (5,9 mg, 17%) como um sólido bran- co. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,44 - 7,39 (m, 3H), 7,28 - 7,27 (m, 2H), 6,13 - 6,11 (m, 1H), 5,99 - 5,97 (m, 1H), 5,53 - 5,49 (m, 1H), 3,69 - 3,61 (m, 1H), 3,27 - 3,24 (m, 1H), 3,03 - 2,96 (m, 1H), 2,23 - 2,15 (m, 1H), 1,29 - 1,24 (m, 1H). LC-MS Rr = 0,846 min, m/z = 289,9 (M+H)*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacé- tico durante 1,5 min.), tempo de retenção 0,846 min, ESI+ encontrado [M+H] = 289,9.
[(IR, 2R)- 2-fluorociclopropil]-[(5R,7R)-7-fluoro-5-fenil- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-illmetanona (Pico 2, Tempo de retenção = 5,711 min) (11,7 mg, 33%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,44 - 7,37 (m, 3H), 7,28 - 7,27 (m, 2H), 6,13 - 6,11 (m, 1H), 5,99 - 5,97 (m, 1H), 5,53 - 5,50 (m, 1H), 3,69 - 3,63 (m, 1H), 3,27 - 3,23 (m, 1H), 3,03 - 2,96 (m, 1H), 2,23 - 2,16 (m, 1H), 1,29 - 1,24 (m, 1H). LC-MS Rr = 0,849 min, m/z = 289,9 (M+H)*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido tri- fluoroacético durante 1,5 min.), tempo de retenção 0,849 min, ESI+ encontrado [M+H] = 289,9.
Condição de SFC: Coluna: Quiralcel OD-3 150 x 4,6 mm 1.D., 3 um Fase Móvel: A: CO>z; B : isopropanol (0,05% de DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 minutos e retenção de 40% durante 2,5 minutos, em seguida 5% de B durante 2,5 minutos, Taxa de Vazão: 2,5 mL/min, Temperatura da coluna: 35ºC.
Purificação por SFC Quiral e Condições Analíticas:
[00101] Nos métodos fornecidos na tabela a seguir, o Solven- te A é dióxido de carbono e o Solvente B é 0,1 % NHa(aq) em CH;OH.
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É por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 20% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer 2,2-difluoro-N- metóxi-N-metil-ciclopropanocarboxamida (200 mg, 49%) como óleo incolor. LCMS Rr = 0,427 min, m/z = 166,1 [M + H]*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,427 min, ESI+ encontrado [M+H] = 166,1. O N. í to mistura cis Etapa 2: (2,2-difluorociclopropil)-(rac-(5S, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il) metanona
[00113] A uma solução resfriada (-70ºC) de cis- 2-bromo-7-fluoro-5- fenil -6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol (50 mg, 0,18 mmol) e 2,2-difluoro-N-metóxi-N-metil-ciclopropanocarboxamida (59 mg, 0,35 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado n-butil lítio (2,5 M em hexanos, 0,25 mL, 0,62 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. Após adi- ção, a mistura foi agitada a -70ºC durante 1 hora, e em seguida inter- rompida bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso satu- rado (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila a 65% / 0,05% de hidróxido de amônia em água) para produzir (2,2- difluorociclopropil)-(rac-(5S, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H- pirro- lo[1,2-b][1,2,A4]triazol- 2-il)]metanona (10,6 mg, 19 %) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,44 - 7,39 (m, 3H), 7,30 - 7,29 (m, 2H), 6,21 - 6,05 (m, 1H), 5,69 - 5,64 (m, 1H), 3,84 - 3,74 (m, 2H), 2,90 - 2,82 (m, 1H), 2,32 - 2,27 (m, 1H), 1,97 - 1,90 (m, 1H). LCMS Rr = 0,875 min, m/z = 307,9 [M + HJ]*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em oH Nx BIA a mistura cis Etapa 6: trans- 2-bromo-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol-7-ol
[00131] A uma solução agitada de 1-(3-bromo-1-(tetra-hidro-2H- piran--— 2-i1)-1H-1,2,4-triazol-5-i1)-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3-fenilpro- pan-1-ol (50,0 g, 100,7 mmol) em diclorometano (150 mL) foi lenta- mente adicionado ácido trifluoroacético (150 mL). A mistura resultante foi aquecida a 50º durante 2 horas e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi ajustado para pH = 9 com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com diclorometano (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL), salmoura (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 32% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir trans- 2-bromo-5-fenil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo [1,2-b][1,2,4]triazol-7-ol (5,5 g, 20%) como um sólido amarelo (Uma segunda fração (8,5 g, 30%) foi também obtida como uma mistu- ra de 4:3 de produtos trans/cis). *H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 7,46 - 7,32 (m, 3H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,65 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 5,50 (br s, 1H), 5,45 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,19 - 3,11 (m, 1H), 3,01 - 2,92 (m, 1H). LCMS RT = 0,682 min, m/z = 279,8 [M +H]*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 mi- nutos), tempo de retenção 0,682 min, ESI + encontrado [M +H] = 279,8.
Etapa 2: (rac-(5S, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]tri- azol- 2-i1)-(3-metiloxetan-3-il)netanona
[00137] A uma solução resfriada (-70ºC) de cis- 2-bromo-7-fluoro-5- fenil -6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol (40 mg, 0,14 mmol) e N-metóxi-N,3-dimetil-oxetano-3-carboxamida (45 mg, 0,28 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado n-butil lítio (2,5 M em hexanos, 0,17 mL, 0,43 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. Após a adição, a mistura foi agitada a -70ºC durante 1 hora, e em seguida interrompida bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 30 a 60% 1 0,05% de hidróxido de amônia em água) para produzir (rac-(5S, 7S)- 7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2- il)-(3-meti- loxetan-3-il)metanona (11,5 mg, 27 %) como um óleo amarelo. *H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,43 - 7,37 (m, 3H), 7,26 - 7,23 (m, 2H), 6,17 - 6,01 (m, 1H), 5,65 - 5,63 (m, 1H), 5,08 - 5,03 (m, 2H), 4,52 - 4,48 (m, 2H), 3,78 - 3,70 (m, 1H), 2,86 - 2,76 (m, 1H), 1,75 (s, 3H). LCMS Rr = 0,816 min, m/z = 302,0 [M + HJ]*. LCMS (5 a 95% de ace- tonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minu- tos), tempo de retenção 0,816 min, ESI+ encontrado [M+H] = 302,0. Método 11 O Nx ( da ão, LHS trans RHS cis Exemplo 16 (rac-(5S, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol- 2-iI)-[rac-(18,2R)- 2-fluorociclopropil]Jmetanona o or 3 E mistura trans Etapa 1: trans- 2-fluoro-N-metóxi-N-metil-ciclopropanocarboxamida
[00138] Uma mistura de ácido trans- 2-fluorociclopropano-1-carbo- xílico (100 mg, 0,96 mmol), cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (122 mg, 1,25 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetila- mino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (475 mg, 1,25 mmol) e N N-di-isopropiletilamina (310 mg, 240 mmol) em N N-dimetilforma- mida (5 mL) foi agitada a 25ºC durante 12 horas. A mistura foi vertida em água (10 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (20 mL) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 30% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer trans- 2- fluoro-N-metóxi-N-metil-ciclopropanocarboxamida (70 mg, 50%) como óleo incolor. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 4,89 - 4,71 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,62 - 2,60 (m, 1H), 1,48 - 1,35 (m, 2H). LCMS R: = 0,292 min, m/z = 148,1 [M + HJ]*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,292 min, ESI+ encontrado [M+H] = 148,1. o Ns. (
O Rise Etapa 2: (rac-(5S, 78S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b] [1,2,4]triazo]- 2-iI)-[rac-(18,2R)- 2-fluorociclopropil]|metanona
[00139] A uma solução resfriada (-70ºC) de cis- 2-bromo-7-fluoro-5- fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol (40 mg, 0,14 mmol) e trans- 2-fluoro-N-metóxi-N-metil-ciclopropanocarboxamida (42 mg,
fenil-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[1,2-alimidazol- 2-carboxamida (50 mg, 0,18 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionado brometo de etilmagnésio (3,0 M em THF, 0,61 mL, 1,83 mmol) sob atmosfera de N>2. Após a adição, a mistura foi agitada a -70ºC durante 2 horas e em seguida interrompida bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado (3 mL). A mistura foi concentrada sob pressão redu- zida e o resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 25 a 55% / 0,05% de hidróxido de amônia em água) para produzir 1-(7-fenil-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-alimidazol - 2-il)propan-1-ona (4,6 mg, 9%) como um sólido marrom claro. *H RMN (400 MHz, CD3;OD) 5 7,86 (s, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 7,380 - 7,21 (m, 3H), 4,42 - 4,38 (m, 1H), 4,25 - 4,23 (m, 1H), 4,20 - 4,11 (m, 1H), 3,12 - 3,10 (m, 1H), 2,89 - 2,83 (m, 2H), 2,58 - 2,50 (m, 1H), 1,14 - 1,40 (m, 3H). LCMS Rr = 0,634 min, m/z = 241,1 [M + H]*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,634 min, ESI + encontrado [M+H] = 241,1. Método 13
FX mistura trans O Exemplo 18 ciclopropil-[rac-(5R,7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-SH-pirrolo[1,2- b][1,2,4]triazol- 2-il]]metanona o No. À
ADO mistura trans O Etapa 1: trans-7-fluoro-N-metóxi-N-metil-5-fenil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxamida
[00151] Uma mistura de ácido trans-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-
pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol- 2-carboxílico (50 mg, 0,20 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (46 mg, 0,24 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (5 mg, 0,04 mmol), cloridrato de N,O-dimetil- hidroxilamina (12 mg, 0,20 mmol) em N N-dimetilformamida (5 mL) foi agitada a 20ºC durante 18 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (50% de aceta- to de etila em éter de petróleo, R; = 0,7) para produzir trans-7-fluoro-N- metóxi-N-metil-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-car- boxamida (30 mg, 51%) como um sólido branco. q mistura trans O Etapa 2: ciclopropil-[rac-(5R,7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il]Jmetanona
[00152] Auma solução resfriada (-78ºC) de trans-7-fluoro-N-metóxi- N-metil-5-fenil- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxa- mida (15 mg, 0,05 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado brometo de ciclopropilmagnésio (0,5 M em THF, 0,2 mL, 0,10 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. Após a adição, a mistura foi agitada a - 78ºC durante 1 hora e interrompida bruscamente pela adição de clore- to de amônio aquoso saturado (10 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 35 a 65% / 0,05% de cloridrato em água) para produzir ciclopropil-[rac-(5R,7S)-7-fluoro- 5-fenil -6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-illmetanona (7,6 mg, 50%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,44 - 7,40 (m, 3H), 7,30 - 7,26 (m, 2H), 6,29 - 6,26 (m, 0,5H), 6,14 - 6,12 (m, 0,5H), 5,92 - 5,87 (m, 1H), 3,44 - 3,41 (m, 1H), 3,01 - 3,02 (m, 2H),
1-[(48)-4-(2-fluorofenil)-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]Joxazin- 2-1] propan-1-ona (Pico 1, tempo de retenção = 2,979 min) (45,0 mg, 37%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,16 - 7,14 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,42 - 4,18 (m, 4H), 2,96 - 2,92 (m, 2H), 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS Rr = 1,761 min, m/z = 275,2 [M + H]*. LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% de bicarbonato de amônio durante 3,0 minutos), tempo de re- tenção 1,761 min, ESI + encontrado [M+H] = 275,2. 1-[(4R)-4-(2-fluorofenil)-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4Joxazin- 2-il] propan-1-ona (Pico 2, tempo de retenção = 3,234 min) (52 mg, 43%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,16 - 7,14 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,41 - 4,15 (m, 4H), 3,00 - 2,92 (m, 2H), 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MSRr7 = 1,755 min, m/z = 275,2 [M + H]*. LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% de bicarbonato de amônio durante 3,0 minutos), tempo de retenção 1,752 min, ESI + encontrado [M+H] = 275,2.
Condição de SFC: Coluna: ChiralPak AD-3 150 x 4,6 mm |.D., 3 um Fase Móvel: A: CO>z; B: etanol (0,05% de DEA), Gradiente: de 5% a 40% de B em 5,5 minutos e retidos 40% durante 3 min, em seguida 5% de B durante 1,5 minutos; Taxa de Vazão: 2,5 mL/min, Temperatu- ra da coluna: 40º . Método 16
F O Nx mistura cis Exemplo 22 3-(rac-(5S, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol- 2-i1)-2,2-dimetil-3-oxo-propanonitrila sólido marrom claro que foi ainda separado por SFC quiral para produ- zir arbitrariamente designado: (R)-1-(4-fenil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)propan-1-ona (Pi- co 1, tempo de retenção = 2,581 min) (25,4 mg, 32%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,32 - 7,21 (m, 5H), 6,43 (s, 1H), 4,50 - 4,37 (m, 1H), 4,36 - 4,33 (m, 1H), 4,24 - 4,22 (m, 1H), 3,13 - 3,10 (m, 1H), 2,99 - 2,95 (m, 2H), 2,57 - 2,53 (m, 1H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS Rr = 0,843 min, m/z = 240,9 [M + HJ*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,843 min, ESI + encontrado [M+H] = 240,9. (S)-1-(4-fenil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)propan-1-ona (Pico 2, tempo de retenção = 2,968 min) (22,7 mg, 28%) como um só- lido branco. *H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,35 - 7,22 (m, 5H), 6,43 (s, 1H), 4,51 - 4,38 (m, 1H), 4,37 - 4,33 (m, 1H), 4,25 - 4,22 (m, 1H), 3,14 - 3,12 (m, 1H), 3,02 - 2,96 (m, 2H), 2,58 - 2,54 (m, 1H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS R7 = 0,838min, m/z = 241,0 [M + H]*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,838 min, ESI + encontrado [M+H] = 241,0. Condição de SFC: Coluna: Chiralpak AD (250 mm * 30 mm, 5 um); Condição: 0,1% de NH3H2O iPrOH; Começo B 15%, Final B 15%; Ta- xa de vazão (60 mL/min), Temperatura da coluna 40ºC. Método 18
HO mistura cis Exemplo 25 1-(rac-(5R,7R)-7-fluoro-5-fenil-6,7 -di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol- 2-il)- 2-hidróxi- 2-metil-propan-1-ona
[00170] Auma solução de 1-[cis-(5R,7R)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro
O N mistura cis Etapa 7: cis-4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-5-fenilpirrolidin- 2-ona
[00185] A uma solução de cis-4-hidróxi-5-fenilpirrolidin- 2-ona (9,6 9, 54,2 mmol) em diclorometano (300 mL) foram adicionados imidazo| (11,1 g, 162,5 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsilila (16,3 g, 108,4 mmol). A mistura resultante foi agitada a 25ºC durante 16 horas e con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 50% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir cis-4-((terc-butildimetilsilil)óxi)- 5-fenil pirrolidin- 2-ona (10,0 g, 63%) como um sólido branco. LC-MS R1 = 1,257 min, m/z = 292,3 [M + HJ]*. LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 2,0 minutos), tempo de retenção 1,257 min, ESI + encontrado [M+H] = 292,3. TBSO, O NH? mistura cis Etapa 8: cis-1-amino-4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-5-fenilpirrolidin- 2-ona
[00186] A uma solução de cis-4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-5-fenilpir- rolidin- 2-ona (10,0 g, 34,3 mmol) em N N-dimetilformamida (50 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60%, 2,1 g, 51,5 mmol) a 0ºC. Após agitar a 0ºC durante 30 min, óxido de (amino-óxi)difenilfosfina (12,0 g, 51,47 mmol) foi adicionado porção a porção. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer cis-1-amino-4-((terc- butildimetilsilil)óxi)-5-fenilpirrolidin- 2-0na crua (9,0 g, 86%) como um sólido marrom. Este cru foi usado na etapa seguinte sem outra purifi-
cação. LC-MS Rr = 1,225 min, m/z = 307,4 [M + H]*. LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 2,0 minutos), tempo de retenção 1,225 min, ESI + encontrado [M+H] = 307,4.
TBSO, O NH> mistura cis Etapa 9: etil cis- 2-((3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-5-0x0- 2-fenilpirro- lidin -1-il)amino) - 2-iminoacetato
[00187] Uma mistura de cis-1-amino-4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-5- fenilpirrolidin- 2-ona (9,0 g, 29,4 mmol) e etil 2-etóxi-2-imino-acetato (21,3 g, 146,8 mmol) em tolueno (500 mL) foi aquecida a 90ºC durante 18 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (200 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão re- duzida para produzir etil cis- 2-((3-((terc-butildimetilsilil)óxi) -5-0x0- 2- fenilpirrolidin-1-il)amino)- 2-iminoacetato cru (10,0 g, 84%) como um óleo marrom. LC-MS Rr = 1,128 min, m/z = 406,4 [M + H]*. LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético duran- te 2,0 minutos), tempo de retenção 1,128 min, ES| + encontrado [M+H] = 406,4.
