JP2022514526A - 神経保護剤と組み合わせたｓａｒｍ１の阻害剤 - Google Patents

神経保護剤と組み合わせたｓａｒｍ１の阻害剤 Download PDF

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Abstract

本開示は、神経変性および神経変性疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、ＳＡＲＭ１阻害剤と神経保護剤との組み合わせを投与することを含む、方法に関する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１２月１９日に出願された、米国仮特許出願第６２／７８２，２３９号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含んでおり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０１９年１２月１８日に作成されたＡＳＣＩＩコピーは、２０１２８００－００２９＿ＳＬ．ｔｘｔという名前であり、サイズは２，５１４バイトである。
軸索変性は、末梢神経障害、外傷性脳損傷、および神経変性疾患を含むいくつかの神経学的障害の特質である（Ｇｅｒｄｔｓ ｅｔ ａｌ．，ＳＡＲＭ１ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｒｉｇｇｅｒｓ ａｘｏｎ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｌｏｃａｌｌｙ ｖｉａ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ（ＮＡＤ＋）ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４８ ２０１５，ｐｐ．４５３－４５７、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。神経変性疾患および損傷は、患者と介護者の両方に壊滅的な打撃を与えている。これらの疾患に関連する費用は、現在、米国だけで年間数千億ドルを超えている。これらの疾患および障害の多くの発生率は年齢とともに増加するため、それらの発生率は人口統計の変化につれて急速に増加している。
損傷後の軸索変性は、ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ（ＮＭＮＡＴ）、ＮＡＤ＋、およびアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の連続的な枯渇、それに続く最初の損傷の約８～２４時間後に発生するニューロフィラメントタンパク質分解および軸索フラグメント化を特徴とする（Ｇｅｒｄｔｓ、Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２０１６，８９，４４９－４６０、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。軸索損傷に続いて、ステライルアルファモチーフおよびＴＩＲ含有１（Ｓｔｅｒｉｌｅ Ａｌｐｈａ ａｎｄ ＴＩＲ ｍｏｔｉｆ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ １）（ＳＡＲＭ１）は、軸索変性経路における中心的な切断実行役として機能する。活性化されたＳＡＲＭ１は非常に効力のあるＮＡＤアーゼであり、活性化後、数分から数時間以内に局所的な軸索ＮＡＤ＋貯蔵を枯渇させ、局所的な生体エネルギーの危機を引き起こし、その後急速な軸索変性をもたらす。本開示は、神経保護剤、特に二重ロイシンジッパーキナーゼ（ＤＬＫ）阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤と、ＳＡＲＭ１阻害剤との組み合わせが、いずれかの薬剤単独の効果よりもはるかに優れた、より長続きする軸索保護を提供するという驚くべき発見を示す。いくつかの実施形態において、かかる組み合わせは、軸索障害を有する患者を治療するための安全で有効な方法を提供する。
したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、ＤＬＫ阻害剤とＳＡＲＭ１阻害剤との組み合わせが、より高い細胞内ＮＡＤ＋レベルを維持し、それによって軸索変性および細胞死の進行を防止、改善、および／または低下するという認識を包含する。いくつかの実施形態において、かかる組み合わせは、ＳＡＲＭ１活性化の結果として生じる細胞内ＮＡＤ＋における病理学的ＳＡＲＭ１媒介性減少を実質的に遅延させる。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＮＡＭＰＴ阻害剤およびＳＡＲＭ１阻害剤の組み合わせが、いずれかの治療を単独で提供するよりも優れた神経保護を提供するという認識を包含する。いくつかの実施形態において、かかる組み合わせは、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の産生を阻害する。いくつかの実施形態において、かかる組み合わせは、環状アデノシンジホスホリボース（ｃＡＤＰＲ）の産生を阻害する。
いくつかの実施形態において、本開示は、神経変性疾患、障害、または状態を治療、予防、および／または改善するための方法であって、ＳＡＲＭ１阻害剤をＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、軸索変性（例えば、軸索のフラグメント化または分解）に関連している。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、軸索変性を治療、予防、および／または改善する方法であって、それを必要とする対象に、ＳＡＲＭ１阻害剤をＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、軸索変性は、ＮＡＤ＋の減少または枯渇から生じる。いくつかの実施形態において、軸索変性は、ＮＭＮの蓄積に起因する。いくつかの実施形態において、軸索変性は、ｃＡＤＰＲの蓄積に起因する。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、軸索損傷に遠位である軸索の変性の進行を防止または遅延させる。いくつかの実施形態において、提供される方法は、神経変性障害に関連する二次的状態を治療または予防する。かかる二次的状態には、筋障害、呼吸障害、不安神経症、うつ病、言語障害、肺塞栓症、心不整脈、および／または肺炎が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本開示は、神経変性疾患、障害、または状態を治療、予防、および／または改善する方法であって、ｉ）ａ）神経変性疾患、障害、または状態と診断されたか、そのリスクがあるか、またはその症状を示す対象、ならびにｂ）ＳＡＲＭ１阻害剤およびＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤を含む組み合わせを提供することと、ｉｉ）当該組み合わせを当該対象に当該神経変性疾患、障害、または状態が低減されるような条件下で投与することとを含む方法に関する。
いくつかの実施形態において、本開示は、神経変性疾患、障害、または状態を治療、予防、および／または改善する方法であって、ｉ）ａ）神経変性疾患、障害、または状態と診断されたか、そのリスクがあるか、またはその症状を示す対象、ならびにｂ）ＳＡＲＭ１阻害剤を提供することと、ｉｉ）ＳＡＲＭ１阻害剤を、ＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤に曝露されているか、または曝露された対象に、当該神経変性疾患、障害、または状態が低減されるような条件下で投与することとを含む方法に関する。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＳＡＲＭ１阻害剤とＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤とを含む併用療法を提供する。いくつかの実施形態において、提供される併用療法は、ＳＡＲＭ１阻害剤、ＤＬＫ阻害剤、および１つ以上の追加の治療薬を含む。いくつかの実施形態において、提供される併用療法は、ＳＡＲＭ１阻害剤、ＮＡＭＰＴ阻害剤、および１つ以上の追加の治療薬を含む。いくつかの実施形態において、提供される併用療法は、ＳＡＲＭ１阻害剤、ＤＬＫ阻害剤、ＮＡＭＰＴ阻害剤、および１つ以上の追加の治療薬を含む。
いくつかの実施形態において、提供される併用療法は、神経変性疾患、障害、または状態を治療、予防、および／または改善するために有用である。いくつかの実施形態において、提供される併用療法は、軸索変性を治療、予防、および／または改善するために有用である。いくつかの実施形態において、提供される併用療法は、軸索損傷に遠位である軸索の変性の進行を防止または遅延させるために有用である。いくつかの実施形態において、提供される併用療法は、限定されないが、代謝、軸索の完全性、細胞内輸送、および軸索の電位の伝播を含む、軸索の機能を維持するために有用である。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、破壊、変性、または病理学的ストレスに感受性のある軸索を特徴とする。いくつかの実施形態において、かかる疾患、障害、または状態には、癌、糖尿病、神経変性疾患、心臓血管疾患、血液凝固、炎症、紅潮、肥満、老化、またはストレスが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、神経障害または軸索障害からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、神経障害または軸索障害は、軸索変性に関連する。
いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、遺伝性または先天性の神経障害または軸索障害である。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、新生または体細胞の変異から生じる。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、特発性状態から生じる。
いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害または軸索障害には、パーキンソン病、アルツハイマー病、ヘルペス感染症、糖尿病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、脱髄性疾患、虚血または脳卒中、外傷性脳損傷、化学的損傷、熱損傷、およびＡＩＤＳが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、外傷性神経損傷であり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態において、外傷性神経損傷は、鈍力外傷、閉鎖性頭部損傷、開放性頭部損傷、衝撃および／または爆発力への曝露、脳腔内または身体の神経支配領域における、またはそれらへの貫通損傷である。いくつかの実施形態において、外傷性神経損傷は、軸索を変形、伸張、挫滅、または回転させる力である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の併用療法が投与される対象は、神経変性疾患、障害、または状態に罹患しているか、または罹患しやすい。いくつかの実施形態において、対象は、神経変性疾患、障害、または状態を発症するリスクがある。いくつかの実施形態において、対象は高齢である。いくつかの実施形態において、対象は、神経変性の遺伝的リスク因子を有する。
いくつかの実施形態において、対象は、軸索変性を特徴とする疾患、障害、または状態を発症するリスクがある。いくつかの実施形態において、対象は、軸索変性を特徴とする疾患、障害、または状態を有する。いくつかの実施形態において、対象は、軸索変性を特徴とする疾患、障害、または状態と診断されている。いくつかの実施形態において、対象は、軸索変性を特徴とする疾患、障害、または状態と診断されていない。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、それを必要とする対象集団に本明細書に記載されるような併用療法を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象集団は高齢である。いくつかの実施形態において、対象集団は、神経変性の遺伝的リスク因子を有する。
いくつかの実施形態において、対象集団は、外傷性神経損傷の可能性が高い活動に従事する個人から引き出される。いくつかの実施形態において、対象集団は、コンタクトスポーツまたは他の高リスク活動に従事する運動選手から引き出される。
特定の実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤とＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤とを含む組み合わせは、分析ツールとして、例えば、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本開示による治療薬として有用である。
本開示によって提供されるかかる組み合わせはまた、生物学的および病理学的現象におけるＳＡＲＭ１ ＮＡＤアーゼ機能の試験、ならびにインビトロまたはインビボでの新規ＳＡＲＭ１活性阻害剤の比較評価のために有用である。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤とＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤とを含む組み合わせは、軸索の完全性を試験するために有用である。いくつかの実施形態において、かかる組み合わせは、アポトーシスを試験するために有用である。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象に由来するニューロンの変性を阻害するための方法であって、対象にＳＡＲＭ１阻害剤をＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、提供される組み合わせは、ニューロンまたはその一部の変性を阻害するために有用である。いくつかの実施形態において、提供される組み合わせは、軸索が損傷しているニューロンを治療するのに有用である。いくつかの実施形態において、提供される組み合わせは、インビボでニューロンまたはその一部の変性を阻害するために有用である。いくつかの実施形態において、提供される組み合わせは、ニューロンの生存をインビトロで促進する安定剤として有用である。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＮＡＤ＋の細胞内濃度を増加させる方法であって、細胞をＳＡＲＭ１阻害剤およびＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤と接触させることを含む、方法に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、細胞内ｃＡＤＰＲの増加を防止する方法であって、細胞をＳＡＲＭ１阻害剤およびＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤と接触させることを含む、方法に関する。
いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＲＭ１によるＮＡＤ＋の結合を低減または阻害する。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、１つ以上の触媒性残基（例えば、ＳＡＲＭ１の触媒的間隙）を含むポケット内でＳＡＲＭ１に結合する。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、非触媒性残基に結合する。いくつかのかかる実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＲＭ１活性のアロステリックモジュレーターである。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、ＮＡＤ＋によるＳＡＲＭ１の結合を低減または阻害する方法であって、それを必要とする対象に、ＳＡＲＭ１阻害剤とＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤との組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、かかるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＲＭ１の結合ポケットにおける１つ以上の触媒性残基に結合する。
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤およびＤＬＫ阻害剤は、対象に同時投与される。いくつかの実施形態において、対象は、最初にＳＡＲＭ１阻害剤を投与され、続いてＤＬＫ阻害剤を投与される。いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、ＳＡＲＭ１阻害剤の前に投与される。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、ＤＬＫ阻害剤に曝露された対象に投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤およびＮＡＭＰＴ阻害剤は、対象に同時投与される。いくつかの実施形態において、対象は、最初にＳＡＲＭ１阻害剤を投与され、続いてＮＡＭＰＴ阻害剤を投与される。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、ＳＡＲＭ１阻害剤の前に投与される。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、ＮＡＭＰＴ阻害剤に曝露された対象に投与される。
いくつかの実施形態において、提供される方法および／または併用療法は、ＳＡＲＭ１の活性を阻害する。代替的または追加的に、いくつかの実施形態において、提供される方法および／または併用療法は、神経変性の１つ以上の属性を軽減する。いくつかの実施形態において、本開示は、軸索変性に関連する神経変性疾患、障害、または状態を治療、予防、および／または改善する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、小分子、ポリペプチド、ペプチドフラグメント、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、マイクロＲＮＡ、またはアプタマー）、抗体、ドミナントネガティブ阻害剤、またはリボザイムである。
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、小分子である。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、ｓｉＲＮＡである。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、ポリペプチドである。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、ペプチドフラグメントである。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、核酸である。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、小分子、ポリペプチド、ペプチドフラグメント、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、マイクロＲＮＡ、またはアプタマー）、抗体、ドミナントネガティブ阻害剤、またはリボザイムである。
いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、小分子である。いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、ｓｉＲＮＡである。いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、ポリペプチドである。いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、ペプチドフラグメントである。いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、核酸である。いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、小分子、ポリペプチド、ペプチドフラグメント、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、マイクロＲＮＡ、またはアプタマー）、抗体、ドミナントネガティブ阻害剤、またはリボザイムである。
いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、小分子である。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、ｓｉＲＮＡである。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、ポリペプチドである。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、ペプチドフラグメントである。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、核酸である。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の形成を防止する。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴの阻害は、哺乳動物のＮＡＤ＋サルベージ経路を阻害する。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＳＡＲＭ１阻害剤（例えば、本明細書に記載される形態）、そのプロドラッグ、または活性代謝物を含む、および／または送達する組成物を提供する。特定の実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤を含む組成物は、対象にＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤と組み合わせて投与する際の使用のために製剤化される。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤と組み合わせて使用するためのＳＡＲＭ１阻害剤を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、かかる組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物である。
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、例えば、２０１８年３月２９日に公開されたＷＯ２０１８／０５７９８９に記載されたアッセイに従って特定することができ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ＳＡＲＭ１阻害剤である化合物Ｉ－２６と、ＤＬＫ阻害剤ＧＮＥ－３５１１との組み合わせが、単剤療法と比較して軸索切断後の神経保護を増加させることを示す。試験された化合物Ｉ－２６の各濃度について、化合物Ｉ－２６＋ＤＬＫ阻害剤の組み合わせの軸索保護の程度を、個別に、より大きな保護効果を有した、その組み合わせにおける薬剤によって生成された保護の量と比較した。図１Ａおよび１Ｂは、軸索切断後１６時間でのＤＲＧ軸索の変性指数を示す。図１Ａでは、１００ｎＭのＤＬＫ阻害剤は軸索保護を提供しなかったが、化合物Ｉ－２６はすべての試験された濃度にわたって軸索保護を示した。試験される化合物Ｉ－２６の濃度への１００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の添加は、軸索変性の、有意ではないが、さらなる低減を提供した。未切断軸索
Figure 2022514526000002
 未処理切断軸索
Figure 2022514526000003
 １００ｎＭのＤＬＫ阻害剤
Figure 2022514526000004
 １．１、３．３、１０、または３０μＭの化合物Ｉ－２６単独
Figure 2022514526000005
 および１．１、３．３、１０、または３０μＭの化合物Ｉ－２６＋１００ｎＭのＤＬＫ阻害剤
Figure 2022514526000006
 で処理された軸索の変性指数が示される。
ＳＡＲＭ１阻害剤である化合物Ｉ－２６と、ＤＬＫ阻害剤ＧＮＥ－３５１１との組み合わせが、単剤療法と比較して軸索切断後の神経保護を増加させることを示す。試験された化合物Ｉ－２６の各濃度について、化合物Ｉ－２６＋ＤＬＫ阻害剤の組み合わせの軸索保護の程度を、個別に、より大きな保護効果を有した、その組み合わせにおける薬剤によって生成された保護の量と比較した。図１Ａおよび１Ｂは、軸索切断後１６時間でのＤＲＧ軸索の変性指数を示す。図１Ｂでは、３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤単独および１．１μＭ単独の化合物Ｉ－２６単独は、それぞれ適度なレベルの保護を提供した。驚くべきことに、１．１μＭの化合物Ｉ－２６＋３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の組み合わせは、対照未損傷軸索と区別がつかない堅牢で統計的に有意な保護を提供した。さらに、１．１μＭの化合物Ｉ－２６および３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の組み合わせた効果の大きさは、いずれかの薬剤単独の個別の効果の合計よりも大きく、これらの薬剤を組み合わせる効果は単に相加的ではなく、実際には相乗的であり、分離した各薬剤の個別の効果からは予測することができなかったことを示す。未切断軸索
Figure 2022514526000007
 未処理切断軸索
Figure 2022514526000008
 ３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤
Figure 2022514526000009
 １．１μＭの化合物Ｉ－２６単独
Figure 2022514526000010
 および１．１μＭの化合物Ｉ－２６＋３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤
Figure 2022514526000011
 で処理された軸索の変性指数が示される。統計学的有意性は、＊（ｐ＜０．０５）、＊＊（ｐ＜０．０１）、＊＊＊（ｐ＜０．００１）、および＊＊＊＊（ｐ＜０．０００１）で示される。
ＳＡＲＭ１阻害剤である化合物Ｉ－８６と、ＤＬＫ阻害剤（ＧＮＥ－３５１１）との組み合わせが、単剤療法と比較して軸索切断後の神経保護を増加させることを示す。試験された化合物Ｉ－８６の濃度について、化合物Ｉ－８６＋ＤＬＫ阻害剤の組み合わせの軸索保護の程度を、個別に、より大きな保護効果を有した、その組み合わせにおける薬剤によって生成された保護の量と比較した。図２Ａおよび２Ｂは、軸索切断後１６時間でのＤＲＧ軸索の変性指数を示す。図２Ａでは、１００ｎＭのＤＬＫ阻害剤は、軸索保護を提供しなかったが、１．１μＭでは、化合物Ｉ－８６は、小さいが、統計的に有意な量の軸索保護を示した。驚くべきことに、１．１μＭの化合物Ｉ－８６＋１００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の組み合わせは、いずれかの薬剤単独の個別の効果の合計よりも大きい、堅牢で統計的に有意な軸索保護を提供した。未切断軸索
Figure 2022514526000012
 未処理切断軸索
Figure 2022514526000013
 １００ｎＭのＤＬＫ阻害剤
Figure 2022514526000014
 １．１μＭの化合物Ｉ－８６単独
Figure 2022514526000015
 および１．１μＭの化合物Ｉ－８６＋１００ｎＭのＤＬＫ阻害剤
Figure 2022514526000016
 で処理された軸索の変性指数が示される。統計学的有意性は、＊（ｐ＜０．０５）、＊＊（ｐ＜０．０１）、＊＊＊（ｐ＜０．００１）、および＊＊＊＊（ｐ＜０．０００１）で示される。
