JP7212781B2 - 神経保護剤と組み合わせたsarm1の阻害剤 - Google Patents
神経保護剤と組み合わせたsarm1の阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7212781B2 JP7212781B2 JP2021533810A JP2021533810A JP7212781B2 JP 7212781 B2 JP7212781 B2 JP 7212781B2 JP 2021533810 A JP2021533810 A JP 2021533810A JP 2021533810 A JP2021533810 A JP 2021533810A JP 7212781 B2 JP7212781 B2 JP 7212781B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- inhibitor
- sarm1
- dlk
- axonal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
- C12Y207/11—Protein-serine/threonine kinases (2.7.11)
- C12Y207/11025—Mitogen-activated protein kinase kinase kinase (2.7.11.25), i.e. MAPKKK or MAP3K
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/50—Physical structure
- C12N2310/53—Physical structure partially self-complementary or closed
- C12N2310/531—Stem-loop; Hairpin
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Virology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
本出願は、2018年12月19日に出願された、米国仮特許出願第62/782,239号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含んでおり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。2019年12月18日に作成されたASCIIコピーは、2012800-0029_SL.txtという名前であり、サイズは2,514バイトである。
結合:本明細書で使用される「結合」という用語は、典型的には、2つ以上の実体間またはそれらの中での会合(例えば、非共有結合または共有結合)を指すものとして理解される。「直接的な」結合には、実体または部分の間の物理的接触が含まれ、間接的な結合には、1つ以上の中間実体との物理的な接触による物理的な相互作用が含まれる。2つ以上の実体間の結合は、通常、様々な関連のいずれかで評価することができ、相互作用する実体または部分が孤立して、またはより複雑な系の関連で研究される場合が含まれる(例えば、担体実体と共有的または他の関連で、かつ/または生物学的な系もしくは細胞において)。
軸索変性は、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、多発性硬化症、糖尿病性末梢神経障害、化学療法誘発性末梢神経障害、遺伝性神経障害、外傷性脳損傷、および/または緑内障などの神経疾患の主要な病理学的特性である。損傷または不健全な軸索は、アポトーシスのような従来の細胞死経路とは異なる、ワーラー変性として知られる内因性の自己破壊プログラムによって排除される(Gerdts,J.,et al.,Neuron,2016,89,449-460、Whitmore,A.et al.,Cell Death Differ.,2003,10,260-261、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。ワーラー変性の際、神経は損傷の遠位にある軸索セグメントの選択的分解を受けるが、一方、近位軸索セグメントおよび細胞体は無傷のままである。損傷後の軸索変性は、NMNAT2、NAD+、およびATPの連続的な枯渇と、それに続く最初の損傷の約8~24時間後に発生するニューロフィラメントタンパク質分解および軸索フラグメント化を特徴とする(Gerdts,J.,et al.,Neuron,2016,89,449-460、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
DLKは、N末端キナーゼドメイン、続いて2つのロイシンジッパードメインおよびグリシン/セリン/プロリンリッチC末端ドメインを含有する混合系統キナーゼ(MLK)ファミリーのメンバーである。DLKのパルミトイル化は、ニューロンにおける適切な機能に必要である。ニューロンにおけるDLKの活性化は、MKK4/7を介してストレス特異的JNKシグナル伝達を誘導し、PERKシグナル伝達を増加させる。いくつかの実施形態において、DLK阻害剤は、DLKのドミナントネガティブ阻害剤である。
いくつかの実施形態において、SARM1阻害剤は、小分子、ポリペプチド、ペプチドフラグメント、核酸(例えば、siRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、マイクロRNA、またはアプタマー)、抗体、ドミナントネガティブ阻害剤、またはリボザイムである。