XE mistura cis o Etapa 10: etil cis-6-((ferc-butildimetilsilil)óxi)-5-fenil-6,7-di-hidro- 5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato
[00188] Uma mistura de etil cis- 2-((3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-5- ox0- 2-fenil pirrolidin-1-il)amino)- 2-iminoacetato (10,0 g, 24,7 mmol) e hidrato de ácido 4-metilbenzenossulfônico (4,7 g, 24,7 mmol) em tolu-
eno (300 mL) foi aquecida a 120ºC durante 16 horas e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (200 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 20% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir etil cis-6-((terc-butildimetilsilil)Óxi) -5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato (5,5 g, 58%) como óleo marrom. LC-MS R1 = 1,345 min, m/z = 388,4 [M + H]*. LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 2,0 minutos), tempo de retenção 1,345 min, ESI + encontrado [M+H] = 388,4. Ho,
TP mistura cis 9 Etapa 11: etil cis-6-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b][1,2,4] triazol- 2-carboxilato
[00189] A uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (18,5 g, 70,9 mmol) em tetra-hidrofurano (200 mL) foi adicionado etil cis-6-((terc- butildimetilsilil)óxi) -5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2- carboxilato (5,5 g, 14,2 mmol). A mistura resultante foi agitada a 25ºC durante 16 horas e diluída com acetato de etila (3800 mL). A mistura foi lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, 0 a 50% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir etil cis-6- hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato (1,8 9, 46%) como um sólido amarelo. LC-MS Rr = 1,036 min, m/z = 274,3 [M + HJ]*. LCMS (0 a 60% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 2,0 minutos), tempo de retenção 1,036 min, ESI + encontrado [M+H] = 274,3.
o
A mistura trans õ Etapa 12: etil trans-6-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b][1,2,4] triazol- 2-carboxilato
[00190] A uma solução de etil cis-6-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b] [1,2,4]triazol- 2-carboxilato (1,0 g, 3,66 mmol) em diclo- rometano (50 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilaminossúlfur (10,0 9, 62,0 mmol) gota a gota a 25ºC. A mistura resultante foi agitada a 25ºC durante 1 hora, e em seguida interrompida bruscamente por len- ta adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre sul- fato de sódio anidroso e concentradas sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 40% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir etil trans-6-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2- carboxilato (400 mg, 40%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,41 - 7,24 (m, 3H), 6,92 - 6,89 (m, 2H), 5,70 - 5,55 (m, 1H), 5,62 - 5,48 (m, 1H), 4,49 - 4,34 (m, 2H), 3,52 - 3,35 (m, 1H), 3,35 - 3,15 (m, 1H), 1,40 - 1,36 (m, 3H). LC-MS Rr = 0,958 min, m/z = 276,2 [M + HJ* LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroa- cético durante 2,0 minutos), tempo de retenção 0,958 min, ES| + en- contrado [M+H] = 276,2.
O Nx Ao OF
Etapa 13: 1-[rac-(5R,6S)-6-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b][1,2,4]triazol- 2-il]propan-1-ona
[00191] A uma solução resfriada (-78ºC) de etil trans-6-fluoro-5- fenil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato (30 mg, 0,11 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado cloreto de etil- magnésio (3,0 M em THF, 0,25 mL, 0,75 mmol) gota a gota sob atmos- fera de nitrogênio. Após a adição, a mistura foi agitada a -78ºC durante 2 horas e em seguida interrompida bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL). A mistura foi extraída com aceta- to de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram con- centradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 50% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir arbitrariamente designado 1- [rac-(5R,6S)-6-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b][1,2,4]triazol- 2-ilpropan-1-ona (13,6 mg, 45%) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,34 - 7,31 (m, 3H), 6,90 - 6,87 (m, 2H), 5,63 - 5,61 (m, 0,5H), 5,59 - 5,57 (m, 1H), 5,46 - 5,44 (m, 0,5H), 3,42 - 3,28 (m, 1H), 3,26 - 3,21 (m, 1H), 3,03 - 3,01 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS R7 = 0,977 min, m/z = 260,1 [M + HJ*. LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 2,0 mi- nutos), tempo de retenção 0,977 min, ESI + encontrado [M+H] = 260,1. Método 25
F O. N SO" Wo mistura cis Exemplo 33 (rac(5S, — 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol- 2-iI)-(2-piridil)netanona
[00192] A uma solução de 2-bromopiridina (435 mg, 2,76 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado n-butil lítio (2,5 M em hexanos,
Etapa 2: ciclopropil-[(58,7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirro- lo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-il]metanona e ciclopropil-[(5R,7R)-7-fluoro- 5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-il]metanona
[00194] O ciclopropil-(rac-(58,7S)-7-fluoro-S5-fenil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo [1,2-b] [1,2,4] triazol- 2-il)metanona racêmico (100 mg, 0,37 mmol) foi separado por SFC quiral para produzir arbitrariamente de- signado: ciclopropil-[(5R,7R)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol- 2-il]metanona (Pico 1, tempo de retenção = 3,575 min) (25,5 mg, 24%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,44 - 7,38 (m, 3H), 7,29 - 7,27 (m, 2H), 6,19 (d, J = 5,6 Hz, 0,5H), 6,05 (d, J = 5,2 Hz, 0,5H), 5,66 - 5,62 (m, 1H), 3,79 - 3,71 (m, 1H), 3,05 - 3,02 (m, 1H), 3,01 - 2,81 (m, 1H), 1,29 - 1,09 (m, 4H). LCMS Rr = 0,816 min, m/z = 271,9 [IM + HI*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,816 min, ESI + encontrado [M+H] = 271,9. ciclopropil-[(5S,7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol- 2-il]metanona (Pico 2, tempo de retenção = 3,849 min) (18,5 mg, 17%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,44 - 7,27 (m, 5H), 6,20 - 6,17 (m, 0,5H), 6,06 - 6,03 (m, 0,5H), 5,66 - 5,64 (m, 1H), 3,79 - 3,71 (m, 1H), 3,05 - 3,02 (m, 1H), 3,01 - 2,81 (m, 1H), 1,19 - 1,09 (m, 4H). LCMS Rr = 0,817 min, m/z = 271,9 [M + HJ*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacé- tico durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,817 min, ESI + encon- trado [M+H] = 271,9. Condição de SFC: Coluna: Chiralpak AD (250 mm * 30 mm, 10 um); Condição: 0,1% de NH3H2O iPrOH; Começo B 25%; Final B 25%; Ta- xa de vazão (60 mL/min), Temperatura da coluna 40ºC.
Método 27
F o No S$* mistura eis Exemplo 36 Legendas da figura acima: - mistura cis ciclopentil-(rac-(5S, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b]1[1,2,4]triazol- 2-il)metanona
F HO No
SE Etapa 1: ciclopentil-(cis-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b][1,2,4]triazol - 2-il) metanol
[00195] Brometo de ciclopentilmagnésio (1 M em THF, 0,73 mL, 0,73 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada e resfria- da (-78ºC) de cis-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b][1,2 A4]triazol- 2-carboxilato (100 mg, 0,36 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a adição, a mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora, e em seguida interrompida bruscamen- te pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL). A mistu- ra foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir cis-ciclopentil(7-fluoro-5-fenil-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il)metanol cru (100 mg, 91%) como um sólido branco. LCMS Rr = 0,611 min, m/z = 302,1 [M + HJ*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacé- tico durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,611 min, ESI| + encon-
trado [M+H] = 302,1.
F o No dE mistura cis Etapa 2: ciclopentil-(rac-(5S, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il)metanona
[00196] A uma solução de cis-ciclopentil(7-fluoro-5-fenil-6,7-di- hidro-5H-pirrolo [1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il)metano!l (100 mg, 0,33 mmol) em diclorometano (15 mL) foi adicionado dióxido de manganês (288 mg, 3,32 mmol). A mistura de reação foi agitada a 35ºC durante 2 ho- ras e em seguida filtrada através de uma almofada curta de celita. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (40% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir ciclopentil-(rac-(58S,7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il)metanona (18,2 mg, 18%) como um só- lido branco. *H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 7,44 - 7,40 (m, 3H), 7,28 - 7,26 (m, 2H), 6,19 - 6,17 (m, 0,5H), 6,05 - 6,03 (m, 0,5H), 5,64 - 5,63 (m, 1H), 3,89 - 3,68 (m, 2H), 2,88 - 2,75 (m, 1H), 2,02 - 1,60 (m, 8H). LCMS Rr = 2,070 min, m/z = 300,2 [M + HJ]*. LCMS (0 a 60% de ace- tonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 3,0 minu- tos), tempo de retenção 2,070 min, ESI + encontrado [M+H] = 300,2. Método 28
F o No 3
SS mistura cis Exemplo 41 (rac-(58, — 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]
triazol- 2-iI)-(2-tienil)mnetanona
[00197] A uma solução resfriada (-78ºC) de 2-iodotiofeno (289 mg, 1,38 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado gota a gota n- butil lítio (2,5 M em hexanos, 0,55 mL, 1,38 mmol) sob atmosfera de N>2. A mistura foi agitada a -78ºC durante 1 h, em seguida cis-7-fluoro- N-metóxi-N-metil-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol- 2- carboxamida (100 mg, 0,34 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adi- cionado. A mistura foi agitada a -78ºC durante mais 2 horas e em se- guida interrompida bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 40 a 70% / 0,05% de cloridrato em água) para produzir (rac-(5S, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-i1)-(2-thienil)metanona (15,6 mg, 14%) co- mo um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CD3;OD) 3 8,50 - 8,49 (m, 1H), 7,96 - 7,94 (m, 1H), 7,49 - 7,35 (m, 3H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 7,26 - 7,20 (m, 1H), 6,24 - 6,22 (m, 0,5H), 6,10 - 6,08 (m, 0,5H), 5,74 - 5,68 (m, 1H), 3,86 - 3,72 (m, 1H), 2,91 - 2,79 (m, 1H). LCMS Rr; = 0,891 min, m/z = 314,1 [M + H]*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de reten- ção 0,891 min, ESI + encontrado [M+H] = 314,1. Método 29
F o No mistura cis O Exemplo 42 ciclobutil-[rac-(5R,7R)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b] [1,2,4]triazo]l- 2-il]Jmetanona
[00198] A uma mistura resfriada (0º) de magnésio (234 mg, 9,65 mmol), iodo (12 mg, 0,05 mmol), 1,2-dibromoetano (0,1 mL, 0,10 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionado gota a gota bromo- ciclobutano (0,5 mL, 5,85 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 35ºC durante cerca de 1 hora. A solução de brometo de ci- clobutilmagnésio recentemente preparada acima (1,0 mL, 0,39 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada e resfriada (-78ºC) de —cis-T-fluoro-N-metóxi-N-metil-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b] [1,2 4]triazol- 2-carboxamida (28 mg, 0,10 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL). Após a adição, a mistura foi agitada a -78ºC durante 1h, e em seguida interrompida bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concen- tradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 42 a 62% / 0,05% de cloridrato em água) para produzir ciclobutil-[rac-(5R,7R)-7-fluoro-5-fenil -6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b] [1,2 4]triazol- 2-il|metanona (2 mg, 7%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CD3O0D) 5 7,40 - 7,30 (m, 3H), 7,25 - 7,21 (m, 2H), 6,15 - 6,10 (m, 0,5H), 6,01 - 5,95 (m, 0,5H), 5,60 - 5,55 (m, 1H), 4,15 - 4,07 (m, 1H), 3,74 - 3,65 (m, 1H), 2,80 - 2,70 (m, 1H), 2,35 - 2,20 (m, 3H), 2,20 - 2,15 (m, 1H), 2,12 - 2,00 (m, 1H), 1,90 - 1,85 (m, 1H). LCMS Rr = 0,883 min, m/z = 286,0 [M + H]*. LCMS (5 a 95% de ace- tonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minu- tos), tempo de retenção 0,883 min, ESI + encontrado [M+H] = 286,0. Método 30
F O Nx. mistura eis Exemplo 44
1-(rac-(58, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol- 2-i1)-2,2-dimetil-propan-1-ona
[00199] A uma solução resfriada (-78ºC) de etil cis-7-fluoro-5-fenil- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato (30 mg, 0,11 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado terc-butil lítio (1,3 M em pentano, 0,17 mL, 0,22 mmol) gota a gota sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a adição, a mistura foi agitada a -78ºC durante 2h, e em seguida interrompida bruscamente pela adição de cloreto de amô- nio aquoso saturado (10 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP- HPLC (acetonitrila 45 a 75% / 0,05% de cloridrato em água) para pro- duzir 1-(rac-(58, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol- 2-i1)-2,2-dimetil-propan-1-ona (12,7 mg, 40%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CD30D) à 7,42 - 7,36 (m, 3H), 7,36 - 7,23 (m, 2H), 6,16 - 6,43 (m, 0,5H), 6,02 - 5,99 (m, 0,5H), 5,65 - 5,61 (m, 1H), 3,77 - 3,68 (m, 1H), 2,85 - 2,73 (m, 1H), 1,35 (s, 9H). LCMS Rr = 0,907 min, m/z = 288,0 [M + HJ]*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,907 min, ESI + encontrado [M+H] = 288,0. Método 31
O N mistura cis Exemplo 45 1-(rac-(58,7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-SH-pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol- 2-il)- 2-metil-propan-1-ona
[00200] A uma solução resfriada (-78ºC) de etil cis-7-fluoro-5-fenil- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato (200 mg, 0,73 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado cloreto de isopropi-
Etapa 2: 1-[(58, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]tria- zol- 2-il]propan-1-ona e 1-[(5R,7R)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il]propan-1-ona
[00202] O 1-Irac-(S5R,7R)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b][1,2,4] triazol- 2-il]propan-1-ona racêmico (220 mg) foi separado por SFC quiral para produzir arbitrariamente designado: 1-[(58S, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2- ilpropan-1-ona (Pico 1, tempo de retenção = 2,265 min) (78 mg, 35%, 88% ee) como óleo amarelo claro. *H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,43 - 7,32 (m, 3H), 7,27 - 7,23 (m, 2H), 6,17 - 6,14 (m, 0,5H), 6,02 - 6,00 (m, 0,5H), 5,65 - 5,58 (m, 1H), 3,84 - 3,64 (m, 1H), 3,06 - 3,00 (m, 2H), 2,88 - 2,69 (m, 1H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS Rr = 0,822 min, m/z = 260,0 [M + H]*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,822 min, ESI + encontrado [M+H] = 260,0. 1-[(5R,7R)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2- ilJpropan-1-ona (Pico 2, tempo de retenção = 2,382 min) (80 mg, 35%, 91% ee) como óleo amarelo claro. *H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,43 - 7,32 (m, 3H), 7,27 - 7,23 (m, 2H), 6,17 - 6,14 (m, 0,5H), 6,02 - 6,00 (m, 0,5H), 5,65 - 5,58 (m, 1H), 3,84 - 3,64 (m, 1H), 3,06 - 3,00 (m, 2H), 2,88 - 2,69 (m, 1H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS Rr = 0,817 min, m/z = 260,0 [M + H]*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,817 min, ESI + encontrado [M+H] = 260,0. Condição de SFC: Coluna: AS (250 mm * 30 mm,5 um); Condição: 0,1% de NH3H2O0 EtoH; Começo B 20%; Final B 20%; Taxa de vazão (60 mL/min), Temperatura da coluna 40ºC.
Método 33 o F AN j Yisuess > exemplo 48 (1-metilpirazol-4-i1)-[rac-(5R,7R)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il]Jmetanona
[00203] Auma solução resfriada (-70ºC) de cis-7-fluoro-N-metóxi-N- metil-5-fenil- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxamida (137 mg, 0,47 mmol) e 1-metil-4-iodo-1h-pirazol (393 mg, 1,89 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado gota a gota terc-butil lítio (1,3 M em hexano, 1,45 mL, 1,89 mmol) sob uma atmosfera de nitro- gênio. A mistura foi agitada a -70ºC durante 1 hora, e em seguida in- terrompida bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso sa- turado (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetoni- trila 27 a 57% / 0,05% de cloridrato em água) para produzir (1- metilpirazol-4-i1)-[rac-(5R,7R)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b] [1,2 4]triazol- 2-il|metanona racêmico cis (53,4 mg, 36%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,61 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,46 - 7,34 (m, 3H), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 6,22 - 6,19 (m, 0,5H), 6,08 - 6,05 (m, 0,5H), 5,72 - 5,65 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,85 - 3,70 (m, 1H), 2,90 - 2,75 (m, 1H). LCMS Rr = 0,791 min, m/z = 311,9 [M + HJ*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minu- tos), tempo de retenção 0,791 min, ESI + encontrado [M+H] = 311,9. Método 34
O =/ Exemplo 50
[(18,2R)- 2-fluorociclopropil]-[(5S, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-illmetanona e [(1R,28S)- 2-fluoroci- clopropil]-[(5S, 78S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b] [1,2,A4]triazo]- 2-il]Jmetanona
[00216] A uma solução resfíriada (-70ºC) de (5S, 7S)- 2-bromo-7- fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro -5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol (150 mg, 0,53 mmol) e trans- 2-fluoro-N-metóxi-N-metil-ciclopropanocarboxamida (157 mg, 1,06 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado n- butil lítio (2,5 M em hexanos, 0,64 mL, 1,60 mmol) gota a gota sob at- mosfera de nitrogênio. Após a adição, a mistura foi agitada a -70ºC durante 1 hora, em seguida interrompida bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado (30 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP- HPLC (acetonitrila 37 a 67%/0,05% de hidróxido de amônia em água) para fornecer [trans- 2-fluorociclopropil]-[(58,7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il|metanona (25 mg, 16%) como um sólido vermelho escuro. Este material foi ainda separado por SFC quiral para produzir arbitrariamente designado:
[00217] [(1S8,2R)- 2-fluorociclopropil]-[(5S,7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7 -di- hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-il]metanona (Pico 1, Tempo de retenção = 3,130 min) (11,2 mg, 44%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,51 - 7,33 (m, 3H), 7,30 - 7,28 (m, 2H), 6,21 - 6,03 (m, 1H), 5,68 - 5,64 (m, 1H), 5,02 - 4,94 (m, 1H), 4,84 - 4,80 (m, 1H), 3,84 - 3,70 (m, 1H), 3,47 - 3,44 (m, 1H), 2,90 - 2,78 (m, 1H), 1,73 - 1,62 (m, 1H), 1,60 - 1,52 (m, 1H). LCMS Rr; = 1,765 min, m/z = 290,1 [M + H]*. LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% de bicarbonato de amônio durante 2,0 minutos), tempo de re- tenção 1,765 min, ESI + encontrado [M+H] = 290,1.