ＳＡＲＭ１阻害剤である化合物Ｉ－８６と、ＤＬＫ阻害剤（ＧＮＥ－３５１１）との組み合わせが、単剤療法と比較して軸索切断後の神経保護を増加させることを示す。試験された化合物Ｉ－８６の濃度について、化合物Ｉ－８６＋ＤＬＫ阻害剤の組み合わせの軸索保護の程度を、個別に、より大きな保護効果を有した、その組み合わせにおける薬剤によって生成された保護の量と比較した。図２Ａおよび２Ｂは、軸索切断後１６時間でのＤＲＧ軸索の変性指数を示す。図２Ｂでは、３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤単独、または１．１μＭの化合物Ｉ－８６単独は、適度なレベルの軸索保護を提供した。驚くべきことに、１．１μＭの化合物Ｉ－８６＋３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の組み合わせは、堅牢で統計的に有意な軸索保護を提供した。さらに、１．１μＭの化合物Ｉ－８６および３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の組み合わせた効果の大きさは、いずれかの薬剤単独の個別の効果の合計よりも大きく、これらの薬剤を組み合わせる効果は単に相加的ではなく、実際には相乗的であり、分離した各薬剤の個別の効果からは予測することができなかったことを示す。未切断軸索
Figure 2022514526000017
 未処理切断軸索
Figure 2022514526000018
 ３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤
Figure 2022514526000019
 １．１μＭの化合物Ｉ－８６単独
Figure 2022514526000020
 および１．１μＭの化合物Ｉ－８６＋３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤
Figure 2022514526000021
 で処理された軸索の変性指数が示される。統計学的有意性は、＊（ｐ＜０．０５）、＊＊（ｐ＜０．０１）、＊＊＊（ｐ＜０．００１）、および＊＊＊＊（ｐ＜０．０００１）で示される。
ＳＡＲＭ１阻害剤である化合物ＩＩ－６と、ＤＬＫ阻害剤（ＧＮＥ－３５１１）との組み合わせが、単剤療法と比較して軸索切断後の神経保護を増加させることを示す。試験された化合物ＩＩ－６の各濃度について、化合物ＩＩ－６＋ＤＬＫ阻害剤の組み合わせの軸索保護の程度を、個別に、より大きな保護効果を有した、その組み合わせにおける薬剤によって生成された保護の量と比較した。図３Ａおよび３Ｂは、軸索切断後１６時間でのＤＲＧ軸索の変性指数を示す。図３Ａでは、１００ｎＭのＤＬＫ阻害剤は、軸索保護を提供しなかったが、１．１または３．３μＭでは、化合物ＩＩ－６は、適度であるが、統計的に有意な軸索保護を示した。驚くべきことに、３．３μＭの化合物ＩＩ－６＋１００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の組み合わせは、堅牢で統計的に有意な保護を提供した。さらに、３．３μＭの化合物ＩＩ－６および１００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の組み合わせた効果の大きさは、いずれかの薬剤単独の個別の効果の合計よりも大きく、損傷からのほぼ完全な保護を示し、これらの薬剤を組み合わせる効果は単に相加的ではなく、実際には相乗的であり、分離した各薬剤の個別の効果からは予測することができなかったことを示す。未切断軸索
Figure 2022514526000022
 未処理切断軸索
Figure 2022514526000023
 １００ｎＭのＤＬＫ阻害剤
Figure 2022514526000024
 １．１または３．３μＭの化合物ＩＩ－６単独
Figure 2022514526000025
 および１．１または３．３μＭの化合物ＩＩ－６＋１００ｎＭのＤＬＫ阻害剤
Figure 2022514526000026
 で処理された軸索の変性指数が示される。統計学的有意性は、＊（ｐ＜０．０５）、＊＊（ｐ＜０．０１）、＊＊＊（ｐ＜０．００１）、および＊＊＊＊（ｐ＜０．０００１）で示される。
ＳＡＲＭ１阻害剤である化合物ＩＩ－６と、ＤＬＫ阻害剤（ＧＮＥ－３５１１）との組み合わせが、単剤療法と比較して軸索切断後の神経保護を増加させることを示す。試験された化合物ＩＩ－６の各濃度について、化合物ＩＩ－６＋ＤＬＫ阻害剤の組み合わせの軸索保護の程度を、個別に、より大きな保護効果を有した、その組み合わせにおける薬剤によって生成された保護の量と比較した。図３Ａおよび３Ｂは、軸索切断後１６時間でのＤＲＧ軸索の変性指数を示す。図３Ｂでは、３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤単独、または３．３μＭの化合物ＩＩ－６単独は、適度なレベルの保護を提供した。３．３μＭの化合物ＩＩ－６＋３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の組み合わせは、３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤単独と比較して、堅牢で統計的に有意な保護を提供した。さらに、３．３μＭの化合物ＩＩ－６および３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の組み合わせた効果の大きさは、いずれかの薬剤単独の個別の効果の合計よりも大きく、損傷からの完全な保護を示し、これらの薬剤を組み合わせる効果は単に相加的ではなく、実際には相乗的であり、分離した各薬剤の個別の効果からは予測することができなかったことを示す。未切断軸索
Figure 2022514526000027
 未処理切断軸索
Figure 2022514526000028
 ３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤
Figure 2022514526000029
 １．１または３．３μＭの化合物ＩＩ－６単独
Figure 2022514526000030
 および１．１または３．３μＭの化合物ＩＩ－６＋３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤
Figure 2022514526000031
 で処理された軸索の変性指数が示される。統計学的有意性は、＊（ｐ＜０．０５）、＊＊（ｐ＜０．０１）、＊＊＊（ｐ＜０．００１）、および＊＊＊＊（ｐ＜０．０００１）で示される。
ＳＡＲＭ１阻害剤である化合物ＩＩ－３２と、ＤＬＫ阻害剤（ＧＮＥ－３５１１）との組み合わせが、単剤療法と比較して軸索切断後の神経保護を延長することを示す。試験された化合物ＩＩ－３２の各濃度について、化合物ＩＩ－３２＋ＤＬＫ阻害剤の組み合わせの軸索保護の程度を、個別に、より大きな保護効果を有した、その組み合わせにおける薬剤によって生成された保護の量と比較した。図４Ａおよび４Ｂは、軸索切断後１６時間でのＤＲＧ軸索の変性指数を示す。図４Ａでは、１００ｎＭのＤＬＫ阻害剤は、軸索保護を提供しなかったが、０．１１、０．３３、または１．１μＭの化合物ＩＩ－３２は、これらの濃度で適度であるが統計的に有意ではない軸索保護を示した。０．１１、０．３３、または１．１μＭの化合物ＩＩ－３２＋１００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の組み合わせは、いずれかの薬剤単独よりも大きな保護を提供し、１．１μＭの化合物ＩＩ－３２で統計的有意性に達した。さらに、１．１μＭの化合物ＩＩ－３２および１００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の組み合わせた効果の大きさは、いずれかの薬剤単独の個別の効果の合計よりも大きく、これらの薬剤を組み合わせる効果は単に相加的ではなく、実際には相乗的であり、分離した各薬剤の個別の効果からは予測することができなかったことを示す。未切断軸索
Figure 2022514526000032
 未処理切断軸索
Figure 2022514526000033
 １００ｎＭのＤＬＫ阻害剤
Figure 2022514526000034
 ０．１１、０．３３、または１．１μＭの化合物ＩＩ－３２単独
Figure 2022514526000035
 および０．１１、０．３３、または１．１μＭの化合物ＩＩ－３２＋１００ｎＭのＤＬＫ阻害剤
Figure 2022514526000036
 で処理された軸索の変性指数が示される。統計学的有意性は、＊（ｐ＜０．０５）、＊＊（ｐ＜０．０１）、＊＊＊（ｐ＜０．００１）、および＊＊＊＊（ｐ＜０．０００１）で示される。
ＳＡＲＭ１阻害剤である化合物ＩＩ－３２と、ＤＬＫ阻害剤（ＧＮＥ－３５１１）との組み合わせが、単剤療法と比較して軸索切断後の神経保護を延長することを示す。試験された化合物ＩＩ－３２の各濃度について、化合物ＩＩ－３２＋ＤＬＫ阻害剤の組み合わせの軸索保護の程度を、個別に、より大きな保護効果を有した、その組み合わせにおける薬剤によって生成された保護の量と比較した。図４Ａおよび４Ｂは、軸索切断後１６時間でのＤＲＧ軸索の変性指数を示す。図４Ｂでは、３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤単独は、適度であるが統計的に有意なレベルの軸索保護を提供したが、０．１１、０．３３、または１．１μＭの化合物ＩＩ－３２単独は、これらの濃度でごくわずかで統計的に有意ではない保護を提供した。しかしながら、０．３３または１．１μＭの化合物ＩＩ－３２＋３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の組み合わせは、３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤単独と比較して、堅牢で統計的に有意な保護を提供した。さらに、０．３３または１．１μＭの化合物ＩＩ－３２および３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の組み合わせた効果の大きさは、いずれかの薬剤単独の個別の効果の合計よりも大きく、これらの薬剤を組み合わせる効果は単に相加的ではなく、実際には相乗的であり、分離した各薬剤の個別の効果からは予測することができなかったことを示す。未切断軸索
Figure 2022514526000037
 未処理切断軸索
Figure 2022514526000038
 ３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤
Figure 2022514526000039
 ０．１１、０．３３、または３．３μＭの化合物ＩＩ－３２単独
Figure 2022514526000040
 および０．１１、０．３３、または１．１μＭの化合物ＩＩ－３２＋３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤
Figure 2022514526000041
 で処理された軸索の変性指数が示される。統計学的有意性は、＊（ｐ＜０．０５）、＊＊（ｐ＜０．０１）、＊＊＊（ｐ＜０．００１）、および＊＊＊＊（ｐ＜０．０００１）で示される。
定義
結合：本明細書で使用される「結合」という用語は、典型的には、２つ以上の実体間またはそれらの中での会合（例えば、非共有結合または共有結合）を指すものとして理解される。「直接的な」結合には、実体または部分の間の物理的接触が含まれ、間接的な結合には、１つ以上の中間実体との物理的な接触による物理的な相互作用が含まれる。２つ以上の実体間の結合は、通常、様々な関連のいずれかで評価することができ、相互作用する実体または部分が孤立して、またはより複雑な系の関連で研究される場合が含まれる（例えば、担体実体と共有的または他の関連で、かつ／または生物学的な系もしくは細胞において）。
生物学的試料：本明細書で使用される場合、「生物学的試料」という用語は、典型的には、本明細書に記載されるように、目的の生物学的供給源（例えば、組織または生物または細胞培養物）から得られるかまたは由来する試料を指す。いくつかの実施形態において、目的の供給源は、動物またはヒトなどの生物を含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、生物学的な組織または流体であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、骨髄、血液、血球、腹水、組織または細針生検試料、細胞を含有する体液、浮遊核酸、喀痰、唾液、尿、脳脊髄液、腹腔液、胸水、糞便、リンパ、婦人科流体、皮膚スワブ、膣スワブ、口腔スワブ、鼻腔スワブ、管灌流または気管支肺胞灌流などの洗浄または灌流、吸引物、掻把物、骨髄標本、組織生検標本、手術標本、他の体液、分泌物、および／もしくは排泄物、ならびに／またはそれらに由来する細胞などであり得るか、またはそれらを含み得る。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、個体から得られた細胞であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、得られた細胞は、試料が得られる個体からの細胞であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、試料は、任意の適切な手段によって目的の供給源から直接得られる「一次試料」である。例えば、いくつかの実施形態において、一次生物学的試料は、生検（例えば、細針吸引または組織生検）、手術、体液（例えば、血液、リンパ、糞便など）の収集などからなる群から選択される方法によって得られる。いくつかの実施形態において、文脈から明らかなように、「試料」という用語は、一次試料を処理することによって（例えば、１つ以上の成分を除去することによって、かつ／または１つ以上の薬剤を添加することによって）得られる調製物を指す。例えば、半透膜を使用したフィルタリングである。かかる「処理された試料」は、例えば、試料から抽出されるか、または一次試料をｍＲＮＡの増幅または逆転写、特定の成分の単離および／または精製などの技術に供することによって得られる、核酸もしくはタンパク質を含み得る。