いくつかの実施形態において、SARM1阻害剤は、小分子である。
X1は、NおよびC-Rx1から選択され、
Rx1は、ハロゲン、-CN、-R’、および-OR’から選択され、
X2は、NおよびC-Rx2から選択され、
Rx2は、ハロゲン、-CN、-R’、-OR’、-N(R’)2、-SO2R’、-C(O)R’、-N(R’)SO2R‘、-SO2N(R’)2、-OC(O)R’、-C(O)OR’、-N(R’)C(O)R’、-C(O)N(R’)2、および-N(R’)C(O)N(R’)2から選択され、
Y1は、
Ry1は、ハロゲン、-CN、-R’、-OR’、および-N(R’)2から選択され、
Y2は、
Y3は、
各Ry2およびRy3は、ハロゲン、-CN、-R’、-OR’、および-N(R’)2から独立して選択され、
Z1は、
Rz1は、ハロゲン、-CN、-NO2、-R’、-(C1~6アルキレン)OR’、-(C1~6アルキレン)N(R’)2、-OR‘、
-SR’、-SF5、-N(R’)2、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-C(O)N(R’)2、-N(R’)C(O)R’、-SOR’、-SO2R’、-N(R)SO2R’、および-SO2N(R’)2から選択され、
Z2は、NおよびC-RZ2から選択され、
Rz2は、ハロゲン、-CN、-R’、-OR’、および-N(R’)2から選択され、
各R’は、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルから独立して選択され、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニルの各々は、任意選択的にハロゲンによって置換されており、
R’が2つの例では、それらが結合している窒素原子とともに、3~6員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成する。
X1は、NおよびC-Rx1から選択され、
Rx1は、ハロゲン、-CN、-R’、および-OR’から選択され、
X2は、NおよびC-Rx2から選択され、
Rx2は、ハロゲン、-CN、-R’、-OR’、-N(R’)2、-SO2R’、-C(O)R’、-N(R’)SO2R‘、-SO2N(R’)2、-OC(O)R’、-C(O)OR’、-N(R’)C(O)R’、-C(O)N(R’)2、および-N(R’)C(O)N(R’)2から選択され、
Y1は、
Ry1は、ハロゲン、-CN、-R’、-OR’、および-N(R’)2から選択され、
Y2は、
Y3は、
各Ry2およびRy3は、ハロゲン、-CN、-R’、-OR’、および-N(R’)2から独立して選択され、
Z1は、
Rz1は、ハロゲン、-CN、-NO2、-R’、-(C1~6アルキレン)OR’、-(C1~6アルキレン)N(R’)2、-OR‘、
-SR’、-SF5、-N(R’)2、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-C(O)N(R’)2、-N(R’)C(O)R’、-SOR’-SO2R’I、-N(R’)SO2R’、および-SO2N(R’)2から選択され、
Z2は、NおよびC-RZ2から選択され、
Rz2は、ハロゲン、-CN、-R’、-OR’、および-N(R’)2から選択され、
各R’は、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルから独立して選択され、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニルの各々は、任意選択的にハロゲンによって置換されており、
R’が2つの例では、それらが結合している窒素原子とともに、3~6員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成する。
のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1は、-CN、-NO2、-C(O)R’’、-S(O)2R’’、-CON(R’’)2、-S(O)2N(R’’)2、および-CO2R’’から選択され、
R2は-R’’であり、
R3は、-(CH2)0~2Cyであるか、または
R2およびR3は、それらが結合する窒素原子とともに、Cyに融合した4~7員の飽和もしくは部分的不飽和の環、または-Cyで置換された4~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し、
Cyは、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択された1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択された1~3個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロアリール環、ならびに8~10員の二環式アリール環から選択され、このとき各フェニル、ヘテロアリール環、およびアリール環は、0~4個のRxで置換されており、
各Rxは、ハロゲン、-CN,-NO2、-OR’’、-SR’’、-N(R’’)2、-SO2R’’、-SO2N(R’’)2、-CO2R’’、-CON(R’’)2、-N(R’’)SO2R’’、-N(R’’)C(O)R’’、および任意選択的に置換されたC1~6脂肪族から独立して選択され、
R4は-R’’であり、
各R’’は、独立して水素または任意選択的に置換されたC1~6脂肪族であるか、または