[00218] [(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-[(58,7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-
agitada a 25ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi diluída com cloreto de amônio aquoso saturado (15 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL), salmoura (20 mL) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 20% de acetato de etila em éter de petró- leo) para fornecer 1-fluoro-N-metóxi-N-metil-ciclopropanocarboxamida (140 mg, 66%) como um óleo incolor. *H RMN (400 MHz, CDCI3) à 3,75 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,31 - 1,21 (m, 4H).
O Nx. (
FE é mistura cis == Etapa 2: (1-fluorociclopropil)(rac-(5S, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il)metanona
[00221] A uma solução resfriada (-78ºC) de cis- 2-bromo-7-fluoro-5- fenil-6,7-di-hidro -5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol (50 mg, 0,18 mmol) e 1- fluoro-N-metóxi-N-metil-ciclopropanocarboxamida (52 mg, 0,35 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado n-butil lítio (2,5 M em hexa- nos, 0,21 mL, 0,53 mmol) gota a gota sob atmosfera de nitrogênio. Após a adição, a mistura foi agitada a -78ºC durante 1 hora, e em se- guida interrompida bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concen- tradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 20 a 45% / 0,05% de HCl em água) para fornecer o produ- to cru (20 mg). Este cru foi também purificado por TLC preparativa (30% de acetato de etila em éter de petróleo, R; = 0,3) para fornecer (1-fluorociclopropil)(rac-(5S, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b][1,2 4]triazol- 2-il)metanona (10,2 mg, 19%) como um óleo ama- relo claro. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,41 - 7,37 (m, 3H), 7,23 - 7,21
Etapa 2: ((5R,7R)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b] [1,2,4]triazo]-2 -il)(3-metiloxetan-3-il)netanona
[00224] A uma solução resfriada (-78ºC) de (5R,7R)- 2-bromo-7- fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol (100 mg, 0,35 mmol) e N-metóxi-N,3-dimetil-oxetano-3-carboxamida (113 mg, 0,71 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionado n-butil lítio (2,5 M em hexanos, 0,43 mL, 1,06 mmol) gota a gota sob atmosfera de nitrogê- nio. Após a adição, a mistura foi agitada a -78ºC durante 1 hora, e em seguida interrompida bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 xXx 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concen- tradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 30 a 60% / 0,05% de hidróxido de amônia em água) para produzir [(5R,7R)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]tri- azol- 2-i1]-(3-metiloxetan-3-il) metanona (13,6 mg, 13%) como um sólido rosa. *'H RMN (400 MHz, CD30D) 5 7,43 - 7,37 (m, 3H), 7,25 - 7,23 (m, 2H), 6,17 - 6,45 (m, 0,5H), 6,03 - 6,01 (m, 0,5H), 5,65 - 5,62 (m, 1H), 5,09 - 5,02 (m, 2H), 4,52 - 4,26 (m, 2H), 3,78 - 3,70 (m, 1H), 2,86 - 2,76 (m, 1H), 1,74 (s, 3H). LCMS Rr; = 0,678 min, m/z = 302,1 [M + HJ*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacé- tico durante 1,5 minutos), tempo de retenção: 0,678 min, ESI + encon- trado [M+H] = 302,1. Método 39 O Nx [
MES RHS de mistura cis LAS trans Exemplo 56 3-oxabiciclo[3,1,0]hexan-6-il-[rac-(58,7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il]]metanona mL) foi agitada a 25ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi diluí- da com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (20 mL) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (60% de acetato de etila em éter de pe- tróleo, R; = 0,3) para fornecer N-metóxi-N-metil-oxetano-3-carboxa- mida (60 mg, 14%) como um óleo incolor. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 4,92 - 4,89 (m, 2H), 4,80 - 4,76 (m, 2H), 4,19 - 4,13 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,21 (s, 3H).
F o N
AA o mistura cis Etapa 2: oxetan-3-il-[rac-(5S, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il]Jmetanona
[00228] A uma solução resfriada (-70ºC) de cis- 2-bromo-7-fluoro-5- fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol (38 mg, 0,13 mmol) e N- metóxi-N-metil-oxetano-3-carboxamida (39 mg, 0,27 mmol) em tetra- hidrofurano (2 mL) foi adicionado n-butil lítio (2,5 M em hexanos, 0,16 mL, 0,40 mmol) gota a gota sob atmosfera de nitrogênio. Após a adi- ção, a mistura foi agitada a -70ºC durante 1 hora, e em seguida inter- rompida bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso satu- rado (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila a 55% / 0,05% de hidróxido de amônia em água) para produzir oxetan-3-il-[rac-(5S, —7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo — [1,2- b][1,2 4]triazol- 2-il]metanona (6,3 mg, 15,5%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,43 - 7,40 (m, 3H), 7,27 - 7,23 (m, 2H),
[00231] A uma solução resfriada (-78ºC) de cis- 2-bromo-7-fluoro-5- fenil-6,7-di-hidro-5H -pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol (60 mg, 0,21 mmol) e 1- [[terc-butil(dimetil)silil] | oximetil]-N-metóxi-N-metil-ciclopropanocarbo- xamida (116 mg, 0,43 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adiciona- do n-butil lítio (2,5 M em hexanos, 0,26 mL, 0,64 mmol) gota a gota sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a adição, a mistura foi agitada a -78ºC durante 1 hora, e em seguida interrompida bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL). A mistura resul- tante foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgâ- nicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o resí- duo foi purificado por TLC preparativa (50% de acetato de etila em éter de petróleo, R; = 0,4) para produzir [1-[[terc-butil(dimetil)sílil] oxime- tillciclopropil]-[cis-7- — fluoro-S5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol- 2-il]metanona (34 mg, 38%) como um óleo marrom claro.
F O Nx mistura cis Etapa 4: [1-(hidroximetil)ciclopropil]-[rac-(5S, 7S)-7-fluoro-5-fenil- 6,7- di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il]l]metanona
[00232] Uma mistura de [1-[[terc-butil(dimetil)sililJoximetil]ciclopro- pill-[rac-(58S, 7S) -7-fluoro-S5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol- 2-il|metanona (34 mg, 0,08 mmol) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,50 mL) em diclorometano (3 mL) foi agitada a 20ºC durante 2 horas e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi- cado por RP-HPLC (acetonitrila 30 a 60% / 0,05% de hidróxido de amônia em água) para produzir [1-(hidroximetil)ciclopropil]-[rac-(5S, 7S)-7-fluoro-S5-fenil-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-iljme- tanona (4,1 mg, 16%) como um óleo marrom claro. *H RMN (400 MHz, CD30D) 5 7,43 - 7,37 (m, 3H), 7,27 - 7,25 (m, 2H), 6,17 - 6,45 (m,
aquoso saturado (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram seca- das sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 30% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir ciclopropil-(7,7-difluoro-5-fenil-5,6-di-hidropirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2- il)metanona (60 mg, 64%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,38 - 7,31 (m, 3H), 7,16 - 7,11 (m, 2H), 5,66 - 5,60 (m, 1H), 3,73 - 3,61 (m, 1H), 3,23 - 3,11 (m, 1H), 3,00 - 2,96 (m, 1H), 1,31 - 1,19 (m, 2H), 1,11 - 0,96 (m, 2H).
[00254] Este racemato foi ainda separado por SFC quiral para for- necer arbitrariamente designado: ciclopropil-[(5S)-7,7-difluoro-5-fenil-5,6-di-hidropirrolo[1,2-b] [1,2 4]triazol- 2-il|metanona (Pico 2, tempo de retenção = 2,971 min) (22,4 mg, 37%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,45 - 7,41 (m, 3H), 7,23 - 7,21 (m, 2H), 5,73 - 5,68 (m, 1H), 3,75 - 3,70 (m, 1H), 3,31 - 3,19 (m, 1H), 3,09 - 3,04 (m, 1H), 1,37 - 1,32 (m, 2H), 1,14 - 1,09 (m, 2H). LCMS R7 = 1,238 min, m/z =290,2 [M+H]*. LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,1% de água de amônia durante 3,0 minutos), tempo de retenção 1,238 min, ESI + encontrado [M+H] = 290,2.
ciclopropil-[(5R)-7,7-difluoro-5-fenil-5,6-di-hidropirrolo[1,2-b] [1,2 4]triazol- 2-ill|metanona (Pico 1, tempo de retenção = 2,677 min) (24,7 mg, 41%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,45 - 7,41 (m, 3H), 7,23 - 7,20 (m, 2H), 5,72 - 5,68 (m, 1H), 3,81 - 3,66 (m, 1H), 3,28 - 3,21 (m, 1H), 3,09 - 3,05 (m, 1H), 1,37 - 1,27 (m, 2H), 1,17 - 1,05 (m, 2H). LCMS R7 = 1,239 min, m/z = 290,2 [M+H]*. LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,1% de água de amônia durante 3,0 minutos), tempo de retenção 1,239 min, ESI + encontrado [M+H] = 290,2.
mida (100 mg, 0,33 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado brometo de ciclopropilmagnésio (0,5 M em tetra-hidrofurano, 4,24 mL, 2,12 mmol) sob atmosfera de nitrogênio.
A mistura foi agitada a -78ºC durante 1 hora e interrompida bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila 38 a 68% / 0,2% de ácido fórmico em água) para produzir arbitrariamente designado ciclo- propil-[(5S)-5-(2-clorofenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-illmetanona (23,5 mg, 25%) como óleo incolor. *H RMN (400 MHz, CD30D) 5 7,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,49 - 7,33 (m, 2H), 6,96 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,00 - 5,96 (m, 1H), 3,45 - 3,36 (m, 1H), 3,15 - 3,10 (m, 2H), 3,05 - 2,98 (m, 1H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 1,20 - 1,45 (m, 2H), 1,11 - 1,07 (m, 2H). LCMS R7 = 1,187 min, m/z = 288,1 [M + H]*. LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 2 minutos), tempo de retenção 1,187 min, ESI + encontrado [M+H] = 288,1
Método 57
F F O = O. =
SS mistura cis Exemplo 78 ciclopropil-[rac-(48,6S)-4-fluoro-6-fenil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2- b] pirazol- 2-illmetanona e ciclopropil-[(48,6S)-4-fluoro-6-fenil-5,6- di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol- 2-il]|]metanona
F o ==
P mistura cis Etapa 1: rac-(48,68S)-4-fluoro-N-metóxi-N-metil-6-fenil-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo[1,2-b]pirazol- 2-carboxamida
[00284] Uma mistura de ácido rac-(4S8,6S)-4-fluoro-6-fenil-5,6-di- hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol- 2-carboxílico (800 mg, 3,25 mmol), clori- drato de N,O-dimetil-hidroxilamina (412 mg, 4,22 mmol), N,N-di-isopro- piletilamina (1,34 mL, 8,12 mmol) e hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3] triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (V) (1,6 g, 4,22 mmol) em N N-dimetilformamida (20 mL) foi agitada a 25ºC durante 3 h. A mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 50% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir rac-(4S,6S)-4-fluoro-N-metóxi-N-metil- 6-fenil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol- 2-carboxamida (800 mg, 85%) como um sólido branco. LCMS RT = 0,707 min, m/z = 290,1 [M + HJ]+. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido triflu- oroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,707 min, ESI +
[00300] A uma solução de N-metóxi-N-metil- 2-(trifluorometil)ciclo- propanocarboxamida (98 mg, 0,50 mmol) e (5S, 7S)- 2-bromo-7-fluoro- 5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol (100 mg, 0,35 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionado cloreto de isopropilmagné- sio (2,0 M em tetra-hidrofurano, 1,06 mL, 2,13 mmol) a 0ºC sob atmos- fera de nitrogênio. Após a adição, a mistura foi agitada a 25ºC durante 16 horas e interrompida bruscamente pela adição de cloreto de amô- nio aquoso saturado (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 10 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 40% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir [(5S, 7S)-7-fluoro-5-fenil- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il]-[2-(trifluorometil) ciclo- propillmetanona (30 mg , 24%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,45 - 7,39 (m, 3H), 7,32 - 7,29 (m, 2H), 6,22 - 6,05 (m, 1H), 5,70 - 5,65 (m, 1H), 3,84 - 3,71 (m, 1H), 3,41 - 3,37 (m, 1H), 2,90 - 2,79 (m, 1H), 2,45 - 2,40 (m, 1H), 1,53 - 1,46 (m, 2H). LC-MS Rr = 0,904 min, m/z = 339,9 [M+H]*.
LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacé- tico durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,904 min, ESI + encon- trado [M+H] = 339,9.
[1,2,4]triazo]l-7-o]
[00311] Uma mistura de 1-(5-bromo- 2-tetra-hidropiran- 2-i1-1,2,4- triazol-3-i1)-3-[terc-butil(dimetil) silillóxi-3-(4-fluorofenil)propan-1-o01 (40,0 9, 77,75 mmol) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (150 mL, 1554,9 mmol) foi agitada a 55ºC durante 8 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (800 mL) e ajustado para pH = 9 pela adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (150 mL), salmoura (150 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, 20 a 33% de acetato de etila em éter de petró- leo) para produzir 2-bromo-5-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b][1,2,4]triazol-7-01 (23,5 g, 100%) como um sólido amarelo. LCMS Rr = 0,679 min, m/z = 300,0 [M+H]*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,679 min, ESI + encontrado [M+H] = 300,0.
F No “o mistura cis
E Etapa 6: cis- 2-bromo-7-fluoro-5-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidro-5H-pir- rolo[1,2-b][1,2,4] triazol
[00312] A uma solução resfriada (0ºC) de 2-bromo-5-(4-fluorofenil)- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-7-0l (6,0 g, 20,13 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilaminossúlfur (10,7 mL, 80,51 mmol) em diclorometano (8 mL). Após agitar durante min, a mistura foi vertida em água gelada (100 mL). A mistura resul- tante foi extraída com diclorometano (2 x 100 mL). As camadas orgâ-
trado [M+H] = 290,1.
[00314] Esta mistura cis foi ainda separada por SFC quiral para produzir arbitrariamente designado: ciclopropil-[(5S, 7S)-7-fluoro-5-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b][1,2 4]triazol- 2-il]metanona (Pico 2, tempo de retenção = 3,981 min) (71 mg, 39%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CD30D) 5 7,36 - 7,32 (m, 2H), 7,19 - 7,14 (m, 2H), 6,20 - 6,04 (m, 1H), 5,65 - 5,65 (m, 1H), 3,83 - 3,69 (m, 1H), 3,10 - 2,97 (m, 1H), 2,89 - 2,77 (m, 1H), 1,20 - 1,09 (m, 4H). LCMS Rr; = 0,833 min, m/z = 289,9 [IM + HJ”. LOMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,833 min, ESI + encontrado [M+H] = 289,9.
[00315] O isômero 5R,7R foi também coletado (Pico 1, tempo de retenção = 3,439 min) (65 mg, 36%) como um sólido branco. Condição de SFC: Coluna: Chiral Pak AD-3 150 x 4,6 mm 1.D., 3 um Fase Móvel: A: CO>; B: etanol (0,05% de DEA); Gradiente: de 5% a 40% de B em 5,5 min e retidos 40% durante 3 min, em seguida 5% de B durante 1,5 minutos; Taxa de Vazão: 2,5 mL/min, Temperatura da coluna: 40ºC. Método 65
F O Nx
SS NX % RHS de mistura cis Exemplo 86 2-(rac-(58, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol- 2-carbonil)ciclopropanocarbonitrila
F O Nx Br RHS de mistura cis Etapa 1: 2-bromo-1-(rac-(5S, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol- 2-il)etanona
[00316] A uma mistura de 1-[rac-(5S, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-ilJetanona (250 mg, 1,02 mmol) em ácido acético (3 mL) foi adicionado perbrometo de bromidrato de piridina (370 mg, 1,416 mmol). A mistura foi agitada a 25ºC durante 3 horas e diluída com acetato de etila (40 mL). A solução foi lavada com água (2 x 20 mL), secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 50% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer 2-bromo-1-[rac-(5S,7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-ilJetanona (185 mg, 56%) como um óleo amarelo. LCMS R7 = 0,771 min, m/z = 326,0 [M+H]*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacé- tico durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,771 min, ESI| + encon- trado [M+H] = 326,0.
