TW202043229A - 雙環酮化合物及其使用方法 - Google Patents

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史納黑爾 派托爾
葛羅葛瑞 漢米爾頓
桂玲 趙
慧芬 陳
布萊克 丹尼爾斯
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Abstract

本發明之一些實施例提供具有通式I之化合物：
Figure 109100698-A0101-11-0001-1
其中R1 、R2 、R3a 及R3b 如本文中所述；包括該等化合物之醫藥組合物及該等化合物之使用方法。

Description

雙環酮化合物及其使用方法
本發明係關於可用於在個體中進行治療及/或預防之有機化合物，且尤其係關於可用於治療與炎症、細胞死亡及其他相關之疾病及病症的RIP1激酶抑制劑。
受體相互作用蛋白-1 (「RIP1」)激酶係一種絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶。RIP1為參與介導尤其例如壞死之程式化細胞死亡路徑的細胞信號傳導調控因子。雖然壞死性細胞死亡之最多研究形式由TNFα (腫瘤壞死因子)引起，但壞死亦可由TNFα死亡配位體家族之其他成員(Fas及TRAIL/Apo2L)、干擾素、Toll樣受體(TLR)信號傳導及病毒感染經由DNA感測器DAI (DNA依賴性干擾素調控因子活化物)誘發[1-3]。TNFα結合於TNFR1 (TNF受體1)促使TNFR1三聚以及細胞內複合物，複合物-I之形成。TRADD (TNF受體相關之死亡結構域蛋白)結合於TNFR1之細胞內死亡結構域且募集蛋白激酶RIP1 (受體相互作用蛋白1)，此係經由兩種蛋白質中存在之死亡結構域進行的[4]。在開始募集至TNFR1相關之信號傳導複合物之後，RIP1移位至第二細胞質複合物，複合物-II [5-7]。複合物-II由含有死亡結構域之蛋白質FADD (Fas相關蛋白)、RIP1、凋亡蛋白酶-8及cFLIP形成。若凋亡蛋白酶-8未完全活化或其活性受到阻斷，則蛋白激酶RIP3將募集至該複合物，形成壞死複合體，其將開啟壞死性細胞死亡[8-10]。一旦形成壞死複合體，RIP1及RIP3立即參與一系列自體磷酸化及交叉磷酸化事件，該等事件對於壞死性細胞死亡而言係不可或缺的。壞死可藉由兩種激酶中之任一者中的使激酶失活之突變，或在化學上藉由RIP1激酶抑制劑(壞死他汀(necrostatin))或RIP3激酶抑制劑完全阻斷[11-13]。RIP3之磷酸化允許壞死性細胞死亡之一種關鍵組分-假性激酶MLKL (混合譜系激酶結構域樣)之結合及磷酸化[14, 15]。
壞死在病理生理學上與心肌梗塞、中風、動脈粥樣硬化、缺血再灌注損傷、炎性腸病、視網膜變性及許多其他常見臨床病症極為關聯[16]。因此，需要RIP1激酶活性之選擇性抑制劑，其作為由此路徑介導且與炎症及/或壞死性細胞死亡相關之疾病的潛在治療。
先前已描述RIP1激酶抑制劑。首個公開之RIP1激酶活性之抑制劑為壞死他汀1 (Nec-1) [17]。在此最初發現之後，發現具有阻斷RIP1激酶活性之各種能力的Nec-1之經改質型式[11, 18]。近來，已描述在結構上與壞死他汀類化合物不同的額外RIP1激酶抑制劑[19, 20, 21, 22]。
以上引用之參考文獻，各以引用之方式整體併入本文中： 1)   Vanden Berghe, T., Linkermann, A., Jouan-Lanhouet, S., Walczak, H. and Vandenabeele, P. (2014) Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways. Nat. Rev. Mol. Cell Biol.15 , 135-147. 2)   Newton, K. (2015) RIPK1 and RIPK3: critical regulators of inflammation and cell death. Trends Cell Biol.25 , 347-353. 3)   de Almagro, M. C. and Vucic, D. (2015) Necroptosis: Pathway diversity and characteristics. Semin. Cell Dev. Biol.39 , 56-62. 4)   Chen, Z. J. (2012) Ubiquitination in signaling to and activation of IKK. Immunological reviews.246 , 95-106. 5)   O'Donnell, M. A., Legarda-Addison, D., Skountzos, P., Yeh, W. C. and Ting, A. T. (2007) Ubiquitination of RIP1 regulates an NF-kappaB-independent cell-death switch in TNF signaling. Curr. Biol.17 , 418-424. 6)   Feoktistova, M., Geserick, P., Kellert, B., Dimitrova, D. P., Langlais, C., Hupe, M., Cain, K., MacFarlane, M., Hacker, G. and Leverkus, M. 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D. and Degterev, A. (2015) Structure Guided Design of Potent and Selective Ponatinib-Based Hybrid Inhibitors for RIPK1. Cell Rep.24 , 1850-60. 21) International Patent Publication No. WO 2014/125444. 22) International Patent Publication No. WO 2017/004500.
本文提供式I化合物：
Figure 02_image001
(I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 係選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷基-N(RN )2 、苯基、苯甲基、4至8員雜環基及5至6員雜芳基；其中R1 經碳原子結合於相鄰羰基，且其中R1 視情況經一或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷基-N(RN )2 、羥基、羥基甲基、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C(O)C1 -C6 烷基、苯基、苯甲基、CH2 -(C3 -C6 環烷基)、5至6員雜芳基及CH2 -(5至6員雜芳基)； 各RN 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 鹵烷基；或兩個RN 可與相鄰N一起形成4-6員環； R2 係選自由以下組成之群：苯基、吡唑基及吡啶基，各基團可未經取代或經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基及氰基； R3a 及R3b 各自獨立地為氫或鹵基；且 其中該化合物係選自：
Figure 02_image003
環丙基(7-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)甲酮；
Figure 02_image005
(2,2-二甲基-3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure 02_image007
3-羥基-2,2-二甲基-1-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]丙-1-酮；
Figure 02_image009
3-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]丙-1-酮；
Figure 02_image011
1-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-(1-甲基吡唑-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]丙-1-酮；
Figure 02_image013
1-(3-((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-羰基)氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮；
Figure 02_image015
3-[外消旋-(5S,7S)-2-(環丙烷羰基)-7-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-5-基]苯甲腈；
Figure 02_image017
環丙基-[外消旋-(5S,7S)-5-(3-氯苯基)-7-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure 02_image019
環丙基-[外消旋-(7S)-7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；及
Figure 02_image021
環丙基((5S,7S)-7-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)甲酮；及
Figure 02_image023
環丙基((5R,7R)-7-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)甲酮。
本文亦提供包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。特定實施例包括適合於經口遞送之醫藥組合物。
本文亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的口服調配物，其適合於經口遞送。
本文亦提供治療與炎症、細胞死亡及其他與RIP1激酶有關者相關之疾病及病症的方法。
本文亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
本文亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自由以下組成之群的疾病或病症：帕金森氏病(Parkinson's Disease)、路易體癡呆(Lewy body dementia)、多系統萎縮症、帕金森疊加症候群(Parkinson-plus syndrome)、τ蛋白病(taupathy)、阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)、額顳葉癡呆、肌萎縮性側索硬化、脊髓性肌萎縮、原發性側索硬化、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、局部缺血、中風、顱內出血、大腦出血、肌肉萎縮症、進行性肌萎縮、假性延髓麻痹、進行性延髓麻痹、脊髓性肌萎縮、遺傳性肌萎縮、周圍神經病、進行性核上麻痹、皮質基底退化及脫髓鞘病。
本文亦提供根據任一本文提供之實施例之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其組合物，其用於治療選自由以下組成之群的疾病或病症：帕金森氏病、路易體癡呆、多系統萎縮症、帕金森疊加症候群、τ蛋白病、阿茲海默氏病、額顳葉癡呆、肌萎縮性側索硬化、脊髓性肌萎縮、原發性側索硬化、亨廷頓氏病、局部缺血、中風、顱內出血、大腦出血、肌肉萎縮症、進行性肌萎縮、假性延髓麻痹、進行性延髓麻痹、脊髓性肌萎縮、遺傳性肌萎縮、周圍神經病、進行性核上麻痹、皮質基底退化及脫髓鞘病。
本文亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製備用以治療選自由以下組成之群之疾病或病症的藥劑：帕金森氏病、路易體癡呆、多系統萎縮症、帕金森疊加症候群、τ蛋白病、阿茲海默氏病、額顳葉癡呆、肌萎縮性側索硬化、脊髓性肌萎縮、原發性側索硬化、亨廷頓氏病、局部缺血、中風、顱內出血、大腦出血、肌肉萎縮症、進行性肌萎縮、假性延髓麻痹、進行性延髓麻痹、脊髓性肌萎縮、遺傳性肌萎縮、周圍神經病、進行性核上麻痹、皮質基底退化及脫髓鞘病。
本文亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自由以下組成之群的疾病或病症：炎性腸症或炎性腸病(IBD)、腸躁症候群(IBS)、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、青光眼、牛皮癬、壞疽性膿皮病、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、脊椎關節炎、幼年特發性關節炎及骨關節炎。
本文亦提供根據任一本文提供之實施例之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其組合物，其用於治療選自由以下組成之群的疾病或病症：炎性腸症或炎性腸病(IBD)、腸躁症候群(IBS)、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、青光眼、牛皮癬、壞疽性膿皮病、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、脊椎關節炎、幼年特發性關節炎及骨關節炎。
本文亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製備用以治療選自由以下組成之群之疾病或病症的藥劑：炎性腸症或炎性腸病(IBD)、腸躁症候群(IBS)、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、青光眼、牛皮癬、壞疽性膿皮病、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、脊椎關節炎、幼年特發性關節炎及骨關節炎。
