JP2024513394A - 二環式ケトン化合物を作製するための方法 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）の二環式ケトン化合物、又はその立体異性体：TIFF2024513394000133.tif26170又はその薬学的に許容される塩の調製のための方法［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｎは、本明細書で定義される通りである］、及びこれらの方法によって調製される化合物が本明細書で提供される。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０２１年４月２日出願の米国仮特許出願第６３／１７０，４２２号の優先権の利益を主張し、その内容全体が本明細書において参照により援用される。

技術分野
本明細書では、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な二環式ケトン化合物の製造方法と、その方法によって調製された化合物が提供される。特に、二環ケトン化合物は、炎症や細胞死などに関連する疾患及び障害の治療に有用なＲＩＰ１キナーゼ阻害剤のキラル化合物である。

受容体相互作用タンパク質１（「ＲＩＰ１」）キナーゼは、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ＲＩＰ１は、とりわけプログラム細胞死経路（例えばネクロプトーシス）の媒介に関与する、細胞シグナル伝達の制御因子である。ネクロプトーシス細胞死の形態で最もよく研究されているものは、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子）によって開始されるが、ネクロプトーシスは、ＤＮＡセンサーＤＡＩ（ＤＮＡ依存性インターフェロン調節因子の活性化因子）を介した、ＴＮＦαデスリガンドファミリーの他のメンバー（Ｆａｓ及びＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２Ｌ）の、インターフェロンの、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のシグナル伝達及びウイルス感染によっても誘導され得る［１－３］。ＴＮＦＲ１（ＴＮＦ受容体１）へのＴＮＦαの結合は、ＴＮＦＲ１の三量体化及び細胞内複合体Ｃｏｍｐｌｅｘ－Ｉの形成を促す。ＴＲＡＤＤ（ＴＮＦ受容体関連デスドメインタンパク質）はＴＮＦＲ１の細胞内デスドメインに結合し、両タンパク質に存在するデスドメインを通じてプロテインキナーゼＲＩＰ１（受容体相互作用タンパク質１）を動員する［４］。ＴＮＦＲ１関連シグナル伝達複合体への最初の動員に続いて、ＲＩＰ１は、二次細胞質複合体である複合体ＩＩへと移行する［５－７］。複合体ＩＩは、タンパク質ＦＡＤＤ（Ｆａｓ関連タンパク質）、ＲＩＰ１、カスパーゼ－８及びｃＦＬＩＰを含有するデスドメインによって形成される。カスパーゼ８が完全に活性化されないか、その活性が遮断される場合、タンパク質キナーゼＲＩＰ３が複合体に動員され、ネクロソームを形成し、ネクロプトーシス細胞死に開始につながる［８－１０］。一度ネクロソームが形成されると、ＲＩＰ１とＲＩＰ３は、ネクロプトーシス細胞死に必須の一連の自己及び交差リン酸化イベントに関与する。ネクロプトーシスは、２つのキナーゼのいずれかにおけるキナーゼ不活性化変異によって、又はＲＩＰ１キナーゼ阻害剤（ネクロスタチン類）若しくはＲＩＰ３キナーゼ阻害剤によって化学的に、完全に遮断することができる［１１－１３］。ＲＩＰ３のリン酸化は、ネクロプトーシス細胞死の主要成分である偽キナーゼＭＬＫＬ（ｍｉｘｅｄ ｌｉｎｅａｇｅ ｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ－ｌｉｋｅ：混合系統キナーゼドメイン様）の結合及びリン酸化を可能にする［１４、１５］。

ネクロプトーシスは、心筋梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、虚血・再灌流障害、炎症性腸疾患、網膜変性、及び他の多くの一般的な臨床疾患において、極めて重要な病態生理学的関連性を有する［１６］。したがって、ＲＩＰ１キナーゼ活性の選択的阻害剤は、この経路によって媒介され、炎症及び／又はネクロプトーシス細胞死に関連する疾患の潜在的治療として望まれる。

ＲＩＰ１キナーゼの阻害剤は、以前に記載されている。最初に公開されたＲＩＰ１キナーゼ活性の阻害剤は、ネクロスタチン１（Ｎｅｃ－１）であった［１７］。ＲＩＰ１キナーゼ活性をブロックする様々な能力を備えたＮｅｃ－１の改変バージョンが、この最初の発見に続いた［１１、１８］。最近、ネクロスタチンクラスの化合物とは構造的に異なるさらなるＲＩＰ１キナーゼ阻害剤が記載されている［２０、２１、２２］。

しかし、例えば特定の立体異性体を含む阻害剤の合成は困難である。そのため、阻害剤を作製するための新しい合成法が必要とされている。

上で引用された参考文献は以下の通りであり、これらはその全体が参照により本明細書に援用される。
1) Vanden Berghe, T., Linkermann, A., Jouan-Lanhouet, S., Walczak, H. and Vandenabeele, P. (2014) Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways. Nature reviews. Molecular cell biology. 15, 135-147.
2) Newton, K. (2015) RIPK1 and RIPK3: critical regulators of inflammation and cell death. Trends in cel biology. 25, 347-353.
3) de Almagro, M. C. and Vucic, D. (2015) Necroptosis: Pathway diversity and characteristics. Semin Cell Dev Biol. 39, 56-62.
4) Chen, Z. J. (2012) Ubiquitination in signaling to and activation of IKK. Immunological reviews. 246, 95-106.
5) O’Donnell, M. A., Legarda-Addison, D., Skountzos, P., Yeh, W. C. and Ting, A. T. (2007) Ubiquitination of RIP1 regulates an NF-kappaB-independent cell-death switch in TNF signaling. Curr Biol. 17, 418-424.
6) Feoktistova, M., Geserick, P., Kellert, B., Dimitrova, D. P., Langlais, C., Hupe, M., Cain, K., MacFarlane, M., Hacker, G. and Leverkus, M. (2011) cIAPs block Ripoptosome formation, a RIP1/caspase-8 containing intracellular cell death complex differentially regulated by cFLIP isoforms. Molecular cell. 43, 449-463.
7) Bertrand, M. J., Milutinovic, S., Dickson, K. M., Ho, W. C., Boudreault, A., Durkin, J., Gillard, J. W., Jaquith, J. B., Morris, S. J. and Barker, P. A. (2008) cIAP1 and cIAP2 facilitate cancer cell survival by functioning as E3 ligases that promote RIP1 ubiquitination. Mol Cell. 30, 689-700.
8) Wang, L., Du, F. and Wang, X. (2008) TNF-alpha induces two distinct caspase-8 activation pathways. Cell. 133, 693-703.
9) He, S., Wang, L., Miao, L., Wang, T., Du, F., Zhao, L. and Wang, X. (2009) Receptor interacting protein kinase-3 determines cellular necrotic response to TNF-alpha. Cell.137, 1100-1111.
10) Cho, Y. S., Challa, S., Moquin, D., Genga, R., Ray, T. D., Guildford, M. and Chan, F. K. (2009) Phosphorylation-driven assembly of the RIP1-RIP3 complex regulates programmed necrosis and virus-induced inflammation. Cell.137, 1112-1123.
11) Degterev, A., Hitomi, J., Germscheid, M., Ch’en, I. L., Korkina, O., Teng, X., Abbott, D., Cuny, G. D., Yuan, C., Wagner, G., Hedrick, S. M., Gerber, S. A., Lugovskoy, A. and Yuan, J. (2008) Identification of RIP1 kinase as a specific cellular target of necrostatins. Nat Chem Biol. 4, 313-321.
12) Newton, K., Dugger, D. L., Wickliffe, K. E., Kapoor, N., de Almagro, M. C., Vucic, D., Komuves, L., Ferrando, R. E., French, D. M., Webster, J., Roose-Girma, M., Warming, S. and Dixit, V. M. (2014) Activity of protein kinase RIPK3 determines whether cells die by necroptosis or apoptosis. Science. 343, 1357-1360.
13) Kaiser, W. J., Sridharan, H., Huang, C., Mandal, P., Upton, J. W., Gough, P. J., Sehon, C. A., Marquis, R. W., Bertin, J. and Mocarski, E. S. (2013) Toll-like receptor 3-mediated necrosis via TRIF, RIP3, and MLKL. The Journal of biological chemistry. 288, 31268-31279.
14) Zhao, J., Jitkaew, S., Cai, Z., Choksi, S., Li, Q., Luo, J. and Liu, Z. G. (2012) Mixed lineage kinase domain-like is a key receptor interacting protein 3 downstream component of TNF-induced necrosis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109, 5322-5327.
15) Sun, L., Wang, H., Wang, Z., He, S., Chen, S., Liao, D., Wang, L., Yan, J., Liu, W., Lei, X. and Wang, X. (2012) Mixed Lineage Kinase Domain-like Protein Mediates Necrosis Signaling Downstream of RIP3 Kinase. Cell.148, 213-227.
16) Linkermann, A. and Green, D. R. (2014) Necroptosis. The New England journal of medicine. 370, 455-465.
17) Degterev, A., Huang, Z., Boyce, M., Li, Y., Jagtap, P., Mizushima, N., Cuny, G. D., Mitchison, T. J., Moskowitz, M. A. and Yuan, J. (2005) Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat Chem Biol.1, 112-119.
18) Takahashi, N., Duprez, L., Grootjans, S., Cauwels, A., Nerinckx, W., DuHadaway, J. B., Goossens, V., Roelandt, R., Van Hauwermeiren, F., Libert, C., Declercq, W., Callewaert, N., Prendergast, G. C., Degterev, A., Yuan, J. and Vandenabeele, P. (2012) Necrostatin-1 analogues: critical issues on the specificity, activity and in vivo use in experimental disease models. Cell Death Dis. 3, e437.
19) Harris, P. A., Bandyopadhyay, D., Berger, S. B., Campobasso, N., Capriotti, C. A., Cox, J. A., Dare, L., Finger, J. N., Hoffman, S. J., Kahler, K. M., Lehr, R., Lich, J. D., Nagilla, R., Nolte, R. T., Ouellette, M. T., Pao, C. S., Schaeffer, M. C., Smallwood, A., Sun, H. H., Swift, B. A., Totoritis, R. D., Ward, P., Marquis, R. W., Bertin, J. and Gough, P. J. (2013) Discovery of Small Molecule RIP1 Kinase Inhibitors for the Treatment of Pathologies Associated with Necroptosis. ACS medicinal chemistry letters. 4, 1238-1243.
20) Najjar, M., Suebsuwong, C., Ray, S. S., Thapa, R. J., Maki, J. L., Nogusa, S., Shah, S., Saleh, D., Gough, P. J., Bertin, J., Yuan, J., Balachandran, S., Cuny, G. D. and Degterev, A. (2015) Structure Guided Design of Potent and Selective Ponatinib-Based Hybrid Inhibitors for RIPK1. Cell Rep.
21)国際公開第２０１４／１２５４４４号。
22)国際公開第２０１７／００４５００号。

本明細書では、これらの問題などに対する解決策が提供される。

一態様では、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）：

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、フェニル、ベンジル、４～８員ヘテロシクリル及び５～６員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ｒ^１は、炭素原子によって隣接するカルボニルに結合され、Ｒ^１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、シアノ、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ_２－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、５～６員ヘテロアリール、及びＣＨ_２－（５～６員ヘテロアリール）からなる群より選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ^Ｎは、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルからなる群より独立して選択され；又は２つのＲ^Ｎは、隣接するＮと一緒になって、４～６員環を形成してもよく；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６チオアルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ_２－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、ＣＨ_２ＣＨ_２－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、ＣＨ_２－（４～６員ヘテロシクリル）、ＣＨ_２ＣＨ_２－（４～６員ヘテロシクリル）、５～６員ヘテロアリール、及びＣＨ_２－（５～６員ヘテロアリール）からなる群より選択され；ここで、フェニル環は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルコキシ及びシアノからなる群より選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３は、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ及びＣ_１－Ｃ_４ハロアルコキシからなる群より選択され；
ｎは、１、２、又は３である］
のキラル二環式ケトン化合物又はその薬学的に許容される塩の調製のための方法が本明細書で提供される。

別の態様では、式（Ｉ）のキラル二環式ケトン化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の調製のための方法が本明細書において提供され、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びｎは、本明細書で定義される通りであり、この方法は、以下を含む：
（ａ）キラルＮ－アミノラクタムの化合物式ｐ、又はその立体異性体：

又はその塩を、酸添加剤及びアルコール溶媒の存在下で式ｃのイミデート化合物：

又はその塩と接触させて、式ｘのキラル二環式トリアゾール化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を形成すること［式中、
Ｐｇ^１は、任意選択的なヒドロキシル保護基であり、各出現時に同一であっても異なっていてもよく；
式ｘのキラル二環トリアゾール化合物、又はその立体異性体は、式（Ｉ）のキラル二環式ケトン化合物、又はその立体異性体の調製における中間体化合物である］。

別の態様では、式ｐのキラルＮ－アミノラクタム化合物、又はその立体異性体：

又はその塩の調製のための方法が本明細書で提供され、式中、Ｒ^２及びｎは、本明細書で定義される通りであり、この方法は以下を含む：
（ａ）式ｄのキラルヒドロキシジカルボン酸化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を、式ｅの酸塩化物：

又はその塩の存在下で反応させて、式ｆのキラル環状カルボン酸無水物化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を形成することと、
（ｂ）式ｌの保護ヒドラゾン化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を、酸添加剤の存在下で反応させて、式ｍのキラルヒドロキシエステルヒドラジン化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を形成すること［式中、
Ｐｇ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、又はアリールで置換されていてもよく、
Ｐｇ^３は、任意選択的なヒドロキシル保護基であり、各出現時に同一であっても異なっていてもよく、
Ｐｇ^４は、任意選択的なアミン保護基であり、各出現時に同一であっても異なっていてもよく、
式ｆのキラル環状カルボン酸無水物化合物、又はその立体異性体は、式ｌの保護ヒドラゾン化合物、又はその立体異性体の調製における中間体であり、
式ｍのキラルヒドロキシエステルヒドラジン化合物、又はその立体異性体は、式ｐのキラルＮ－アミノラクタム化合物、又はその立体異性体の調製における中間体である］。

別の態様では、式ｐのキラルＮ－アミノラクタム化合物、又はその立体異性体、又はその塩の調製のための方法が本明細書で提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）式ｄのキラルヒドロキシジカルボン酸化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を、式ｅの酸塩化物：

又はその塩の存在下で反応させて、式ｆのキラル環状カルボン酸無水物化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を形成すること［式中、
Ｐｇ^２、Ｐｇ^３、及びＰｇ^４は、本明細書で定義される通りであり、
式ｆのキラル環状カルボン酸無水物化合物、又はその立体異性体は、式ｐのキラルＮ－アミノラクタム化合物、又はその立体異性体の調製における中間体である］。

別の態様では、式ｐのキラルＮ－アミノラクタム化合物、又はその立体異性体、又はその塩の調製のための方法が本明細書で提供され、この方法は以下を含む：
（ｂ）式ｌの保護ヒドラゾン化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を、酸添加剤の存在下で反応させて、式ｍのキラルヒドロキシエステルヒドラジン化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を形成すること［式中、
Ｐｇ^２、Ｐｇ^３、及びＰｇ^４は、本明細書で定義される通りであり、
式ｍのキラルヒドロキシエステルヒドラジン化合物、又はその立体異性体は、式ｐのキラルＮ－アミノラクタム化合物、又はその立体異性体の調製における中間体である］。

別の態様では、式ｂのイミデート塩化合物：

の調製のための方法が本明細書で提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）式ａのシアノホルメート化合物：

を、アルコール溶媒中無水酸源の存在下で反応させて、式ｂのイミデート塩化合物を形成すること［式中、無水酸源はＴＭＳＣｌであり、酸はＨＣｌであり、Ｐｇ^１は、任意選択的なヒドロキシル保護基であり、各出現時に同一であっても異なっていてもよい］。

別の態様では、式（ＩＩＩ）若しくは式（ＩＶ）：

のキラル二環式ケトン化合物又はその薬学的に許容される塩の調製のための方法が本明細書で提供され、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びｎは、本明細書で定義される通りである。

別の態様では、式ｊのヒドロキシケトエステル化合物、又はその立体異性体：

の調製のための方法が本明細書で提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）式ｈｈのジケトエステル化合物：

を、ケトリダクターゼの存在下で反応させて、式ｊのヒドロキシケトエステル化合物、又はその立体異性体を形成すること［式中、Ｒ^２、Ｐｇ^３、及びｎは、本明細書で定義される通りである］。

別の態様では、本明細書に記載の方法によって調製された化合物が提供される。

主題の方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）若しくは式（ＩＶ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の製造における予想外に良好な全体収率、並びに潜在的なラセミ化事象の回避を介した、改善された生成物純度、改善されたジアステレオマー比、改善された立体異性体過剰、及び改善された収率を提供する。追加の実施態様及び詳細を以下に示す。

定義
本明細書で提供される場合、全ての化学式及び一般的化学構造は、当業者が理解するように、原子間の適切な価数と化学的に安定な結合を提供すると解釈されるものとする。必要に応じて、置換基は、隣接する複数の原子に結合している場合がある（例えば、アルキルは２つの結合が存在するメチレンを含む）。

本明細書で提供される化学式において、「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、及び臭素（すなわちＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）を指す。

「アルキル」は、別途具体的に定義されない限り、置換されていてもよい、直鎖又は分岐状のＣ_１－Ｃ_１２アルキル基を指す。いくつかの実施態様では、「アルキル」は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基を指す。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、及びｎ－オクチルを含む。本明細書で提供される置換アルキル基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、Ｓ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、ＳＯ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、及びＮＨＳＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）からなる群から選択される、１個以上の置換基で置換されている。いくつかの実施態様では、置換アルキル基は、１又は２個の置換基を有する。いくつかの実施態様では、置換アルキル基は、無置換である。

「シクロアルキル」は、別途具体的に定義されない限り、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_１２シクロアルキル基を指し、縮合基、スピロ環基、及び架橋二環式基を含み、ここで、これらの置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、Ｓ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、ＳＯ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、及びＮＨＳＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）からなる群より選択される。いくつかの実施態様において、シクロアルキルは、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基を指す。いくつかの実施態様において、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい。例示的なＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。例示的なＣ_３－Ｃ_１２シクロアルキル基は、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、シクロヘプチル、ビシクル［４．１．０］ヘプチル、スピロ［４．２］ヘプチル、シクロオクチル、スピロ［４．３］オクチル、スピロ［５．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクル［２．２．２］オクタニル、アダマンタニル、デカリニル、及びスピロ［５．４］デカニルをさらに含む。必要に応じて、シクロアルキル基と別の環系（例えば式ＩのＣ環）との間に複数の化学結合が存在するように、シクロアルキル基を他の基に融合させてもよい。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基は、無置換である。

「ハロアルキル」は、別途具体的に定義されない限り、１個又は複数の水素原子がハロゲンにより置き換えられている、直鎖又は分岐状のＣ_１－Ｃ_１２アルキル基を指す。いくつかの実施態様では、「ハロアルキル」は、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル基を指す。いくつかの実施態様において、ハロアルキル基の１～３個の水素原子は、ハロゲンにより置き換えられている。いくつかの実施態様において、ハロアルキル基の全ての水素原子は、ハロゲン（例えばトリフルオロメチル）により置き換えられている。いくつかの実施態様において、ハロアルキルは、各例においてハロゲンがフッ素である、本明細書で定義した通りのものである。例示的なハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、及びペンタフルオロエチルを含む。

「アルコキシ」は、別途具体的に定義されない限り、各例において１個又は複数の酸素原子が２個の炭素原子の間に存在する、直鎖又は分岐状のＣ_１－Ｃ_１２アルキル基を指す。いくつかの実施態様において、「アルコキシ」は、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基を指す。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基は、１個の酸素原子を有する。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＯＣ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、及びＣＨ_２ＯＣＨ_２ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３を含む。

「シクロアルコキシ」は、別途具体的に定義されない限り、環状であるとともに１個の酸素原子を含有する、上で定義したＣ_４－Ｃ_１０又はＣ_４－Ｃ_６アルコキシ基を指す。例示的なシクロアルコキシ基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルを含む。

「ハロアルコキシ」は、別途具体的に定義されない限り、各例において１個又は２個の酸素原子が２個の炭素原子の間に存在する、上で定義したＣ_１－Ｃ_６ハロアルキル基を指す。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ基は、１個の酸素原子を有する。例示的なハロアルコキシ基は、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、及びＣＨ_２ＯＣＦ_３を含む。

「チオアルキルは、別途具体的に定義されない限り、酸素原子が硫黄原子により置き換えられている、上で定義したＣ_１－Ｃ_１２又はＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基を指す。いくつかの実施態様において、チオアルキル基は、１個以上の酸素原子によって置換された硫黄原子を含んでもよい（すなわちアルキルスルホン及びアルキルスルホキシド）。例示的なチオアルキル基は、各例において各酸素原子が硫黄原子によって置換されている、上のアルコキシの定義において例示されているものである。

「チオシクロアルキル」は、別途具体的に定義されない限り、環状であるとともに１個の硫黄原子を含有する、上で定義したＣ_４－Ｃ_１０又はＣ_４－Ｃ_６チオアルキル基を指す。いくつかの実施態様において、チオシクロアルキル基の硫黄原子は、１又は２個の酸素原子によって置換されている（すなわち環状スルホン又はスルホキシド）。例示的なチオシクロアルキル基は、チエタニル、チオラニル、チアニル、１，１－ジオキソチオラニル、及び１，１－ジオキソチアニルを含む。