F O Nx <<" Nm % RHS de mistura cis Etapa 2: 2-(rac-(58,7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b][1,2,4]triazol- 2-carbonil)ciclopropanocarbonitrila
[00317] A uma mistura de 2-bromo-1-[rac-(5S, 7S)-7-fluoro-S-fenil- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-iJetanona (120 mg, 0,37 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) e sulfóxido de dimetila (0,5 mL) foi mmol) a 25ºC. A mistura foi agitada a 25ºC durante 14 horas e diluída com diclorometano (30 mL). A mistura resultante foi lavada com água (20 mL), salmoura (20 mL), secada sobre sulfato de sódio e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 90% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir ciclopropil-[cis-7-hidróxi-5-fenil-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-illmetanona (95 mg, 67%) co- mo um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,42 - 7,36 (m, 5H), 5,46 - 5,40 (m, 2H), 4,79 - 4,78(d, 1H), 3,64 - 3,58 (m, 1H). 3,00 - 2,98 (m, 1H), 2,81 - 2,76 (m, 1H), 1,31 - 1,27 (m, 2H), 1,07- 1,03 (m, 2H).
[00321] Esta mistura cis foi ainda separada por SFC quiral para produzir arbitrariamente designado ciclopropil-[(5S, 7S)-7-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b] [1,2 4]triazol- 2-illmetanona (Pico 1 tempo de retenção = 3,345 min) (22,2 mg, 24%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,43 - 7,36 (m, 5H), 5,44 - 5,41 (m, 2H), 4,81 (s, 1H), 3,65 - 3,60 (m, 1H), 2,99 - 2,96 (m, 1H), 2,82 - 2,76 (m, 1H), 1,30 - 1,29 (m, 2H), 1,06 - 1,03 (m, 2H). LCMS Rr = 2,061 min, m/z = 270,2 [M + HJ*. LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroa- cético durante 7,0 minutos), tempo de retenção 2,061 min, ES| + en- contrado [M+H] = 270,2. ciclopropil-[(5R,7R)-7-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol- 2-il]metanona (Pico 2, tempo de retenção = 3,975 min) (32,2 mg, 35%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,43 - 7,34 (m, 5H), 5,44 - 5,39 (m, 2H), 3,65 - 3,57 (m, 1H), 3,07 - 3,00 (m, 1H), 2,79 - 2,74 (m, 1H), 1,31 - 1,28 (m, 2H), 1,07 - 1,04 (m, 2H). LCMS Rr = 0,896 min, m/z = 270,2 [M + HJI*. LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroa- cético durante 2,0 minutos), tempo de retenção 0,896 min, ES| + en- contrado [M+H] = 270,2.
tilciclopropillmetanona
[00327] O [(58,7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b] [1,2 4]triazol- 2-il)-[rac-(1S, 2S)- 2-metilciclopropil|metanona racêmico (LHS de mistura trans) (80 mg) foi ainda separado por SFC quiral para produzir arbitrariamente designado: [(58, 78S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol- 2-i1)-[[1S, 2S)- 2-metilciclopropil|metanona (Pico 1, Tempo de retenção = 3,714 min) (28 mg, 35%, ee: 96,1%) como um sólido bran- co. *H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,45 - 7,38 (m, 3H), 7,29 - 7,26 (m, 2H), 6,19 - 6,17 (m, 0,5H), 6,05 - 6,03 (m, 0,5H), 5,67 - 5,62 (m, 1H), 3,81 - 3,71 (m, 1H), 2,89 - 2,75 (m, 2H), 1,62 - 1,54 (m, 1H), 1,45 - 1,39 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,99 - 0,96 (m, 1H). LC-MS Rr = 0,756 min, m/z = 286,1 [M+H] *. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,756 min, ESI + encontrado [M+H] = 286,1.
[(5S, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol- 2-i1]-[[1R, 2R)- 2-metilciclopropil]Jmetanona (Pico 2, Tempo de retenção = 3,901 min) (48 mg, 60%, ee: 86%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) à 7,44 - 7,40 (m, 3H), 7,29 - 7,27 (m, 2H), 6,20 - 6,16 (m, 0,5H), 6,06 - 6,02 (m, 0,5H), 5,67 - 5,61 (m, 1H), 3,79 - 3,73 (m, 1H), 2,89 - 2,74 (m, 2H), 1,64 - 1,60 (m, 1H), 1,44 - 1,39 (m, 1H), 1,17 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,00 - 0,95 (m, 1H). LC-MS R7 = 0,757 min, m/z = 286,1 [M+H] *. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de reten- ção 0,757 min, ESI + encontrado [M+H] = 286,1 Condição de SFC: Coluna: AD (250 mm * 30 mm, 5 um); Fase Móvel: A: CO>z; B: 0,1% de NH3H2O EtOH; Gradiente: de 25% a 25% de B; Taxa de Vazão: 50 mL/min; Temperatura da coluna: 40ºC.
fenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b][1,2,4]triazol- 2-illmetanona (Pico 1, tempo de retenção = 2,773 min) (48,1 mg, 45%) como um sólido bran- co. *H RMN (400 MHz, CD3O0D) 5 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,25 - 7,13 (m, 3H), 6,22 - 6,06 (m, 1H), 5,93 - 5,89 (m, 1H), 5,01 - 4,87 (m, 0,5H), 4,85 - 4,82 (m, 0,5H), 3,88 - 3,75 (m, 1H), 3,51 - 3,42 (m, 1H), 2,93 - 2,81 (m, 1H), 1,75 - 1,64 (m, 1H), 1,62 - 1,54 (m, 1H). LC-MS R; = 0,852 min, m/z = 308,0 [M+H] *. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,852 min, ESI + encontrado [M+H] = 308,0.
[00330] Condição de SFC: Coluna: Chiralcel OD-3 150 x 4,6 mm
1.D., 3 um Fase Móvel: A: CO>; B: etanol (0,05% de DEA); Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 minutos e retenção de 40% durante 2,5 minu- tos, em seguida 5% de B durante 2,5 minutos, Taxa de Vazão: 2,5 mL/min, Temperatura da Coluna: 35 k .
[00331] Uma batelada maior de mistura trans (215 mg, 0,70 mmol) foi separada por SFC quiral para fornecer: [[(18,2R)- 2-fluorociclopropil]-[(5S, 7S)-7-fluoro-5-(2-fluoro- fenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b][1,2,4]triazol- 2-illmetanona (Pico 1, tempo de retenção = 2,445 min) (19,5 mg, 9%) como um sólido bran- co. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,40 - 7,38 (m, 1H), 7,18 - 7,15 (m, 2H), 6,98 - 6,97 (m, 1H), 6,413 - 6,11 (m, 0,5H), 5,99 - 5,98 (m, 0,5H), 5,87 - 5,85 (m, 1H), 5,05 - 5,04 (m, 0,5H), 4,89 - 4,88 (m, 0,5H), 3,73 - 3,67 (m, 1H), 3,58 - 3,54 (m, 1H), 3,01 - 2,95 (m, 1H), 1,72 - 1,65 (m, 2H). LC-MS Rr = 1,763 min, m/z = 308,1 (M+H)*.
LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,1% de água de amônia durante 3,0 minutos), tempo de retenção 1,763 min, ESI + encontrado [M+H] = 308,1. Nota: o isômero 1R,28S foi Pico 2 (tempo de retenção = 2,728 min) sob condições de AD SFC.
[00332] “Condição de SFC: Coluna: Daicel Chiralpak AD-H (250 mm * 30 mm, 5 um); Fase Móvel: A: CO>; B: etanol (0,1% de NH3H2O me-
Etapa 6: etil 7-[terc-butil(dimetil)silil]Jóxi-5-etil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato
[00340] Uma mistura de etil 2-[[3-[terc-butil(dimetil)sililJóxi-5-etil- 2- oxo-pirrolidin-1-illamino]- 2-imino-acetato (13,0 g, 36,36 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (7,5 g, 43,63 mmol) em tolueno (250 mL) foi agita- da a 120ºC durante 16 horas e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir etil 7-[terc-butil(dimetil)sililJóxi-5-etil- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato cru (12,0 9, 97%) como um óleo amarelo. LCMS RT = 0,823 min, m/z = 340,2 [M + H]J*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluo- roacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,823 min, ES| + encontrado [M+H] = 340,2.
E HO mistura trans Etapa 7: etil trans-5-etil-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b] [1,2,4]triazo]l- 2-carboxilato
[00341] A uma solução de etil 7-[terc-butil(dimetil)sililJóxi-5-etil-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato (12,0 g, 35,35 mmol) em tetra-hidrofurano (200 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabu- tilamônio (1,0 M em tetra-hidrofurano, 35,35 mL, 35,35 mmol). A mistu- ra de reação foi agitada a 40ºC durante 16 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (70 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 100% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir etil trans-5-etil-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato (2,3 g, 29%) como um óleo vermelho pálido (juntamente com isômero cis (2,8 9, 35%)). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 5,32 - 5,27 (m, 1H), 4,49 - 4,43
(m, 3H), 3,24 - 3,17 (m, 1H), 2,41 - 2,36 (m, 1H), 2,21 - 2,12 (m, 1H), 1,94 - 1,84 (m, 1H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
NÊN rd, mistura cis Etapa 8: etil cis-5-etil-7-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2- carboxilato
[00342] A uma solução de etil trans-5-etil-7 -hidróxi-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato (2,3 g, 10,21 mmol) em diclo- rometano (50 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilaminossúlfur (6,6 9, 40,85 mmol) a 0ºC gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 0ºC durante 2 horas e interrompida bruscamente pela adição de solução de bicarbonato de sódio saturada (20 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio e con- centradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 50% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer etil cis-5-etil-7-fluoro-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato (800 mg, 34%) como um óleo amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 6,00 - 5,78 (m, 1H), 4,53 - 4,37 (m, 3H), 3,35 - 3,16 (m, 1H), 2,69 - 2,54 (m, 1H), 2,13 - 2,05 (m, 1H), 1,98 - 1,91 (m, 1H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,02 (t J = 7,6 Hz, 3H).
UA *N O mistura cis
Etapa 9: ácido cis-5-etil-7-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b] [1,2,4]triazo]l- 2-carboxílico
[00343] A uma mistura de etil cis-5-etil-7-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pir- rolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato (200 mg, 0,88 mmol) em tetra- hidrofurano (3 mL), água (2 mL) e metanol (1 mL) foi adicionado mono- hidrato de hidróxido de lítio (148 mg, 3,52 mmol). A mistura foi agitada a 25ºC durante 16 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resí- duo foi diluído com água gelada (20 mL) e ajustado para pH = 3 pela adição de ácido hidroclórico aquoso (4 M). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido cis-5-etil-7- fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxílico cru (150 mg, 86%) como um óleo amarelo.
NAN O mistura cis Etapa 10: cis-5-etil-7-fluoro-N-metóxi-N-metil-6,7-di-hidro-SH-pirro- lo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxamida, mistura cis
[00344] Uma mistura de ácido cis-5-etil-7-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxílico (100 mg, 0,50 mmol), 1-hidroxibenzo- triazol (34 mg, 0,25 mmol), N, N-di-isopropiletilamina (0,21 mL, 1,26 mmol), cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (74 mg, 0,75 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (116 mg, 0,60 mmol) em diclorometano (5 mL) foi agitada a 25ºC durante 16 h. À mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 60% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer cis-5-etil-7-fluoro-N-metóxi-N-metil-6,7-di-hidro-
[00353] A uma solução de etil 7-[terc-butil(dimetil)sililJóxi-5-propil- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato (8,30 g, 23,48 mmol) em tetra-hidrofurano (150 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabu- tilamônio em tetra-hidrofurano (11,74 mL, 11,74 mmol). A mistura de reação foi agitada a 40ºC durante 15 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (70 mL) e extraído com ace- tato de etila (3 x 70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia rápida (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 60% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir etil trans-7-hidróxi-5-propil-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato (1,0 g, 18%) como um óleo amarelo (juntamente com a mesma quantidade de produto cis): *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 5,33 - 5,31 (m, 1H), 4,64 - 4,63 (m, 1H), 4,46 - 4,40 (m, 2H), 2,87 - 2,85 (m, 1H), 2,70 - 2,66 (m, 1H), 2,66 - 2,06 (m, 1H), 1,63 - 1,33 (m, 6H), 0,96 - 0,92 (m, 3H). 1º
NÊN Ás mistura cis Etapa 8: etil cis-7-fluoro-5-propil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b] [1,2,4]triazo]l- 2-carboxilato
[00354] A uma solução de etil trans-7-hidróxi-5-propil-6,7-di-hidro- B5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato (800 mg, 3,34 mmol) em diclorometano (30 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilaminossúlfur (2,2 g, 13,37 mmol) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada a 0ºC du- rante 2 horas e interrompida bruscamente pela adição de solução de bicarbonato de sódio saturada (20 mL). A mistura foi extraída com di- clorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio e con- centradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato-
grafia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 60% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer etil cis-7-fluoro-5-propil-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato (270 mg, 34%) como um óleo amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 5,99 - 5,78 (m, 1H), 4,53 - 4,40 (m, 3H), 3,34 - 3,15 (m, 1H), 2,70 - 2,54 (m, 1H), 2,14 - 2,02 (m, 1H), 1,91 - 1,78 (m, 1H), 1,63 - 1,50 (m, 1H), 1,46 - 1,41 (m, 4H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H). x"
NÉ SA, mistura cis Etapa 9: ácido cis-7-fluoro-5-propil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b] [1,2,4]triazo]l- 2-carboxílico
[00355] Uma mistura de etil cis-7-fluoro-5-propil-6,7-di-hidro-5H-pir- rolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato (260 mg, 1,08 mmol) e mono- hidrato de hidróxido de lítio (135 mg, 3,23 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL), água (1 mL) e álcool de metila (0,5 mL) foi agitada a 25ºC du- rante 4 horas e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O re- síduo foi diluído com água gelada (20 mL) e ajustado para pH = 3 pela adição de ácido hidroclórico aquoso (4 M). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para produzir ácido cis-7-fluoro-5- propil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxílico cru (225 mg, 98%) como um sólido amarelo. o > LT v mistura is
Etapa 7: ciclopropil-[(5S, 7S)-5-(2-clorofenil)-7-fluoro-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[1,2-b] [1,2,4]triazol- 2-il]metanona
[00384] A uma mistura de N-metóxi-N-metil-ciclopropanocarboxa- mida (402 mg, 3,11 mmol), 2-bromo-5-(2-clorofenil)-7-fluoro-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol (500 mg, 1,58 mmol) em tetra-hidro- furano (30 mL) foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M em tetra-hidrofurano, 5,5 mL, 11,06 mmol) gota a gota a 0ºC. A mistura foi agitada a 0ºC durante 1 hora e interrompida bruscamente pela adição de água (30 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purifica- do por TLC preparativa (20% de acetato de etila em éter de petróleo, R: = 0,5) para produzir [5-(2-clorofenil)-7-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il])-ciclopropil-metanona (250 mg, 52%) como um sólido branco. LC-MS Rr = 0,685 min, m/z = 306,1 [M+H]*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacé- tico durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,685 min, ESI + encon- trado [M +H] = 306,1.
[00385] A mistura cis/trans acima foi ainda separada por SFC quiral para produzir arbitrariamente designado: ciclopropil-[(5S, 7S)-5-(2-clorofenil)-7-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b] [1,2 4]triazol- 2-il|metanona (Pico 2, tempo de retenção = 2,509 min) (50,6 mg, 12%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,45 - 7,43 (m, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 7,26 - 7,24 (m, 1H), 6,76 - 6,72 (m, 1H), 6,10 - 6,06 (m, 0,5H), 6,01 - 5,95 (m, 1H), 5,95 - 5,93 (m, 0,5H), 3,78 - 3,62 (m, 1H), 3,12 - 3,04 (m, 1H), 2,93 - 2,80 (m, 1H), 1,37 - 1,32 (m, 2H), 1,14 - 1,09 (m, 2H). LC-MS Rr = 1,049 min, m/z = 306,1 [M+H]*. LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 2,0 minutos), tempo de retenção 1,049 min, ESI + encontrado [M+H] = 306,1.
panocarboxamida (mistura trans) (245 mg, 1,65 mmol) e (5S, 7S)- 2- bromo-7-fluoro-5-(2-fluorofenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]tria- zol (250 mg, 0,85 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (21 mL, 4,15 mmol, 2 M em tetra- hidrofurano) a 0ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 0ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi interrompida bruscamente pela adição de água (10 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (33% de acetato de etila em éter de petróleo, Rr = 0,6 ) pa- ra produzir [(1S8,2R)- 2-fluorociclopropil]-[(5S, 7S)-7-fluoro-5-(2-fluoro- fenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-illjmetanona (mistura trans) (105 mg, 41%) como um sólido branco. LCMS Rr = 0,739 min, m/z = 308,1 [M+H]*.
LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacé- tico durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,739 min, ESI + encon- trado [M+H] = 308,1.