バイオマーカー：「バイオマーカー」という用語は、存在、レベル、程度、タイプ、および／または形態が、目的の特定の生物学的事象または状態と相関する実体、事象、または特性を指すために本明細書で使用され、そのため、その事象または状態の「マーカー」とみなされる。ほんの数例を挙げると、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、特定の病状における、あるいは特定の疾患、障害、もしくは状態が発症、発生、または再発する可能性における、マーカーであり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、特定の疾患または治療結果、あるいはその可能性のためのマーカーであり得るか、またはそれを含み得る。したがって、目的の関連する生物学的事象または状態について、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは予測的であり、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは予後的であり、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは診断的である。バイオマーカーは、任意の化学クラスの実体であり得るか、またはそれを含み得、そして実体の組み合わせであり得るか、またはそれを含み得る。例えば、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、核酸、ポリペプチド、脂質、炭水化物、小分子、無機物質（例えば、金属またはイオン）、またはそれらの組み合わせであり得るか、またはそれらを含み得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、細胞表面マーカーである。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、細胞内にある。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、細胞の外側で検出される（例えば、分泌されるか、またはそうでなければ、例えば、血液、尿、涙、唾液、脳脊髄液などの体液における細胞の外側で生成されるか、または存在する。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、遺伝的または後成的なシグネチャーであるか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、遺伝子発現シグネチャーであり得るか、またはそれを含み得る。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、神経変性における、あるいは神経変性疾患、障害、もしくは状態が発症、発生、または再発する可能性における、マーカーであり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、神経変性治療結果、またはその可能性のマーカーであり得るか、またはそれを含み得る。したがって、神経変性疾患、障害、または状態について、いつかの実施形態において、バイオマーカーは予測的であり、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは予後的であり、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは診断的である。いくつかの実施形態において、バイオマーカーレベルの変化は、脳脊髄液（ＣＳＦ）、血漿、および／または血清を介して検出することができる。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、および／またはコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）を含むがこれらに限定されない医療画像技術によって生成される検出可能なシグナルであることができる。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、電気生理学的特性の検出可能な変化であることができる。
いくつかの実施形態において、神経変性は、例えば、脳脊髄液、血液、血清、および／または血漿が含まれるがそれらに限定されない、対象からの体液に含有されるニューロフィラメント軽鎖タンパク質（ＮＦ－Ｌ）および／またはニューロフィラメント重鎖タンパク質（ＮＦ－Ｈ）の濃度の増加および／または減少を検出することによって評価され得る。いくつかの実施形態において、神経変性の発生率および／または進行は、シナプス小胞糖タンパク質２ａ（ＳＶ２Ａ）リガンドを用いた陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）を介して評価することができる。いくつかの実施形態において、ニューロンにおける構成的ＮＡＤ＋および／またはｃＡＤＰＲレベルにおける検出可能な変化を使用して、神経変性を評価することができる。
いくつかの実施形態において、対象における１つ以上の神経変性関連タンパク質での検出可能な変化を、健常な参照集団と比較して、神経変性のバイオマーカーとして使用することができる。かかるタンパク質には、アルブミン、アミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、グリア線維性酸タンパク質（ＧＦＡＰ）、心臓型脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）、単球ケモアトラクチンタンパク質（ＭＣＰ）－１、ニューログラニン、神経特異的エノライゼ（ＮＳＥ）、可溶性アミロイド前駆体タンパク質（ｓＡＰＰ）α、ｓＡＰＰβ、骨髄細胞に発現する可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ）２、ホスホ－タウ、および／または総タウが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ｃｃｌ２、Ｃｃｌ７、Ｃｃｌ１２、Ｃｓｆ１、および／またはＩｌ６を含むがこれらに限定されないサイトカインおよび／またはケモカインの増加は、神経変性のバイオマーカーとして使用することができる。
担体：本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、組成物が一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。いくつかの例示的な実施形態において、担体は、例えば、水および油などの無菌液体を含むことができ、石油、動物、植物、または合成由来の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などが含まれる。いくつかの実施形態において、担体は、１つ以上の固体成分であるか、またはそれらを含む。
併用：本明細書で使用される「併用療法」または「併用して」という用語は、疾患の治療のための２つ以上の異なる医薬品が重複するレジメンで投与され、その結果、対象が少なくとも２つの薬剤に同時に曝露される状況を指す。いくつかの実施形態において、異なる薬剤は同時に投与される。いくつかの実施形態において、１つの薬剤の投与は、少なくとも１つの他の薬剤の投与と重複する。いくつかの実施形態において、異なる薬剤は、薬剤が対象内で同時に生物学的活性を有するように、連続して投与される（例えば、第１のレジメンのすべての「用量」が、第２のレジメンの任意の用量の投与の前に投与される）。いくつかの実施形態において、併用療法の「投与」は、組み合わせで他の薬剤（複数可）またはモダリティ（複数可）を受ける対象への１つ以上の薬剤またはモダリティの投与を含み得る。明確にするために、併用療法は、個々の薬剤が単一の組成物で一緒に（または必然的に同時にさえ）投与されることを必要としないが、いくつかの実施形態において、２つ以上の薬剤またはその活性部分が組み合わせ組成物で一緒に、または組み合わせ化合物（例えば、単一の化学複合体または共有結合体の一部として）においてさえ、投与され得る。
組成物：当業者は、「組成物」という用語が、１つ以上の特定の成分を含む個別の物理的実体を指すために使用され得ることを理解するであろう。一般に、特に明記しない限り、組成物は、任意の形態－例えば、気体、ゲル、液体、固体などであり得る。
二重ロイシンジッパーキナーゼ（ＤＬＫ）阻害剤：本明細書で使用される「二重ロイシンジッパーキナーゼ阻害剤」または「ＤＬＫ阻害剤」という用語は、ＤＬＫに結合および／またはＤＬＫの活性を阻害する化合物を指す。ＭＡＰ３Ｋ１２とも呼ばれるＤＬＫは、Ｎ末端キナーゼドメイン、続いて２つのロイシンジッパードメインおよびグリシン／セリン／プロリンリッチＣ末端ドメインを含有する混合系統キナーゼ（ＭＬＫ）ファミリーのメンバーである。いくつかの実施形態において、ＤＬＫの阻害は、ＪＮＫリン酸化（例えば、ＪＮＫ２および／またはＪＮＫ３リン酸化の減少）、ＪＮＫ活性（例えば、ＪＮＫ２および／またはＪＮＫ３活性の減少）、および／またはＪＮＫ発現（例えば、ＪＮＫ２および／またはＪＮＫ３発現の減少）の下流減少をもたらす。したがって、ＤＬＫの阻害は、ＤＬＫシグナル伝達カスケードの下流のキナーゼ標的の活性、例えば、（ｉ）ＪＮＫリン酸化、ＪＮＫ活性、および／もしくはＪＮＫ発現の減少、（ｉｉ）ｃＪｕｎリン酸化、ｃＪｕｎ活性、および／もしくはｃＪｕｎ発現の減少、ならびに／または（ｉｉｉ）ｐ３８リン酸化、ｐ３８活性、および／もしくはｐ３８発現の減少に影響を及ぼし得る。
ドメイン：本明細書で使用される「ドメイン」という用語は、実体のセクションまたは部分を指す。いくつかの実施形態において、「ドメイン」は、実体の特定の構造的および／または機能的特性に関連付けられ、その結果、ドメインがその親実体の残りの部分から物理的に分離されるとき、それは、特定の構造的および／または機能的な特性を完全に保持する。代替的または追加的に、ドメインは、その（親）実体から分離され、異なる（レシピエント）実体と結合されるとき、親実体でそれを特徴付ける１つ以上の構造的および／または機能的特性を、レシピエント実体に実質的に維持および／または付与する実体の一部であり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態において、ドメインは、分子（例えば、小分子、炭水化物、脂質、核酸、またはポリペプチド）のセクションまたは部分である。いくつかの実施形態において、ドメインは、ポリペプチドのセクションであり、いくつかのかかる実施形態において、ドメインは、特定の構造要素（例えば、特定のアミノ酸配列または配列モチーフ、αヘリックス性状、βシート性状、コイルドコイル性状、ランダムコイル性状など）、および／または特定の機能的特性（例えば、結合活性、酵素活性、フォルディング活性、シグナル伝達活性など）を特徴とする。
剤形または単位剤形：当業者は、「剤形」という用語が、対象への投与のための活性剤（例えば、治療薬または診断薬）の物理的な個別の単位を指すために使用され得ることを理解するであろう。典型的には、かかる各単位は、活性剤の所定量を含有する。いくつかの実施形態において、かかる量は、関連する集団に投与されたときに望ましいまたは有益な結果と相関することが決定されている投薬レジメン（すなわち、治療的投薬レジメン）に従った投与に適切な単位投薬量（またはその全部分）である。当業者は、特定の対象に投与される治療用組成物または薬剤の総量が、１人以上の主治医によって決定され、複数の剤形の投与を含み得ることを理解している。
投薬レジメンまたは治療レジメン：当業者は、「投薬レジメン」および「治療レジメン」という用語が、対象に、典型的には期間で分けられて、個別に投与される一連の単位用量（典型的には１回を超える）を指すために使用され得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態において、所与の治療薬は、推奨される投薬レジメンを有し、これは、１回以上の用量を含み得る。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、各々が他の用量から時間的に分離される複数回の用量を含む。いくつかの実施形態において、個々の用量は、同じ長さの期間によって互いに分けられており、いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、複数回の用量および個々の用量を分ける少なくとも２つの異なる期間を含む。いくつかの実施形態において、投薬レジメン内のすべての用量は、同じ単位用量の量である。いくつかの実施形態において、投薬レジメン内の異なる用量は、異なる量である。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、第１の用量を第１の用量の量で、続いて、１回以上の追加の用量を、第１の用量の量とは異なる第２の用量の量で含む。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、第１の用量を第１の用量の量で、続いて、１回以上の追加の用量を、第１の用量の量と同じ第２の用量の量で含む。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、関連する集団にわたって投与されたときの所望のまたは有益な結果と相関している（すなわち、治療的投薬レジメンである）。
賦形剤：本明細書で使用される場合、例えば、所望の粘稠度または安定化効果を提供またはそれに寄与するために、医薬組成物に含まれ得る非治療薬を指す。好適な医薬賦形剤には、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、コムギ粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。
阻害剤：本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、存在、レベル、または程度が標的のレベルまたは活性の低下と相関する実体、状態、または事象を指す。いくつかの実施形態において、阻害剤は、直接的に作用し得（その場合、それは、例えば、標的に結合することによって、その標的に直接的にその影響を及ぼす）、いくつかの実施形態において、阻害剤は、間接的に作用し得る（その場合、それは、標的の調節因子と相互作用し、かつ／またはそうでなければそれを変化させることによってその影響を及ぼし、その結果、標的のレベルおよび／または活性が低減される）。いくつかの実施形態において、阻害剤は、存在またはレベルが、特定の参照レベルまたは活性（例えば、既知の阻害剤の存在、または問題となる阻害剤の非存在などの適切な参照条件下で観察される）と比較して低減する標的レベルまたは活性と相関するものである。