本文亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自由以下組成之群的疾病或病症：急性腎損傷(AKI)、移植排斥反應或損傷、實體器官缺血再灌注損傷、移植物功能恢復延遲(DGF)、順鉑誘發之腎損傷、腎炎誘發之腎損傷、敗血症及全身炎症反應症候群(SIRS)。
本文亦提供根據任一本文提供之實施例之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其組合物，其用於治療選自由以下組成之群的疾病或病症：急性腎損傷(AKI)、移植排斥反應或損傷、實體器官缺血再灌注損傷、移植物功能恢復延遲(DGF)、順鉑誘發之腎損傷、腎炎誘發之腎損傷、敗血症及全身炎症反應症候群(SIRS)。
本文亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，，其用於製備用以治療選自由以下組成之群之疾病或病症的藥劑：急性腎損傷(AKI)、移植排斥反應或損傷、實體器官缺血再灌注損傷、移植物功能恢復延遲(DGF)、順鉑誘發之腎損傷、腎炎誘發之腎損傷、敗血症及全身炎症反應症候群(SIRS)。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2019年1月11日申請之美國臨時申請案第62/791,118號之權益，該申請案之內容以引用之方式整體併入本文中。 定義
如所屬領域之一般技術人員所瞭解，如本文所提供之所有化學式及通用化學結構應解釋為提供原子之間適當的價數及化學穩定鍵。適當時，取代基可鍵結至超過一個相鄰原子(例如烷基包括存在兩個鍵之亞甲基)。
在本文提供之化學式中，「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯及溴(亦即F、Cl、Br)。
除非另外特別定義，否則烷基係指視情況經取代之直鏈或支鏈C1 -C12 烷基。在一些實施例中，烷基係指C1 -C6 烷基。例示性烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基及正辛基。本文提供之經取代之烷基經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C3 -C6 環烷基、苯基、OH、CO2 H、CO2 (C1 -C4 烷基)、NH2 、NH(C1 -C4 烷基)、N(C1 -C4 烷基)2 、NH(C=O)C1 -C4 烷基、(C=O)NH(C1 -C4 烷基)、(C=O)N(C1 -C4 烷基)2 、S(C1 -C4 烷基)、SO(C1 -C4 烷基)、SO2 (C1 -C4 烷基)、SO2 NH(C1 -C4 烷基)、SO2 N(C1 -C4 烷基)2 及NHSO2 (C1 -C4 烷基)。在一些實施例中，經取代之烷基具有1或2個取代基。在一些實施例中，烷基未經取代。
除非另外特別定義，否則環烷基係指視情況經取代之C3 -C12 環烷基且包括稠合、螺環及橋接雙環基團，其中取代基係選自由以下組成之群：鹵素、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C3 -C6 環烷基、苯基、OH、CO2 H、CO2 (C1 -C4 烷基)、NH2 、NH(C1 -C4 烷基)、N(C1 -C4 烷基)2 、NH(C=O)C1 -C4 烷基、(C=O)NH(C1 -C4 烷基)、(C=O)N(C1 -C4 烷基)2 、S(C1 -C4 烷基)、SO(C1 -C4 烷基)、SO2 (C1 -C4 烷基)、SO2 NH(C1 -C4 烷基)、SO2 N(C1 -C4 烷基)2 及NHSO2 (C1 -C4 烷基)。在一些實施例中，環烷基係指C3 -C6 環烷基。在一些實施例中，C3 -C6 環烷基視情況經1至3個鹵素原子取代。在一些實施例中，C3 -C6 環烷基視情況經1至3個氟原子取代。例示性C3 -C6 環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。例示性C3 -C12 環烷基進一步包括雙環[3.1.0]己基、雙環[2.1.1]己基、環庚基、雙環[4.1.0]庚基、螺[4.2]庚基、環辛基、螺[4.3]辛基、螺[5.2]辛基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、金剛烷基、十氫萘基及螺[5.4]癸烷基。適當時，環烷基可與其他基團稠合，以便環烷基與另一環系統(例如式I之C環)之間存在超過一個化學鍵。在一些實施例中，環烷基未經取代。
除非另外特別定義，否則鹵烷基係指其中一或多個氫原子經鹵素置換之直鏈或支鏈C1 -C12 烷基。在一些實施例中，鹵烷基係指C1 -C6 鹵烷基。在一些實施例中，鹵烷基之1至3個氫原子經鹵素置換。在一些實施例中，鹵烷基之每個氫原子經鹵素置換(例如三氟甲基)。在一些實施例中，鹵烷基如本文中所定義，其中各情況下之鹵素為氟。例示性鹵烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基及五氟乙基。
除非另外特別定義，否則烷氧基係指其中在各情況下在兩個碳原子之間存在一或多個氧原子的直鏈或支鏈C1 -C12 烷基。在一些實施例中，烷氧基係指C1 -C6 烷氧基。在一些實施例中，本文提供之C1 -C6 烷氧基具有一個氧原子。例示性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、CH2 OCH3 、CH2 CH2 OCH3 、CH2 OCH2 CH3 、CH2 CH2 OCH2 CH3 、CH2 OCH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 CH2 OCH3 、CH2 OCH(CH3 )2 、CH2 OC(CH3 )3 、CH(CH3 )OCH3 、CH2 CH(CH3 )OCH3 、CH(CH3 )OCH2 CH3 、CH2 OCH2 OCH3 、CH2 CH2 OCH2 CH2 OCH3 及CH2 OCH2 OCH2 OCH3 。
除非另外特別定義，否則環烷氧基係指如上定義之C4 -C10 或C4 -C6 烷氧基，其中該基團為環狀且含有一個氧原子。例示性環烷氧基包括氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及四氫哌喃基。
除非另外特別定義，否則鹵烷氧基係指如上定義之C1 -C6 鹵烷基，其中在各情況下在兩個碳原子之間存在一或兩個氧原子。在一些實施例中，本文提供之鹵烷氧基具有一個氧原子。例示性C1 -C6 鹵烷氧基包括OCF3 、OCHF2 及CH2 OCF3 。
除非另外特別定義，否則硫烷基係指如上定義之C1 -C12 或C1 -C6 烷氧基，其中氧原子經硫原子置換。在一些實施例中，硫烷基可包括經一或兩個氧原子取代之硫原子(亦即烷基碸及烷基亞碸)。例示性硫烷基為在以上烷氧基之定義中例示之彼等基團，其中在各情況下各氧原子經硫原子置換。
除非另外特別定義，否則硫環烷基係指如上定義之C4 -C10 或C4 -C6 硫烷基，其中該基團為環狀且含有一個硫原子。在一些實施例中，硫環烷基之硫原子經一或兩個氧原子(亦即環狀碸或亞碸)取代。例示性硫環烷基包括硫雜環丁烷基、硫雜環戊烷基、硫雜環己烷基、1,1-二側氧基硫雜環戊烷基及1,1-二側氧基硫雜環己烷基。
除非另外特別定義，否則雜環基係指環中具有至少一個除碳以外之原子的單個飽和或部分不飽和4至8員環，其中該原子係選自由氧、氮及硫組成之群；該術語亦包括具有至少一個此類飽和或部分不飽和環之多縮合環系統，該多縮合環系統具有7至12個原子且下文進一步描述。因此，該術語包括在環中具有約1至7個碳原子及約1至4個選自由氧、氮及硫組成之群之雜原子的單個飽和或部分不飽和環(例如3員、4員、5員、6員、7員或8員環)。環可經C分支(亦即經C1 -C4 烷基取代)。環可經一或多個(例如1個、2個或3個)側氧基取代且硫原子及氮原子亦可呈其氧化形式存在。例示性雜環包括但不限於氮雜環丁烷基、四氫呋喃基及哌啶基。在價數需求允許時多縮合環系統之環可經由稠合、螺合及橋接鍵彼此連接。應瞭解多縮合環系統之個別環可以相對於彼此之任何次序連接。亦應瞭解多縮合環系統(如上針對雜環所定義)之附接點可在多縮合環系統之任何位置處。亦應瞭解雜環或雜環多縮合環系統之附接點可在雜環基之任何合適原子處，包括碳原子及氮原子。例示性雜環包括(但不限於)氮雜環丙烯基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、二氫噁唑基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并噁嗪基、二氫噁唑基、色滿基、1,2-二氫吡啶基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、1,4-苯并二噁烷基、螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉基]-3'-酮、異吲哚啉基-1-酮、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、咪唑啶-2-酮N-甲基哌啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲、二氧戊環、鄰苯二甲醯亞胺、1,4-二噁烷、硫嗎啉、硫嗎啉-S-氧化物、硫嗎啉-S,S-氧化物、哌喃、3-吡咯啉、硫哌喃、哌喃酮、四氫噻吩、奎寧環、托烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷及吡咯啶-2-酮。
在一些實施例中，雜環基為具有1至3個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的C4 -C10 雜環基。在一些實施例中，雜環基既非雙環，亦非螺環。在一些實施例中，雜環基為具有1至3個雜原子之C5 -C6 雜環基，其中若存在3個雜原子，則至少2個為氮。
除非另外特別定義，否則芳基係指其中至少一個環為芳環且其中芳基具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、6至12個碳原子或6至10個碳原子的單個全碳芳環或全碳多縮合環系統。芳基包括苯基。芳基亦包括具有約9至20個碳原子之多縮合環系統(例如包含2個、3個或4個環之環系統)，其中至少一個環為芳環且其中其他環可為芳環或非芳環(亦即碳環)。此類多縮合環系統視情況在多縮合環系統之碳環部分上經一或多個(例如1個、2個或3個)側氧基取代。在價數需求允許時多縮合環系統之環可經由稠合、螺合及橋接鍵彼此連接。應瞭解如上定義之多縮合環系統的附接點可在環系統之任何位置處，包括環之芳族或碳環部分。例示性芳基包括苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、蒽基及其類似基團。
除非另外特別定義，否則雜芳基係指環中具有至少一個除碳以外之原子的5至6員芳環，其中該原子係選自由氧、氮及硫組成之群；「雜芳基」亦包括具有至少一個此類芳環之具有8至16個原子之多縮合環系統，下文進一步描述該多縮合環系統。因此，「雜芳基」包括具有約1至6個碳原子及約1-4個選自由氧、氮及硫組成之群之雜原子的單個芳環。硫原子及氮原子亦可呈氧化形式存在，條件為環為芳環。例示性雜芳基環系統包括但不限於吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。「雜芳基」亦包括多縮合環系統(例如包含2或3個環之環系統)，其中如上定義之雜芳基與一或多個選自以下之環縮合：雜芳基(形成例如萘啶基，諸如1,8-萘啶基)、雜環(形成例如1,2,3,4-四氫萘啶基，諸如1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基)、碳環(形成例如5,6,7,8-四氫喹啉基)及芳基(形成例如吲唑基)，形成多縮合環系統。因此，雜芳基(單個芳環或多縮合環系統)在雜芳環內具有1至15個碳原子及約1-6個雜原子。此類多縮合環系統視情況可在縮合環之碳環或雜環部分上經一或多個(例如1個、2個、3個或4個)側氧基取代。在價數需求允許時多縮合環系統之環可經由稠合、螺合及橋接鍵彼此連接。應瞭解多縮合環系統之個別環可以相對於彼此之任何次序連接。亦應瞭解多縮合環系統(如上針對雜芳基所定義)之附接點可在多縮合環系統之任何位置處，包括多縮合環系統之雜芳基、雜環、芳基或碳環部分。亦應瞭解雜芳基或雜芳基多縮合環系統之附接點可在雜芳基或雜芳基多縮合環系統之任何合適原子處，包括碳原子及雜原子(例如氮)。例示性雜芳基包括但不限於吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹噁啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫雜茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑及3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑。
如本文所用，術語「對掌性」係指與鏡像搭配物不可重疊之分子，而術語「非對掌性」係指與鏡像搭配物可重疊之分子。
如本文所用，術語「立體異構體」係指具有一致化學組成，但原子或基團之空間排列不同的化合物。
如本文所用，在化學結構中與一鍵交叉之波形線「
Figure 02_image025
」指示化學結構中波形鍵與分子其餘部分交叉的鍵之附接點。
如本文所用，術語「C連接」意謂術語描述之基團經由環碳原子附接至分子其餘部分。
如本文所用，術語「N連接」意謂術語描述之基團經由環氮原子附接至分子其餘部分。
「非對映異構體」係指具有兩個或更多個對掌性中心且分子並非彼此之鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同之物理特性，例如熔點、沸點、光譜特性及反應性。非對映異構體之混合物可根據諸如電泳及層析法之高解析度分析程序分離。
「對映異構體」係指彼此為不可重疊之鏡像的化合物之兩種立體異構體。
本文中使用之立體化學定義及慣例一般遵循S. P. Parker編輯, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及Eliel, E.及Wilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994。本發明之化合物可含有不對稱或對掌性中心，因此呈不同立體異構形式存在。意欲本發明化合物之所有立體異構形式形成本發明之一部分，包括但不限於非對映異構體、對映異構體及阻轉異構體以及其混合物，諸如外消旋混合物。許多有機化合物呈光學活性形式存在，亦即其能夠使平面偏振光之平面旋轉。在描述光學活性化合物時，字首D及L或R及S用於表示分子關於其對掌性中心之絕對構型。字首d及l或(+)及(-)用以指定化合物使平面偏振光旋轉之方向，其中(-)或1意謂化合物左旋。字首為(+)或d之化合物為右旋。對於給定之化學結構，除彼此互為鏡像外，此等立體異構體均一致。特定立體異構體亦可稱為對映異構體，且此類異構體之混合物常稱為對映異構體混合物。對映異構體之50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，其可發生在化學反應或過程中無立體選擇或立體特異性的情況下。術語「外消旋混合物」」及「外消旋體」係指兩種對映異構體物質之等莫耳混合物，其缺乏光學活性。
當本文中之化合物式中的鍵呈非立體化學方式繪製(例如平坦)時，鍵附接之原子包括所有立體化學可能性。當本文中之化合物式中的鍵呈界定的立體化學方式繪製(例如粗體、粗體-楔形、虛線或虛線-楔形)時，應瞭解除非另作說明，否則立體化學鍵附接之原子在所描繪之絕對立體異構體中富集。在一個實施例中，化合物可為至少51%所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，化合物可為至少80%所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，化合物可為至少90%所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，化合物可為至少95%所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，化合物可為至少97%所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，化合物可為至少98%所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，化合物可為至少99%所描繪之絕對立體異構體。
如本文所用，術語「互變異構體」或「互變異構形式」係指具有不同能量之可經由低能量障壁互相轉變的結構異構體。舉例而言，質子互變異構體(亦稱質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移之互相轉變，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體包括藉由一些成鍵電子之改組進行的互相轉變。
如本文所用，術語「溶劑合物」係指一或多個溶劑分子與本發明之化合物的締合或複合物。形成溶劑合物之溶劑之實例包括(但不限於)水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。術語「水合物」係指其中溶劑分子為水之複合物。在一些實施例中，本文提供之化合物之水合物為酮水合物。
如本文所用，術語「保護基」係指通常用以阻斷或保護化合物上之特定官能基的取代基。舉例而言，「胺基保護基」為阻斷或保護化合物中之胺基官能基的附接至胺基之取代基。合適胺基保護基包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧羰基(BOC)、苯甲氧羰基(CBZ)及9-茀基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。類似地，「羥基保護基」係指阻斷或保護羥基官能基之羥基取代基。合適保護基包括乙醯基及矽烷基。「羧基保護基」係指阻斷或保護羧基官能基之羧基取代基。常見羧基保護基包括苯基磺醯基乙基、氰基乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-(對硝基苯基亞磺醯基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基及其類似基團。關於保護基及其使用之概述，參見P.G.M. Wuts及T.W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis 第4版, Wiley-Interscience, New York, 2006。
如本文所用，術語「哺乳動物」包括(但不限於)人類、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、犬、貓、馬、牛、豬及綿羊。
如本文所用，術語「個體」包括(但不限於)哺乳動物。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂包括視本文所述之化合物上發現之特定取代基而定，用相對無毒之酸或鹼製備的活性化合物之鹽。當本發明之化合物含有相對酸性官能基時，鹼加成鹽可藉由在無溶劑下或在合適惰性溶劑中使此類化合物之中性形式與足夠量之所需鹼接觸而獲得。衍生自醫藥學上可接受之無機鹼之鹽的實例包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、鋅及其類似物。衍生自醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包括一級、二級及三級胺之鹽，該等胺包括經取代之胺、環胺、天然存在之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海巴明、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。當本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，酸加成鹽可藉由在無溶劑下或在合適惰性溶劑中使此類化合物之中性形式與足夠量之所需酸接觸而獲得。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自無機酸之酸加成鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似物；以及衍生自相對無毒之有機酸之鹽，該等有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及其類似物。亦包括諸如精胺酸鹽及其類似物之胺基酸之鹽，及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似物之有機酸之鹽(參見例如Berge, S. M.等人, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)。本發明之某些特定化合物含有允許化合物變為鹼加成鹽或者酸加成鹽之鹼性與酸性官能基。
化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物而再生。化合物之母體形式在諸如於極性溶劑中之溶解性的某些物理特性上不同於多種鹽，但在其他方面，出於本發明之目的，該等鹽等同於化合物之母體形式。
除鹽形式之外，本發明提供呈前藥形式之化合物。如本文所用，術語「前藥」係指在生理條件下容易進行化學變化，得到本發明之化合物的彼等化合物。另外，前藥可藉由化學或生物方法在離體環境中轉變成本發明之化合物。舉例而言，當與合適酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲集層時前藥可慢慢轉變成本發明之化合物。
本發明之前藥包括其中胺基酸殘基或兩個或更多個(例如兩個、三個或四個)胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺或酯鍵共價接合至本發明化合物之游離胺基、羥基或羧酸基的化合物。胺基酸殘基包括但不限於20種天然存在之胺基酸，該等胺基酸通常以三字母符號命名且亦包括磷酸絲胺酸、磷酸蘇胺酸、磷酸酪胺酸、4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈素、異鎖鏈素、γ-羧基麩胺酸、馬尿酸、八氫吲哚-2-甲酸、抑胃酶胺酸、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸、青黴胺、鳥胺酸、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、甲基丙胺酸、對苯甲醯基苯丙胺酸、苯基甘胺酸、炔丙基甘胺酸、肌胺酸、甲硫胺酸碸及第三丁基甘胺酸。
亦涵蓋額外類型之前藥。舉例而言，本發明化合物之游離羧基可衍生成醯胺或烷基酯。作為另一個實例，包含游離羥基之本發明化合物可藉由將羥基轉變成諸如但不限於磷酸酯基、半丁二酸酯基、二甲基胺基乙酸酯基或磷醯基氧基甲氧羰基之基團而衍生成前藥，如Fleisher, D.等人, (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115中概述。亦包括羥基及胺基之胺基甲酸酯前藥，以及羥基之碳酸酯前藥、磺酸酯及硫酸酯。亦涵蓋羥基衍生成(醯氧基)甲基及(醯氧基)乙基醚，其中醯基可為視情況經包括(但不限於)醚、胺及甲酸官能基之基團取代的烷基酯，或其中醯基為如上所述之胺基酸酯。此類型前藥描述於J. Med. Chem., (1996), 39:10中。更特定實例包括醇基之氫原子經諸如(C1-6 )烷醯基氧基甲基、1-((C1-6 )烷醯基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6 )烷醯基氧基)乙基、(C1-6 )烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-6 )烷氧羰基胺基甲基、丁二醯基、(C1-6 )烷醯基、α-胺基(C1-4 )烷醯基、芳醯基及α-胺基醯基或α-胺醯基-α-胺醯基之基團置換，其中各α-胺醯基獨立地選自天然存在之L-胺基酸、P(O)(OH)2 、-P(O)(O(C1-6 )烷基)2 或糖基(由移除碳水化合物之半縮醛形式之羥基所產生的基團)。
關於前藥衍生物之額外實例，參見例如a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard編輯, (Elsevier, 1985)及Methods in Enzymology, 第42卷, 第309-396頁, K. Widder等人編輯, (Academic Press, 1985)；b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen及H. Bundgaard編輯, 第5章 「Design and Application of Prodrugs」, H. Bundgaard 第113-191 (1991)頁；c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；d) H. Bundgaard等人, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)；及e) N. Kakeya等人, Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)，各以引用之方式明確地併入本文中。
另外，本發明提供本發明化合物之代謝物。如本文所用，「代謝物」係指在體內指定化合物或其鹽經由代謝產生之產物。此類產物可由例如所投化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺、酯化、脫酯、酶裂解及其類似過程產生。
代謝物產物通常藉由以下來鑑別：製備本發明化合物之放射性同位素標記(例如14 C或3 H)同位素，以可偵測劑量(例如超過約0.5mg/kg)非經腸投與諸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴之動物或人，允許足夠時間使代謝發生(通常約30秒至30小時)且自尿、血液或其他生物樣品分離其轉變產物。此等產物容易分離，因為其經標記(藉由使用能夠結合代謝物中殘存之抗原決定基的抗體分離其他產物)。代謝物結構以習知方式，例如藉由MS、LC/MS或NMR分析來確定。一般而言，代謝物之分析以與所屬領域之技術人員熟知之習知藥物代謝研究相同的方式進行。代謝物產物適用於本發明化合物之治療性給藥的診斷分析中，只要在活體內未另外發現其即可。
某些本發明化合物可呈未溶劑化形式以及溶劑化形式存在，包括水合形式。一般而言，溶劑化形式等同於未溶劑化形式且意欲涵蓋於本發明之範疇內。某些本發明化合物可呈多種結晶或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式均等同地用於本發明所涵蓋之用途且意欲在本發明之範疇內。
某些本發明化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋體、非對映異構體、幾何異構體、區域異構體及個別異構體(例如單獨對映異構體)均意欲涵蓋於本發明之範疇內。
如本文所用之術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分的產物，以及直接或間接由指定量之指定成分組合而產生的任何產物。「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
術語「治療(treat)」及「治療(treatment)」係指治療性治療及/或預防性治療或預防性措施，其中目標係預防或減慢(減輕)不希望之生理變化或病症，諸如癌症之顯現或傳播。對本發明而言，有益或所需臨床結果包括(但不限於)減輕症狀、減輕疾病或病症程度、穩定疾病或病症之狀態(亦即不惡化)、延緩或減慢疾病進展、改善或緩和疾病病況或病症及症狀緩解(無論部分還是整體)、無論可偵測或不可偵測。「治療」亦可意謂與未接受治療之情況下的預期存活相比存活延長。需要治療者包括已患該疾病或病症者以及傾向於患該疾病或病症者或將預防該疾病或病症者。
短語「治療有效量」或「有效量」意謂本發明之化合物(i)治療或預防本文所述之特定疾病、病狀或病症、(ii)減弱、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀或(iii)預防或延遲特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀發作的量。對於癌症療法而言，功效可例如藉由評定疾病進展時間(TTP)及/或確定反應率(RR)來量測。
術語「生體可用率」係指給定量之藥物投與患者之全身利用率(亦即血液/血漿水準)。生體可用率為指示藥物自投與劑型到達整體循環之時刻(速率)及總量(程度)之量測的絕對術語。 RIP1激酶抑制劑
本發明之一些實施例提供具有通式I之化合物：
Figure 02_image001
(I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 係選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷基-N(RN )2 、苯基、苯甲基、4至8員雜環基及5至6員雜芳基；其中R1 經碳原子結合於相鄰羰基，且其中R1 視情況經一或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷基-N(RN )2 、羥基、羥基甲基、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C(O)C1 -C6 烷基、苯基、苯甲基、CH2 -(C3 -C6 環烷基)、5至6員雜芳基及CH2 -(5至6員雜芳基)； 各RN 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 鹵烷基；或兩個RN 可與相鄰N一起形成4-6員環； R2 係選自由以下組成之群：苯基、吡唑基及吡啶基，各基團可未經取代或經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基及氰基； R3a 及R3b 各自獨立地為氫或鹵基；且 其中該化合物係選自：
Figure 02_image003
環丙基(7-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)甲酮；
Figure 02_image005
(2,2-二甲基-3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure 02_image007
3-羥基-2,2-二甲基-1-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]丙-1-酮；
Figure 02_image009
3-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]丙-1-酮；
Figure 02_image011
1-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-(1-甲基吡唑-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]丙-1-酮；
Figure 02_image013
1-(3-((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-羰基)氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮；
Figure 02_image015
3-[外消旋-(5S,7S)-2-(環丙烷羰基)-7-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-5-基]苯甲腈；
Figure 02_image017
環丙基-[外消旋-(5S,7S)-5-(3-氯苯基)-7-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure 02_image019
環丙基-[外消旋-(7S)-7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；及
Figure 02_image021
環丙基((5S,7S)-7-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)甲酮。
在一些實施例中，本文提供包含如任一以上實施例中所述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。特定實施例包括適合於經口遞送之醫藥組合物。
本文亦提供如任一以上實施例中所述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的口服調配物，其適合於經口遞送。
在一些實施例中，本文提供如任一以上實施例中所述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療神經退化性疾病及病症。在一些實施例中，有待治療之疾病及病症為突觸核蛋白病，諸如帕金森氏病、路易體癡呆、多系統萎縮症、帕金森疊加症候群。在一些實施例中，有待治療之疾病及病症為τ蛋白病，諸如阿茲海默氏症及額顳葉癡呆。在一些實施例中，有待治療之疾病及病症為脫髓鞘病，諸如多發性硬化症。
在一些實施例中，有待治療之疾病及病症為諸如肌萎縮性側索硬化、脊髓性肌萎縮、原發性側索硬化、亨廷頓氏病、局部缺血及中風之其他神經退化性疾病。如本文所提供進行治療之額外例示性神經退化性疾病包括(但不限於)顱內出血、大腦出血、肌肉萎縮症、進行性肌萎縮、假性延髓麻痹、進行性延髓麻痹、脊髓性肌萎縮、遺傳性肌萎縮、周圍神經病、進行性核上麻痹、皮質基底退化及脫髓鞘病。
在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為阿茲海默氏症。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為帕金森氏病。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為亨廷頓氏病。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為多發性硬化症。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為肌萎縮性側索硬化(ALS)。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為脊髓性肌萎縮(SMA)。
在一些實施例中，本文提供如任一以上實施例中所述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療炎性疾病及病症。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症係選自由以下組成之群：炎性腸症或炎性腸病(IBD) (包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、腸躁症候群(IBS)、牛皮癬、壞疽性膿皮病、視網膜剝離、色素性視網膜炎、黃斑退化、胰臟炎、異位性皮炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎關節炎、痛風、全身型幼年特發性關節炎(SoJIA)、牛皮癬性關節炎)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、休格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)、全身性硬皮病、抗磷脂症候群(APS)、血管炎、肝臟損傷/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自體免疫性肝炎、自體免疫性肝膽疾病、原發性硬化性膽管炎(PSC)、對乙醯胺基酚毒性、肝臟毒性)、腎臟損害/損傷(腎炎、腎臟移植、手術、投與腎毒性藥物如順鉑、急性腎損傷(AKI)、乳糜瀉、自體免疫性特發性血小板減少性紫癜、移植排斥反應、實體器官缺血再灌注損傷、敗血症、全身炎症反應症候群(SIRS)、腦血管意外(CVA、中風)、心肌梗塞(MI)、動脈粥樣硬化、亨廷頓氏病、阿茲海默氏症、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮(SMA)、過敏性疾病(包括氣喘及異位性皮炎)、多發性硬化症、I型糖尿病、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、肺結節病、白塞氏病(Behcet's disease)、介白素-1轉化酶(ICE，亦稱凋亡蛋白酶-1)相關發燒症候群、慢性阻塞性肺病(COPD)、腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群(TRAPS)、牙周炎、NEMO缺乏症候群(F-κ-B必需調節基因(亦稱IKKγ或IKKG)缺乏症候群)、HOIL-1缺乏症((亦稱RBCKl)氧化血紅素IRP2泛素連接酶-1缺乏症)、線性泛素鏈組裝複合物(LUBAC)缺乏症候群、血液及實體器官惡性病、細菌感染及病毒感染(諸如肺結核及流感)及溶酶體貯積病(尤其戈謝病(Gaucher Disease)且包括GM2、神經節苷脂沈積症、α-甘露糖苷過多症、天冬胺醯葡萄糖胺尿症、膽甾醇酯貯積病、慢性己糖胺酶A缺乏症、胱胺酸病、達諾病(Danon disease)、法布瑞氏病(Fabry disease)、岩藻糖沈積症、半乳糖唾液酸沈積症、GM1神經節苷脂沈積症、黏脂貯積病、嬰兒游離唾液酸貯積病、少年型己糖胺酶A缺乏症、克拉伯病(Krabbe disease)、溶酶體酸性脂肪酶缺乏症、異染性腦白質營養不良、黏多糖貯積症、多發性硫酸脂酶缺乏症、尼-皮二氏病(Niemann-Pick Disease)、神經元蠟樣質脂褐素沈積病、龐貝氏症(Pompe disease)、緻密成骨不全症、山德霍夫氏症(Sandhoff disease)、辛德勒病(Schindler disease)、唾液酸貯積症、泰-薩克斯病(Tay-Sachs)及沃爾曼病(Wolman disease)。
在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為炎性腸症或炎性腸病(IBD)。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為腸躁症候群(IBS)。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為克羅恩氏病。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為潰瘍性結腸炎。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為青光眼。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為牛皮癬。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為壞疽性膿皮病。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為類風濕性關節炎。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為脊椎關節炎。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為幼年特發性關節炎。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為骨關節炎。
在一些實施例中，本文提供用治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療或預防疾病或病症之方法，其中該疾病或病症與炎症及/或壞死有關。在一些實施例中，該疾病或病症係選自本文所述之特定疾病及病症。
在一些實施例中，本文提供抑制RIP1激酶活性之方法，其藉由使細胞與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸進行。 醫藥組合物及投藥
本文提供含有本發明之化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)及治療惰性載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組合物或藥劑，以及使用本發明之化合物製備此類組合物及藥劑之方法。在一個實例中，式I化合物可藉由在周圍溫度下在適當pH值下及在所需純度下與生理學上可接受之載劑，亦即在所用劑量及濃度下對接受者無毒的載劑混合而調配成葛倫投藥形式(galenical administration form)。調配物之pH值主要視化合物之特定用途及濃度而定，但較佳在約3至約8之範圍內變化。在一個實例中，式I化合物在pH 5之乙酸鹽緩衝液中調配。在另一實施例中，式I化合物無菌。化合物可例如呈固體或非晶組合物，呈凍乾調配物或呈水溶液儲存。
組合物以符合良好醫療實踐之方式調配、給藥及投與。在此背景下考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定個體、個別患者之臨床病狀、病症之起因、藥劑之遞送部位、投與方法、投藥時程及開業醫生已知之其他因素。在一些實施例中，有待投與之化合物之「有效量」將取決於此類考慮因素，且為抑制RIP1激酶活性以在所治療之個體中提供治療作用所需之最低量。此外，此類有效量可低於對正常細胞或總體上對個體有毒之量。
在一個實例中，靜脈內或非經腸投與之本發明化合物每劑的醫藥學有效量將在約0.1至100 mg/kg，可替代地每天每公斤患者體重約0.1至20 mg，或可替代地每天約0.3至15 mg/kg範圍內。
在另一實施例中，諸如錠劑及膠囊之口服單位劑型較佳含有約1至約1000 mg (例如1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、50 mg、100 mg、200 mg、250 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg)本發明之化合物。在某些實施例中，日劑量以單個日劑量或以分次劑量給與，一天兩至六次，或呈持續釋放形式。在70 kg成年人之情況下，總日劑量將一般為約7 mg至約1,400 mg。可調整此給藥方案以提供最佳治療反應。化合物可以每日1至4次之方案投與，較佳每日一或兩次。
在一些實施例中，投與低劑量之本發明之化合物以在將副作用減至最少或預防副作用的同時提供治療益處。