[00409] A mistura trans acima foi ainda separada por SFC quiral para produzir arbitrariamente designado: [[(1R,28S)- 2-fluorociclopropil]-[(5S, 7S)-7-fluoro-5-(2-fluorofe- nil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b][1,2,4]triazol- 2-iljmetanona (Pico 1, tempo de retenção = 2,773 min) (48,1 mg, 45%) como um sólido bran- co. *H RMN (400 MHz, CD3O0D) 3 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,25 - 7,13 (m, 3H), 6,22 - 6,06 (m, 1H), 5,93 - 5,89 (m, 1H), 5,01 - 4,87 (m, 0,5H), 4,85 - 4,82 (m, 0,5H), 3,88 - 3,75 (m, 1H), 3,51 - 3,42 (m, 1H), 2,93 - 2,81 (m, 1H), 1,75 - 1,64 (m, 1H), 1,62 - 1,54 (m, 1H). LC-MS R; = 0,852 min, m/z = 308,0 [M+H]*.
LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,852 min, ESI + encontrado [M+H] = 308,0.
rac-(1R, 2R)- 2-[(5S, 78S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b][1,2,4]triazol- 2-carbonil]ciclopropanocarbonitrila on o S Dan ) mistura trans Etapa 1: ácido trans- 2-(etoxicarbonil)ciclopropanocarboxílico
[00414] A uma solução de dietil trans-ciclopropano-1,2-dicarboxilato (2000 mg, 10,74 mmol) em etanol (26 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (429 mg, 10,74 mmol) em água (3 mL). A mistu- ra foi agitada a 25ºC durante 16 horas e concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo aquoso foi ajustado para pH = 3 pela adição de áci- do hidroclórico aquoso (4 M) a 0º. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido trans-2-etoxicarbonilciclo- propanocarboxílico (820 mg, 48%) como um sólido branco. LCMS R; = 0,430 min, m/z = 159,1 [M+H]"*.
LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,430 min, ESI + encontrado [M+H] = 159,1.
O Or q A
PA ) mistura trans Etapa 2: etil trans- 2-(metóxi(metil)carbamoil)ciclopropanocarboxi- lato
[00415] Uma mistura de 1-hidroxibenzotriazol (684 mg, 5,06 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (1164 mg, 6,07 mmol), ácido trans- 2-etoxicarbonilciclopropano carboxílico (800 mg, 5,06 mmol), cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (740 mg, 7,59 mmol) e N N-di-isopropiletilamina (1634 mg, 12,65 mmol) em dicloro- metano (20 mL) foi agitada a 25ºC durante 16 horas e diluída com água (20 mL). A mistura de reação foi extraída com diclorometano (3 x mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 20% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer etil trans- 2-[metóxi(metil)carbamoil]ciclopropa- nocarboxilato (600 mg, 59%) como um óleo amarelo claro. LCMS Ri = 0,525 min, m/z = 202,2 [M+H]*.
LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,525 min, ESI + encontrado [M+H] = 202,2.
VS o À NAN Sa ? mistura trans Etapa 3: etil trans-2-((5S, 78S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirro- lo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carbonil)ciclopropanocarboxilato
[00416] A uma solução de etil trans- 2-[Metóxi(metil)carbamoil]ciclo- propanocarboxilato (571 mg, 2,84 mmol) e (58, 7S)- 2-bromo-7-fluoro- 5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol (400 mg, 1,42 mmol) em tetra-hidrofurano (13 mL) foi adicionado cloreto de isopropilmagné- sio (2,0 M em tetra-hidrofurano, 2,84 mL, 5,67 mmol) gota a gota a 0ºC sob atmosfera de nitrogênio. Após a adição, a mistura foi agitada a 0ºC durante 2 horas e interrompida bruscamente pela adição de clore- to de amônio aquoso saturado (10 mL). A mistura resultante foi extraí- da com acetato de etila (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combina- das foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 40% de acetato de etila em éter de petró- leo) para fornecer etil trans- 2-[(5S, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carbonillciclo propanocarboxilato (350 mg, 72%) como um óleo amarelo claro. LCMS Rr = 0,693 min, m/z = 344,1 [M+H]*.
LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,693 min, ESI + encontrado [M+H] = 344,1.
O N : o SAL no mistura trans Etapa 4: ácido trans- 2-((5S, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carbonil)ciclopropanocarboxílico
[00417] A uma solução de etil trans- 2-[(5S8S, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- — 2-carbonillciclopropanocarbo- xilato (100 mg, 0,29 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (42 mg, 1,75 mmol) em água (2 mL). A mistura foi agitada a 25ºC durante 16 horas e concentrada sob pres- são reduzida. O resíduo aquoso foi ajustado para pH = 3 pela adição de ácido hidroclórico aquoso (4 M) a 0º. A mistura foi em seguida ex- traída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido trans- 2-[(58S, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2- carbonillciclopropanocarboxílico cru (90 mg, 98%) como um sólido branco. LCMS Rr = 0,590 min, m/z = 316,2 [M+H]*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacé- tico durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,590 min, ESI + encon- trado [M+H] = 316,2.
No ne OH mistura cis Etapa 7: etil cis-7-hidróxi-5-isopropil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b] [1,2,4]triazo]l- 2-carboxilato
[00444] A uma solução de etil 7-[terc-butil(dimetil)siliJóxi-5-isopropil- 6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato (6,6 9, 18,67 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabuti- lamônio (1,0 M em tetra-hidrofurano, 18,67 mL, 18,67 mmol) a 25º6C. À mistura de reação foi agitada a 40ºC durante 16 horas e concentrada. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentra- das sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 70% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir etil cis-7-hidróxi-5-isopropil-6,7-di- hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato (2,8 g, 62,7%) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 5,34 - 5,31 (m, 1H), 4,47 - 4,43 (m, 2H), 4,26 - 4,24 (m, 1H), 3,14 - 3,09 (m, 1H), 2,48 - 2,42 (m, 2H), 1,43 - 1,39 (m, 3H), 1,07 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
e O NEN £ mistura trans Etapa 8: etil trans-5-isopropil-7-(4-nitrobenzoil)óxi-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato
[00445] A uma mistura de etil cis-7-hidróxi-5-isopropil-6,7-di-hidro-
S5H-pirrolo [1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato (2,0 g, 8,36 mmol), ácido 4-nitrobenzoico (2,1 g, 12,54 mmol) e trifenilfosfina (6,6 g, 25,08 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) foi adicionado di-isopropil azodicarboxila- to (5,0 mL, 25,08 mmol) a 0ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 25ºC durante 16 horas e concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 17% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer etil trans-5-isopropil-7-(4-nitrobenzoil)óxi-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato (2,5 g, 77%) como um sólido amarelo. No NE
AD mistura trans Etapa 9: etil trans-7-hidróxi-5-isopropil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b] [1,2,4]triazo]l- 2-carboxilato
[00446] Uma mistura de carbonato de potássio (1,23 g, 8,88 mmol) e etil trans-5-isopropil-7-(4-nitrobenzoil)óxi-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato (2,3 g, 5,92 mmol) em etanol (10 mL) / tetra-hidrofurano (5 mL) / água (5 mL) foi agitada a 25ºC durante 1 ho- ra e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas or- gânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concen- tradas sob pressão reduzida para fornecer etil trans-7-hidróxi-5-isopro- pil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato cru (1,10 g, 78%) como um óleo incolor. Vo NE mistura cis Etapa 10: etil cis-7-fluoro-5-isopropil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]
[1,2,4] triazol- 2-carboxilato
[00447] A uma mistura de etil trans-7-hidróxi-S5-isopropil-6,7-di-hidro -BH-pirrolo [1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato (1,0 g, 4,18 mmol) em di- clorometano (20 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilaminossúlfur (2,23 mL, 16,72 mmol) a 0ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 0ºC durante 1 hora e interrompida bruscamente pela adi- ção de bicarbonato de sódio aquoso saturado (200 mL). A solução foi extraída com diclorometano (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 7% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer etil cis-7- fluoro-S5-isopropil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxi- lato (550 mg, 55%) como óleo incolor.
F HO Nx mistura cis Etapa 11: ácido cis-7-fluoro-5-isopropil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b][1,2,4] triazol- 2-carboxílico
[00448] Uma mistura de etil cis-7-fluoro-5-isopropil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato (550 mg, 2,28 mmol) e hidrato de hidróxido de lítio (191 mg, 4,56 mmol) em metanol (10 mL) / tetra- hidrofurano (5 mL) / água (5 mL) foi agitada a 20ºC durante 1 hora e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e lavado com acetato de etila (20 mL). A fase aquosa foi ajustada para pH = 6 pela adição de ácido hidroclórico (1 M) e em seguida ex- traída com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combi- nadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pres- são reduzida para fornecer ácido cis-7-fluoro-S-isopropil-6,7 -di-hidro- 5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol- 2-carboxílico cru (420 mg, 86%) como
[00450] A uma solução resfriada (0ºC) de cis-7-fluoro-5-isopropil-N- metóxi- N-metil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxa- mida (200 mg, 0,78 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado brometo de ciclopropilmagnésio (0,5 M em tetra-hidrofurano, 1,0 mL, 0,50 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora e interrompida bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 10 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 40% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer ciclopropil-[cis-7-fluoro-5- isopropil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-1] metanona (100 mg, 52%) como um sólido branco. Esta mistura cis foi ainda separada por SFC quiral para produzir arbitrariamente designado: ciclopropil-[(58, — 7S)-7-fluoro-5-isopropil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b] [1,2 4]triazol- 2-il] metanona (Pico 2, tempo de retenção = 5,136 min) (24 mg, 23%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) à 5,99 - 5,83 (m, 1H), 4,39 - 4,34 (m, 1H), 3,22 - 3,18 (m, 1H), 3,12 - 3,08 (m, 1H), 2,72 - 2,62 (m, 1H), 2,42 - 2,38 (m, 1H), 1,34 - 1,33 (m, 2H), 1,43 - 1,40 (m, 2H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LOCMS Rr; = 0,822 min, m/z = 238,0 [M + HJ*.
LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,822 min, ESI + encontrado [M +H] = 238,0.
[00451] Condição de SFC: Coluna: Lux 3u Celulose-2 150 x 4,6 mm, Fase Móvel: A: CO>; B: metanol (0,05% de DEA); Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 minutos e retenção de 40% durante 2,5 minutos, em seguida 5% de B durante 2,5 minutos, Taxa de Vazão: 2,5 mL/min, Temperatura da Coluna: 35 º.
200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sul- fato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, 0 a 50% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir metil 3- ciclopropil-4, 5-di-hidroisoxazol-5-carboxilato (75,0 g, 76%) como óleo incolor.
DO Etapa 3: 5-ciclopropil-3-hidróxi-pirrolidin- 2-ona
[00454] Uma mistura de metil 3-ciclopropil-4, 5-di-hidroisoxazol-5- carboxilato (35,0 g, 206,88 mmol) e óxido de platina (6,1 g, 26,89 mmol) em etileno glicol (300 mL) foi agitada a 25ºC sob atmosfera de hidrogênio 2,10 kg/cm2 (30 psi) durante 48 horas e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 100% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir 5-ciclopropil-3- hidróxi-pirrolidin- 2-0na (15,5 g, 53%) como óleo incolor. LCMS R; = 0,297 min, m/z =142,1 [M + H]J*.
LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,1% de água de amônia durante 3,0 minutos), tempo de retenção 0,297 min, ESI + encontrado [M+H] = 142,1.
Ho DÁLX, Etapa 4: 3-[terc-butil (dimetil) silil] óxi-5-ciclopropil-pirrolidin- 2- ona
[00455] A uma mistura resfriada (0ºC) de 5-ciclopropil-3-hidróxi- pirrolidin- 2-ona (13,0 g, 92,09 mmol) e imidazo! (18,8 9, 276,26 mmol) em diclorometano (150 mL) foi adicionado terc-butildimetilclorosilano (20,8 g, 138,13 mmol). A mistura foi agitada a 25ºC durante 16 h, e em mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilami- nossúlfur (3,26 mL, 25,29 mmol). A mistura de reação foi agitada du- rante 12 horas a 0ºC e interrompida bruscamente pela adição de água (5,0 mL). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de colu- na (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 50% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer etil cis-5-ciclopropil-7-fluoro-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol- 2-carboxilato (220 mg, 11 %) como óleo amarelo. LCMS R7 = 0,701 min, m/z = 240,1 [M + HJ*.
LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,701 min, ESI + encontrado [M+H] = 240,1.
Y" DA mistura cis
F Etapa 10: ácido cis-5-ciclopropil-7-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxílico
[00461] Uma mistura de mono-hidrato de hidróxido de lítio (105 mg, 2,51 mmol) e etil cis-5-ciclopropil-7-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b] [1,2 4]triazol- 2-carboxilato (200 mg, 0,84 mmol) em etanol (0,50 mL) / água (0,50 mL) / tetra-hidrofurano (0,50 mL) foi agitada a 25ºC durante 2 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo aquoso foi ajustado para pH = 7 pela adição de ácido hidroclórico aquoso (1 M) e concentrado sob pressão reduzida para produzir ácido cis-5-ciclopropil -7-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxílico cru (175 mg, 99%) como óleo amarelo. LCMS Rr = 0,452 min, m/z = 212,1 [IM + HJ*.
Etapa 12: ciclopropil-[(5S, 7S)-5-ciclopropil-7-fluoro-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il]metanona
[00463] A uma solução resfriada (0ºC) de cis-5-ciclopropil-7-fluoro- N-metóxi-N-metil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2 4]triazol- 2-carboxa- mida (65 mg, 0,26 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado brometo de ciclopropilmagnésio (0,5 M em tetra-hidrofurano, 1,24 mL, 0,62 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. Após a adição, a mistura foi agitada a 0ºC durante 1 hora e interrompida bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado (3 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 5 mL). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (50% de acetato de etila em éter de petróleo, R; = 0,4) para fornecer ciclopropil-[cis-5-ciclopropil-7-fluoro-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il)jmetanona (50 mg, 83%) como um óleo amarelo. LCMS Rr7 = 0,676 min, m/z = 236,1 [M + HJ*.
LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,676 min, ESI + encontrado [M+H] = 236,1.
[00464] Esta mistura cis foi ainda separada por SFC quiral para produzir arbitrariamente designado: ciclopropil-[(58S, — 7S)-5-ciclopropil-7-fluoro-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il)metanona (Pico 1, Tempo de retenção = 2,841 min) (3,1 mg, 6%) como um óleo incolor. *H RMN (400 MHz, CD30D) 3 6,05 - 5,89 (m, 1H), 4,02 - 3,95 (m, 1H), 3,51 - 3,35 (m, 1H), 3,14 - 3,10 (m, 1H), 2,78 - 2,70 (m, 1H), 1,26 - 1,12 (m, 5H), 0,79 - 0,67 (m, 3H), 0,58 - 0,52 (m, 1H). LCMS Rr = 0,677 min, m/z = 236,1 [M+H]*.
LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,677 min,
[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxilato
[00490] Uma mistura de (Z)-etil 2-amino- 2-[3-[terc-butil(dimetil) si- lilóxi-5-(ciclopropilmetil)- 2-oxo-pirrolidin-1-illimino-acetato (9,2 9, 23,99 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (5,0 g, 28,78 mmol) em tolue- no (100 mL) foi agitada a 120ºC durante 16 horas e diluída com água (200 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão re- duzida para produzir etil 5-(ciclopropilmetil)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato cru (4,9 g, 82%) como óleo vermelho. LC-MS Rr = 0,540 min, m/z = 252,2 [M+H]*.
LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,540 min, ESI + encontrado [M+H] = 252,2.
O N. À ao mistura cis Etapa 9: etil cis-5-(ciclopropilmeti!)-7 -fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b][1,2,4] triazol- 2-carboxilato
[00491] A uma solução de etil 5-(ciclopropilmetil)-7-hidróxi-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato (3,0 g, 11,98 mmol) em diclorometano (150 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilaminos- súlfur (5,8 g, 35,94 mmol). A mistura foi agitada a 0ºC durante 16 ho- ras e interrompida bruscamente pela adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado (200 mL). A mistura resultante foi extraída com ace- tato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 30% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir etil trans-5-(ciclopropilmetil)-7-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b][1,2, 4]triazol- 2-carboxilato (650 mg, 21%) e etil cis-5-(ciclopro-
pilmetil)-7-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxi- lato (850 mg, 28%), ambos como óleos amarelos. (TLC: 33% de aceta- to de etila em éter de petróleo, R; = 0,35 para isômero cis e Rr = 0,85 para isômero trans).
o N. [ ão mistura cis Etapa 10: ácido cis-5-(ciclopropilmetil)-7-fluoro-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxílico
[00492] “Uma mistura de etil cis-5-(ciclopropilmetil)-7-fluoro-6,7-di-hi- dro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato (750 mg, 2,96 mmol) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (1,2 g, 29,61 mmol) em etanol (3 mL) e água (1 mL) foi agitada a 20ºC durante 16 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água gelada (2 mL) e ajustado para pH = 3 pela adição de ácido hidroclórico (2 M). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir ácido cis-5-(ciclopropilmetil)-7-fluoro- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxílico cru (660 mg, 99%) como óleo claro. LC-MS Rr = 0,491 min, m/z = 226,2 [M+H]*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,491 min, ESI + encontrado [M+H] = 226,2. o N r ão x mistura cis Etapa 11: cis-5-(ciclopropilmetil)-7-fluoro-N-metóxi-N-metil-6,7-di- hidro-5H-pirrolo [1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxamida
[00493] Uma mistura de ácido cis-5-(ciclopropilmetil)-7-fluoro-6,7-di-
hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-illmetanona (220 mg, 52%) como um sólido amarelo. LC-MS RT = 0,692 min, m/z = 288,1 [M+H] +.
LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,692 min, [M +H] = 288,1.
[00502] Esta mistura cis foi ainda separada por SFC quiral para produzir arbitrariamente designado: ciclopropil-[(5S, 7S)-7-cloro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol- 2-il] metanona (Pico 1, tempo de retenção = 3,711 min) (72,9 mg, 33%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,43 - 7,39 (m, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 3H), 5,56 - 5,51 (m, 1H), 5,40 - 5,35 (m, 1H), 3,95 - 3,88 (m, 1H), 3,07 - 2,99 (m, 2H), 1,34 - 1,31 (m, 2H), 1,11 - 1,07 (m, 2H). LCMS Rr = 1,034 min, m/z = 288,2 [M+H]*.
LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 2,0 minutos), tempo de retenção 1,034 min, ESI + encontrado [M+H] = 288,2.
ciclopropil-[(5R,7R)-7-cloro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b][1,2 4]triazol- 2-il] metanona (Pico 2, tempo de retenção = 3,949 min) (84,6 mg, 38%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,43 - 7,39 (m, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 3H), 5,56 - 5,51 (m, 1H), 5,40 - 5,35 (m, 1H), 3,96 - 3,86 (m, 1H), 3,10 - 2,99 (m, 2H), 1,35 - 1,28 (m, 2H), 1,10 - 1,06 (m, 2H). LCMS Rr = 1,033 min, m/z = 288,2 [M+H]*.
LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 2,0 minutos), tempo de retenção 1,033 min, ESI + encontrado [M+H] = 288,2.
[00503] “Método SFC: Coluna: Chiralcel OJ-3 150 x 4,6 mm 1.D., 3 um; Fase Móvel: A: CO>; B: etanol (0,05% de DEA); Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 minutos e retidos 40% durante 2,5 minutos, em se- guida 5% de B durante 2,5 minutos, Taxa de Vazão: 2,5 mL/min, Tem-
mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 20% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir ciclopropil-[rac-(5S,7R)-7-cloro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il)metanona (200 mg, 59%) como um óleo incolor. LCMS RT = 0,803 min, m/z = 288,2 [M + H]+ LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,803 min, ESI + encontrado [M+H] = 288,2.
[00507] Este racemato foi ainda separado por SFC quiral para pro- duzir arbitrariamente designado: ciclopropil-[(5S,7R)-7-cloro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il]metanona (Pico 2, tempo de retenção = 4,690 min) (60 mg, 40%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CD30D) 5 7,45 - 7,38 (m, 3H), 7,34 - 7,32 (m, 2H), 5,85 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,69 - 5,67 (m, 1H), 3,40 - 3,31 (m, 2H), 3,03 - 3,00 (m, 1H), 1,19 - 1,16 (m, 2H), 1,11 - 1,08 (m, 2H). LCMS Rr; = 1,028 min, m/z = 288,2 [IM + HJ*.
LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 2,0 minutos), tempo de retenção 1,028 min, ESI + encontrado [M+H] = 288,2.
[00508] Condição de SFC: Coluna: Chiralcel OJ-H 100 x 4,6 mm
1.D., 3 um; Fase Móvel: A: CO>; B: metanol (0,05% de DEA); Gradien- te: de 30% a 30% de B, temperatura: 40ºC. Método 95
F F o “S. o De nó nó mistura cis == == Exemplo 118 ciclopropil-[rac-(5S, 7S)-5-(3-cloro- 2-piridil)-7-fluoro-6,7-di-hidro-
[00512] A uma solução de 1-(3-cloro- 2-piridil)but-3-en-1-01 (10,0 g, 54,46 mmol) em diclorometano (100 mL) foram adicionados imidazol| (7,4 g, 108,91 mmol) e terc-butildimetilclorosilano (12,3 g, 81,69 mmol). A mistura de reação foi agitada a 10ºC durante 16 horas e dilu- ída com água (50 mL). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura (50 mL), secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 10% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir terc-butil-[1-(3-cloro- 2-piridil)but-3-enóxi]- dimetil-silano (10 9, 62%) como um óleo leve.
SO a Etapa 5: 3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3-(3-cloropiridin-2-il)pDropanal
[00513] A uma solução de ferc-butil-[1-(3-cloro- 2-piridil)but-3- enóxil-dimetil-silano (10,0 g, 33,57mmol) em água (100 mL) e tetra- hidrofurano (100 mL) foi adicionado tetróxido de ósmio (0,11 g, 0,44 mmol). Após agitar durante 30 minutos a 15ºC, à mistura foi adiciona- do periodato de sódio (28,7 g, 134,27 mmol) em pequenas porções durante 30 minutos e agitada a 25ºC durante mais 2 h. A mistura foi interrompida bruscamente pela adição de sulfito de sódio aquoso satu- rado (1,50 L) e extraída com acetato de etila (3 x 300 mL). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL), se- cadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 20% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir 3-[terc-butil(dimetil)sililJóxi-3-(3-cloro- 2-piridil)propanal (6,5 g, 65%) como um óleo amarelo. LCMS Rr = 0,719 min, m/z = 300,1/302,1 [M + HI*.
LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacé- tico durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,719 min, ESI + encon-
F F O Nx O Nx FR. FR. es NO mistura cis == = Etapa 16: ciclopropil-[rac-(5S, 7S)-5-(3-cloro-2-piridil)-7-fluoro-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-il]|metanona e ciclopropil- [(5S, 7S)-5-(3-cloro-2-piridil)-7-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b] [1,2,A4]triazol-2-il]metanona
[00524] A uma mistura de rac-((5S,7R)-5-(3-cloropiridin- 2-i1)-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il)(ciclopropil) me- tanona (90 mg, 0,28 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilaminossúlfur (40 mg, 0,25 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada durante 1 hora, e em seguida interrompida bruscamente pela adição de água (5 mL). A mistura resultante foi extraída com dicloro- metano (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavada com salmoura (5 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetoni- trila 32 a 62 /0,05% de hidróxido de amônia em água) para produzir ciclopropil-[rac-(5S, 7S)-5-(3-cloro- 2-piridil)-7-fluoro-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-illmetanona (G03345456) (15,0 mg, 28,7%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,45 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,97 - 7,95 (m, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 6,24 - 6,03 (m, 2H), 3,83 - 3,72 (m, 1H), 3,04 - 2,89 (m, 2H), 1,48 - 1,45 (m, 2H), 1,11 - 1,08 (m, 2H). LCMS Rr = 0,780 min, m/z = 306,9 [M + HJ*.
LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,780 min, ESI + encontrado [M+H] = 306,9.
[00525] A mistura cis foi também separada por SFC para produzir arbitrariamente designado: ciclopropil-[(5S, 7S)-5-(3-cloro- 2-piridil)-7-fluoro-6,7-di-hidro
-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol- 2-illmetanona (G03348054) (Pico 1, tempo de retenção = 3,920 min) (5,2 mg, 34%) como um sólido bran- co. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,47 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,76 (m, 1H), 7,29 - 7,27 (m, 1H), 6,14 - 6,12 (m, 1H), 6,11 - 6,10 (m, 0,5H), 5,99 - 5,98 (m, 0,5H), 3,71 - 3,64 (m, 1H), 3,13 - 3,02 (m, 2H), 1,34 - 1,32 (m, 2H), 1,11 - 1,08 (m, 2H). LCMS Rr; = 0,617 min, m/z = 307,0 [IM + HJ*.
LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,617 min, ESI + encontrado [M+H] = 307,0.
[00526] Condição de SFC: Coluna: OJ-H (250 mm * 30 mm,5 um); Condição: 0,1% de NH3H2O EtoH; Começo B 35%; Final B 35%; Taxa de vazão (50 mL/min), Temperatura da coluna: 40ºC. Método 96 cl o nto
DP mistura q, Exemplo 119 ciclopropil-[rac-(5S, 7S8)-7-cloro-7-deuterio-5-fenil-5,6-di-hidro- pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol-2-il]Jmetanona
H Nx “D
BIA mistura cis Etapa 1: cis-2-bromo-7-deuterio-5-fenil-5,6-di-hidropirrolo[1,2-b] [1,2,4]triazo|-7-o]
[00527] A uma solução de 2-bromo-5-fenil-5,6-di-hidropirrolo[1,2-b] [1,2 4]triazol-7-ona (3,0 g, 10,79 mmol) em metanol (100 mL) foi adici- onado borodeutereto de sódio (1,4 g, 32,36 mmol). A mistura foi agita-
da a 20ºC durante 1 hora e concentrada sob pressão reduzida. O resí- duo foi diluído com água (50 mL), ácido hidroclórico aquoso (1,0 M, 2 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir cis- 2-bromo-7-deuterio-5-fenil-5,6-di-hidropirrolo[1,2-b][1,2,4]triazo|l-7- ol cru (3,0 g, 99%) como um sólido amarelo. LCMS Rr = 0,681 min, m/z = 283,0 [M + HJ*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacé- tico durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,681 min, ESI + encon- trado [M+H] = 283,0. o N “o BA A. : o N No
O mistura trans Etapa 2: [trans- 2-bromo-7-deuterio-5-fenil-5,6-di-hidropirrolo[1,2- b][1,2,4]triazol-7-1] 4-nitrobenzoato
[00528] A uma mistura de ácido 4-nitrobenzoico (1,0 g, 6,24 mmol), trifenilfosfina (1,9 g, 7,21 mmol) e cis-2-bromo-7-deuterio-5-fenil-5,6-di- hidropirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-7-ol (14 g, 4,8 mmol) em tetra- hidrofurano (20 mL) foi adicionado di-isopropil azodicarboxilato (1,5 9, 7,21 mmol) gota a gota sob nitrogênio a 0ºC. Esta mistura foi agitada durante 1,5 horas e filtrada. O sólido foi lavado com tetra-hidrofurano (10 mL) e metil terc-butil éter (10 mL) para fornecer [trans- 2-bromo-7- deuterio-5-fenil-5,6-di-hidropirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-7-il] 4- nitrobenzoato (800 mg, 39%) como um sólido branco. LCMS R; = 0,904 min, m/z = 432,0 [M + HJ]*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,904 min, ESI + encontrado [M+H] = 432,0.
OH No =D Br mistura trans Etapa 3: trans-2-bromo-7-deuterio-5-fenil-5,6-di-hidropirrolo[1,2- b1[1,2,4]triazol-7-o]
[00529] “Uma mistura de carbonato de potássio (514 mg, 3,72 mmol) e ([trans- 2-bromo-7-deuterio-5-fenil-5,6-di-hidropirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol-7-il] 4-nitrobenzoato (800 mg, 1,86 mmol) em metanol (10 mL)/ água (5 mL) foi agitada a 25ºC durante 16 horas e diluída com água (20 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 35% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir trans- 2-bromo-7-deuterio-5-fenil-5,6-di-hidropirrolo[1,2- b][1,2,4]triazol-7-0l (300 mg, 57%) como um sólido amarelo fraco. LCMS Rr = 0,689 min, m/z = 281,0 [M + H]*. LCMS (5 a 95% de ace- tonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minu- tos), tempo de retenção 0,689 min, ESI + encontrado [M+H] = 281,0.
BA mistura trans Etapa 4: [trans-2-bromo-7-deuterio-5-fenil-5,6-di-hidropirrolo[1,2- b]1[1,2,4]triazol-7-il]Jóxi-terc-butil-dimetil-silano
[00530] A uma solução de trans- 2-bromo-7-deuterio-5-fenil-5,6-di- hidropirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-7-0l (300 mg, 1,07 mmol) e imidazol
(145 mg, 2,13 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado terc- butildimetilclorosilano (241 mg, 1,6 mmol). A mistura foi agitada a 25ºC durante 18 horas e diluída com água (30 mL). A solução foi extraída com diclorometano (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 10% de ace- tato de etila em éter de petróleo) para produzir [trans- 2-bromo-7- deuterio-5-fenil-5,6-di-hidropirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-7-ilJóxi-terc-butil- dimetil-silano 350 mg, 83%) como um óleo amarelo. LCMS Rr = 0,931 min, m/z = 397,1 [M + H]*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de reten- ção 0,931 min, ESI + encontrado [M+H] = 397,1.
DA Da mistura trans C Etapa 5: [trans-7-[terc-butil(dimetil)sililJóxi-7-deuterio-5-fenil-5,6- di-hidropirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-il]-ciclopropil-metanona
[00531] A uma solução de N-metóxi-N-metil-ciclopropanocarboxa- mida (457 mg, 3,54 mmol) e [trans- 2-bromo-7-deuterio-5-fenil-5,6-di- hidropirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-7-ilJóxi-terc-butil-dimetil-silano (350 mg, 0,89 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado cloreto de iso- propilmagnésio (2,0 M em tetra-hidrofurano, 1,33 mL, 2,66 mmol) a 0ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 0ºC durante 1 hora e interrompida bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram seca- das sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 30% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer [trans-7-[terc-butil(dimetil)sililJóxi-7 -deuterio-5-fenil-5,6-di- hidropirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il]-ciclopropil-metanona (200 mg, 59%) como um óleo amarelo. LCMS Rr = 0,935 min, m/z = 385,3 [M + H]J*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluo- roacético durante 1,5 minutos), tempo de retenção 0,935 min, ES| + encontrado [M+H] = 385,3. cl o nto FS. mistura cis Etapa 6: ciclopropil-[rac-(5S, 78S)-7-cloro-7-deuterio-5-fenil-5,6-di- hidropirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol-2-il]|metanona
[00532] A uma mistura de [trans-7-[terc-butil(dimetil)siliJóxi-7-deute- rio-5-fenil-5,6-di-hidropirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- — 2-il]-ciclopropil-meta- nona (200 mg, 0,52 mmol) em diclorometano (3 mL) foram adicionados cloreto de tionila (0,19 mL, 2,6 mmol) e 2 gotas de dimetil formamida. A mistura foi agitada a 25ºC durante 16 horas e concentrada sob pres- são reduzida. O resíduo foi diluído com água (30 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio e con- centradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado primeiro por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 30% de ace- tato de etila em éter de petróleo), em seguida por RP-HPLC (acetonitri- la 54 a 84/0,05% de hidróxido de amônia em água) para produzir ci- clopropil-[rac-(5S8S, 7S)-7-cloro-7-deuterio-5-fenil-5,6-di-hidropirrolo[1,2- b][1,2,4] triazol- 2-iljmetanona (35,0 mg, 23%) como um sólido ama- relo. *"H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,46 - 7,38 (m, 3H), 7,33 - 7,31 (m, 2H), 5,69 - 5,65 (m, 1H), 4,02 - 3,96 (m, 1H), 3,07 - 2,99 (m, 1H), 2,91 -
2,86 (m, 1H), 1,21 - 1,16 (m, 2H), 1,143 - 1,09 (m, 2H). LCMS Rr; = 1,033 min, m/z = 289,1 [M + H]*. LCMS (10 a 80% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 2,0 minutos), tempo de retenção 1,033 min, ESI + encontrado [M+H] = 289,1. Método 97 O Nx FA
LO os Exemplo 120 ciclopropil-[rac-(58,7R)-7-cloro-7-deuterio-5-fenil-5,6-di-hidropirro- lo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-il]metanona x Br A mistura " Etapa 1: [cis-2-bromo-7-deuterio-5-fenil-5,6-di-hidropirrolo[1,2-b] [1,2,A]triazo]-7-ilJóxi-terc-butil-dimetil-silano
[00533] A uma solução de cis- 2-bromo-7-deuterio-5-fenil-5,6-di- hidropirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-7-ol (1,5 g, 5,34 mmol) e imidazol (726 mg, 10,67 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado terc- butildimetilclorosilano (1,2 g, 8,00 mmol). A mistura foi agitada a 15ºC durante 16 horas e diluída com água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (2 x 30 mL). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purifica- do por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, 0 a 10% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir [cis- 2-bromo-7- deuterio-5-fenil-5,6-di-hidropirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-7-ilJóxi-terc-butil- dimetil-silano (1,8 g, 85%) como um óleo incolor. LCMS Rr = 1,029 min, m/z = 395,1 [M + H]*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água +
0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minutos), tempo de reten- ção 1,029 min, ESI + encontrado [M+H] = 395,1. v o nho Etapa 2: [cis-7-[terc-butil(dimetil)silil]Jóxi-7-deuterio-5-fenil-5,6-di- hidropirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il]-ciclopropil-metanona
[00534] A uma solução de N-metóxi-N-metil-ciclopropanocarboxa- mida (1,2 g, 9,10 mmol) e [cis-2-bromo-7-deuterio-5-fenil-5,6-di-hidro- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-7-ilJóxi-terc-butil-dimetil-silano (1,8 g, 4,55 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) foi adicionado cloreto de isopropi- Imagnésio (2,0 M em tetra-hidrofurano, 6,83 mL, 13,66 mmol) gota a gota a 0ºC. A mistura foi agitada a 0ºC durante 1,5 horas e interrompi- da bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado (50 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 a 200 malhas, O a 20% de ace- tato de etila em éter de petróleo) para fornecer [cis-7-[terc- butil(dimetil)sililJóxi-7-deuterio-5-fenil-5,6-di-hidropirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol- 2-il]-ciclopropil-metanona (450 mg, 26%) como um óleo incolor. LCMS Rr = 1,030 min, m/z = 384,2 [M + HJ]*. LCMS (5 a 95% de ace- tonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 minu- tos), tempo de retenção 1,030 min, ES! + encontrado [M+H] = 384,2.
