JP5411927B2 - Ccr1アンタゴニストとしてのピラゾール化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮出願シリアル番号61/050,693(2008年5月6日出願)の利益を主張する。
発明の分野
本発明は、CCR1仲介活性のアンタゴニストとして有用であり、それ故にCCR1活性により仲介される様々な疾患、例えば、関節リウマチ及び多発性硬化症のような自己免疫疾患を治療するのに有用であるピラゾールに関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製プロセス及びこれらのプロセスに有用な中間体に関する。
走化性サイトカイン受容体1(CCR1)は、特定のケモカイン(>50)と相互作用する走化性サイトカイン(ケモカイン)受容体の大きなファミリー(>20)に属し、白血球輸送、顆粒エキソサイトーシス、遺伝子転写、細胞分裂促進作用及びアポトーシスを仲介する。ケモカインの最もよく知られている能力は、基底及び炎症性の白血球輸送を仲介することである。少なくとも3種のケモカイン(MIP-1α/CCL3、MCP3/CCL7及びRANTES/CCL5)とCCR1の結合は、単球、マクロファージ及びTH1細胞を、関節リウマチ(RA)及び多発性硬化症(MS)患者の炎症性組織へ輸送するのに関与する(Trebstら (2001) American J of Pathology 159 p. 1701)。マクロファージ炎症性タンパク質1α(MIP-1α)、マクロファージ遊走因子3(MCP-3)及びRANTES(regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted)は、全てMS患者のCNSで発見された一方で、MIP-1α及びRANTESは、MSの実験に基づく自己免疫脳脊髄炎(EAE)モデル中でCNSにおいて発見されている(レビュー:Gerard and Rollins (2001) Nature Immunology)。RA患者の炎症を起こした滑液におけるマクロファージ及びTh1細胞はまた、MIP-1α及びRANTESの主要な産生細胞(producer)であり、MIP-1α及びRANTESは、連続してRA患者の滑液組織に白血球を補充し(recruit)、慢性炎症を広げる(Volinら (1998) Clin. Immunol. Immunopathology; Kochら (1994) J. Clin. Investigation; Conlonら (1995) Eur. J. Immunology)。CCR1とそのケモカイン受容体との相互作用を弱めることで、単球、マクロファージ、及びTh1細胞の炎症組織への走化性をブロックし、それにより、RA及びMSのような自己免疫疾患に関係する慢性炎症を改善すると仮定されている。
上記引用された研究は、MS及びRAにおけるCCR1の役割を支持し、CCR1アンタゴニストの開発の治療の根本的理由を提供する。
本発明は、CCR1及びそのリガンドの相互作用をブロックし、それ故にCCR1の活性によって仲介されるか又はそれにより被る様々な疾患又は障害、例えば関節リウマチ及び多発性硬化症のような自己免疫疾患を治療するのに有用である、新規の化合物を提供する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製プロセス、及びこれらのプロセスで有益な中間体にも関係する。
最も広い包括的な局面において、本発明は、式(I)の化合物又はそれの医薬的に許容可能な塩を提供する。
Ar1は、炭素環、ヘテロアリール又はヘテロ環(夫々1〜3個のRaで置換されてもよい)であり;
Xは、-(CH2)n-であり;
Ar2は、炭素環、ヘテロアリール又はヘテロ環(夫々1〜3個のRbで置換されてもよい)であり;
R1は、水素又はRaであり(但し、R1はCF3及びn-Prではない);
R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル又はフェニル(夫々Raで置換されてもよい)であり;
R3は、水素、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシC1-6アルキルであり;
Raは、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル 、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノ、モノ-若しくはジ-C1-6アルキルアミノ、アミノC1-6アルキル、モノ-若しくはジ-C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニル、C1-6アシル、C1-6アシルアミノ、C1-6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、R4-S(O)m-NH-、R4-NH-S(O)m-、アリール、カルボキシル、アリール(CH2)0-1アミノ、ヘテロアリール(CH2)0-1アミノ又はヘテロシクリルカルボニル(ここで、ヘテロ環はC1-6アルキルで置換されてもよく、Ra上の夫々の置換基は、可能であればハロゲン化されてもよい)であり;