R’’が2つの例では、それらが結合している原子とともに、3~6員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成する。
から選択される環を形成する。
XaおよびXbのうちの1つはCおよびNから選択され、他はCであり、
Yaは、N、N-R†、およびC-Ryaから選択され、
Ybは、NおよびC-Rybから選択され、
Ycは、N、N-R†、O、S、およびS(O)2から選択され、
Zbは、NおよびC-Rzbから選択され、
Zcは、NおよびC-Rzcから選択され、
Zdは、NおよびC-Rzdから選択され、
各R†は、水素、および-OR’’’、-C(O)N(R’’’)2、または-C(O)OR’’’によって任意選択的に置換されたC1~6脂肪族から独立して選択され、
Rya、Ryb、Rza、Rzb、Rzc、およびRzdの各々は、水素、ハロゲン、-CN、-OR’’’、-C(O)OR’’’、およびハロゲン、-CN、-OR’’’、-N(R’’’)2、-C(O)OR’’’、または-C(O)N(R’’’)2で任意選択的に置換されたC1~6脂肪族から独立して選択され、
各R’’’は、水素およびC1~6脂肪族から独立して選択され、
R’’’が2つの例では、それらが結合している原子とともに、3~6員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成する。
いくつかの実施形態において、DLK阻害剤は、小分子、ポリペプチド、ペプチドフラグメント、核酸(例えば、siRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、マイクロRNA、またはアプタマー)、抗体、ドミナントネガティブ阻害剤、またはリボザイムである。
GCUCAGGCGAGAGCAAGCUUUAGAA(フォワードプライマー)(配列番号1)
UUCUAAAGCUUGCUCUCGCCUGAGC(リバースプライマー)(配列番号2)
CCCUCAUGUUGCAACUAGAACUCAA(フォワードプライマー)(配列番号3)
UUGAGUUCUAGUUGCAACAUGAGGG(リバースプライマー)(配列番号4)
CCAAUAGUGUCCUGCAGCUACAUGA(フォワードプライマー)(配列番号5)
UCAUGUAGCUGCAGGACACUAUUGG(リバースプライマー)(配列番号6)
CATCATCTGGGTGTGGGAAG(配列番号7)
AAGTTGGCAGCACCAACACTGATGAGCGA(配列番号8)
AAGGAGGATGTCCTGGTCTACTGAAGTCAC(配列番号9)
CCTGTCTGGACAATGATTGGCAAAGCCTA(配列番号10)
GAGTAGCCTGGATGGCTCCTGAAGTGATC(配列番号11)
いくつかの実施形態において、NAMPT阻害剤は、小分子、ポリペプチド、ペプチドフラグメント、核酸(例えば、siRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、マイクロRNA、またはアプタマー)、抗体、ドミナントネガティブ阻害剤、またはリボザイムである。
いくつかの実施形態において、本開示は、SARM1阻害剤(例えば、本明細書に記載される形態)、そのプロドラッグ、または活性代謝物を含む、および/または送達する組成物を提供する。特定の実施形態において、SARM1阻害剤を含む組成物は、対象にDLK阻害剤と組み合わせて投与する際の使用のために製剤化される。いくつかの実施形態において、本開示は、DLK阻害剤と組み合わせた使用のためのSARM1阻害剤を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、かかる組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物である。いくつかの実施形態において、本開示は、式I、II、またはIIIの化合物を、DLK阻害剤とともに含むおよび/または送達する組成物を提供する。いくつかの実施形態において、かかる組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む薬学的に許容される組成物である。
説明を含む本教示は、特許請求の範囲を限定することが意図されていない実施例によって提供される。過去形で具体的に提示されていない限り、実施例に含まれるものは、実験が実際に実行されたことを意味するものではない。以下の非限定的な例は、本教示をさらに説明するために提供される。当業者は、本開示に照らして、開示される特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、それでも本教示の精神および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果を得ることができることを理解するであろう。