D O N “Cl
PAT mistura trans
Etapa 3: ciclopropil-[rac-(5S,7R)-7-cloro-7-deuterio-5-fenil-5,6-di- hidropirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol-2-il]metanona
[00535] A uma mistura de [cis-7-[terc-butil(dimetil)sililJóxi-7-deuterio- 5-fenil-5,6-di-hidropirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il]l-ciclopropil-metanona (450 mg, 1,47 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado cloreto de tionila (1,47 mL, 20,23 mmol). A mistura foi agitada a 25ºC durante horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 30 mL). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado primeiro por cromatografia de coluna sobre sílica (Gradiente de solvente: O a 30% de acetato de etila em éter de petróleo), em seguida por RP-HPLC (acetonitrila 40 a 70/0,05% de hi- dróxido de amônia em água) para produzir arbitrariamente designado ciclopropil-[rac-(5S,7R)-7-cloro-7-deuterio-5-fenil-5,6-di- hidropirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol- 2-il]|metanona (110 mg, 32,2% de pro- dução) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,74 - 7,69 (m, 3H), 7,63 - 7,61 (m, 2H), 6,14 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,73 - 3,62 (m, 2H), 3,61 - 3,59 (m, 1H), 1,48 - 1,45 (m, 2H), 1,40 - 1,37 (m, 2H). LCMS Rr = 1,033 min, m/z = 289,2 [M + H]*. LCMS (10 a 80% de ace- tonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 2,0 minu- tos), tempo de retenção 1,033 min, ESI + encontrado [M+H] = 289,2. Método 98
F o Nx
E misturacis F E Exemplo 122 ciclopropil-[rac-(58, — 7S)-5-(1,1-difluoroetil)-7-fluoro-6,7-di-hidro- S5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazo|-2-il]metanona tempo de retenção 0,278 min, ESI + encontrado [M+H] = 240,2.
kt. N F mistura cis F É Etapa 12: etil cis-5-(1,1-difluoroetil)-7 -fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b][1,2,4] triazol-2-carboxilato
[00547] Uma mistura de etil 5-acetil-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b] [1,2 ,4]triazol- 2-carboxilato (350 mg, 1,46 mmol) e trifluoreto de dietilaminossúlfur (5,0 mL, 1,46 mmol) em diclorometano (10 mL) foi agitada a 10ºC durante 2 horas e interrompida bruscamente pela adi- ção de bicarbonato de sódio aquoso saturado resfriado (20 mL). A mis- tura foi extraída com diclorometano (3 x 10 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (50% de acetato de etila em éter de pe- tróleo, R; = 0,4) para produzir etil cis-5-(1,1-difluoroetil)-7-fluoro-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato (37 mg, 10%) como um óleo incolor. LC-MS Rr = 0,694 min, m/z = 264,1 [M+H]*. LCMS (5 a 95% de acetonitrila em água + 0,03% de ácido trifluoroacético durante 1,5 mi- nutos), tempo de retenção 0,694 min, ESI + encontrado [M+H] = 264,1.
F Ho —N=
E mistura cis F Etapa 13: ácido cis-5-(1,1-difluoroetil)-7-fluoro-6,7-di-hidro-5H- pirrolo [1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxílico
[00548] Uma mistura de etil cis-5-(1,1-difluoroetil)-7-fluoro-6,7-di- hidro-5H-pirrolo [1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxilato (27 mg, 0,10 mmol), mono-hidrato de hidróxido de lítio (22 mg, 0,51 mmol) em metanol! (0,7 mL) / água (0,7 mL) / tetra-hidrofurano (0,7 mL) foi agitada a 10ºC du- rante 2 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluí- do com água gelada (2 mL) e ajustado para pH = 4 pela adição de áci- do hidroclórico aquoso (1 M). A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir ácido cis-5-(1,1-difluoroetil)-7- fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxílico cru com sal de cloreto de lítio (28 mg, 98%).
FA misturacis — Er Etapa 14: cis-5-(1,1-difluoroetil)-7-fluoro-N-metóxi-N-metil-6,7-di- hidro-5H- pirrolo [1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida
[00549] “Uma mistura de ácido cis-5-(1,1-difluoroetil)-7-fluoro-6,7-di- hidro-5H-pirrolo [1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxílico (28 mg, 0,12 mmol), cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (23 mg, 0,24 mmol), hexafluoro- fosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b]piridínio (48 mg, 0,13 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (62 mg, 0,48 mmol) em N N-dimetilformamida (2 mL) foi agitada a 20ºC duran- te 3 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purifica- do por TLC preparativa (70% de acetato de etila em éter de petróleo, Rr: = 0,3) para produzir cis-5-(1,1-difluoroetil)-7-fluoro-N-metóxi-N-metil- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-carboxamida (15 mg, 45%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 6,05 - 5,73 (m, 1H), 4,62 (br s, 1H), 3,86 - 3,82 (m, 3H), 3,54 - 3,21 (m, 5H), 3,14 - 2,99 (m, 1H), 1,96 - 1,75 (m, 3H).
o Ne F
FE mistura cis F É mg, 10%). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 7,46 - 7,35 (m, 3H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 6,24 (ddd, J = 56,4, 7,1, 2,0 Hz, 1H), 5,73 (ddd, J = 8,9, 6,4, 3,1 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,84 - 3,66 (m, 3H), 3,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,71 (dddd, J = 26,6, 15,2, 3,1, 2,0 Hz, 1H), 2,56 (ddd, J = 12,6, 8,2, 6,8 Hz, 1H), 1,85 (ddd, J = 13,0, 7,6, 5,6 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H). LCMS Rr; = 4,68 min, m/z = 316,2 [M+H]*. LOCMS (2 a 98% de acetonitrila em água + 0,1% de ácido fórmico durante 7 min), tempo de retenção 4,68 min, ESI + encontrado [M+H] = 316,2.
[00579] Condição de SFC: Coluna: Chiralpak IG (150 mm * 21,2 mm, 5 um); Condição: 0,1% de NHOH MeOH; Começo B 20%; Final B 20%; Taxa de vazão (70 mL/min); Temperatura da coluna 40ºC. ((58, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-iI)((S)-3-metiltetra-hidrofuran-3-il)netanona
[00580] A mistura diastereomérica de ((5S, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il)(3-metiltetra-hidrofuran-3- il)metanona foi purificada por SFC quiral (tempo de retenção = 0,966 min) para produzir o arbitrariamente designado ((5S, 7S)-7-fluoro-5- fenil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-iN)((S)-3-metiltetra- hidrofuran-3-il)metanona (12 mg, 11% de produção). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,47 - 7,34 (m, 3H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 6,24 (ddd, J = 56,3, 7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,73 (ddd, J = 8,9, 6,5, 3,1 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 89. Hz, 1H), 3,83 - 3,64 (m, 3H), 3,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,71 (dddd, J = 26,6, 15,2, 3,1, 2,0 Hz, 1H), 2,59 - 2,52 (m, 1H), 1,82 (ddd, J = 12,6, 7,6, 5,7 Hz, 1H), 1,47 (s, 3H). LCMS Rr = 4,68 min, m/z = 316,2 [M+H]*. LCMS (2 a 98% de acetonitrila em água + 0,1% de ácido fór- mico durante 7 min), tempo de retenção 4,68 min, ESI + encontrado [M+H] = 316,2.
[00581] “Condição de SFC: Coluna: Chiralpak IG (150 mm * 21,2 mm, 5 um); Condição: 0,1% de NHOH MeOH; Começo B 25%; Final B 25%; Taxa de vazão (70 mL/min); Temperatura da coluna 40ºC.
platina (IV) (97,2 mg, 0,428 mmol) em ácido acético (43 mL). Após 5 min, a agulha foi removida da solução e a reação foi deixada agitar sob uma atmosfera de hidrogênio durante 48 horas (-50% de conver- são). A reação foi filtrada através de um tampão de celita usando me- tanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo cru foi submetido à etapa seguinte sem outra purificação.
[00597] Auma solução de brometo de cobre (II) (1,72 9, 7,61 mmol) e nitrito de terc-butila (0,750 mL, 5,71 mmol) em acetonitrila (7,6 mL) a 60ºC foi adicionado o 5-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 2-amina cru (0,80 g, 3,81 mmol). A reação foi em seguida aquecida a 75ºC durante 1 hora. Após resfriar para temperatura ambiente, HCl a 1 M foi adicio- nado. A camada aquosa foi extraída com acetato de isopropila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, concentradas, e o resíduo cru foi purificado por cromatografia de colu- na rápida (sílica, 0% a 50% de acetato de isopropila - heptano) para fornecer 2-bromo-5-fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (0,354 g, 1,27 mmol, 33% de produção). LCMS Rr = 1,15 min, m/z = 277,8 [M = HJ*. Etapa 2: ciclopropil-(5-fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-2-il)]metanona(S)-ciclopropil(5-fenil-5,6,7,8-tetra-hidro- [1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-2-il)netanona
[00598] Cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M em THF, 0,27 mL, 0,540 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2-bromo-5- fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]lpiridinaa (50 mg, 0,180 mmol) e N-metóxi-N-metilciclopropanocarboxamida (71 mg, 0,54 mmol) em THF (1,8 mL) a 0ºC durante 15 min. Após 1 h, cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado. A camada aquosa foi extraída com acetato de isopropila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combi- nadas foram secadas sobre sulfato de sódio, concentradas e o resíduo cru foi purificado por TLC preparativa (100% de isopropil acetato) para
[00601] Boro-hidreto de sódio (3,84 g, 97,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(3-bromo-1H-1,2,4-triazol-5-il)-3-(o-tolil)oropano-1,3- diona (2,00 g, 6,49 mmol) em etanol (130 mL) em temperatura ambien- te.
Após 1 hora, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada e a reação foi concentrada sob pressão reduzida.
O re- síduo cru foi dissolvido em acetato de isopropila e água.
A camada aquosa foi extraída com acetato de isopropila (6 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, concen- tradas e o resíduo cru foi submetido à etapa seguinte sem outra purifi- cação.
LCMS Rr = 0,96 min, m/z = 311,8 [M + HJ*. Ácido trifluoroacéti- co (65 mL) foi adicionado a uma solução do resíduo cru em diclorome- tano (65 mL) em temperatura ambiente.
Após 30 min, a reação foi concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo cru foi dissolvido em di- clorometano.
Água e bicarbonato de sódio aquoso saturado foram adi- cionados.
A camada aquosa foi extraída com diclorometano (4 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, concentradas e o resíduo cru foi submetido à etapa seguinte sem outra purificação.
LCMS Rr = 1,08 min, m/z = 293,8 [IM + H* e LCMS Rr = 0,98 min, m/z = 293,8 [M + H]J*. Trifluoreto de dietilaminos- súlfur (3,60 mL, 26,0 mmol) foi adicionado a uma solução do resíduo cru em diclorometano (65 mL) em temperatura ambiente.
Após 30 min, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi cuidadosamente adicionado.
A camada aquosa foi extraída com diclorometano (4 x 50 mL). As ca- madas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, concentradas e o resíduo cru foi purificado por cromatografia de colu- na rápida (silica, 10% a 100% de acetato de isopropila — heptano, em seguida 10% de metanol - diclorometano) para fornecer uma mistura de 21 de (5S,7R)- 2-bromo-5-(o-tolil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b][1,2,4]triazol-7-0l e (58,7R)- 2-bromo-7-fluoro-5-(o-tolil)-6,7-di-hidro- S5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol (0,470 g) e (58, 7S)- 2-bromo-7-fluoro-5-
sobre sulfato de sódio, concentradas e o resíduo cru foi purificado por HPLC/SFC preparativa para produzir arbitrariamente designado ciclo- propil((58S,7R)-7-fluoro-5-(o-tolil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4] triazol- 2-il)metanona (137 mg, 0,480 mmol) e ciclopropil((5S,7R)-7- hidróxi-5-(o-tolil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- — 2-il)]meta- nona (33,8 mg, 0,119 mmol).
[00603] —ciclopropil((5S,7R)-7-fluoro-5-(o-tolil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il)metanona: *H RMN (400 MHz, DMSO-ds:) à 7,33 - 7,14 (m, 3H), 6,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,35 (ddd, J = 56,2, 6,8, 1,6 Hz, 1H), 6,19 (td, J = 6,9, 3,2 Hz, 1H), 3,59 - 3,27 (m, 1H), 3,11 - 2,91 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,14 - 1,01 (m, 4H). LCMS Rr = 4,81 min, m/z = 286,1 [M + HJ*.
[00604] Informação de SFC preparativa: Coluna: Torus Diol 5 um, (150 x 30 mm), Fase Móvel: Dióxido de carbono (A) / 0,1 % de Hidró- xido de amônio em Metanol (B), Programa de eluição isocrático: 5% de B; Taxa de vazão: 150 mL/min, Temperatura da coluna: 25ºC, Com- primento de onda: 220 nm
[00605] —ciclopropil((5S,7R)-7-hidróxi-5-(o-tolil)-6,7-di-hidro-5H-pirro- lo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il)metanona: *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à 7,30 - 7,13 (m, 3H), 7,01 - 6,94 (m, 1H), 6,25 (bs, 1H), 5,75 (dd, J = 8,1, 5,8 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 3,63 - 3,52 (m, 1H), 3,03 - 2,92 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,31 - 2,14 (m, 1H), 1,09 - 0,96 (m, 4H). LCMS R1 = 4,08 min, m/z = 284,1 [M + HJ*.
[00606] Informação de HPLC preparativa: Coluna: Gemini-NX C18, um (50 x 30 mm), Fase Móvel: 0,1 % de Hidróxido de amônio em água (A) / Acetonitrila (B), Gradiente de programa de eluição: 10% a 60% de B; Taxa de Vazão: 60 mL/min, Temperatura da coluna: 25ºC, Comprimento de onda: 254 nm
(110 mL) em temperatura ambiente.
Após 30 min, a reação foi inter- rompida bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado.
Os vo- láteis foram removidos sob pressão reduzida.
O resíduo cru foi dissol- vido em acetato de isopropila e diluído com água.
A camada aquosa foi extraída com acetato de isopropila (4 x 100 mL). As camadas orgâ- nicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, concentradas e o resíduo cru foi submetido à etapa seguinte sem outra purificação.
LCMS R7 = 1,27 min, m/z = 432,9 [M + H]*. Ácido sulfúrico (10 mL) foi adicionado ao resíduo cru e a reação foi aquecida a 100ºC durante 2 h.
Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi diluída com água.
Hidróxido de sódio (3 M em água) foi adicionado até a camada aquosa tornar-se básica.
A camada aquosa foi extraída com acetato de isopropila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, concentradas e o resíduo cru foi sub- metido à etapa seguinte sem outra purificação.
Trifluoreto de dietilami- nossúlfur (0,470 mL, 3,37 mmol) foi adicionado a uma solução do resí- duo cru em diclorometano (8,4 mL) em temperatura ambiente.
Após 20 min, bicarbonato de sódio (2,0 g) foi adicionado.
A reação foi diluída com água e acetato de isopropila.
Salmoura foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com acetato de isopropila (4 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, concen- tradas e o resíduo cru (0,110 g, 0,383 mmol) foi submetido à reação seguinte sem outra purificação.
LCMS Rr; = 1,02 min, m/z = 286,8 [M + H]*. Cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M em THF, 0,38 mL, 0,766 mmol) foi adicionado a uma solução do resíduo cru e N-metóxi-N- metilciclopropanocarboxamida (0,153 g, 1,45 mmol) em THF (3,8 mL) a 0ºC.
Após 5 min, a reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante mais 20 min.
Água foi adicionada e a reação foi dilu- ída com acetato de isopropila.
A camada aquosa foi extraída com ace- tato de isopropila (4 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas fo-
ente, a reação foi diluída com água. Hidróxido de sódio (3 M em água) foi adicionado até a camada aquosa tornar-se básica. A camada aquo- sa foi extraída com acetato de isopropila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, concen- tradas e o resíduo cru foi submetido à etapa seguinte sem outra purifi- cação.
[00629] Trifluoreto de dietilaminossúlfur (1,5 mL, 10 mmol) foi adici- onado a uma solução do resíduo cru em diclorometano (26 mL) em temperatura ambiente. Após 20 min, bicarbonato de sódio (2,0 g) foi adicionado. A reação foi diluída com água e acetato de isopropila. Salmoura foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com acetato de isopropila (4 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, concentradas e o resíduo cru (0,40 9, 1,25 mmol) foi submetido à reação seguinte sem outra purificação. Cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M em THF, 1,2 mL, 2,50 mmol) foi adicionado a uma solução do resíduo cru e N-metóxi-N- metilciclopropanocarboxamida (0,498 g, 3,74 mmol) em THF (12,5 mL) a 0ºC. Após 5 min, a reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante mais 20 min. Água foi adicionada e a reação foi dilu- ída com acetato de isopropila. A camada aquosa foi extraída com ace- tato de isopropila (4 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas fo- ram secadas com sulfato de sódio, concentradas e o resíduo cru foi purificado por SFC preparativa para fornecer arbitrariamente designa- do ((5S, 7S)-5-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)-7-fluoro-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il)(ciclopropil)metanona (8,4 mg, 0,027 mmol) e ((58,7R)-5-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-i1)-7-fluoro-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il)(ciclopropil)metanona (38,8 mg, 0,125 mmol).