神経変性：本明細書で使用される場合、「神経変性」という用語は、ニューロンまたは神経組織の１つ以上の特性、構造、または特徴の減少を指す。いくつかの実施形態において、神経変性は、生物における病理学的減少として観察される。当業者は、神経変性が、ヒトに影響を与えるものを含む特定の疾患、障害、および状態に関連していることを理解するであろう。いくつかの実施形態において、神経変性は一過性であり得（例えば、特定の感染症および／または化学的もしくは機械的破壊に関連して時々発生する）、いくつかの実施形態において、神経変性は、慢性および／または進行性であり得る（例えば、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、またはアルツハイマー病などであるがこれらに限定されない特定の疾患、障害、または状態にしばしば関連する）。いくつかの実施形態において、神経変性は、例えば、対象において、神経変性に関連するバイオマーカーの増加を検出することによって評価され得る。いくつかの実施形態において、神経変性は、例えば、対象において、神経変性に関連するバイオマーカーの減少を検出することによって評価され得る。代替的または追加的に、いくつかの実施形態において、神経変性は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、脳脊髄液を含有するバイオマーカー、または対象で観察される他のバイオマーカーによって評価され得る。いくつかの実施形態において、神経変性は、ミニメンタルステート検査で２４未満のスコアとして定義される。いくつかの実施形態において、神経変性は、シナプスの喪失を指す。いくつかの実施形態において、神経変性は、外傷性損傷（例えば、神経組織の完全性を破壊する外力への曝露）に関連する神経組織の減少を指す。いくつかの実施形態において、神経変性は、末梢神経組織の減少を指す。いくつかの実施形態において、神経変性は、中枢神経組織の減少を指す。
ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤：本明細書で使用される「ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤」または「ＮＡＭＰＴ阻害剤」という用語は、ＮＡＭＰＴに結合および／またはＮＡＭＰＴの活性を阻害する化合物を指す。ＮＡＭＰＴは、哺乳動物においてニコチンアミド（ＮＡＭ）をニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）に変換する、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）サルベージ経路における律速酵素である。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴの阻害は、ＮＭＮの減少をもたらす。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、ＮＭＮの合成を防止する。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴの阻害は、ＮＡＭＰＴ依存性ＮＡＤ＋サルベージ経路を阻害する。
経口：本明細書で使用される「経口投与」および「経口によって投与される」という句は、化合物または組成物の口による投与を指すことを意味するそれらの当技術分野の理解を有する。
非経口：本明細書で使用される「非経口投与」および「非経口によって投与される」という句は、経腸および局所投与以外の、通常、注射による投与方式を指すことを意味するそれらの当技術分野の理解を有し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、被膜内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内の注射および注入を含むがこれらに限定されない。
患者：本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、提供される組成物が、例えば、実験、診断、予防、美容、および／または治療の目的で投与される、または投与され得る任意の生物を指す。典型的な患者には、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、および／またはヒトなどの哺乳動物）が含まれる。いくつかの実施形態において、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態において、患者は、１つ以上の障害または状態に罹患しているか、または罹患しやすい。いくつかの実施形態において、患者は、障害または状態の１つ以上の症状を示す。いくつかの実施形態において、患者は、１つ以上の障害または状態を有すると診断されている。いくつかの実施形態において、患者は、疾患、障害、または状態を診断および／または治療するために、特定の治療を受けているか、または受けていた。
医薬組成物：本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、１つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された活性剤を指す。いくつかの実施形態において、活性剤は、関連する集団に投与されたときに所定の治療効果を達成する統計学的に有意な確率を示す、治療または投薬レジメンでの投与のために適した単位用量の量で存在する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、投与のために固体または液体形態で具体的に製剤化され得、経口投与、例えば、水薬（水性もしくは非水性の溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、頬側、舌下、および全身の吸収のために標的化されたもの、ボーラス、粉末、顆粒、舌に適用するためのペーストなど、非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射による、例えば、無菌溶液もしくは懸濁液、または徐放性製剤など、局所塗布、例えば、皮膚、肺、または口腔に適用されるクリーム、軟膏、または徐放性パッチもしくはスプレーなど、膣内または直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム、またはフォームなど、舌下による、眼による、経皮的に、または鼻、肺、および他の粘膜表面のために適応されものが含まれる。
薬学的に許容される：「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症を伴わずに、妥当なリスク対効果比に見合い、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適である、それらの化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
薬学的に許容される担体：本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、対象化合物をある器官または体の一部から別の器官または体の一部へ運搬もしくは輸送することに関与する、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物、あるいはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に害を及ぼさないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として供することができる材料のいくつかの例には、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖、コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン、セルロースおよびその誘導体であるカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなど、粉末トラガカント、モルト、ゼラチン、タルク、カカオバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油などの油、プロピレングリコールなどのグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、ｐＨ緩衝化溶液、ポリエステル、ポリカーボネート、および／またはポリ無水物、ならびに医薬製剤に使用される他の非毒性の適合性物質が含まれる。
薬学的に許容される塩：本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、製薬の文脈での使用に適しているような化合物の塩、すなわち、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なリスク対効果比に見合っている塩、を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１～１９（１９７７）において、薬学的に許容される塩を詳細に説明している。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸によって生成されるか、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによる、アミノ基の塩である非毒性の酸付加塩が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１～６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩、およびスルホン酸アリールなどの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。
予防する、または予防：本明細書で使用される場合、「予防する」または「予防」という用語は、疾患、障害、および／または状態の発生に関連して使用されるとき、疾患、障害、および／または状態を発症するリスクを低減すること、および／または疾患、障害、または状態のうちの１つ以上の特徴または症状の発症を遅延させることを指す。疾患、障害、または状態の発症が所定の期間遅延している場合、予防は完了したとみなされ得る。
特異的：「特異的」という用語は、活性を有する薬剤に関して本明細書で使用される場合、当業者によって、薬剤が潜在的な標的実体または状態間を区別することを意味すると理解される。例えば、いくつかの実施形態において、薬剤は、１つ以上の競合する代替標的の存在下でその標的と優先的に結合する場合、その標的に「特異的に」結合すると言われる。多くの実施形態において、特異的相互作用は、標的実体の特定の構造的特性（例えば、エピトープ、間隙、結合部位）の存在に依存する。特異性は絶対的である必要はないことを理解されたい。いくつかの実施形態において、特異性は、１つ以上の他の潜在的な標的実体（例えば、競合物質）に対する結合剤のものと比較して評価され得る。いくつかの実施形態において、特異性は、参照特異的結合剤のものと比較して評価される。いくつかの実施形態において、特異性は、参照非特異的結合剤のものと比較して評価される。いくつかの実施形態において、薬剤または実体は、その標的実体に結合する条件下で、競合する代替標的に検出可能には結合しない。いくつかの実施形態において、結合剤は、競合する代替標的（複数可）と比較して、その標的実体に高い結合速度、低い解離速度、増加した親和性、減少した解離、および／または増加した安定性でその標的実体に結合する。
対象：本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、生物、典型的には哺乳動物（例えば、ヒト、いくつかの実施形態において出生前のヒト形態を含む）を指す。いくつかの実施形態において、対象は、関連する疾患、障害、または状態に罹患している。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、または状態に罹患しやすい。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、または状態の１つ以上の症状または特徴を示す。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、または状態のいかなる症状または特徴も示さない。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、または状態に対する感受性またはリスクに特徴的な１つ以上の特性を有するものである。いくつかの実施形態において、対象は患者である。いくつかの実施形態において、対象は、診断および／または治療が行われる、および／または行われている個体である。
治療薬：本明細書で使用される場合、「治療薬」という句は、一般に、生物に投与されたときに所望の薬理学的効果を誘発する任意の薬剤を指す。いくつかの実施形態において、薬剤は、それが適切な集団にわたって統計学的に有意な効果を示す場合、治療薬であるとみなされる。いくつかの実施形態において、適切な集団は、モデル生物の集団であり得る。いくつかの実施形態において、適切な集団は、特定の年齢群、性別、遺伝的背景、既存の臨床状態などなどの様々な基準によって定義され得る。いくつかの実施形態において、治療薬は、疾患、障害、および／または状態の１つ以上の症状または特性の発症を緩和、改善、軽減、阻害、防止、遅延させ、それらの重症度を低減させ、かつ／またはそれらの発生率を低下させるために使用することができる物質である。いくつかの実施形態において、「治療薬」は、それがヒトへの投与のために販売されることができる前に、政府機関によって承認されているか、または承認される必要がある薬剤である。いくつかの実施形態において、「治療薬」は、ヒトへの投与のために処方箋が必要とされる薬剤である。
治療する：本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」、または「治療すること」という用語は、部分的または完全に、疾患、障害、および／または状態の１つ以上の症状または特性の発症を緩和、改善、軽減、阻害、防止、遅延させ、それらの重症度を低減させ、かつ／またはそれらの発生率を低下させるために使用される任意の方法を指す。治療は、疾患、障害、および／または状態の兆候を示さない対象に投与され得る。いくつかの実施形態において、治療は、疾患、障害、および／または状態の初期の兆候のみを示す対象に、例えば、疾患、障害、および／または状態に関連する病状を発症するリスクを低減する目的のために、投与され得る。いくつかの実施形態において、治療は、医療処置および／または治療に関連する、またはその結果として生じる病状を発症するリスクを防ぐために、対象に投与され得る。