本明細書に記載の方法および組成物は、当業者に周知の実験技術を利用し、実験マニュアルに認めることができ、Sambrook,J.,et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,3rd ed.Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,2001、Methods In Molecular Biology,ed.Richard,Humana Press,NJ,1995、Spector,D.L.et al.,Cells:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,1998、およびHarlow,E.,Using Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,1999などが挙げられる。医薬品の投与方法および投薬計画は、Remington:the Science and Practice of Pharmacy(Alfonso R.Gennaro ed.19th ed.1995)、Hardman,J.G.,et al.,Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,Ninth Edition,McGraw-Hill,1996、およびRowe,R.C.,et al.,Handbook of Pharmaceutical Excipients,Fourth Edition,Pharmaceutical Press,2003などの標準的な参照テキストによって提供される方法を使用して、薬理学の標準的な原則に従って決定することができる。
活性化されたSARM1は、非常に効力のあるNADアーゼであり、活性化後、数分から数時間以内に局所的な軸索NAD+貯蔵を枯渇させ、この重要な神経区画内に、局所的な生体エネルギーの危機を引き起こし、その後急速な軸索変性を生じる。軸索変性アッセイは、本明細書に記載されるように、損傷した軸索をDLK阻害剤と組み合わせたSARM1阻害剤によって治療する効果を実証する。
初代胚後根神経節(DRG)細胞を、胎生期(E)12.5CD1マウス胚から単離した。マウス後根神経節ニューロン(DRG)をE12.5CD1マウスから切り出し(胚あたり50神経節)、0.02%EDTA(Gibco)を含有する0.5%トリプシン溶液とともに37℃で15分間インキュベートした。次いで、細胞を穏やかなピペッティングによって粉砕し、DRG増殖培地(2%B27(Invitrogen)、100ng/mlの2.5S NGF(Harland Bioproducts)、1mMの5-フルオロ-2’デオキシウリジン(Sigma)、ペニシリン、およびストレプトマイシンを含有するNeurobasal培地(Gibco))で3回洗浄した。細胞をDRG増殖培地に懸濁させた。DRG点滴培養は、ポリ-D-リジン(0.1mg/ml、Sigma)およびラミニン(3mg/ml、Invitrogen)でコーティングされた96ウェル組織培養プレートの各ウェルの中央に細胞5000個/ウェルをスポットすることによって作成した。細胞を加湿した組織培養インキュベーター(5%CO2)で15分間プレートに付着させた後、DRG増殖培地を穏やかに添加した(100mlウェル)。DRGニューロンを、L-グルタミン(Invitrogen)、2%(体積/体積)B27(Invitrogen)、50ng/mLのNGF(Harlan Laboratories)、および1μMの5-フルオロ-2’デオキシウリジンと1μMのウリジン(Sigma)で補足されたneurobasal培地に維持して、有糸分裂細胞の死を誘導した。次いで、DRGニューロンをポリ-D-リジンおよびラミニンでプレコートされたプレートに播種した。
DLK阻害剤をSARM1阻害剤と組み合わせる軸索保護効果を研究するために、6日齢マウスDRGドロップ培養物を、軸索切断前に100nMまたは300nMのDLK阻害剤(GNE-3511)と24時間プレインキュベートした。軸索切断の2時間前に、DRG培養物を、DLK阻害剤の継続的な存在下で、SARM1阻害剤によって処理した。強力なSARM1阻害剤を、イソキノリンとイソチアゾールSARM1阻害剤の2つのクラスから選択した。試験したイソキノリンSARM1阻害剤にはI-26およびI-86が含まれ、試験したイソチアゾールSARM1阻害剤にはII-6およびII-32が含まれた。SARM1阻害剤を、0.1~30μMの範囲の濃度を使用して試験した。
強力なSARM1阻害剤であるI-26を使用して、本明細書に記載される軸索変性アッセイで、DLK阻害剤であるGNE-3551とともに投与される場合のSARM1阻害の軸索保護効果を評価した。図1に示されるように、化合物I-26とDLK阻害剤との組み合わせは、単剤療法と比較して軸索切断後の神経保護を増加させる。試験された化合物I-26の各濃度について、化合物I-26+DLK阻害剤の組み合わせの軸索保護の程度を、個別に、より大きな保護効果を有した、組み合わせにおける薬剤によって生成された保護の量と常に比較した。図1Aおよび1Bは、軸索切断後16時間でのDRG軸索の変性指数を示す。図1Aでは、100nMのDLK阻害剤は軸索保護を提供しなかったが、化合物I-26はすべての試験された濃度にわたって有意な軸索保護を示した。試験される化合物I-26の濃度への100nMのDLK阻害剤の添加は、軸索変性の、有意ではないが、さらなる低減を提供した。図1Bでは、300nMのDLK阻害剤単独、または1.1μMの化合物I-26単独は、適度なレベルの保護を提供した。驚くべきことに、1.1μMの化合物I-26+300nMのDLK阻害剤の組み合わせは、堅牢で統計的に有意な保護を提供した。さらに、1.1μMの化合物I-26および300nMのDLK阻害剤の組み合わせた効果の大きさは、いずれかの薬剤単独の個別の効果の合計よりも大きく、これらの薬剤を組み合わせる効果は単に相加的ではなく、実際には相乗的であり、分離した各薬剤の個別の効果からは予測することができなかったことを示す。
この例では、本明細書に記載されるように、軸索変性を防止するNAMPT阻害剤と組み合わせたSARM1阻害剤の能力が、軸索変性アッセイで実証されている。