((58, — 7S)-5-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)-7-fluoro-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il)(ciclopropil)metanona. '*H RMN (400
3-(3-metoxifenil)propano-1,3-diona (4,1 g, 9,0 mmol) em etanol (180 mL) em temperatura ambiente.
Após 30 min, cloreto de amônio aquo- so saturado foi adicionado.
Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida.
O resíduo cru foi dissolvido em acetato de isopropila e diluí- do com água.
A camada aquosa foi extraída com acetato de isopropila (4 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, concentradas e o resíduo cru foi submetido à etapa seguinte sem outra purificação.
LCMS Rr = 1,40 min, m/z = 357,9 [M + H]J*. Ácido sulfúrico (10 mL) foi adicionado a uma solução do resíduo cru e a reação foi aquecida a 100ºC durante 2 h.
Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi diluída com água.
Hidróxido de só- dio (3 M em água) foi adicionado até a camada aquosa tornar-se bási- ca.
A camada aquosa foi extraída com acetato de isopropila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, concentradas e o resíduo cru foi submetido à etapa seguinte sem outra purificação.
LCMS Rr; = 1,02 min, m/z = 309,8 [M + HJ*. Tri- fluoreto de dietilaminossúlfur (2,50 mL, 17,9 mmol) foi adicionado a uma solução do resíduo cru em diclorometano (89 mL) em temperatu- ra ambiente.
Após 20 min, bicarbonato de sódio (5,0 g) foi adicionado.
A reação foi diluída com água e acetato de isopropila.
Salmoura foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com acetato de isopropila (4 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, concentradas e o resíduo cru foi purificado por croma- tografia de coluna rápida (sílica, 0% a 100% de acetato de isopropila - heptano) para fornecer 2-bromo-7-fluoro-5-(3-metoxifenil)-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol (50 mg, 0,160 mmol, 1,79% de produ- ção). *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,35 - 7,26 (m, 1H), 6,90 (ddd, J = 8,3, 2,5, 0,9 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 5,97 (ddd, J = 56,0, 7,1, 1,8 Hz, 1H), 5,39 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,64 - 3,46 (m, 1H), 2,96 - 2,80 (m, 1H). LCMS R: =
2-il]-[rac-(2R)-espiro[2,2]pentan- 2-il)|metanona
[00647] Arbitrariamente designado [rac-(5S, 7S)-7-fluoro-5-fenil-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol- 2-il)-[rac-(2R)-espiro[2,2]pentan- 2-illmetanona (x mg, x% de produção). LC-MS Rr = 4,94 min, m/z = 298,1 (M+H).
FLIIFIO 3 & o és e o 2 .> = R $ z z 8 P P S » É Ss É É 7 E E = = 2 Ss Ss É 3 S o o ã 8 8 Z Zz eo on e F nn o o o = = = = = ã & 3 3 9 = É = = = + E 2 2 2 3 3 a õ 3X 3X 3X = = o o o o o = E oÕ o E E < o [3] o o a m e — o.“ e E o o o o o E Le - a Ô a m gs x E = - a ÕÔ a
R R R R R o o o o o mo = = = = = 2 z z z z z é k8 3 EkH3 |k3 53 o 2 ox; ox ox; ox, ox, o 2 XL [UN O XL 2 LX 2 LI o = Z = Z = Z >= Z = Zz o o o o o < 8 8 É 8 É oe e o 2º o e oe e o 2º Ss 3 36 36 3 3 > x 8 x 8 x 8 x Ss ES o S = S <S E Ss E Ss & Ó o eo o.86o oa.eo o eo o eo
X X o Ss o Ss o E ã .s ã E > So > So > e So e = 2 - o ao o o o É = o Z o Ss S z a = a z= T s ê E Ss o Ss fo c c Ê x o £ E 2 o 8 So 8 E 8 E z ix —ãêé—- To. DEE No. nÊE- 8 2 o so bio o e o S| od É o O Eos = & & 28 or RE es E E oak eo E E or - = 6 <aX had nn <L oh an 6 <2o s sê 8 & Ss Ez
420/4/0 3 & & O$N So o o E SR = R — = = = o E = = o o o o . : : : ) ss Ss É É É & " E E E 8 o 6 | = = o 2 &N N Ns "O Ss x x x s E BB 8 8 S a = = = o 3 o > . o s o - < Ss = n x êÊs 9 à S S = o vv o 3 Ez S Ê 3 Ss o = Õ õ e a = - F o o o O = E oÕ oÕ L < SN a QN o m o e — "o 77 o e Elo o o o | Lo = = NF o 2 & o 3 o x E8 =? =? bs 8
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Ensaios de inibição de RIP1 cinase (ensaio bioquímico)
[00648] Os compostos da presente invenção foram testados quanto à sua capacidade de inibir a atividade de RIP1K como descrito abaixo. Ensaio de Enzima: A capacidade da proteína cinase de interação com o receptor (RIPK1) catalisar a hidrólise de adenosina-5'-trifosfato (ATP) é monitorada usando o ensaio Transcreener ADP (adenosina-5'- difosfato) (BellBrook Labs). O domínio de RIP1 cinase purificado (2- 375) (50 NM) derivado de um sistema de expressão de célula de inseto infectada por baculovírus é incubado com os compostos teste durante 2 horas em tampão de HEPES a 50 mM (pH 7,5) contendo MgCl2 a 30 MM, ditiotreitol a 1 mM, ATP a 50 UM, Brij-35 a 0,002%, e a 0,5% sul- fóxido de dimetila a 0,5% (DMSO). Reações são interrompidas brus- camente pela adição de tampão B 1X Bell Brooks Stop (Hepes a 20 mM (pH 7,5), ácido etilenodiaminatetracético a 40 mM e Brij-35 a 0,02%) contendo um adicional de EDTA a 12 mM e 55 ug/mL de anti- corpo de ADP?2 e traçador ADP-AlexaFluor& 633 a 4 nM. O traçador ligado ao anticorpo é removido pela ADP gerada durante a reação de RIP1K, que causa um decréscimo em polarização por fluorescência que é medida por excitação a laser a 633 nm com uma leitora de mi- croplasca FP M1000. Atividade fracional foi plotada contra concentra- ção do artigo teste. Usando o software Genedata Screener (Genedata; Basel, Suíça), os dados foram ajustados os dados foram ajustados à equação de Morrison constante de inibição aparente de forte ligação (KPP) (Williams, J.W. e Morrison, J. F. (1979) The kinetics of reversible tight-binding inhibition. Methods Enzymol 63: 437-67]. A equação a se- guir foi usada para calcular a atividade fracional e KêPP: Atividade fracional = — = 1- UE + Met K99 = VOTE + DM + Ko atento a EREAEA Yo 21€), onde [E]; e [Il], são as concentrações totais de enzima ativa e artigo teste, respectivamente.
[00649] “Compostos exemplares da presente invenção são fornecidos nas Tabelas 1 e 2 juntamente com sua caracteriza- ção fisioquímica e dados de atividade inibitória de RIP1 cinase in vitro. "Método" na primeira coluna de cada Tabela refere-se aos métodos sintéticos usados para preparer cada composto como mostrado nos exemplos acima.
Em certos exemplos, tempos de retenção de coluna quiral (min) são fornecidos para certos este- reoisômeros.
A menos que de outro modo especificado, a este- reoquímica mostrada em cada estrutura representa a configura- ção relativa de um estereoisômero individual, e a configuração absoluta (isto é, "R" e/ou "S") é arbitrariamente designada.
Em algumas modalidades, onde o método é descrito incluir a sepa- ração de estereoisômeros, é fornecido um estereoisômero indi- vidual de um composto de Tabela 1 ou Tabela 2.
[00629] Todas as patentes U.S., Publicações de Pedido de Patente U.S., Pedidos de Patente U.S., patentes estrangeiras, pedidos de pa- tente estrangeiras e publicações de não patente referidos neste relató- rio descritivo são incorporados aqui por referência em suas íÍntegras.
[00630] Embora a invenção acima exposta tenha sido descrita em alguns detalhes para facilitar o entendimento, ficará evidente que cer- tas mudanças e modificações possam ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas. Por consequência, as modalidades descri- tas devem ser consideradas como ilustrativas e não restritivas, e a in- venção não deve ser limitada aos detalhes mencionados aqui, porém podem ser modificados dentro do escopo e equivalentes das reivindi- cações anexas.
(a) 1a2 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, deutério, hidróxi, C1-Cs alquila, C1-C6s haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs tioalquila, C1-Cs alquil- N(RNY)2, e ciano; em que dois substituintes C1-.C6s alquila podem juntos formar um anel em ponte ou espirocíclico; e em que se um átomo de nitrogênio no anel B é substituído, o substituinte não é halogênio, cia- no, ou um C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi ou C1-Cs tioalquila tendo um átomo de oxigênio ou enxofre diretamente ligado ao átomo de nitrogê- nio; (b) 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em C1- Cs alquila, C1-Ce haloalquila, C3-Cs cicloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-Ce ha- loalcóxi, C1-Cs tioalquila, C1-C6 alquil-N(RN)>, fenila, benzila, CH2-(C3-Ce6 cicloalquila), CH2CH2-(C3-Cs cicloalquila), CHa-(heterociclila de 4 a 6 membros), CH2CH>2-(heterociclila de 4 a 6 membros), heteroarila de 5 a 6 membros, e CH7>-(heteroarila de 5 a 6 membros); em que quando um anel fenila ou anel heteroarila de 5 a 6 membros está presente, ele pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-Ca alquila, C1-Ca haloalquila, C1-Ca alcóxi, C1-Ca haloalcóxi, ciano, e ciclopropila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R' é selecionado do grupo que consiste em C1-Cs alquila, C3-Cs cicloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, C1- Cs alquil-N(RN)>, fenila, benzila, heterociclila de 4 a 6 membros e hete- roarila de 5 a 6 membros; em que R' é ligado à carbonila adjacente por um átomo de carbono, e em que R' é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em F, Cl, metila, etila, hidroxila, hidroximetila, metoximetila, ciano, trifluoro- metila, difluorometóxi e trifluorometóxi.
cada RY é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, C1.Cs alquila, C3-Cs cicloalquila, C1-C6 alcóxi, e C1-C6s haloalquila; ou dois RN podem juntamente com o N adjacente formar um anel de 4 a 6 membros;
o anel A é uma heteroarila de 5 membros tendo como os únicos heteroátomos, seja (i) dois ou três átomos de nitrogênio, (ii) um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, ou (iii) um átomo de ni- trogênio e um átomo de enxofre; em que o anel A é ligado à carbonila adjacente por um átomo de carbono; e o anel B é um cicloalquila de 4 a 8 membros, ou uma hete- rociclila de 4 a 8 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; em que o anel B é substituído de acordo com (a), (b), ou ambos (a) e (b):
(a) 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C3-Cs cicloalquila, C1-Cs alcóxi, C1.Cs haloalcóxi, C1.Cs tioalquila, C1-C6 alquil-N(RY)2, e ciano; em que dois substituintes C1-Cs alquila podem juntos formar um anel em ponte ou espirocíclico; e em que se um átomo de nitrogênio no anel B é substituído, o substituinte não é halogênio, ciano, ou um C1-Cs alcóxi, C1-Cs haloalcóxi ou C1-Cs tioalquila tendo um átomo de oxigênio ou enxofre diretamente ligado ao átomo de nitrogênio;
(b) 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em C1. Cs alquila, C1-Ce haloalquila, C3-Cs cicloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-Cs ha- loalcóxi, C1-Cs tioalquila, C1-Cs alquil-N(RN)>, fenila, benzila, CH2-(C3a-C6 cicloalquila), CH2CH2-(C3-Cse cicloalquila), CH>-(heterociclila de 4 a 6 membros), CH2CH>-(heterociclila de 4 a 6 membros), heteroarila de 5 a 6 membros, e CH>-(heteroarila de 5 a 6 membros); em que quando um anel fenila está presente, ele pode ser substituído por 1 a 3 substi- tuintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-C. alqui- la, C1-Ca haloalquila, C1-Ca alcóxi, C1-Ca haloalcóxi, e ciano.
Claims (1)
- cada R* é selecionado do grupo que consiste em H, F, CI, C1-Cs alquila, C1-Ca haloalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca haloalcóxi; e mé1,20u3.10. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de Tabela 1 ou Tabela 2.11. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto selecionado é um composto tendo uma atividade inibi- tória de RIP1 cinase K; menor que 100 nM.12. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, e um veículo terapeuticamente inerte.13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de ser para uso como uma substância terapeutica- mente ativa.14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de ser para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em doença de Parkinson, demên- cia de corpos de Lewy, atrofia de sistema múltiplo, Síndromes de Par- Kkinson-plus, taupatias, doença de Alzheimer, demência frontotemporal, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal, esclerose late- ral primária, doença de Huntington, isquemia, acidente vascular cere- bral, hemorragia intracraniana, hemorragia cerebral, distrofia muscular, atrofia muscular progressiva, paralisia pseudobulbar, paralisia bulbar progressiva, atrofia muscular espinhal, atrofia muscular herdada, neu- ropatias periféricas, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, e doenças desmielinizantes.15. Uso de um composto ou composição como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, caracterizados pelo fato de serem para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que con- siste em doença de Parkinson, demência de corpos de Lewy, atrofia de sistema múltiplo, Síndromes de Parkinson-plus, taupatias, doença de Alzheimer, demência frontotemporal, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal, esclerose lateral primária, doença de Hun- tington, isquemia, acidente vascular cerebral, hemorragia intracrania- na, hemorragia cerebral, distrofia muscular, atrofia muscular progressi- va, paralisia pseudobulbar, paralisia bulbar progressiva, atrofia muscu- lar espinhal, atrofia muscular herdada, neuropatias periféricas, parali- sia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, e doenças desmielinizantes.16. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medi- camento para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em doença de Parkinson, demência de corpos de Lewy, atrofia de sistema múltiplo, Síndromes de Parkinson-plus, taupatias, doença de Alzheimer, demência frontotemporal, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal, esclerose lateral primária, doença de Huntington, isquemia, acidente vascular cerebral, hemorra- gia intracraniana, hemorragia cerebral, distrofia muscular, atrofia mus- cular progressiva, paralisia pseudobulbar, paralisia bulbar progressiva, atrofia muscular espinhal, atrofia muscular herdada, neuropatias peri- féricas, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, e doenças desmielinizantes.17. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medi- camento para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em doença do intestino inflamatória, doença de Crohn, colite ulcerativa, glaucoma, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide, espondiloartrite, artrite idiopática juvenila, e osteoartrite.18. Método para o tratamento de uma doença ou distúrbio em um humano, o método caracterizado pelo fato de compreender a administração ao ser humano de uma quantidade de tratamento eficaz de um composto ou composição como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou distúrbio é selecionada (0) do grupo que consiste em doença de Parkinson, demência de corpos de Lewy, atro- fia de sistema múltiplo, Síndromes de Parkinson-plus, taupatias, doen- ça de Alzheimer, demência frontotemporal, esclerose lateral amiotrófi- ca, atrofia muscular espinhal, esclerose lateral primária, doença de Huntington, isquemia, acidente vascular cerebral, hemorragia intracra- niana, hemorragia cerebral, distrofia muscular, atrofia muscular pro- gressiva, paralisia pseudobulbar, paralisia bulbar progressiva, atrofia muscular espinhal, atrofia muscular herdada, neuropatias periféricas, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, e doen- ças desmielinizantes.19. Método para o tratamento de uma doença ou distúrbio em um ser humano, o método caracterizado pelo fato de compreender a administração ao ser humano de uma quantidade de tratamento efi- caz de um composto ou composição como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em doença do intestino inflamatória, doença de Crohn, colite ulcerativa, glaucoma, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide,espondiloartrite, artrite idiopática juvenila, e osteoartrite.20. Método de acordo com a reivindicação 18, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou distúrbio é doença de Alzheimer.21. Método de acordo com a reivindicação 18, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou distúrbio é esclerose múltipla.22. Método de acordo com a reivindicação 18, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou distúrbio é doença de Parkinson.23. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é esclerose lateral amiotrófica.24. Método de acordo com a reivindicação 18, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou distúrbio é doença de Huntington.25. Método de acordo com a reivindicação 18, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou distúrbio é atrofia muscular espinhal.26. Método de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou distúrbio é uma doença do intestino inflamatória.27. Método de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou distúrbio é doença de Crohn.28. Método de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou distúrbio é colite ulcerativa.29. Método de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou distúrbio é psoríase.30. Método de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou distúrbio é artrite psoriática.31. Método de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou distúrbio é artrite reumatoide.32. Método de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou distúrbio é espondiloartrite.33. Método de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou distúrbio é artrite idiopática juvenil.
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