「ヘテロシクリル」は、別途具体的に定義されない限り、環中の炭素以外の少なくとも１つの原子を有する、単一の飽和又は部分的に不飽和の４～８員環を指し、ここで、この原子は、酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択される。この用語はまた、少なくとも１つのこのような飽和又は部分的に不飽和の環を有する多重縮合環系を含み、多重縮合環系は７～１２個の原子を有し、以下で詳述される。したがって、この用語は、環中の約１～７個の炭素原子からと、酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択される約１～４個のヘテロ原子からの、単一の飽和又は部分的に不飽和な環（例えば３、４、５、６、７又は８員環）を含む。この環は、Ｃ分岐していてもよい（すなわちＣ_１－Ｃ_４アルキルで置換されていてもよい）。この環は、１個以上（例えば１、２又は３個）のオキソ基で置換されていてもよく、硫黄原子及び窒素原子は、それらの酸化形態で存在してもよい。例示的な複素環は、限定されないが、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、及びピペリジニルを含む。多重縮合環系の環は、価数の要件が許す場合には、縮合結合、スピロ結合、及び架橋結合を介して相互に結合され得る。多重縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で結合され得る。また、多重縮合環系（複素環について上で定義した）の結合点（ｐｏｉｎｔ ｏｆ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）は、多重縮合環系のどの位置にあってもよい。また、複素環又は複素環多重縮合環系の結合点は、炭素原子及び窒素原子を含む、ヘテロシクリル基の任意の適切な原子にあってよい。例示的な複素環は、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラン、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２－ジヒドロピリジニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，４－ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン－１，１’－イソインドリニル］－３’－オン、イソインドリニル－１－オン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン－２－オン Ｎ－メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４－ジオキサン、チオモルフォリン、チオモルフォリン－Ｓ－オキシド、チオモルフォリン－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピラン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、及びピロリジン－２－オンを含む。

いくつかの実施態様において、ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１から３個のヘテロ原子を有するＣ_４－Ｃ_１０ヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基は、二環式でもスピロ環式でもない。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリルは、１～３個のヘテロ原子を有するＣ_５－Ｃ_６ヘテロシクリルであり、ここで、３個のヘテロ原子が存在する場合、少なくとも２個は窒素である。

「アリール」は、特に別途具体的に定義されない限り、単一の全炭素芳香族環又は多重縮合全炭素環系を指し、ここで、これらの環のうちの少なくとも１つは芳香族であり、アリール基は、６～２０個の炭素原子、６～１４個の炭素原子、６～１２個の炭素原子、又は６～１０個の炭素原子を有する。アリールは、フェニル基を含む。アリールはまた、少なくとも１つの環が芳香族であり、且つ、他の環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい（すなわち炭素環）、約９～２０個の炭素原子を有する多重縮合環系（例えば、２、３又は４個の環を含む環系）も含む。このような多重縮合環系は、多重縮合環系の任意の炭素環部分上の１個以上の（例えば、１、２又は３個の）オキソ基で置換されていてもよい。多重縮合環系の環は、価数の要件が許す場合には、縮合結合、スピロ結合、及び架橋結合を介して相互に結合され得る。多重縮合環系の結合点は、上で定義した通り、環の芳香族又は炭素環部分を含む、環系の任意の位置にあってよい。例示的なアリール基は、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどを含む。

「ヘテロアリール」は、別途具体的に定義されない限り、環中に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する５～６員芳香族環を指し、ここで、この原子は、酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択され；「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１個のこのような芳香族環を有する８～１６個の原子を有する多重縮合環系を含み、この多重縮合環系は、以下で詳述される。したがって、「ヘテロアリール」は、約１～６個の炭素原子と、酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択される約１～４個のヘテロ原子とからなる単一の芳香族環を含む。硫黄及び窒素原子はまた、環が芳香族である場合、酸化形態で存在してもよい。例示的なヘテロアリール環系は、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル又はフリルを含むが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、多重縮合環系（例えば、２又は３個の環を含む環系）を含み、ヘテロアリール基は、上で定義した通り、ヘテロアリール（例えば、１，８－ナフチリジニルなどのナフチリジニルを形成するため）、複素環（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニルなどの１，２，３，４－テトラヒドロナフチリジニルを形成するため）、炭素環（例えば、５，６，７，８－テトラヒドロキノリルを形成するため）、及びアリール（例えば、インダゾリルを形成するため）から選択される１個又は複数の環と縮合されて、多重縮合環系を形成する。したがって、ヘテロアリール（単一の芳香族環又は多重縮合環系）は、ヘテロアリール環内に１～１５個の炭素原子及び約１～６個のヘテロ原子を有する。このような多重縮合環系は、縮合環の炭素環上又は複素環部分上の１個以上の（例えば１、２、３又は４個の）オキソ基で置換されていてもよい。多重縮合環系の環は、価数の要件が許す場合には、縮合結合、スピロ結合、及び架橋結合を介して相互に結合され得る。多重縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で結合され得る。多重縮合環系（ヘテロアリールについて上で定義した）の結合点は、多重縮合環系のヘテロアリール、複素環又は炭素環部分を含む、多重縮合環系の任意の位置にあってよい。ヘテロアリール又はヘテロアリール多重縮合環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば窒素）を含む、ヘテロアリール又はヘテロアリール多重縮合環系の任意の適切な原子にあってよい。例示的なヘテロアリールは、限定されないが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリニルベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キナゾリニル－４（３Ｈ）－オン、トリアゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール、及び３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロ－ペンタ［１，２－ｃ］ピラゾールが含まれる。

本明細書で使用される場合、「キラル」という用語は、鏡像パートナーを重ね合わせことができない特性を有する分子を指し、一方「アキラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。

本明細書中で使用される場合「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。

本明細書で使用される場合、化学構造中の結合と交差する

は、化学構造中で波線の結合が交差する結合の、分子の残りの部分への結合点を示す。

本明細書で使用される場合、「Ｃ結合」という用語は、この用語が説明する基が、環炭素原子を介して分子の残りの部分に結合していることを意味する。

本明細書で使用される場合、「Ｎ結合」という用語は、この用語が説明する基が、環窒素原子を介して分子の残りの部分に結合していることを意味する。

「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラル中心を持つ立体異性体であって、その分子が互いに鏡像関係にない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、分光特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法及びクロマトグラフィー等の高分解能分析手順の下で分離され得る。

「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。

本明細書において使用される立体化学的な定義及び通例は、概して、Ｓ． Ｐ． Ｐａｒｋｅｒ， Ｅｄ．， ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ （１９８４） ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ， Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ， Ｓ．， “Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４に従う。本発明の化合物は、不斉又はキラル中心を含み得、したがって、異なる立体異性体の形態で存在する。ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、並びにそれらの混合物、例えばラセミ混合物を含むがこれらに限定されない本発明の化合物のすべての立体異性体形態は、本発明の一部を形成することが意図されている。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在し、即ち、平面偏光の平面を回転させることができる。光学的に活性な化合物を記載する際、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳを使用して、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を表す。接頭語ｄとｌ又は（＋）と（－）は、化合物による平面偏光の回転の符号を表すために使用され、（－）又は１はその化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）又はｄを有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造において、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーとも称され、そのような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれることがある。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これらは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性が存在していない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性がない、２つのエナンチオマー種の等モル化合物を指す。

本明細書の化合物式中の結合が非立体化学的に描かれているとき（例えば平面）、その結合が結合している原子は、全ての立体化学的可能性を含む。本明細書の化合物式の結合が決まった立体化学的様式（例えば、太字、太字－くさび形、破線又は破線－くさび形）で描かれているとき、立体化学結合が結合している原子は、特に別途記載のない限り、描かれている絶対立体異性体に富むことが理解されよう。一実施態様では、化合物は、描かれている絶対立体異性体の少なくとも５１％であり得る。別の実施態様では、化合物は、描かれている絶対立体異性体の少なくとも８０％であり得る。別の実施態様では、化合物は、描かれている絶対立体異性体の少なくとも９０％であり得る。別の実施態様では、化合物は、描かれている絶対立体異性体の少なくとも９５％であり得る。別の実施態様では、化合物は、描かれている絶対立体異性体の少なくとも９７％であり得る。別の実施態様では、化合物は、描かれている絶対立体異性体の少なくとも９８％であり得る。別の実施態様では、化合物は、描かれている絶対立体異性体の少なくとも９９％であり得る。

本明細書中で用いる「互変異性体」又は「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互に変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化等、プロトンの転位による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。

本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、１又は複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物の水和物は、ケトン水和物である。

本明細書で使用される場合、「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ又はｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」という用語は、化合物上の特定の官能基を遮断又は保護するために通常用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基を遮断又は保護する、アミノ基に付加された置換基である。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基としては、アセチル及びシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能基をブロック又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基としては、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチル、２－（ｐ－ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２－（ジフェニルホスフィノ）－エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基及びそれらの使用の概要については、Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００６を参照されたい。

本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、限定されないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを含む。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有するとき、そのような化合物の中性形態を、純粋に又は適切な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される無機塩基由来の塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。薬学的に許容される有機塩基由来の塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、置換アミン、環状アミン、天然アミンなどを含む、一級、二級、及び三級アミンの塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有するとき、そのような化合物の中性形態を、純粋に又は適切な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸又は亜リン酸等のような無機酸由来のもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような比較的非毒性の有機酸由来の塩が含まれる。また、アルギン酸塩等のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツリン酸等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ， Ｓ． Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， 「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９７７， ６６， １－１９を参照のこと）。本発明の特定の化合物は、化合物が塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有する。

化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させること及び従来の方法で親化合物を単離することにより、再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度等の特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なるが、それ以外は、塩は、本発明の目的では、化合物の親形態と同等である。

塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、生理的条件下で容易に化学変化を受け、本発明の化合物を提供する化合物を指す。さらに、プロドラッグは、ｅｘ ｖｉｖｏ環境において化学的又は生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバーに置かれたとき、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。

本発明のプロドラッグは、１つのアミノ酸残基が、又は２つ以上（例えば２、３又は４つ）のアミノ酸残基の１つのポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を通じて本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合する化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、通常三文字の記号で表される２０の天然に存在するアミノ酸を含み、また、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、ガンマ－カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール－２－カルボン酸、スタチン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ－アラニン、ガンマ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル－アラニン、パラ－ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びｔｅｒｔ－ブチルグリシンも含む。

追加の種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、ヒドロキシ基を、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ， Ｄ．ら， （１９９６） Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ： ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １９：１１５で概説されているように、リン酸エステル、ヘミスクシネート、ジメチルアミノアセテート又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基（これらに限定されない）などの基に変換することにより、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルも含まれる。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化であって、アシル基がエーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基で置換されていてもよいアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が上記のアミノ酸エステルである場合も、包含される。この種のプロドラッグについては、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９：１０に記載されている。より具体的な例には、アルコール基の水素原子の、（Ｃ_１－６）アルカノイルオキシメチル、１－（（Ｃ_１－６）アルカノイルオキシ）エチル、１－メチル－１－（（Ｃ_１－６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１－６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ－（Ｃ_１－６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ_１－６）アルカノイル、アルファ－アミノ（Ｃ_１－４）アルカノイル、アリールアシル、及びアルファ－アミノアシル又はアルファ－アミノアシル－アルファ－アミノアシル（各アルファ－アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ－アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１－６）アルキル）_２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセター形態のヒドロキシル基の除去から得られるラジカル）から選択される）などの基での置き換えが含まれる。

プロドラッグ誘導体の追加の例については、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５）ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ４２， ｐ． ３０９－３９６ Ｋ． Ｗｉｄｄｅｒ， ｅｔ ａｌ編（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９８５）；ｂ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編， Ｃｈａｐｔｅｒ ５「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ． １１３－１９１（１９９１）、ｃ）Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ８：１－３８（１９９２）、ｄ）Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ７７：２８５（１９８８）及びｅ）Ｎ． Ｋａｋｅｙａ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， ３２：６９２（１９８４）を参照のこと。それぞれは、参照により本明細書に明示的に援用される。

さらに、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で使用される「代謝産物」とは、特定の化合物又はその塩の体内で代謝を介して生成される産物を指す。このような産物は、投与された化合物の、例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから生じ得る。

代謝産物は典型的には、本発明の化合物の放射性標識（例えば^１４Ｃ又は^３Ｈ）同位体を調製すること、それを検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇ超）でラット、マウス、モルモット、サル等の動物に又はヒトに非経口投与すること、代謝が起こるのに十分な時間（典型的には約３０秒から３０時間）放置すること、及び尿、血液又はその他の生体試料からその変換産物を単離することによって同定される。このような産物は、標識されているため容易に単離される（他は、代謝産物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体を使用することによって単離される）。代謝産物の構造は、従来の様式、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じ方法で行われる。代謝産物は、これらがｉｎ ｖｉｖｏで別途見出されない限り、本発明の化合物の治療的投与のための診断アッセイにおいて有用である。

本発明の特定の化合物は、水和形態を含む溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態でも存在し得る。概して、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態又は非晶質形態で存在し得る。概して、全ての物理的形態は、本発明で企図される使用に対して同等であり、本発明の範囲内にあることが意図される。

本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有する。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば別個の光学異性体）は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む製品だけでなく、指定された成分を指定された量で組み合わせた結果、直接又は間接的に得られる任意の製品も包含することが意図される。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤又は添加物が製剤の他の成分と適合性でなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。

「治療する」及び「治療」という用語は、治療的処置及び／又は予防的処置若しくは予防手段の両方を指し、その目的は、例えばがんの発生又は拡大のような望ましくない生理的変化又は障害を予防又は減速させる（減少させる）ことである。本発明の場合、有益な又は所望の臨床結果には、限定されないが、検出可能、不可能にかかわらず、症状の軽減、疾患又は障害の範囲の縮小、疾患又は障害の安定化（すなわち悪化しない）状態、疾患進行の遅延又は減速、病状又は障害の改善又は緩和、及び寛解（部分的、全体的を問わず）が含まれる。「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較した場合の生存期間の延長も意味し得る。治療を必要とするものには、すでに疾患又は障害を持っているものだけでなく、疾患又は障害になりやすいもの、或いは予防するべき疾患又は障害を有するものが含まれる。

「治療的有効量」又は「有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患、状態又は障害を治療又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害の１つ又は複数の症状を減弱、改善又は排除する、或いは（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の１つ又は複数の症状の発症を予防又は遅延する、本発明の化合物の量を意味する。がん治療に関し、有効性は、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）を評価すること及び／又は奏功率（ＲＲ）を決定することにより測定することができる。

「バイオアベイラビリティ」という用語は、患者に対して投与される所定量の薬物の全身利用性（すなわち血液レベル／血漿レベル）を指す。バイオアベイラビリティとは、投与された剤形から全身循環に到達する薬物の時間（速度）と総量（程度）の両方を測定することを示す絶対的な用語である。

「ケトレダクターゼ」及び「ＫＲＥＤ」は、本明細書では、カルボニル基を対応するアルコールに還元する酵素能力を有するポリペプチドを指すために互換的に使用される。例えば、ケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ）又はカルボニルレダクターゼクラス（ＥＣ １．１．１．１８４）に属する特定の酵素は、プロ立体異性体アルデヒド又はケトン基質を対応するキラルアルコール生成物に立体選択的に変換するのに有用であることがわかっている。ＫＲＥＤは通常、ケトン又はアルデヒド基質を対応するアルコール生成物に変換するが、逆反応、すなわちアルコール基質を対応するケトン／アルデヒド生成物に酸化する反応を触媒することもあり、その場合は、例えばアルコールデヒドロゲナーゼ（ＡＤＨ）と呼ばれることもある。アルコール脱水素酵素（ＥＣ １．１．１．１）は、アルコールとアルデヒド又はケトンとの変換を促進する酵素群に属する。ＫＲＥＤなどの酵素によるケトンとアルデヒドの還元及びアルコールの酸化には、補因子、最も一般的には還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）又は還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、酸化反応にはニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）又はニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）が必要である。ＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨは電子供与体として機能し、ＮＡＤ及びＮＡＤＰは電子受容体として機能する。ＫＲＥＤは、ケトン及びアルデヒドからキラルアルコール化合物への立体選択的変換にますます使用されるようになっており、主要な薬学的化合物の製造に使用されている。

ＫＲＥＤを使って有用な化合物を生成する例には、４－クロロアセト酢酸エステルの不斉還元（例えば、Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９８３）， １０５（１８）：５９２５－５９２６；Ｓａｎｔａｎｉｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．， Ｓｙｎｏｐ． （１９８４）， ４：１３２－１３３；米国特許第５，５５９，０３０号；同第５，７００，６７０号及び同第５，８９１，６８５号）、ジオキソカルボン酸の還元（例えば、米国特許第６，３９９，３３９号）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－クロロ－５－ヒドロキシ－３－オキソヘキサノエートの還元（例えば、米国特許第６，６４５，７４６号及び国際特許公開第０１／４０４５０号）、ピロロトリアジン系化合物の還元（例えば、米国特許出願公開第２００６／０２８６６４６号）、置換アセトフェノンの還元（例えば、米国特許第６，８００，４７７号）、及びケトチオランの還元（例えば、国際特許公開第２００５／０５４４９１号及び）が含まれる。

いくつかの実施態様では、ケト還元は、イソプロパノールなどのアルコールの存在下で行うことができ、逆の酸化反応（アルコール脱水素化）のための基質を提供する。いくつかの実施態様では、ケト還元反応で消費されたＮＡＤＨ／ＮＡＤＰＨは、逆の酸化反応によって再生される。いくつかの実施態様では、ＫＲＥＤは、２，４－ジオキソ－４－フェニル－ブタノエートを、対応するアルコールである（－）－エチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－４－フェニルブチレートに立体選択的に還元することができる。いくつかの実施態様では、ＫＲＥＤは、還元剤として、補因子還元ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）又は還元ニコチンアミドアデニンジヌクレオチホスフェート（ＮＡＤＰＨ）を利用する。他の実施態様では、ケト還元反応で消費されたＮＡＤＨ／ＮＡＤＰＨは、グルコースデヒドロゲナーゼ又はギ酸デヒドロゲナーゼなどの補酵素によって再生される。例えば、グルコースデヒドロゲナーゼの基質はグルコースであり、ギ酸デヒドロゲナーゼの基質はギ酸である。本明細書で使用されるケトレダクターゼ及び補酵素には、天然に存在する（野生型）ケトレダクターゼ及び補酵素だけでなく、操作されたケトレダクターゼ及び補酵素も含まれる。操作されたケトレダクターゼの例は、例えば米国特許第７，８２０，４２１号に記載されている。

いくつかの実施態様では、方法が宿主生物の全細胞を使用して実施される場合、全細胞は、天然に、又は組み換え的に、ＫＲＥＤ、補酵素、及び／又は補因子を提供する。いくつかの実施態様では、操作されたケトレダクターゼ及び／又は補酵素は、精製された酵素、酵素をコードする遺伝子で形質転換された全細胞、並びに／又はそのような細胞の細胞抽出物及び／若しくは溶解物の形態で反応混合物に添加される。操作されたケトレダクターゼ及び／又は補酵素をコードする遺伝子は、別々に宿主細胞に形質転換することも、同じ宿主細胞に一緒に形質転換することもできる。例えば、１セットの宿主細胞を、操作されたケトレダクターゼをコードする遺伝子で形質転換し、もう１セットを補酵素をコードする遺伝子で形質転換することができる。両セットの形質転換細胞は、全細胞の形態で、又は溶解物若しくはそこから得られた抽出物の形態で、反応混合物中で一緒に利用することができる。他の実施態様では、宿主細胞を、操作されたケトレダクターゼと補酵素の両方をコードする遺伝子で形質転換することができる。

いくつかの実施態様では、操作されたケトレダクターゼ又は補酵素をコードする遺伝子（複数可）で形質転換された全細胞、又はその細胞抽出物及び／若しくは溶解物は、固体（例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥など）又は半固体（例えば、粗ペースト）を含む様々な異なる形態で採用される。例えば、細胞抽出物又は細胞溶解物は、沈殿（硫酸アンモニウム、ポリエチレンイミン、熱処理など）により部分的に精製され、続いて凍結乾燥（例えば、限外濾過、透析など）の前に脱塩手順が行われ得る。いずれの細胞調製物も、例えばグルタルアルデヒドなどの周知の架橋剤を使用する架橋、又は固相への固定化（例えばＥｕｐｅｒｇｉｔ Ｃなど）によって安定化され得る。

いくつかの実施態様では、本発明の酵素は、精製酵素、粗酵素、微生物培養物、細菌細胞、及びそれらの処理物を含む様々な形態で使用される。本明細書で使用される処理物の例には、凍結乾燥細菌細胞、アセトン乾燥細菌細胞、粉砕細菌細胞、細菌細胞の自己消化物質、細菌細胞の超音波処理物、細菌細胞抽出物、又は細菌細胞のアルカリ処理物が含まれる。他の実施態様では、上記のような様々な純度又は形態の酵素は、例えば、シリカゲル及びセラミック、セルロース、イオン交換樹脂などの無機担体への吸着法、ポリアクリルアミド法、硫黄含有多糖類ゲル法（例えば、カラギーナンゲル法）、アルギン酸ゲル法、寒天ゲル法などを含む周知の方法によって固定化して使用され得る。酵素を担体に固定化するために、当該技術分野で一般的に知られている酵素の固定化手段が使用され得る。例えば、酵素は、１つ又は複数の官能基を有する樹脂の膜や顆粒などに直接結合してもよいし、１つ又は複数の官能基を有する架橋化合物、例えばグルタルアルデヒドを介して樹脂に結合してもよい。このような酵素固定化反応は、例えば、Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｎｚｙｍｅｓ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９０；Ｅｄ． Ｗ． Ｍ． Ｆｏｇａｒｔｙ ａｎｄ Ｃ． Ｔ． Ｋｅｌｌｙ）第２版の第３６９～３９４頁に記載されている。

「天然に存在する」又は「野生型」とは、自然界に存在する形態を指す。例えば、天然に存在する又は野生型のポリペプチド又はポリヌクレオチド配列は、自然界の供給源から単離することができるとともに人為的な操作によって意図的に改変されていない生物に存在する配列である。

本明細書で使用される「操作されたケトレダクターゼ」とは、人為的操作によって生成されたバリアント配列（例えば、天然に存在する親酵素の定向進化によって生成された配列、又は天然に存在する酵素から以前に誘導されたバリアントの定向進化によって生成された配列）を有するケトレダクターゼを指す。

本明細書で使用される「高立体選択性」とは、少なくとも約９９％の立体異性体過剰で基質を対応する生成物に（例えば、エチル ２，４－ジオキソ－４－フェニル－ブタノエートを（－）－エチル （Ｒ）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－４－フェニルブチレートに）変換又は還元することができるケトレダクターゼを指す。いくつかの実施態様では、ＫＲＥＤは高度に立体選択的である。いくつかの実施態様では、本明細書で使用される「立体異性体過剰」とは、エナンチオマー過剰を指す。「エナンチオマー過剰」又は「ｅｅ」は、本明細書において互換的に使用されて、対応する非重畳的ミラー化合物と比較して、サンプルが１つのエナンチオマーを含有する程度を指す。ラセミ混合物のｅｅは０％であるのに対して、１つのエナンチオマーのみを含むサンプルのｅｅは１００％である。

ＲＩＰ１キナーゼ阻害剤の作製方法
本明細書では、炎症、細胞死、神経障害及びその他の疾患に関連する疾患及び障害の治療に有用な化合物の調製のための方法が提供される。いくつかの実施態様では、調製された化合物は、そのような疾患及び障害の治療に有用なＲＩＰ１キナーゼの阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、調製された化合物は、例えば、米国特許出願公開第２０１９／０１００５３０号に例示されている化合物を含み、その内容はその全体が本明細書に援用される。本明細書に記載される方法は、例えば、最終生成物及びその合成における主要な中間体の生成物純度、ジアステレオマー比（ｄｒ）、立体異性体過剰、及び／又は収率を改善する。本明細書に記載される方法は、以下のいくつかの反応スキームを参照することで、より完全に理解されるであろう。いくつかの実施態様では、方法は、予想外に、改善された生成物純度、改善されたジアステレオマー比、改善された立体異性体過剰、及び／又は改善された収率を提供する。生成物の純度の改善には、例えば、反応生成物のキラル純度の改善が含まれる。

いくつかの実施態様では、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）：

の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、フェニル、ベンジル、４～８員ヘテロシクリル及び５～６員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ｒ^１は、炭素原子によって隣接するカルボニルに結合され、Ｒ^１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、シアノ、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ_２－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、５～６員ヘテロアリール、及びＣＨ_２－（５～６員ヘテロアリール）からなる群より選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ^Ｎは、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルからなる群より独立して選択され；又は２つのＲ^Ｎは、隣接するＮと一緒になって、４～６員環を形成してもよく；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６チオアルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ_２－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、ＣＨ_２ＣＨ_２－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、ＣＨ_２－（４～６員ヘテロシクリル）、ＣＨ_２ＣＨ_２－（４～６員ヘテロシクリル）、５～６員ヘテロアリール、及びＣＨ_２－（５～６員ヘテロアリール）からなる群より選択され；ここで、フェニル環は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルコキシ及びシアノからなる群より選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３は、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ及びＣ_１－Ｃ_４ハロアルコキシからなる群より選択され；
ｎは、１、２、又は３である。

別の実施態様では、式（Ｉ）のキラル二環式ケトン化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の調製のための方法が本明細書において提供され、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びｎは、本明細書で定義される通りであり、この方法は、以下を含む：
（ａ）キラルＮ－アミノラクタム式ｐの化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を、酸添加剤及びアルコール溶媒の存在下で式ｃのイミデート化合物：

又はその塩と接触させて、式ｘのキラル二環式トリアゾール化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を形成すること［式中、
Ｐｇ^１は、任意選択的なヒドロキシル保護基であり、各出現時に同一であっても異なっていてもよく；
式ｘのキラル二環トリアゾール化合物、又はその立体異性体は、式（Ｉ）のキラル二環式ケトン化合物、又はその立体異性体の調製における中間体化合物である］。

別の実施態様では、式ｐのキラルＮ－アミノラクタム化合物、又はその立体異性体：

又はその塩の調製のための方法が本明細書で提供され、式中、Ｒ^２及びｎは、本明細書に定義される通りであり、この方法は以下を含む：
（ａ）式ｄのキラルヒドロキシジカルボン酸化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を、式ｅの有機酸塩化物：

又はその塩の存在下で反応させて、式ｆのキラル環状カルボン酸無水物化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を形成することと、
（ｂ）式ｌの保護ヒドラゾン化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を、酸添加剤の存在下で反応させて、式ｍのキラルヒドロキシエステルヒドラジン化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を形成すること［式中、
Ｐｇ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、又はアリールで置換されていてもよく、
Ｐｇ^３は、任意選択的なヒドロキシル保護基であり、各出現時に同一であっても異なっていてもよく、
Ｐｇ^４は、任意選択的なアミン保護基であり、各出現時に同一であっても異なっていてもよく、
式ｆのキラル環状カルボン酸無水物化合物、又はその立体異性体は、式ｌの保護ヒドラゾン化合物、又はその立体異性体の調製における中間体であり、
式ｍのキラルヒドロキシエステルヒドラジン化合物、又はその立体異性体は、式ｐのキラルＮ－アミノラクタム化合物、又はその立体異性体の調製における中間体である］。

別の態様では、式ｐのキラルＮ－アミノラクタム化合物、又はその立体異性体、又はその塩の調製のための方法が本明細書で提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）式ｄのキラルヒドロキシジカルボン酸化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を、式ｅの有機酸塩化物：

又はその塩の存在下で反応させて、式ｆのキラル環状カルボン酸無水物化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を形成すること［式中、
Ｐｇ^２、Ｐｇ^３、及びＰｇ^４は、本明細書で定義される通りであり、
式ｆのキラル環状カルボン酸無水物化合物、又はその立体異性体は、式ｐのキラルＮ－アミノラクタム化合物、又はその立体異性体の調製における中間体である］。

別の態様では、式ｐのキラルＮ－アミノラクタム化合物、又はその立体異性体、又はその塩の調製のための方法が本明細書で提供され、この方法は以下を含む：
（ｂ）式ｌの保護ヒドラゾン化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を、酸添加剤の存在下で反応させて、式ｍのキラルヒドロキシエステルヒドラジン化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を形成すること［式中、
Ｐｇ^２、Ｐｇ^３、及びＰｇ^４は、本明細書で定義される通りであり、
式ｍのキラルヒドロキシエステルヒドラジン化合物、又はその立体異性体は、式ｐのキラルＮ－アミノラクタム化合物、又はその立体異性体の調製における中間体である］。

いくつかの実施態様では、式ｂのイミデート塩化合物：

の調製のための方法が本明細書で提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）式ａのシアノホルメート化合物：

を、アルコール溶媒中無水酸源の存在下で反応させて、式ｂのイミデート塩化合物を形成すること［式中、無水酸源はＴＭＳＣｌであり、酸はＨＣｌであり、Ｐｇ^１は、任意選択的なヒドロキシル保護基であり、各出現時に同一であっても異なっていてもよい］。

いくつかの実施態様では、

からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩の調製のための方法が本明細書で提供され、式中、
Ｒ^１、Ｒ^３、及びｎは、本明細書で定義される通りであり、
各Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシからなる群より選択され、
ｍは、０、１、２、又は３である。

いくつかの実施態様では、

である化合物、又はその薬学的に許容される塩の調製のための方法が本明細書で提供され、式中、Ｒ^１、Ｒ^４、ｍ、及びｎは、本明細書で定義される通りである。

本明細書に記載される実施態様のいくつかでは、Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、フェニル、ベンジル、オキセタニル（ｏｘｔｅｔａｎｙｌ）、オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、チエニル及びピラゾリルからなる群より選択され；ここで、Ｒ^１は、（ｉ）Ｆ、Ｃｌ、メチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群より選択される１個の置換基、又は（ｉｉ）２個のＦ置換基によって置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、Ｒ^１は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される１個又は２個の置換基によって置換されていてもよい。いくつかの実施態様では、Ｒ^１はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１はＣ_１－Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１はＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１はＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１はメチルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１はエチルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１はＣＦ_３ＣＨ_２である。いくつかの実施態様では、Ｒ^１は２－プロピルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１はｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１は（２－ヒドロキシ）－２－プロピルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１は（２－シアノ）－２－プロピルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１はＣ_１－Ｃ_４ハロアルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１は、好ましくはシクロプロピルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１は、モノフルオロシクロプロピル又はジフルオロシクロプロピルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１は１－フルオロシクロプロピルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１は２－フルオロシクロプロピルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１は２，２－ジフルオロシクロプロピルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１は１－（トリフルオロメチル）シクロプロピルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１は１－メチルシクロプロピルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１は１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１はシクロブチルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１はシクロペンチルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１はフェニルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１はベンジルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１はオキセタン－３－イルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１は３－メチルオキセタン－３－イルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１はオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１は２－ピリジルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１は１－メチルピラゾル－４－イルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^１は２－チエニルである。

本明細書に記載される実施態様のいくつかでは、各Ｒ^Ｎは、Ｈ及びＣ_１－Ｃ_６アルキルからなる群より独立して選択される。いくつかの実施態様では、各Ｒ^ＮはＣ_１－Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施態様では、各Ｒ^Ｎはメチルである。

本明細書に記載される実施態様のいくつかでは、Ｒ^２は好ましくはフェニルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^２は、モノフルオロフェニル又はジフルオロフェニルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^２は、モノクロロフェニル又はジクロロフェニルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^２はピリジニルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^２はクロロ置換ピリジニルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^２はフルオロ置換ピリジニルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^２はピラゾリルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^２は１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^２は４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－３－イルである。

本明細書に記載される実施態様のいくつかでは、Ｒ^３はＨである。いくつかの実施態様では、Ｒ^３は好ましくはＦである。いくつかの実施態様では、Ｒ^３はＣｌである。いくつかの実施態様では、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、それぞれメチルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^３はメチルである。いくつかの実施態様では、Ｒ^３はＯＨである。いくつかの実施態様では、Ｒ^３はＣＮである。いくつかの実施態様では、Ｒ^３はＤである。

本明細書に記載される実施態様のいくつかでは、Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、及びＯＣＦ_２Ｈからなる群より選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ^４は好ましくはＦである。

本明細書に記載される実施態様のいくつかでは、ｍは好ましくは０である。いくつかの実施態様では、ｍは１である。いくつかの実施態様では、ｍは２である。いくつかの実施態様では、ｍは３である。

本明細書に記載される実施態様のいくつかでは、ｎは好ましくは１である。いくつかの実施態様では、ｎは２である。いくつかの実施態様では、ｎは３である。

保護基は、本明細書に記載される反応スキームのいくつかにおいて一般的に示されており、当業者は、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第５版、２０１４年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．に記載されているように、多くの場合、様々な異なる保護及び脱保護スキームを代替的に使用できることを認識するであろう。いくつかの実施態様では、アミン又はヒドロキシル置換基は、本明細書に記載される変数Ｒ^１からＲ^４及びＲ^Ｎに存在してもよく、適切な保護基が、そのような置換基と関連して利用され得ることが理解されるべきである。

いくつかの態様では、式（Ｉ）のキラル二環式ケトン化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の調製のための方法（Ｐ１）［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びｎは、本明細書に定義される通りである］は、以下を含む：
（ａ）キラルＮ－アミノラクタムの化合物式ｐ、又はその立体異性体：

又はその塩を、酸添加剤及びアルコール溶媒の存在下で式ｃのイミデート化合物：

又はその塩と接触させて、式ｘのキラル二環式トリアゾール化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を形成すること［式中、
Ｐｇ^１は、任意選択的なヒドロキシル保護基であり、各出現時に同一であっても異なっていてもよく；
式ｘのキラル二環トリアゾール化合物、又はその立体異性体は、式（Ｉ）のキラル二環式ケトン化合物、又はその立体異性体の調製における中間体化合物である］。

好ましい実施態様では、キラルＮ－アミノラクタム式ｐは、（３Ｒ，５Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－５－フェニルピロリジン－２－オンである。好ましい実施態様では、式ｃのイミデート化合物は、エチル－２－エトキシ－２－イミノアセテートである。好ましい実施態様では、式ｘのキラル二環式トリアゾール化合物は、エチル（５Ｓ，７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボキシレートである。

いくつかの実施態様では、酸添加剤は、カルボン酸、スルホン酸、又は無機酸である。いくつかの実施態様では、酸添加剤は、酢酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、イソ酪酸、ピバル酸、サリチル酸、オキサム酸、２－ピコリン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、塩酸、又は塩化トリメチルシリルである。好ましい実施態様では、酸添加剤は酢酸である。いくつかの実施態様では、酸添加剤はイソ酪酸である。いくつかの実施態様では、酸添加剤はサリチル酸である。

いくつかの実施態様では、方法（Ｐ１）の工程（ａ）の式ｃのイミデート化合物は、別の試薬で置き換えられる。いくつかの実施態様では、置き換え試薬は、エチルチオオキサメート、エチルシアノホルメート、メチルシアノホルメート、又はトリエチル１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリカルボキシレートである。いくつかの実施態様では、置き換え試薬はエチルチオオキサメートである。いくつかの実施態様では、置き換え試薬はトリエチル１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリカルボキシレートである。いくつかの実施態様では、置き換え試薬はチオオキサメートであり、酸添加剤はイソ酪酸である。いくつかの実施態様では、置き換え試薬はトリエチル１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリカルボキシレートであり、酸添加剤はサリチル酸である。

好ましい実施態様では、方法（Ｐ１）の工程（ａ）の式ｘのキラル二環式トリアゾール化合物の収率は少なくとも８０％である。特に好ましい実施態様では、収率は少なくとも８５％である。いくつかの実施態様では、収率は少なくとも９０％である。いくつかの実施態様では、収率は少なくとも９５％である。いくつかの実施態様では、収率は少なくとも９８％である。

好ましい実施態様では、方法（Ｐ１）の工程（ａ）のアルコール溶媒はＥｔＯＨである。特に好ましい実施態様では、酸添加剤及びアルコール溶媒は、ＥｔＯＨと酢酸の混合物である。いくつかの実施態様では、方法（Ｐ１）の工程（ａ）は、温度を約２５±１０℃に冷却する前に、温度を約６０℃に維持することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法（Ｐ１）の工程（ａ）は、水を添加することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法（Ｐ１）の工程（ａ）は、式ｘのキラル二環式トリアゾール化合物の種を添加することをさらに含む。

いくつかの実施態様では、方法（Ｐ１）は、
（ｂ）式ｘのキラル二環式トリアゾール化合物、又はその立体異性体を、ハロゲン化剤の存在下でデオキシハロゲン化して、式ｙのキラルハロゲン化二環式化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を形成することをさらに含み、式中、Ｘはハロゲンである。

好ましい実施態様では、式ｙのキラルハロゲン化二環式化合物は、シクロプロピル－［（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾル－２－イル］メタノンである。いくつかの実施態様では、ハロゲン化剤はフッ素化剤である。フッ素化剤の例は、Ｍ．Ｋ． ＮｉｅｌｓｅｎらによってＪ． Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１４０（１５）：５００４－５００８ （２０１８）に記載されている。いくつかの実施態様では、ハロゲン化剤は塩化スルホニルである。好ましい実施態様では、ハロゲン化剤はＰＢＳＦである。いくつかの実施態様では、ハロゲン化剤はＰｙＦｌｕｏｒ（２－ピリジンスルホニルフルオリド）である。いくつかの実施態様では、ハロゲン化剤は、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）である。いくつかの実施態様では、ハロゲン化剤は、ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ又はＢＡＳＴ）である。

いくつかの実施態様では、方法（Ｐ１）の工程（ｂ）は、有機塩基及び有機溶媒の存在下で実施される。好ましい実施態様では、有機塩基はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、有機溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施態様では、添加剤が存在する。好ましい実施態様では、添加剤は、トリエチルアミントリヒドロフルオリドである。いくつかの実施態様では、添加剤はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミントリヒドロフルオリドである。いくつかの実施態様では、添加剤はフッ化物源として作用する。

いくつかの実施態様では、方法（Ｐ１）の工程（ｂ）は、気化を減少させるために、ＲＴで少なくとも１時間かけて試薬をゆっくりと添加することをさらに含む。好ましい実施態様では、方法（Ｐ１）の工程（ａ）の式ｙのキラルハロゲン化二環式化合物の収率は少なくとも８０％である。特に好ましい実施態様では、収率は少なくとも８５％である。いくつかの実施態様では、収率は少なくとも９０％である。いくつかの実施態様では、収率は少なくとも９５％である。いくつかの実施態様では、収率は少なくとも９８％である。

いくつかの実施態様では、方法（Ｐ１）は、
（ｃ）式ｙのキラルハロゲン化二環式化合物、又はその立体異性体を、エーテル性溶媒／水の混合物の存在下で酸と接触させて、式ｚのハロゲン化二環式カルボン酸化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を形成することをさらに含む。

好ましい実施態様では、式ｚのハロゲン化二環式カルボン酸化合物は、（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボン酸である。好ましい実施態様では、エーテル性溶媒／水の混合物はＴＨＦ／水の混合物であり、酸はＨＣｌである。いくつかの実施態様では、方法（Ｐ１）の工程（ｃ）は、温度を約３５±１０℃に冷却する前に、温度を約５０℃に維持することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法（Ｐ１）の工程（ｃ）は、温度を約２０℃±１０℃に冷却すること、及び水とその後にＫＯＨの溶液とを添加することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法（Ｐ１）の工程（ｃ）は、水とＫＯＨの溶液とを添加した後、温度を約３０℃に維持することをさらに含む。

いくつかの実施態様では、方法（Ｐ１）は、
（ｄ）式ｚのハロゲン化二環式カルボン酸化合物、又はその立体異性体を、式ａａの化合物：

又はその塩と、カップリング剤の存在下で接触させて、式ｂｂのキラル二環式アミド化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を形成することをさらに含み、式中、各Ｐｇ^５は、アミン保護基であり、各出現時に同一であっても異なっていてもよい。

好ましい実施態様では、式ａａの化合物はＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩である。好ましい実施態様では、カップリング剤はＥＤＣＩである。好ましい実施態様では、式ｂｂのキラル二環式アミド化合物は、（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボキサミドである。いくつかの実施態様では、方法（Ｐ１）の工程（ｄ）は、温度を約６５℃に維持することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法（Ｐ１）の工程（ｄ）は、添加剤の存在下で実施される。いくつかの実施態様では、添加剤はＮＭＩである。

いくつかの実施態様では、方法（Ｐ１）の工程（ｄ）は、式ｂｂのキラル二環式アミド化合物の種を添加することをさらに含む。好ましい実施態様では、式ｂｂのキラル二環式アミド化合物の種の添加は、ＣＰＭＥの存在下で行う。いくつかの実施態様では、方法（Ｐ１）のステップ（ｄ）は、温度を約０℃に冷却する前に、抗溶媒を添加することをさらに含む。好ましい実施態様では、抗溶媒はヘプタンである。

いくつかの実施態様では、方法（Ｐ１）は、
（ｅ）式ｂｂのキラル二環式アミド化合物、又はその立体異性体を、式ｃｃの化合物：

又はその塩と接触させて、式ｄｄのキラル二環式ケトン化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を形成することをさらに含む。

好ましい実施態様では、式ｃｃの化合物は、シクロプロピルマグネシウムブロミドである。好ましい実施態様では、式ｄｄのキラル二環式ケトン化合物は、シクロプロピル－［（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾル－２－イル］メタノンである。いくつかの実施態様では、アルキル化は有機溶媒中で行われ得る。いくつかの実施態様では、有機溶媒は、アルキル化工程中のＴＨＦである。いくつかの実施態様では、方法（Ｐ１）の工程（ｅ）は、温度を約－５℃±１０℃に維持することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法（Ｐ１）の工程（ｅ）は、式ｄｄのキラル二環式ケトン化合物の種を添加することをさらに含む。いくつかの実施態様では、式ｄｄのキラル二環式ケトン化合物の種の添加は、有機溶媒の存在下で行う。好ましい実施態様では、有機溶媒はＥｔＯＨである。特に好ましい実施態様では、有機溶媒はＥｔＯＨの水溶液である。

いくつかの実施態様では、式（Ｉ）のキラル二環式ケトン化合物は、

からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
各Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシからなる群より選択され、
ｍは、０、１、２、又は３である。

いくつかの実施態様では、式（Ｉ）のキラル二環式ケトン化合物は、

又はその薬学的に許容される塩である。

特に好ましい実施態様では、Ｒ^１はシクロプロピルである。特に好ましい実施態様では、ｍは０である。特に好ましい実施態様では、ｎは１である。

いくつかの実施態様では、式（Ｉ）のキラル二環式ケトン化合物は、式（ＩＩ）の化合物：

又はその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施態様では、式（ＩＩ）の化合物は、

からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
各Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシからなる群より選択され、
ｍは、０、１、２、又は３である。

いくつかの実施態様では、式（ＩＩ）の化合物は、

又はその薬学的に許容される塩である。

好ましい実施態様では、Ｒ^１はシクロプロピルである。好ましい実施態様では、ｍは０である。好ましい実施態様では、ｎは１である。

いくつかの実施態様では、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、若しくは式（ＩＶ）：

のキラル二環式ケトン化合物、又はその薬学的に許容される塩の調製のための方法が本明細書で提供され、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びｎは、本明細書で定義される通りである。好ましい実施態様では、Ｒ^１はシクロプロピルである。好ましい実施態様では、Ｒ^２はフェニルである。好ましい実施態様では、Ｒ^３はＦである。好ましい実施態様では、ｎは１である。式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）の化合物のそれぞれは、例えば、式（Ｉ）の化合物のジアステレオマー及び式（ＩＩ）の化合物のジアステレオマーである。当業者であれば、本明細書に記載された実施態様に基づき、これらの方法に対する様々な変更及び修正を容易に理解するであろう。

別の実施態様では、式ｐのキラルＮ－アミノラクタム化合物、又はその立体異性体：

又はその塩の調製のための方法（Ｐ２）［式中、Ｒ^２及びｎは、本明細書で定義される通りである］は、以下を含む：
（ａ）式ｄのキラルヒドロキシジカルボン酸化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を、式ｅの有機酸塩化物：