初代胚後根神経節(DRG)細胞は、胎生期(E)12.5CD1マウス胚から単離される。DRG細胞は、12.5で野生型胚から単離される。マウス(DRG)は、切り出され(胚あたり50神経節)、0.02%EDTA(Gibco)を含有する0.5%トリプシン溶液とともに37℃で15分間インキュベートされる。次いで、細胞は、穏やかなピペッティングによって粉砕され、DRG増殖培地(2%B27(Invitrogen)、100ng/mlの2.5S NGF(Harland Bioproducts)、1mMの5-フルオロ-2’デオキシウリジン(Sigma)、ペニシリン、およびストレプトマイシンを含有するNeurobasal培地(Gibco))で3回洗浄される。細胞は、DRG増殖培地に懸濁させる。DRGドロップ培養物は、ポリ-D-リジン(0.1mg/ml、Sigma)およびラミニン(3mg/ml、Invitrogen)でコーティングされた96ウェル組織培養プレートの各ウェルの中央に5000細胞/ウェルをスポットすることによって作成される。細胞は、加湿した組織培養インキュベーター(5%CO2)で15分間プレートに付着させ、次いでDRG増殖培地が穏やかに添加される(100mlウェル)。DRGニューロンは、L-グルタミン(Invitrogen)、2%(体積/体積)B27(Invitrogen)、50ng/mLのNGF(Harlan Laboratories)、および1μMの5-フルオロ-2’デオキシウリジンと1μMのウリジン(Sigma)で補足されたneurobasal培地に維持され、有糸分裂細胞の死を誘導する。DRGニューロンは、ポリ-D-リジンおよびラミニンでプレコートされたプレートに播種される。
NAMPT阻害剤をSARM1阻害剤と組み合わせる軸索保護効果は、軸索変性アッセイで実証される。6日齢マウスDRGドロップ培養物は、軸索切断の24時間前にNAMPT阻害剤とプレインキュベートされる。次いで、軸索切断の2時間前に、DRG培養物は、NAMPT阻害剤の継続的な存在下で、SARM1阻害剤によって処理される。イソキノリンSARM1阻害剤には、I-26およびI-86が含まれ、試験されたイソチアゾールSARM1阻害剤には、II-6およびII-32が含まれる。SARM1阻害剤は、0.1~33μMの範囲の濃度を使用して試験される。NAMPT阻害剤は、FK866を含む、本明細書に含有されるNAMPT阻害剤のリストから選択される。
SARM1阻害剤とNAMPT阻害剤との組み合わせによって与えられる神経保護は、急性軸索切断アッセイで試験される。
本明細書における変数の任意の定義における要素のリストの列挙は、リストされた要素の任意の単一の要素または組み合わせ(または部分的組み合わせ)としてのその変数の定義を含む。本明細書における実施形態の列挙は、その実施形態を、任意の単一の実施形態として、または任意の他の実施形態もしくはその一部と組み合わせて含む。
Claims (4)
- 前記軸索変性に関連する神経障害または軸索障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、ヘルペス感染症、糖尿病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、脱髄性疾患、虚血または脳卒中、外傷性脳損傷、化学的損傷、熱損傷、およびAIDSからなる群から選択される、請求項1に記載の併用療法薬。
- 前記軸索変性に関連する神経障害または軸索障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、ヘルペス感染症、糖尿病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、脱髄性疾患、虚血または脳卒中、外傷性脳損傷、化学的損傷、熱損傷、およびAIDSからなる群から選択される、請求項3に記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862782239P | 2018-12-19 | 2018-12-19 | |
US62/782,239 | 2018-12-19 | ||
PCT/US2019/067137 WO2020132045A1 (en) | 2018-12-19 | 2019-12-18 | Inhibitors of sarm1 in combination with neuroprotective agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022514526A JP2022514526A (ja) | 2022-02-14 |
JP7212781B2 true JP7212781B2 (ja) | 2023-01-25 |
Family
ID=71101661
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021533810A Active JP7212781B2 (ja) | 2018-12-19 | 2019-12-18 | 神経保護剤と組み合わせたsarm1の阻害剤 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220008405A1 (ja) |
EP (1) | EP3897670A4 (ja) |
JP (1) | JP7212781B2 (ja) |
CN (1) | CN113164508A (ja) |
CA (1) | CA3123215C (ja) |