プログラムされた軸索変性
軸索変性は、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、多発性硬化症、糖尿病性末梢神経障害、化学療法誘発性末梢神経障害、遺伝性神経障害、外傷性脳損傷、および／または緑内障などの神経疾患の主要な病理学的特性である。損傷または不健全な軸索は、アポトーシスのような従来の細胞死経路とは異なる、ワーラー変性として知られる内因性の自己破壊プログラムによって排除される（Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２０１６，８９，４４９－４６０、Ｗｈｉｔｍｏｒｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．，２００３，１０，２６０－２６１、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ワーラー変性の際、神経は損傷の遠位にある軸索セグメントの選択的分解を受けるが、一方、近位軸索セグメントおよび細胞体は無傷のままである。損傷後の軸索変性は、ＮＭＮＡＴ２、ＮＡＤ＋、およびＡＴＰの連続的な枯渇と、それに続く最初の損傷の約８～２４時間後に発生するニューロフィラメントタンパク質分解および軸索フラグメント化を特徴とする（Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２０１６，８９，４４９－４６０、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
損傷後の軸索変性を劇的に遅らせるワーラー変性遅延（Ｗｌｄｓ）タンパク質の発見は、ワーラー変性を遮断することが神経障害の治療に有用であるという期待を高めた（Ｃｏｎｆｏｒｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１４，１５（６），３９４－４０９、Ｍａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１，４（１２），１１９９－１２０６、各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。Ｗｌｄｓタンパク質は、核ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）生合成酵素ＮＭＮＡＴ１を軸索に誤って局在化することによって軸索変性を遮断し、それによって不安定な軸索維持因子ＮＭＮＡＴ２の喪失を代用し、損傷後のＮＡＤ＋分解を防止する（Ａｒａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００４，３０５（５６８６），１０１０－１０１３、Ｂａｂｅｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１０，３０（４０），１３２９１－１３３０４．、Ｇｉｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌ．２０１０，８（１），ｅ１０００３００、Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２０１０，２８５（５３），４１２１１－４１２１５、各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。これらの結果は、軸索の完全性の維持におけるＮＡＤ＋の重要性を浮き彫りにした。
ＮＡＤ＋は、細胞の酸化および還元反応の中間体として機能する天然の補酵素であり、ＡＤＰ－リボシルトランスフェラーゼの基質でもある。ＮＡＤ＋は、エネルギー代謝、ＡＴＰ合成、および細胞シグナル伝達において重要な役割を有する（Ｂｅｌｅｎｋｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００７，３２，１２－１９、Ｃｈｉａｒｕｇｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，７４１－７５２、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。細胞内ＮＡＤ＋レベルを増加させることによって、細胞の健全性を改善することができる。さらに、ＮＡＤ＋レベルのホメオスタシス調節は、軸索の安定性および完全性を維持することに関与する。したがって、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）生合成酵素であるＮＭＮＡＴの軸索局在を増加させる操作は、軸索保護を付与する（Ｂａｂｅｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．，２０１０，３，１４２２－１４２９、Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００９、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ニコチン酸モノヌクレオチド、ニコチンアミドモノヌクレオチド、およびニコチンアミドリボシド（ＮＲ）を含むこれらの酵素の基質であるＮＡＤ＋前駆体の外因性適用も、軸索変性を遅延させることができる（Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００６，２６（３３）：８４８１－８４９１、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
ほとんどの場合、ＮＡＤ＋またはＮＡＤ＋前駆体の適用は、損傷後のニューロンに有益であることがわかっている。しかしながら、一部の研究はここで、ＮＡＤ＋の喪失ではなく、ＮＡＤ＋の１つの直接前駆体であるニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の異常な増加が、損傷後の神経変性の媒介に関与していることを示す。実際、ある研究は、ＮＡＭＮの前駆体であるニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）を、ＮＭＮを産生する酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）の阻害剤であるＦＫ８６６と組み合わせて投与することが、後根神経節（ＤＲＧ）軸索をビンクリスチン誘発変性から保護することを見出した（Ｌｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，２０１８，１１５（４２）：１０６５４－１０６５９、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。この研究は、ＮＭＮ単独の上昇は変性を引き起こすのに十分ではないが、ＮＭＮのレベルを下げることは、より低いＮＡＤ＋レベルの場合でも軸索保護を与えることを観察した。ＮＡＭＰＴ阻害剤でＮＭＮ形成を遮断することは、ＮＡＭＰＴ依存性サルベージ経路を介したＮＡＤ＋の合成を遮断するが、ＮＡＤ＋を産生することができる他のＮＡＤ＋合成経路は開いたままである。したがって、ＮＭＮ形成を遮断することは、軸索変性を防止するため、および損傷後の神経保護剤を補完するために使用することができる。
ＤＬＫの薬理学的阻害または遺伝子欠失も、ニューロン損傷応答を弱めるのに十分であり、一連のニューロン傷害に応答した変性からのニューロンの強力な保護をもたらすことができる（Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１１，１９４，７５１－７６４、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ニューロンにおけるＤＬＫの活性化は、ＭＫＫ４／７を介してストレス特異的ＪＮＫシグナル伝達を誘導し、ＰＥＲＫシグナル伝達を増加させる。これらの経路の誘導は、アポトーシスおよび軸索変性につながるｃ－ＪｕｎおよびＡＴＦ４を含む転写因子の調節を通してニューロンにおいて広範な転写損傷応答を生成する。したがって、ＤＬＫ活性を遮断することは、損傷後のニューロン損傷を軽減することができる。さらに、ＤＬＫシグナル伝達の喪失は、インビトロおよびインビボで興奮毒性によって誘導される変性からニューロンを保護することが実証されており、ＤＬＫ機能が、軸索損傷に限定されず、代わりに一連のニューロン傷害への応答に関与していることを示す（Ｐｏｚｎｉａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１３，２１０，２５５３－２５６７）。したがって、ＤＬＫは、様々な神経変性障害および疾患の創薬可能な標的として浮上している。ＳＡＲＭ１の発現をノックダウンまたは排除すると、損傷誘発性軸索変性に対する感覚ニューロンの長期的な保護につながることも最近発見されている（Ｇｅｒｄｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１３，３３，１３５６９－１３５８０、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
活性化されたＳＡＲＭ１は非常に効力のあるＮＡＤアーゼであり、活性化後、数分から数時間以内に局所的な軸索ＮＡＤ＋貯蔵を枯渇させ、局所的な生体エネルギーの危機を引き起こし、その後急速な軸索変性をもたらす。ＳＡＲＭ１は、骨髄分化一次応答８８（ＭＹＤ８８）－細胞質ゾルアダプタータンパク質ファミリーに属する。しかしながら、ＳＡＲＭ１は、最も進化した古代アダプターであり、逆説的にＴＬＲシグナル伝達を阻害し、損傷誘発性軸索死経路の中心的な実行役として特定されているため、このファミリーの中でもユニークである（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｌ．Ａ．＆Ｂｏｗｉｅ，Ａ．Ｇ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，７，３５３－３６４、Ｏｓｔｅｒｌｏｈ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，３３７，４８１－４８４、Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３３，２０１３，１３５６９－１３５８０、各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。軸索損傷またはＳＡＲＭ１－ＴＩＲドメインの強制された二量体化を介したＳＡＲＭ１の活性化は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の急速かつ壊滅的な枯渇を促進し、その後すぐに軸索変性が起こり、そのため軸索の完全性におけるＮＡＤ＋ホメオスタシスの中心的な役割が強調される（Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１５，３４８，４５３－４５７）。ＳＡＲＭ１は、インビトロおよびインビボの両方でこの損傷誘発性ＮＡＤ＋枯渇に必要とされ、ＳＡＲＭ１活性化は、ＮＡＤ＋破壊を介して局所的に軸索変性を引き起こす（Ｇｅｒｄｔｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１５ ３４８，４５２－４５７、Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１５，２９０，１７２２８－１７２３８、各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
遺伝的機能喪失研究は、ＳＡＲＭ１が損傷後の軸索変性経路の中心的な切断実行役として機能することを示す。ＳＡＲＭ１の遺伝子欠失またはノックアウトは、神経切断後最大１４日間軸索の保存を可能にし（Ｏｓｔｅｒｌｏｈ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，３３７，４８１－４８４、Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１３，３３，１３５６９－１３５８０、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、また外傷性脳損傷後のマウスの機能的転帰を改善する（Ｈｅｎｎｉｎｇｅｒ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ，１３９，２０１６，１０９４－１１０５、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ＳＡＲＭ１が軸索損傷で有している直接的な役割に加えて、ＳＡＲＭ１はまた、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）で観察される軸索変性にも必要とされる。ＳＡＲＭ１の喪失は、ＣＩＰＮを遮断し、化学療法ビンクリスチン治療後に発症する軸索変性および疼痛感受性の増加の両方を阻害する（Ｇｅｉｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｂｒａｉｎ，２０１６，１３９，３０９２－３１０８、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ＳＡＲＭ１には、ＳＡＭドメイン、ＡＲＭ／ＨＥＡＴモチーフ、およびオリゴマー化とタンパク質－タンパク質相互作用を仲介するＴＩＲドメインを含む複数の保存モチーフが含有される（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｌ．Ａ．＆Ｂｏｗｉｅ，Ａ．Ｇ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，７，３５３－３６４、Ｔｅｗａｒｉ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２０１０，２０，４７０－４８１、Ｑｉａｏ，Ｆ．＆ Ｂｏｗｉｅ，Ｊ．Ｕ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ ２００５，ｒｅ７，２００５、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ＴＩＲドメインは、自然免疫経路で機能するシグナル伝達タンパク質において一般的に見られ、それらはタンパク質複合体の足場として機能する（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｌ．Ａ．＆Ｂｏｗｉｅ，Ａ．Ｇ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，７，３５３－３６４、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。興味深いことに、ＳＡＲＭ１－ＴＩＲドメインの二量体化は、軸索変性を誘導し、ＮＡＤ＋切断酵素として作用することによってＮＡＤ＋の分解を素早く引き起こすのに適している（Ｍｉｌｂｒａｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１８／０５７９８９；Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１５，３４８，４５３－４５７、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。軸索変性経路におけるＳＡＲＭ１の中心的な役割、およびその特定されたＮＡＤアーゼ活性を考え、ＳＡＲＭ１を調節でき、有用な治療薬として、例えば、末梢神経障害、外傷性脳損傷、および／または神経変性疾患を含む神経変性疾患から保護するように潜在的に機能することができる薬剤を特定する試みが行われている。ＳＡＲＭ１依存性ＮＡＤ＋消費は、軸索変性プログラムの中心的な生化学的事象である。とりわけ、本開示は、ＳＡＲＭ１を阻害するための方法を提供する。とりわけ、本開示は、軸索が損傷したニューロンを安定化する際の使用のための、ＳＡＲＭ１阻害剤とＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤との組み合わせを提供する。いくつかの実施形態において、かかる組み合わせは、軸索が変性するよりもむしろ修復されることを可能にする。
神経変性を治療する方法
ＤＬＫは、Ｎ末端キナーゼドメイン、続いて２つのロイシンジッパードメインおよびグリシン／セリン／プロリンリッチＣ末端ドメインを含有する混合系統キナーゼ（ＭＬＫ）ファミリーのメンバーである。ＤＬＫのパルミトイル化は、ニューロンにおける適切な機能に必要である。ニューロンにおけるＤＬＫの活性化は、ＭＫＫ４／７を介してストレス特異的ＪＮＫシグナル伝達を誘導し、ＰＥＲＫシグナル伝達を増加させる。いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、ＤＬＫのドミナントネガティブ阻害剤である。
ＮＡＭＰＴは、哺乳動物においてニコチンアミド（ＮＡＭ）をニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）に変換する、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）サルベージ経路における律速酵素である。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴの阻害は、ＮＭＮの減少をもたらす。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、ＮＭＮの合成を防止する。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、ＮＡＭＰＴのドミナントネガティブ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴの阻害は、ＮＡＭＰＴ依存性ＮＡＤ＋サルベージ経路を阻害する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＮＡＭＰＴを阻害する化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、１つ以上の疾患、障害、または状態に罹患する対象を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、１つ以上の疾患、障害、または状態は、ＳＡＲＭ１によって媒介される。
いくつかの実施形態において、１つ以上の疾患、障害、または状態は、急性である。いくつかの実施形態において、１つ以上の疾患、障害、または状態は、慢性的である。
いくつかの実施形態において、１つ以上の疾患、障害、または状態は、中枢神経系、末梢神経系、視神経、脳神経、またはそれらの組み合わせにおける軸索変性を特徴とする。
いくつかの実施形態において、提供される併用療法および方法は、細胞および組織の生存を改善するために、細胞および組織におけるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の細胞内レベルの増加を促進する。いくつかの実施形態において、提供される併用療法は、細胞および組織におけるＮＡＤ＋レベルを増加させる。いくつかの実施形態において、提供される併用療法および方法は、細胞および組織の生存を改善する。いくつかの実施形態において、提供される併用療法および方法は、急性事象の後に外部環境が安定するまで、ニューロンおよび／または細胞を安定させる。
いくつかの実施形態において、本開示は、神経変性疾患、障害、または状態を治療、予防、および／または改善するための方法であって、ＳＡＲＭ１阻害剤およびＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、軸索変性に関連している。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、軸索変性を治療、予防、および／または改善するための方法であって、それを必要とする対象に、ＳＡＲＭ１阻害剤をＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、提供される併用療法および／または方法は、ニューロン、無傷のニューロンの一部、またはニューロンに由来する細胞フラグメントの変性を防止または遅延する。いくつかの実施形態において、提供される組み合わせおよび／または方法は、軸索損傷の遠位にある軸索の部分の変性の進行を防止または遅延する。いくつかの実施形態において、提供される方法および／または組み合わせは、本明細書に記載されるように、ニューロンの生存を促進する安定剤として有用である。いくつかの実施形態において、提供される併用療法は、限定されないが、代謝、軸索の完全性、細胞内輸送、および活動電位の伝播を含む、軸索の機能を維持するために有用である。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、神経変性障害に関連する二次的状態を治療または予防する。かかる二次的状態には、筋障害、呼吸障害、不安神経症、うつ病、言語障害、肺塞栓症、心不整脈、および／または肺炎が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本開示は、神経変性疾患、障害、または状態を治療、予防、および／または改善する方法であって、ｉ）ａ）神経変性疾患、障害、または状態と診断されたか、そのリスクがあるか、またはその症状を示す対象、ならびにｂ）ＳＡＲＭ１阻害剤およびＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤を含む組み合わせを提供することと、ｉｉ）当該組み合わせを当該対象に当該神経変性疾患、障害、または状態が低減されるような条件下で投与することと、を含む、方法に関する。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＳＡＲＭ１阻害剤とＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤とを含む併用療法を提供する。いくつかの実施形態において、提供される併用療法は、ＳＡＲＭ１阻害剤、ＤＬＫ阻害剤、またはＮＡＭＰＴ阻害剤、および１つ以上の追加の治療薬を含む。
いくつかの実施形態において、提供される併用療法は、ＳＡＲＭ１阻害剤、ＤＬＫ阻害剤、またはＮＡＭＰＴ阻害剤、および１つ以上の追加の治療薬を含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療薬は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡアゴニスト、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン、リルズオール、エダラボン、レボドパ、カルビドパ、抗コリン作動薬、ブロモクリプチン、プラミペキソール、ロピニロール、および／またはアマンタジンから選択される。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療薬は、プレドニゾン、シクロスポリン、またはアザチオプリンなどの免疫抑制薬、および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）から選択される。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療薬は、抗うつ薬、抗けいれん薬、抗不整脈薬（例えば、メキシレチン）、および麻酔薬、アミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬、または塩酸デュロキセチンまたはベンラファキシンなどのより新しいセロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害薬を含む。いくつかの実施形態において、抗けいれん薬は、ガバペンチン、プレガバリン、トピラメート、およびカルバマゼピンのうちの１つである。いくつかの実施形態において、本開示と組み合わされる１つ以上の追加の治療薬は、抗てんかん治療を含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療薬は、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）である。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療薬は、限定されないが、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンベータ－１ｂ、酢酸グラチラマー、ダクリズマブ、テリフルノミド、フィンゴリモド、フマル酸ジメチル、アレムツズマブ、ミトキサントロン、オクレリズマブ、およびナタリズマブを含む、多発性硬化症疾患改善治療薬（ＤＭＴ）から選択される。
いくつかの実施形態において、かかる併用療法は、神経変性疾患、障害、または状態を治療、予防、および／または改善するために有用である。いくつかの実施形態において、提供される併用療法は、軸索変性を治療、予防、および／または改善するために有用である。いくつかの実施形態において、提供される併用療法は、軸索損傷に遠位である軸索の変性の進行を防止または遅延させるために有用である。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、破壊または病理学的ストレスに感受性のある軸索を特徴とする。かかる疾患または状態には、癌、糖尿病、神経変性疾患、心臓血管疾患、血液凝固、炎症、紅潮、肥満、老化、またはストレスが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、神経障害または軸索障害からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、軸索障害または神経障害は、ニューロンおよび／または支持細胞、例えば、グリア、筋細胞、または線維芽細胞などを含む任意の疾患、障害、または状態であり、特に、軸索損傷を含むそれらの疾患または状態である。軸索損傷は、外傷性損傷によって、あるいは疾患、状態、または有毒な分子もしくは薬物への曝露に起因する非機械的損傷によって、引き起こされ得る。かかる損傷の結果は、軸索の変性または機能不全、および機能的な神経活動の喪失であり得る。かかる軸索損傷を生じるか、またはそれと関連する疾患および状態は、大多数の神経障害性疾患および状態におけるものである。かかる神経障害は、末梢神経障害、中枢神経障害、およびそれらの組み合わせを含み得る。さらに、末梢神経障害の症状は、主に中枢神経系に集中された疾患によって生じる可能性があり、中枢神経系の症状は、本質的に末梢または全身性の疾患によって生じる可能性がある。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、外傷性神経損傷であり得る。いくつかの実施形態において、脊髄への損傷および／または外傷性脳損傷。いくつかの実施形態において、外傷性神経損傷は、鈍力外傷、閉鎖性頭部損傷、開放性頭部損傷、衝撃および／または爆発力への曝露、脳腔もしくは身体の神経支配領域におけるか、またはそれらへの貫通損傷である。いくつかの実施形態において、外傷性神経損傷は、軸索を変形、伸張、挫滅、または回転させる力である。いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、中枢神経系への急性損傷である。いくつかの実施形態において、状態は、中枢神経系への慢性損傷、例えば、脊髄への損傷、外傷性脳損傷、および／または外傷性軸索損傷であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、状態は、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、外傷性神経損傷は、眼圧の上昇から生じる。
いくつかの実施形態において、神経変性もしくは神経学的な疾患、障害、または状態は、軸索変性、軸索損傷、軸索障害、脱髄性疾患、中枢橋髄鞘崩壊、神経損傷疾患、障害、もしくは状態、代謝性疾患、ミトコンドリア疾患、代謝性軸索変性、白質脳症もしくは白質ジストロフィーに起因する軸索損傷に関連する。
いくつかの実施形態において、神経障害または軸索障害は、軸索変性に関連する。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、遺伝性または先天性の神経障害または軸索障害である。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、新生または体細胞の変異から生じる。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、特発性状態から生じる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の提供される方法は、例えば、中枢神経系（ニューロン）またはその一部の変性を阻害または予防するために有用である。いくつかの実施形態において、本開示は、例えば、末梢神経系ニューロンまたはその一部の変性を阻害するための方法として、有用であるＳＡＲＭ１阻害剤およびＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤を含む併用療法を提供する。