又はその塩の存在下で反応させて、式ｆのキラル環状カルボン酸無水物化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を形成することと、
（ｂ）式ｌの保護ヒドラゾン化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を、酸添加剤の存在下で反応させて、式ｍのキラルヒドロキシエステルヒドラジン化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を形成すること［式中、
Ｐｇ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、又はアリールで置換されていてもよく、
Ｐｇ^３は、任意選択的なヒドロキシル保護基であり、各出現時に同一であっても異なっていてもよく、
Ｐｇ^４は、任意選択的なアミン保護基であり、各出現時に同一であっても異なっていてもよく、
式ｆのキラル環状カルボン酸無水物化合物、又はその立体異性体は、式ｌの保護ヒドラゾン化合物、又はその立体異性体の調製における中間体であり、
式ｍのキラルヒドロキシエステルヒドラジン化合物、又はその立体異性体は、式ｐのキラルＮ－アミノラクタム化合物、又はその立体異性体の調製における中間体である］。

いくつかの実施態様では、式ｐのキラルＮ－アミノラクタム化合物、又はその立体異性体、又はその塩の調製のための方法は、以下を含む：
（ａ）式ｄのキラルヒドロキシジカルボン酸化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を、式ｅの有機酸塩化物：

又はその塩の存在下で反応させて、式ｆのキラル環状カルボン酸無水物化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を形成すること［式中、
Ｐｇ^２、Ｐｇ^３、及びＰｇ^４は、本明細書で定義される通りであり、
式ｆのキラル環状カルボン酸無水物化合物、又はその立体異性体は、式ｐのキラルＮ－アミノラクタム化合物、又はその立体異性体の調製における中間体である］。

いくつかの実施態様では、式ｐのキラルＮ－アミノラクタム化合物、又はその立体異性体、又はその塩の調製のための方法は、以下を含む：
（ｂ）式ｌの保護ヒドラゾン化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を、酸添加剤の存在下で反応させて、式ｍのキラルヒドロキシエステルヒドラジン化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を形成すること［式中、
Ｐｇ^２、Ｐｇ^３、及びＰｇ^４は、本明細書で定義される通りであり、
式ｍのキラルヒドロキシエステルヒドラジン化合物、又はその立体異性体は、式ｐのキラルＮ－アミノラクタム化合物、又はその立体異性体の調製における中間体である］。

好ましい実施態様では、式ｄのキラルヒドロキシジカルボン酸化合物は、Ｄ－リンゴ酸である。好ましい実施態様では、式ｅの酸塩化物溶媒は、塩化アセチルである。好ましい実施態様では、式ｆのキラルな環状カルボン酸無水物化合物は、（Ｓ）－（－）－２－アセトキシ－コハク酸無水物である。いくつかの実施態様では、方法（Ｐ２）の工程（ａ）は、ｉ－ＰｒＯＡｃを添加することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法（Ｐ２）の工程（ａ）は、ｎ－ヘプタンを添加することをさらに含む。

好ましい実施態様では、式ｌの保護されたヒドラゾン化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－２－（４－エトキシ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－フェニルブチリデン）ヒドラジン－１－カルボキシレートである。好ましい実施態様では、式ｍのキラルヒドロキシエステルヒドラジン化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（１Ｓ，３Ｒ）－４－エトキシ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－フェニルブチル）ヒドラジン－１－カルボキシレートである。いくつかの実施態様では、酸添加剤はカルボン酸である。いくつかの実施態様では、酸添加剤は、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、イソ酪酸、ピバル酸、サリチル酸、オキサム酸、２－ピコリン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸、又は酢酸である。好ましい実施態様では、酸添加剤は酢酸である。いくつかの実施態様では、酸添加剤はｐ－トルエンスルホン酸である。いくつかの実施態様では、酸添加剤はメタンスルホン酸である。いくつかの実施態様では、酸添加剤は、エタノール中塩酸である。いくつかの実施態様では、酸添加剤は、エタノール中塩化トリメチルシリルである。いくつかの実施態様では、方法（Ｐ２）の工程（ｂ）は、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で実施される。

好ましい実施態様では、方法（Ｐ２）の工程（ａ）の式ｆのキラル環状カルボン酸無水物化合物の収率は、少なくとも８０％である。いくつかの実施態様では、収率は少なくとも８５％である。いくつかの実施態様では、収率は少なくとも９０％である。いくつかの実施態様では、収率は少なくとも９２％である。特に好ましい実施態様では、収率は少なくとも９３％である。

方法（Ｐ２）の工程（ｂ）式ｍのキラルヒドロキシエステルヒドラジン化合物の収率は、少なくとも７０％である。いくつかの実施態様では、収率は少なくとも８０％である。特に好ましい実施態様では、収率は少なくとも８５％である。いくつかの実施態様では、収率は少なくとも９０％である。

好ましい実施態様では、方法（Ｐ２）の工程（ｂ）の式ｍのキラルヒドロキシエステルヒドラジン化合物対そのジアステレオマーのジアステレオマー比（ｄｒ）は、少なくとも１０：１である。いくつかの実施態様では、ｄｒは少なくとも１１：１である。いくつかの実施態様では、ｄｒは少なくとも１２：１である。いくつかの実施態様では、ｄｒは少なくとも１３：１である。特に好ましい実施態様では、ｄｒは少なくとも１４：１である。

いくつかの実施態様では、方法（Ｐ２）は、
（ｃ）式ｆのキラル環状カルボン酸無水物化合物、又はその立体異性体を、反応性アレーン化合物と接触させて、式ｈの化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を形成することをさらに含む。

いくつかの実施態様では、反応性アレーン化合物はベンゼンである。いくつかの実施態様では、式ｈの化合物は、（Ｒ）－２－アセトキシ－４－オキソ－４－フェニルブタン酸である。いくつかの実施態様では、接触させる工程（ｃ）は、有機溶媒中ルイス酸の存在下で実施される。好ましい実施態様では、ルイス酸はＡｌＣｌ_３であり、有機溶媒はＣＨ_２Ｃｌ_２である。いくつかの実施態様では、有機溶媒はｎ－ヘプタンを含む。

いくつかの実施態様では、方法（Ｐ２）は、
（ｄ）式ｈの化合物、又はその立体異性体を、式ｉ：

のアルコール溶媒中で反応させて、式ｊの化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を形成することをさらに含む。

好ましい実施態様では、式ｉのアルコール溶媒はＥｔＯＨである。いくつかの実施態様では、反応させる工程（ｄ）は、酸の存在下で実施される。いくつかの実施態様では、酸はＨ_２ＳＯ_４である。好ましい実施態様では、式ｊの化合物は（－）－エチル （Ｒ）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－４－フェニルブチレートである。

いくつかの実施態様では、方法（Ｐ２）は、
（ｅ）式ｊの化合物、又はその立体異性体を、式ｋのヒドラジン化合物：

又はその塩と接触させて、式ｌの保護されたヒドラゾン化合物、又はその立体異性体、又はその塩を形成することをさらに含む。

いくつかの実施態様では、接触させる工程（ｅ）は、酸添加剤の存在下で実施される。いくつかの実施態様では、酸添加剤はギ酸である。好ましい実施態様では、式ｋのヒドラジン化合物はＮＨ_２ＮＨＢｏｃである。

いくつかの実施態様では、方法（Ｐ２）は、
（ｆ）式ｌの保護されたヒドラゾン化合物、又はその立体異性体を反応させて、式ｎのキラルな保護されたＮ－アミノラクタム化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を形成することと、
（ｇ）式ｎのキラルな保護されたＮ－アミノラクタム化合物、又はその立体異性体を脱保護して、式ｏの塩化合物：

又はその立体異性体を形成することと、
（ｈ）式ｏの塩化合物、又はその立体異性体を、塩基の存在下で反応させて、式ｐのキラルＮ－アミノラクタム化合物、又はその立体異性体を形成することと
をさらに含む。

好ましい実施態様では、式ｎのキラルな保護されたＮ－アミノラクタム化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル （（３Ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－オキソ－５－フェニルピロリジン－１－イル）カルバメートである。好ましい実施態様では、式ｏの塩化合物は、（３Ｒ，５Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－５－フェニルピロリジン－２－オン塩酸塩である。好ましい実施態様では、式ｐのキラルＮ－アミノラクタム化合物は、（３Ｒ，５Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－５－フェニルピロリジン－２－オンである。いくつかの実施態様では、方法（Ｐ２）の工程（ｇ）は、有機溶媒中に酸を添加することをさらに含む。いくつかの実施態様では、酸はＨＣｌであり、有機溶媒はｎ－プロパノールである。いくつかの実施態様では、方法（Ｐ２）の工程（ｇ）は、温度を約２０～２５℃に維持することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法（Ｐ２）の工程（ｈ）は、塩基の水溶液を添加することをさらに含む。いくつかの実施態様では、塩基は水酸化ナトリウムである。

好ましい実施態様では、塩基は、塩基水溶液中のＮａＯＨである。いくつかの実施態様では、任意選択的なアミン保護基Ｐｇ^４はＢｏｃである。いくつかの実施態様では、ｎは１である。

いくつかの実施態様では、式ｂのイミデート塩化合物：

の調製のための方法（Ｐ３）は、以下を含む：
（ａ）式ａのシアノホルメート化合物：

を、アルコール溶媒中無水酸源の存在下で反応させて、式ｂのイミデート塩化合物を形成すること［式中、無水酸源はＴＭＳＣｌであり、酸はＨＣｌであり、Ｐｇ^１は、任意選択的なヒドロキシル保護基であり、各出現時に同一であっても異なっていてもよい］。

いくつかの実施態様では、方法（Ｐ３）の工程（ａ）の式ａのシアノホルメート化合物は、別の試薬で置き換えられる。いくつかの実施態様では、置き換え試薬は、エチルチオオキサメート、エチルシアノホルメート、メチルシアノホルメート、又はトリエチル１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリカルボキシレートである。いくつかの実施態様では、置き換え試薬はエチルチオオキサメートである。いくつかの実施態様では、置き換え試薬はトリエチル１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリカルボキシレートである。いくつかの実施態様では、置き換え試薬はエチルチオオキサメートである。いくつかの実施態様では、置き換え試薬はトリエチル１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリカルボキシレートである。

好ましい実施態様では、アルコール溶媒はＭＴＢＥ中のＥｔＯＨである。

好ましい実施態様では、方法（Ｐ３）の工程（ａ）の式ｂのイミデート塩化合物の収率は少なくとも６５％である。いくつかの実施態様では、収率は少なくとも７０％である。いくつかの実施態様では、収率は少なくとも７５％である。特に好ましい実施態様では、収率は少なくとも７８％である。

いくつかの実施態様では、式ｊのヒドロキシケトエステル化合物、又はその立体異性体：

の調製のための方法（Ｐ４）は、以下を含む：
（ａ）式ｈｈのジケトエステル化合物：

を、ケトリダクターゼ（ＫＲＥＤ）の存在下で反応させて、式ｊのヒドロキシケトエステル化合物、又はその立体異性体を形成すること［式中、Ｒ^２、Ｐｇ^３、及びｎは、本明細書で定義される通りである］。

いくつかの実施態様では、方法（Ｐ４）は、
（ｂ）式ｊのヒドロキシケトエステル化合物、又はその立体異性体を反応させて、式ｌの保護されたヒドラゾン化合物、又はその立体異性体：

又はその塩を形成することをさらに含む。

好ましい実施態様では、ＫＲＥＤは、操作されたケトレダクターゼである。より好ましい実施態様では、操作されたケトレダクターゼはＡＤＨ－１１４（ｃ－ＬＥｃｔａ ＧｍｂＨ， Ｇｅｒｍａｎｙ）又は１－２００－０－１６ （Ｐｏｒｔｏｎ Ｐｈａｒｍａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ， Ｃｈｉｎａ）である。

好ましい実施態様では、式ｊのヒドロキシケトエステル化合物は（－）－エチル （Ｒ）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－４－フェニルブチレートである。好ましい実施態様では、式ｈｈのジケトエステル化合物は、エチル ２，４－ジオキソ－４－フェニル－ブタノエートである。好ましい実施態様では、式ｌの保護されたヒドラゾン化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－２－（４－エトキシ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－フェニルブチリデン）ヒドラジン－１－カルボキシレートである。

好ましい実施態様では、ＫＲＥＤは高度に立体選択的である。いくつかの実施態様では、方法（Ｐ４）の工程（ａ）の式ｊのヒドロキシケトエステル化合物の立体異性体過剰は少なくとも８０％である。いくつかの実施態様では、立体異性体過剰は少なくとも８５％である。好ましい実施態様では、立体異性体過剰は少なくとも９０％である。より好ましい実施態様では、立体異性体過剰は少なくとも９５％である。特に好ましい実施態様では、立体異性体過剰は少なくとも９９％である。

好ましい実施態様では、方法（Ｐ４）の工程（ａ）の式ｊのヒドロキシケトエステル化合物の収率は少なくとも８０％である。いくつかの実施態様では、収率は少なくとも８５％である。いくつかの実施態様では、収率は少なくとも９０％である。いくつかの実施態様では、収率は少なくとも９２％である。好ましい実施態様では、収率は少なくとも９３％である。特に好ましい実施態様では、収率は少なくとも９５％である。

好ましい実施態様では、方法（Ｐ４）の工程（ｂ）の式ｌの保護されたヒドラゾン化合物の収率は少なくとも８０％である。いくつかの実施態様では、収率は少なくとも８５％である。いくつかの実施態様では、収率は少なくとも９０％である。いくつかの実施態様では、収率は少なくとも９２％である。好ましい実施態様では、収率は少なくとも９３％である。特に好ましい実施態様では、収率は少なくとも９５％である。

いくつかの実施態様では、方法（Ｐ４）は、アルコールの存在をさらに含む。例えば、アルコールは、補因子の再生に使用される。好ましい実施態様では、方法（Ｐ４）は、補酵素が存在せずにアルコールの存在を含む。いくつかの実施態様では、アルコールは第２級アルコールである。例えば、第２級アルコールには、低級第２級アルカノール及びアリール－アルキルカルビノールが含まれる。低級第２級アルコールの例には、イソプロパノール、２－ブタノール、３－メチル－２－ブタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノールなどが含まれる。好ましい実施態様では、第２級アルコールはイソプロパノールである。アリール－アルキルカルビノールの例には、無置換及び置換１－アリールエタノールが含まれる。いくつかの実施態様では、第２級アルコールは、キラル第２級アルコールのＲ－エナンチオマーである。他の実施態様では、第２級アルコールは、キラル第２級アルコールのＳ－エナンチオマーである。いくつかの実施態様では、方法（Ｐ４）は、補酵素の存在をさらに含む。好ましい実施態様では、補酵素はグルコースデヒドロゲナーゼである。より好ましい実施態様では、グルコースデヒドロゲナーゼは、ＧＤＨ－１０５（Ｃｏｄｅｘｉｓ， Ｉｎｃ．， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ， ＵＳＡ）又は１－０３０－０－０５（Ｐｏｒｔｏｎ Ｐｈａｒｍａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ， Ｃｈｉｎａ）である。いくつかの実施態様では、ＫＲＥＤは、固定化された形態又は全細胞の形態で提供される。

いくつかの実施態様では、方法（Ｐ１～Ｐ４）のどの工程もスケーラブルである。好ましい実施態様では、方法（Ｐ１～Ｐ４）の少なくとも１つの工程は、少なくともキログラムスケールにスケーラブルである。

スキーム１
ここでスキーム１を参照すると、中間体イミデート化合物ｃの合成が示されており、ここでＰｇ^１は本明細書で定義した通りである。スキーム１の工程１では、シアノホルメート化合物ａがイミデート塩形成を受けて、イミデート塩化合物ｂが得られる。工程１の塩形成は、エーテル系溶媒、例えばＭＴＢＥ中、アルコール、例えばＥｔＯＨの存在下で無水酸源、例えばＨＣｌのためのＴＭＳＣｌを用いて行うことができる。いくつかの実施態様では、このステップで使用される乾燥源はＴＭＳＣｌであり、酸はＨＣｌである。

工程２では、有機塩基を用いてイミデート塩を遊離塩基化合物ｃに変換する。いくつかの実施態様では、有機塩基はこの工程ではトリエチルアミンである。いくつかの実施態様では、変換は、有機溶媒中の乾燥剤の存在下で行われ得る。いくつかの実施態様では、乾燥剤はこの工程ではＮａ_２ＳＯ_４である。いくつかの実施態様では、有機溶媒はこの工程ではＭＴＢＥである。化合物ｅは、その後、以下のスキーム３Ａ又は３Ｂに示すように使用され得る。

スキーム２Ａ
スキーム２Ａは、キラルＮ－アミノラクタム化合物ｐの合成を示し、ここで、Ｐｇ^２、Ｐｇ^３、Ｐｇ^４、Ｒ^２及びｎは、本明細書で定義される通りである。

スキーム２Ａの工程１では、キラルヒドロキシジカルボン酸化合物ｄは、脱水環化及びエステル化を受けて、有機酸塩化物ｅ中でキラルカルボン酸ジヒドロフランジオン化合物ｆが得られる。

スキーム２Ａの工程２では、化合物ｆは、反応性アレーン化合物ｇの存在下でフリーデル・クラフツ反応を受けて、化合物ｈを得る。いくつかの実施態様では、フリーデル・クラフツ反応は、有機溶媒中ルイス酸の存在下で実施される。いくつかの実施態様では、アレーン化合物ｇはベンゼンである。いくつかの実施態様では、ルイス酸はこの工程ではＡｌＣｌ_３である。いくつかの実施態様では、有機溶媒はこの工程ではＣＨ_２Ｃｌ_２である。

スキーム２Ａの工程３では、化合物ｈは、エステル交換を受けて、アルコール溶媒ｉ中で化合物ｊが得られる。いくつかの実施態様では、エステル交換は、酸の存在下で行われ得る。いくつかの実施態様では、アルコール溶媒ｉはこの工程ではＥｔＯＨである。いくつかの実施態様では、酸はこの工程ではＨ_２ＳＯ_４である。

スキーム２Ａの工程４では、化合物ｊはヒドラゾン形成を受けて、保護されたヒドラゾン化合物ｌが得られる。いくつかの実施態様では、ヒドラゾン形成は、この工程では酸添加剤の存在下で行われ得る。いくつかの実施態様では、酸添加剤はこの工程ではギ酸である。いくつかの実施態様では、保護基Ｐｇ^４はこの工程ではＢｏｃである。

スキーム２Ａの工程５では、ヒドラゾン化合物ｌは、還元剤を使用してジアステレオ選択的還元を受けて、キラルヒドラジン化合物ｍが得られる。いくつかの実施態様では、還元は、有機溶媒中酸添加剤の存在下で行われ得る。いくつかの実施態様では、還元剤は、この工程では、Ｍｅ_４ＮＢＨ（ＯＡｃ）_３又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３である。いくつかの実施態様では、酸添加剤はこの工程ではＡｃＯＨである。いくつかの実施態様では、有機溶媒はこの工程ではＣＨ_２Ｃｌ_２である。

スキーム２Ａの工程６では、キラルヒドラジン化合物ｍは環化を受けて、キラルな保護されたＮ－アミノラクタム化合物ｎが得られる。いくつかの実施態様では、環化は加熱時にアルコール溶媒中で行われ得る。いくつかの実施態様では、アルコール溶媒はこの工程ではＥｔＯＨである。

スキーム２Ａの工程７では、キラルな保護されたＮ－アミノラクタム化合物ｎは脱保護を受けて、標的化合物ｐの塩ｏが得られる。いくつかの実施態様では、塩ｏはこの工程ではＨＣｌ塩である。

スキーム２Ａの工程８では、塩ｏを遊離塩基化して、塩基の存在下でＮ－アミノラクタム化合物ｐが得られる。いくつかの実施態様では、塩基はこの工程ではＮａＯＨである。いくつかの実施態様では、工程８の反応は、水性塩基溶液中で行われ得る。

スキーム２Ａ’
スキーム２Ａ’は、ヒドロキシケトエステル化合物ｊの合成を示し、ここで、Ｐｇ^３、Ｒ^２及びｎは、本明細書で定義される通りであり、Ｐｇ^３’は、任意選択的なヒドロキシル保護基であり、各出現時に同一であっても異なっていてもよい。いくつかの実施態様では、Ｐｇ^３はＰｇ^３である。

スキーム２Ａ’の工程１では、シュウ酸ジエステル化合物ｆｆが縮合して、アリールメチルケトン化合物ｇｇの存在下でジケトエステル化合物ｈｈが得られる。いくつかの実施態様では、アリールメチルケトン化合物ｇｇはこの工程ではアセトフェノンである。

スキーム２Ａ’の工程２では、ジケトエステル化合物ｈｈが酵素的ケトン還元を受けて、ヒドロキシケトエステル化合物ｊが得られる。いくつかの実施態様では、酵素的還元は、ケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ）の存在下で実施される。いくつかの実施態様では、ＫＲＥＤは高度に立体選択的である。いくつかの実施態様では、ＫＲＥＤは、操作されたケトレダクターゼである。より好ましい実施態様では、操作されたケトレダクターゼはＡＤＨ－１１４（ｃ－ＬＥｃｔａ ＧｍｂＨ， Ｇｅｒｍａｎｙ）又は１－２００－０－１６ （Ｐｏｒｔｏｎ Ｐｈａｒｍａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ， Ｃｈｉｎａ）である。

スキーム２Ａ’の工程２のいくつかの実施態様では、酵素的還元は、補因子の存在下でさらに実施される。いくつかの実施態様では、補因子は、ＮＡＤ、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰ又はＮＡＤＰＨである。スキーム２Ａ’の工程２のいくつかの実施態様では、酵素的還元は、補酵素の存在下でさらに実施される。いくつかの実施態様では、補酵素はグルコースデヒドロゲナーゼである。いくつかの実施態様では、グルコースデヒドロゲナーゼは、ＧＤＨ－１０５（Ｃｏｄｅｘｉｓ， Ｉｎｃ．， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ， ＵＳＡ）又は１－０３０－０－０５（Ｐｏｒｔｏｎ Ｐｈａｒｍａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ， Ｃｈｉｎａ）である。スキーム２Ａ’の工程２のいくつかの実施態様では、酵素的還元は、アルコールの存在下でさらに実施される。いくつかの実施態様では、アルコールはエタノールである。スキーム２Ａ’の工程２のいくつかの実施態様では、酵素的還元は、補酵素は存在せずにアルコールの存在下で実施される。