WO (1) | WO2020132045A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3108669A1 (en) * | 2018-06-07 | 2019-12-12 | Disarm Therapeutics, Inc. | Inhibitors of sarm1 |
US20220218662A1 (en) * | 2021-01-08 | 2022-07-14 | The Johns Hopkins University | Combined mapk and nampt inhibition for treatment of neuron degeneration |
WO2022216845A1 (en) * | 2021-04-06 | 2022-10-13 | Perceive Biotherapeutics, Inc. | Gene therapy for hearing loss |
WO2023177972A1 (en) * | 2022-03-14 | 2023-09-21 | Eli Lilly And Company | Sarm1 rna interference agents |
WO2023193809A1 (zh) * | 2022-04-08 | 2023-10-12 | 深圳众格生物科技有限公司 | Sarm1抑制剂化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途 |
WO2024102244A1 (en) * | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Alkahest, Inc. | Blood plasma fractions for improvement of myelination |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012178022A2 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | University Of Massachusetts | Therapeutic applications targeting sarm1 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201006961D0 (en) * | 2010-04-27 | 2010-06-09 | Babraham Inst | NMN modulator |
WO2012177831A2 (en) * | 2011-06-21 | 2012-12-27 | The Johns Hopkins University | Compounds for treating peripheral neuropathies and other neurodegenerative disorders |
KR20150023445A (ko) * | 2012-05-22 | 2015-03-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 치환된 다이피리딜아민 및 이의 용도 |
CA2900553A1 (en) * | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Daisy Bustos | Methods of modulating dlk stability |
US11253503B2 (en) * | 2016-09-24 | 2022-02-22 | Washington University | Inhibitors of SARM1 NADase activity and uses thereof |
IL251949A0 (en) * | 2017-04-26 | 2017-07-31 | Medical Res Infrastructure & Health Services Fund Tel Aviv Medical Ct | Small organic molecules for use in the treatment of neuro-inflammatory diseases |
-
2019
- 2019-12-18 WO PCT/US2019/067137 patent/WO2020132045A1/en unknown
- 2019-12-18 CA CA3123215A patent/CA3123215C/en active Active
- 2019-12-18 EP EP19901039.8A patent/EP3897670A4/en active Pending
- 2019-12-18 CN CN201980084349.9A patent/CN113164508A/zh active Pending
- 2019-12-18 US US17/413,689 patent/US20220008405A1/en active Pending
- 2019-12-18 JP JP2021533810A patent/JP7212781B2/ja active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012178022A2 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | University Of Massachusetts | Therapeutic applications targeting sarm1 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Cell Death and Differentiation, 2015, Vol.22, pp.731-742 |