Rbは、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、-(CH2)n-CN、ニトロ、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニル、-(CH2)n-NRcRd、R4-S(O)m-、R4-S(O)m-NRe -、R4-NRe-S(O)m-、-NRf-C(O)-Re、-(CH2)x-C(O)-(CH2)n-NRcRd、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール(Rb上の夫々の置換基は、可能であればハロゲン化されてもよく、又は、1〜3個のC1-6アルキル、C1-6アシル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキル-S(O)m-、アリール又はカルボキシルで置換されてもよい)であり;
夫々Rc、Rdは、独立して水素、C1-6アルキル、C1-6アシル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル又は-(CH2)n-NReRfであり;
夫々Re、Rfは、独立して水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル又はC1-6アシルであり;
R4は、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール(夫々C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシカルボニル又はC1-6アシルアミノで置換されてもよい)であり;
夫々n、xは、独立して0〜3であり;
夫々mは、独立して0〜2である。)
式中、
Ar1が、フェニル(C1-6アルキル、ハロゲン及びC1-6アルキルSO2-から選択される1〜3個の基で置換されてもよい)であり;
Xが、-(CH2)n-であり;
Ar2が、フェニル、ナフチル又はピリジル(夫々1〜3個のRbで置換されてもよい)であり;
R1が、C1-2アルキル、C1-2アルコキシC1-2アルキル、ヒドロキシC1-2アルキル、アミノC1-2アルキル又はモノ-若しくはジ-C1-3アルキルアミノC1-2アルキルであり;
R2が、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシカルボニルメチル、ヒドロキシC2-4アルキル、C1-6アルキルアミノカルボニルメチル、C1-6ジアルキルアミノカルボニルメチル、4-メチルピペリジン-1-イルカルボニルC2-4アルキル、フェニル(CH2)0-1アルキルアミノC4-5アルキル又はピリジル(CH2)0-1アルキルアミノC4-5アルキルであり;
R3が、水素であり;
Rbが、ヒドロキシル、ハロゲン、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、R4-S(O)m-、R4-S(O)m-NRe-、R4-NRe-S(O)m-、-NRf-C(O)-Re又は-C(O)-NRcRdであり;
夫々Rc、Rd、Re、Rfが、独立して水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、ヒドロキシC1-6アルキル又はC1-6アシルであり;
R4が、水素、テトラヒドロピラニル(tertrahydropyranyl)又はC1-6アルキル(C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシカルボニル又はC1-6アシルアミノで置換されてもよい)であり;
nが、0〜1であり;
夫々mが、独立して0〜2である化合物を提供する。
式中、
Ar1が、フェニル(メチル、Br、Cl、F及びC1-3アルキルSO2-から選択される1〜3個の基で置換されてもよい)であり;
Xが、結合であり;
Ar2が、フェニル、ナフチル又はピリジル(夫々1〜3個のRbで置換されてもよい)であり;
R1が、-CH3、-CH2OH、-CH2NH2又は-CH2NHCH3であり;
R2が、C1-3アルキル、C2-6アルケニル、シクロプロピル、C1-3アルコキシカルボニルメチル、ヒドロキシC2-4アルキル、C1-3アルキルアミノカルボニルメチル、C1-3ジアルキルアミノカルボニルメチル、4-メチルピペリジン-1-イルカルボニルC2-4アルキル、フェニル(CH2)0-1アルキルアミノC4-5アルキル又はピリジル(CH2)0-1アルキルアミノC4-5アルキルであり;
R3が、水素であり;
Rbが、Br、Cl、F、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-NHSO2C1-3アルキル、-SO2C1-3アルキル、-SO2(CH2)1-3OH、-SO2(CH2)1-3CO2C1-3アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-3アルキル、-SO2N(ジC1-3アルキル)、-SO2NH(テトラヒドロピラン-4-イル)又は-SO2NH(CH2)2-3OHである化合物を提供する。
式中、
Ar1が、フェニル(メチル、Br、Cl、F、及び、CH3SO2-から選択される1〜3個の基で置換されてもよい)であり;
Xが、結合であり;
Ar2が、フェニル又はピリジル(夫々1〜3個のRbで置換されてもよい)であり;
R1が、-CH3であり;
R2が、メチル、エチル又はn-プロピルであり;
R3が、水素であり;
Rbが、Br、Cl、F、CF3、-NHSO2C1-3アルキル、-SO2C1-3アルキル、-SO2(CH2)1-3OH、-SO2(CH2)1-3CO2C1-3アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-3アルキル、-SO2N(ジC1-3アルキル)、-SO2NH(テトラヒドロピラン-4-イル)又は-SO2NH(CH2)2-3OHである化合物を提供する。
[表1]
本発明は、活性物質として1種以上の本発明の化合物、又は、それらの医薬的に許容可能な誘導体を含有する医薬調合物であって、適宜一般的な賦形剤及び/又は担体と併用されてもよい医薬調合物にも関連する。
本発明のいくつかの化合物は、2種以上の互変異性形態で存在しうる。本発明は、全てのこのような互変異性体を使用する方法を含む。
この明細書中で使用される全ての用語は、特に明記しない限り、本分野で知られる一般的な意味として理解される。例えば、「C1-4アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシのような末端酸素を有するC1-4アルキルである。全てのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、構造的に可能であって、特別の定めがない限り、分枝又は非分枝であると理解される。他の更なる具体的な定義は、以下のとおりである。
用語「ヘテロ環」は、安定した非芳香族の4〜8員環(但し好ましくは、5又は6員環)の単環の、又は、非芳香族の8〜11員環の二環又はスピロ環のヘテロ環基(飽和でも不飽和でもよい)を表す。各ヘテロ環は、炭素原子、及び、窒素、酸素、又は、硫黄から選択される1個以上の、好ましくは1〜4個のヘテロ原子から構成される。ヘテロ環は、環のいずれかの原子で結合可能であり、その結果として、安定した構造を作り出すことができる。
特に明記しない限り、ヘテロ環及びヘテロアリールは、制限されないが、例えばフラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル及びベンゾジオキソリルを含む。
全てのアルキル基又は炭素鎖において、1個以上の炭素原子は、ヘテロ原子(O、S又はN)で適宜置換されてもよく、Nが置換されない場合に、それはNHであることが理解され、ヘテロ原子は、分枝又は非分枝炭素鎖の中の末端炭素又は内部炭素を置換しうることも理解される。本明細書において上記したように、該基は、基、例えばオキソによって置換され、結果として定義、例えばアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソとなることができるが、これらに限定されない。
ここで使用される用語「アリール」は、ここで定義される芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味すると理解される。各アリール又はヘテロアリールは、特別の定めのない限り、その部分的又は完全な水素化誘導体を含む。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含みうるし、ナフチルは、テトラヒドラナフチルのような水素化誘導体を含みうる。ここに記載されるアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分的又は完全な水素化誘導体は、当業者にとって明らかであろう。
ここで使用されるような「窒素」及び「硫黄」は、窒素及び硫黄の酸化形態を含み、いずれかの塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、-S-C1-6アルキル基に関しては、特別の定めのない限り、これは、-S(O)-C1-6アルキル及び-S(O)2-C1-6アルキルを含むと理解される。
本明細書で使用されるような用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解される。定義「ハロゲン化される」、「部分的又は完全にハロゲン化される」;部分的又は完全にフッ素化される;「1個以上のハロゲン原子で置換される」は、例えば、1個以上の炭素原子におけるモノ、ジ又はトリ-ハロ誘導体を含む。アルキルに関しては、非限定的な例として、-CH2CHF2、-CF3等が挙げられる。
本発明の化合物は、本分野の当業者に望まれるような「化学的に安定である」と意図されるもののみを示す。例えば、「ダングリング価(dangling valency)」又は「カルバニオン」を有する化合物は、ここで開示される本発明の方法で意図される化合物ではない。
本発明は、式(I)の化合物の医薬的に許容可能な誘導体も含む。「医薬的に許容可能な誘導体」は、いずれかの医薬的に許容可能な塩又はエステル、又は、患者に投与された場合に本発明で有用な化合物を(直接又は間接的に)与えることが可能ないずれかのほかの化合物、又は、それらの薬理学的に活性な代謝物又は薬理学的に活性な残留物を表す。薬理学的に活性な代謝物は、酵素的に、又は、化学的に代謝されうる本発明のいずれかの化合物を意味すると理解される。このことは、例えば、本発明のヒドロキシル化、又は、酸化誘導体化合物を含む。
更に、本発明の化合物のプロドラッグの使用は、本発明の範囲に含まれる。プロドラッグは、単純な化学変換によって修飾され、本発明の化合物を製造するそれらの化合物を含む。単純な化学変換は、加水分解、酸化、及び還元を含む。具体的には、プロドラッグを患者に投与する場合に、プロドラッグは、上記に開示された化合物に変換可能であり、それにより、所望の薬理学的作用が与えられる。
式Iの化合物は、下記の一般的な合成方法を用いて製造され、該方法も本発明の一部を構成する。