いくつかの実施態様では、スキーム２Ａ’の工程２は、Ｄ－（＋）－グルコースの存在をさらに含む。いくつかの実施態様では、スキーム２Ａ’の工程２は、添加剤及び／又は有機共溶媒の存在をさらに含む。いくつかの実施態様では、有機共溶媒は、この工程ではエタノール又はアセトニトリルである。いくつかの実施態様では、添加剤は、この工程ではＮａＯＡｃ、ＭｇＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ、Ｎａ_２ＣＯ_３、又はＮａＯＨである。いくつかの実施態様では、スキーム２Ａ’の工程２は、制御されたｐＨ及び温度のバッファー溶液中で実施される。いくつかの実施態様では、バッファー溶液は、Ｋ_２ＨＰＯ_４、ＫＨ_２ＰＯ_４、及び水を含む。いくつかの実施態様では、制御されたｐＨは６～９の範囲内である。好ましい実施態様では、制御されたｐＨは６．５又は７である。いくつかの実施態様では、温度は２０～４０℃の範囲内である。好ましい実施態様では、温度は２５℃又は３０℃である。

スキーム２Ｂ
スキーム２Ｂは、キラルＮ－アミノラクタム化合物ｗの合成を示し、ここで、Ｐｇ^２、Ｐｇ^３、Ｐｇ^４、Ｒ^２及びｎは、本明細書で定義される通りである。スキーム２Ｂの工程１～７はスキーム２Ａの工程１～７と同様であり、工程１はキラルヒドロキシジカルボン酸化合物ｏから出発し、キラル化合物ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、及びキラルＮ－アミノラクタム化合物ｗが得られる。

スキーム３Ａ
スキーム３Ａはキラル二環式ケトン化合物ｄｄの合成を示し、ここで、Ｐｇ^１、Ｐｇ^５、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ及びｎは、本明細書で定義される通りである。いくつかの実施態様では、キラル二環式ケトン化合物ｄｄは、キラル６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアゾールケトンである。

スキーム３Ａの工程１では、化合物ｐ及びｃは組み合わされてトリアゾール形成し、キラル二環式トリアゾール化合物ｘが得られる。いくつかの実施態様では、トリアゾール形成は、酸添加剤及びアルコール溶媒の存在下で行われ得る。いくつかの実施態様では、酸添加剤はこの工程では酢酸である。いくつかの実施態様では、アルコール溶媒はこの工程ではエタノールである。

スキーム３Ａの工程２では、キラル二環式トリアゾール化合物ｘは、ハロゲン化剤の存在下でデオキシハロゲン化を受けて、キラルハロゲン化二環式化合物ｙが得られる。いくつかの実施態様では、デオキシハロゲン化は、有機溶媒中の有機塩基の存在下で行われ得る。いくつかの実施態様では、デオキシハロゲン化は、フッ素化剤の存在下でのデオキシフルオロ化を含む。好ましい実施態様では、フッ素化剤はこの工程ではＰＢＳＦである。いくつかの実施態様では、フッ素化剤はこの工程ではＰｙＦｌｕｏｒ（２－ピリジンスルホニルフルオリド）である。好ましい実施態様では、有機塩基はこの工程ではＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。いくつかの実施態様では、有機溶媒は、アセトニトリルである。好ましい実施態様では、添加剤が存在する。特に好ましい実施態様では、添加剤は、トリエチルアミントリヒドロフルオリドである。いくつかの実施態様では、添加剤はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミントリヒドロフルオリドである。いくつかの実施態様では、添加剤はフッ化物源として作用する。いくつかの実施態様では、デオキシハロゲン化は、蒸発を減らすために室温で少なくとも１時間かけて試薬をゆっくりと添加することによって行われる。

スキーム３Ａの工程３では、キラルハロゲン化二環式化合物ｙは、エステル加水分解及び酸性化を受けて、ハロゲン化二環式カルボン酸化合物ｚが得られる。いくつかの実施態様では、エステル加水分解及び酸性化は、酸を含むエーテル性溶媒／水の混合物の存在下で行われ得る。いくつかの実施態様では、溶媒／水の混合物は、この工程ではＴＨＦ／水の混合物である。いくつかの実施態様では、酸はこの工程ではＨＣｌである。

スキーム３Ａの工程４では、ハロゲン化二環式カルボン酸化合物ｚは、アミドａａとのワインレブアミド形成を受けて、キラル二環式アミドｂｂが得られる。いくつかの実施態様では、ワインレブアミド形成は、カップリング剤の存在下で行われ得る。いくつかの実施態様では、アミド形成は、有機溶媒中の添加剤の存在下で行われ得る。いくつかの実施態様では、アミドａａはこの工程ではＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンである。いくつかの実施態様では、カップリング試薬はこの工程ではＥＤＣＩである。いくつかの実施態様では、この工程では、添加剤はＮ－メチルイミダゾールであり、有機溶媒はＣＨ_２Ｃｌ_２である。

スキーム３Ａの工程５では、キラル二環式アミドｂｂは、有機金属試薬ｃｃの存在下でアルキル化を受けて、キラル標的化合物ｄｄが得られる。いくつかの実施態様では、アルキル化は有機溶媒中で行われ得る。いくつかの実施態様では、有機金属試薬ｃｃはこの工程では臭化アルキルマグネシウムである。いくつかの実施態様では、臭化アルキルマグネシウムはこの工程では臭化シクロプロピルマグネシウムである。いくつかの実施態様では、有機溶媒はこの工程ではＴＨＦである。いくつかの実施態様では、この工程は、式ｄｄのキラル二環式ケトン化合物の種を添加することをさらに含む。いくつかの実施態様では、式ｄｄのキラル二環式ケトン化合物の種の添加は、有機溶媒の存在下で行う。好ましい実施態様では、有機溶媒はＥｔＯＨである。特に好ましい実施態様では、有機溶媒はＥｔＯＨの水溶液である。

スキーム３Ｂ
スキーム３Ｂは、キラル二環式ケトン化合物ｉｉの合成を示し、ここで、Ｐｇ^１、Ｐｇ^５、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ及びｎは、本明細書で定義される通りである。スキーム３Ｂの工程１～５はスキーム３Ａの工程１～５と同様であり、工程１は化合物ｗ及びｃから出発し、キラル化合物ｅｅ、ｆｆ、ｇｇ、ｇｇ及びキラル二環式ケトン化合物ｉｉが得られる。

スキーム４
スキーム４は、ハロゲン化物及びシアン化物源を含むがこれらに限定されない様々な求核試薬を使用して、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のさらなる二環多様性を調製するための合成を示す。

スキーム１から４の反応については多くの変形が可能であり、当業者には自明であろう。例えば、多くの実施態様において、反応の順序を変えることができる。いくつかの例では、反応は、本明細書に記載されるスキームに示した化合物の立体異性体を含む。場合によっては、反応生成物を単離する必要はなく、次の反応にｉｎ ｓｉｔｕで使用できる。アミン及びヒドロキシル保護基の化学的性質、並びに保護及び脱保護事象のタイミングは、例えば、本明細書に記載される特定の実施態様から変化させることができる。

本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。ただし、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

これらの実施例は、本発明の化合物、組成物及び方法を調製し、使用するためのガイダンスを当業者に提供するのに役立つ。本発明の特定の実施態様が記載されているが、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更及び修正を行うことができることを認識するであろう。

記載される実施例の化学反応は、本発明のいくつかの他の化合物を調製するために容易に適合することができ、本発明の化合物を調製するための代替方法は、本発明の範囲内であると見なされる。例えば、当技術分野で知られている他の適切な試薬を利用して干渉基を適切に保護することによって、例えば、記載されている試薬以外の当技術分野で知られている他の適切な試薬を利用して干渉基を適切に保護することによって、及び／又は反応条件の常套的な変更を行うことによってなど、当業者にとって明らかな変更によって、本発明による非例示的化合物の合成を首尾よく実施することができる。

以下の実施例では、別途指示がない限り、全ての温度は摂氏で表示されている。市販の試薬は、アルドリッチケミカル社、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ社、ＴＣＩ社又はＭａｙｂｒｉｄｇｅ社などの供給業者から購入し、別途指示がない限り、それ以上の精製を行わずに使用した。以下に記載の反応は、一般に、窒素若しくはアルゴンの陽圧下で、又は（別途指定のない限り）無水溶媒中の乾燥管を用いて行われ、反応フラスコには通常、シリンジを介して基質及び試薬を導入するためのゴムセプタムが取り付けられていた。ガラス器具を、オーブン乾燥及び／又は加熱乾燥させた。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、トリメチルシラン（ＴＭＳ）又は残留非重水素化溶媒ピークを参照標準として使用して、重水素化されたＣＤＣｌ_３、ｄ_６－ＤＭＳＯ、ＣＨ_３ＯＤ又はｄ_６－アセトン溶媒溶液（ｐｐｍで報告）で得られた。ピーク重複度が報告される場合、以下の略語が使用される：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重の二重項）、ｄｔ（二重の三重項）。与えられる場合、結合定数は、Ｈｚ（ヘルツ）で報告される。

試薬、反応条件又は装置を説明するために使用される全ての略号は、以下の略語リストに記載されている定義と一致するよう意図されている。本発明の個別の化合物の化学名は、通常、ＣｈｅｍＤｒａｗ命名プログラムの構造命名機能を使用して得られた。

略語
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＣＰＭＥ シクロペンチルメチルエーテル
ＤＡＳＴ ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＣＥ １，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ又はｉ－Ｐｒ_２ＮＥｔ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＨ ２，２－ジフェニル－１－ピクリルヒドラジル
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド
ＥＴ 外部温度
Ｅｔ_３Ｎ・３ＨＦ トリエチルアミントリヒドロフルオリド
ＥｔＯＨ エタノール
ＧＣ ガスクロマトグラフィー
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＴ 内部温度
ＫＦ カール・フィッシャー滴定
ＫＲＥＤ ケトレダクターゼ
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
２－ＭｅＴＨＦ ２－メチルテトラヒドロフラン
ＭＴＢＥ メチル ｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＡＤ ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
ＮＡＤＨ 還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
ＮＡＤＰ ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート
ＮＡＤＰＨ 還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート
ＮＭＩ Ｎ－メチルイミダゾール
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＢＳ リン酸緩衝液
ＰＢＳＦ ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド
ＰＣＣ ピリジニウムクロロクロメート
ＲＰ 逆相
ＲＴ又はＲ_Ｔ 保持時間
ＳＥＭ ２－（トリメチルシリル）－エトキシメチル
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＨ テトラブチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣｌ 塩化トリメチルシリル

実施例１： エチル－２－エトキシ－イミノ酢酸塩酸塩Ａ３の調製

スキーム５
エチル－２－エトキシ－イミノアセテートＡ３の合成をスキーム５に示す。

エチル－２－エトキシ－イミノ酢酸塩酸塩（Ａ２）：
反応器に、ＭＴＢＥ（２８．０ｋｇ、６Ｖ、ＫＦ：３６０ｐｐｍ）、シアノギ酸エチルＡ１（６．３ｋｇ、６３．６ｍｏｌ、１．０当量）、及びＴＭＳＣｌ（２１．４ｋｇ、１９７．１ｍｏｌ、３．１当量）を、Ｎ_２雰囲気下、ＲＴ（約３０℃）で充填した。混合物を０～５℃に冷却した。ＥｔＯＨ（１２．０ｋｇ、４．１当量、ＫＦ：２００ｐｐｍ）を０～５℃で３０分かけて滴下した。添加終了後、混合物を５～１０℃に温め、その後２３時間撹拌した。反応をＧＣでモニタリングした（シアノギ酸エチルＡ１＜５Ａ％）。混合物をＮ_２雰囲気下で濾過し、ケーキをＭＴＢＥ（１７ｋｇ×３、３．７Ｖ×３）で洗浄した。ケーキを、Ｎ_２流下、２５～３０℃で４時間乾燥させて、生成物Ａ２（９．０ｋｇ、７８％収率）を白色の粉末として得た。

エチル－２－エトキシ－イミノ酢酸塩酸塩（Ａ３）：
反応器に、Ｎａ_２ＳＯ_４（９．０ｋｇ、１００ｗｔ％）、Ａ２（９．０ｋｇ、４９．５ｍｏｌ、１．０当量）、及びＭＴＢＥ（９５３．０ｋｇ、９．０Ｖ）を、Ｎ_２雰囲気下、ＲＴ（約３０℃）で充填した。混合物を０℃に冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（５．４ｋｇ、１．０８当量、ＫＦ：３６０ｐｐｍ）がＭＴＢＥ（６．７ｋｇ、１Ｖ、ＫＦ：３００ｐｐｍ）に入った溶液を０～５℃で２時間かけて滴下した。添加終了後、混合物を２０℃に温め、その後４時間撹拌した。反応をＧＣでモニタリングした（ｃｐｄ．２＜０．５Ａ％）。混合物をＮ_２雰囲気下で濾過し、ケーキをＭＴＢＥ（７．５ｋｇ、１．１Ｖ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、２０℃で真空乾燥させて、液体として生成物Ａ３を得て、これを他のバッチと合わせた（収率約６０％）。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．６， ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １５９．４， １５８．０， ６３．４， ６３．０， １４．０， １３．９．

実施例２： （３Ｒ，５Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－５－フェニルピロリジン－２－オン Ａ１２の調製

スキーム６
（３Ｒ，５Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－５－フェニルピロリジン－２－オンＡ１２の合成をスキーム６に示す。

（Ｓ）－（－）－２－アセトキシコハク酸無水物（Ａ５）：
塩化アセチル（５２．８ｋｇ、４Ｖ）中のＤ－リンゴ酸Ａ４（１２．０ｋｇ、８９．５ｍｏｌ、１．０当量）を４０～５３℃（ＩＴ）に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＨＰＬＣでモニタリングした（Ｄ－リンゴ酸Ａ４＜０．５Ａ％）。反応混合物を真空下４０～６０℃（ＥＴ）で濃縮して揮発分を除去した。粗油をｉ－ＰｒＯＡｃ（１０．６ｋｇ、１．０Ｖ）に溶解した。不活性溶媒ｎ－ヘプタン（２７．７ｋｇ、３．３ｖｏｌ．）を１５℃で添加した。ｎ－ヘプタンの添加終了後、固体を沈殿させた。懸濁液を０℃でさらに１時間撹拌した後、固体をろ過し、ｎ－ヘプタンで流した（８．３ｋｇ×２、２Ｖ×２）。このケーキを真空下４０～４５℃で乾燥させて、市販のサンプル及び文献報告（例えば、Ｓｈｉｕｅｙ， Ｓ． Ｊ．；Ｐａｒｔｒｉｄｇｅ， Ｊ． Ｊ．；Ｕｓｋｏｋｏｖｉｃ， Ｍ． Ｒ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８８， ５３， １０４０－１０４６）と一致する（Ｓ）－（－）－２－アセトキシコハク酸無水物Ａ５を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ５．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．９， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．９， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）．

（Ｒ）－２－アセトキシ－４－オキソ－４－フェニルブタン酸（Ａ６）：
無水塩化アルミニウム（２５．３ｋｇ、１８９．８ｍｏｌ、２．５当量）がＣＨ_２Ｃｌ_２（３２０．０ｋｇ、２０Ｖ）に入った懸濁液を－１０℃～－５℃でＮ_２下で撹拌した。（Ｓ）－（－）－２－アセトキシコハク酸無水物Ａ５（１２．０ｋｇ、７５．９ｍｏｌ、１．０当量）を１５分かけて添加した。混合物を－１０℃から－５℃で１０分間、Ｎ_２下で撹拌した。ベンゼン（１８．７ｋｇ、２３９．１ｍｏｌ、３．１５当量）を、Ｎ_２下－１０℃から－５℃で３０～９０分かけて混合物に添加した。混合物をＮ_２下で－５℃から０℃で１８時間撹拌した。反応をＨＰＬＣでモニタリングした（無水物＜０．５Ａ％）。混合物を水性ＨＣｌ（９０．０ｋｇ、３．０Ｍ、３．５～３．６当量）でクエンチした。有機相を２時間放置することにより沈降させ、その後、懸濁液から分離した。水相をｉ－ＰｒＯＡｃ（５２．８ｋｇ×２、５Ｖ×２）で抽出した。すべての有機相を合わせて、ブラインで洗浄した（６８ｋｇ×２、５Ｖ×２）。有機相を３５～４０℃で真空下で濃縮した。粗製をｉ－ＰｒＯＡｃ（１０５．６ｋｇ、１０Ｖ）に４０℃で３０分間溶解した。懸濁液をｃｅｌａｔｏｍ（２．４ｋｇ、２０ｗｔ％）でろ過し、ケーキをｉ－ＰｒＯＡｃ（１０．６ｋｇ、１Ｖ）で洗浄した。濾液を真空下３５～４０℃で濃縮した。粗製をＣＨ_２Ｃｌ_２／ｎ－ヘプタン（１５．６ｋｇ／４２．０ｋｇ、２Ｖ／１０Ｖ）の混合物中でスラリー化し、濾過し、ｎ－ヘプタン（１０．６ｋｇ、１Ｖ）で洗浄し、その後３０～３５℃で乾燥させて、（Ｒ）－２－アセトキシ－４－オキソ－４－フェニルブタン酸Ａ６（９６．１ｋｇ、収率７０％）を白色粉末として得た。これは市販のサンプル及び文献報告（例えば、Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｔ． Ｄ．；Ｔｕｃｋｅｒ， Ｋ． Ｄ． Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ ２－Ｈｙｄｒｏｘｙ－４－Ａｒｙｌｂｕｔｙｒｉｃ Ａｃｉｄ ｏｒ ｉｔｓ Ｅｓｔｅｒ、米国特許第５，９５９，１３９号、１９９９年９月２８日を参照）と一致する。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １１．２６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０１ － ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １９４．７， １７４．８， １７０．１， １３６．０， １３３．８， １２８．８， １２８．２， ６７．３， ３９．６， ２０．５． Ｃ_１２Ｈ_１３Ｏ_５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋について計算されたＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）は２３７．０７６３、実測値は２３７．０７９０。

（－）－エチル （Ｒ）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－４－フェニルブチレート（Ａ７）：
濃硫酸（１４．６ｋｇ、１４８．１７ｍｏｌ、２．５当量）がエタノール（３３．４ｋ、３．０Ｖ）に入った溶液を、Ａ６（１４．０ｋｇ、５９．３ｍｏｌ、１．０当量）がエタノール（２２．２ｋｇ、２．０Ｖ）に入った溶液に、１２～１４℃（ＩＴ）で撹拌しながら３５分間かけて添加し、２０～２５℃（ＩＴ）に加熱し、１６～２０時間撹拌した。反応をＨＰＬＣでモニタリングした（ｃｐｄ． Ａ６＜０．５Ａ％）。反応混合物を０～１０℃で撹拌しながら氷水（２１０ｋｇ、１５００ｗｔ％）に注ぎ、水相をｉ－ＰｒＯＡｃ（１２３．２ｋｇ×２、１０Ｖ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム（７２．２ｋｇ、５Ｖ）及びブライン（７２．２ｋｇ、５Ｖ）で洗浄した。有機相を濃縮して（乾燥なし）、揮発分を除去し、４０℃で乾燥させ（ＥＴ）、黄色の油を生成した。粗油をＭＴＢＥ（１０．０ｋｇ、１Ｖ）に撹拌しながら溶解し、４０℃でろ過した。ｎ－ヘプタン（４９．０ｋｇ、５Ｖ）を０℃から５℃（ＩＴ）で１時間かけて添加した。懸濁液を０℃から５℃（ＩＴ）で１時間撹拌し、固体を濾過した。ケーキをｎ－ヘプタン（１９．６ｋｇ×２、２Ｖ×２）で洗浄した。白色の固体を減圧下で乾燥させて、所望の生成物（－）－エチル （Ｒ）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－４－フェニルブチレートＡ７（１０．５ｋｇ， 収率８３％）を白色の固体として得た。これは、市販のサンプル及び文献報告（例えば、Ｌｉ， Ｗ．；Ｌｕ， Ｂ．；Ｘｉｅ， Ｘ．；Ｚｈａｎｇ， Ｚ． Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ２０１９， ２１， ５５０９－５５１３を参照）と一致する。

キラルＨＰＬＣ＞９９％ ｅｅ． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９８ － ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １９７．５， １７３．７， １３６．４， １３３．５， １２８．６， １２８．１， ６７．２， ６１．８， ４２．１， １４．１． Ｃ_１２Ｈ_１４ＮａＯ_４ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）は２４５．０７９０、実測値は２４５．０７８６。

ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ，Ｅ）－２－（４－エトキシ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－フェニルブチリデン）ヒドラジン－１－カルボキシレート（Ａ８）：
エタノール（５５２ｋｇ、１０Ｖ）及びギ酸（３．６ｋｇ、７８．２ｍｏｌ、０．２５当量）中の化合物Ａ７（７０．０ｋｇ、３１５．０ｍｏｌ、１．０当量）及びＮＨ_２ＮＨＢｏｃ（５４．１ｋｇ、４０９．４ｍｏｌ、１．３当量）を５５～６０℃（ＩＴ）に加熱し、Ｎ_２下で１６時間撹拌した。反応をＨＰＬＣでモニタリングした（ｃｐｄ． Ａ７＜２．０Ａ％）。反応混合物を真空下４０～５０℃（ＥＴ、ジャケット温度）で濃縮して揮発分を除去した。ｎ－ヘプタンとの共沸蒸留（９３ｋｇ×２、２Ｖ×２）を実施した。懸濁液にさらにｎ－ヘプタン（１８６ｋｇ、４Ｖ）を添加し、混合物を４５～５０℃で１２時間撹拌した。その後、スラリーをＭＴＢＥ（２８０ｋｇ、５．４Ｖ）及びヘプタン（２１０ｋｇ、４．５Ｖ）で処理し、０℃でさらに２時間撹拌した後、固体を濾過してｎ－ヘプタン（９３ｋｇ×２、２Ｖ×２）で濯いだ。ケーキを真空下４０～４５℃で１６時間乾燥させ、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－２－（４－エトキシ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－フェニルブチリデン）ヒドラジン－１－カルボキシレートＡ８（９５．６ｋｇ、収率９２％）を白色の固体として得た。