J. Neuroscience, 2013, Vol.33, No.33, pp.13569-13580 |
PNAS, 2018.08, Vol.115, No.37, pp.E8746-E8754 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN113164508A (zh) | 2021-07-23 |
EP3897670A1 (en) | 2021-10-27 |
JP2022514526A (ja) | 2022-02-14 |
WO2020132045A1 (en) | 2020-06-25 |
CA3123215A1 (en) | 2020-06-25 |
US20220008405A1 (en) | 2022-01-13 |
EP3897670A4 (en) | 2022-09-07 |
CA3123215C (en) | 2024-04-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7212781B2 (ja) | 神経保護剤と組み合わせたsarm1の阻害剤 | |
JP7273954B2 (ja) | Nad+またはnad+前駆体と組み合わせたsarm1の阻害 | |
CA2984645C (en) | Methods and compositions for treating aging-associated impairments | |
JP7289375B2 (ja) | Sarm1の阻害剤 | |
US20170266211A1 (en) | Use of a heterocyclic bcl-2 inhibitor for removing senescent cells and treating senescence-associated conditions | |
JP2024037770A (ja) | Sarm1阻害剤 | |
JP2021528488A (ja) | Sarm1阻害剤 | |
JP6692751B2 (ja) | 新規カベオリンモジュレーターを使用する自己免疫および/または炎症疾患の治療 | |
US20220241316A1 (en) | 25-hydroxycholesterol (25hc), cryab aggregation inhibitor, is a novel senolytic | |
Chen et al. | MicroRNA‐191‐5p ameliorates amyloid‐β1‐40–mediated retinal pigment epithelium cell injury by suppressing the NLRP3 inflammasome pathway | |
CN112912141A (zh) | 用于树突棘生成的肌成束蛋白结合化合物 | |
WO2014007402A1 (ja) | 眼細胞の分化マーカーおよび分化制御 | |
JP2020517678A (ja) | 神経炎症性障害の処置に使用される小有機分子 | |
JP2020500216A (ja) | 運動ニューロン疾患の治療のためのガングリオシド代謝阻害剤 | |
JP7478252B2 (ja) | Sarm1の阻害剤 | |
JP2023553426A (ja) | Sarm1のベンゾピラゾール阻害剤 | |
US20210171626A1 (en) | Methods and Compositions for Treating Aging-Associated Impairments with Trefoil Factor Family Member 2 Modulators | |
JP7477642B2 (ja) | Sarm1の阻害剤 | |
US20210301013A1 (en) | Methods and Compositions for Treating Aging-Associated Impairments with Trefoil Factor Family Member 2 Modulators |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210614 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210614 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20220307 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220726 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221025 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221206 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221215 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230113 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7212781 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |