TW202304921A - 製造雙環酮化合物之方法 - Google Patents

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    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters

Abstract

本文提供製備式 (I) 之雙環酮化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽之方法：
Figure 111112842-A0101-11-0001-1
； 以及藉由該等方法所製備之化合物，其中 R 1、R 2、R 3及 n 係如本文所定義。

Description

製造雙環酮化合物之方法
本文提供了製造可用於哺乳動物之療法及/或預防之雙環酮化合物之方法，還提供藉由該等方法製備之化合物。特定而言，雙環酮化合物係 RIP1 激酶抑制劑之手性化合物，可用於治療與發炎、細胞死亡等相關聯之疾病及病症。
受體相互作用蛋白 1（「RIP1」）激酶係絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶。此外，RIP1 係細胞訊號傳導之調節物，參與計畫性細胞死亡途徑 例如壞死性凋亡之媒介。壞死性細胞死亡之最佳研究形式係由 TNFα（腫瘤壞死因子）引發，但壞死性凋亡亦可由 TNFα 死亡配體家族之其他成員（Fas 及 TRAIL/Apo2L）、干擾素、類鐸受體（TLR）訊號傳導及病毒感染經由 DNA 感測器 DAI（干擾素調節因子之 DNA 依賴型活化物）誘導 [1-3]。TNFα 與 TNFR1（TNF 受體 1）之結合促使 TNFR1 三聚合作用以及形成細胞內複合物，複合物-I。TRADD（TNF 受體相關聯死亡域蛋白）與 TNFR1 之細胞內死亡域結合，並且藉由兩種蛋白質中存在之死亡域招募蛋白激酶 RIP1（受體相互作用蛋白 1）[4]。在初始招募至 TNFR1 相關聯傳訊複合物後，RIP1 易位至二級細胞質複合物，複合物-II [5-7]。複合物-II 由含有蛋白質 FADD（Fas 相關聯蛋白）、RIP1、凋亡蛋白酶-8 及 cFLIP 之死亡域形成。若凋亡蛋白酶-8 未完全活化或其活性被阻斷，則蛋白激酶 RIP3 會被招募到複合物，形成壞死體，此將導致壞死性細胞死亡開始 [8-10]。一旦形成壞死體，RIP1 及 RIP3 就會參與一系列對壞死性細胞死亡至關重要之自身及交叉磷酸化事件。壞死性凋亡可以藉由兩種激酶中任一者之激酶失活突變來完全阻斷，或者藉由 RIP1 激酶抑制劑（壞死抑制素）或 RIP3 激酶抑制劑以化學方式完全阻斷 [11-13]。RIP3 之磷酸化允許假激酶 MLKL（混合譜系激酶域樣）（壞死性細胞死亡之關鍵組分）之結合及磷酸化 [14、15]。
壞死性凋亡在心肌梗死、中風、動脈粥樣硬化、缺血-再灌注損傷、發炎性腸病、視網膜變性及許多其他常見的臨床病症中具有重要的病理生理學相關性 [16]。因此，需要 RIP1 激酶活性之選擇性抑制劑作為由該途徑媒介並與發炎及/或壞死性細胞死亡相關聯之疾病之潛在治療。
之前已經描述了 RIP1 激酶之抑制劑。RIP1 激酶活性之首先公開之抑制劑係壞死抑制素 1 (Nec-1) [17]。此初步發現之後係具有多種阻斷 RIP1 激酶活性能力之經修飾版本的 Nec-1 [11、18]。最近，已經描述了其他 RIP1 激酶抑制劑，它們在結構上與壞死抑制素類化合物不同 [19、20、21]。
然而，包括例如特定立體異構物之抑制劑之合成係困難的。據此需要新的合成過程來製造抑制劑。
本文引用之參考文獻，其每一者皆藉由引用全文併入本文： 1)       Vanden Berghe, T., Linkermann, A., Jouan-Lanhouet, S., Walczak, H. and Vandenabeele, P. (2014) Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways. Nature reviews. Molecular cell biology. 15, 135-147. 2)       Newton, K. (2015) RIPK1 and RIPK3: critical regulators of inflammation and cell death. Trends in cell biology. 25, 347-353. 3)       de Almagro, M. C. and Vucic, D. (2015) Necroptosis: Pathway diversity and characteristics. Semin Cell Dev Biol. 39, 56-62. 4)       Chen, Z. J. (2012) Ubiquitination in signaling to and activation of IKK. Immunological reviews. 246, 95-106. 5)       O'Donnell, M. A., Legarda-Addison, D., Skountzos, P., Yeh, W. C. and Ting, A. T. (2007) Ubiquitination of RIP1 regulates an NF-kappaB-independent cell-death switch in TNF signaling. Curr Biol. 17, 418-424. 6)       Feoktistova, M., Geserick, P., Kellert, B., Dimitrova, D. P., Langlais, C., Hupe, M., Cain, K., MacFarlane, M., Hacker, G. and Leverkus, M. (2011) cIAPs block Ripoptosome formation, a RIP1/caspase-8 containing intracellular cell death complex differentially regulated by cFLIP isoforms. Molecular cell. 43, 449-463. 7)       Bertrand, M. J., Milutinovic, S., Dickson, K. M., Ho, W. C., Boudreault, A., Durkin, J., Gillard, J. W., Jaquith, J. B., Morris, S. J. and Barker, P. A. (2008) cIAP1 and cIAP2 facilitate cancer cell survival by functioning as E3 ligases that promote RIP1 ubiquitination. Mol Cell. 30, 689-700. 8)       Wang, L., Du, F. and Wang, X. (2008) TNF-alpha induces two distinct caspase-8 activation pathways. Cell. 133, 693-703. 9)       He, S., Wang, L., Miao, L., Wang, T., Du, F., Zhao, L. and Wang, X. (2009) Receptor interacting protein kinase-3 determines cellular necrotic response to TNF-alpha. Cell. 137, 1100-1111. 10)     Cho, Y. S., Challa, S., Moquin, D., Genga, R., Ray, T. D., Guildford, M. and Chan, F. K. (2009) Phosphorylation-driven assembly of the RIP1-RIP3 complex regulates programmed necrosis and virus-induced inflammation. Cell. 137, 1112-1123. 11)     Degterev, A., Hitomi, J., Germscheid, M., Ch'en, I. L., Korkina, O., Teng, X., Abbott, D., Cuny, G. D., Yuan, C., Wagner, G., Hedrick, S. M., Gerber, S. A., Lugovskoy, A. and Yuan, J. (2008) Identification of RIP1 kinase as a specific cellular target of necrostatins. Nat Chem Biol. 4, 313-321. 12)     Newton, K., Dugger, D. L., Wickliffe, K. E., Kapoor, N., de Almagro, M. C., Vucic, D., Komuves, L., Ferrando, R. E., French, D. M., Webster, J., Roose-Girma, M., Warming, S. and Dixit, V. M. (2014) Activity of protein kinase RIPK3 determines whether cells die by necroptosis or apoptosis. Science. 343, 1357-1360. 13)     Kaiser, W. J., Sridharan, H., Huang, C., Mandal, P., Upton, J. W., Gough, P. J., Sehon, C. A., Marquis, R. W., Bertin, J. and Mocarski, E. S. (2013) Toll-like receptor 3-mediated necrosis via TRIF, RIP3, and MLKL. The Journal of biological chemistry. 288, 31268-31279. 14)     Zhao, J., Jitkaew, S., Cai, Z., Choksi, S., Li, Q., Luo, J. and Liu, Z. G. (2012) Mixed lineage kinase domain-like is a key receptor interacting protein 3 downstream component of TNF-induced necrosis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109, 5322-5327. 15)     Sun, L., Wang, H., Wang, Z., He, S., Chen, S., Liao, D., Wang, L., Yan, J., Liu, W., Lei, X. and Wang, X. (2012) Mixed Lineage Kinase Domain-like Protein Mediates Necrosis Signaling Downstream of RIP3 Kinase. Cell. 148, 213-227. 16)     Linkermann, A. and Green, D. R. (2014) Necroptosis. The New England journal of medicine. 370, 455-465. 17)     Degterev, A., Huang, Z., Boyce, M., Li, Y., Jagtap, P., Mizushima, N., Cuny, G. D., Mitchison, T. J., Moskowitz, M. A. and Yuan, J. (2005) Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat Chem Biol. 1, 112-119. 18)     Takahashi, N., Duprez, L., Grootjans, S., Cauwels, A., Nerinckx, W., DuHadaway, J. B., Goossens, V., Roelandt, R., Van Hauwermeiren, F., Libert, C., Declercq, W., Callewaert, N., Prendergast, G. C., Degterev, A., Yuan, J. and Vandenabeele, P. (2012) Necrostatin-1 analogues: critical issues on the specificity, activity and in vivo use in experimental disease models. Cell Death Dis. 3, e437. 19)     Harris, P. A., Bandyopadhyay, D., Berger, S. B., Campobasso, N., Capriotti, C. A., Cox, J. A., Dare, L., Finger, J. N., Hoffman, S. J., Kahler, K. M., Lehr, R., Lich, J. D., Nagilla, R., Nolte, R. T., Ouellette, M. T., Pao, C. S., Schaeffer, M. C., Smallwood, A., Sun, H. H., Swift, B. A., Totoritis, R. D., Ward, P., Marquis, R. W., Bertin, J. and Gough, P. J. (2013) Discovery of Small Molecule RIP1 Kinase Inhibitors for the Treatment of Pathologies Associated with Necroptosis. ACS medicinal chemistry letters. 4, 1238-1243. 20)     Najjar, M., Suebsuwong, C., Ray, S. S., Thapa, R. J., Maki, J. L., Nogusa, S., Shah, S., Saleh, D., Gough, P. J., Bertin, J., Yuan, J., Balachandran, S., Cuny, G. D. and Degterev, A. (2015) Structure Guided Design of Potent and Selective Ponatinib-Based Hybrid Inhibitors for RIPK1. Cell Rep. 21)     國際專利公開號 WO 2014/125444。 22)     國際專利公開號 WO 2017/004500。
本文所提供對該等及更多的問題之解決方法。
在一個態樣中，本文提供了製備式 (I) 或式 (II) 之手性雙環酮化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法：
Figure 02_image001
(I)、
Figure 02_image006
(II)； 其中： R 1係選自由以下所組成之群組：C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷基-N(R N) 2、苯基、苄基、4 員至 8 員雜環基及 5 員至 6 員雜芳基，其中 R 1藉由碳原子結合至毗鄰羰基，且 R 1視情況經選自由以下所組成之群組之一個或兩個取代基取代：F、Cl、Br、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷基-N(R N) 2、羥基、羥基甲基、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C(O)C 1-C 6烷基、苯基、苄基、CH 2-(C 3-C 6環烷基)、5 員至 6 員雜芳基及 CH 2-(5 員至 6 員雜芳基)； 每個 R N係獨立地選自由以下所組成之群組：H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基及 C 1-C 6鹵代烷基；或兩個 R N可與毗鄰 N 一起形成 4 員至 6 員環； R 2係選自由以下所組成之群組：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6硫烷基、苯基、苄基、CH 2-(C 3-C 6環烷基)、CH 2CH 2-(C 3-C 6環烷基)、CH 2-(4 員至 6 員雜環基)、CH 2CH 2-(4 員至 6 員雜環基)、5 員至 6 員雜芳基及 CH 2-(5 員至 6 員雜芳基)；其中當存在苯基環時，其可經選自由以下組成之群組之 1 至 3 個取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4鹵代烷氧基及氰基； R 3係選自由以下所組成之群組： D、鹵素、OH、CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、環丙基、C 1-C 4烷氧基及 C 1-C 4鹵代烷氧基；且 n 為 1、2 或 3。
在另一態樣中，本文提供了製備式 (I) 之手性雙環酮化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽之方法，其中 R 1、R 2、 R 3及 n 如本文所定義，該方法包括： (a)在酸添加劑及醇溶劑的存在下，使手性 N-胺基內醯胺式 p化合物或其立體異構物：
Figure 02_image008
； 或其鹽，與式 c之亞胺酯化合物或其鹽接觸：
Figure 02_image010
； 以形成式 x之手性雙環三唑化合物或其立體異構物：
Figure 02_image012
； 或其鹽；其中： Pg 1為視情況選用的羥基保護基團且在每次出現時可為相同或不同；且 該式 x之手性雙環三唑化合物或其立體異構物為該式 (I) 之手性雙環酮化合物或其立體異構物之製備中之中間化合物。
在另一態樣中，本文提供了一種製備式 p之手性 N-胺基內醯胺化合物或其立體異構物或其鹽之方法：
Figure 02_image008
； 或其鹽，其中 R 2及 n 如本文所述，該方法包括： (a)使式 d之手性羥基二羧酸化合物或其立體異構物：
Figure 02_image015
； 或其鹽，在式 e之酸氯化物或其鹽的存在下反應：
Figure 02_image017
； 以形成式 f之手性羧酸環酐化合物或其立體異構物：
Figure 02_image019
； 或其鹽；以及 (b)使式 l之經保護的腙化合物或其立體異構物：
Figure 02_image021
； 或其鹽，在酸添加劑的存在下反應，以形成式 m之手性羥基酯肼化合物或其立體異構物：
Figure 02_image023
； 或其鹽；其中： Pg 2視情況經 C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或芳基取代； Pg 3為視情況選用的羥基保護基團且在每次出現時可為相同或不同； Pg 4為視情況選用的胺保護基團且在每次出現時可為相同或不同； 該式 f之手性羧酸環酐化合物或其立體異構物為該式 l之經保護的腙化合物或其立體異構物之製備中之中間體；且 該式 m之手性羥基酯肼化合物或其立體異構物為該式 p之手性 N-胺基內醯胺化合物或其立體異構物之製備中之中間體。
在另一態樣中，本文提供了一種製備式 p之手性 N-胺基內醯胺化合物或其立體異構物或其鹽之方法，該方法包括： (a)使式 d之手性羥基二羧酸化合物或其立體異構物：
Figure 02_image015
； 或其鹽，在式 e之酸氯化物或其鹽的存在下反應：
Figure 02_image017
； 以形成式 f之手性羧酸環酐化合物或其立體異構物：
Figure 02_image019
； 或其鹽；其中： Pg 2、Pg 3及 Pg 4如本文所定義；及 該式 f之手性羧酸環酐化合物或其立體異構物為該式 p之手性 N-胺基內醯胺化合物或其立體異構物之製備中之中間體。
在另一態樣中，本文提供了一種製備式 p之手性 N-胺基內醯胺化合物或其立體異構物或其鹽之方法，該方法包括： (b)使式 l之經保護的腙化合物或其立體異構物：
Figure 02_image021
； 或其鹽，在酸添加劑的存在下反應，以形成式 m之手性羥基酯肼化合物或其立體異構物：
Figure 02_image023
； 或其鹽；其中： Pg 2、Pg 3及 Pg 4如本文所定義；及 該式 m之手性羥基酯肼化合物或其立體異構物為該式 p之手性 N-胺基內醯胺化合物或其立體異構物之製備中之中間體。
在另一態樣中，本文提供了製備式 b之亞胺酯鹽化合物之方法：
Figure 02_image028
； 該方法包含： (a)使式 a之氰基甲酸酯化合物：
Figure 02_image030
； 在醇溶劑中之無水酸源的存在下反應，以形成該式 b之亞胺酯鹽化合物，其中該無水酸源為 TMSCl，該酸為 HCl，且 Pg 1為視情況選用的羥基保護基團且在每次出現時可為相同或不同。
在另一態樣中，本文提供了製備式 (III) 或式 (IV) 之手性雙環酮化合物：
Figure 02_image032
(III)、
Figure 02_image034
(IV)； 或其醫藥上可接受之鹽之方法，其中 R 1、R 2及 R 3係如本文所定義。
在另一態樣中，本文提供了一種製備式 j,之羥基酮酯化合物或其立體異構物之方法：
Figure 02_image036
； 該方法包含： (a)使式 hh之二酮酯化合物：
Figure 02_image038
； 在酮還原酶的存在下反應以形成式 j之羥基酮酯化合物或其立體異構物或其鹽，其中 R 2、Pg 3及 n 如本文所定義。
在另一態樣中，本文提供了藉由本文描述之方法製備之化合物。
主題方法在製備式 (I)、式 (II)、式 (III) 或式 (IV) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽中提供出乎意料地更佳之總產率，並且藉由避免潛在的外消旋化事件而提供改進的產品純度、改進的非鏡像異構比率、改進的立體異構物過量、及改進的產率。下面提供了額外的實施例及細節。
相關申請的交叉引用
本申請案主張 2021 年 4 月 2 日提交的美國臨時專利申請號 63/170,422 之優先權的權益，其內容藉由引用方式全文併入本文中。 界定
如本文所提供的，所有化學式及通用化學結構應被解釋為提供如所屬技術領域中具有通常知識者所理解之原子之間的適當化合價及化學穩定鍵。在適當的情況下，取代基可以與多於一個毗鄰原子鍵合（例如，烷基包括存在兩個鍵之亞甲基）。
在本文提供之化學式中，「鹵素」或「鹵代」是指氟、氯及溴（ 即，F、Cl、Br）。
「烷基」，除非另外特別定義，否則是指視情況取代之直鏈或支鏈 C 1-C 12烷基基團。在一些實施例中，「烷基」是指 C 1-C 6烷基基團。示例性烷基基團包括甲基、乙基、丙基、 異丙基、 正丁基、 異丁基、 三級丁基、 二級丁基、 正戊基、 正己基、 正庚基及 正辛基。本文提供之經取代的烷基基團被選自由以下所組成之群組之一或多個取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C 3-C 6環烷基、苯基、OH、CO 2H、CO 2(C 1-C 4烷基)、NH 2、NH(C 1-C 4烷基)、N(C 1-C 4烷基) 2、NH(C=O)C 1-C 4烷基、(C=O)NH(C 1-C 4烷基)、(C=O)N(C 1-C 4烷基) 2、S(C 1-C 4烷基)、SO(C 1-C 4烷基)、SO 2(C 1-C 4烷基)、SO 2NH(C 1-C 4烷基)、SO 2N(C 1-C 4烷基) 2及 NHSO 2(C 1-C 4烷基)。在一些實施例中，經取代的烷基基團具有 1 或 2 個取代基。在一些實施例中，烷基基團未經取代。