ＨＰＬＣ： ９７：３ Ｅ／Ｚ ヒドラゾン比。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．１， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７３．０， １５３．５， １４８．９， １３８．０， １２９．３， １２８．８， １２６．８， ８０．１， ６８．８， ６１．０， ３１．９， ２８．６， １４．４． Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）は３３７．１７５８、実測値は３３７．１７６７。

（３Ｒ，５Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－５－フェニルピロリジン－２－オン 塩酸塩（Ａ１１）：
ＴＢＡＨ（１２３．２ｋｇ、４６８ｍｏｌ、１．７５当量）がＣＨ_２Ｃｌ_２（７１２ｋｇ、１０Ｖ）に入った懸濁液に、酢酸（６７５ｋｇ、７．５Ｖ）を１０～２０℃でＮ_２下で添加した。添加が完了した後、混合物を２０～２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液に、化合物Ａ８（９０ｋｇ、２６８ｍｏｌ、１．０当量）を、－５℃に冷却した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（９０ｋｇ、１．５Ｖ）中の溶液として添加した。混合物を－５℃（ＩＴ）で１６時間、Ｎ_２下で撹拌した。反応をＨＰＬＣでモニタリングした（ｃｐｄ． Ａ８＜２．０Ａ％）。その後、混合物を１５～２０℃でエタノール（１３７ｋｇ、２Ｖ）でクエンチした。得られた溶液をＮ_２下、２５～３０℃で１６時間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（１Ｓ，３Ｒ）－４－エトキシ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－フェニルブチル）ヒドラジン－１－カルボキシレートＡ９を得た。反応をＨＰＬＣでモニタリングした（Ａ９＜０．５Ａ％）。反応混合物を水（４５０ｋｇ）でクエンチし、その後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６００ｋｇ×２、１０Ｖ×２）で抽出した。有機相を水（４５０ｋｇ×２、５Ｖ×２）、１０％水性炭酸ナトリウム（５００ｋｇ×３、５Ｖ×３；ｐＨ＝約１０）、及びブライン（５２０ｋｇ×２、５Ｖ×２；ｐＨ＝約７）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－オキソ－５－フェニルピロリジン－１－イル）カルバメートＡ１０がＣＨ_２Ｃｌ_２に入った溶液を生成した。

粗化合物Ａ１０（１．０当量）がＣＨ_２Ｃｌ_２（３２０ｋｇ）に入った溶液を０～５℃に冷却して、その後、６ＭのＨＣｌがｎ－プロパノール（２００Ｌ、６．０当量）に入った溶液を６０℃で添加した。混合物を２０～２５℃で１６時間撹拌した。反応をＨＰＬＣでモニタリングした（ｃｐｄ．Ａ１０＜０．５Ａ％）。得られた混合物を濾過し、ケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｋｇ×２、２Ｖ×２）で洗浄した。ケーキを、４０～４５℃でＮ_２流下、フィルタ乾燥機で乾燥させて、（３Ｒ，５Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－５－フェニルピロリジン－２－オン 塩酸塩Ａ１１（４５．３ｋｇ、収率８５％、３工程）を白色の粉末として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．５２ － ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ８．２， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ １７５．３， １４０．１， １３１．９， １３１．５， １２９．１， ６９．１， ６３．９， ３８．９． Ｃ_１０Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）は１９３．０９７７、実測値は１９３．０９７３。

（３Ｒ，５Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－５－フェニルピロリジン－２－オン（Ａ１２）：
粗化合物Ａ１１（２１．６ｋｇ、１．０当量）を３０～３５℃で水（１６．２ｋｇ、０．７５Ｖ）に溶解し、溶液をポリッシュフィルタ（ＰＰ、１ｕｍ）を通して濾過した。濾液を１０～２０℃に冷却し、その後水酸化ナトリウム（１．９３ｋｇ、５２．８ｍｏｌ、０．５１当量）が水（２．８ｋｇ、０．１３Ｖ）に入った溶液（あらかじめ研磨濾過で濾過）を添加した。混合物を１０～２０℃で６０分間撹拌した。最後に、水酸化ナトリウム（１．９３ｋｇ、５２．８ｍｏｌ、０．５１当量）が入った水（２．８ｋｇ、０．１３Ｖ）の溶液（あらかじめ研磨濾過で濾過）を添加し、混合物を１０～２０℃でさらに６０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、冷却した水（４．３２ｋｇ×１、２．１６ｋｇ×１、０．２Ｖ×１、０．１Ｖ×１；１０～１５℃）及び冷却したｎ－ＰｒＯＨ（４．２４ｋｇ×２、０．２５Ｖ×２；１０～１５℃）でケーキを洗浄した。ケーキを、４０～４５℃でＮ_２流下、フィルタ乾燥機で乾燥させて、（３Ｒ，５Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－５－フェニルピロリジン－２－オンＡ１２（１３．２ｋｇ、収率７３％）を白色の粉末として得た。

ＨＰＬＣ： ＞９９．５：０．５ ｄｒ． キラルＨＰＬＣ： ＞９９．５％ ｅｅ． ^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ８．１， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７１．８， １４１．５， １２８．６， １２７．４， １２６．３， ６６．５， ６１．４， ３６．９． Ｃ_１０Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ について計算されたＨＲＭＳ （ＥＳＩ）は１９３．０９７２、実測値は１９３．０９７８。

実施例３： シクロプロピル－［（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾル－２－イル］メタノン（Ａ１７）：

スキーム７
シクロプロピル－［（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾル－２－イル］メタノンＡ１の合成をスキーム７に示す。

エチル （５Ｓ，７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボキシレート（Ａ１３）：

窒素下、１００Ｌの反応器１に化合物Ａ１２（５．０２ｋｇ、２６．１１ｍｏｌ、１．００当量）を充填した。ＥｔＯＨ（１５．９５ｋｇ、２０．２２Ｌ、４．０ｖｏｌ）、化合物Ａ３（５．６０ｋｇ、３８．５８ｍｏｌ、１．４７当量）、ＥｔＯＨ（１５．８５ｋｇ、２０．０９Ｌ、４．０ｖｏｌ）、ＡｃＯＨ（４．６０ｋｇ、４．３８Ｌ、７６．６０ｍｏｌ、２．９３当量）、及びＥｔＯＨ（８．１５ｋｇ、１０．３３Ｌ、２．１ｖｏｌ）を反応器に充填し、懸濁液を得た。内部温度を８０±１０℃に調整し、反応物を２１時間撹拌した。この間、反応物は再び懸濁液になる前に清澄化した。内部温度を３０分かけて６０±１５℃に調整した。オーロラフィルタをジャケット温度６０±１５℃に加熱し、リアクター１の内容物の一部をオーロラフィルタに通し、約７０Ｌの濾液を清潔な１００Ｌ反応器２に回収した。特定の有機溶媒に溶けない不溶性の固体が保持される。例えば、固体は固体ＮＭＲ分光分析によって確認された化合物Ａ３（エチル－２－エトキシ－２－イミノアセテート）のオリゴマー又はポリマーである。

反応器２の濾液の最初の部分を、内部温度を６０℃未満に維持しながら、減圧下で１時間かけて約５５Ｌ（１１ｖｏｌ）まで濃縮した。ＥｔＯＨ（１６．３０ｋｇ、２０．６６Ｌ、３．２ｖｏｌ）を反応器１に添加し、残りの反応器１の内容物をオーロラフィルタに通し、さらに約２０Ｌの濾液を反応器２に回収し、総体積を約７５Ｌを得た。反応器２の内容物を減圧下で１時間かけて約３０Ｌ（６ｖｏｌ）の体積まで濃縮し、内部温度を６０℃未満に維持した。溶液の体積が少なくなると、固体の形成が観察される場合がある。種を添加する前に、懸濁液が観察される場合がある。いくつかのバッチでは、早期の固体形成事象は製品の品質に影響を与えないようである。反応器を内部温度２５±１０℃まで冷却した。水（１５．１０ｋｇ、１５．１０Ｌ、３．０ｖｏｌ）を６０±３０分かけて反応器２に添加した。化合物Ａ１３の種（２５ｇ、０．５ｗｔ％）及び水（１５０ｍＬ）をガラス瓶内で合わせて、反応器２に充填した。懸濁液が観察された。さらに水（４９．１５ｋｇ、４９．１５Ｌ、９．８ｖｏｌ）を６０±３０分かけて反応器２に添加した。

反応器２を３時間撹拌した。内部温度を３時間かけて０±５℃に調整し、１０時間撹拌した。スラリーをフィルタ乾燥機に移し、濾液をガラスカーボイに回収した。反応器２を水（２３．３０ｋｇ、２３．３０Ｌ、４．６ｖｏｌ）で濯ぎ、最低５分間撹拌した、内容物をフィルタ乾燥機に移し、濾液をガラスカーボイに回収した。フィルタ乾燥機内の固体ケーキを水（２０．５５ｋｇ、２０．５５Ｌ、４．１ｖｏｌ）で濯いだ。例えば、固体サンプル中のＡｃＯＨを最小限に抑えることは、その後のデオキシフルオロ化工程でアルコール中のフッ化物求核試薬との競合を防ぐために必要である。いくつかの例では、高レベルの酢酸が酢酸生成物の形成につながっている。

固体ケーキを、断続的に撹拌しながら、５０±５℃のジャケット温度で２７時間、窒素スイープしながら真空下で乾燥させた。フィルタ乾燥機をジャケット温度２０±５℃まで冷却し、結晶性のオフホワイト固体である生成化合物Ａ１３（６．３６ｋｇ、２３．２７ｍｏｌ、収率８６％）を密封バッグに排出した。

ＨＰＬＣ ９９．９ Ａ％， ＞９９．９：０．１ ｄｒ． ^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．４４ － ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ － ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．８６ （ｍ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １６３．６， １５９．５， １５８．８， １３８．６， １２８．９， １２８．５， １２７．０， ６２．６， ６１．０， ６０．２， ４６．５， １４．０． Ｃ_１４Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）は２７４．１１８６、実測値は２７４．１１９５。

酢酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、イソ酪酸、ピバル酸、サリチル酸、オキサム酸、２－ピコリン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、エタノール中塩酸、エタノール中塩化トリメチルシリルを含む他の酸添加剤を評価した。いくつかの例では、他の酸添加剤の収率は、１４～８１％の範囲内であった。いくつかの例では、酸添加剤が酢酸であるとき、収率は９８％である。

化合物Ａ３に代わる他の試薬、例えば、チオキサミン酸エチル、シアノギ酸エチル、シアノギ酸メチル、及びトリエチル１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリカルボキシレートを評価した。いくつかの例では、これらの試薬のＨＬＰＣ添加率及び収率は、それぞれ９０～１００％及び４０～７６％の範囲内であった。他の例では、これらの試薬の収率は８１％未満であった。

一例では、酸添加剤はイソ酪酸であり、化合物Ａ１２と反応する試薬はチオキサミン酸エチルであり、収率は７２．３％である。別の例では、酸添加剤はサリチル酸であり、試薬はトリエチル１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリカルボキシレートで、収率は８１％である。さらに別の例では、酸添加剤はギ酸であり、試薬はシアノギ酸エチルで、収率は１４％である。

（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボン酸（Ａ１５）：

窒素下、１００Ｌの反応器１に、化合物Ａ１３（４．５１ｋｇ、１５．９７ｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ_３ＣＮ（１７．９０ｋｇ、２２．７７Ｌ、５．０ｖｏｌ）、及びｉ－Ｐｒ_２ＮＥｔ（１２．９５ｋｇ、１００．２０ｍｍｏｌ、６．２７当量）を充填した。Ｅｔ_３Ｎ・３ＨＦ（５．３０ｋｇ、３２．８８ｍｍｏｌ、２．５９当量）を、ジャケット冷却で内部温度を３０℃未満に維持しながら、蠕動ポンプで１時間かけてゆっくりと添加した（Ｅｔ_３Ｎ・３ＨＦの添加は発熱性である）。ＣＨ_３ＣＮ（０．３６ｋｇ、０．４５Ｌ、０．１ｖｏｌ）を同じ蠕動ポンプチューブを通して添加した。ＰＢＳＦ（７．５０ｋｇ、２４．８３ｍｍｏｌ、１．５５当量）を、ジャケット冷却で温度を３０℃未満に維持しながら、１時間かけてゆっくりと添加した（ＰＢＳＦの添加は発熱性である）。ＣＨ_３ＣＮ（０．３６ｋｇ、０．４５Ｌ、０．１ｖｏｌ）を同じ蠕動ポンプチューブを通して添加した。反応器１の内容物を１時間撹拌した。

２－ＭｅＴＨＦ（３１．００ｋｇ、３６．０５Ｌ、８．０ｖｏｌ）を反応器１に添加し、混合物を２０分間撹拌した。反応器１の内容物を、Ｋ_２ＨＰＯ_４（７．８８ｋｇ）が水（３２．４０ｋｇ、３２．４０Ｌ、７．２ｖｏｌ）に入った撹拌溶液を含む２００Ｌの反応器２に移し、ジャケット冷却で内部温度を３０℃未満に維持した。２－ＭｅＴＨＦ（１７．４０ｋｇ、２０．２３Ｌ、４．５ｖｏｌ）を反応器１に添加し、濯ぎ液を反応器２に移し、ジャケット冷却で内部温度を３０℃未満に維持した。撹拌を停止し、層を３０分間沈降させた。三相混合物を分離し、２つの下層を別々のガラス製カーボイに回収した（最下層は濃厚層と呼ばれ、フッ素系副生成物を含有する場合があり、中間層は水層と呼ばれる）。ＮａＣｌ（１４．４９ｋｇ）が水（６３．３５ｋｇ、６３．３５Ｌ、１４．０ｖｏｌ）に入った溶液を調製した。このＮａＣｌ溶液の一部（２５．７２ｋｇ）を反応器２に移し、内容物を最低５分間撹拌した。撹拌を停止し、層を少なくとも３０分間（実時間：３０分）沈降させた。

二相混合物を分離し、水相をガラスカーボイに回収した。ＮａＣｌ溶液の別の一部（２５．７２ｋｇ）を反応器２に移し、内容物を１０分間撹拌した。撹拌を停止し、層を１５分間沈降させた。二相混合物を分離し、水相をガラスカーボイに回収した。このＮａＣｌ溶液の別の一部（２５．７２ｋｇ）を反応器２に移し、内容物を最低５分間撹拌した。撹拌を停止し、層を３０分間沈降させた。二相混合物を分離し、水相をガラスカーボイに回収した。化合物Ａ１４が２－ＭｅＴＨＦ及びＣＨ_３ＣＮに入った粗溶液が得られた。

反応器２の溶液の一部（約６０Ｌ）を、清潔な１００Ｌ反応器３に移した。反応器３の内容物を減圧下で蒸留し、内部温度を５０℃未満に維持しながら約３０Ｌ（６．７ｖｏｌ）とした。ＴＨＦ（１２０．１５Ｌ、１３５．１５Ｌ、２９．９ｖｏｌ）を反応器２に添加した。反応器２の内容物を反応器３に連続的に移し、目標容積２７～４５Ｌ（６．０～１０．０ｖｏｌ）を維持した。蒸留は４時間かけて行われ、１６時間停止した後、１時間かけて再開され、最終容量は約４０Ｌ（８．９ｖｏｌ）に達した。容積が約２３Ｌ（５．１ｖｏｌ）になるまで蒸留を続けた。溶液を内部温度３５±１０℃まで冷却した。２－ＭｅＴＨＦ及びＣＨ_３ＣＮ含量の減少は、エステル加水分解を促進し得る。

反応器３を内部温度２０±１０℃まで冷却し、水（２２．８５ｋｇ、２２．８５Ｌ、５．１ｖｏｌ）を添加し、続いてＫＯＨ（３．２５ｋｇ、５７．９２ｍｍｏｌ、４．３８当量）が水（１１．９０ｋｇ、１１．９０Ｌ、２．６ｖｏｌ）に入った溶液（５Ｍ ａｑ ＫＯＨ）を添加し、温度を３０℃未満に維持した。反応混合物を１時間撹拌した。水（２２．９０ｋｇ、２２．９０Ｌ、５．１ｖｏｌ）を反応器３に充填し、内容物を反応器２に移した。濃塩酸（６．７５ｋｇ）が水（５．８０ｋｇ、５．８０Ｌ、１．３ｖｏｌ）に入った溶液（６Ｍ ａｑ ＨＣｌ）をゆっくりと添加し、内部温度を３０℃未満に維持しながら、蒸気をフェノールフタレイン指示薬付きのＮａＯＨスクラバー溶液に通した。煙状の蒸気はＨＣｌである可能性があり、生成された場合はＮａＯＨスクラバーによって中和される。反応物を２０±１０℃で１３時間撹拌した。ｐＨ範囲（例えば、目標：０≦ｐＨ≦２）は、例えば、カルボン酸への完全なプロトン化と、濾過中の水性洗浄の最小限の損失とを保証する。

懸濁液をフィルタ乾燥機に移し、濾液をガラスカーボイに回収した。フィルタケーキを水（４０．３０ｋｇ、４０．３０Ｌ、８．９ｖｏｌ）とＴＨＦ（３．８５ｋｇ、４．３３Ｌ、１．０ｖｏｌ）の溶液で濯ぎし、濾液をガラスカーボイに回収した。有機／水性混合洗浄を使用して、酸性化後に依然として存在し得る残留ペルフルオロブタンスルホネートをパージする。例えば、この洗浄を行わなかった使用試験では、単離された材料の^１９Ｆ ＮＭＲ分析で余分なフッ素シグナルが見られた。フィルタケーキを水（４５．１２ｋｇ、４５．１２Ｌ、１０ｖｏｌ）で濯ぎ、濾液をガラスカーボイに回収した。ジャケット温度を５０±５℃に上昇させて、ウェットケーキを４日間乾燥させた。フィルタ乾燥機をジャケット温度２０±５℃まで冷却し、淡褐色の固体である生成化合物Ａ１５（３．７６ｋｇ、１４．６６ｍｏｌ、収率９２％）を密封バッグに排出した。

ＨＰＬＣ ９９．８ Ａ％， ＞９９．９５：０．０５ ｄｒ． ^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．４５ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５６．６， ７．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ６．７， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２５．８， １５．４， ７．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２６．８， １５．３， ２．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １６０．５， １５８．８， １３８．４， １２９．０， １２８．６， １２６．７， １２６．７， ８３．２， ６０．０， ４２．９． ^１９Ｆ ＮＭＲ （５６５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ －１６７．０． Ｃ_１２Ｈ_１１ＦＮ_３Ｏ_２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）は２４８．０８３０、実測値は２４８．０８３７。

別の例では、トルエン（７０ｍＬ、１０ｖｏｌ．）、ＤＢＵ（７ｇ、０．１１ｍｏｌ、２．０当量）及び化合物Ａ１２（７ｇ、０．１１ｍｏｌ、１．０当量）を、Ｎ_２雰囲気下、ｒ．ｔ．（約２４℃）で２５０ｍＬフラスコに充填した。溶液を０～１０℃に冷却した。ＰｙＦｌｕｏｒ（７ｇ、０．１１ｍｏｌ、１．２当量）を０～１０℃で上記溶液に滴下した。溶液を０～１０℃で２時間撹拌した。反応終了後、混合物を０～２０℃で飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。混合物をＴＢＭＥ（７０ｍＬ、１０ｖｏｌ．）で抽出した。有機相をブライン（７０ｍＬ、１０ｖｏｌ．）で洗浄し、その後Ｎａ_２ＳＯ_４（約５ｇ）で乾燥させた。混合物を濾過し、ケーキをＴＢＭＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下３５℃で濃縮して、ＨＰＬＣ純度９５ Ａ％の粗化合物Ａ１４を約１０ｇ、定量的収率で得た。

（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボキサミド（Ａ１６）：

窒素下１００Ｌの反応器１に、化合物Ａ１５（４．２２ｋｇ、１７．０３ｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン ＨＣｌ（２．０９ｋｇ、２１．００ｍｏｌ、１．２３ｅｑｕｉｖ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１６．８０ｋｇ、１２．６８Ｌ、３．０ｖｏｌ）、１－メチルイミダゾール（１．２５ｋｇ、１５．２２ｍｏｌ、０．８９当量）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．８５ｋｇ、２．１５Ｌ、０．５ｖｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．３６ｋｇ、２１．８３ｍｏｌ、１．２８当量）、及びＣＨ_２Ｃｌ_２（８．７５ｋｇ、６．６０Ｌ、１．６ｖｏｌ）を添加した。プロセスの最適化は、１－メチルイミダゾールの電荷を減らすと、反応プロファイルがきれいになり、反応速度が速くなること、及びＥＤＣＩの電荷を減らしても（テレスコープ化ステップ４／５手順では１．５当量であったのに対し、この修正手順では１．３当量）、反応に悪影響を及ぼさない場合があることにつながり得る。反応器１の内容物を２時間撹拌した。

濃塩酸（６．３４ｋｇ）を水（１５．７５ｋｇ、１５．７５Ｌ）に入れて６Ｍ ＨＣｌ水溶液を調製した。この６Ｍ ＨＣｌ溶液（２１．１７ｋｇ）を、内部温度を３０未満に維持しながら、反応器１にゆっくりと充填した。反応器１の内容物を１０分間撹拌した。撹拌を停止し、相を１５分間沈降させた。水相をガラスカーボイに排出し、有機相を反応器１に戻した。Ｋ_２ＨＰＯ_４（２．１１ｋｇ）が水（１９．０１ｋｇ、１９．０１Ｌ）に入った溶液を調製した。このＫ_２ＨＰＯ_４水溶液の一部（２１．１３ｋｇ）を、内部温度を３０℃未満に維持しながら反応器１に移した。反応器１の内容物を１０分間撹拌した。撹拌を停止し、相を１５分間沈降させた。水相をガラスカーボイに排出し、有機相を反応器１に戻した。水（２１．１３ｋｇ、２１．１３Ｌ、５．０ｖｏｌ）を反応器１に充填した。撹拌を停止し、相を１５分間沈降させた。

水相をガラスカーボイに排出し、有機相を反応器１に戻した。反応器１の内容物を蒸留し、内部温度を５０℃未満に維持しながら約１２Ｌ（２．８ｖｏｌ）とした。ＣＰＭＥ（１８．２０ｋｇ、２１．１６Ｌ、５．０ｖｏｌ）を反応器１に添加した。ＨＴＥ溶解度スクリーニングから、例えばＣＰＭＥは、高温では高い溶解度を示すとともに低温では低い溶解度を示す独特な溶媒であることがわかった。反応器１の内容物を減圧下で蒸留し、温度を６５℃未満に維持しながら約２５Ｌ（５．９ｖｏｌ）の目標容積とした。ＣＰＭＥ（７．２７ｋｇ、８．４５Ｌ、２．０ｖｏｌ）を反応器１に添加した。反応器１の内容物を減圧下で蒸留し、温度を６５℃未満に維持しながら、約３３Ｌ（７．８ｖｏｌ）の目標容積とした。

反応器の温度を８０±５℃に調整した。反応物は溶液のままであった。反応器の温度を４０分かけて６０±５℃に調整した。（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボキサミドＡ１６の種（２０．５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、０．５ｗｔ％）がＣＰＭＥ（８４．５ｇ、９８ｍＬ）に入ったスラリーを反応器１に充填した。反応は懸濁液を形成し始めた。反応器の内容物を３０分間撹拌した。ヘプタン（８．６６ｋｇ、１２．６６Ｌ、３．０ｖｏｌ）を３０分かけて反応器１に添加した。ヘプタンは、例えば、結晶化における母液の損失をさらに低減するために、抗溶媒として添加した。反応器１を３時間かけて０±５℃に調整した。反応器の内容物を１６時間撹拌した。ヘプタン（１４．４５ｋｇ、２１．１３Ｌ、５．０ｖｏｌ）を反応器３に充填し、０℃に冷却し、４．５時間撹拌した。反応器１の内容物を、２０℃に維持したフィルタ乾燥機に移し、濾液を反応器１に回収した。反応器１の内容物をフィルタ乾燥機に移し、濾液を再び反応器１に回収した。

反応器３の内容物をフィルタ乾燥機に移し、濾液を反応器１に回収した。フィルタ乾燥機の内容物を、周囲温度で窒素スイープしながら真空下で２１時間乾燥させた。フィルタ乾燥機のジャケット温度を５０±５℃に上昇させ、ウェットケーキを断続的に撹拌しながら内容物を３日間乾燥させた。フィルタ乾燥機の温度を２０±１０℃に調整し、淡褐色固体の生成物（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボキサミドＡ１６（４．６２ｋｇ、１５．８８ｍｏｌ、収率９３％）を密封バッグに排出した。

ＨＰＬＣ ９９．８ Ａ％， ＞９９．９５：０．０５ ｄｒ． ^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．４７ － ７．３２ （ｍ， Ｊ ＝ ７．７， ６．５， １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２６ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５６．７， ７．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ － ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １６１．９， １５８．０， １３８．５， １２９．０， １２８．６， １２６．５， ９９．５， ８３．２， ６１．６， ５９．８， ４３．１， ３２．３．^１９Ｆ ＮＭＲ （５６５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ －１６６．６．Ｃ_１４Ｈ_１６ＦＮ_４Ｏ_２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）は２９１．１２５２、実測値は２９１．１２６５。

シクロプロピル－［（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾル－２－イル］メタノン（Ａ１７）：

窒素下、１００Ｌの反応器１に化合物Ａ１６（４．５２ｋｇ、１５．５４ｍｏｌ、１．００当量）及びＴＨＦ（４７．９５ｋｇ、１０．６ｖｏｌ）を充填した。反応器１の内部温度を－５℃±１０℃に調整した。シクロプロピルマグネシウムブロミド溶液（２－ＭｅＴＨＦ中０．６９Ｍ）（２７．８４ｋｇ、１８．８０ｍｏｌ、１．２１当量）を、内部温度を－５℃±１０℃に維持しながら、２時間かけて反応器１にゆっくりと充填し、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ ＳＯＰに従って２－ブタノール滴定で滴定した。Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈの市販グリニャール溶液の滴定値は、３ヵ月間で０．８９Ｍから０．６９Ｍに低下した。反応器１の内容物を－５℃±１０℃で３０分間撹拌した。

濃塩酸（６．５５ｋｇ）を水（１６．９４ｋｇ、１７．１０Ｌ）に入れて６Ｍ ＨＣｌ水溶液を調製した。先に調製した６Ｍ ＨＣｌ水溶液（２３．５５ｋｇ）と２－ＭｅＴＨＦ（３８．１５ｋｇ、４４．３Ｌ、９．８ｖｏｌ）の一部を反応器２に充填した。反応器２を－１５℃に冷却した。反応器２の内部温度を１０℃未満に維持しながら、反応器１の内容物を反応器２にゆっくりと移した。クエンチは発熱性であり、ゆっくりと移すことが推奨される。２－ＭｅＴＨＦ（４．２９ｋｇ、４．９８Ｌ、１．１ｖｏｌ）を反応器１に充填し、反応器２の内部温度を１０℃未満に維持しながら、濯いで反応器２に移した。反応器２の温度を２０±５℃に調整した。反応器２の内容物を１５分間撹拌した。撹拌を停止し、相を３０分間沈降させた。

水相をガラスカーボイに排出した。Ｋ_２ＨＰＯ_４（２．２４ｋｇ）が水（２０．３３ｋｇ、２０．３３Ｌ）に入った溶液を調製した。先のＫ_２ＨＰＯ_４水溶液の一部（２２．５５ｋｇ）を反応器２に移した。反応器２の内容物を最低１０分間撹拌した。撹拌を停止し、相を１０分間沈降させた。水相をガラスカーボイに排出した。ＮａＣｌ（１．１９ｋｇ）が水（２１．４６ｋｇ、２１．４５Ｌ）に入った溶液を反応器２に充填した。反応器２の内容物を１０分間撹拌した。撹拌を停止し、相を３０分間沈降させた。水相をガラスカーボイに排出した。

反応器２の内容物をＧｒａｖｅｒ Ｆｉｌｔｅｒ Ｈｏｕｓｉｎｇのカーボンカートリッジに通し、２．０±１．５時間かけてガラスカーボイに研磨濾過した（実時間：２時間）。反応器２にＴＨＦ（３２．５５ｋｇ、３６．６１Ｌ、８．１ｖｏｌ）を充填し、反応器２の内容物をＧｒａｖｅｒ Ｆｉｌｔｅｒ ＨｏｕｓｉｎｇのＧｒａｖｅｒ Ｃ９４１カーボンカートリッジを通してポンプで汲み上げ、６０分±５５分かけてガラスカーボイに研磨濾過（実時間：１時間、報告（ＨＰＬＣ）：ｃｐｄ． Ａ１７％ｗｔ／ｗｔ： １１．４６％）。

ガラスカーボイの内容物を反応器１に充填し、減圧下で蒸留して目標容積１７Ｌ（３．８ｖｏｌ）とした。ＥｔＯＨ（１７．０５ｋｇ、２１．６１Ｌ、４．８ｖｏｌ）を研磨フィルタに通し、反応器１に充填した。反応器１の内容物を減圧下で蒸留し、目標容積約２０Ｌ（４．４ｖｏｌ）とした。ＥｔＯＨ（１７．０５ｋｇ、２１．６１Ｌ、４．８ｖｏｌ）を研磨フィルタに通し、反応器１に充填した。反応器１の内容物を減圧下で蒸留し、目標容積約２１Ｌ（４．６ｖｏｌ）とした。

水（４．００ｋｇ、４．００Ｌ、０．９ｖｏｌ）を研磨フィルタに通し、反応器１に充填した。反応器１を２０分かけて６５±５℃の温度に調整した。化合物Ａ１７の種（１９．９ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、０．４ｗｔ％）が研磨濾過水（２０１ｇ、２０１ｍＬ）及び研磨濾過ＥｔＯＨ（１５６ｇ、１９８ｍＬ）に入ったスラリーを反応器１に充填した。反応器１の内容物は懸濁液を形成し始めた。反応器１を６０±５℃で２０分間撹拌した。水（１５．６５ｋｇ、１５．６５Ｌ、３．５ｖｏｌ）を研磨フィルタに通し、温度を５５℃超に維持しながら反応器１に充填した。反応器１を６０±５℃で３０分間撹拌した。温度を４．５時間かけて０±５℃に調整し、反応器１の内容物を０±５℃で８．５時間撹拌した。

ＩＫＡ Ｍａｇｉｃ Ｌａｂ ＭｉｌｌにはＤｉｓｐａｘ Ｒｅａｃｔｏｒ ＤＲ Ｍｏｄｕｌｅ及び２Ｇ４Ｍ６Ｆ Ｓｔａｔｏｒ／Ｒｏｔｏｒが備えていた。ＩＫＡ Ｍａｇｉｃ Ｌａｂ Ｍｉｌｌを０±５℃に冷却し、粉砕速度を２６０００ＲＰＭに設定した。反応器１の内容物をＩＫＡ Ｍａｇｉｃ Ｌａｂ Ｍｉｌｌに通してフィルタ乾燥機に入れ、濾液を反応器３に回収した。研磨濾過したＥｔＯＨ（１２．６５ｋｇ、１６．０３Ｌ、３．５ｖｏｌ）及び研磨濾過した水（１５．８５ｋｇ、１５．８５Ｌ、３．５ｖｏｌ）をガラスカーボイに充填し、ケーキ洗浄液を調製した。ケーキ洗浄液を反応器１に充填し、反応器１の温度を５℃に調整した。内容物を３０分間撹拌し、反応器１の残りの内容物をＩＫＡ Ｍａｇｉｃ Ｌａｂ Ｍｉｌｌに通してフィルタ乾燥機に入れ、濾液を反応器３に回収した。フィルタ乾燥機の内容物を、周囲温度で窒素スイープしながら真空下で１９時間乾燥させた。フィルタ乾燥機を４０±５℃に調整し、内容物を４日間乾燥させた。

フィルタ乾燥機を２０±１０℃の温度に調整し、淡褐色オレンジ色の固体の生成物シクロプロピル－［（５Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾル－２－イル］メタノンＡ１７（３．５４ｋｇ、１３．１７ｍｏｌ、収率８５％）を密封バッグに排出した。

ＨＰＬＣ ９９．１ Ａ％， ＞９９．９５：０．０５ ｄｒ． キラルＨＰＬＣ ＞９９．９％ ｅｅ． ^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．４８ － ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５６．４， ７．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．５， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ２５．７， １５．６， ８．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ２６．８， １５．２， ３．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１４ － ０．９９ （ｍ， ４Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １９２．７， １６５．６， １５９．１， １３８．３， １２９．１， １２８．７， １２６．７， ８３．２， ６０．０， ４３．０， １７．９， １１．９， １１．８．^１９Ｆ ＮＭＲ （５６５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ －１６７．５．Ｃ_１５Ｈ_１５ＦＮ_３Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］^＋について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）は２７２．１１９７、実測値は２７２．１２０２。

実施例４：（３Ｒ，５Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－５－フェニルピロリジン－２－オンＡ１２の調製

スキーム８

スキーム９
（３Ｒ，５Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－５－フェニルピロリジン－２－オンＡ１２の合成をスキーム８及び９に示す。

エチル ２，４－ジオキソ－４－フェニル－ブタノエート（Ａ２０）：

ガラス反応器にトルエン（８０．１ｋｇ、１０ｗｔ．／ｗｔ．、１１．９ｖｏｌ．）及び２０％ ＥｔＯＮａ／ＥｔＯＨ溶液（３１．５ｋｇ、９２．６ｍｏｌ、１．４当量）を２０～３０℃で充填した。内容物を真空から窒素に３回循環させた後、－５から５℃に冷却した。混合物にＡ１８（１０．１ｋｇ、６９．１ｍｏｌ、１．１当量）を０～１０℃で滴下した。添加が完了した後、混合物を１０分間撹拌し、続いてＡ１９（７．７ｋｇ、６４．１ｍｏｌ、１．０当量）がトルエン（２４．１ｋｇ、３．１ｗｔ．／ｗｔ．、３．５６ｖｏｌ．）に入った溶液を添加した。添加完了後、混合物を－５から５℃で２時間撹拌した。クエンチ混合物のｐＨを２Ｍ ＨＣｌ（４８．２ｋｇ、６．３ｗｔ．／ｗｔ．、６．２ｖｏｌ．）で２～４に調整し、混合物のｐＨを４～５に調整した。二相を分離する。有機層を１０％ ＮａＣｌ ａｑ．で２回（それぞれ２４．０ｋｇ、３．１ｗｔ．／ｗｔ．、４．０ｖｏｌ．）洗浄した。有機層を（７．７～１５．４Ｌ）１～２ｖｏｌ．に濃縮する。濃縮混合物にＥｔＯＨ（３２．０ｋｇ、４．１５ｗｔ／ｗｔ，、５ｖｏｌ．）を充填し、（７．７～１５．４Ｌ）１～２ｖｏｌ．に濃縮する。ＥｔＯＨ（１５．２ｋｇ、２．４ｖｏｌ．、２．０ｗｔ／ｗｔ．）を混合物に充填する。混合物を５～１５℃で撹拌する。Ａ１８種（０．１６ｋｇ、０．０１ｗｔ．／ｗｔ．）を添加する。水（１２．８ｋｇ、１．７ｗｔ．／ｗｔ．、１．７ｖｏｌ．）を６時間で添加する。添加後、混合物を３５～４５℃に加熱する。混合物を３５～４５℃で０．５時間撹拌し、その後５時間かけて混合物を０～５℃に冷却する。混合物を０～５℃で５時間撹拌する。濾過し、ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１／５）（１５．０ｋｇ、２．０ｗｔ．／ｗｔ．、２．４ｖｏｌ．）で洗浄する。ウェットケーキを２５～３０℃で１０～３０時間乾燥させる、黄色の固体（１２．６ｋｇ、１．６ｗｔ．／ｗｔ．、５７．３ｍｏｌ、収率８９．４％、ＨＰＬＣ純度９９．５％、ＨＰＬＣアッセイ９８．３％）を得る。

（－）－エチル （Ｒ）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－４－フェニルブチレート（Ａ７）：
代替案１：

３００Ｌの撹拌タンクにＮａ_２ＣＯ_３（６．８ｋｇ、０．５４ｗ／ｗ、１．１２当量）及びＨ_２Ｏ（６８．０ｋｇ、５．４ｗ／ｗ、５．４ｖｏｌ．）を充填し、室温で撹拌して溶解させた。バレルに入れ、９％ Ｎａ_２ＣＯ_３溶液と表示する。３００Ｌの撹拌タンクにＮａ_２ＣＯ_３（１０．１ｋｇ、０．８０ｗ／ｗ、１．６６当量）及びＨ_２Ｏ（５０．４ｋｇ、４．０ｗ／ｗ、４．０ｖｏｌ．）を充填し、室温で撹拌して溶解させた。バレルに入れ、１６．７％ Ｎａ_２ＣＯ_３溶液と表示する。３００Ｌ撹拌タンクを中性に洗浄する。洗浄した３００Ｌ撹拌タンクに、ＨＣｌ（１８．０ｋｇ、１．４３ｗ／ｗ、３．１８当量）及びＨ_２Ｏ（１５．４ｋｇ、１．２２ｗ／ｗ、１．２２ｖｏｌ．）を充填し、室温で撹拌して溶解させた。バレルに入れ、６Ｍ ＨＣｌ溶液と表示する。５００Ｌ撹拌タンクにＡ１８（１２．６ｋｇ、１ｗ／ｗ、５７．３ｍｏｌ、１．００当量）及びＡＣＮ（２．６ｋｇ、０．２１ｗ／ｗ、０．２６ｖｏｌ．）を充填し、室温で撹拌して溶解させた。

５０Ｌ調製容器に、Ｋ_２ＨＰＯ_４（０．４ｋｇ、０．０３２ｗ／ｗ、０．０４当量）、ＫＨ_２ＰＯ_４（０．６ｋｇ、０．０４８ｗ／ｗ、０．０７７当量）、グルコース（１６．８ｋｇ、１．３３ｗ／ｗ、１．６３当量）、及びＨ_２Ｏ（５０．５ｋｇ、４．０ｗ／ｗ、４ｖｏｌ．）を充填し、室温で撹拌して溶解させた。バレルに入れ、グリコシル化バッファー溶液と表示する。２５～３０℃（推奨：２８℃）で５００Ｌ撹拌タンクに移す。容器をＨ_２Ｏ（６．２ｋｇ、０．４９ｗ／ｗ、０．４９ｖｏｌ．）で洗浄し、その後５００Ｌの撹拌タンクに移す。２５～３０℃で撹拌し、９％ Ｎａ_２ＣＯ_３を滴定してｐＨを６．０～６．５に調整する。５０Ｌ調製容器に、ＮＡＤＰ（０．０６９ｋｇ、０．００５４ｗ／ｗ、０．００１５当量）、ＫＲＥＤ １－２００－０－１６（０．２８４ｋｇ、０．０２３／ｗ）、補酵素１－０３０－０－０５（０．０３５ｋｇ、０．００２８ｗ／ｗ）、及びＨ_２Ｏ（３．３３ｋｇ、０．２６ｗ／ｗ、０．２６ｖｏｌ．）を充填し、室温で撹拌して溶解させた。その後、５００Ｌ撹拌タンクに移す。容器をＨ_２Ｏ（５．０ｋｇ、０．４０ｗ／ｗ、０．４ｖｏｌ．）で洗浄し、その後３００Ｌ撹拌タンクに移す。２５～３０℃（推奨：２８℃）で撹拌し、９％Ｎａ_２ＣＯ_３（３７．５ｋｇ、約２．９７ｖｏｌ％）を７時間滴定してｐＨを６．０～６．５の間（推奨：ｐＨ＝６．３）に維持する。

６Ｍ ＨＣｌ溶液（１２．２ｋｇ、約０．９７ｖｏｌ）でｐＨを１．５～２．０（推奨：ｐＨ＝１．７）に調整する。１時間撹拌する。その後、１６．７％ Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（２２．６ｋｇ、１．７９ｗ／ｗ、約１．８ ｖｏｌ．）でｐＨを６．０～６．５に戻す。１００Ｌフィルタタンクにセライト（２．１ｋｇ、０．１７ ｗ／ｗ）を充填した。反応スラリーを濾過して、濾液１及びケーキ１を得た。濾液１を５００Ｌ撹拌タンクに、ケーキ１を５００Ｌ撹拌タンクに移す。５００Ｌ撹拌タンクにＭＴＢＥ（９３．６ｋｇ、７．４３ｗ／ｗ）を充填し、２５～３０℃で２５～３５分間（推奨：３０分間）撹拌した、スラリーを濾過し、濾液２及びケーキ２を得た。濾液２を５００Ｌ撹拌タンクに移し、濾液１を抽出する。相分離後、上部の有機相１をトランジットドラムに、下部の水相１を５００Ｌ撹拌タンクに移す。ケーキ２を３００Ｌ撹拌タンクに移す。５００Ｌ撹拌タンクにＭＴＢＥ（９３．２ｋｇ、７．４０ｗ／ｗ、１０ｖｏｌ．）を充填し、２５～３５分間（推奨：３０分間）撹拌した。スラリーを濾過して、濾液３及びケーキ３を得た。ケーキ３を廃棄する。濾液３を５００Ｌ撹拌タンクに移し、水相１を抽出する。相分離後、上部の有機相２をトランジットドラムに、下部の水相２を５００Ｌ撹拌タンクに移す。

５００Ｌ撹拌タンクにＭＴＢＥ（９３．１ｋｇ、７．３９ｗ／ｗ、１０ｖｏｌ．）を充填し、２５～３５分間（推奨：３０分間）撹拌した。スラリーを濾過して、濾液４及びケーキ４を得た。濾液４を５００Ｌ撹拌タンクに移し、水相２を抽出する。相分離後、上部の有機相３をトランジットドラムに移し、下部の水相３を廃棄する。有機相１、２、及び３を合わせ、５００Ｌ撹拌タンクに充填する。－０．０６ＭＰａから－０．１０ＭＰａ、３０～４０℃（最適４０℃）で、３～４Ｖ（３７．８～５７．４Ｌ）に濃縮する。エタノール（約５９ｋｇ＊３、約４．７Ｖ＊３）を５００Ｌ撹拌タンクに充填し、その後、３～４Ｖ（３７．８～５０．４Ｌ）まで３回濃縮して、溶媒を切り替えた。純度＞９５．０％、キラル純度＞９９．０％（ＨＰＬＣ ９７ Ａ％、キラルＨＰＬＣ＞９９％ ｅｅ）でＡ７を得た。得られた溶液を次の工程で直接使用した。

代替案２：

オーバーヘッド撹拌、ｐＨプローブ、蠕動ポンプを備え、ジャケット温度２０～２５℃の３０Ｌ反応器に、０．２Ｍ 水性酢酸ナトリウムｐＨ７（３．７６ｋｇ）を、続いてＤ－（＋）－グルコース（１．００ｋｇ、５０６４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を充填した。反応器を、０．２Ｍ水性酢酸ナトリウム（３．７６ｋｇ）と、続いて０．１Ｍ水性塩化マグネシウム（０．２０ｋｇ）を添加することによって濯いだ。反応器１の内容物を、溶解が達成されるまで撹拌した（約１０分間）。次に、Ａ２０（１．００ｋｇ、９０．３ｗｔ％、４１００ｍｍｏｌ、１．０当量）を固体として充填し、続いてエタノール（０．４ｋｇ）を充填して、ｐＨプローブをセットして１Ｎ水性水酸化ナトリウムを用いてｐＨを７に連続的に調整した（最終的に０．１９ｋｇを消費した）。ＮＡＤ（０．０１ｋｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１ｗｔ％）を固体として充填し、続いてＧＤＨ－１０５（０．０１ｋｇ、１ｗｔ％）が０．２Ｍ水性酢酸ナトリウムｐＨ７（０．２ｋｇ）に入った溶液及びＡＤＨ－１１４（０．０１ｋｇ、１ｗｔ％）が０．２Ｍ酢酸ナトリウムｐＨ７．０（０．２ｋｇ）に入った溶液を充填した。反応物をＴ_ｉ＝２５℃で２４時間撹拌した（２４時間で＞９５ Ａ％ Ａ７）。

反応終了後、ｐＨ制御を停止し、６Ｎ水性塩酸（１．０３ｋｇ）をｐＨ＜２になるまで反応混合物に添加し、１時間撹拌した。その後、ＭＴＢＥ（７．３７ｋｇ）を添加し、反応物をさらに３０分間激しく撹拌した。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（７．４４ｋｇ及び３．８３ｋｇ）でさらに２回逆抽出した。その後、有機層を別の３０Ｌ反応器で合わせて、蒸留により８Ｖまで濃縮した（圧力２６０ｍｂａｒ、Ｔ_ｊ ６０～７０℃、Ｔ_ｉ ４０～４５℃）。その後エタノール（９．３２ｋｇ）を添加し、反応物を８Ｖまで濃縮した。純度約９５％、キラル純度＞９９．０％でＡ７を得た（ＨＰＬＣ ９５ Ａ％、キラルＨＰＬＣ＞９９％ ｅｅ）。得られた溶液を次の工程で直接使用した。

ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ，Ｅ）－２－（４－エトキシ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－フェニルブチリデン）ヒドラジン－１－カルボキシレート（Ａ８）：
代替案１：

ガラス反応器にＥｔＯＨ（９７．４ｋｇ、１０ｖｏｌ、７．９ｗｔ／ｗｔ）及びＡ７（１２．３ｋｇ、１．０当量、５５．３ｍｏｌ）を充填した。ギ酸（６３０ｇ、０．２５当量、１３．８ｍｏｌ）を反応器に充填した。ＮＨ_２ＮＨＢｏｃ（１０．１ｋｇ、１．３当量、７６．５ｍｏｌ）をＥｔＯＨ溶液の反応器に充填する。混合物を４０～５０℃で１４時間加熱する。混合物を１．５～２．５ｖｏｌまで濃縮する。ＩＰＡｃ（１０９．２ｋｇ、１０ｖｏｌ．、８．９ｗｔ／ｗｔ）を反応器に充填する。混合物を３．０～３．５ｖｏｌに濃縮する。サンプルを採取してＥｔＯＨの残留を確認する（Ｓｐｅｃ：≦１．０％）。混合物を５０～６０℃で１０～２０分間撹拌する。ｎ－ヘプタン（６７．３ｋｇ、８．０ｖｏｌ．５．４ｗｔ／ｗｔ）を５分かけて反応器に添加する。混合物を５０～６０℃で１～３時間撹拌する。５時間かけて１０～２０℃に冷却する。混合物を１０～２０℃で１３～２０時間撹拌する。サンプルを採取してｎ－ヘプタンとＩＰＡｃの比を確認する。（Ｓｐｅｃ：２．６～３．５（ｎ－ヘプタン／ＩＰＡｃは３／１から５／１））。ウェットケーキをｎ－ヘプタン（２１．６ｋｇ、２．５ｖｏｌ．、１．７５ｗｔ／ｗｔ）で濾過及び洗浄し、１７．８ｋｇ（１．４５ｗｔ／ｗｔ）のウェットＡ８を得た。１５．５ｋｇ（１．２６ｗｔ／ｗｔ）のウェットケーキを４０～５０℃で１０～２０時間乾燥させる。固体を得る。（１３．７ｋｇ、４０．７ｍｏｌ、２工程で収率８１．２％、ＨＰＬＣ純度９９．８％、キラル純度＞９９．９％、ｑＮＭＲアッセイ９８．８％、ＥｔＯＨ、ｎ－ヘプタン、及びＩＰＡｃの残留は、別々に８１７ｐｐｍ、８３４ｐｐｍ、及び４９１ｐｐｍ。他の溶媒はＮ．Ｄ．で、酵素の残留量は２６ｐｐｍであった。ＫＦは０．１０％であった。ＲＯＩは０．０８％であった）。

代替案２：

Ａ７がＴ_ｉ＝２５℃のエタノールに入った溶液を含む３０Ｌ反応器に、ギ酸（０．０５ｋｇ、１０２４．８ｍｍｏｌ、０．２５当量）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバゼート（０．９０ｋｇ、６１４８．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びエタノール（１．３１ｋｇ）を充填した。反応混合物を一晩Ｔ_ｉ＝６０℃に加熱した（Ａ８対Ａ７：＞９５：５（Ａ％：Ａ％））。反応混合物を真空で５Ｖに濃縮した（内部約５０℃、約２７５ｍｂａｒ）。ｎ－ヘプタン（３．２６ｋｇ）を添加し、反応器２の内容物を真空蒸留により真空で５Ｖに濃縮した。ｎ－ヘプタン（３．２６ｋｇ）を添加し、３０Ｌ反応器の内容物を真空蒸留により真空で５Ｖに濃縮した。懸濁液にｎ－ヘプタン（３．４０ｋｇ）を添加し、４５～５０℃で撹拌した。その後、ＭＴＢＥ（３．００ｋｇ）を添加した。混合物を１時間かけて０～５℃に冷却した。追加のｎ－ヘプタン（５．１１ｋｇ）を１時間かけて添加した。スラリーを一晩熟成させて、フィルタ乾燥機に移して濾過した。ケーキをｎ－ヘプタン（５．１１ｋｇ）で洗浄し、その後窒素気流下、２５℃で、週末に乾燥させた。微細なオフホワイトの固体が収率６７％で得られ、ＨＰＬＣによる純度は９６．２Ａ％、ＫＦ＝０．６９ｗｔ％であった。

追加の生成物（収率１５％）を、以下の手順を使用して単離及び再結晶化することによりウォールケーキから回収した。５Ｌ反応器に、Ａ８がＭＴＢＥ（１．６ｋｇ）に入ったスラリーを充填した。反応器の内容物を５０℃に加熱し、溶解するまで撹拌した。その後、温度を４５℃にし、種を添加し（１ｗｔ％）、その後内容物を４０℃で３０分間熟成させた。ｎ－ヘプタン（２．４１ｋｇ）を１．５時間かけて添加し、続いて１時間かけて５℃に冷却した。最終的なスラリーを５℃で１時間熟成させた。３Ｌガラスフィルタを使用して固体を濾過した。ケーキをｎ－ヘプタン（０．６０２ｋｇ）で洗浄し、その後窒素流下２５℃で一晩乾燥させた。Ａ８の微細なオフホワイトの固体を、ＨＰＬＣによる純度９６．２Ａ％で回収率８５％で得られた（ＨＰＬＣ ９６．２ Ａ％， ９８．５ ： １．５ ｄｒ， キラルＨＰＬＣ ＞ ９９％ ｅｅ）。

上記のプロセスによって調製された例示的な化合物を、^１Ｈ ＮＭＲデータとともに本明細書に記載する。特定の例では、特定の立体異性体についてキラルカラムの保持時間（分）が示されている。特に記載のない限り、各構造に示される立体化学は単一の立体異性体の相対立体配置を表し、絶対配置（すなわち「Ｒ」及び／又は「Ｓ」）は任意に割り当てられる。

本明細書で引用されている米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願書、外国特許、外国特許出願書、国際公開文献、及び非特許文献の全ては、それらの全体が参照により本明細書に援用される。

本発明の上述の実施態様は理解を促進するために幾分詳細に記載されているが、特定の変更及び修正が添付のクレームの範囲内で実施され得ることは明らかであろう。したがって、記載された実施態様は例示的であり、限定的ではないと考えられ、本発明は、本明細書に示した詳細に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲及び均等物の範囲内で変更することかできるものとする。

Claims (70)

1. 式（Ｉ）のキラル二環式ケトン化合物、又はその立体異性体：
   

   

   又はその薬学的に許容される塩の調製のための方法であって、式中、
   Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、フェニル、ベンジル、４～８員ヘテロシクリル及び５～６員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ｒ^１は、炭素原子によって隣接するカルボニルに結合され、Ｒ^１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、シアノ、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ_２－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、５～６員ヘテロアリール、及びＣＨ_２－（５～６員ヘテロアリール）からなる群より選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく；
   各Ｒ^Ｎは、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルからなる群より独立して選択され；又は２つのＲ^Ｎは、隣接するＮと一緒になって、４～６員環を形成してもよく；
   Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６チオアルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ_２－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、ＣＨ_２ＣＨ_２－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、ＣＨ_２－（４～６員ヘテロシクリル）、ＣＨ_２ＣＨ_２－（４～６員ヘテロシクリル）、５～６員ヘテロアリール、及びＣＨ_２－（５～６員ヘテロアリール）からなる群より選択され；ここで、フェニル環は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルコキシ及びシアノからなる群より選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
   Ｒ^３は、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ及びＣ_１－Ｃ_４ハロアルコキシからなる群より選択され；
   ｎは、１、２、又は３であり、
   （ａ）キラルＮ－アミノラクタムの化合物式ｐ、又はその立体異性体：
   

   

   又はその塩を、酸添加剤及びアルコール溶媒の存在下で、式ｃのイミデート化合物：
   

   

   又はその塩と接触させて、式ｘのキラル二環式トリアゾール化合物、又はその立体異性体：
   

   

   又はその塩を形成することを含み、
   Ｐｇ^１は、任意選択的なヒドロキシル保護基であり、各出現時に同一であっても異なっていてもよく；
   式ｘのキラル二環トリアゾール化合物、又はその立体異性体は、式（Ｉ）のキラル二環式ケトン化合物、又はその立体異性体の調製における中間体化合物である、
   方法。
2. 酸添加剤が酢酸であり、有機溶媒がＥｔＯＨである、請求項１に記載の方法。
3. 工程（ａ）の式ｘのキラル二環式トリアゾール化合物の収率が少なくとも８０％である、請求項１又は２に記載の方法。
4. 収率が少なくとも９８％である、請求項３に記載の方法。
5. （ｂ）式ｘのキラル二環式トリアゾール化合物、又はその立体異性体を、ハロゲン化剤の存在下でデオキシハロゲン化して、式ｙのキラルハロゲン化二環式化合物、又はその立体異性体：
   

   

   又はその塩を形成することをさらに含み、Ｘがハロゲンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
6. ハロゲン化剤がＰＢＳＦ又は２－ピリジンスルホニルフルオリドである、請求項５に記載の方法。
7. デオキシハロゲン化工程（ｂ）が、有機塩基及び有機溶媒の存在下で実施される、請求項５又は６に記載の方法。
8. 有機塩基がＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、有機溶媒がアセトニトリルである、請求項７に記載の方法。
9. デオキシハロゲン化工程（ｂ）が、フッ化物源として作用する添加剤の存在下でさらに実施される、請求項５から８のいずれか一項に記載の方法。
10. 添加剤がトリエチルアミントリヒドロフルオリドである、請求項９に記載の方法。
11. （ｃ）式ｙのキラルハロゲン化二環式化合物、又はその立体異性体を、エーテル性溶媒／水の混合物の存在下で酸と接触させて、式ｚのハロゲン化二環式カルボン酸化合物、又はその立体異性体：
    

    

    又はその塩を形成することをさらに含む、請求項５から１０のいずれか一項に記載の方法。
12. エーテル性溶媒／水の混合物がＴＨＦ／水の混合物であり、酸がＨＣｌである、請求項１１に記載の方法。
13. （ｄ）式ｚのハロゲン化二環式カルボン酸化合物、又はその立体異性体を、式ａａの化合物：
    

    

    又はその塩と、カップリング剤の存在下で接触させて、式ｂｂのキラル二環式アミド化合物、又はその立体異性体：
    

    

    又はその塩を形成することをさらに含み、式中、各Ｐｇ^５は、アミン保護基であり、各出現時に同一であっても異なっていてもよい、請求項１１又は１２に記載の方法。
14. カップリング剤がＥＤＣＩである、請求項１３に記載の方法。
15. （ｅ）式ｂｂのキラル二環式アミド化合物、又はその立体異性体を、式ｃｃの化合物：
    

    

    、
    又はその塩と接触させて、式ｄｄのキラル二環式ケトン化合物、又はその立体異性体：
    

    

    又はその塩を形成することをさらに含む、請求項１３又は１４に記載の方法。
16. 式ｄｄのキラル二環式ケトン化合物の種を添加することをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
17. 式（Ｉ）のキラル二環式ケトン化合物が、
    

    

    からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
    各Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシからなる群より選択され、
    ｍは、０、１、２、又は３である、
    請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 式（Ｉ）のキラル二環式ケトン化合物が、
    

    

    又はその薬学的に許容される塩である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 式（Ｉ）のキラル二環式ケトン化合物の立体異性体が、式（ＩＩ）の化合物：
    

    

    又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
20. 式（ＩＩ）の化合物が、
    

    

    からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
    各Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシからなる群より選択され、
    ｍは、０、１、２、又は３である、
    請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 式（ＩＩ）の化合物が、
    

    

    又はその薬学的に許容される塩である、請求項２０に記載の方法。
22. ｍが０である、請求項１７、１８、２０、及び２１のいずれか一項に記載の方法。
23. Ｒ^１がシクロプロピルである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
24. 式ｐのキラルＮ－アミノラクタム化合物、又はその立体異性体：
    

    

    又はその塩の調製のための方法であって、式中、
    Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６チオアルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ_２－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、ＣＨ_２ＣＨ_２－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、ＣＨ_２－（４～６員ヘテロシクリル）、ＣＨ_２ＣＨ_２－（４～６員ヘテロシクリル）、５～６員ヘテロアリール、及びＣＨ_２－（５～６員ヘテロアリール）からなる群より選択され、フェニル環が、存在する場合、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群より選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
    ｎは、１、２、又は３であり、
    （ａ）式ｄのキラルヒドロキシジカルボン酸化合物、又はその立体異性体：
    

    

    又はその塩を、式ｅの有機酸塩化物：
    

    

    又はその塩の存在下で反応させて、式ｆのキラル環状カルボン酸無水物化合物、又はその立体異性体：
    

    

    又はその塩を形成することと、
    （ｂ）式ｌの保護ヒドラゾン化合物、又はその立体異性体：
    

    

    又はその塩を、酸添加剤の存在下で反応させて、式ｍのキラルヒドロキシエステルヒドラジン化合物、又はその立体異性体：
    

    

    又はその塩を形成することとを含み、
    Ｐｇ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、又はアリールで置換されていてもよく、
    Ｐｇ^３は、任意選択的なヒドロキシル保護基であり、各出現時に同一であっても異なっていてもよく、
    Ｐｇ^４は、任意選択的なアミン保護基であり、各出現時に同一であっても異なっていてもよく、
    式ｆのキラル環状カルボン酸無水物化合物、又はその立体異性体は、式ｌの保護ヒドラゾン化合物、又はその立体異性体の調製における中間体であり、
    式ｍのキラルヒドロキシエステルヒドラジン化合物、又はその立体異性体は、式ｐのキラルＮ－アミノラクタム化合物、又はその立体異性体の調製における中間体である、
    方法。
25. 工程（ａ）の式ｆのキラル環状カルボン酸無水物化合物の収率が少なくとも８０％である、請求項２４に記載の方法。
26. 収率が少なくとも９３％である、請求項２５に記載の方法。
27. 工程（ｂ）の式ｍのキラルヒドロキシエステルヒドラジン化合物の収率が少なくとも７０％である、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 収率が少なくとも９０％である、請求項２７に記載の方法。
29. 工程（ｂ）の式ｍのキラルヒドロキシエステルヒドラジン化合物対そのジアステレオマーのジアステレオマー比が少なくとも１０：１である、請求項２４から２８のいずれか一項に記載の方法。
30. ジアステレオマー比が少なくとも１４：１である、請求項２９に記載の方法。
31. 酸添加剤がＡｃＯＨである、請求項２４から３０のいずれか一項に記載の方法。
32. （ｃ）式ｆのキラル環状カルボン酸無水物化合物、又はその立体異性体を、反応性アレーン化合物と接触させて、式ｈの化合物、又はその立体異性体：
    

    

    又はその塩を形成することをさらに含む、請求項２４から３１のいずれか一項に記載の方法。
33. 反応性アレーン化合物がベンゼンである、請求項３２に記載の方法。
34. 接触させる工程（ｃ）が、有機溶媒中ルイス酸の存在下で実施される、請求項３２又は３３に記載の方法。
35. ルイス酸がＡｌＣｌ_３であり、有機溶媒がＣＨ_２Ｃｌ_２である、請求項３４に記載の方法。
36. （ｄ）式ｈの化合物、又はその立体異性体を、式ｉ：
    

    

    のアルコール溶媒中で反応させて、式ｊの化合物、又はその立体異性体：
    

    

    又はその塩を形成することをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
37. 式ｉのアルコール溶媒がＥｔＯＨである、請求項３６に記載の方法。
38. 反応させる工程（ｄ）が、酸の存在下で実施される、請求項３６又は３７に記載の方法。
39. 酸がＨ_２ＳＯ_４である、請求項３８に記載の方法。
40. （ｅ）式ｊの化合物、又はその立体異性体を、式ｋのヒドラジン化合物：
    

    

    又はその塩と接触させて、式ｌの保護されたヒドラゾン化合物、又はその立体異性体、又はその塩を形成することをさらに含む、請求項３６から３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 接触させる工程（ｅ）が、酸添加剤の存在下で実施される、請求項４０に記載の方法、
42. 酸添加剤がギ酸である、請求項４１に記載の方法。
43. （ｆ）式ｌの保護されたヒドラゾン化合物、又はその立体異性体を反応させて、式ｎのキラルな保護されたＮ－アミノラクタム化合物、又はその立体異性体：
    

    

    又はその塩を形成することと、
    （ｇ）式ｎのキラルな保護されたＮ－アミノラクタム化合物、又はその立体異性体を脱保護して、式ｏの塩化合物、又はその立体異性体：
    

    

    を形成することと、
    （ｈ）式ｏの塩化合物、又はその立体異性体を、塩基の存在下で反応させて、式ｐのキラルＮ－アミノラクタム化合物、又はその立体異性体を形成することと
    をさらに含む、請求項４０から４２のいずれか一項に記載の方法。
44. 塩基が、水性塩基溶液中のＮａＯＨである、請求項４３に記載の方法。
45. 任意選択的なアミン保護基Ｐｇ^４がＢｏｃである、請求項２４から４４のいずれか一項に記載の方法。
46. ｎが１である、請求項１から４５のいずれか一項に記載の方法。
47. 式ｂのイミデート塩化合物：
    

    

    の調製のための方法であって、
    （ａ）式ａのシアノホルメート化合物を
    

    

    アルコール溶媒中無水酸源の存在下で反応させて、式ｂのイミデート塩化合物を形成すること［式中、無水酸源はＴＭＳＣｌであり、酸はＨＣｌであり、Ｐｇ^１は、任意選択的なヒドロキシル保護基であり、各出現時に同一であっても異なっていてもよい］を含む、方法。
48. アルコール溶媒がＭＴＢＥ中のＥｔＯＨである、請求項４７に記載の方法。
49. 工程（ａ）の式ｂのイミデート塩化合物の収率が少なくとも６５％である、請求項４７又は４８に記載の方法。
50. 収率が少なくとも７８％である、請求項４９に記載の方法。
51. 式ｊのヒドロキシケトエステル化合物、又はその立体異性体の調製のための方法であって、
    

    

    の調製のための方法であって、式中、
    Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６チオアルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ_２－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、ＣＨ_２ＣＨ_２－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、ＣＨ_２－（４～６員ヘテロシクリル）、ＣＨ_２ＣＨ_２－（４～６員ヘテロシクリル）、５～６員ヘテロアリール、及びＣＨ_２－（５～６員ヘテロアリール）からなる群より選択され、フェニル環が、存在する場合、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群より選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
    ｎは、１、２、又は３であり、
    （ａ）式ｈｈのジケトエステル化合物：
    

    

    を、ケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ）の存在下で反応させて、式ｊのヒドロキシケトエステル化合物、又はその立体異性体を形成すること［式中、
    Ｐｇ^３は、任意選択的なヒドロキシル保護基であり、各出現時に同一であっても異なっていてもよい］
    を含む、方法。
52. （ｂ）式ｊのヒドロキシケトエステル化合物、又はその立体異性体を反応させて、式ｌの保護されたヒドラゾン化合物、又はその立体異性体：
    

    

    又はその塩を形成することをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
53. 工程（ａ）の式ｊのヒドロキシケトエステル化合物の収率が少なくとも８０％である、請求項５１に記載の方法。
54. 工程（ｂ）の式ｌの保護されたヒドラゾン化合物の収率が少なくとも８０％である、請求項５２に記載の方法。
55. ＫＲＥＤが高度に立体選択的である、請求項５１から５４のいずれか一項に記載の方法。
56. 工程（ａ）の式ｊのヒドロキシケトエステル化合物の立体異性体過剰が少なくとも９０％である、請求項５１から５５のいずれか一項に記載の方法。
57. ＫＲＥＤが固定化形態又は全細胞の形態で提供される、請求項５１から５６のいずれか一項に記載の方法。
58. ＫＲＥＤが操作されたケトレダクターゼである、請求項５１から５７のいずれか一項に記載の方法。
59. 操作されたケトレダクターゼが、ＡＤＨ－１１４又は１－２００－０－１６である、請求項５８に記載の方法。
60. 補因子の存在をさらに含む、請求項５１から５９のいずれか一項に記載の方法。
61. 補因子が、ＮＡＤ、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰ、又はＮＡＤＰＨである、請求項６０に記載の方法。
62. 補酵素の存在をさらに含む、請求項５１から６１のいずれか一項に記載の方法。
63. 補酵素がグルコースデヒドロゲナーゼである、請求項６２に記載の方法。
64. グルコースデヒドロゲナーゼが、ＧＤＨ－１０５又は１－０３０－０－０５である、請求項６３に記載の方法。
65. アルコールの存在をさらに含む、請求項５１から６１のいずれか一項に記載の方法。
66. アルコールが第２級アルコールである、請求項６５に記載の方法。
67. 第２級アルコールがイソプロパノールである、請求項６６に記載の方法。
68. 方法の少なくとも１つの工程が、少なくともキログラムスケールでスケーラブルである、請求項１から６７のいずれか一項に記載の方法。
69. 請求項１から６８のいずれか一項に記載の方法によって調製された、化合物又はその薬学的に許容される塩。
70. 上に記載した通りの発明。