本発明をより十分に理解できるように、以下に代表的な例を示す。これらの例は、本発明の態様を説明する目的のためのものであり、決して本発明の範囲を制限するものとして理解されるものではない。なぜなら、本分野における当業者によって理解されるように、具体的な試薬又は条件は、必要に応じて個々の化合物に修正できるためである。使用される出発材料は、市場で入手できるか、市場で入手できる材料から当業者によって簡単に調製されうる。反応進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)又は液体クロマトグラフィー質量分析法(LC-MS)のような一般的な方法で観測されうる。中間体及び生成物は、本分野で知られた方法、例えば、フラッシュクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)又は再結晶によって精製されうる。アミド結合形成は、例えば、炭素環式の酸及びアミンを、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で反応させることによって、本分野でよく知られた標準的なカップリング条件でなされうる(例えばM. Bodanszky、The Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag: 1984)参照。本文献は、全体として参照によりここに組み込まれる。)。本発明のラセミ化合物(racemic compound)は、本分野でよく知られた方法(例えば、キラルHPLCを用いた分離、キラルな試薬又は助剤を用いた分割、及び化学文献で報告された他の不斉合成法(asymmetric method)(例えば、Liu, G.ら, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 9913; Chelucci, G.ら, Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 3163; Chelucci, G.ら, Tetrahedron 2006, 62, 619参照))によって鏡像異性的に純粋であるか、濃縮された形態で調製されうる。更に、一定の官能基が、反応条件下で不適合である(incompatible)場合に、これらの基の保護/脱保護は、本分野の当業者によって容易に選択できる試薬及び条件を用いて行なわれうる(例えば、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons: 2006)参照。本文献は、全体として参照によりここに組み込まれる。)。
下に記載される方法、及び、合成例セクションで記載される方法は、式Iの化合物を調製するのに用いられうる。
式Iの化合物は、スキーム1に示されるように調製されうる。
≪スキーム1≫
≪スキーム2≫
[合成例]
<実施例1>1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
<実施例2>5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
<実施例3>1-(4-クロロ-フェニル)-5-メトキシメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
<実施例4>(S)-1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ブチルアミン ヒドロクロリド
<実施例5>1-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-ブチルアミン ジヒドロクロリド
以下のアミンを、同様の方法にてラセミ体で合成した。
1-(4-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ブチルアミン、
1-(3-ブロモ-ピリジン-4-イル)-ブチルアミン、
1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-プロピルアミン。
(S)-1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミン。
以下のアミンを、同様の方法にて(R)-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミドを用いてエナンチオ濃縮の形態(enantio-enriched form)で合成した。このエナンチオ純度は、測定されなかった:
(S)-1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピルアミン、
(S)-1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチルアミン、
(S)-1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アリルアミン、
(S)-1-(3-ブロモ-フェニル)-エチルアミン、
(S)-1-(3-ブロモ-フェニル)-ブチルアミン、
(S)-1-(3-ブロモ-フェニル)-アリルアミン、
(S)-1-(3-ブロモ-フェニル)-2-メチル-プロピルアミン、
(S)-1-(3-ブロモ-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミン、
(S)-1-(3-ブロモ-フェニル)-ペンチルアミン、
(S)-1-(3-ブロモ-フェニル)-ヘキシルアミン、
(S)-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-フェニル-メチルアミン、
(S)-(3-ブロモ-フェニル)-シクロプロピル-メチルアミン、
(S)-1-(3-ブロモ-フェニル)-ブタ-3-エニルアミン、
(S)-1-(3-ブロモ-フェニル)-ペンタ-4-エニルアミン、
(S)-2-(3-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチルアミン、
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチルアミン、
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ヘキサ-5-エニルアミン、
(S)-1-(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-プロピルアミン。
<実施例6>3-アミノ-3-(3-ブロモ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル
<実施例7>1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [1-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-ブチル]-アミド
<実施例8>1-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド
<実施例9>1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ブチル]-アミド
<実施例10>1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [1-(3-ブロモ-フェニル)-2-ジエチルカルバモイル-エチル]-アミド
<実施例11>1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-3-ヒドロキシ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピル]-アミド
<実施例12>1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-5-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンチル]-アミド
<実施例13>1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-5-(ピリジン-3-イルアミノ)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンチル]-アミド
<実施例14>5-アミノメチル-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-アミド
<実施例15>5-アミノメチル-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(S)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-アミド
<実施例16>1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [1-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-ブチル]-アミド
<実施例17>1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (1-ピリジン-3-イル-ブチル)-アミド及び3-[5-(1-{[1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-ブチル)-ピリジン-3-スルホニル]-プロピオン酸 メチルエステル
<実施例18>1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 {1-[5-(3-ヒドロキシ-プロパン-1-スルホニル)-ピリジン-3-イル]-ブチル}-アミド
<実施例19>1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [1-(5-メタンスルホニルアミノ-ピリジン-3-イル)-ブチル]-アミド
<実施例20>1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [1-(2-メチルスルファモイル-ピリジン-4-イル)-ブチル]-アミド
<実施例21>1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [1-(2-スルファモイル-ピリジン-4-イル)-ブチル]-アミド
<実施例22>1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 {1-[6-(テトラヒドロピラン-4-イルスルファモイル)-ピリジン-3-イル]-ブチル}-アミド及び5-(1-{[1-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-ブチル)-ピリジン-2-スルホン酸
<実施例23>1-(4-クロロ-フェニル)-5-メトキシメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 メチルエステル
<実施例24>4-((S)-1-アミノ-プロピル)-ピリジン-2-カルボン酸 アミド
<実施例25>(S)-1-(2-メタンスルホニル-チアゾール-5-イル)-プロピルアミン ヒドロクロリド
CCR1-導入細胞中のMIP1αに対応するカルシウム流出を測定する機能細胞のアッセイで、CCR1及びそのリガンドの相互作用をブロックする能力について、化合物を評価した。
方法A:ケミコン株式会社(Chemicon Corporation)(HTS005C)から購入した非接着性細胞、安定発現する組換えCCR1及びG-α-16を、10%の加熱不活性化FBS、0.4 mg/mLジェネティシン(Geneticin)及びペニシリン/ストレプトマイシンが補充されたRPMI1640培地(メディアテック(Mediatech) 10-080-CM)で培養した。このアッセイを行なう日に、この細胞を、ビーカーに移して、プロベネシド(probenecid)(Invitrogen F36205)と共に、Fluo-4 NWカルシウムアッセイキット(Calcium Assay Kit)を用いて、室温で1時間、0.8E6 細胞/mLで、大量に染料をロードした。1時間後、それらを20,000細胞/ウェルの密度で、384ウェル組織培養−処理プレートに播種した。適切に希釈した試験化合物を、このウェルに添加し、最大濃度3,000 nM(合計10回の用量で、3倍希釈される)にした。DMSOの最終濃度を1%にした。バッファーは、pH 7.4で、20mM HEPESを含むHBSS(Invitrogen 14025)だった。この細胞を、暗所にて室温で1時間インキュベートさせた。EC80の最終濃度でMIP-1αを含む1%BSAが添加される、FLIPR TETRAにこのプレートを移した。化合物の代わりに、ウェル+/−MIP-1α含有希釈DMSOを、コントロールとして用いた。細胞内カルシウム流出を、470/495 nmでの励起及び515/575 nmでの放射を用いて、FLIPR TETRAで記録した。データをActivity Base softwareで分析した。
本発明の代表的な化合物を、上述のアッセイのひとつで試験し、CCR1 アンタゴニストとしての活性を示す。好ましい化合物は、IC50が100 nM未満だった。以下は、好ましい化合物の例である:
本発明の化合物は、CCR1及びそのケモカイン受容体の間の相互作用の有効なアンタゴニストであるので、CCR-1仲介活性を弱める。従って、本発明のある態様において、本発明の化合物を使用する自己免疫障害を治療する方法が提供される。別の態様において、本発明の化合物を使用する炎症性障害を治療する方法が提供される。
医薬品として使用される場合に、本発明の化合物は、一般的に医薬組成物の形態で投与される。当該組成物は、医薬分野でよく知られた手順で調製されることができ、本発明の少なくとも1種の化合物を含む。本発明の化合物は、単独で投与されてもよいし、本発明の化合物の安定性を向上させるアジュバント、ある態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を容易にするアジュバント、溶解性又は分散性を高めるアジュバント、アンタゴニスト活性を高めるアジュバント、補助療法用のアジュバントなどと併用されてもよい。本発明に従った化合物は、そのままで、又は、本発明に従った他の活性物質と合わせて使用されても良いし、そのほかの薬理学的な活性物質と合わせて使用されても良い。一般的に、本発明の化合物は、治療学的な、又は、医薬的な有効量で投与されるが、診断目的で、又は別の目的で、それより低い量で投与されても良い。
Claims (10)
- 式(I)の化合物又はそれの医薬的に許容可能な塩。
(式中、
Ar1は、フェニル(C1-6アルキル、ハロゲン及びC1-6アルキルSO2-から選択される1〜3個の基で置換されてもよい)であり;
Xは、-(CH2)n-であり;
Ar2は、フェニル、ナフチル又はピリジル(夫々1〜3個のRbで置換されてもよい)であり;
R1は、C 1-2 アルキル、C 1-2 アルコキシC 1-2 アルキル、ヒドロキシC 1-2 アルキル、アミノC 1-2 アルキル又はモノ-若しくはジ-C 1-3 アルキルアミノC 1-2 アルキルであり;
R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル又はフェニル(夫々Raで置換されてもよい)であり;
R3は、水素、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシC1-6アルキルであり;
Raは、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル 、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノ、モノ-若しくはジ-C1-6アルキルアミノ、アミノC1-6アルキル、モノ-若しくはジ-C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニル、C1-6アシル、C1-6アシルアミノ、C1-6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、R4-S(O)m-NH-、R4-NH-S(O)m-、アリール、カルボキシル、アリール(CH2)0-1アミノ、ヘテロアリール(CH2)0-1アミノ又はヘテロシクリルカルボニル(ここで、ヘテロ環はC1-6アルキルで置換されてもよく、Ra上の夫々の置換基は、可能であればハロゲン化されてもよい)であり;
Rbは、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、-(CH2)n-CN、ニトロ、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニル、-(CH2)n-NRcRd、R4-S(O)m-、R4-S(O)m-NRe -、R4-NRe-S(O)m-、-NRf-C(O)-Re、-(CH2)x-C(O)-(CH2)n-NRcRd、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール(Rb上の夫々の置換基は、可能であればハロゲン化されてもよく、又は、1〜3個のC1-6アルキル、C1-6アシル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキル-S(O)m-、アリール又はカルボキシルで置換されてもよい)であり;