本發明之化合物可藉由任何合適方法投與，包括經口、局部(包括經頰及舌下)、經直腸、經陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外及鼻內，且局部治療需要時，損害內投藥。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投藥。在特定實施例中，式I化合物經口投與。在其他特定實施例中，式I化合物經靜脈內投與。
本發明之化合物可以任何合宜之投與形式投與，例如錠劑、粉劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧、栓劑、凝膠、乳液、貼片等。此類組合物可含有在醫藥製劑中習知之組分，例如稀釋劑、載劑、pH調節劑、甜味劑、增積劑及其他活化劑。
典型調配物藉由將本發明之化合物及載劑或賦形劑混合來製備。合適載劑及賦形劑為所屬領域之技術人員所熟知且詳細描述於例如Ansel, Howard C.等人, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R.等人, Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及已知提供藥物(亦即本發明之化合物或其醫藥組合物)之精美呈現或幫助製造藥品(亦即藥劑)的其他添加劑。
合適載劑、稀釋劑及賦形劑為所屬領域之技術人員熟知且包括諸如碳水化合物、蠟、水溶性及/或水可膨脹性聚合物、親水性或疏水性物質、明膠、油類、溶劑、水及其類似物之物質。所用特定載劑、稀釋劑或賦形劑將視施加本發明之化合物之方式及目的而定。溶劑一般基於所屬領域之技術人員視為投與個體安全(GRAS)之溶劑而選擇。一般而言，安全溶劑為無毒水性溶劑，諸如水及可溶或可混溶於水中之其他無毒溶劑。合適水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及已知提供藥物(亦即本發明之化合物或其醫藥組合物)之精美呈現或幫助製造藥品(亦即藥劑)的其他添加劑。
可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑及穩定劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如十八烷基二甲基苄基氯化銨；氯化六羥季銨；氯化苯甲烴銨、氯化苄乙氧銨；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷酯，諸如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子型界面活性劑，諸如TWEEN™、PLURONICS™或聚乙二醇(PEG)。本發明之活性醫藥成分(例如式I化合物或其實施例)亦可包封在例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合(例如分別為羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)製備之微膠囊中，包封在膠態藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中，或包封在粗乳液中。此類技術揭示於Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 第21版, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA中。
可製備本發明化合物(例如式I化合物或其實施例)之持續釋放製劑。持續釋放製劑之合適實例包括含有式I化合物或其實施例之固體疏水性聚合物之半透性基質，該等基質呈例如薄膜或微膠囊之成型物品形式。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸與γ-乙基-L-麩胺酸酯之共聚物(Sidman等人, Biopolymers 22:547, 1983)、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人, J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981)、可降解之乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRON DEPOT™ (由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)構成之可注射微球體)及聚-D-(-)-3-羥基丁酸(EP 133,988A)。持續釋放組合物亦包括脂質體包封之化合物，其可藉由本身已知之方法製備(Epstein等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985；Hwang等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980；美國專利第4,485,045號及第4,544,545號；及EP 102,324A)。通常，脂質體為小(約200-800埃)單層類型，其中脂質含量超過約30 mol%膽固醇，所選比例經調整以求最佳療法。
在一個實例中，式I化合物或其實施例可藉由在周圍溫度下在適當pH值下及在所需純度下與生理學上可接受之載劑，亦即在所用劑量及濃度下對接受者無毒的載劑混合而調配成葛倫投藥形式。調配物之pH值主要視化合物之特定用途及濃度而定，但較佳在約3至約8之範圍內變化。在一個實例中，式I化合物(或其實施例)在pH 5之乙酸鹽緩衝液中調配。在另一實施例中，式I化合物或其實施例無菌。化合物可例如呈固體或非晶組合物，呈凍乾調配物或呈水溶液儲存。
本文提供之合適口服劑型之一實例為含有約1至約500 mg (例如約1 mg、5 mg、10 mg、25 mg、30 mg、50 mg、80 mg、100 mg、150 mg、250 mg、300 mg及500 mg)與合適量之無水乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP) K30及硬脂酸鎂混配的本發明化合物。粉末狀成分首先混合在一起且接著與PVP溶液混合。所得組合物可乾燥，粒化，與硬脂酸鎂混合且使用習知設備壓縮成錠劑形式。
本發明之化合物(例如式I化合物或其實施例)之調配物可呈無菌可注射製劑形式，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術，使用上文已提及之彼等合適分散或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，諸如於1,3-丁二醇中之溶液或製備成凍乾粉末。可採用之可接受之媒劑及溶劑為水、林氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。另外，無菌非揮發性油可常用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的非揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸同樣可用於製備可注射劑。
可與運載物質組合以產生單個劑型之活性成分之量將視所治療之宿主及特定投藥模式而變化。舉例而言，意欲經口投與人類之延時釋放調配物可含有大約1至1000 mg與適當及合宜量之運載物質混配之活性物質，運載物質可在總組合物之約5%至約95%變化(重量:重量)。可製備醫藥組合物以提供容易量測之量供投藥。舉例而言，意欲靜脈內輸注之水溶液可每毫升溶液含有約3至500 μg活性成分以使得可以約30 mL/h之速率輸注合適體積。
適合於非經腸投與之調配物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者之血液等滲的溶質；以及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。
調配物可包裝在單位劑量或多劑量容器中，例如密封安瓿及小瓶，且可儲存在冷凍乾燥(凍乾)條件下，僅僅需要在臨用時添加無菌液體載劑，例如水以供注射。自先前描述之種類的無菌粉末、顆粒及錠劑製備即用配製之注射溶液及懸浮液。
因此，一實施例包括一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一個實施例中，包括一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，連同醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
當結合目標位於腦中時，本發明之某些實施例提供跨越血腦屏障之式I化合物(或其實施例)。在此等實施例中，本文提供之化合物展現充分之腦滲透，可作為神經疾病中之潛在治療劑。在一些實施例中，腦滲透藉由如在囓齒動物中活體內藥物動力學研究所量測評估游離腦/血漿比率(Bu /Pu )或藉由所屬領域之技術人員已知之其他方法來評定(參見例如Liu, X.等人, J. Pharmacol. Exp. Therap., 325:349-56, 2008)。
某些神經疾病與血腦屏障之滲透性增加有關，因此式I化合物(或其實施例)容易引入腦中。當血腦屏障保持完整時，存在若干所屬領域已知之方法用於輸送分子跨過血腦屏障，包括(但不限於)物理方法、基於脂質之方法及基於受體及通道之方法。輸送式I化合物(或其實施例)跨過血腦屏障之物理方法包括(但不限於)完全繞過血腦屏障或藉由在血腦屏障中建立開口。
繞過方法包括(但不限於)直接注入腦中(參見例如Papanastassiou等人, Gene Therapy 9:398-406, 2002)、間質輸注/對流增強之遞送(參見例如Bobo等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994)及將遞送裝置植入腦中(參見例如Gill等人, Nature Med. 9:589-595, 2003；及Gliadel Wafers™, Guildford。
在屏障中建立開口之方法包括(但不限於)超音波(參見例如美國專利公開案第2002/0038086號)、滲透壓力(例如藉由投與高滲性甘露糖醇(Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation,第1及2卷, Plenum Press, N.Y., 1989))及藉由例如血管舒緩激肽或滲透劑A-7來滲透(參見例如美國專利第5,112,596號、第5,268,164號、第5,506,206號及第5,686,416號)。
輸送式I化合物(或其實施例)跨過血腦屏障的基於脂質之方法包括(但不限於)將式I或I-I化合物(或其實施例)囊封於與結合於血腦屏障之血管內皮上之受體的抗體結合片段偶合的脂質體中(參見例如美國專利公開案第2002/0025313號)及將式I化合物(或其實施例)塗佈於低密度脂蛋白粒子(參見例如美國專利公開案第2004/0204354號)或載脂蛋白E (參見例如美國專利公開案第2004/0131692號)中。
輸送式I化合物(或其實施例)跨過血腦屏障的基於受體及通道之方法包括(但不限於)使用糖皮質激素阻斷劑增加血腦屏障之滲透性(參見例如美國專利公開案第2002/0065259號、第2003/0162695號及第2005/0124533號)；活化鉀通道(參見例如美國專利公開案第2005/0089473號)、抑制ABC藥物輸送蛋白(參見例如美國專利公開案第2003/0073713號)；將式I或I-I化合物(或其實施例)用轉鐵蛋白塗佈及調節一或多種轉鐵蛋白受體之活性(參見例如美國專利公開案第2003/0129186號)及將抗體陽離子化(參見例如美國專利第5,004,697號)。
對於腦內使用，在某些實施例中，化合物可藉由輸注至CNS之儲液器中連續投與，不過快速濃注可接受。抑制劑可投與腦室或以其他方式引入CNS或脊髓液中。投與可藉由使用留置導管及連續投與裝置(諸如泵)進行，或其可藉由植入，例如腦內植入持續釋放媒劑來投與。更具體而言，抑制劑可經由長期植入之套管注射，或在滲透小型真空泵之幫助下長期輸注。可利用皮下泵，其經由小管道遞送蛋白質至腦室。非常複雜之泵可穿過皮膚再填充，且其遞送速率可在無外科介入下設定。涉及皮下泵裝置或經由全部植入之藥物遞送系統連續腦室內輸注的合適投與方案及遞送系統之實例為用於投與多巴胺、多巴胺促效劑及膽鹼能促效劑至阿茲海默氏症患者及帕金森氏症之動物模型的方案及系統，如以下中所述：Harbaugh, J. Neural Transm. 增刊24:271, 1987；及DeYebenes等人, Mov. Disord. 2: 143, 1987。 適應症及治療方法
在一些實施例中，本發明之化合物抑制RIP1激酶活性。因此，本發明之化合物可用於治療由此路徑介導且與炎症及/或壞死性細胞死亡相關之疾病及病症。
在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為神經退化性疾病或病症。在一些實施例中，有待治療之疾病及病症為突觸核蛋白病，諸如帕金森氏病、路易體癡呆、多系統萎縮症、帕金森疊加症候群。在一些實施例中，有待治療之疾病及病症為τ蛋白病，諸如阿茲海默氏症及額顳葉癡呆。在一些實施例中，有待治療之疾病及病症為脫髓鞘病，諸如多發性硬化症。
在一些實施例中，有待治療之疾病及病症為諸如肌萎縮性側索硬化、脊髓性肌萎縮、原發性側索硬化、亨廷頓氏病、局部缺血及中風之其他神經退化性疾病。如本文所提供進行治療之額外例示性神經退化性疾病包括(但不限於)顱內出血、大腦出血、肌肉萎縮症、進行性肌萎縮、假性延髓麻痹、進行性延髓麻痹、脊髓性肌萎縮、遺傳性肌萎縮、周圍神經病、進行性核上麻痹、皮質基底退化及脫髓鞘病。
在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為阿茲海默氏症。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為帕金森氏病。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為亨廷頓氏病。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為多發性硬化症。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為肌萎縮性側索硬化(ALS)。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為脊髓性肌萎縮(SMA)。
在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為發炎性疾病或病症。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症係選自由以下組成之群：炎性腸症或炎性腸病(IBD) (包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、腸躁症候群(IBS)、牛皮癬、壞疽性膿皮病、視網膜剝離、色素性視網膜炎、黃斑退化、胰臟炎、異位性皮炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎關節炎、痛風、全身型幼年特發性關節炎(SoJIA)、牛皮癬性關節炎)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、休格蘭氏症候群、全身性硬皮病、抗磷脂症候群(APS)、血管炎、肝臟損傷/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自體免疫性肝炎、自體免疫性肝膽疾病、原發性硬化性膽管炎(PSC)、對乙醯胺基酚毒性、肝臟毒性)、腎臟損害/損傷(腎炎、腎臟移植、手術、投與腎毒性藥物如順鉑、急性腎損傷(AKI)、乳糜瀉、自體免疫性特發性血小板減少性紫癜、移植排斥反應、實體器官缺血再灌注損傷、敗血症、全身炎症反應症候群(SIRS)、腦血管意外(CVA、中風)、心肌梗塞(MI)、動脈粥樣硬化、亨廷頓氏病、阿茲海默氏症、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮(SMA)、過敏性疾病(包括氣喘及異位性皮炎)、多發性硬化症、I型糖尿病、韋格納氏肉芽腫病、肺結節病、白塞氏病、介白素-1轉化酶(ICE，亦稱凋亡蛋白酶-1)相關發燒症候群、慢性阻塞性肺病(COPD)、腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群(TRAPS)、牙周炎、NEMO缺乏症候群(F-κ-B必需調節基因(亦稱IKKγ或IKKG)缺乏症候群)、HOIL-1缺乏症((亦稱RBCKl)氧化血紅素IRP2泛素連接酶-1缺乏症)、線性泛素鏈組裝複合物(LUBAC)缺乏症候群、血液及實體器官惡性病、細菌感染及病毒感染(諸如肺結核及流感)及溶酶體貯積病(尤其戈謝病且包括GM2、神經節苷脂沈積症、α-甘露糖苷過多症、天冬胺醯葡萄糖胺尿症、膽甾醇酯貯積病、慢性己糖胺酶A缺乏症、胱胺酸病、達諾病、法布瑞氏病、岩藻糖沈積症、半乳糖唾液酸沈積症、GM1神經節苷脂沈積症、黏脂貯積病、嬰兒游離唾液酸貯積病、少年型己糖胺酶A缺乏症、克拉伯病、溶酶體酸性脂肪酶缺乏症、異染性腦白質營養不良、黏多糖貯積症、多發性硫酸脂酶缺乏症、尼-皮二氏病、神經元蠟樣質脂褐素沈積病、龐貝氏症、緻密成骨不全症、山德霍夫氏症、辛德勒病、唾液酸貯積症、泰-薩克斯病及沃爾曼病。
在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為炎性腸症或炎性腸病(IBD)。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為腸躁症候群(IBS)。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為克羅恩氏病。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為潰瘍性結腸炎。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為青光眼。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為牛皮癬。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為壞疽性膿皮病。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為類風濕性關節炎。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為脊椎關節炎。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為幼年特發性關節炎。在一些實施例中，有待治療之疾病或病症為骨關節炎。
在一些實施例中，本文提供之治療方法係治療上列疾病或病症之一或多種症狀。
本文亦提供本發明化合物用於療法中之用途。在一些實施例中，本文提供本發明化合物用於治療或預防以上疾病及病症之用途。本文亦提供本發明化合物用於製造用以治療或預防以上疾病及病症之藥劑的用途。
本文亦提供一種治療需要此類治療之個體的如上所提供之疾病或病症的方法，其中該方法包括向該個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一些實施例中，哺乳動物為人類。
本文亦提供一種治療需要此類治療之個體的疾病或病症之症狀的方法，該疾病或病症係選自由以下組成之群：炎性腸症或炎性腸病(IBD)、腸躁症候群(IBS)、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、心肌梗塞、中風、創傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、腎、肝及肺之缺血再灌注損傷、順鉑誘發之腎損傷、敗血症、全身炎症反應症候群(SIRS)、胰臟炎、牛皮癬、壞疽性膿皮病、色素性視網膜炎、視網膜變性、慢性腎病、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)及慢性阻塞性肺病(COPD)，其中該方法包括向該個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文亦提供一種治療需要此類治療之人類患者之疾病或病症的方法，該疾病或病症係選自以上提供之疾病或病症，其中該方法包括以口服可接受之醫藥組合物形式，經口投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 組合療法
在一些實施例中，本發明之化合物與一或多種本發明之其他化合物或一或多種其他治療劑呈任何組合形式進行組合，用於治療本文提供之疾病及病症。舉例而言，本發明之化合物可與其他已知可用於治療選自以上所述之疾病或病症之疾病或病症的治療劑組合，同時、相繼或單獨投與。
如本文所用之「組合」係指一或多種本發明之化合物及一或多種本發明之其他化合物或一或多種額外治療劑的任何混合物或排列。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括同時或相繼遞送本發明之化合物與一或多種治療劑。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括本發明之化合物與另一治療劑之劑型。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括本發明之化合物與另一治療劑之投藥途徑。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括本發明之化合物與另一治療劑之調配物。劑型、投藥途徑及醫藥組合物包括(但不限於)本文所述之劑型、投藥途徑及醫藥組合物。
在一些實施例中，本文提供之化合物可與如WO 2016/027253中所述之另一治療活性劑組合，文獻之內容以引用之方式整體併入本文中。在此類實施例中，WO 2016/027253中所述之組合中的抑制RIP1激酶之化合物替換成本發明之式I化合物。
在一些實施例中，本文提供之化合物可與DLK抑制劑組合用於治療神經退化性疾病及病症，諸如本文中其他地方所列出之彼等疾病及病症，且包括但不限於以下：帕金森氏病、路易體癡呆、多系統萎縮症、帕金森疊加症候群、阿茲海默氏症、額顳葉癡呆、脫髓鞘病(諸如多發性硬化症)、肌萎縮性側索硬化、脊髓性肌萎縮、原發性側索硬化、亨廷頓氏病、局部缺血、中風、顱內出血、大腦出血、肌肉萎縮症、進行性肌萎縮、假性延髓麻痹、進行性延髓麻痹、脊髓性肌萎縮、遺傳性肌萎縮、周圍神經病、進行性核上麻痹及皮質基底退化。DLK抑制劑描述於例如WO 2013/174780、WO 2014/177524、WO 2014/177060、WO 2014/111496、WO 2015/091889及WO 2016/142310中。 實例
藉由參考以下實例，將更充分地瞭解本發明。然而，不應將該等實例視為限制本發明之範疇。
此等實例用於指導熟練技術人員製備及使用本發明之化合物、組合物及方法。雖然已描述本發明之特定實施例，但熟練技術人員將瞭解在不脫離本發明之精神及範疇下可作出多種變化及修改。
所述實例中之化學反應容易改成適於製備本發明之許多其他化合物，且用於製備本發明化合物之替代方法視為在本發明之範疇內。舉例而言，根據本發明之未例示化合物之合成可藉由所屬領域之技術人員顯而易見之修改，例如藉由利用所屬領域中已知之其他合適試劑適當保護干擾基團，例如藉由利用除所述試劑以外的所屬領域中已知之其他合適試劑適當保護干擾基團，及/或藉由對反應條件進行常規修改而成功地進行。
在以下實例中，除非另外指示，否則所有溫度均以攝氏度闡述。市售試劑購自諸如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge之供應商，且除非另外指示，否則未經進一步純化即使用。以下闡述之反應一般在正壓氮氣或氬氣下或在乾燥管下(除非另有說明)在無水溶劑中進行，且反應燒瓶通常配備橡膠隔片以經由注射器引入基質及試劑。玻璃器皿經烘乾及/或熱乾燥。1 H NMR譜在CDCl3 、d6 -DMSO、CH3 OD或d6 -丙酮溶劑溶液(以ppm報導)中使用三甲矽烷(TMS)或殘餘未氘化溶劑峰作為參考標準獲得。當報導峰多重性時，使用以下縮寫：s (單峰)，d (雙峰)，t (三重峰)，q (四重峰)，m (多重峰)，br (寬峰)，dd (雙二重峰)，dt (雙三重峰)。耦合常數在給出時以Hz (赫茲)報導。
用於描述試劑、反應條件或設備之所有縮寫均意欲按照以下縮寫表中所闡述之定義。通常使用ChemDraw命名程式之結構命名元件獲得本發明之離散化合物之化學名稱。縮寫 ACN                         乙腈 Boc 第三丁氧羰基 DAST                       三氟化二乙胺基硫 DCE                          1,2-二氯乙烷 DCM                         二氯甲烷 DMF                         N,N-二甲基甲醯胺 DMSO                      二甲亞碸 DPPH                       2,2-二苯基-1-苦基肼 HPLC                        高壓液相層析 LCMS                       液相層析質譜分析 PCC                          氯鉻酸吡錠 RP                             逆相 RT或RT 滯留時間 SEM                          2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基 SFC                           超臨界流體層析 TFA                          三氟乙酸 THF                          四氫呋喃合成流程
除以下實例之特定合成方法外，本發明之額外化合物可例如根據流程1之程序製備，其中R為低碳烷基且在每次出現時可相同或不同，TBS為第三丁基二甲基氯矽烷基，THP為四氫哌喃基，Piv為特戊酸酯，且R1 及R2 如本文中所定義。流程 1
Figure 02_image027
在流程1之步驟1中，在諸如雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之強鹼存在下將酯化合物a用諸如乙酸乙酯之乙酸酯處理，得到β酮酯化合物b。根據本發明基團R2 可包含例如苯基、吡啶基、吡唑基或其他芳基或雜芳基。
在步驟2中進行化合物b之還原，形成對應β羥基酯化合物c。此還原可使用NaBH4 或類似還原劑進行。
在步驟3中，藉由用第三丁基二甲基氯矽烷處理c形成化合物c之第三丁基二甲基氯矽烷基酯d。
在步驟4中，酯化合物d與N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽反應，得到對應N-甲氧基醯胺化合物e。該步驟之反應可在諸如鹵化異丙基鎂之格氏試劑(Grignard reagent)存在下進行。
接著在步驟5中步驟4之N-甲氧基醯胺化合物e與3,5-二溴-1-四氫哌喃-2-基-1,2,4-三唑反應，得到三唑酮化合物f。3,5-二溴-1-四氫哌喃-2-基-1,2,4-三唑可購自Sigma Aldrich (L158747 ALDRICH)及其他來源。
在步驟6中，藉由用NaBH4 或類似還原劑處理化合物f進行還原，得到對應羥基化合物g。
在步驟7中，藉由用特戊醯基鹵處理化合物g來形成特戊酸酯h。
在步驟8中，自化合物h移除第三丁基二甲基氯矽烷基，得到對應羥基化合物i。
在步驟9中，藉由在鹼存在下用甲磺醯氯處理化合物i，形成環，得到吡咯并三唑化合物j。
在步驟10中，自j移除特戊醯基，得到對應羥基-吡咯并三唑化合物k。
在步驟11中，化合物k與諸如三氟化二乙胺基硫之氟化試劑反應，得到對應氟-吡咯并三唑化合物m。
在步驟12中，化合物m與N-甲氧基醯胺化合物n反應，得到化合物o，其為根據本發明之式I化合物。基團R1 可為例如環丙基，或如本文中針對R1 定義之其他基團。
流程1之程序之許多變化係可能的，且所屬領域之技術人員將會想起該等變化。在某些實施例中流程1之步驟次序可能變化，且R1 及R2 之值可如本文中定義進行變化。實例 1 及 2 環丙基 -[(5R,7R)-7- 氟 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 基 ] 甲酮及環丙基 -[(5S,7S)-7- 氟 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 基 ] 甲酮 .
Figure 02_image029
Figure 02_image031
步驟 1 ： 5- 氟吡啶 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image033
向5-氟菸鹼酸(40 g，283 mmol)於甲醇(200 mL)中之溶液添加亞硫醯氯(31 mL，425 mmol)。將混合物在90°C下攪拌18小時且在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(400 mL)稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淺棕色固體狀之粗5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(32 g，73%)。步驟 2 ： 3-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 側氧基 - 丙酸乙酯
Figure 02_image035
在-78°C下在氮氣氛圍下向雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1.0 M四氫呋喃溶液，500 mL，500 mmol)於四氫呋喃(500 mL)中之溶液添加乙酸乙酯(35 mL，358 mmol)。在攪拌15分鐘之後，逐滴添加5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(50 g，322 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液。將混合物攪拌2小時且藉由添加飽和氯化銨水溶液(300 mL)來淬滅。用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取所得溶液。將合併之有機層用硫酸氫鉀(500 mL)、鹽水(300 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之粗3-(5-氟-3-吡啶基)-3-側氧基-丙酸乙酯(64 g，94%)。步驟 3 ： 3-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 羥基 - 丙酸乙酯
Figure 02_image037
在0°C下向3-(5-氟-3-吡啶基)-3-側氧基-丙酸乙酯(64 g，303 mmol)於甲醇(400 mL)中之溶液添加硼氫化鈉(5.73 g，151 mmol)。將混合物攪拌1.5小時且接著藉由添加飽和氯化銨水溶液(200 mL)來淬滅。用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之粗3-(5-氟-3-吡啶基)-3-羥基-丙酸乙酯(60 g，93%)。步驟 4 ： 3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -3-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 丙酸乙酯
Figure 02_image039
在20°C下向3-(5-氟-3-吡啶基)-3-羥基-丙酸乙酯(60 g，281 mmol)及咪唑(38 g，562.83 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(500 mL)中之混合物添加第三丁基二甲基氯矽烷(47 g，309 mmol)。在添加之後，將混合物在20°C下攪拌18小時且過濾。將濾液用水(1000 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取。將合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×300 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200篩目，石油醚中0至5%乙酸乙酯)來純化，得到呈無色油狀之3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-(5-氟-3-吡啶基)丙酸乙酯(40 g，44%)。步驟 5 ： 3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -3-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N- 甲氧基 -N- 甲基 - 丙醯胺
Figure 02_image041
在-78°C下在氮氣氛圍下向N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(24 g，244.3 mmol)及3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-(5-氟-3-吡啶基)丙酸乙酯(40 g，122.2 mmol)於四氫呋喃(400 mL)中之混合物中添加氯化異丙基鎂(2.0 M四氫呋喃溶液，183.2 mL，366.4 mmol)。將混合物在-70°C下攪拌16小時且接著藉由添加飽和氯化銨水溶液(400 mL)來淬滅。用乙酸乙酯萃取所得溶液。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200篩目，石油醚中0至20%乙酸乙酯)來純化，得到呈無色油狀之3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-(5-氟-3-吡啶基)-N-甲氧基-N-甲基-丙醯胺(25 g，60%)。步驟 6 ： 1-(5- 溴 -2- 四氫哌喃 -2- 基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 )-3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -3-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 丙 -1- 酮
Figure 02_image043
在-70°C下在氮氣氛圍下向3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-(5-氟-3-吡啶基)-N-甲氧基-N-甲基-丙醯胺(25.0 g，73.0 mmol)及3,5-二溴-1-四氫哌喃-2-基-1,2,4-三唑(29.5 g，94.9 mmol)於四氫呋喃(300 mL)中之溶液中氯化異丙基鎂(2.0 M四氫呋喃溶液，47.5 mL，95.0 mmol)。在添加之後，將混合物在30°C下攪拌18小時，且接著藉由添加水(200 mL)淬滅。用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取混合物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，石油醚中0至30%乙酸乙酯)來純化，得到呈淡棕色油狀之1-(5-溴-2-四氫哌喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-(5-氟-3-吡啶基)丙-1-酮(15.0 g，40%)。步驟 7 ： 1-(3- 溴 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-3-(5- 氟吡啶 -3- 基 ) 丙 -1- 醇
Figure 02_image045
在0°C下向1-(5-溴-2-四氫哌喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-(5-氟-3-吡啶基)丙-1-酮(15.0 g，29.2 mmol)於乙醇(225 mL)中之混合物溶液添加硼氫化鈉(829 mg，21.9 mmol)。在添加之後，將混合物在0°C下攪拌16小時且濃縮至乾。將殘餘物用水(500 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×300 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之粗1-(5-溴-2-四氫哌喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-(5-氟-3-吡啶基)丙-1-醇(14.0 g，93%)。步驟 8 ：特戊酸 1-(3- 溴 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-3-(5- 氟吡啶 -3- 基 ) 丙酯
Figure 02_image047
向1-(5-溴-2-四氫哌喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-(5-氟-3-吡啶基)丙-1-醇(14.0 g，27.2 mmol)於二氯甲烷(175 mL)及三乙胺(11.4 mL，81.5 mmol)中之溶液中添加特戊醯氯(5 mL，40.74 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(3.3 g，27.2 mmol)。將混合物在25°C下攪拌1.5小時且藉由添加水(300 mL)來淬滅。用二氯甲烷(3×500 mL)萃取混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，石油醚中0至15%乙酸乙酯)來純化，得到呈無色油狀之[1-(5-溴-2-四氫哌喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-(5-氟-3-吡啶基)丙基]2,2-二甲基丙酸酯(16 g，98 %)。步驟 9 ：特戊酸 1-(3- 溴 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-3-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-3- 羥基丙酯
Figure 02_image049
在0°C下向[1-(5-溴-2-四氫哌喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-(5-氟-3-吡啶基)丙基]2,2-二甲基丙酸酯(10.0 g，16.7 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液添加鹽酸(4.0 M甲醇溶液，40.0 mL，16.7 mmol)。將所得溶液在25°C下攪拌2小時且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，石油醚中0至100%乙酸乙酯)來純化，得到呈黃色固體狀之特戊酸1-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-3-羥基丙酯(3.6 g，54%)。LC-MS RT = 0.749 min,m/z = 401.0 [M+H]+ 。
LCMS (經1.5分鐘水+ 0.03%三氟乙酸中5%至95%乙腈) 滯留時間0.749 min, ESI+ 實驗值[M+H] = 401.0。步驟 10 ：特戊酸 ( 反式 )-2- 溴 -5-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -7- 基酯
Figure 02_image051
在25°C下向特戊酸1-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-3-羥基丙酯(2.5 g，6.23 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液添加三乙胺(25 mL，6.23 mmol)及甲磺醯氯(4.23 g，36.93 mmol)。將混合物攪拌16小時且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，石油醚中0至50%乙酸乙酯)來純化，得到呈白色固體狀之[反式-2-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-基]-2,2-二甲基丙酸酯(600 mg，25%)。LC-MS RT = 0.845 min,m/z = 383.1 [M+H]+ 。
LCMS (經1.5分鐘水+ 0.03%三氟乙酸中5%至95%乙腈) 滯留時間 0.845 min, ESI+ 實驗值[M+H] = 383.1。步驟 11 ：反式 -2- 溴 -5-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -7- 醇
Figure 02_image053
在25°C下向[反式-2-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-基] 2,2-二甲基丙酸酯(200 mg，0.52 mmol)於甲醇(5 mL)及水(2 mL)中之溶液添加氫氧化鈉(63 mg，1.57 mmol)。將所得混合物攪拌2小時且在減壓下濃縮。向殘餘物添加二氯甲烷/甲醇(20:1)之混合物(50 mL)且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體狀之粗反式-2-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-醇 (180 mg，90%)。LC-MS RT = 0.609 min,m/z = 299.9 [M+H]+ 。
LCMS (經1.5分鐘水+ 0.03%三氟乙酸中5%至95%乙腈) 滯留時間 0.609 min, ESI+ 實驗值[M+H] =299.0步驟 12 ： ( 順式 -2- 溴 -7- 氟 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑
Figure 02_image055
在-78°C下向反式-2-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-醇(570 mg，1.91 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液添加三氟化二乙胺基硫(1.3 g，7.62 mmol)。將混合物在0°C下攪拌1小時。將混合物用二氯甲烷(50 mL)稀釋且傾入冰水(50 mL)中。分開之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，100-200目，石油醚中0至50%乙酸乙酯)來純化，得到呈白色固體狀之(順式-2-溴-7-氟-5-(5-氟-3-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b] [1,2,4]三唑(170 mg，30%)。步驟 13 ：環丙基 -[(5R,7R)-7- 氟 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 基 ] 甲酮及環丙基 -[(5S,7S)-7- 氟 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 基 ] 甲酮
Figure 02_image029
Figure 02_image031
在0°C下向順式-2-溴-7-氟-5-(5-氟-3-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(80 mg，0.27 mmol)及N-甲氧基-N-甲基-環丙烷甲醯胺(100 mg，0.77 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液添加氯化異丙基鎂(2.0 M四氫呋喃溶液，0.35 mL，0.70 mmol)。將混合物在0°C下攪拌1小時且藉由添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)來淬滅。用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚中75%乙酸乙酯，Rf = 0.5)來純化，得到呈黃色固體狀之環丙基-[順式-7-氟-5-(5-氟-3-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮(17 mg，20%)。此外消旋體藉由對掌性SFC分離，得到任意分配之以下化合物：
環丙基-[(5R,7R)-7-氟-5-(5-氟-3-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮(峰1，滯留時間 = 4.154 min) (8.3 mg，51%)1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 8.54-8.53 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 6.25-6.08 (m, 1H), 5.86-5.83 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.32-2.88 (m, 2H), 1.30-1.12 (m, 4H)。LC-MS RT = 0.807min,m/z = 290.9 [M+H]+ 。
LCMS (經1.5分鐘水+ 0.03%三氟乙酸中5%至95%乙腈) 滯留時間 0.807 min, ESI+ 實驗值[M+H] = 290.9。
環丙基-[(5S,7S)-7-氟-5-(5-氟-3-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮(峰2，滯留時間 = 4.835 min) (8.2 mg，48%)1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 8.54-8.52 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 6.24-6.08 (m, 1H), 5.85-5.82 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.07-2.95 (m, 2H), 1.29-1.11 (m, 4H)。LC-MS RT = 0.812 min,m/z = 291.0 [M+H]+ 。
LCMS (經1.5分鐘水+ 0.03%三氟乙酸中5%至95%乙腈) 滯留時間 0.812 min, ESI+ 實驗值[M+H] = 291.0。
SFC條件：管柱：Phenomenex-Amylose-1 (250 mm×30 mm，5 um)移動相A：CO2 B：乙醇(0.1%NH3 H2 O)。梯度5%至35% B。流速：50 mL/min。實例 3-10
使用以上程序之變化形式，藉由用適當苯基酯或吡唑基酯置換步驟1中之氟吡啶基酯且用適當羧醯胺置換步驟13之N-甲氧基-N-甲基-環丙烷甲醯胺來製備額外化合物。表1中展示此等化合物，以及實例1及實例2之化合物、各化合物之質子NMR、質譜及Ki值(如下所述來確定)一起。除非另作說明，否則各結構中所示之立體化學表示單一立體異構體之相對構型，且絕對構型(亦即「R」及/或「S」)任意分配。表 1
Ki (uM) 實例編號 結構 立體異構體 1 H NMR MS (m/z) R.T.
0.009 1
Figure 02_image021
環丙基((5S,7S)-7-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)甲酮		 單一未知立體異構體 1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 8.54-8.52 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 6.24-6.08 (m, 1H), 5.85-5.82 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.07-2.95 (m, 2H), 1.29-1.11 (m, 4H). 291.0 0.812 min
＞10 2
Figure 02_image023
環丙基((5R,7R)-7-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)甲酮		 單一未知立體異構體 1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 8.54-8.53 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 6.25-6.08 (m, 1H), 5.86-5.83 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.32-2.88 (m, 2H), 1.30-1.12 (m, 4H). 290.9 0.807 min
0.084 3
Figure 02_image005
(2,2-二甲基-3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮		 非對映異構體之混合物 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.47-7.34 (m, 3H), 7.23 (dt, J = 8.1, 2.3 Hz, 2H), 6.20 (dddd, J = 56.4, 7.1, 4.5, 1.9 Hz, 1H), 5.68 (ddd, J = 9.1, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 3.84-3.62 (m, 3H), 3.15 (dddd, J = 21.8, 7.9, 5.2, 2.5 Hz, 1H), 2.68 (dddd, J = 26.7, 15.2, 3.2, 2.0 Hz, 1H), 1.55 (ddd, J = 13.8, 8.1, 4.1 Hz, 1H), 1.30 (dd, J = 6.3, 2.2 Hz, 6H), 1.17 (dd, J = 5.2, 4.0 Hz, 1H). 342.2 4.99 min
0.031 4
Figure 02_image007
3-羥基-2,2-二甲基-1-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]丙-1-酮		 單一已知立體異構體 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.48-7.35 (m, 3H), 7.27-7.19 (m, 2H), 6.23 (ddd, J = 56.5, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.72 (ddd, J = 8.9, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.94-3.62 (m, 3H), 2.70 (dddd, J = 26.5, 15.2, 3.1, 1.9 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 4.4 Hz, 6H). 304.2 4.17 min
＜0.005 5
Figure 02_image009
3-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]丙-1-酮		 單一已知立體異構體 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.48-7.31 (m, 3H), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.56 (t, J = 75.4 Hz, 1H), 6.24 (ddd, J = 56.4, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.74 (ddd, J = 8.9, 6.4, 3.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.75 (dddd, J = 26.3, 15.6, 8.6, 7.2 Hz, 1H), 2.70 (dddd, J = 26.6, 15.2, 3.1, 1.9 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 2.7 Hz, 6H). 354.2 5.68 min
0.025 6
Figure 02_image011
1-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-(1-甲基吡唑-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]丙-1-酮		 單一未知立體異構體 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.79 (s, 1H), 7.46 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 6.19 (ddd,J = 56.3, 7.0, 2.3 Hz, 1H), 5.64 (ddd,J = 8.2, 6.0, 3.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71-3.55 (m, 1H), 3.00 (q,J = 7.3 Hz, 2H), 2.79 (dddd,J = 26.2, 14.9, 3.5, 2.3 Hz, 1H), 1.06 (t,J = 7.3 Hz, 3H). 264.1 2.91 min
0.13 7
Figure 02_image013
1-(3-((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-羰基)氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮		 單一未知立體異構體 1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.48-7.32 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 2H), 6.16-5.88 (m, 1H), 5.52-5.47 (m, 1H), 4.56-4.43 (m, 1H), 4.38-4.22 (m, 3H), 4.22-4.08 (m, 1H), 3.76-3.53 (m, 1H), 3.06-2.87 (m, 1H). 329.2 0.927 min
0.028 8
Figure 02_image015
3-[外消旋-(5S,7S)-2-(環丙烷羰基)-7-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-5-基]苯甲腈		 單一未知立體異構體 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.70 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 1H), 6.18-5.93 (m, 1H), 5.61-5.52 (m, 1H), 3.78-3.59 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 1H), 1.36-1.33 (m, 2H), 1.15-1.10 (m, 2H). 296.9 0.866 min
0.0065 9
Figure 02_image017
環丙基-[外消旋-(5S,7S)-5-(3-氯苯基)-7-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮		 單一未知立體異構體 1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 7.40-7.39 (m, 2H), 7.32-7.31 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.18-6.02 (m, 1H), 5.65-5.63 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.29-3.28 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 1.20-1.16 (m, 2H), 1.12-1.09 (m, 2H).  305.9 0.933 min
0.051 10
Figure 02_image019
環丙基-[外消旋-(7S)-7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮		 單一未知立體異構體 1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.38-7.27 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 2H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 2H), 1.10-1.04 (m, 2H).  353.9 0.863 min
RIP1 激酶抑制分析 ( 生物化學分析 )
如下所述測試本發明之化合物抑制RIP1K活性之能力。酶分析 ：
使用Transcreener ADP (腺苷-5'-二磷酸)分析(BellBrook Labs)監測受體相互作用蛋白激酶(RIPK1)催化腺苷-5'-三磷酸(ATP)水解之能力。將源自於桿狀病毒感染之昆蟲細胞表現系統的經純化人類RIP1激酶結構域(2-375) (50 nM)與測試化合物一起在含有30 mM MgCl2 、1 mM二硫蘇糖醇、50 μM ATP、0.002% Brij-35及0.5%二甲亞碸(DMSO)之50 mM Hepes緩衝液(pH 7.5)中培育2小時。藉由添加含有額外12 mM EDTA及55 ug/mL ADP2抗體及4 nM ADP-AlexaFluor ® 633示蹤劑之1X Bell Brooks終止緩衝液B (20 mM Hepes (ph7.5)、40 mM乙二胺四乙酸及0.02% Brij-35)淬滅反應。在RIP1K反應期間產生之ADP替換結合於抗體之示蹤劑，此引起螢光偏振下降，該下降可用FP微定量盤式讀數器M1000藉由在633 nm下雷射激發來量測。部分活性針對測試物品濃度繪製曲線。使用Genedata Screener軟體(Genedata；Basel, Switzerland)，數據擬合成緊密結合表觀抑制常數(K i app )莫里森等式(Morrison equation)[Williams, J.W.及Morrison, J. F. (1979) The kinetics of reversible tight-binding inhibition.Methods Enzymol 63 : 437-67]。以下等式用於計算部分活性及K i app ：
Figure 02_image059
其中[E]T 及[I]T 分別為活性酶及測試物品之總濃度。
表1中提供本發明之例示性化合物以及其生理化學表徵及活體外RIP1激酶抑制活性數據。各表第一列中之「方法」係指用於製備如以上實例中所示之各化合物的合成方法。
本說明書中提及之所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、國外專利、國外專利申請案及非專利公開案均以引用之方式整體併入本文中。
雖然已相當詳細地描述以上發明以便於理解，但顯而易見可在隨附申請專利範圍範疇內進行某些變化及修改。因此，認為所述實施例係說明性而非限制性的，且本發明不限於本文中給出之細節，而可在隨附申請專利範圍之範疇及同等物內進行修改。
Figure 109100698-A0101-11-0002-3

Claims (40)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image001
    (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 係選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷基-N(RN )2 、苯基、苯甲基、4至8員雜環基及5至6員雜芳基；其中R1 經碳原子結合於相鄰羰基，且其中R1 視情況經一或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷基-N(RN )2 、羥基、羥基甲基、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C(O)C1 -C6 烷基、苯基、苯甲基、CH2 -(C3 -C6 環烷基)、5至6員雜芳基及CH2 -(5至6員雜芳基)； 各RN 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 鹵烷基；或兩個RN 可與相鄰N一起形成4-6員環； R2 係選自由以下組成之群：苯基、吡唑基及吡啶基，各基團可未經取代或經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基及氰基； R3a 及R3b 各自獨立地為氫或鹵基；且 其中該化合物係選自：
    Figure 03_image003
    環丙基(7-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)甲酮；
    Figure 03_image005
    (2,2-二甲基-3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
    Figure 03_image007
    3-羥基-2,2-二甲基-1-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]丙-1-酮；
    Figure 03_image009
    3-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]丙-1-酮；
    Figure 03_image011
    1-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-(1-甲基吡唑-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]丙-1-酮；
    Figure 03_image013
    1-(3-((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-羰基)氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮；
    Figure 03_image015
    3-[外消旋-(5S,7S)-2-(環丙烷羰基)-7-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-5-基]苯甲腈；
    Figure 03_image017
    環丙基-[外消旋-(5S,7S)-5-(3-氯苯基)-7-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
    Figure 03_image019
    環丙基-[外消旋-(7S)-7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
    Figure 03_image021
    環丙基((5S,7S)-7-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)甲酮；及
    Figure 03_image023
    環丙基((5R,7R)-7-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)甲酮。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image005
    (2,2-二甲基-3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image007
    3-羥基-2,2-二甲基-1-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]丙-1-酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image009
    3-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]丙-1-酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image011
    1-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-(1-甲基吡唑-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]丙-1-酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image013
    1-(3-((5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-羰基)氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image015
    3-[外消旋-(5S,7S)-2-(環丙烷羰基)-7-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-5-基]苯甲腈； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image017
    環丙基-[外消旋-(5S,7S)-5-(3-氯苯基)-7-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image019
    環丙基-[外消旋-(7S)-7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image021
    環丙基((5S,7S)-7-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)甲酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image023
    環丙基((5R,7R)-7-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)甲酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image003
    環丙基(7-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)甲酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療惰性載劑。
  14. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
  15. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自由以下組成之群的疾病或病症：帕金森氏病(Parkinson's Disease)、路易體癡呆(Lewy body dementia)、多系統萎縮症、帕金森疊加症候群(Parkinson-plus syndrome)、τ蛋白病(taupathy)、阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)、額顳葉癡呆、肌萎縮性側索硬化、脊髓性肌萎縮、原發性側索硬化、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、局部缺血、中風、顱內出血、大腦出血、肌肉萎縮症、進行性肌萎縮、假性延髓麻痹、進行性延髓麻痹、脊髓性肌萎縮、遺傳性肌萎縮、周圍神經病、進行性核上麻痹、皮質基底退化及脫髓鞘病。
  16. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自由以下組成之群的疾病或病症：炎性腸症或炎性腸病(IBD)、腸躁症候群(IBS)、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、青光眼、牛皮癬、壞疽性膿皮病、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、脊椎關節炎、幼年特發性關節炎及骨關節炎。
  17. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自由以下組成之群的疾病或病症：急性腎損傷(AKI)、移植排斥反應或損傷、實體器官缺血再灌注損傷、移植物功能恢復延遲(DGF)、順鉑誘發之腎損傷、腎炎誘發之腎損傷、敗血症及全身炎症反應症候群(SIRS)。
  18. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用以治療選自由以下組成之群之疾病或病症的藥劑：帕金森氏病、路易體癡呆、多系統萎縮症、帕金森疊加症候群、τ蛋白病、阿茲海默氏病、額顳葉癡呆、肌萎縮性側索硬化、脊髓性肌萎縮、原發性側索硬化、亨廷頓氏病、局部缺血、中風、顱內出血、大腦出血、肌肉萎縮症、進行性肌萎縮、假性延髓麻痹、進行性延髓麻痹、脊髓性肌萎縮、遺傳性肌萎縮、周圍神經病、進行性核上麻痹、皮質基底退化及脫髓鞘病。
  19. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用以治療選自由以下組成之群之疾病或病症的藥劑：炎性腸症或炎性腸病(IBD)、腸躁症候群(IBS)、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、青光眼、牛皮癬、壞疽性膿皮病、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、脊椎關節炎、幼年特發性關節炎及骨關節炎。
  20. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用以治療選自由以下組成之群之疾病或病症的藥劑：急性腎損傷(AKI)、移植排斥反應或損傷、實體器官缺血再灌注損傷、移植物功能恢復延遲(DGF)、順鉑誘發之腎損傷、腎炎誘發之腎損傷、敗血症及全身炎症反應症候群(SIRS)。
  21. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該疾病或病症為阿茲海默氏病。
  22. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該疾病或病症為多發性硬化症。
  23. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該疾病或病症為帕金森氏病。
  24. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該疾病或病症為肌萎縮性側索硬化。
  25. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該疾病或病症為亨廷頓氏病。
  26. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該疾病或病症為脊髓性肌萎縮。
  27. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該疾病或病症為炎性腸症或炎性腸病(IBD)。
  28. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該疾病或病症為腸躁症候群(IBS)。
  29. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該疾病或病症為克羅恩氏病。
  30. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該疾病或病症為潰瘍性結腸炎。
  31. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該疾病或病症為牛皮癬。
  32. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該疾病或病症為壞疽性膿皮病。
  33. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該疾病或病症為牛皮癬性關節炎。
  34. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該疾病或病症為類風濕性關節炎。
  35. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該疾病或病症為脊椎關節炎。
  36. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該疾病或病症為幼年特發性關節炎。
  37. 如申請專利範圍第20項之用途，其中該疾病或病症為急性腎損傷(AKI)。
  38. 如申請專利範圍第20項之用途，其中該疾病或病症為移植排斥反應或損傷。
  39. 如申請專利範圍第20項之用途，其中該疾病或病症為實體器官缺血再灌注損傷。
  40. 如申請專利範圍第20項之用途，其中該疾病或病症為移植物功能恢復延遲(DGF)。
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