「環烷基」，除非另有特別定義，否則是指視情況經取代的 C 3-C 12環烷基基團，且包括稠合、螺環及橋接雙環基團，其中取代基選自由以下所組成之群組：鹵素、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C 3-C 6環烷基、苯基、OH、CO 2H、CO 2(C 1-C 4烷基)、NH 2、NH(C 1-C 4烷基)、N(C 1-C 4烷基) 2、NH(C=O)C 1-C 4烷基、(C=O)NH(C 1-C 4烷基)、(C=O)N(C 1-C 4烷基) 2、S(C 1-C 4烷基)、SO(C 1-C 4烷基), SO 2(C 1-C 4烷基)、SO 2NH(C 1-C 4烷基)、SO 2N(C 1-C 4烷基) 2及 NHSO 2(C 1-C 4烷基)。在一些實施例中，環烷基是指 C 3-C 6環烷基基團。在一些實施例中，C 3-C 6環烷基基團視情況經 1 至 3 個鹵素原子取代。在一些實施例中，C 3-C 6環烷基基團視情況經 1 至 3 個氟原子取代。示例性 C 3-C 6環烷基基團包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。示例性 C 3-C 12環烷基基團進一步包括雙環[3.1.0]己基、雙環[2.1.1]己基、環庚基、雙環[4.1.0]庚基、螺[4.2]庚基、環辛基、螺[4.3]辛基、螺[5.2]辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基、十氫萘基及螺[5.4]癸基。在適當的情況下，環烷基基團可以與其他基團稠合，使得環烷基基團與另一環系統（例如，式 I 之 C 環）之間存在多於一個化學鍵。在一些實施例中，環烷基基團未經取代。
「鹵代烷基」，除非另外特別定義，否則是指直鏈或支鏈 C 1-C 12烷基基團，其中一或多個氫原子被鹵素置換。在一些實施例中，「鹵代烷基」是指 C 1-C 6鹵代烷基基團。在一些實施例中，鹵代烷基基團之 1 至 3 個氫原子被鹵素置換。在一些實施例中，鹵代烷基基團之每個氫原子被鹵素（例如，三氟甲基）置換。在一些實施例中，鹵代烷基如本文所定義，其中鹵素在每種情況下為氟。示例性鹵代烷基基團包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基及五氟乙基。
「烷氧基」，除非另外特別定義，否則是指直鏈或支鏈 C 1-C 12烷基基團，其中在每種情況下在兩個碳原子之間存在一或多個氧原子。在一些實施例中，「烷氧基」是指 C 1-C 6烷氧基基團。在一些實施例中，本文提供之 C 1-C 6烷氧基基團具有一個氧原子。示例性烷氧基基團包括甲氧基、乙氧基、CH 2OCH 3、CH 2CH 2OCH 3、CH 2OCH 2CH 3、CH 2CH 2OCH 2CH 3、CH 2OCH 2CH 2CH 3、CH 2CH 2CH 2OCH 3、CH 2OCH(CH 3) 2、CH 2OC(CH 3) 3、CH(CH 3)OCH 3、CH 2CH(CH 3)OCH 3、CH(CH 3)OCH 2CH 3、CH 2OCH 2OCH 3、CH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 3及 CH 2OCH 2OCH 2OCH 3。
「環烷氧基」，除非另外特別定義，否則是指如上定義之 C 4-C 10或 C 4-C 6烷氧基基團，其中該基團為環狀的並且含有一個氧原子。示例性環烷氧基基團包括氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及四氫哌喃基。
「鹵代烷氧基」，除非另外特別定義，否則是指如上定義之 C 1-C 6鹵代烷基基團，其中在每種情況下在兩個碳原子之間存在一個或兩個氧原子。在一些實施例中，本文提供之 C 1-C 6鹵代烷氧基基團具有一個氧原子。示例性鹵代烷氧基基團包括 OCF 3、OCHF 2及 CH 2OCF 3。
「硫烷基」，除非另外特別定義，否則是指如上定義之 C 1-C 12或 C 1-C 6烷氧基基團，其中氧原子被硫原子置換。在一些實施例中，硫烷基基團可以包括被一個或兩個氧原子取代之硫原子（即，烷基碸及烷基亞碸）。示例性硫烷基基團為在上述烷氧基定義中示例之彼等，其中每個氧原子在每種情況下被硫原子置換。
「硫環烷基」，除非另外特別定義，否則是指如上定義之 C 4-C 10或 C 4-C 6硫烷基基團，其中該基團為環狀的並且含有一個硫原子。在一些實施例中，硫環烷基基團之硫原子被一個或兩個氧原子取代（即，環狀碸或亞碸）。示例性硫環烷基基團包括硫雜環丁烷基、硫雜環戊烷基、硫雜環己烷基、1,1-二氧雜硫雜環戊烷基及 1,1-二氧雜硫雜環己烷基。
「雜環基」，除非另外特別定義，否則是指在環中具有除碳以外之至少一個原子之單個飽和或部分不飽和 4 員至 8 員環，其中該原子係選自由氧、氮及硫組成之群組；該術語亦包括具有至少一個此種飽和或部分不飽和環之多重稠合環系統，該等多重稠合環系統具有 7 至 12 個原子並且在下文進一步描述。因此，該術語包括在環中具有約 1 至 7 個碳原子以及選自由氧、氮及硫組成之群組的約 1 至 4 個雜原子之單個飽和或部分不飽和環（例如，3、4、5、6、7 或 8 員環）。該環可為 C-支鏈的（即，被 C 1-C 4烷基取代）。該環可經一或多個（例如 1、2 或 3 個）側氧基團取代，並且硫原子及氮原子亦可以以它們的氧化形式存在。示例性雜環包括但不限於四氫吖唉基、四氫呋喃基及哌啶基。當化合價要求允許時，多重稠合環系統之環可以經由稠合鍵、螺鍵及橋接鍵彼此連接。應當理解，多重稠合環系統之各個環可以相對於彼此以任何次序連接。亦應理解，多重稠合環系統（如上文針對雜環所定義）之連接點可以在多重稠合環系統之任何位置。亦應當理解，雜環或雜環多重稠合環系統之連接點可以在包括碳原子及氮原子之雜環基基團之任何合適的原子處。示例性雜環包括但不限於吖丙啶基、四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、二氫噁唑基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯並噁嗪基、二氫噁唑基、苯并二氫哌喃基、1,2-二氫吡啶基、2,3-二氫苯並呋喃基、1,3-苯並間二氧雜環戊烯基、1,4-苯並二噁烷基、螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉基]-3'-酮、異吲哚啉-1-酮、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、咪唑啶-2-酮 N-甲基哌啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲、二氧戊環、鄰苯二甲醯亞胺、1,4-二噁烷、硫嗎啉、硫嗎啉-S-氧化物、硫嗎啉-S,S-氧化物、哌喃、3-吡咯啉、噻喃、哌喃酮、四氫噻吩、奎寧環、托烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、(1R,4R)-2-氧雜-5-辛烷[2.2.2]辛烷及吡咯啶-2-酮。
在一些實施例中，雜環基係具有選自由氮、氧及硫組成之群組的 1 至 3 個雜原子之 C 4-C 10雜環基。在一些實施例中，雜環基基團既不是雙環亦不是螺環。在一些實施例中，雜環基係具有 1 至 3 個雜原子之 C 5-C 6雜環基，其中若存在 3 個雜原子，則至少 2 個係氮。
「芳基」，除非另外特別定義，否則是指單個全碳芳環或多重稠合全碳環系統，其中環中之至少一者為芳族的，並且其中芳基基團具有 6 至 20 個碳原子、6 至 14 個碳原子、6 至 12 個碳原子或 6 至 10 個碳原子。芳基包括苯基自由基。芳基亦包括具有約 9 至 20 個碳原子之多重稠合環系統（例如，包含 2、3 或 4 個環之環系統），其中至少一個環為芳族的並且其中其他環可為芳族的或非芳族的（即碳環）。此類多重稠合環系統視情況經多重稠合環系統之任何碳環部分上之一或多個（例如 1、2 或 3 個）側氧基團取代。當化合價要求允許時，多重稠合環系統之環可以經由稠合鍵、螺鍵及橋接鍵彼此連接。應當理解，如上定義之多重稠合環系統之連接點可以在環系統之任何位置，包括環之芳族或碳環部分。示例性芳基基團包括苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、蒽基等。
「雜芳基」，除非另外特別定義，否則是指在環中具有除碳以外之至少一個原子之 5 員至 6 員芳環，其中該原子選自由氧、氮及硫組成之群組；「雜芳基」亦包括具有 8 至 16 個原子之多重稠合環系統，其具有至少一個此種芳環，該等多重稠合環系統在下文進一步描述。因此，「雜芳基」包括具有約 1 至 6 個碳原子及選自氧、氮及硫之約 1 至 4 個雜原子之單個芳環。若環為芳族的，則硫原子及氮原子亦可以以氧化形式存在。示例性雜芳基環系統包括但不限於吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。「雜芳基」亦包括多重稠合環系統（例如，包含 2 或 3 個環之環系統），其中如上定義之雜芳基基團與選自雜芳基（以形成例如萘啶基，諸如 1,8-萘啶基）、雜環（以形成例如 1,2,3,4-四氫萘啶基，諸如 1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基）、碳環（以形成例如 5,6,7,8-四氫喹啉基）及芳基（以形成例如吲唑基）之一或多個環稠合以形成多重稠合環系統。因此，雜芳基（單個芳環或多重稠合環系統）在雜芳環內具有 1 至 15 個碳原子及約 1 至 6 個雜原子。此類多重稠合環系統可視情況經稠合環之碳環或雜環部分上之一或多個（例如 1、2、3 或 4 個）側氧基團取代。當化合價要求允許時，多重稠合環系統之環可以經由稠合鍵、螺鍵及橋接鍵彼此連接。應當理解，多重稠合環系統之各個環可以相對於彼此以任何次序連接。亦應理解，多重稠合環系統（如上文針對雜芳基所定義）之連接點可以在多重稠合環系統之任何位置，包括多重稠合環系統之雜芳基、雜環、芳基或碳環部分。亦應理解，雜芳基或雜芳基多重稠合環系統之連接點可以在雜芳基或雜芳基多重稠合環系統之任何合適的原子處，包括碳原子及雜原子（例如，氮）。示例性雜芳基包括但不限於吡啶基、吡咯基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、惡二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、吲唑基、5,6,7,8-四氫異喹啉基苯並呋喃基、苯並咪唑基、硫雜萘次甲基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑及 3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環-戊[1,2-c]吡唑。
如本文所用，術語「手性」是指具有鏡像配偶體之不可重疊性之分子，而術語「非手性」是指可疊合在其鏡像配偶體上之分子。
如本文所用，術語「立體異構物」是指具有相同化學組成，但原子或基團在空間上的排列不同之化合物。
如本文所使用，與化學結構中之鍵相交之波浪線「
Figure 02_image040
」表示化學結構中和波狀鍵相交之鍵與分子之其餘部分之連接點。
如本文所用，術語「C-連接的」意指該術語所描述之基團藉由環碳原子連接分子之其餘部分。
如本文所用，術語「N-連接的」意指該術語所描述之基團藉由環氮原子連接至分子之其餘部分。
「非鏡像異構物」指代具有兩個或更多個手性中心並且其分子不是彼此鏡像的立體異構物。非鏡像異構物具有不同的物理性質，例如，熔點、沸點、光譜特性及反應性。非鏡像異構物之混合物可以在高解析度分析過程（諸如電泳及層析術）下分離。
「鏡像異構物」指代化合物的兩種立體異構物，它們是彼此不可重疊的鏡像。
本文所使用之立體化學定義及慣例通常遵循 S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds,” John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994。本發明之化合物可含有不對稱或手性中心，因此以不同的立體異構形式存在。本發明化合物的所有立體異構形式，包括但不限於非對映異構物、對映異構物及阻轉異構物，以及它們的混合物，例如外消旋混合物，形成本發明的一部分。多種有機化合物以光學活性形式存在，亦即，其具有使平面-偏振光之平面旋轉的能力。在描述光學活性化合物時，前綴 D 及 L 或者 R 及 S 用於表示分子圍繞其手性中心的絕對組態。前綴 d 及 l 或者 (+) 及 (-) 用於表示該化合物對平面偏振光的旋轉符號，其中 (-) 或 1 表示該化合物為左旋。帶有 (+) 或 d 前綴的化合物為右旋。對於給定的化學結構，此等立體異構物是相同者，但它們是彼此之鏡像。特定之立體異構物亦可以稱為鏡像異構物，並且該等異構物之混合物通常稱為鏡像異構物混合物。鏡像異構物之 50:50 混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，它們可能出現在化學反應或過程中沒有立體選擇或立體特異性之處。術語「外消旋混合物」及「外消旋物」指代兩種鏡像體種類的等莫耳混合物，其不具旋光性。
當本文化合物式中之鍵以非立體化學方式（ 例如扁平）繪製時，該鍵所連接之原子包括所有立體化學可能性。當本文化合物式中之鍵以所定義之立體化學方式（ 例如粗體、粗體-楔形、虛線或虛線-楔形）繪製時，應當理解，除非另外說明，否則立體化學鍵所連接之原子絕對富集在所示絕對立體異構物中。在一個實施例中，該化合物可為所示絕對立體異構物之至少 51%。在另一實施例中，該化合物可為所示絕對立體異構物之至少 80%。在另一實施例中，該化合物可為所示絕對立體異構物之至少 90%。在另一實施例中，該化合物可為所示絕對立體異構物之至少 95%。在另一實施例中，該化合物可為所示絕對立體異構物之至少 97%。在另一實施例中，該化合物可為所示絕對立體異構物之至少 98%。在另一實施例中，該化合物可為所示絕對立體異構物之至少 99%。
如本文所用，術語「互變異構物」或「互變異構形式」是指可經由低能障壁互變之具有不同能量之結構異構物。例如，質子互變異構物(亦稱為質子異變的互變異構物)包括經由質子遷移發生之相互轉化，諸如酮基-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價互變異構物包括藉由一些鍵結電子之重組實現之互變。
如本文所用，術語「溶劑合物」是指一或多種溶劑分子與本發明之化合物之締合物或複合物。形成溶劑合物之溶劑之實例包括但不限於水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。術語「水合物」是指其中溶劑分子為水之複合物。在一些實施例中，本文提供之化合物之水合物為酮水合物。
如本文所用，術語「保護基團 (protective group)」或「保護基團 (protecting group)」是指通常用於阻斷或保護化合物上之特定官能基團之取代基。例如，「胺基保護基團」為連接至胺基基團的取代基，其阻斷或保護化合物中之胺基官能基。合適的胺基保護基團包括乙醯基、三氟乙醯基、三級丁氧羰基 (BOC)、芐氧羰基 (CBZ) 及 9-茀基亞甲基氧羰基 (Fmoc)。類似地，「羥基保護基團」是指羥基基團之取代基，其阻斷或保護羥基官能基。合適的保護基團包括乙醯基及矽烷基。「羧基保護基團」是指羧基基團之取代基，其阻斷或保護羧基官能基。常見的羧基保護基團包括苯磺醯基乙基、氰基乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-(對硝基苯基亞磺醯基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。對於保護基團及其用途之一般描述，請參見 P.G.M.Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4 thedition, Wiley-Interscience, New York, 2006。
如本文所用，術語「哺乳動物」包括但不限於人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、貓、馬、牛、豬及羊。
如本文中所使用，術語「醫藥上可接受之鹽」意欲包括取決於發現自本文所述化合物上之特定取代基使用相對無毒之酸或鹼製得之活性化合物之鹽。當本發明之化合物含有相對酸性的官能基時，鹼加成鹽可藉由使此類化合物之中性形式與足量的所欲之鹼接觸（無論是與純淨物接觸還是在合適的惰性溶劑中接觸）而獲得。衍生自醫藥上可接受之無機鹼之鹽類的實例包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及諸如此類。衍生自醫藥上可接受之有機鹼之鹽類包括一級胺鹽、二級胺鹽及三級胺鹽，該等胺包括經取代胺、環胺、天然胺及諸如此類，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因 (caffeine)、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺乙醇、2-二甲胺乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙嗎福林、N-乙哌啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、哈胺 (hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎福林、哌𠯤、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因 (procaine)、嘌呤、可可鹼 (theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺丁三醇及諸如此類。當本發明之化合物含有相對鹼性的官能基時，酸加成鹽可藉由使此類化合物之中性形式與足量的所欲之酸接觸（無論是與純淨物接觸還是在合適的惰性溶劑中接觸）而獲得。醫藥上可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自諸如以下等無機酸者：鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及諸如此類；以及衍生自諸如以下等相對無毒之有機酸的鹽：乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、丁烯二酸、苦杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及諸如此類。亦包括胺基酸之鹽，例如精胺酸鹽及諸如此類；及諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及諸如此類等有機酸之鹽（例如參見 Berge, S. M.等人，"Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19）。本發明之某些特定化合物含有鹼性官能基及酸性官能基二者，此使得該等化合物可轉化成鹼或酸加成鹽。
化合物之中性形式較佳地可藉由使鹽與鹼或酸接觸並以常規方式分離母體化合物而再生。化合物之母體形式在某些物理性質上不同於各種鹽形式，諸如在極性溶劑中之溶解度，但是在其他方面，為了本發明之目的，鹽與化合物之母體形式等價。
除了鹽形式之外，本發明亦提供前驅藥形式之化合物。如本文所用，術語「前驅藥」是指在生理條件下容易發生化學變化以提供本發明之化合物之彼等化合物。此外，前驅藥可在離體環境中藉由化學或生化方法轉化為本發明之化合物。例如，將前驅藥放入包含合適的酶或化學試劑的透皮貼劑儲器中時，其可以緩慢轉化為本發明之化合物。
本發明之前驅藥包括其中胺基酸殘基或二或更多個（例如，兩個、三個或四個）胺基酸殘基之多肽鏈藉由醯胺鍵或酯鍵共價連接至本發明之化合物的游離胺基、羥基或羧酸基團的化合物。胺基酸殘基包括但不限於通常由三個字母符號表示的 20 種天然存在的胺基酸，亦包括磷酸絲胺酸、磷酸蘇胺酸、磷酸酪胺酸、4-羥脯胺酸、羥離胺酸、鎖鏈素 (demosine)、異鎖鏈素 (isodemosine)、γ-羧基麩胺酸鹽、馬尿酸、八氫吲哚-2-甲酸、Statine、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸、青黴胺、鳥胺酸、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、甲基-丙胺酸、對苯甲醯基苯丙胺酸、苯基甘胺酸、炔丙基甘胺酸、肌胺酸、甲硫胺酸碸及三級丁基甘胺酸。
亦包括其他類型之前驅藥。例如，本發明之化合物之游離羧基基團可衍生為醯胺或烷基酯。作為另一實例，本發明包含游離羥基基團之化合物可藉由將羥基基團轉化為以下基團而衍生為前驅藥，該基團例如但不限於磷酸酯基團、半琥珀酸酯基團、二甲胺基乙酸酯基團或磷醯氧基甲氧基羰基基團，如以下文獻中所述：Fleisher, D . 等人，(1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs，Advanced Drug Delivery Reviews，19:115。亦包括羥基及胺基之胺甲酸酯前驅藥，以及羥基之碳酸酯前驅藥、磺酸酯及硫酸酯。亦包括衍生為 (醯氧基)甲基及 (醯氧基)乙基醚的羥基，其中醯基可為烷基酯，其視情況經包括但不限於醚、胺和羧酸官能團在內的基團取代，或其中醯基為如上所述之胺基酸酯。此類前驅藥描述於 J. Med. Chem. (1996), 39:10 中。更具體的實例包括用以下基團置換醇基團之氫原子，該基團諸如 (C 1-6)烷醯基氧甲基、1-((C 1-6)烷醯基氧)乙基、1-甲基-1-((C 1-6)烷醯基氧)乙基、(C 1-6)烷氧基羰基氧甲基、N-(C 1-6)烷氧基羰基胺基甲基、琥珀醯基、(C 1-6)烷醯基、α-胺基(C 1-4)烷醯基、芳基醯基及 α-胺基醯基或 α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中各 α-胺基醯基基團獨立地選自天然存在的 L-胺基酸、P(O)(OH) 2, -P(O)(O(C 1-6)烷基) 2或醣苷基（由半縮醛形式的碳水化合物之羥基基團去除所產生的自由基）。
有關前驅藥衍生物之其他實例，參見例如：a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, 等人 (Academic Press, 1985)；b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs,” by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；d) H. Bundgaard, 等人, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)；及 e) N. Kakeya, 等人, Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)，該等文獻各自藉由引用明確地併入本文。
此外，本發明提供了本發明之化合物之代謝物。如本文所用，「代謝物」是指指定化合物或其鹽在體內代謝產生的產物。該等產物可例如由所投予之化合物的氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺、酯化、脫酯、酵素裂解等產生。
代謝產物通常藉由以下方法來鑑定：製備本發明之化合物之放射性標記（例如， 14C 或 3H）同位素，以可偵測劑量（例如，大於約 0.5 mg/kg）腸胃外投予動物（諸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴）或人類，等待足夠長的時間以使代謝發生（通常約 30 秒至 30 小時），然後從尿液、血液或其他生物樣本中分離其轉化產物。這些產物易於分離，因為它們帶有標記（其他產物藉由使用能夠結合代謝物中尚存的抗原決定基的抗體來分離）。代謝物結構以常規方式測定，例如藉由 MS、LC/MS 或 NMR 分析來確定。一般而言，代謝物分析按照與本領域技術人員所熟知的常規藥物代謝研究相同的方式進行。代謝產物（只要它們在活體內未以其他方式發現）可用於診斷測定本發明之化合物之治療劑量。
本發明之某些化合物可以非溶劑化形式存在，亦可以溶劑化形式（包括水合形式）存在。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化形式等效，並旨在涵蓋於本發明之範圍內。本發明之某些化合物可以多種結晶或無定形形式存在。大體上，所有物理形式對於本發明所設想的用途皆為等效，並且旨在落入本發明之範圍內。
本發明之某些化合物具有不對稱碳原子（光學中心）或雙鍵；外消旋物、非鏡像異構物、幾何異構物、位置異構物及個別異構物（例如，單獨的鏡像異構物）皆旨在涵蓋於本發明之範圍內。
如本文所用，術語「組成物」旨在涵蓋包含指定量之指定成分之產物，以及直接或間接由指定量之指定成分組合產生之任何產物。「醫藥上可接受之」意指載劑、稀釋劑或賦形劑必須與配方之其他成分相容並且對其接受者無害。
術語「治療（treat 及 treatment）」是指治療性治療及/或預防性治療或預防措施，其中目的是預防或減緩（減輕）非所欲生理變化或病症，諸如例如癌症之發展或擴散。為了本發明的目的，有益的或期望的臨床結果包括但不限於症狀減輕、疾病或病症程度減輕、疾病或病症狀態穩定（即不惡化）、疾病惡化的延遲或減慢、改善或減輕疾病狀態或病症、及緩解（無論是部分還是全部），無論是可偵測的還是不可偵測的。與未接受治療的預期存活期相比，「治療」亦可意味著存活期延長。需要治療之人包括已患有疾病或病症之人，以及易於有疾病或病症之人或待預防疾病或病症之人。
短語「治療有效量」或「有效量」是指本發明之化合物之量，其 (i) 治療或預防特定疾病、病況或病症，(ii) 減輕、改善、或消除特定疾病、病況或病症之一或多種症狀，或 (iii) 預防或延遲如本文中所述該特定疾病、病況或病症之一或多種症狀之發作。對於癌症療法，可例如藉由評估疾病進展時間 (TTP) 及/或確定反應率 (RR) 來測量療效。
術語「生物利用度」是指投予患者之給定量藥物之全身性利用度（即血液/血漿水準）。生物利用度為絕對性術語，表示藥物從投予劑型到達全身循環之時間（速率）及總量（程度）之量度。
「酮還原酶」及「KRED」在本文中可互換使用，是指具有將羰基基團還原為其相應醇之酶催化能力之多肽。例如，已發現某些屬於酮還原酶 (KRED) 或羰基還原酶類別 (EC 1.1.1.184) 之酶可用於將前立體異構物醛或酮受質立體選擇性地轉化為相應的手性醇產物。KRED 通常將酮或醛受質轉化為相應的醇產物，但亦可以催化逆反應，將醇受質氧化為相應的酮/醛產物，然後有時稱為例如醇去氫酶 (ADH)。醇去氫酶 (EC 1.1.1.1) 屬於一組促進醇與醛或酮之間轉化之酶。酮及醛之還原以及醇藉由酶諸如 KRED 之氧化需要輔因子，最常見的是還原型菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸 (NADH) 或還原型菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADPH)，以及用於氧化反應之菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 或菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADP)。NADH 及 NADPH 用作電子供體，而 NAD 及 NADP 用作電子受體。KRED 越來越多地用於將酮及醛立體選擇性地轉化為用於生產關鍵藥物化合物之手性醇化合物。
使用 KRED 產生有用化學化合物之實例包括 4-氯乙醯乙酸酯之不對稱還原（例如，Zhou 等人，J. Am. Chem. Soc. (1983), 105(18):5925-5926；Santaniello 等人，J. Chem. Res., Synop.(1984), 4:132-133；美國專利號 5,559,030；美國專利號 5,700,670 及美國專利號 5,891,685）、二側氧羧酸之還原（例如，美國專利號 6,399,339）、(S)-氯-5-羥基-3-側氧己酸 三級丁酯之還原（例如，美國專利號 6,645,746 及國際專利公開號 WO 01/40450）、基於吡咯并三嗪之化合物之還原（例如，美國專利申請公開號 2006/0286646）、經取代之苯乙酮之還原（例如，美國專利號 6,800,477）及酮基硫雜環戊烷之還原（例如，國際專利公開號 WO 2005/054491 及 Noey等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2015), 112(15):E7065-E7072）。
在一些實施例中，酮還原可以在醇諸如異丙醇存在下進行，以提供用於逆氧化反應（醇去氫）之受質。在一些實施例中，在酮還原反應中消耗之 NADH/NADPH 藉由逆氧化反應而再生。在一些實施例中，KRED 能夠立體選擇性地將 2,4-二側氧-4-苯基-丁酸乙酯還原為相應的醇，(-)-乙基 (R)-2-羥基-4-側氧-4-苯基丁酸酯。在一些實施例中，KRED 利用輔因子還原型菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸 (NADH) 或還原型菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADPH) 作為還原劑。在其他實施例中，在酮還原反應中消耗之 NADH/NADPH 由輔酶諸如葡萄糖去氫酶或甲酸去氫酶而再生。例如，葡萄糖去氫酶之受質為葡萄糖，而甲酸為甲酸去氫酶之受質。如本文所用之酮還原酶及輔酶包括天然存在之（野生型）以及經工程改造之酮還原酶及輔酶。經工程改造之酮還原酶之實例描述於例如美國專利號 7,820,421 中。
在一些實施例中，當使用宿主生物之全細胞進行該方法時，全細胞天然或重組地提供 KRED、輔酶及/或輔因子。在一些實施例中，經工程改造之酮還原酶及/或輔酶以純化酶、用編碼酶之基因轉化之全細胞及/或此類細胞之細胞萃取物及/或裂解物之形式加入至反應混合物中。編碼經工程改造之酮還原酶及/或輔酶之基因可以單獨轉化至宿主細胞中或一起轉化至同一宿主細胞中。例如，可以用編碼經工程改造之酮還原酶之基因轉化一組宿主細胞，並且可以用編碼輔酶之基因轉化另一組宿主細胞。兩組經轉化的細胞可以以全細胞之形式，或以來源於其的裂解物或萃取物之形式一起用於反應混合物中。在其他實施例中，宿主細胞可以用編碼經工程改造之酮還原酶及輔酶之基因轉化。
在一些實施例中，用編碼經工程改造之酮還原酶或輔酶之基因或其細胞萃取物及/或裂解物轉化之全細胞以多種不同形式使用，包括固體（例如，凍乾、噴霧乾燥等）或半固體（例如，粗製糊）。例如，細胞萃取物或細胞裂解物可以藉由沉澱（硫酸銨、聚乙烯亞胺、熱處理等，然後在凍乾之前進行去鹽過程（例如，超濾、透析等））進行部分純化。任何細胞製劑皆可以藉由使用已知交聯劑諸如例如戊二醛進行交聯或固定至固相（例如 Eupergit C 等）來穩定。
在一些實施例中，本發明的酶以各種形式使用，包括純化酶、粗製酶、微生物培養物、細菌細胞及其經處理對象。本文使用之經處理對象之實例包括凍乾的細菌細胞、丙酮乾燥的細菌細胞、研磨的細菌細胞、細菌細胞的自消化物質、細菌細胞的經超音處理的對象、細菌細胞萃取物或細菌細胞之經鹼處理的對象。在其他實施例中，可以將如上所述之各種純度或形式之酶固定化以供使用，例如，藉由已知方法，包括對無機載劑諸如矽膠及陶瓷、纖維素、離子交換樹脂等之吸附方法，聚丙烯醯胺法、含硫多醣凝膠法（例如卡拉膠凝膠法）、海藻酸凝膠法、瓊脂凝膠法等。所屬技術領域中通常已知之任何固定酶之方法皆可以用於將酶固定至載劑。例如，酶可以直接結合至具有一或多個官能基團之樹脂之膜、顆粒等，或者它可以藉由具有一或多個官能基團之橋接化合物例如戊二醛結合至樹脂。此類酶固定化反應描述於例如第 2 版 Microbial Enzymes and Biotechnology (Elsevier Applied Science 1990; Ed. W. M. Fogarty and C. T. Kelly) 第 369-394 頁。
「天然存在」或「野生型」是指在自然界中發現之形式。例如，天然存在之或野生型多肽或多核苷酸序列係存在於生物體中之序列，該序列可以從自然界之來源中分離出並且未藉由人為操縱而被有意地修飾。
如本文所用之「經工程改造之酮還原酶」是指具有藉由人為操縱產生之變異體序列（例如，藉由天然存在之親本酶之定向進化或先前衍生自天然存在之酶的變異體之定向進化而產生之序列）之酮還原酶。
如本文所用之「高度立體選擇性」是指能夠將受質轉化或還原為相應產物（例如，將 2,4-二側氧-4-苯基-丁酸乙酯轉化或還原為 (-)-乙基 (R)-2-羥基-4-側氧-4-苯基丁酸酯）之酮還原酶），具有至少約 99% 之立體異構物過量。在一些實施例中，KRED 係高度立體選擇性的。在一些實施例中，如本文所用之「立體異構物過量」是指鏡像異構物過量。「鏡像異構物過量」或「ee」在本文中可互換使用，是指樣本相較於其相應之不可重疊鏡像化合物含有一種鏡像異構物之程度。外消旋混合物具有 0% 之 ee，而僅包含一種鏡像異構物之樣本具有 100% 之 ee。 製造 RIP1 激酶抑制劑之方法
本文提供了製備可用於治療與發炎、細胞死亡、神經病症及其他疾病相關聯之疾病及病症之化合物之方法。在一些實施例中，所製備之化合物包括可用於治療此類疾病及病症之 RIP1 激酶抑制劑。在一些實施例中，所製備之化合物包括例如在美國專利申請公開 US2019/0100530 中例示之化合物，該專利申請公開之內容全文併入本文。本文所述之方法例如改進最終產物及其合成中之關鍵中間體之產物純度、非鏡像異構比率 (dr)、立體異構物過量及/或產率。參考以下幾個反應方案將更充分地理解本文所述之方法。在一些實施例中，該等方法出乎意料地提供改進之產品純度、改進之非鏡像異構比率、改進之立體異構物過量及/或改進之產率。改進之產物純度包括例如反應產物之改進之手性純度。
在一些實施例中，本文提供了製備式 (I) 或式 (II) 之化合物之方法：
Figure 02_image042
(I)、
Figure 02_image006
(II)； 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1係選自由以下所組成之群組：C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷基-N(R N) 2、苯基、苄基、4 員至 8 員雜環基及 5 員至 6 員雜芳基，其中 R 1藉由碳原子結合至毗鄰羰基，且 R 1視情況經選自由以下所組成之群組之一個或兩個取代基取代：F、Cl、Br、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷基-N(R N) 2、羥基、羥基甲基、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C(O)C 1-C 6烷基、苯基、苄基、CH 2-(C 3-C 6環烷基)、5 員至 6 員雜芳基及 CH 2-(5 員至 6 員雜芳基)； 每個 R N係獨立地選自由以下所組成之群組：H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基及 C 1-C 6鹵代烷基；或兩個 R N可與毗鄰 N 一起形成 4 員至 6 員環； R 2係選自由以下所組成之群組：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6硫烷基、苯基、苄基、CH 2-(C 3-C 6環烷基)、CH 2CH 2-(C 3-C 6環烷基)、CH 2-(4 員至 6 員雜環基)、CH 2CH 2-(4 員至 6 員雜環基)、5 員至 6 員雜芳基及 CH 2-(5 員至 6 員雜芳基)；其中當存在苯基環時，其可經選自由以下組成之群組之 1 至 3 個取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4鹵代烷氧基及氰基； R 3係選自由以下所組成之群組： D、鹵素、OH、CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、環丙基、C 1-C 4烷氧基及 C 1-C 4鹵代烷氧基；且 n 為 1、2 或 3。
在一些實施例中，本文提供了製備式 (I) 之手性雙環酮化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽之方法，其中 R 1、R 2、R 3及 n 如本文所定義，該方法包括： (a)在酸添加劑及醇溶劑的存在下，使手性 N-胺基內醯胺式 p化合物或其立體異構物：
Figure 02_image008
； 或其鹽，與式 c之亞胺酯化合物或其鹽接觸：
Figure 02_image010
； 以形成式 x之手性雙環三唑化合物或其立體異構物：
Figure 02_image012
； 或其鹽；其中： Pg 1為視情況選用的羥基保護基團且在每次出現時可為相同或不同；且 該式 x之手性雙環三唑化合物或其立體異構物為該式 (I) 之手性雙環酮化合物或其立體異構物之製備中之中間化合物。
在一些實施例中，一種製備式 p之手性 N-胺基內醯胺化合物或其立體異構物或其鹽之方法：
Figure 02_image008
； 或其鹽，其中 R 2及 n 如本文所述，該方法包括： (a)使式 d之手性羥基二羧酸化合物或其立體異構物：
Figure 02_image015
； 或其鹽，在式 e之有機酸氯化物或其鹽的存在下反應：
Figure 02_image017
； 以形成式 f之手性羧酸環酐化合物或其立體異構物：
Figure 02_image019
； 或其鹽；以及 (b)使式 l之經保護的腙化合物或其立體異構物：
Figure 02_image021
； 或其鹽，在酸添加劑的存在下反應，以形成式 m之手性羥基酯肼化合物或其立體異構物：
Figure 02_image023
； 或其鹽；其中： Pg 2視情況經 C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或芳基取代； Pg 3為視情況選用的羥基保護基團且在每次出現時可為相同或不同； Pg 4為視情況選用的胺保護基團且在每次出現時可為相同或不同； 該式 f之手性羧酸環酐化合物或其立體異構物為該式 l之經保護的腙化合物或其立體異構物之製備中之中間體；且 該式 m之手性羥基酯肼化合物或其立體異構物為該式 p之手性 N-胺基內醯胺化合物或其立體異構物之製備中之中間體。
在一些實施例中，一種製備式 p之手性 N-胺基內醯胺化合物或其立體異構物或其鹽之方法，該方法包括： (a)使式 d之手性羥基二羧酸化合物或其立體異構物：
Figure 02_image015
； 或其鹽，在式 e之有機酸氯化物或其鹽的存在下反應：
Figure 02_image017
； 以形成式 f之手性羧酸環酐化合物或其立體異構物：
Figure 02_image019
； 或其鹽；其中： Pg 2、Pg 3及 Pg 4如本文所定義；及 該式 f之手性羧酸環酐化合物或其立體異構物為該式 p之手性 N-胺基內醯胺化合物或其立體異構物之製備中之中間體。
在一些實施例中，一種製備式 p之手性 N-胺基內醯胺化合物或其立體異構物或其鹽之方法，該方法包括： (b)使式 l之經保護的腙化合物或其立體異構物：
Figure 02_image021
； 或其鹽，在酸添加劑的存在下反應，以形成式 m之手性羥基酯肼化合物或其立體異構物：
Figure 02_image023
； 或其鹽；其中： Pg 2、Pg 3及 Pg 4如本文所定義；及 該式 m之手性羥基酯肼化合物或其立體異構物為該式 p之手性 N-胺基內醯胺化合物或其立體異構物之製備中之中間體。
在一些實施例中，一種製備式 b之亞胺酯鹽化合物之方法：
Figure 02_image028
； 該方法包含： (a)使式 a之氰基甲酸酯化合物：
Figure 02_image030
； 在醇溶劑中之無水酸源的存在下反應，以形成該式 b之亞胺酯鹽化合物，其中該無水酸源為 TMSCl，該酸為 HCl，且 Pg 1為視情況選用的羥基保護基團且在每次出現時可為相同或不同。
在一些實施例中，本文提供了製備選自由以下所組成之群組之化合物之方法：
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
及
Figure 02_image069
； 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1、R 3及 n 如本文所定義； 每個 R 4係選自由以下所組成之群組：H、F、Cl、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6烷氧基及 C 1-C 6鹵代烷氧基；且 m 為 0、1、2 或 3。
在一些實施例中，本文提供了製備為下列之化合物：
Figure 02_image071
； 或其醫藥上可接受之鹽之方法，其中 R 1、R 4、m 及 n 係如本文所定義。
在本文所述實施例中之一些實施例中，R 1選自由 C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6鹵代烷基、苯基、苄基、氧雜環丁烷基、氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基、噻吩基及吡唑基；其中 R 1視情況被以下取代：(i) 選自由 F、Cl、甲基、羥基、羥基甲基、氰基及三氟甲基組成之群組之一個取代基，或 (ii) 兩個 F 取代基。在一些實施例中，R 1視情況被選自由 F、Cl、甲基、乙基、羥基、羥基甲基、甲氧基甲基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基及三氟甲氧基組成之群組之一個或兩個取代基取代。在一些實施例中，R 1為 C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1為 C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R 1為 C 3-C 5環烷基。在一些實施例中，R 1為 C 3-C 4環烷基。在一些實施例中，R 1為甲基。在一些實施例中，R 1為乙基。在一些實施例中，R 1為 CF 3CH 2。在一些實施例中，R 1為 2-丙基。在一實施例中，R 1為三級丁基。在一些實施例中，R 1為 (2-羥基)-2-丙基。在一些實施例中，R 1為 (2-氰基)-2-丙基。在一些實施例中，R 1為 C 1-C 6鹵代烷基。在一些實施例中，R 1為 C 1-C 4鹵代烷基。在一些實施例中，R 1較佳為環丙基。在一些實施例中，R 1為單- 或二-氟環丙基。在一些實施例中，R 1為 1-氟環丙基。在一些實施例中，R 1為 2-氟環丙基。在一些實施例中，R 1為 2,2-二氟環丙基。在一些實施例中，R 1為 1-(三氟甲基)環丙基。在一些實施例中，R 1為 1-甲基環丙基。在一些實施例中，R 1為 1-(羥基甲基)環丙基。在一些實施例中，R 1為環丁基。在一些實施例中，R 1為環戊基。在一些實施例中，R 1為苯基。在一些實施例中，R 1為苄基。在一些實施例中，R 1為氧雜環丁烷-3-基。在一些實施例中，R 1為 3-甲基氧雜環丁烷-3-基。在一些實施例中，R 1為氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基。在一些實施例中，R 1為 2-吡啶基。在一些實施例中，R 1為 1-甲基吡唑-4-基。在一些實施例中，R 1為 2-噻吩基。
在本文所述實施例中之一些實施例中，每個 R N獨立地選自由 H 及 C 1-C 6烷基組成之群組。在一些實施例中，每個 R N為 C 1-C 4烷基。在一些實施例中，每個 R N為甲基。
在本文所述實施例中之一些實施例中，R 2較佳為苯基。在一些實施例中，R 2為單- 或二氟苯基。在一些實施例中，R 2為單- 或二氯苯基。在一些實施例中，R 2為吡啶基。在一些實施例中，R 2為氯取代之吡啶基。在一些實施例中，R 2為氟取代之吡啶基。在一些實施例中，R 2為吡唑基。在一些實施例中，R 2為 1-甲基-1H-吡唑-4-基。在一些實施例中，R 2為 4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基。
在本文所述實施例中之一些實施例中，R 3為 H。在一些實施例中，R 3較佳為 F。在一些實施例中，R 3為 Cl。在實施例中，R 3a及 R 3b各自為甲基。在一些實施例中，R 3為甲基。在一些實施例中，R 3為 OH。在一些實施例中，R 3為 CN。在一些實施例中，R 3為 D。
在本文所述實施例中之一些實施例中，R 4選自由 H、F、Cl、CH 3、CH 2CH 3、OCH 3、CF 3、OCF 3、CF 2H 及 OCF 2H 組成之群組。在一些實施例中，R 4較佳為 F。
在本文所述實施例中之一些實施例中，m 較佳為 0。在一些實施例中，m 為 1。在一些實施例中，m 為 2。在一些實施例中，m 為 3。
在本文所述實施例中之一些實施例中，n 較佳為 1。在一些實施例中，n 為 2。在一些實施例中，n 為 3。
保護基團一般示於本文中之幾個反應方案中，並且所屬技術領域中之技術人員將認識到在許多情況下可以交替地使用各種不同的保護及去保護方案，如「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,」第五版,2014 by John Wiley& Sons, Inc 中所述。在一些實施例中，胺或羥基取代基可存在於本文所述之變數 R 1至 R 4及 R N中，並且應理解合適的保護基團可與此類取代基結合使用。
在一些實施例中，製備式 (I) 之手性雙環酮化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽之方法 (P1)，其中 R 1、R 2、R 3及 n 如本文所定義，包括： (a)在酸添加劑及醇溶劑的存在下，使手性 N-胺基內醯胺式 p化合物或其立體異構物：
Figure 02_image008
； 或其鹽，與式 c之亞胺酯化合物或其鹽接觸：
Figure 02_image010
； 以形成式 x之手性雙環三唑化合物或其立體異構物：
Figure 02_image012
； 或其鹽； 其中： Pg 1為視情況選用的羥基保護基團且在每次出現時可為相同或不同；且 該式 x之手性雙環三唑化合物或其立體異構物為該式 (I) 之手性雙環酮化合物或其立體異構物之製備中之中間化合物。
在一較佳實施例中，手性 N-胺基內醯胺式 p係 (3R,5S)-1-胺基-3-羥基-5-苯基吡咯啶-2-酮。在一較佳實施例中，式 c之亞胺酯化合物係 2-乙氧基-2 亞胺基乙酸乙酯。在一較佳實施例中，式 x之手性雙環三唑化合物係乙基 (5S,7R)-7-羥基-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-羧酸酯。
在一些實施例中，酸添加劑係羧酸、磺酸或無機酸。在一些實施例中，酸添加劑係乙酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、異丁酸、三甲基乙酸、水楊酸、草醯胺酸、2-吡啶甲酸、三氟乙酸、 對甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、鹽酸或三甲基氯矽烷。在一較佳實施例中，酸添加劑係乙酸。在一些實施例中，酸添加劑係異丁酸。在一些實施例中，酸添加劑係水楊酸。
在一些實施例中，方法 (P1) 之步驟 (a) 之式 c之亞胺酯化合物被另一種試劑置換。在一些實施例中，置換試劑係硫草醯胺酸乙酯、氰基甲酸乙酯、氰基甲酸甲酯或 1,3,5-三嗪-2,4,6-三羧酸三乙酯。在一些實施例中，置換試劑為硫草醯胺酸乙酯。在一些實施例中，置換試劑係 1,3,5-三嗪-2,4,6-三羧酸三乙酯。在一些實施例中，置換試劑為硫草醯胺酸乙酯並且酸添加劑為異丁酸。在一些實施例中，置換試劑係 1,3,5-三嗪-2,4,6-三羧酸三乙酯並且酸添加劑係水楊酸。
在一較佳實施例中，方法 (P1) 之步驟 (a) 之式 x之手性雙環三唑化合物之產率為至少 80%。在一特佳實施例中，產率為至少 85%。在一些實施例中，產率為至少 90%。在一些實施例中，產率為至少 95%。在一些實施例中，產率為至少 98%。
在一較佳實施例中，方法 (P1) 之步驟 (a) 之醇溶劑係 EtOH。在一特佳實施例中，酸添加劑及醇溶劑係 EtOH 與乙酸之混合物。在一些實施例中，方法 (P1) 之步驟 (a) 進一步包括在將溫度冷卻至約 25 ± 10℃ 之前將溫度保持在約 60℃。在一些實施例中，方法 (P1) 之步驟 (a) 進一步包括加入水。在一些實施例中，方法 (P1) 之步驟 (a) 進一步包括加入式 x之手性雙環三唑化合物之晶種。
在一些實施例中，方法 (P1) 進一步包括： (b)在鹵化劑的存在下，去氧鹵化該式 x之手性雙環三唑化合物或其立體異構物，以形成式 y之手性鹵化雙環化合物或其立體異構物：
Figure 02_image076
； 或其鹽，其中 X 為鹵素。
在一較佳實施例中，式 y之手性鹵化雙環化合物為環丙基-[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮。在一些實施例中，鹵化劑為氟化劑。氟化劑之實例由 M.K.Nielsen 等人在 J. Am. Chem. Soc.140(15):5004–5008 (2018) 中描述。在一些實施例中，鹵化劑為磺醯氟。在一較佳實施例中，鹵化劑為 PBSF。在一些實施例中，鹵化劑為 PyFluor（2-吡啶磺醯氟）。在一些實施例中，鹵化劑為二乙胺基三氟化硫 (DAST)。在一些實施例中，鹵化劑為雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫（Deoxo-Fluor 或 BAST）。
在一些實施例中，方法 (P1) 之步驟 (b) 在有機鹼及有機溶劑的存在下進行。在一較佳實施例中，有機鹼為 N,N-二異丙基乙胺，且有機溶劑為乙腈。在一些實施例中，存在添加劑。在一較佳實施例中，添加劑為三乙胺三氫氟酸鹽。在一些實施例中，添加劑為 N,N-二異丙基乙胺三氫氟酸。在一些實施例中，添加劑用作氟化物源。
在一些實施例中，方法 (P1) 之步驟 (b) 進一步包括在室溫下歷經至少一小時緩慢加入試劑以減少蒸發。在一較佳實施例中，方法 (P1) 之步驟 (a) 之式 y之手性鹵化雙環化合物之產率為至少 80%。在一特佳實施例中，產率為至少 85%。在一些實施例中，產率為至少 90%。在一些實施例中，產率為至少 95%。在一些實施例中，產率為至少 98%。
在一些實施例中，方法 (P1) 進一步包括： (c)在醚類溶劑/水混合物的存在下，使該式 y之手性鹵化雙環化合物或其立體異構物與酸接觸，以形成式 z之鹵化雙環羧酸化合物或其立體異構物：
Figure 02_image078
； 或其鹽。
在一較佳實施例中，式 z之鹵化雙環羧酸化合物係 (5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-羧酸。在一較佳實施例中，該醚類溶劑/水混合物為 THF/水混合物且該酸為 HCl。在一些實施例中，方法 (P1) 之步驟 (c) 進一步包括在將溫度冷卻至約 35 ± 10℃ 之前將溫度保持在約 50℃。在一些實施例中，方法 (P1) 之步驟 (c) 進一步包括將溫度冷卻至約 20 ± 10℃ 並加入水，然後加入 KOH 溶液。在一些實施例中，方法 (P1) 之步驟 (c) 進一步包括在加入水及 KOH 溶液之後將溫度保持在約 30℃。
在一些實施例中，方法 (P1) 進一步包括： (d)在偶合劑的存在下，使該式 z之鹵化雙環羧酸化合物或其立體異構物與式 aa化合物：
Figure 02_image080
； 或其鹽接觸，以形成式 bb之手性雙環醯胺化合物或其立體異構物：
Figure 02_image082
； 或其鹽，其中每個 Pg 5為胺保護基團且在每次出現時可為相同或不同。
在一較佳實施例中，式 aa化合物為 N, O-二甲基羥基胺鹽酸鹽。在一較佳實施例中，偶合劑為 EDCI。在一較佳實施例中，式 bb之手性雙環醯胺化合物係 (5S,7S)-7-氟-N-甲氧基-N-甲基-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-羧醯胺。在一些實施例中，方法 (P1) 之步驟 (d) 進一步包括將溫度維持在約 65℃。在一些實施例中，方法 (P1) 之步驟 (d) 在添加劑的存在下進行。在一些實施例中，添加劑為 NMI。
在一些實施例中，方法 (P1) 之步驟 (d) 進一步包括加入式 bb之手性雙環醯胺化合物之晶種。在一較佳實施例中，加入式 bb之手性雙環醯胺化合物之晶種係在 CPME 的存在下進行。在一些實施例中，方法 (P1) 之步驟 (d) 進一步包括在將溫度冷卻至約 0℃ 之前加入反溶劑。在一較佳實施例中，反溶劑為庚烷。
在一些實施例中，方法 (P1) 進一步包括： (e)使該式 bb之手性雙環醯胺化合物或其立體異構物與式 cc化合物：
Figure 02_image084
； 或其鹽接觸，以形成手性雙環酮化合物 dd或其立體異構物：
Figure 02_image086
； 或其鹽。
在一較佳實施例中，式 cc化合物為環丙基溴化鎂。在一較佳實施例中，式 dd之手性雙環酮化合物為環丙基-[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮。在一些實施例中，烷化可以在有機溶劑中進行。在一些實施例中，在烷化步驟中，有機溶劑為 THF。在一些實施例中，方法 (P1) 之步驟 (e) 進一步包括將溫度維持在約 -5℃ ± 10℃。在一些實施例中，方法 (P1) 之步驟 (e) 進一步包括加入式 dd之手性雙環酮化合物之晶種。在一些實施例中，加入式 dd之手性雙環酮化合物之晶種係在有機溶劑的存在下進行。在一較佳實施例中，有機溶劑為 EtOH。在一特佳實施例中，有機溶劑為 EtOH 水溶液。
在一些實施例中，式 (I) 之手性雙環酮化合物係選自由以下所組成之群組的化合物：
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
及
Figure 02_image069
； 或其醫藥上可接受之鹽，其中： 每個 R 4係選自由以下所組成之群組：H、F、Cl、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6烷氧基及 C 1-C 6鹵代烷氧基；且 m 為 0、1、2 或 3。
在一些實施例中，式 (I) 之手性雙環酮化合物為：
Figure 02_image071
； 或其醫藥上可接受之鹽。
在一特佳實施例中，R 1為環丙基。在一特佳實施例中，m 為 0。在一特佳實施例中，n 為 1。
在一些實施例中，式 (I) 之手性雙環酮化合物之立體異構物為式 (II) 化合物：
Figure 02_image094
(II)； 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式 (II) 化合物係選自由以下所組成之群組的化合物：
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
及
Figure 02_image108
； 或其醫藥上可接受之鹽，其中： 每個 R 4係選自由以下所組成之群組：H、F、Cl、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6烷氧基及 C 1-C 6鹵代烷氧基；且 m 為 0、1、2 或 3。
在一些實施例中，式 (II) 化合物為：
Figure 02_image110
； 或其醫藥上可接受之鹽。
在一較佳實施例中，R 1為環丙基。在一較佳實施例中，m 為 0。在一較佳實施例中，n 為 1。
在一些實施例中，本文提供了製備式 (II)、式 (III) 或式 (IV) 之手性雙環酮化合物：
Figure 02_image094
(II)、
Figure 02_image032
(III)、
Figure 02_image034
(IV)； 或其醫藥上可接受之鹽之方法，其中 R 1、R 2及 R 3係如本文所定義。在一較佳實施例中，R 1為環丙基。在一較佳實施例中，R 2為苯基。在一較佳實施例中，R 3為F。在一較佳實施例中，n 為 1。式 (III) 及式 (IV) 化合物中之每一者為例如式 (I) 化合物之非鏡像異構物及式 (II) 化合物之非鏡像異構物。本領域技術人員將容易理解基於本文描述之實施例對該等方法之各種改變及修改。
在一些實施例中，一種製備式 p之手性 N-胺基內醯胺化合物或其立體異構物或其鹽之方法 (P2)：
Figure 02_image008
； 其中 R 2及 n 如本文所定義，包括： (a)使式 d之手性羥基二羧酸化合物或其立體異構物：
Figure 02_image015
； 或其鹽，在式 e之有機酸氯化物或其鹽的存在下反應：
Figure 02_image017
； 以形成式 f之手性羧酸環酐化合物或其立體異構物：
Figure 02_image019
； 或其鹽；以及 (b)使式 l之經保護的腙化合物或其立體異構物：
Figure 02_image021
； 或其鹽，在酸添加劑的存在下反應，以形成式 m之手性羥基酯肼化合物或其立體異構物：
Figure 02_image023
； 或其鹽；其中： Pg 2視情況經 C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或芳基取代； Pg 3為視情況選用的羥基保護基團且在每次出現時可為相同或不同； Pg 4為視情況選用的胺保護基團且在每次出現時可為相同或不同； 該式 f之手性羧酸環酐化合物或其立體異構物為該式 l之經保護的腙化合物或其立體異構物之製備中之中間體；且 該式 m之手性羥基酯肼化合物或其立體異構物為該式 p之手性 N-胺基內醯胺化合物或其立體異構物之製備中之中間體。
在一些實施例中，一種製備式 p之手性 N-胺基內醯胺化合物或其立體異構物或其鹽之方法，該方法包括： (a)使式 d之手性羥基二羧酸化合物或其立體異構物：
Figure 02_image015
； 或其鹽，在式 e 之有機酸氯化物或其鹽的存在下反應：
Figure 02_image017
； 以形成式 f之手性羧酸環酐化合物或其立體異構物：
Figure 02_image019
； 或其鹽；其中： Pg 2、Pg 3及 Pg 4如本文所定義；及 該式 f之手性羧酸環酐化合物或其立體異構物為該式 p之手性 N-胺基內醯胺化合物或其立體異構物之製備中之中間體。
在一些實施例中，一種製備式 p之手性 N-胺基內醯胺化合物或其立體異構物或其鹽之方法，該方法包括： (b)使式 l之經保護的腙化合物或其立體異構物：
Figure 02_image021
； 或其鹽，在酸添加劑的存在下反應，以形成式 m之手性羥基酯肼化合物或其立體異構物：
Figure 02_image023
； 或其鹽；其中： Pg 2、Pg 3及 Pg 4如本文所定義；及 該式 m之手性羥基酯肼化合物或其立體異構物為該式 p之手性 N-胺基內醯胺化合物或其立體異構物之製備中之中間體。
在一較佳實施例中，式 d之手性羥基二羧酸化合物為 D-蘋果酸。在一較佳實施例中，式 e之酸氯化物溶劑為乙醯氯。在一較佳實施例中，式 f之手性羧酸環酐化合物為 (S)-(-)-2-乙醯氧基-琥珀酸酐。在一些實施例中，方法 (P2) 之步驟 (a) 進一步包括加入 i-PrOAc。在一些實施例中，方法 (P2) 之步驟 (a) 進一步包括加入正庚烷。
在一較佳實施例中，式 l之經保護的腙化合物為 (R,E)-2-(4-乙氧基-3-羥基-4-側氧-1-苯基亞丁基)肼-1-羧酸 三級丁酯。在一較佳實施例中，式 m之手性羥基酯肼化合物為 2-((1S,3R)-4-乙氧基-3-羥基-4-側氧-1-苯基丁基)肼-1-羧酸 三級丁酯。在一些實施例中，酸添加劑為羧酸。在一些實施例中，酸添加劑為草酸、琥珀酸、苯甲酸、異丁酸、三甲基乙酸、水楊酸、草醯胺酸、2-吡啶甲酸、三氟乙酸、甲酸或乙酸。在一較佳實施例中，酸添加劑係酸性酸。在一些實施例中，酸添加劑係對甲苯磺酸。在一些實施例中，酸添加劑係甲磺酸。在一些實施例中，酸添加劑係乙醇中之鹽酸。在一些實施例中，酸添加劑係乙醇中之三甲基氯矽烷。在一些實施例中，方法 (P2) 之步驟 (b) 在四甲基銨三乙醯氧基硼氫化物或三乙醯氧基硼氫化鈉的存在下進行。
在一較佳實施例中，方法 (P2) 之 步驟 (a) 之式 f之手性羧酸環酐化合物之產率為至少 80%。在一些實施例中，產率為至少 85%。在一些實施例中，產率為至少 90%。在一些實施例中，產率為至少 92%。在一特佳實施例中，產率為至少 93%。
在一較佳實施例中，方法 (P2) 之步驟 (b) 之式 m之手性羥基酯肼化合物之產率為至少 70%。在一些實施例中，產率為至少 80%。在一特佳實施例中，產率為至少 85%。在一些實施例中，產率為至少 90%。
在一較佳實施例中，方法 (P2) 之步驟 (b) 之式 m之手性羥基酯肼化合物與其非鏡像異構物之非鏡像異構比率 (dr) 為至少 10:1。在一些實施例中，dr 為至少 11:1。在一些實施例中，dr 為至少 12:1。在一些實施例中，dr 為至少 13:1。在一特佳實施例中，dr 為至少 14:1。
在一些實施例中，方法 (P2) 進一步包括： (c)使該式 f之手性羧酸環酐化合物或其立體異構物與反應性芳烴化合物接觸，以形成式 h化合物或其立體異構物：
Figure 02_image120
； 或其鹽。
在一些實施例中，反應性芳烴化合物為苯。在一些實施例中，式 h化合物為 (R)-2-乙醯氧基-4-側氧-4-苯基丁酸。在一些實施例中，接觸步驟 (c) 係在路易斯酸的存在下在有機溶劑中進行。在一較佳實施例中，路易斯酸為 AlCl 3，且有機溶劑為 CH 2Cl 2。在一些實施例中，有機溶劑包括 正庚烷。
在一些實施例中，方法 (P2) 進一步包括： (d)使該式 h化合物或其立體異構物在式 i之醇溶劑中反應：
Figure 02_image122
； 以形成式 j化合物或其立體異構物：
Figure 02_image124
； 或其鹽。
在一較佳實施例中，式 i之醇溶劑為 EtOH。在一些實施例中，反應步驟 (d) 在酸的存在下進行。在一些實施例中，酸為 H 2SO 4。在一較佳實施例中，式 j化合物為 (-)-乙基 (R)-2-羥基-4-側氧-4-苯基丁酸酯。
在一些實施例中，方法 (P2) 進一步包括： (e)使該式 j化合物或其立體異構物與式 k之肼化合物或其鹽接觸：
Figure 02_image126
； 以形成該式 l之經保護的腙化合物或其立體異構物或其鹽。
在一些實施例中，接觸步驟 (e) 在酸添加劑的存在下進行。在一些實施例中，酸添加劑為甲酸。在一較佳實施例中，式 k之肼化合物為 NH 2NHBoc。
在一些實施例中，方法 (P2) 進一步包括： (f)使該式 l之經保護的腙化合物或其立體異構物反應，以形成式 n之手性經保護的 N-胺基內醯胺化合物或其立體異構物：
Figure 02_image128
； 或其鹽； (g)使該式 n之手性經保護的 N-胺基內醯胺化合物或其立體異構物去保護，以形成式 o之鹽化合物或其立體異構物：
Figure 02_image130
； (h)在鹼的存在下，使該式 o之鹽化合物或其立體異構物反應，以形成該式 p之手性 N-胺基內醯胺化合物或其立體異構物。
在一較佳實施例中，式 n之手性經保護的 N-胺基內醯胺化合物為 ((3R,5S)-3-羥基-2-側氧-5-苯基吡咯啶-1-基)胺甲酸 三級丁酯。在一較佳實施例中，式 o之鹽化合物係 (3R,5S)-1-胺基-3-羥基-5-苯基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽。在一較佳實施例中，式 p之手性 N-胺基內醯胺化合物係 (3R,5S)-1-胺基-3-羥基-5-苯基吡咯啶-2-酮。在一些實施例中，方法 (P2) 之步驟 (g) 進一步包括在有機溶劑中加入酸。在一些實施例中，酸係 HCl 並且有機溶劑係 正丙醇。在一些實施例中，方法 (P2) 之步驟 (g) 進一步包括將溫度保持在約 20-25℃。在一些實施例中，方法 (P2) 之步驟 (h) 進一步包括加入鹼之水溶液。在一些實施例中，鹼為氫氧化鈉。
在一較佳實施例中，鹼為水性鹼溶液中之 NaOH。在一些實施例中，視情況選用的胺保護基團 Pg 4為 Boc。在一些實施例中，其中 n 為 1。
在一些實施例中，一種製備式 b之亞胺酯鹽化合物之方法 (P3)：
Figure 02_image028
； 包括： (a)使式 a之氰基甲酸酯化合物：
Figure 02_image030
； 在醇溶劑中之無水酸源的存在下反應，以形成該式 b之亞胺酯鹽化合物，其中該無水酸源為 TMSCl，該酸為 HCl，且 Pg 1為視情況選用的羥基保護基團且在每次出現時可為相同或不同。
在一些實施例中，方法 (P3) 之步驟 (a) 之式 a之氰基甲酸酯化合物被另一種試劑置換。在一些實施例中，置換試劑係硫草醯胺酸乙酯、氰基甲酸乙酯、氰基甲酸甲酯或 1,3,5-三嗪-2,4,6-三羧酸三乙酯。在一些實施例中，置換試劑為硫草醯胺酸乙酯。在一些實施例中，置換試劑係 1,3,5-三嗪-2,4,6-三羧酸三乙酯。在一些實施例中，置換試劑為硫草醯胺酸乙酯。在一些實施例中，置換試劑係 1,3,5-三嗪-2,4,6-三羧酸三乙酯。
在一較佳實施例中，醇溶劑係 MTBE 中之 EtOH。
在一較佳實施例中，方法 (P3) 之步驟 (a) 之式 b之亞胺酯鹽化合物之產率為至少 65%。在一些實施例中，產率為至少 70%。在一些實施例中，產率為至少 75%。在一特佳實施例中，產率為至少 78%。
在一些實施例中，一種製備式 j之羥基酮酯化合物或其立體異構物之方法 (P4)：
Figure 02_image036
； 包括： (a)使式 hh之二酮酯化合物：
Figure 02_image038
； 在酮還原酶 (KRED) 的存在下反應以形成式 j之羥基酮酯化合物或其立體異構物，其中 R 2、Pg 3及 n 如本文所定義。
在一些實施例中，方法 (P4) 進一步包括： (b)使該式 j之羥基酮酯化合物或其立體異構物反應，以形成式 l之經保護的腙化合物或其立體異構物：
Figure 02_image021
； 或其鹽。
在一較佳實施例中，KRED 為經工程改造之酮還原酶。在一更佳實施例中，經工程改造之酮還原酶為 ADH-114 (c-LEcta GmbH, Germany) 或 1-200-0-16 (Porton Pharma Solutions Ltd, China)。
在一較佳實施例中，式 j之羥基酮酯化合物為 (-)-乙基 (R)-2-羥基-4-側氧-4-苯基丁酸酯。在一較佳實施例中，式 hh之二酮酯化合物為 2,4-二側氧-4-苯基-丁酸乙酯。在一較佳實施例中，式 l之經保護的腙化合物為 (R,E)-2-(4-乙氧基-3-羥基-4-側氧-1-苯基亞丁基)肼-1-羧酸 三級丁酯
在一較佳實施例中，KRED 為高度立體選擇性的。在一些實施例中，方法 (P4) 之步驟 (a) 之式 j 之羥基酮酯化合物之立體異構物過量為至少 80%。在一些實施例中，立體異構物過量為至少 85%。在一較佳實施例中，立體異構物過量為至少 90%。在一更佳實施例中，立體異構物過量為至少 95%。在一特佳實施例中，立體異構物過量為 99%。
在一較佳實施例中，方法 (P4) 之步驟 (a) 之式 j之羥基酮酯化合物之產率為至少 80%。在一些實施例中，產率為至少 85%。在一些實施例中，產率為至少 90%。在一些實施例中，產率為至少 92%。在一較佳實施例中，產率為至少 93%。在一特佳實施例中，產率為至少 95%。
在一較佳實施例中，方法 (P4) 之步驟 (b) 之式 l之經保護的腙化合物之產率為至少 80%。在一些實施例中，產率為至少 85%。在一些實施例中，產率為至少 90%。在一些實施例中，產率為至少 92%。在一較佳實施例中，產率為至少 93%。在一特佳實施例中，產率為至少 95%。
在一些實施例中，方法 (P4) 進一步包括存在醇。例如，醇用於輔因子之再生。在一較佳實施例中，方法 (P4) 包括存在醇而不存在輔酶。在一些實施例中，醇為二級醇。例如，二級醇包括低級二級烷醇及芳基-烷基甲醇。低級二級醇之實例包括異丙醇、2-丁醇、3-甲基-2-丁醇、2-戊醇、3-戊醇等。在一較佳實施例中，二級醇係異丙醇。芳基-烷基甲醇之實例包括未取代及經取代之 1-芳基乙醇。在一些實施例中，二級醇係手性二級醇之 R-鏡像異構物。在其他實施例中，二級醇係手性二級醇之 S-鏡像異構物。在一些實施例中，方法 (P4) 進一步包括存在輔酶。在一較佳實施例中，輔酶係葡萄糖去氫酶。在一更佳實施例中，葡萄糖去氫酶是 GDH-105 (Codexis, Inc., California, USA) 或 1-030-0-05 (Porton Pharma Solutions Ltd, China)。在一些實施例中，KRED 以固定化形式或以全細胞形式提供。
在一些實施例中，方法 (P1-P4) 之任何步驟皆係可擴展的。在一較佳實施例中，方法 (P1-P4) 之至少一個步驟係可擴充到至少公斤量級。
Figure 02_image136
方案 1
現在參考方案 1，示出了中間體亞胺酯化合物 c之合成，其中 Pg 1如本文所定義。在方案 1 之步驟 1 中，氰基甲酸酯化合物 a經歷亞胺酯鹽形成以得到亞胺酯鹽化合物 b。步驟 1 之鹽形成可以用無水酸源（例如用於 HCl 之 TMSCl）在醇（例如 EtOH）的存在下，在醚類溶劑（例如 MTBE）中進行。在一些實施例中，在該步驟中使用之乾源係 TMSCl 並且酸為 HCl。
在步驟 2 中，亞胺酯鹽用有機鹼轉化為游離鹼化合物 c。在一些實施例中，該步驟中之有機鹼為三乙胺。在一些實施例中，轉化可以在乾燥劑的存在下在有機溶劑中進行。在一些實施例中，該步驟中之乾燥劑為 Na 2SO 4。在一些實施例中，該步驟中之有機溶劑為 MTBE。然後可以使用化合物 e，如下面的方案 3A 或 3B 中所示。
Figure 02_image138
方案 2A
方案 2A 說明手性 N-胺基內醯胺化合物 p之合成，其中 Pg 2、Pg 3、Pg 4、R 2及 n 如本文所定義。
在方案 2A 之步驟 1 中，手性羥基二羧酸化合物 d在有機酸氯化物 e中經歷環化去水及酯化，以得到手性羧酸二氫呋喃二酮化合物 f。在一些實施例中，該步驟中之酸氯化物溶劑 e為乙醯氯。
在方案 2A 之步驟 2 中，化合物 f在反應性芳烴化合物 g的存在下經歷夫里德耳-夸夫特反應，得到化合物 h。在一些實施例中，夫里德耳-夸夫特反應係在路易斯酸的存在下在有機溶劑中進行。在一些實施例中，芳烴化合物 g為苯。在一些實施例中，該步驟中之路易斯酸為 AlCl 3。在一些實施例中，該步驟中之有機溶劑為 CH 2Cl 2。
在方案 2A 之步驟 3 中，化合物 h在醇溶劑 i中經歷酯交換，得到化合物 j。在一些實施例中，酯交換可以在酸的存在下進行。在一些實施例中，該步驟中之醇溶劑 i為 EtOH。在一些實施例中，該步驟中之酸為 H 2SO 4。
在方案 2A 之步驟 4 中，化合物 j經歷腙形成以得到經保護的腙化合物 l。在一些實施例中，腙形成可以在該步驟中在酸添加劑的存在下進行。在一些實施例中，該步驟中之酸添加劑為甲酸。在一些實施例中，該步驟中之保護基團 Pg 4為 Boc。
在方案 2A 之步驟 5 中，腙化合物 l使用還原劑進行非鏡像選擇性還原，得到手性肼化合物 m。在一些實施例中，還原可以在酸添加劑的存在下在有機溶劑中進行。在一些實施例中，該步驟中之還原劑為 Me 4NBH(OAc) 3或 NaBH(OAc) 3。在一些實施例中，該步驟中之酸添加劑為 AcOH。在一些實施例中，該步驟中之有機溶劑為 CH 2Cl 2。
在方案 2A 之步驟 6 中，手性肼化合物 m經歷環化以得到手性經保護的 N-胺基內醯胺化合物 n。在一些實施例中，環化可以在加熱時在醇溶劑中進行。在一些實施例中，該步驟中之醇溶劑為 EtOH。
在方案 2A 之步驟 7 中，手性經保護的 N-胺基內醯胺化合物 n 經歷去保護，得到目標化合物 p之鹽 o。在一些實施例中，該步驟中之鹽 o係 HCl 鹽。
在方案 2A 之步驟 8 中，鹽 o在鹼的存在下進行鹼游離，得到 N-胺基內醯胺化合物 p。在一些實施例中，該步驟中之鹼為 NaOH。在一些實施例中，步驟 8 之反應可以在水性鹼溶液中進行。
Figure 02_image140
方案 2A’
方案 2A’ 說明羥基酮酯化合物 j之合成，其中 Pg 3、R 2及 n 如本文所定義，並且 Pg 3’為視情況選用的羥基保護基團並且在每次出現時可以相同或不同。在一些實施例中，Pg 3’為 Pg 3。
在方案 2A’ 之步驟 1 中，草酸二酯化合物 ff在芳基甲基酮化合物 gg的存在下經歷縮合得到二酮酯化合物 hh。在一些實施例中，該步驟中之芳基甲基酮化合物 gg為苯乙酮。
在方案 2A’ 之步驟 2 中，二酮酯化合物 hh經歷酶催化酮還原，得到羥基酮酯化合物 j。在一些實施例中，酶催化還原在酮還原酶 (KRED) 的存在下進行。在一些實施例中，KRED 為高度立體選擇性的。在一些實施例中，KRED 為經工程改造之酮還原酶。在一更佳實施例中，經工程改造之酮還原酶為 ADH-114 (c-LEcta GmbH, Germany) 或 1-200-0-16 (Porton Pharma Solutions Ltd, China)。
在方案 2A’ 之步驟 2 之一些實施例中，酶催化還原在輔因子的存在下進一步進行。在一些實施例中，輔因子為 NAD、NADH、NADP 或 NADPH。在方案 2A’ 之步驟 2 之一些實施例中，酶催化促還原在輔酶的存在下進一步進行。在一些實施例中，輔酶為葡萄糖去氫酶。在一些實施例中，葡萄糖去氫酶為 GDH-105 (Codexis, Inc., California, USA) 或 1-030-0-05 (Porton Pharma Solutions Ltd, China)。在方案 2A’ 之步驟 2 之一些實施例中，酶催化促還原在醇的存在下進一步進行。在一些實施例中，醇為乙醇。在方案 2A’ 之步驟 2 之一些實施例中，酶催化還原在存在醇而不存在輔酶的情況下進行。
在一些實施例中，方案 2A’ 之步驟 2 進一步包括存在 D-(+)-葡萄糖。在一些實施例中，方案 2A’ 之步驟 2 進一步包括存在添加劑及/或有機共溶劑。在一些實施例中，該步驟中之有機共溶劑為乙醇或乙腈。在一些實施例中，該步驟中之添加劑為 NaOAc、MgCl 2•6H 2O、Na 2CO 3或 NaOH。在一些實施例中，方案 2A’ 之步驟 2 在受控 pH 及溫度下在緩衝溶液中進行。在一些實施例中，緩衝溶液包括 K 2HPO 4、KH 2PO 4及水。在一些實施例中，受控 pH 在 6 至 9 的範圍內。在一較佳實施例中，受控 pH 為 6.5 或 7。在一些實施例中，溫度在 20℃ 至 40℃ 的範圍內。在一較佳實施例中，溫度為 25℃ 或 30℃
Figure 02_image142
方案 2B
方案 2B 說明手性 N-胺基內醯胺化合物 w之合成，其中 Pg 2、Pg 3、Pg 4、R 2及 n 如本文所定義。方案 2B 之步驟 1 至 7 與方案 2A 之步驟 1 至 7 類似，步驟 1 從手性羥基二羧酸化合物 o開始，得到手性化合物 p、 q、 r、 s、 t、 u、 v及手性 N-胺基內醯胺化合物 w。
Figure 02_image144
方案 3A
方案 3A 說明手性雙環酮化合物 dd之合成，其中 Pg 1、Pg 5、R 1、R 2、X 及 n 如本文所定義。在一些實施例中，手性雙環酮化合物 dd為手性 6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,5]三唑酮。
在方案 3A 之步驟 1 中，化合物 p及 c經組合經歷三唑形成，得到手性雙環三唑化合物 x。在一些實施例中，三唑形成可以在酸添加劑及醇溶劑的存在下進行。在一些實施例中，該步驟中之酸添加劑為乙酸。在一些實施例中，該步驟中之醇溶劑為乙醇。
在方案 3A 之步驟 2 中，手性雙環三唑化合物 x在鹵化劑的存在下經歷去氧鹵化，得到手性鹵化雙環化合物 y。在一些實施例中，去氧鹵化可以在有機鹼的存在下在有機溶劑中進行。在一些實施例中，去氧鹵化包括在氟化劑的存在下進行去氧氟化。在一較佳實施例中，該步驟中之氟化劑為 PBSF。在一些實施例中，該步驟中之氟化劑為 PyFluor（2-吡啶磺醯氟）。在一較佳實施例中，該步驟中之有機鹼為 N,N-二異丙基乙胺。在一些實施例中，有機溶劑為乙腈。在一較佳實施例中，存在添加劑。在一特佳實施例中，添加劑為三乙胺三氫氟酸鹽。在一些實施例中，添加劑為 N,N-二異丙基乙胺三氫氟酸。在一些實施例中，添加劑用作氟化物源。在一些實施例中，去氧鹵化藉由在室溫下歷經至少一小時緩慢加入試劑以減少蒸發來進行。
在方案 3A 之步驟 3 中，手性鹵化雙環化合物 y經歷酯水解及酸化，得到鹵化雙環羧酸化合物 z。在一些實施例中，酯水解及酸化可以在醚類溶劑/水混合物與酸的存在下進行。在一些實施例中，該步驟中之溶劑/水混合物為 THF/水混合物。在一些實施例中，該步驟中之酸為 HCl。
在方案 3A 之步驟 4 中，鹵化雙環羧酸化合物 z與醯胺 aa形成 Weinreb 醯胺，得到手性雙環醯胺 bb。在一些實施例中，Weinreb 醯胺形成可以在偶合劑的存在下進行。在一些實施例中，醯胺形成可以在添加劑的存在下在有機溶劑中進行。在一些實施例中，該步驟中之醯胺 aa為 N,O-二甲基羥基胺。在一些實施例中，該步驟中之偶合試劑為 EDCI。在一些實施例中，在該步驟中，添加劑為 N-甲基咪唑，且有機溶劑為 CH 2Cl 2。
在方案 3A 之步驟 5 中，手性雙環醯胺 bb在有機金屬試劑 cc的存在下經歷烷化，得到手性目標化合物 dd。在一些實施例中，烷化可以在有機溶劑中進行。在一些實施例中，該步驟中之有機金屬試劑 cc為烷基溴化鎂。在一些實施例中，該步驟中之烷基溴化鎂為環丙基溴化鎂。在一些實施例中，該步驟中之有機溶劑為 THF。在一些實施例中，該步驟進一步包括加入式 dd之手性雙環酮化合物之晶種。在一些實施例中，加入式 dd之手性雙環酮化合物之晶種係在有機溶劑的存在下進行。在一較佳實施例中，有機溶劑為 EtOH。在一特佳實施例中，有機溶劑為 EtOH 水溶液。
Figure 02_image146
方案 3B
方案 3B 說明手性雙環酮化合物 ii之合成，其中 Pg 1、Pg 5、R 1、R 2、X 及 n 如本文所定義。方案 3B 之步驟 1 至 5 類似於方案 3A 之步驟 1 至 5，其中步驟 1 從化合物 w及 c開始，得到手性化合物 ee、 ff、 gg、 gg及手性雙環酮化合物 ii。
Figure 02_image148
方案 4
方案 4 說明使用多種親核試劑（包括但不限於鹵化物及氰化物源）製備式 (I)-(IV) 化合物之額外雙環多樣形式之合成。
方案 1 至 4 之反應的許多變化係可能的，並且對彼等技術人員而言係顯而易見的。例如，在許多實施例中反應之次序可以改變。在一些實例中，反應包括本文所述方案中所示化合物之立體異構物。在一些情況下，反應產物不需要分離，而是可以原位地用於以下反應。例如，胺及羥基保護基團之化學性質以及保護及去保護事件之時間安排可以與本文所述的特定實施例不同。 實例
藉由參照以下實例將更充分地理解本發明。然而，其不應解釋為限制本發明之範圍。
該些實例用於為本領域技術人員提供指導以製備及使用本發明之化合物、組成物及方法。儘管描述了本發明之特定實施例，但本領域技術人員將理解，在不脫離本發明之精神及範圍的情況下可以進行各種改變及修改。
所述實例中之化學反應可以容易地調改以製備本發明之許多其他化合物，並且製備本發明化合物之替代方法被認為在本發明的範圍內。例如，根據本發明之非例示性化合物之合成可以藉由對本領域技術人員顯而易見的修改來成功地進行，例如藉由適當地保護干擾基團，藉由利用本領域已知的其他合適的試劑，例如，藉由使用除所述彼等以外的本領域已知的其他合適試劑及/或藉由對反應條件進行常規修改來適當地保護干擾基團。
在以下實例中，除非另外說明，否則所有溫度皆以攝氏度表示。市售試劑購自諸如 Aldrich Chemical Company、Lancaster, TCI 或 Maybridge 等供應商，除非另外說明，否則無需進一步純化即可使用。下面列出之反應通常在氮氣或氬氣之正壓力下或用乾燥管（除非另外說明）在無水溶劑中進行，並且反應燒瓶通常配有橡膠隔片，用於經由注射器引入受質及試劑。玻璃器皿經烘箱乾燥及/或加熱乾燥。 1H NMR 光譜使用三甲基矽烷 (TMS) 或殘留的非氘化溶劑峰作為參考標準，在氘化 CDCl 3、d 6-DMSO、CH 3OD 或 d 6-丙酮溶劑溶液（以 ppm 報告）中獲得。當報告峰多重性時，使用以下縮寫：  s（單重態），d（雙重態），t（三重態），q（四重態），m（多重態，br（加寬態），dd（雙二重態），dt（雙三重態）。給定的偶合常數以 Hz（赫茲）為單位報告。
用於描述試劑、反應條件或設備之所有縮寫旨在與以下縮寫列表中列出之定義保持一致。本發明之離散化合物之化學名稱通常使用 ChemDraw 命名程式之結構命名特徵來獲得。 縮寫：ACN：                          乙腈 AcOH                           乙酸 Boc 三級-丁氧羰基 CPME                           環戊基甲醚 DAST                           二乙胺基三氟化硫 DCE                              1,2-二氯乙烷 DCM                             二氯甲烷 DIPEA 或 i-Pr 2NEt       N,N-二異丙基乙胺 DMF                             N,N-二甲基甲醯胺 DMSO                          二甲亞碸 DPPH                            2,2-二苯基-1-三硝基苯肼 EDCI                             1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳二亞胺 ET                                 外部溫度 Et 3N•3HF                      三乙胺三氫氟酸鹽 EtOH                             乙醇 GC                                氣相層析法 HPLC                            高壓液相層析法 IT                                  內部溫度 KF                                 卡耳-費雪滴定 KRED                           酮還原酶 LCMS                           液相層析質譜法 2-MeTHF                      2-甲基四氫呋喃 MTBE                           甲基 三級丁基醚 NAD                             菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸 NADH                          還原型菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸 NADP                           菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 NADPH                        還原型菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 NMI                              N-甲基咪唑 NMR                             核磁共振 PBS                               磷酸鹽緩衝液 PBSF                             全氟丁烷磺醯氟 PCC                              氯鉻酸吡啶鎓 RP                                 反相 RT 或 R T滯留時間 SEM                              2-(三甲基矽基)-乙氧基甲基 SFC                               超臨界流體層析法 TBAH                           四丁基銨三乙醯氧基硼氫化物 TFA                              三氟乙酸 THF                              四氫呋喃 TMSCl                          三甲基氯矽烷 實例 1 ：乙基 -2- 乙氧基亞胺基乙酸酯鹽酸鹽 A3 之製備
Figure 02_image150
方案 5
乙基-2-乙氧基-亞胺基乙酸乙酯 A3之合成在方案 5 中說明。
乙基 -2- 乙氧基 - 亞胺基乙酸酯鹽酸鹽 (A2) ：
在室溫 (~30℃)、N 2環境下，向反應器中充填 MTBE (28.0 kg, 6 V, KF: 360 ppm)、氰基甲酸乙酯 A1（6.3 kg，63.6 mol，1.0 當量）及 TMSCl（21.4 kg，197.1 mol，3.1 當量）。將混合物冷卻至 0℃ 至 5℃。在 0℃ 至 5℃ 歷經 30 分鐘滴加 EtOH（12.0 kg，4.1 當量，KF：200 ppm）。加入完成後，將混合物升溫至 5℃ 至 10℃，然後攪拌 23 h。藉由 GC（氰基甲酸乙酯 A1＜ 5 A%）監測反應。將混合物在 N 2環境下過濾，且將濾餅用 MTBE (17 kg x 3, 3.7 V x 3) 洗滌。將濾餅在 N 2氣流下在 25℃ 至 30℃ 下乾燥 4 h，得到白色粉末形式之產物 A2（9.0 kg，產率為 78%）。
乙基 -2- 乙氧基 - 亞胺基乙酸酯鹽酸鹽 (A3) ：
在室溫 (~30℃) 在 N 2環境下，向反應器中充填 Na 2SO 4(9.0 kg, 100 wt%)、 A2（9.0 kg，49.5 mol，1.0 當量）及 MTBE (953.0 kg, 9.0 V)。將混合物冷卻至0℃。將 Et 3N（5.4 kg，1.08 當量，KF：360 ppm）於 MTBE（6.7 kg，1 V，KF：300 ppm）中之溶液在 0℃ 至 5℃ 下歷經 2 h 滴加。加入完成後，將混合物升溫至 20℃，然後攪拌 4 h。藉由 GC (cpd.2 ＜ 0.5 A%) 監測反應。將混合物在 N 2環境下過濾，且將濾餅用 MTBE (7.5 kg, 1.1 V) 洗滌。將濾液在真空下濃縮並在 20℃ 在 真空中乾燥，得到液體產物 A3，其與其他批次組合（產率為 ~60%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.77 (s, 1H), 4.30 (dq, J= 9.6, 7.1 Hz, 4H), 1.36 (dt, J= 8.2, 7.1 Hz, 6H)。 13C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 159.4, 158.0, 63.4, 63.0, 14.0, 13.9。 實例 2 ： (3R,5S)-1- 胺基 -3- 羥基 -5- 苯基吡咯啶 -2- 酮 A12 之製備
Figure 02_image152
方案 6
(3R,5S)-1-胺基-3-羥基-5-苯基吡咯啶-2-酮 A12 之合成在方案 6 中說明。
(S)-(-)-2- 乙醯氧基琥珀酸酐 (A5) ：
將乙醯氯 (52.8 kg, 4 V) 中之 D-蘋果酸 A4（12.0 kg，89.5 mol，1.0 當量）加熱至 40℃ 至 53℃ (IT) 並攪拌 16 h。藉由 HPLC（D-蘋果酸 A4＜ 0.5 A%）監測反應。將反應混合物在 40℃ 至 60℃ (ET) 在真空下濃縮以除去揮發物。將粗製油溶解在 i-PrOAc (10.6 kg, 1.0 V) 中。在 15℃ 加入惰性溶劑 正庚烷 (27.7 kg, 3.3 vol)。在完成加入 正庚烷後，沉澱出固體。將懸浮液在 0℃ 再攪拌 1 h，然後對固體進行過濾並用 正庚烷 (8.3 kg x 2, 2 V x 2) 沖洗。將濾餅在 40℃ 至 45℃ 在真空下乾燥，得到 ( S)-(-)-2-乙醯氧基琥珀酸酐 A5，其與市售樣本及文獻報導一致（參見例如 Shiuey, S. J.; Partridge, J. J.; Uskokovic, M. R. J. Org.Chem.1988, 53, 1040–1046）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.53 (dd, J= 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.38 (dd, J= 18.9, 9.6 Hz, 1H), 3.02 (dd, J= 18.9, 6.3 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H)。
(R)-2- 乙醯氧基 -4- 側氧 -4- 苯基丁酸 (A6) ：
將無水氯化鋁（25.3 kg，189.8 mol，2.5 當量）在 CH 2Cl 2(320.0 kg, 20 V) 中之懸浮液在 N 2下在 -10℃ 至 -5℃ 下攪拌。歷經 15 分鐘加入( S)-(-)-2-乙醯氧基琥珀酸酐 A5（12.0 kg，75.9 mol，1.0 當量）。將混合物在 -10℃ 至 -5℃ 在 N 2下攪拌 10 分鐘。將苯（18.7 kg，239.1 mol，3.15 當量）歷經 30 分鐘至 90 分鐘在 -10℃ 至 -5℃ 下在 N 2下滴加至混合物中。將混合物在 -5℃ 至 0℃ 在 N 2下攪拌 18 h。藉由 HPLC（酸酐＜ 0.5 A%）監測反應。將混合物用水性 HCl（90.0 kg，3.0 M，3.5 至 3.6 當量）淬滅。放置 2 h 使有機相沉降，然後從懸浮液中分離出來。用 i-PrOAc (52.8 kg x 2, 5 V x 2) 萃取水相。將所有有機相合併並用鹽水 (68 kg x 2, 5 V x 2) 洗滌。將有機相在 35℃ 至 40℃ 在真空下濃縮。將粗製品在 40℃ 下溶解在 i-PrOAc (105.6 kg, 10 V) 中持續 30 分鐘。將懸浮液藉由矽藻土 (2.4 kg, 20 wt%) 過濾並且將濾餅用 i-PrOAc (10.6 kg, 1 V) 洗滌。將濾液在 35℃ 至 40℃ 在真空下濃縮。將粗製品在 CH 2Cl 2/ 正庚烷 (15.6 kg/42.0 kg, 2 V/10 V) 之混合物中製漿，過濾並用 正庚烷 (10.6 kg, 1 V) 洗滌，然後在 30℃ 至 35℃ 下乾燥以產生白色粉末形式之 (R)-2-乙醯氧基-4-側氧-4-苯基丁酸 A6（96.1 kg，產率為 70%），其與市售樣本及文獻報導一致（參見例如 Wilkins, T. D.; Tucker, K. D. Process for Producing Optically Active 2-Hydroxy-4-Arylbutyric Acid or its Ester.美國專利5,959,139, Sept 28, 1999）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.26 (br s, 1H), 8.01 – 7.92 (m, 2H), 7.61 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 5.74 (dd, J= 7.8, 3.5 Hz, 1H), 3.66 (dd, J= 17.8, 7.8 Hz, 1H), 3.54 (dd, J= 17.8, 3.6 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H)。 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ 194.7, 174.8, 170.1, 136.0, 133.8, 128.8, 128.2, 67.3, 39.6, 20.5。針對 C 12H 13O 5[M+H] +計算之 HRMS (APCI) 237.0763；實驗值：237.0790.
(-)- 乙基 (R)-2- 羥基 -4- 側氧 -4- 苯基丁酸酯 (A7) ：
將濃硫酸（14.6 kg，148.17 mol，2.5 當量）於乙醇 (33.4 k, 3.0 V) 中之溶液在 12℃ 至 14℃ (IT) 下歷經 35 分鐘在攪拌下加入到 A6（14.0 kg，59.3 mol，1.0 當量）於乙醇 (22.2 kg, 2.0 V) 中之溶液中，加熱至 20℃ 至 25℃ (IT)，並攪拌 16 h 至 20 h。藉由 HPLC (cpd. A6＜ 0.5 A%) 監測反應。將反應混合物在 0℃ 至 10℃ 在攪拌下倒入冰水 (210 kg, 1500 wt%) 中，並且將水相用 i-PrOAc (123.2 kg x 2, 10 V x 2) 萃取。將合併的有機相用飽和碳酸氫鈉 (72.2 kg, 5 V) 及鹽水 (72.2 kg, 5 V) 洗滌。將有機相濃縮（不乾燥）以除去揮發物並在 40℃ (ET) 下乾燥，產生黃色油。將粗製油在攪拌下溶解在 MTBE (10.0 kg, 1 V) 中並在 40℃ 過濾。在 0℃ 至 5℃ (IT) 歷經 1 h 加入 正庚烷 (49.0 kg, 5 V)。將懸浮液在 0℃ 至 5℃ (IT) 攪拌 1 h 並且將固體過濾。將濾餅用 正庚烷 (19.6 kg x 2, 2 V x 2) 洗滌。將白色固體在減壓下乾燥，得到白色固體形式之所需產物 (-)-乙基 (R)-2-羥基-4-側氧-4-苯基丁酸酯 A7（10.5 kg，產率為 83%）， 其與市售樣本及文獻報告一致（參見例如 Li, W.; Lu, B.; Xie, X.; Zhang, Z. Org.Lett. 2019, 21, 5509–5513）。
手性 HPLC ＞99% ee。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.98 – 7.90 (m, 2H), 7.62 – 7.53 (m, 1H), 7.45 (dd, J= 10.5, 4.8 Hz, 2H), 4.66 (dd, J= 6.0, 3.9 Hz, 1H), 4.25 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.53 (dd, J= 17.5, 3.9 Hz, 1H), 3.45 (dd, J= 17.5, 6.0 Hz, 1H), 3.42 (br s, 1H), 1.26 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ 197.5, 173.7, 136.4, 133.5, 128.6, 128.1, 67.2, 61.8, 42.1, 14.1。針對 C 12H 14NaO 4[M+Na] +計算之 HRMS (ESI) 245.0790；實驗值：245.0786.
(R,E)-2-(4- 乙氧基 -3- 羥基 -4- 側氧 -1- 苯基亞丁基 ) 肼 -1- 羧酸三級丁酯 (A8) ：
將乙醇 (552 kg, 10 V) 及甲酸（3.6 kg，78.2 mol，0.25 當量）中之化合物 A7（70.0 kg，315.0 mol，1.0 當量）及 NH 2NHBoc（54.1 kg，409.4 mol，1.3 當量）加熱至 55℃ 至 60℃ (IT) 並在 N 2下攪拌 16 h。將反應藉由以下方式來監測：HPLC (cpd. A7＜ 2.0 A%) 監測反應。將反應混合物在 40℃ 至 50℃（ET，夾套溫度）在真空下濃縮以除去揮發物。使用 正庚烷 (93 kg x 2, 2 V x 2) 進行共沸蒸餾。向懸浮液中加入更多的 正庚烷 (186 kg, 4 V) 並且將混合物在 45℃ 至 50℃ 下攪拌 12 h。然後將漿液用 MTBE (280 kg, 5.4 V) 及庚烷 (210 kg, 4.5 V) 來處理，並進一步在 0℃ 下再攪拌 2 h，然後對固體進行過濾並用 正庚烷 (93 kg x 2, 2 V x 2) 沖洗。將濾餅在 40℃ 至 45℃ 下在真空下乾燥 16 h，得到白色固體形式之 (R,E)-2-(4-乙氧基-3-羥基-4-側氧-1-苯基亞丁基)肼-1-羧酸三級丁酯 A8（95.6 kg，產率為 92%）。
HPLC: 97:3 E/Z 腙比率。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.88 (s, 1H), 7.71 – 7.64 (m, 2H), 7.43 – 7.29 (m, 3H), 6.14 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.22 (dt, J= 8.1, 5.0 Hz, 1H), 4.03 – 3.86 (m, 2H), 3.17 – 3.00 (m, 2H), 2.50 – 2.43 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.09 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 173.0, 153.5, 148.9, 138.0, 129.3, 128.8, 126.8, 80.1, 68.8, 61.0, 31.9, 28.6, 14.4。針對 C 17H 25N 2O 5[M+H] +計算之 HRMS (ESI) 337.1758，實驗值 337.1767。
(3R,5S)-1- 胺基 -3- 羥基 -5- 苯基吡咯啶 -2- 酮鹽酸鹽 (A11) ：
在 N 2及 10℃ 至 20℃ 下，將乙酸 (675 kg, 7.5 V) 加入到 TBAH（123.2 kg，468 mol，1.75 當量）在 CH 2Cl 2(712 kg, 10 V) 中之懸浮液中。加入完成後，將混合物在 20℃ 至 25℃ 下攪拌 1 h。在冷卻至 -5℃ 後，向所得溶液中，加入化合物 A8（90 kg，268 mol，1.0 當量）作為在 CH 2Cl 2(90 kg, 1.5 V) 中之溶液。將混合物在 -5℃ (IT) 在 N 2下攪拌 16 h。將反應藉由以下方式來監測：HPLC (cpd. A8＜ 2.0 A%) 監測反應。然後將混合物在 15℃ 至 20℃ 下用乙醇 (137 kg, 2 V) 淬滅。將所得溶液在 25℃ 至 30℃ 在 N 2下攪拌 16 h，得到 2-((1S,3R)-4-乙氧基-3-羥基-4-側氧-1-苯基丁基)肼-1-羧酸三級丁酯 A9。藉由 HPLC ( A9＜ 0.5 A%) 監測反應。將反應混合物用水 (450 kg) 淬滅，然後用 CH 2Cl 2(600 kg x 2, 10 V x 2) 萃取。將有機相用水 (450 kg x 2, 5 V x 2)、10% 水性碳酸鈉 (500 kg, x 3, 5 V x 3; pH=~10) 及鹽水 (520 kg x 2, 5 V x 2; pH=~7) 洗滌。將有機相在真空下濃縮以產生粗製 ((3R,5S)-3-羥基-2-側氧-5-苯基吡咯啶-1-基)胺甲酸 三級丁酯 A10在 CH 2Cl 2中之溶液。
將粗製化合物 A10（1.0 當量）在 CH 2Cl 2(320 kg) 中之溶液冷卻至 0℃ 至 5℃，然後在 60℃ 下加入 6 M HCl 在 正丙醇（200L，6.0 當量）中之溶液。將混合物在 20℃ 至 25℃ 下攪拌 16 h。藉由 HPLC (cpd. A10＜ 0.5 A%) 監測反應。對所得混合物進行過濾，並且將濾餅用 CH 2Cl 2(200 kg x 2, 2 V x 2) 洗滌。將濾餅在過濾器-乾燥器中用 N 2氣流在 40℃ 至 45℃ 下乾燥，得到白色粉末形式之 (3R,5S)-1-胺基-3-羥基-5-苯基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽 A11（45.3 kg，產率為 85%，3 個步驟）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.52 – 7.32 (m, 5H), 5.07 (dd, J= 8.2, 4.3 Hz, 1H), 4.62 (dd, J= 8.0, 6.1 Hz, 1H), 2.55 (ddd, J= 14.1, 8.2, 6.1 Hz, 1H), 2.49 – 2.34 (m, 1H)。 13C NMR (101 MHz, D 2O) δ 175.3, 140.1, 131.9, 131.5, 129.1, 69.1, 63.9, 38.9。針對 C 10H 13N 2O 2[M+H] +計算之 HRMS (ESI)：193.0977；實驗值 193.0973。
(3R,5S)-1- 胺基 -3- 羥基 -5- 苯基吡咯啶 -2- 酮 (A12) ：
將粗製化合物 A11（21.6 kg，1.0 當量）在 30℃ 至 35℃ 下溶解在水 (16.2 kg, 0.75 V) 中，且將溶液藉由研磨過濾器 (PP, 1 um) 過濾。將濾液冷卻至 10℃ 至 20℃，然後加入氫氧化鈉 (1.93 kg, 52.8 mol, 0.51 eq.) 在水 (2.8 kg, 0.13 V) 中之溶液（藉由研磨過濾進行預過濾）。將混合物在 10℃ 至 20℃ 下攪拌 60 分鐘。最後加入氫氧化鈉 (1.93 kg, 52.8 mol, 0.51 eq.) 在水 (2.8 kg, 0.13 V) 中之溶液（藉由研磨過濾進行預過濾），並且將混合物在 10℃ 至 20℃ 下再攪拌 60 分鐘。將所得混合物過濾，且將濾餅用冷水 (4.32 kg x 1, 2.16 kg x 1, 0.2 V x 1, 0.1 V x 1; 10℃-15℃) 及冷卻的 n--PrOH (4.24 kg x 2, 0.25 v x 2; 10℃-15℃) 洗滌。將濾餅在過濾器-乾燥器中用 N 2氣流在 40℃ 至 45℃ 下乾燥，得到白色粉末形式之 (3R,5S)-1-胺基-3-羥基-5-苯基吡咯啶-2-酮 A12（13.2kg，產率為73%）。
HPLC: ＞99.5:0.5 dr。手性 HPLC：＞99.5% ee。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.69 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 4.66 (dd, J= 8.4, 3.6 Hz, 1H), 4.35 – 4.22 (m, 1H), 2.24 – 2.15 (m, 1H), 2.07 (ddd, J= 12.7, 8.1, 3.6 Hz, 1H)。 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 171.8, 141.5, 128.6, 127.4, 126.3, 66.5, 61.4, 36.9。針對 C 10H 13N 2O 2[M+H] +計算之 HRMS (ESI) 193.0972，實驗值 193.0978。 實例 3 ：環丙基 -[(5S,7S)-7- 氟 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 基 ] 甲酮 (A17) 之製備：
Figure 02_image154
方案 7
環丙基-[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮 A17之合成在方案 7 中說明。
(5S,7R)-7- 羥基 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 羧酸乙酯 (A13) ：
Figure 02_image156
在氮氣下向 100 L 反應器 1 中充填化合物 A12（5.02 kg，26.11 mol，1.00 當量）。將 EtOH (15.95 kg, 20.22 L, 4.0 vol)、化合物 A3（5.60 kg，38.58 mol，1.47 當量）、EtOH (15.85 kg, 20.09 L, 4.0 vol)、AcOH（4.60 kg，4.38 L，76.60 mol，2.93 當量）及 EtOH (8.15 kg, 10.33 L, 2.1 vol) 充填至反應器中，得到懸浮液。將內部溫度調節至 80 ± 10℃，並將反應物攪拌 21 h。在此期間，將反應物澄清，然後再次成為懸浮液。歷經 30 分鐘將內部溫度調節至 60 ± 15℃。將 Aurora 過濾器加熱到 60 ± 15℃ 之夾套溫度，並使反應器 1 內容物之一部分通過 Aurora 過濾器，在乾淨的 100 L 反應器 2 中收集約 70 L 濾液。保留不溶於某些有機溶劑中之不溶性固體。例如，固體係藉由固態 NMR 光譜分析確認之化合物 A3（2-乙氧基-2-亞胺基乙酸乙酯）之寡聚物或聚合物。
將反應器 2 中之濾液之第一部分在減壓下濃縮 1 h 至約 55 L (11 vol) 之體積，保持內部溫度低於 60℃。將 EtOH (16.30 kg, 20.66 L, 3.2 vol) 加入到反應器 1 中，且使剩餘的反應器 1 內容物通過 Aurora 過濾器，在反應器 2 中收集額外的約 20 L 濾液，得到約 75 L 之總體積。將反應器 2 之內容物在減壓下濃縮 1 h 至約 30 L (6 vol) 之體積，保持內部溫度低於 60℃。當溶液接近低體積時，可以觀察到固體形成。在加入晶種之前，可以觀察到懸浮液。在一些批次中，過早的固體形成事件似乎不會影響產物之品質。將反應器冷卻至 25 ± 10℃ 之內部溫度。歷經 60 ± 30 分鐘將水 (15.10 kg, 15.10 L, 3.0 vol) 加入到反應器 2 中。將化合物 A13晶種 (25 g, 0.5 wt%) 及水 (150 mL) 在玻璃瓶中混合並且充填至反應器 2 中。觀察到懸浮液。歷經 60 ± 30 分鐘將額外的水 (49.15 kg, 49.15 L, 9.8 vol) 加入到反應器 2 中。
將反應器 2 攪拌 3 h。歷經 3 h 將內部溫度調節至 0 ± 5℃，並攪動 10 h。將漿液轉移到過濾器乾燥器中，將濾液收集在玻璃罎中。將反應器 2 用水 (23.30 kg, 23.30 L, 4.6 vol) 沖洗，攪動最少 5 分鐘，並將內容物轉移到過濾器乾燥器中，將濾液收集在玻璃罎中。將過濾器乾燥器中的固體濾餅用水 (20.55 kg, 20.55 L, 4.1 vol) 沖洗。例如，需要將固體樣本中的 AcOH 最少化，以防止在隨後的去氧氟化步驟中與醇中的氟化物親核試劑競爭。在一些實例中，高含量的乙酸導致形成乙酸產物。
將固體濾餅在真空下在氮氣吹掃下在 50 ± 5℃ 之夾套溫度下在間歇攪動下乾燥 27 h。將過濾器乾燥器冷卻至 20 ± 5℃之夾套溫度，並將結晶的灰白色固體形式之產物化合物 A13（6.36 kg，23.27 mol，產率為 86%）排出至密封袋中。
HPLC 99.9 A%, ＞99.9:0.1 dr. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.44 – 7.32 (m, 3H), 7.25 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 6.18 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.76 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 5.33 – 5.25 (m, 1H), 4.37 – 4.22 (m, 1H), 2.99 – 2.86 (m, J= 6.3 Hz, 2H), 1.27 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 163.6, 159.5, 158.8, 138.6, 128.9, 128.5, 127.0, 62.6, 61.0, 60.2, 46.5, 14.0。針對 C 14H 16N 3O 3[M+H] +計算之 HRMS (ESI) 274.1186，實驗值 274.1195。
評價了其他酸添加劑，包括例如草酸、琥珀酸、苯甲酸、異丁酸、三甲基乙酸、水楊酸、草醯胺酸、2-吡啶甲酸、三氟乙酸、 對甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、乙醇中之鹽酸或乙醇中之三甲基氯矽烷。在一些實例中，其他酸添加劑的產率在 14% 至 81% 的範圍內。在一些實例中，產率為 98%，其中酸添加劑為乙酸。
評價了置換化合物 A3的其他試劑，包括例如硫草醯胺酸乙酯、氰基甲酸乙酯、氰基甲酸甲酯及 1,3,5-三嗪-2,4,6-三羧酸三乙酯。在一些實例中，該等試劑之 HLPC 轉化率及產率分別落在 90% 至 100% 及 40% 至 76% 的範圍內。在其他實例中，該等試劑之產率導致產率低於 81%。
在一個實例中，酸添加劑為異丁酸，且與化合物 A12反應之試劑為硫草醯胺酸乙酯，得到 72.3% 之產率。在另一實例中，酸添加劑為水楊酸，且試劑為 1,3,5-三嗪-2,4,6-三羧酸三乙酯，得到 81% 之產率。在又一實例中，酸添加劑為甲酸並且試劑為氰基甲酸乙酯，得到 14% 之產率。
(5S,7S)-7- 氟 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 羧酸 (A15) ：
Figure 02_image158
在氮氣下向 100 L 反應器 1 中充填化合物 A13（4.51 kg，15.97 mol，1.00 當量）、CH 3CN (17.90 kg, 22.77 L, 5.0 vol) 及 i-Pr 2NEt（12.95kg，100.20 mmol，6.27 當量）。藉由蠕動泵歷經 1 小時緩慢加入 Et 3N•3HF（5.30 kg，32.88 mmol，2.59 當量），藉由夾套冷卻（Et 3N•3HF 之加入係放熱的）維持內部溫度低於 30℃。藉由同一蠕動泵管加入 CH 3CN (0.36 kg, 0.45 L, 0.1 vol)。歷經 1 小時緩慢加入 PBSF（7.50 kg，24.83 mmol，1.55 當量），藉由夾套冷卻（PBSF 之加入係放熱的）維持溫度低於 30℃。藉由同一蠕動泵管加入 CH 3CN (0.36 kg, 0.45 L, 0.1 vol)。將反應器 1 之內容物攪動 1 小時。
將 2-MeTHF (31.00 kg, 36.05 L, 8.0 vol) 加入到反應器 1 中並且將混合物攪拌 20 分鐘。將反應器 1 之內容物轉移到 200 L 反應器 2 中，該反應器含有 K 2HPO 4(7.88 kg) 在水 (32.40 kg, 32.40 L, 7.2 vol) 中之攪拌溶液，藉由夾套冷卻維持內部溫度低於 30℃。將 2-MeTHF (17.40 kg, 20.23 L, 4.5 vol) 加入到反應器 1 中，且將沖洗液轉移到反應器 2，藉由夾套冷卻維持內部溫度低於 30℃。停止攪動並且使各層沉降 30 分鐘。分離三相混合物，將兩個較低層收集到單獨的玻璃罎中（最低層稱為緻密層並且可能含有氟副產物，而中間層稱為水層）。製備 NaCl (14.49 kg) 在水 (63.35 kg, 63.35 L, 14.0 vol) 中之溶液。將該 NaCl 溶液 (25.72 kg) 之一部分轉移到反應器 2 中，並且將內容物攪拌最少 5 分鐘。停止攪動，且使各層沉降至少 30 分鐘（實際時間：30 分鐘）。
分離雙相混合物並且將水相收集到玻璃罎中。將 NaCl 溶液 (25.72 kg) 之另一部分轉移到反應器 2 中並且將內容物攪拌 10 分鐘。停止攪動並且使各層沉降 15 分鐘。分離雙相混合物並且將水相收集到玻璃罎中。將 NaCl 溶液 (25.72 kg) 之另一部分轉移到反應器 2 中，並且將內容物攪拌最少 5 分鐘。停止攪動並使各層沉降 30 分鐘。分離雙相混合物並且將水相收集到玻璃罎中。獲得化合物 A14在 2-MeTHF 及 CH 3CN 中之粗製溶液。
將反應器 2 中之溶液之一部分（約 60 L）轉移到乾淨的 100 L 反應器 3 中。將反應器 3 之內容物在減壓下蒸餾至約 30 L (6.7 vol)，維持內部溫度低於 50℃。將 THF (120.15 L, 135.15 L, 29.9 vol) 加入反應器 2 中。將反應器 2 之內容物連續轉移到反應器 3，以維持 27 L 至 45 L（6.0 vol 至 10.0 vol）之目標體積。蒸餾歷經 4 小時，停止 16 小時，然後再繼續蒸餾 1 小時，最終體積達到約 40 L (8.9 vol)。繼續蒸餾直到體積達到約 23 L (5.1 vol)。將溶液冷卻至 35 ± 10℃ 之內部溫度。減少 2-MeTHF 及 CH 3CN 之含量可促進酯水解。
將反應器 3 冷卻至 20 ± 10℃ 之內部溫度並且加入水 (22.85 kg, 22.85 L, 5.1 vol)，然後加入 KOH（3.25 kg, 57.92 mmol, 4.38 當量）在水 (11.90 kg, 11.90 L, 2.6 vol) 中之溶液（5 M 水性 KOH），維持溫度低於 30℃。將反應混合物攪拌 1 小時。將水 (22.90 kg, 22.90 L, 5.1 vol) 充填至反應器 3，並將內容物轉移至反應器 2。緩慢加入濃 HCl (6.75 kg) 在水 (5.80 kg, 5.80 L, 1.3 vol) 中之溶液（6 M 水性 HCl），維持內部溫度低於 30℃，同時使蒸氣通過帶有酚酞指示劑之 NaOH 洗滌器溶液。煙氣可為 HCl，其將被 NaOH 洗滌器（若其形成）中和。將反應物在 20 ± 10℃ 下攪拌 13 小時。確保 pH 範圍（例如，目標：0 ≤ pH ≤ 2），例如，完全質子化為羧酸及過濾過程中水洗液損失最小。
將懸浮液轉移到過濾器乾燥器中，將濾液收集在玻璃罎中。將濾餅用水 (40.30 kg, 40.30 L, 8.9 vol) 及 THF (3.85 kg, 4.33 L, 1.0 vol) 之溶液沖洗，將濾液收集在玻璃罎中。混合的有機/水洗液用於清除酸化後仍可能存在之殘留全氟丁磺酸鹽。例如，未採用此種洗滌之使用測試在分離材料之 19F NMR 分析中顯示出額外的氟訊號。將濾餅用水 (45.12 kg, 45.12 L, 10 vol) 沖洗，將濾液收集在玻璃罎中。夾套溫度升至 50 ± 5℃，且將濕濾餅乾燥 4 天。將過濾器乾燥器冷卻至 20 ± 5℃ 之夾套溫度，並將淺褐色固體形式之產物化合物 A15（3.76 kg，14.66 mol，產率為 92%）排出至密封袋中。
HPLC 99.8 A%, ＞99.95:0.05 dr. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.45 – 7.40 (m, 2H), 7.40 – 7.35 (m, 1H), 7.24 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 6.21 (ddd, J= 56.6, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.69 (ddd, J= 9.1, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J= 25.8, 15.4, 7.8, 7.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J= 26.8, 15.3, 2.4, 2.4 Hz, 1H)。 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 160.5, 158.8, 138.4, 129.0, 128.6, 126.7, 126.7, 83.2, 60.0, 42.9。 19F NMR (565 MHz, DMSO-d 6) δ –167.0。針對 C 12H 11FN 3O 2[M+H] +計算之 HRMS (ESI) 248.0830，實驗值 248.0837。
Figure 02_image160
在另一實例中，將甲苯 (70 mL, 10 vol.)、DBU (7 g, 0.11 mol, 2.0 eq.) 及化合物 A12(7 g, 0.11 mol, 1.0 eq.) 在室溫 (~ 24℃) 在 N 2下充填至 250 mL 燒瓶中。將溶液冷卻至 0℃ 至 10℃。在 0℃ 至 10℃ 將 PyFluor (7 g, 0.11 mol, 1.2 eq.) 滴加至上述溶液中。將溶液在 0℃ 至 10℃ 攪拌 2 小時。反應完成後，將混合物在 0℃ 至 20℃ 用飽和水性 NH 4Cl 淬滅。將混合物用 TBME (70 mL, 10vol) 萃取。將有機相用鹽水 (70 mL, 10 vol.) 洗滌，然後用 Na 2SO 4(~5 g) 乾燥。對混合物進行過濾，並且將濾餅用 TBME (20 mL) 洗滌。將濾液在 35℃ 在真空下濃縮，以定量產率提供 HPLC 純度為 95 A% 之約 10 g 粗製化合物 A14。
(5S,7S)-7- 氟 -N- 甲氧基 -N- 甲基 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 羧醯胺 (A16) ：
Figure 02_image162
在氮氣下向 100 L 反應器 1 中加入化合物 A15(4.22 kg，17.03 mol，1.00 當量）、 N, O-二甲基羥胺 HCl（2.09 kg，21.00 mol，1.23當量）、CH 2Cl 2(16.80 kg, 12.68 L, 3.0 vol)、1-甲基咪唑（1.25 kg，15.22 mol，0.89 當量）、CH 2Cl 2(2.85 kg, 2.15 L, 0.5 vol)、EDCI（4.36 kg，21.83 mol，1.28 當量）及 CH 2Cl 2(8.75 kg, 6.60 L, 1.6 vol)。方法最佳化發現，1-甲基咪唑之減少的電荷可以導致更清晰的反應型態及更快的反應速率，並且 EDCI 之減少的電荷（在伸縮步驟 4/5 過程中為 1.5 當量，相對於在此經修改的過程中為 1.3 當量）可能不會對反應產生負面影響。將反應器 1 之內容物攪動 2 小時。
由水 (15.75 kg, 15.75 L) 中之濃 HCl (6.34 kg) 製備 6 M 水性 HCl 溶液。將該 6 M 水性 HCl 溶液 (21.17 kg) 緩慢充填至反應器 1，同時維持內部溫度低於 30℃。將反應器 1 之內容物攪拌 10 分鐘。停止攪動並使各相沉降 15 分鐘。將水相排出至玻璃罎中，並且將有機相轉移回反應器 1。製備 K 2HPO 4(2.11 kg) 在水 (19.01 kg, 19.01 L) 中之溶液。將該水性 K 2HPO 4溶液 (21.13 kg) 之一部分緩慢轉移至反應器 1，同時維持內部溫度低於 30℃。將反應器 1 之內容物攪拌 10 分鐘。停止攪動並使各相沉降 15 分鐘。將水相排出至玻璃罎中，並且將有機相轉移回反應器 1。將水 (21.13 kg, 21.13 L, 5.0 vol) 充填至反應器 1。停止攪動並使各相沉降 15 分鐘。
將水相排出至玻璃罎中，並且將有機相轉移回反應器 1。將反應器 1 之內容物蒸餾至約 12 L (2.8 vol) 體積，維持溫度低於 50℃。將 CPME (18.20 kg, 21.16 L, 5.0 vol) 加入至反應器 1。例如，藉由 HTE 溶解度篩選，發現 CPME 係獨特的溶劑，其在高溫下提供高溶解度，而在低溫下提供低溶解度。將反應器 1 之內容物在減壓下蒸餾至約 25 L (5.9 vol) 之目標體積，維持溫度低於 65℃。將 CPME (7.27 kg, 8.45 L, 2.0 vol) 加入至反應器 1。將反應器 1 之內容物在減壓下蒸餾至約 33 L (7.8 vol) 之目標體積，維持溫度低於 65℃。
將反應器之溫度調節至 80 ± 5℃。反應物仍然為溶液。歷經 40 分鐘將反應器之溫度調節至 60 ± 5℃。(5S,7S)-7-氟-N-甲氧基-N-甲基-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-羧醯胺 A16晶種 (20.5 g, 0.071 mmol, 0.5 wt%) 在 CPME (84.5g, 98 mL) 中之漿液充填至反應器 1。反應開始形成懸浮液。將反應器內容物攪動 30 分鐘。歷經 30 分鐘將庚烷 (8.66 kg, 12.66 L, 3.0 vol) 加入到反應器 1。例如，加入庚烷作為反溶劑以進一步減少結晶過程中之母液損失。歷經 3 小時將反應器 1 調節至 0 ± 5℃。將反應器內容物攪動 16 小時。將庚烷 (14.45 kg, 21.13 L, 5.0 vol) 充填至反應器 3，冷卻至 0℃，並攪拌 4.5 h。將反應器 1 之內容物轉移至維持在 20℃ 之過濾器乾燥器中，將濾液收集在反應器 1 中。將反應器 1 之內容物轉移至過濾器乾燥器，並且將濾液再次收集在反應器 1 中。
將反應器 3 之內容物轉移至過濾器乾燥器，將濾液收集在反應器 1 中。將過濾器乾燥器之內容物在環境溫度下用氮氣吹掃時在真空下乾燥 21 小時。將過濾器乾燥器夾套溫度提高至 50 ± 5℃，並且在間歇攪動濕濾餅條件下將內容物乾燥 3 天。將過濾器乾燥器之溫度調節至 20 ± 10℃，並且將產物 (5S,7S)-7-氟-N-甲氧基-N-甲基-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-羧醯胺 A16（4.62 kg，15.88 mol，產率為 93%），淺棕褐色固體，排出至密封袋中。
HPLC 99.8 A%, ＞99.95:0.05 dr. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.47 – 7.32 (m, J= 7.7, 6.5, 1.4 Hz, 3H), 7.26 – 7.19 (m, 2H), 6.21 (ddd, J= 56.7, 7.1, 1.8 Hz, 1H), 5.74 – 5.65 (m, 1H), 3.83 – 3.65 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.78 – 2.62 (m, 1H)。 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 161.9, 158.0, 138.5, 129.0, 128.6, 126.5, 99.5, 83.2, 61.6, 59.8, 43.1, 32.3。 19F NMR (565 MHz, DMSO-d 6) δ -166.6。針對 C 14H 16FN 4O 2[M+H] +計算之 HRMS (ESI) 291.1252，實驗值 291.1265。
環丙基 -[(5S,7S)-7- 氟 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 基 ] 甲酮 (A17) ：
Figure 02_image164
在氮氣下向 100 L 反應器 1 中充填化合物 A16（4.52 kg，15.54 mol，1.00 當量）及 THF (47.95 kg, 10.6 vol)。將反應器 1 調節至 -5 ± 10℃ 之內部溫度。歷經 2 小時將環丙基溴化鎂溶液（0.69 M 在 2-MeTHF 中）（27.84 kg，18.80 mol，1.21 當量）緩慢加入反應器 1，維持 -5 ± 10℃ 之內部溫度，並根據 Sigma Aldrich 品質控制 SOP 用 2-丁醇滴定法進行滴定。Sigma Aldrich 商用格氏溶液之滴定值歷經 3 個月自 0.89 M 下降至 0.69 M。在 -5 ± 10℃ 下將反應器 1 之內容物攪動 30 分鐘。
由水 (16.94 kg, 17.10 L) 中之濃 HCl (6.55 kg) 製備 6 M 水性 HCl 溶液。將先前製備之 6 M 水性 HCl 溶液 (23.55 kg) 之一部分及 2-MeTHF (38.15 kg, 44.3 L, 9.8 vol) 充填至反應器 2。將反應器 2 冷卻至 -15℃。將反應器 1 之內容物緩慢轉移至反應器 2，同時維持反應器 2 之內部溫度低於 10℃。淬滅為放熱的，並且建議緩慢轉移。將 2-MeTHF (4.29 kg, 4.98 L, 1.1 vol) 充填至反應器 1 以沖洗並轉移至反應器 2，維持反應器 2 之內部溫度低於 10℃。將反應器 2 的溫度調節至 20 ± 5℃。將反應器 2 之內容物攪拌 15 分鐘。停止攪動並使各相沉降 30 分鐘。
將水相排出至玻璃罎中。製備 K 2HPO 4(2.24 kg) 在水 (20.33 kg, 20.33 L) 中之溶液。將先前水性 K 2HPO 4溶液 (22.55kg) 之一部分轉移至反應器 2 中。將反應器 2 之內容物攪拌至少 10 分鐘。停止攪動並使各相沉降 10 分鐘。將水相排出至玻璃罎中。將 NaCl (1.19 kg) 在水 (21.46 kg, 21.45 L) 中之溶液充填至反應器 2。將反應器 2 之內容物攪拌 10 分鐘。停止攪動並使各相沉降 30 分鐘。將水相排出至玻璃罎中。
將反應器 2 之內容物泵送通過 Graver 過濾器外殼中之碳筒，並歷經 2.0 ± 1.5 小時（實際時間：2 h）研磨過濾至玻璃罎中。向反應器 2 中充填 THF (32.55 kg, 36.61 L, 8.1 vol)，並且將反應器 2 之內容物泵送通過 Graver 過濾器外殼中之 Graver C941 碳筒，並歷經 60 分鐘± 55 分鐘（實際時間：1 小時，報告（HPLC）：cpd. A17%wt/wt：11.46%）研磨過濾到玻璃罎中。11.46%)。
將玻璃罎之內容物充填至反應器 1 中並在減壓下蒸餾至 17 L (3.8 vol) 之目標體積。使 EtOH (17.05 kg, 21.61 L, 4.8 vol) 通過研磨過濾器並充填至反應器 1。將反應器 1 之內容物在減壓下蒸餾至約 20 L (4.4 vol) 之目標體積。使 EtOH (17.05 kg, 21.61 L, 4.8 vol) 通過研磨過濾器並充填至反應器 1。將反應器 1 之內容物在減壓下蒸餾至約 21 L (4.6 vol) 之目標體積。
使水 (4.00 kg, 4.00 L, 0.9 vol) 通過研磨過濾器並充填至反應器 1。歷經 20 分鐘將反應器 1 調節至 65 ± 5℃ 之溫度。將化合物 A17晶種 (19.9 g, 0.073 mmol, 0.4 wt%) 在經研磨過濾的水 (201 g, 201 mL) 及經研磨過濾的 EtOH (156 g, 198 mL) 中之漿液充填至反應器 1。反應器 1 之內容物開始形成懸浮液。將反應器 1 在 60 ± 5℃ 下攪動 20 分鐘。使水 (15.65 kg, 15.65 L, 3.5 vol) 通過研磨過濾器並充填至反應器 1，維持溫度高於 55℃。將反應器 1 在 60 ± 5℃ 下攪動 30 分鐘。歷經 4.5 小時將溫度調節至 0 ± 5℃。將反應器 1 之內容物在 0 ± 5℃ 下攪拌 8.5 小時。
IKA 魔法實驗室磨機配備了 Dispax 反應器 DR 模組及 2G4M6F 定子/轉子。將 IKA 魔法實驗室磨機冷卻至 0 ± 5℃ 並設置為 26000 RPM 磨削速度。使反應器 1 之內容物通過 IKA 魔法實驗室磨機進入過濾器乾燥器，將濾液收集在反應器 3 中。將經研磨過濾的 EtOH (12.65 kg, 16.03 L, 3.5 vol) 及經研磨過濾的水 (15.85 kg, 15.85 L, 3.5 vol) 充填至玻璃罎中以製備濾餅洗滌溶液。將濾餅洗滌溶液充填至反應器 1 中，並將反應器 1 之溫度調節至 5℃。將內容物攪拌 30 分鐘，並且將反應器 1 之剩餘內容物通過 IKA 魔法實驗室磨機進入過濾器乾燥器，將濾液收集在反應器 3 中。將過濾器乾燥器之內容物在環境溫度下用氮氣吹掃時在真空下乾燥 19 小時。將過濾器乾燥器調節至 40 ± 5℃，並且將內容物乾燥 4 天。
將過濾器乾燥器調節至 20 ± 10℃ 之溫度，並且將產物環丙基-[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b] [1,2,4]三唑-2-基]甲酮 A17（3.54kg，13.17 mol，產率為 85%），淺棕褐色固體，排出至密封袋中。
HPLC 99.1 A%, ＞99.95:0.05 dr。手性 HPLC ＞99.9% ee。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.48 – 7.35 (m, 3H), 7.33 – 7.21 (m, 2H), 6.24 (ddd, J= 56.4, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J= 8.5, 6.5, 3.1 Hz, 1H), 3.75 (dddd, J= 25.7, 15.6, 8.6, 7.2 Hz, 1H), 3.04 – 2.95 (m, 1H), 2.72 (dddd, J= 26.8, 15.2, 3.2, 2.0 Hz, 1H), 1.14 – 0.99 (m, 4H)。 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 192.7, 165.6, 159.1, 138.3, 129.1, 128.7, 126.7, 83.2, 60.0, 43.0, 17.9, 11.9, 11.8。 19F NMR (565 MHz, DMSO-d 6) δ -167.5。針對 C 15H 15FN 3O [M+H] +計算之 HRMS (ESI) 272.1197，實驗值 272.1202。 實例 4 ： (3R,5S)-1- 胺基 -3- 羥基 -5- 苯基吡咯啶 -2- 酮 A12 之製備
Figure 02_image166
方案 8
Figure 02_image168
方案 9
(3R,5S)-1-胺基-3-羥基-5-苯基吡咯啶-2-酮 A12之合成在方案 8 及 9 中說明。
2,4- 二側氧 -4- 苯基 - 丁酸乙酯 (A20) ：
Figure 02_image170
在 20℃ 至 30℃ 向玻璃反應器中充填甲苯 (80.1 kg, 10 wt./wt., 11.9 vol.) 及 20% EtONa/EtOH 溶液 (31.5 kg, 92.6 mol, 1.4 eq.)。將內容物從真空循環至氮氣三次，然後冷卻至 -5℃ 至 5℃。在 0℃ 至 10℃ 向混合物中滴加 A18(10.1 kg, 69.1 mol, 1.1 eq.)。加入完成後，將混合物攪拌 10 分鐘，然後加入 A19(7.7 kg, 64.1 mol, 1.0 eq.) 在甲苯 (24.1 kg, 3.1 wt./wt., 3.56 vol.) 中之溶液。加入完成後，將混合物在 -5℃ 至 5℃ 攪拌 2 小時。用 2 M HCl (48.2 kg, 6.3 wt./wt., 6.2 vol.) 將淬滅混合物之 pH 調節至 2 至 4，並且將混合物之 pH 調節至 4 至 5。分離雙相。用水性 10% NaCl 洗滌有機層兩次（每次用 24.0 kg，3.1 wt./wt.，4.0 vol.）。將有機層濃縮至 (7.7-15.4 L) 1-2 vol。將 (32.0 kg, 4.15 wt/wt., 5 vol) EtOH 充填至經濃縮的混合物中，然後濃縮至 (7.7-15.4 L) 1-2 vol。將 (15.2 kg, 2.4 vol., 2.0 wt./wt.)EtOH 充填至混合物。在 5℃ 至 15℃ 下攪拌混合物。加入 (0.16 kg, 0.01 wt./wt.) A18晶種。在 6 小時內加入 (12.8 kg, 1.7 wt./wt., 1.7 vol.) 水。加入後，將混合物溫熱至 35℃ 至 45℃。在 35℃ 至 45℃ 下將混合物攪拌 0.5 小時。然後歷經 5 小時將混合物冷卻至 0℃ 至 5℃。在 0℃ 至 5℃ 下將混合物攪拌 5 小時。過濾並用 EtOH/H 2O (1/5) (15.0 kg, 2.0 wt./wt., 2.4 vol.) 洗滌。將濕濾餅在 25℃ 至 30℃ 下乾燥 10 至 30 小時。獲得黃色固體（12.6 kg，1.6 wt./wt.，57.3 mol，產率為 89.4%，99.5% HPLC 純度，98.3% HPLC 測定）。
(-)- 乙基 (R)-2- 羥基 -4- 側氧 -4- 苯基丁酸酯 (A7) ：
備選方案 1 ：
Figure 02_image172
向 300 L 攪拌罐中充填 Na 2CO 3(6.8 kg, 0.54 w/w, 1.12 eq.) 及 H 2O (68.0 kg, 5.4 w/w, 5.4 vol.) 並在室溫下攪拌至溶解。裝桶並標記為 9% Na 2CO 3溶液。向 300 L 攪拌罐中充填 Na 2CO 3(10.1 kg, 0.80 w/w, 1.66 eq.) 及 H 2O (50.4 kg, 4.0 w/w, 4.0 vol.) 並在室溫下攪拌至溶解。裝桶並標記為 16.7% Na 2CO 3溶液。將 300 L 攪拌罐洗滌至中性。向經洗滌的 300 L 攪拌罐中充填 HCl (18.0 kg, 1.43 w/w, 3.18 eq.) 及 H 2O (15.4 kg, 1.22 w/w, 1.22 vol.) 並在室溫下攪拌至溶解。裝桶並標記為 6 M HCl 溶液。向 500 L 攪拌罐中充填 A18(12.6 kg, 1 w/w, 57.3 mol, 1.00 eq.) 及 ACN (2.6 kg, 0.21 w/w, 0.26 vol.) 並在室溫下攪拌至溶解。
向 50 L 製備容器中充填 K 2HPO 4(0.4 kg, 0.032 w/w, 0.04 eq.)、KH 2PO 4(0.6 kg, 0.048 w/w, 0.077 eq.)、葡萄糖 (16.8 kg, 1.33 w/w, 1.63 eq.) 及 H 2O (50.5 kg, 4.0 w/w, 4 vol.) 並在室溫下攪拌至溶解。裝桶並標記為醣基化緩衝溶液。在 25℃ 至 30℃ 下轉移至 500 L 攪拌罐（推薦：28℃）。將容器用 H 2O (6.2 kg, 0.49 w/w, 0.49 vol.) 洗滌，然後轉移至 500 L 攪拌罐中。在 25~30℃ 下攪拌並藉由滴定 9% Na 2CO 3將 pH 調節至 6.0 至 6.5。向 50 L 製備容器中充填 NADP (0.069 kg, 0.0054 w/w, 0.0015 eq.)、KRED 1-200-0-16 (0.284 kg, 0.023 w/w)、輔酶 1-030-0-05 (0.035 kg, 0.0028 w/w) 及 H 2O (3.33 kg, 0.26 w/w, 0.26 vol.) 並在室溫下攪拌至溶解。然後轉移至 500 L 攪拌罐中。將容器用 H 2O (5.0 kg, 0.40 w/w, 0.4 vol.) 洗滌，然後轉移至 300 L 攪拌罐中。在 25℃ 至 30℃（推薦：28℃）下攪拌並藉由滴定 9% Na 2CO 3(37.5 kg, ~2.97 vol.) 持續 7 小時將 pH 維持在 6.0 至 6.5 之間（推薦：pH=6.3）。
藉由 6 M HCI 溶液 (12.2 kg, ~0.97 vol) 將 pH 調節至 1.5~2.0（推薦：pH=1.7）。攪拌 1 小時。然後藉由 16.7% Na 2CO 3溶液 (22.6 kg, 1.79 w/w, ~1.8 vol.) 將 pH 調回 6.0~6.5。向 100 L 過濾罐中充填矽藻土 (2.1 kg, 0.17 w/w)。過濾反應漿液，得到濾液 1 及濾餅 1。將濾液 1 轉移至 500 L 攪拌罐，且將濾餅 1 轉移至 500 L 攪拌罐。在 25~30℃下，向 500 L 攪拌罐中充填 MTBE (93.6 kg, 7.43 w/w) 並攪拌 25 至 35 分鐘（推薦：30 分鐘）。過濾漿液，得到濾液 2 及濾餅 2。將濾液 2 轉移至 500 L 攪拌罐中以萃取濾液 1。相分離後，將上層有機相 1 轉移至運輸桶中，並且將底部水相 1 轉移至 500 L 攪拌罐中。將濾餅 2 轉移至 300 L 攪拌罐中。向 500 L 攪拌罐中充填 MTBE (93.2 kg, 7.40 w/w, 10 vol.) 並攪拌 25 至 35 分鐘（推薦：30 分鐘）。過濾漿液得到濾液 3 及濾餅 3。丟棄濾餅 3。將濾液 3 轉移至 500 L 攪拌罐中以萃取水相 1。相分離後，將上層有機相 2 轉移至運輸桶中，並且將底部水相 2 轉移至 500 L 攪拌罐中。
向 500 L 攪拌罐中充填 MTBE (93.1 kg, 7.39 w/w, 10 vol.) 並攪拌 25 至 35 分鐘（推薦：30 分鐘）。過濾漿液得到濾液 4 及濾餅 4。將濾液 4 轉移至 500 L 攪拌罐中以萃取水相 2。相分離後，將上層有機相 3 轉移至運輸桶中，並丟棄下層水相 3。合併有機相 1、2 及 3 並充填至 500 L 攪拌罐。在 -0.06 MPa 至 -0.10 MPa 及 30℃ 至 40℃（最佳 40℃）下濃縮至 3-4V (37.8-57.4L)。將乙醇 (~59 kg*3, ~4.7 V*3) 充填至 500 L 攪拌罐中，然後濃縮至 3-4 V (37.8-50.4 L) 三次以切換溶劑。獲得 A7，其純度 ＞95.0%，手性純度 ＞99.0%（HPLC 97A%，手性 HPLC ＞ 99% ee）。將獲得之溶液直接用於下一步驟。
備選方案 2 ：
Figure 02_image174
向具有頂置攪拌、pH 探針、蠕動泵、夾套溫度 20℃ 至 25℃ 之 30 L 反應器中充填 0.2 M 水性乙酸鈉 pH 7 (3.76 kg)，然後充填 D-(+)-葡萄糖（1.00 kg，5064 mmol，1.10 當量）。將反應器用額外的 0.2 M 水性乙酸鈉 (3.76 kg) 然後是 0.1 M 水性氯化鎂 (0.20 kg) 沖洗。攪拌反應器 1 之內容物直至達成溶解 (~ 10 分鐘)。接下來充填固體形式的 A20（1.00 kg，90.3 wt%，4100 mmol，1.0 當量），然後充填乙醇 (0.4 kg)，並將 pH 探針設置為連續使用 1 N 水性氫氧化鈉（最終消耗了 0.19 kg）將 pH 調節至 7。充填固體形式之 NAD (0.01 kg, 15.0 mmol, 1 wt%)，然後充填 GDH-105 (0.01 kg, 1 wt%) 在 0.2 M 水性乙酸鈉 pH 7 (0.2 kg) 中之溶液以及 ADH-114 (0.01 kg, 1 wt%) 在 0.2 M 乙酸鈉 pH 7.0 (0.2 kg) 中之溶液。將反應物在 T i= 25℃ 下攪拌 24 小時（在 24 小時：＞95 A% A7）。
在反應結束時，停止 pH 控制並將 6 N 水性鹽酸 (1.03 kg) 加入到反應混合物中直至達到 pH ＜2 並攪拌 1 小時。然後加入 MTBE (7.37 kg) 並將反應物再劇烈攪拌 30 分鐘。分離各層，且将水層用 MTBE（7.44 kg 及 3.83 kg）反萃取多於 2 次。然後將有機層在單獨的 30 L 反應器中合併，並藉由蒸餾（260 mbar 壓力，T j60℃ - 70℃，T i40℃ - 45℃）濃縮至 8 V。然後加入乙醇 (9.32 kg) 並將反應物濃縮至8 V。獲得純度 ～95%、手性純度 ＞ 99.0%（HPLC 95 A%，手性 HPLC ＞ 99% ee）的 A7。將獲得之溶液直接用於下一步驟。
(R,E)-2-(4- 乙氧基 -3- 羥基 -4- 側氧 -1- 苯基亞丁基 ) 肼 -1- 羧酸三級丁酯 (A8) ：
備選方案 1：
Figure 02_image176
向玻璃反應器中加入 EtOH (97.4 kg, 10 vol, 7.9 wt/wt) 及 A7(12.3 kg, 1.0 eq.55.3 mol)。將甲酸 (630 g, 0.25 eq.13.8 mol.) 充填至反應器中。將 NH 2NHBoc (10.1 kg, 1.3 eq., 76.5 mol) 充填至反應器中 EtOH 溶液中。將混合物在 40℃ 至 50℃下加熱 14 小時。將混合物濃縮至 1.5-2.5 vol。將 IPAc (109.2 kg, 10 vol., 8.9 wt/wt) 充填至反應器中。將混合物濃縮至 3.0-3.5 vol。取樣檢查 EtOH 之殘留量。（規格：≤ 1.0%）。將混合物在 50℃ 至 60℃ 下攪拌 10 至 20 分鐘。經由 5 分鐘將正庚烷 (67.3 kg, 8.0 vol. 5.4 wt/wt) 加入至反應器中。將混合物在 50℃ 至 60℃下攪拌 1 至 3 小時。經由 5 小時冷卻至 10℃ 至 20 ℃。將混合物在 10℃ 至 20℃ 下攪拌 13 至 20 小時。取樣檢查 正庚烷與 IPAc 之比率。（規格：2.6~3.5（正庚烷/IPAc 從 3/1 至 5/1））。過濾並用 正庚烷 (21.6 kg, 2.5 vol., 1.75 wt/wt) 洗滌濕濾餅，獲得 17.8 kg (1.45 wt/wt) 濕 A8。將 15.5 kg (1.26 wt/wt) 濕濾餅在 40 ℃ 至 50℃ 下乾燥 10 至 20 h。獲得固體。（13.7 kg，40.7 mol，2 步產率為 81.2%, 99.8% HPLC 純度，＞99.9% 手性純度，98.8% qNMR 測定，EtOH、 正庚烷及IPAc 之殘留物分別為 817 ppm、834 ppm 及 491 ppm。另一種溶劑為 N.D。酶之殘留量為 26 ppm。KF 為 0.10%。ROI 為 0.08%）。
備選方案 2：
Figure 02_image178
在 T i= 25℃ 下，向含有 A7在乙醇中之溶液之 30 L 反應器中充填甲酸（0.05 kg，1024.8 mmol，0.25 當量）、胺甲酸 三級丁酯（0.90 kg，6148.8 mmol，1.5 當量）及乙醇（1.31 kg）。將反應混合物加熱至 T i= 60℃ 過夜（ A8與 A7 ：＞95:5 (A%:A%)）。將反應混合物在 真空（~50℃，內部 ~275 mbar）中濃縮至 5 V。加入 正庚烷 (3.26 kg) 並將反應器 2 之內容物藉由真空蒸餾在 真空中濃縮至 5 V。加入 正庚烷 (3.26 kg) 並藉由真空蒸餾將 30 L 反應器之內容物 真空濃縮至 5 V。向懸浮液中加入 正庚烷 (3.40 kg) 並在 45℃ 至 50℃ 下攪拌。然後加入 MTBE (3.00 kg)。歷經 1 小時將混合物冷卻至 0℃ 至 5℃，並且歷經 1 小時加入額外的 正庚烷 (5.11 kg)。將漿液老化過夜，並將其轉移至過濾器乾燥器並過濾。將濾餅用 正庚烷 (5.11 kg) 洗滌，然後在 25℃ 在氮氣流下歷經週末乾燥。以 67% 的產率獲得精細的灰白色固體，藉由 HPLC 得到純度為 96.2 A%，且 KF = 0.69 wt%。
使用以下過程藉由分離及重結晶自壁餅中回收額外的產物（產率為 15%）。向 5 L 反應器中充填 A8於 MTBE (1.6 kg) 中之漿液。將反應器之內容物加熱至 50℃ 並攪拌直至達成溶解。然後將溫度升至 45℃，加入晶種 (1 wt%)，然後將內容物在 40℃ 老化 30 分鐘。歷經 1.5 小時加入 正庚烷 (2.41 kg)，然後在 1 小時內在 5℃ 下冷卻。將最終漿液在 5℃ 下老化 1 小時。使用 3 L 玻璃過濾器過濾固體。將濾餅用 正庚烷 (0.602 kg) 洗滌，然後在 25℃ 在氮氣流下乾燥過夜。藉由 HPLC（HPLC 96.2 A%, 98.5：1.5 dr，手性HPLC ＞ 99% ee）以 85% 的回收率及 96.2 A% 的純度獲得了精細的灰白色固體 A8。
藉由上述方法製備之示例性化合物在本文中用 1H NMR 資料來描述。在某些實例中，為某些立體異構物提供手性柱保留時間（分鐘）。除非另外說明，否則每個結構中所示之立體化學表示單個立體異構物之相對構型，且絕對構型（ 即「R」及/或「S」）係任意指定的。
本說明書中提及之所有美國專利、美國專利申請公開、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案、國際及非專利公開皆藉由引用方式全文併入本文中。
儘管為了便於理解，已經對本發明之前述實施例進行了一些詳細的描述，但是顯然可以在所附申請專利範圍之範疇內實施某些改變及修改。因此，所描述之實施例被視為說明性的而非限制性的，並且本發明不限於本文給出之細節，而是可以在所附申請專利範圍之範疇及等同物內進行修改。
Figure 111112842-A0101-11-0002-3

Claims (70)

  1. 一種製備式 (I) 之手性雙環酮化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽之方法：
    Figure 03_image001
    (I)； 其中： R 1係選自由以下所組成之群組：C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷基-N(R N) 2、苯基、苄基、4 員至 8 員雜環基及 5 員至 6 員雜芳基，其中 R 1藉由碳原子結合至毗鄰羰基，且 R 1視情況經選自由以下所組成之群組之一個或兩個取代基取代：F、Cl、Br、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷基-N(R N) 2、羥基、羥基甲基、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C(O)C 1-C 6烷基、苯基、苄基、CH 2-(C 3-C 6環烷基)、5 員至 6 員雜芳基及 CH 2-(5 員至 6 員雜芳基)； 每個 R N係獨立地選自由以下所組成之群組：H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基及 C 1-C 6鹵代烷基；或兩個 R N可與毗鄰 N 一起形成 4 員至 6 員環； R 2係選自由以下所組成之群組：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6硫烷基、苯基、苄基、CH 2-(C 3-C 6環烷基)、CH 2CH 2-(C 3-C 6環烷基)、CH 2-(4 員至 6 員雜環基)、CH 2CH 2-(4 員至 6 員雜環基)、5 員至 6 員雜芳基及 CH 2-(5 員至 6 員雜芳基)；其中當存在苯基環時，其可經選自由以下組成之群組之 1 至 3 個取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4鹵代烷氧基及氰基； R 3係選自由以下所組成之群組： D、鹵素、OH、CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、環丙基、C 1-C 4烷氧基及 C 1-C 4鹵代烷氧基；且 n 為 1、2 或 3； 該方法包含： (a) 在酸添加劑及醇溶劑的存在下，使手性 N-胺基內醯胺式 p 化合物或其立體異構物：
    Figure 03_image008
    ； 或其鹽，與式 c 之亞胺酯化合物或其鹽接觸：
    Figure 03_image010
    ； 以形成式 x 之手性雙環三唑化合物或其立體異構物：
    Figure 03_image012
    ； 或其鹽； 其中： Pg 1為視情況選用的羥基保護基團且在每次出現時可為相同或不同；且 該式 x 之手性雙環三唑化合物或其立體異構物為該式 (I) 之手性雙環酮化合物或其立體異構物之製備中之中間化合物。
  2. 如請求項 1 之方法，其中該酸添加劑為乙酸且有機溶劑為 EtOH。
  3. 如請求項 1 至 2 中任一項之方法，其中步驟 (a) 之該式 x 之手性雙環三唑化合物的產率為至少 80%。
  4. 如請求項 3 之方法，其中該產率為至少 98%。
  5. 如請求項 1 至 4 中任一項之方法，其進一步包含： (b) 在鹵化劑的存在下，去氧鹵化該式 x 之手性雙環三唑化合物或其立體異構物，以形成式 y 之手性鹵化雙環化合物或其立體異構物：
    Figure 03_image076
    ； 或其鹽，其中 X 為鹵素。
  6. 如請求項 5 之方法，其中該鹵化劑為 PBSF 或 2-吡啶磺醯氟。
  7. 如請求項 5 至 6 中任一項之方法，其中該去氧鹵化步驟 (b) 係在有機鹼及有機溶劑的存在下進行。
  8. 如請求項 7 之方法，其中該有機鹼為 N,N-二異丙基乙胺且該有機溶劑為乙腈。
  9. 如請求項 5 至 8 中任一項之方法，其中該去氧鹵化步驟 (b) 係進一步在作為氟化物源之添加劑的存在下進行。
  10. 如請求項 9 之方法，其中該添加劑為三乙胺三氫氟酸鹽。
  11. 如請求項 5 至 10 中任一項之方法，其進一步包含： (c) 在醚類溶劑/水混合物的存在下，使該式 y 之手性鹵化雙環化合物或其立體異構物與酸接觸，以形成式 z 之鹵化雙環羧酸化合物或其立體異構物：
    Figure 03_image185
    ； 或其鹽。
  12. 如請求項 11 之方法，其中該醚類溶劑/水混合物為 THF/水混合物且該酸為 HCl。
  13. 如請求項 11 至 12 中任一項之方法，其進一步包含： (d) 在偶合劑的存在下，使該式 z 之鹵化雙環羧酸化合物或其立體異構物與式 aa 化合物：
    Figure 03_image080
    ； 或其鹽接觸，以形成式 bb 之手性雙環醯胺化合物或其立體異構物：
    Figure 03_image082
    ； 或其鹽，其中每個 Pg 5為胺保護基團且在每次出現時可為相同或不同。
  14. 如請求項 13 之方法，其中該偶合劑為 EDCI。
  15. 如請求項 13 至 14 中任一項之方法，其進一步包含： (e) 使該式 bb 之手性雙環醯胺化合物或其立體異構物與式 cc 化合物：
    Figure 03_image084
    ； 或其鹽接觸，以形成手性雙環酮化合物 dd 或其立體異構物：
    Figure 03_image086
    ； 或其鹽。
  16. 如請求項 15 之方法，其進一步包含添加式 dd 之手性雙環酮化合物之晶種。
  17. 如請求項 1 至 16 中任一項之方法，其中該式 (I) 之手性雙環酮化合物為選自由以下所組成之群組之化合物：
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    及
    Figure 03_image069
    ； 或其醫藥上可接受之鹽，其中： 每個 R 4係選自由以下所組成之群組：H、F、Cl、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6烷氧基及 C 1-C 6鹵代烷氧基；且 m 為 0、1、2 或 3。
  18. 如請求項 1 至 17 中任一項之方法，其中該式 (I) 之手性雙環酮化合物為：
    Figure 03_image071
    ； 或其醫藥上可接受之鹽。
  19. 如請求項 1 之方法，其中該式 (I) 之手性雙環酮化合物之該立體異構物為式 (II) 化合物：
    Figure 03_image094
    (II)； 或其醫藥上可接受之鹽。
  20. 如請求項 1 或 19 之方法，其中該式 (II) 化合物係選自由以下所組成之群組之化合物：
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image098
    、
    Figure 03_image100
    、
    Figure 03_image102
    、
    Figure 03_image104
    、
    Figure 03_image106
    及
    Figure 03_image108
    ； 或其醫藥上可接受之鹽，其中： 每個 R 4係選自由以下所組成之群組：H、F、Cl、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6烷氧基及 C 1-C 6鹵代烷氧基；且 m 為 0、1、2 或 3。
  21. 如請求項 20 之方法，其中該式 (II) 化合物為：
    Figure 03_image110
    ； 或其醫藥上可接受之鹽。
  22. 如請求項 17、18、20 及 21 中任一項之方法，其中 m 為 0。
  23. 如請求項 1 至 22 中任一項之方法，其中 R 1為環丙基。
  24. 一種製備式 p 之手性 N-胺基內醯胺化合物或其立體異構物或其鹽之方法：
    Figure 03_image008
    ； 其中： R 2係選自由以下所組成之群組：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6硫烷基、苯基、苄基、CH 2-(C 3-C 6環烷基)、CH 2CH 2-(C 3-C 6環烷基)、CH 2-(4 員至 6 員雜環基)、CH 2CH 2-(4 員至 6 員雜環基)、5 員至 6 員雜芳基及 CH 2-(5 員至 6 員雜芳基)；其中當存在苯基環時，其可經選自由以下組成之群組之 1 至 3 個取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4鹵代烷氧基及氰基；且 n 為 1、2 或 3； 該方法包含： (a) 使式 d 之手性羥基二羧酸化合物或其立體異構物：
    Figure 03_image015
    ； 或其鹽，在式 e 之有機酸氯化物或其鹽的存在下反應：
    Figure 03_image017
    ； 以形成式 f 之手性羧酸環酐化合物或其立體異構物：
    Figure 03_image019
    ； 或其鹽；以及 (b) 使式 l 之經保護的腙化合物或其立體異構物：
    Figure 03_image021
    ； 或其鹽，在酸添加劑的存在下反應，以形成式 m 之手性羥基酯肼化合物或其立體異構物：
    Figure 03_image023
    ； 或其鹽；其中： Pg 2為視情況經取代的 C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或芳基； Pg 3為視情況選用的羥基保護基團且在每次出現時可為相同或不同； Pg 4為視情況選用的胺保護基團且在每次出現時可為相同或不同； 該式 f 之手性羧酸環酐化合物或其立體異構物為該式 l 之經保護的腙化合物或其立體異構物之製備中之中間體；且 該式 m 之手性羥基酯肼化合物或其立體異構物為該式 p 之手性 N-胺基內醯胺化合物或其立體異構物之製備中之中間體。
  25. 如請求項 24 之方法，其中步驟 (a) 之該式 f 之手性羧酸環酐化合物的產率為至少 80%。
  26. 如請求項 25 之方法，其中該產率為至少 93%。
  27. 如請求項 24 至 26 中任一項之方法，其中步驟 (b) 之該式 m 之手性羥基酯肼化合物的產率為至少 70%。
  28. 如請求項 27 之方法，其中該產率為至少 90%。
  29. 如請求項 24 至 28 中任一項之方法，其中步驟 (b) 之該式 m 之手性羥基酯肼化合物與其非鏡像異構物的非鏡像異構比率為至少 10:1。
  30. 如請求項 29 之方法，其中該非鏡像異構比率為至少 14:1。
  31. 如請求項 24 至 30 中任一項之方法，其中該酸添加劑為 AcOH。
  32. 如請求項 24 至 31 中任一項之方法，其進一步包含： (c) 使該式 f 之手性羧酸環酐化合物或其立體異構物與反應性芳烴化合物接觸，以形成式 h 化合物或其立體異構物：
    Figure 03_image120
    ； 或其鹽。
  33. 如請求項 32 之方法，其中該反應性芳烴化合物為苯。
  34. 如請求項 32 至 33 中任一項之方法，其中該接觸步驟 (c) 係在路易斯酸的存在下在有機溶劑中進行。
  35. 如請求項 34 之方法，其中該路易斯酸為 AlCl 3且該有機溶劑為 CH 2Cl 2。
  36. 如請求項 32 之方法，其進一步包含： (d) 使該式 h 化合物或其立體異構物在式 i 之醇溶劑中反應：
    Figure 03_image122
    ； 以形成式 j 化合物或其立體異構物：
    Figure 03_image124
    ； 或其鹽。
  37. 如請求項 36 之方法，其中該式 i 之醇溶劑為 EtOH。
  38. 如請求項 36 至 37 中任一項之方法，其中該反應步驟 (d) 係在酸的存在下進行。
  39. 如請求項 38 之方法，其中該酸為 H 2SO 4。
  40. 如請求項 36 至 39 中任一項之方法，其進一步包含： (e) 使該式 j 化合物或其立體異構物與式 k 之肼化合物或其鹽接觸：
    Figure 03_image126
    ； 以形成該式 l 之經保護的腙化合物或其立體異構物或其鹽。
  41. 如請求項 40 之方法，其中該接觸步驟 (e) 係在酸添加劑的存在下進行。
  42. 如請求項 41 之方法，其中該酸添加劑為甲酸。
  43. 如請求項 40 至 42 中任一項之方法，其進一步包含： (f) 使該式 l 之經保護的腙化合物或其立體異構物反應，以形成式 n 之手性經保護的 N-胺基內醯胺化合物或其立體異構物：
    Figure 03_image128
    ； 或其鹽； (g) 使該式 n 之手性經保護的 N-胺基內醯胺化合物或其立體異構物去保護，以形成式 o 之鹽化合物或其立體異構物：
    Figure 03_image130
    ；以及 (h) 在鹼的存在下，使該式 o 之鹽化合物或其立體異構物反應，以形成該式 p 之手性 N-胺基內醯胺化合物或其立體異構物。
  44. 如請求項 43 之方法，其中該鹼為水性鹼溶液中之 NaOH。
  45. 如請求項 24 至 44 中任一項之方法，其中該視情況選用的胺保護基團 Pg 4為 Boc。
  46. 如請求項 1 至 45 中任一項之方法，其中 n 為 1。
  47. 一種製備式 b 之亞胺酯鹽化合物之方法：
    Figure 03_image028
    ； (a) 使式 a 之氰基甲酸酯化合物：
    Figure 03_image030
    ； 在醇溶劑中之無水酸源的存在下反應，以形成該式 b 之亞胺酯鹽化合物，其中該無水酸源為 TMSCl，該酸為 HCl，且 Pg 1為視情況選用的羥基保護基團且在每次出現時可為相同或不同。
  48. 如請求項 47 之方法，其中該醇溶劑為 MTBE 中之 EtOH。
  49. 如請求項 47 至 48 中任一項之方法，其中步驟 (a) 之該式 b 之亞胺酯鹽化合物的產率為至少 65%。
  50. 如請求項 49 之方法，其中該產率為至少 78%。
  51. 一種製備式 j 之羥基酮酯化合物或其立體異構物之方法：
    Figure 03_image036
    ； 其中： R 2係選自由以下所組成之群組：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6硫烷基、苯基、苄基、CH 2-(C 3-C 6環烷基)、CH 2CH 2-(C 3-C 6環烷基)、CH 2-(4 員至 6 員雜環基)、CH 2CH 2-(4 員至 6 員雜環基)、5 員至 6 員雜芳基及 CH 2-(5 員至 6 員雜芳基)；其中當存在苯基環時，其可經選自由以下組成之群組之 1 至 3 個取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4鹵代烷氧基及氰基；且 n 為 1、2 或 3； 該方法包含： (a) 使式 hh 之二酮酯化合物：
    Figure 03_image038
    ； 在酮還原酶 (KRED) 的存在下反應，以形成該式 j 之羥基酮酯化合物或其立體異構物，其中： Pg 3為視情況選用的羥基保護基團且在每次出現時可為相同或不同。
  52. 如請求項 51 之方法，其進一步包含： (b) 使該式 j 之羥基酮酯化合物或其立體異構物反應，以形成式 l 之經保護的腙化合物或其立體異構物：
    Figure 03_image021
    ； 或其鹽。
  53. 如請求項 51 之方法，其中步驟 (a) 之該式 j 之羥基酮酯化合物的產率為至少 80%。
  54. 如請求項 52 之方法，其中步驟 (b) 之該式 l 之經保護的腙化合物的產率為至少 80%。
  55. 如請求項 51 至 54 中任一項之方法，其中該 KRED 為高度立體選擇性的。
  56. 如請求項 51 至 55 中任一項之方法，其中步驟 (a) 之該式 j 之羥基酮酯化合物的立體異構物過量為至少 90%。
  57. 如請求項 51 至 56 中任一項之方法，其中以固定化形式或以整個細胞的形式提供該 KRED。
  58. 如請求項 51 至 57 中任一項之方法，其中該 KRED 為經工程改造之酮還原酶。
  59. 如請求項 58 之方法，其中該經工程改造之酮還原酶為 ADH-114 或 1-200-0-16。
  60. 如請求項 51 至 59 中任一項之方法，其進一步包含輔因子的存在。
  61. 如請求項 60 之方法，其中該輔因子為 NAD、NADH、NADP 或 NADPH。
  62. 如請求項 51 至 61 中任一項之方法，其進一步包含輔酶的存在。
  63. 如請求項 62 之方法，其中該輔酶為葡萄糖去氫酶。
  64. 如請求項 63 之方法，其中該葡萄糖去氫酶為 GDH-105 或 1-030-0-05。
  65. 如請求項 51 至 61 中任一項之方法，其進一步包含醇的存在。
  66. 如請求項 65 之方法，其中該醇為二級醇。
  67. 如請求項 66 之方法，其中該二級醇為異丙醇。
  68. 如請求項 1 至 67 中任一項之方法，其中該方法之至少一個步驟可擴充到至少公斤量級。
  69. 一種根據請求項 1 至 68 中任一項之方法所製備之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  70. 如前文所述之本發明。
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Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3155107B2 (ja) 1993-01-12 2001-04-09 ダイセル化学工業株式会社 光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法
JPH08336393A (ja) 1995-04-13 1996-12-24 Mitsubishi Chem Corp 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
JP3915015B2 (ja) 1995-08-22 2007-05-16 味の素株式会社 光学活性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸またはそのエステルの製造方法
US5891685A (en) 1996-06-03 1999-04-06 Mitsubishi Chemical Corporation Method for producing ester of (S)-γ-halogenated-β-hydroxybutyric acid
DE19857302C2 (de) 1998-12-14 2000-10-26 Forschungszentrum Juelich Gmbh Verfahren zur enantioselektiven Reduktion von 3,5-Dioxocarbonsäuren, deren Salze und Ester
CZ20012792A3 (cs) 1999-12-03 2002-03-13 Kaneka Corporation Polypeptid, polynukleotid kódující polypeptid, expresní vektor, transformant a způsob přípravy
CZ20032496A3 (cs) 2001-03-22 2003-12-17 Bristol-Myers Squibb Company Způsob stereoselektivní redukce substituovaného acetofenonu
US20080050787A1 (en) 2003-12-02 2008-02-28 Hazuki Nagai Method for Manufacturing Optically Active Tetrahydrothiophene Derivative and Method for Crystallization of Optically Active Tetrahydrothiophene-3-Ol
US7393667B2 (en) 2005-05-31 2008-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Stereoselective reduction process for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US7820421B2 (en) 2007-02-08 2010-10-26 Codexis, Inc. Ketoreductases and uses thereof
TWI648273B (zh) 2013-02-15 2019-01-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類（三）
CA2988601C (en) 2015-07-02 2021-12-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic lactams and methods of use thereof
TW201831478A (zh) * 2016-12-02 2018-09-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙環醯胺化合物及其使用方法
AR112274A1 (es) 2017-07-14 2019-10-09 Hoffmann La Roche Compuestos bicíclicos de cetona y sus métodos de uso

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