夫々Rc、Rdは、独立して水素、C1-6アルキル、C1-6アシル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル又は-(CH2)n-NReRfであり;
夫々Re、Rfは、独立して水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル又はC1-6アシルであり;
R4は、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール(夫々C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシカルボニル又はC1-6アシルアミノで置換されてもよい)であり;
夫々n、xは、独立して0〜3であり;
夫々mは、独立して0〜2である。) - 式中、
Xが、-(CH2)n-であり;
R 2が、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシカルボニルメチル、ヒドロキシC2-4アルキル、C1-6アルキルアミノカルボニルメチル、C1-6ジアルキルアミノカルボニルメチル、4-メチルピペリジン-1-イルカルボニルC2-4アルキル、フェニル(CH2)0-1アルキルアミノC4-5アルキル又はピリジル(CH2)0-1アルキルアミノC4-5アルキルであり;
R3が、水素であり;
Rbが、ヒドロキシル、ハロゲン、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、R4-S(O)m-、R4-S(O)m-NRe-、R4-NRe-S(O)m-、-NRf-C(O)-Re又は-C(O)-NRcRdであり;
夫々Rc、Rd、Re、Rfが、独立して水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、ヒドロキシC1-6アルキル又はC1-6アシルであり;
R4が、水素、テトラヒドロピラニル(tertrahydropyranyl)又はC1-6アルキル(C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシカルボニル又はC1-6アシルアミノで置換されてもよい)であり;
nが、0〜1であり;
夫々mが、独立して0〜2である、請求項1に記載の化合物。 - 式中、
Ar1が、フェニル(メチル、Br、Cl、F及びC1-3アルキルSO2-から選択される1〜3個の基で置換されてもよい)であり;
Xが、結合であり;
R1が、-CH3、-CH2OH、-CH2NH2又は-CH2NHCH3であり;
R2が、C1-3アルキル、C2-6アルケニル、シクロプロピル、C1-3アルコキシカルボニルメチル、ヒドロキシC2-4アルキル、C1-3アルキルアミノカルボニルメチル、C1-3ジアルキルアミノカルボニルメチル、4-メチルピペリジン-1-イルカルボニルC2-4アルキル、フェニル(CH2)0-1アルキルアミノC4-5アルキル又はピリジル(CH2)0-1アルキルアミノC4-5アルキルであり;
R3が、水素であり;
Rbが、Br、Cl、F、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-NHSO2C1-3アルキル、-SO2C1-3アルキル、-SO2(CH2)1-3OH、-SO2(CH2)1-3CO2C1-3アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-3アルキル、-SO2N(ジC1-3アルキル)、-SO2NH(テトラヒドロピラン-4-イル)又は-SO2NH(CH2)2-3OHである、請求項2に記載の化合物。 - 式中、
Ar1が、フェニル(メチル、Br、Cl、F、及び、CH3SO2-から選択される1〜3個の基で置換されてもよい)であり;
Xが、結合であり;
Ar2が、フェニル又はピリジル(夫々1〜3個のRbで置換されてもよい)であり;
R1が、-CH3であり;
R2が、メチル、エチル又はn-プロピルであり;
R3が、水素であり;
Rbが、Br、Cl、F、CF3、-NHSO2C1-3アルキル、-SO2C1-3アルキル、-SO2(CH2)1-3OH、-SO2(CH2)1-3CO2C1-3アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-3アルキル、-SO2N(ジC1-3アルキル)、-SO2NH(テトラヒドロピラン-4-イル)又は-SO2NH(CH2)2-3OHである、請求項3に記載の化合物。 - 医薬的有効量の請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 慢性炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、1型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、腫瘍性大腸炎、移植片対宿主拒絶反応、アルツハイマー病、ぜんそく、慢性腎疾患、敗血病、自己免疫性心筋炎、及び、全身性エリテマトーデスを治療するための請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 関節リウマチ、及び、多発性硬化症を治療するための請求項7に記載の医薬組成物。
- 関節リウマチを治療するための請求項7に記載の医薬組成物。
- 多発性硬化症を治療するための請求項7に記載の医薬組成物。
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