いくつかの実施形態において、末梢神経障害は、末梢神経への損傷を含み得、かつ／または神経の疾患によって、または全身性疾患の結果として引き起こされ得る。いくつかのかかる疾患には、糖尿病、尿毒症、ＡＩＤＳまたはらい病などの感染症、栄養欠乏症、アテローム性動脈硬化症などの血管またはコラーゲン障害、および全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、関節リウマチ、結節性多発動脈炎などの自己免疫疾患が含まれる。いくつかの実施形態において、末梢神経変性は、神経への外傷性（機械的）損傷、ならびに神経への化学的または熱的損傷から生じる。末梢神経を損傷するかかる状態には、手根管症候群、直接外傷、穿通性損傷、挫傷、骨折または骨脱臼などの圧迫または絞扼損傷、松葉杖の長期使用または１つの位置での長時間滞留、または腫瘍から生じ得る浅腓骨神経（尺骨、橈骨、または腓骨）を含む圧迫、神経内出血、虚血、寒冷もしくは放射線または特定の医薬品、あるいは除草剤または農薬などの有毒物質への曝露が含まれる。特に、神経損傷は、例えば、タキソール、シスプラチニン、プロテアソーム阻害剤、またはビンクリスチンなどのビンカアルカロイドなどの細胞毒性抗癌剤に起因する化学的損傷から引き起こされ得る。かかる末梢神経障害の典型的な症状には、脱力感、しびれ、知覚異常（灼熱感、擽感、刺痛、またはうずきなどの異常な感覚）、ならびに腕、手、脚、および／または足の痛みが含まれる。いくつかの実施形態において、神経障害はミトコンドリア機能障害に関連する。かかる神経障害は、エネルギーレベルの低下、すなわち、ＮＡＤ＋およびＡＴＰのレベルの低下を示し得る。
いくつかの実施形態において、中枢神経系における神経障害または軸索障害に関連する神経変性疾患、障害、または状態には、例えば、アルツハイマー病、老人性認知症、ピック病、およびハンチントン病などの進行性認知症を含む疾患、例えば、パーキンソン病、運動ニューロン、進行性運動失調、および筋萎縮性側索硬化症などの筋機能に影響を与える中枢神経系疾患、例えば、多発性硬化症などの脱髄性疾患が含まれる。頭または脊椎への機械的損傷または外傷も、脳および脊髄における神経損傷または変性を引き起こし得る。いくつかの実施形態において、虚血および／または脳卒中、ならびに栄養欠乏症および化学療法剤などの化学的毒性などの状態は、中枢神経系神経障害を引き起こし得る。
いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害または軸索障害には、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ヘルペス感染症、糖尿病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脱髄性疾患、虚血または脳卒中、前頭側頭型認知症、運動失調、シャルコー・マリー・トゥース病、視神経脊髄炎、外傷性脳損傷、化学的損傷、熱損傷、およびＡＩＤＳが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の併用療法が投与される対象は、神経変性疾患、障害、または状態に罹患しているか、または罹患しやすい対象である。いくつかの実施形態において、対象は、神経変性疾患、障害、または状態を発症するリスクがある。いくつかの実施形態において、本開示は、神経変性疾患、障害、または状態を発症するリスクのある対象に、ＳＡＲＭ１阻害剤をＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、軸索変性を特徴とする。
いくつかの実施形態において、神経変性または神経学的疾患、障害、または状態は、脊髄損傷、脳卒中、多発性硬化症、進行性多巣性白質脳症、先天性髄鞘形成不全、脳脊髄炎、急性播種性脳脊髄炎、橋中心髄鞘崩壊、浸透圧性低ナトリウム血症、低酸素性脱髄、虚血性脱髄、副腎白質ジストロフィー、アレクサンダー病、ニーマンピック病、ペリツェウスメルツバッハー病、脳室周囲白質軟化症、球形細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、ワーラー変性、視神経炎、横断性脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、テイサックス病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、外傷性脳損傷、放射線後損傷、化学療法の神経学的合併症（化学療法誘発性神経障害、ＣＩＰＮ）、神経障害、急性虚血性視神経障害、ビタミンＢ１２欠乏症、孤立性ビタミンＥ欠乏症候群、バッセン・コルンツヴァイク症候群、緑内障、レーバー遺伝性視神経萎縮症（神経障害）、レーバー先天性黒内障、視神経脊髄炎、異染性白質ジストロフィー、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎縮症、外傷性緑内障、熱帯痙性麻痺ヒトＴリンパ球向性ウイルス１（ＨＴＬＶ－１）関連脊髄症、ウェストナイルウイルス脳炎、ラクロスウイルス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、本態性振戦、シャルコー・マリー・トゥース病、運動ニューロン疾患、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、遺伝性感覚性自律神経性神経障害（ＨＳＡＮ）、副腎脊髄神経障害、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、フリードリッヒ運動失調、遺伝性運動失調、騒音誘発性聴力損失、先天性聴力損失、加齢性聴力損失、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、アミロイドーシス、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ神経障害、腸神経障害および軸索障害、ギランバレー症候群、重度急性運動性軸索神経障害（ＡＭＡＮ）、クロイツフェルトヤコブ病、伝染性海綿状脳症、脊髄小脳失調症、子癇前症、遺伝性痙性対麻痺、痙性対麻痺、家族性痙性対麻痺、フランス定住症、ストランペルロレイン病、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、ニューロンまたは軸索の損傷を生じるか、またはそれに関連する状態を含む。かかる神経変性疾患、障害、または状態は、末梢神経障害、中枢神経障害、またはそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態において、末梢神経障害は、主に中枢神経系に集中された疾患によって生じる可能性があり、中枢神経系神経障害は、本質的に末梢または全身性の疾患によって生じる可能性がある。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、急性末梢神経障害である。いくつかの実施形態において、急性末梢神経障害は、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）である。ＣＩＰＮは、様々な薬物によって誘発され得、限定されないが、サリドマイド、エポチロン（例えば、イキサベピロン）、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、およびビンデシン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、プラチナベースの薬物（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン）、およびオーリスタチン（例えば、結合モノメチルオーリスタチンＥ）などが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本開示は、軸索変性、軸索損傷、軸索障害、脱髄性疾患、橋中心髄鞘崩壊症、神経損傷疾患または障害、代謝性疾患、ミトコンドリア疾患、代謝性軸索変性、白質脳症または白質ジストロフィーに起因する軸索損傷に関連する神経変性または神経学的疾患もしくは状態を、治療、予防、および／または改善する方法を提供する。いくつかの実施形態において、軸索変性は、ＮＡＤ＋の減少または枯渇から生じる。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、中枢神経系の疾患または障害、末梢神経障害または障害、視神経の障害、代謝障害、外傷性損傷、ウイルス性脳炎、毒性分子または薬物への曝露、疼痛に関連する神経障害である。いくつかの実施形態において、ウイルス性脳炎は、エンテロウイルス、アルボウイルス、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされるものを含む。いくつかの実施形態において、ウイルス性脳炎には、ウェストナイルウイルス脳炎、ラクロスウイルス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、およびＡＩＤＳ認知症複合（ＨＩＶ認知症、ＨＩＶ脳症、およびＨＩＶ関連認知症としても知られる）が含まれる。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、疼痛を生じる状態に関連している。本開示の方法に従って治療することができる疼痛神経障害には、慢性疼痛、線維筋痛、脊椎痛、手根管症候群、癌による疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、手術による疼痛、筋痙攣、背痛、内臓痛、損傷による疼痛、歯痛、神経性または神経障害性疼痛など神経痛、神経の炎症または損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靭帯の断裂、および糖尿病の状態に関連するものが含まれる。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、中枢神経系に影響を与える。いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症、ハンチントン病、老人性認知症、ピック病、テイサックス疾患、運動ニューロン疾患、運動失調、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、バッセン・コルンツヴァイク症候群、シャルコー・マリー・トゥース病、運動ニューロン疾患、遺伝性感覚性自律神経性神経障害（ＨＳＡＮ）、副腎脊髄神経障害、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、および／またはフリードリッヒ運動失調を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、末梢神経系に影響を与える。いくつかの実施形態において、末梢神経障害は、末梢神経への損傷を含み得、かつ／または神経の疾患によって、または全身性疾患の結果として引き起こされ得る。いくつかの実施形態において、末梢神経障害は、糖尿病、尿毒症、ＡＩＤＳまたはらい病などの感染症、栄養欠乏症、アテローム性動脈硬化症などの血管またはコラーゲン障害、および全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、関節リウマチ、結節性多発動脈炎などの自己免疫疾患から選択される。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、視神経に影響を与える。いくつかの実施形態において、状態は、視神経に影響を与える急性状態であり、例えば、急性視神経障害（ＡＯＮ）または急性閉塞隅角緑内障が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、状態は、遺伝性または特発性の網膜状態である。いくつかの実施形態において、状態は、例えば、緑内障をもたらす眼圧の増加など、眼圧を増加させる。いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、例えば視神経の、軸索変性を生じ、視力の喪失をもたらすような、遺伝性または特発性の網膜状態である。いくつかの実施形態において、状態は、視神経に影響を与える慢性状態であり、例えば、レーバー先天性黒内障、レーバー遺伝性視神経障害、原発性開放隅角緑内障、および常染色体優性視神経萎縮が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、視神経神経障害には、緑内障、色素性網膜炎および外側網膜神経障害に関連するものなどの網膜神経節変性、視神経神経炎、および／または多発性硬化症に関連する変性が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、視神経への視神経障害神経外傷性損傷には、例えば、腫瘍除去中の損傷が含まれ得る。いくつかの実施形態において、視神経神経障害は、ケル病およびレーバー遺伝性視神経障害などの遺伝性視神経障害、巨細胞性動脈炎に続発するものなどの虚血性視神経障害、レーバー神経障害を含む神経変性疾患などの代謝性視神経障害、ビタミンＢ１２または葉酸の欠乏などの栄養欠乏症、エタンブトールまたはシアン化物に起因するなどの毒性、有害な薬物反応によって引き起こされる神経障害、およびビタミン欠乏症によって引き起こされる神経障害である。虚血性視神経障害には、非動脈炎性前部虚血性視神経障害も含まれる。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、末梢神経障害または末梢神経系障害である。いくつかの実施形態において、末梢神経障害は、代謝起源の全身性疾患に関連する広範囲の末梢神経障害を含む代謝性および内分泌性神経障害である。かかる疾患および障害には、とりわけ、例えば、真性糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、アクロメガリー、ポルフィリン症、脂質／糖脂質代謝障害、栄養／ビタミン欠乏症、およびミトコンドリア障害が含まれる。いくつかの実施形態において、これらの末梢神経障害は、代謝経路の調節不全に起因するミエリンおよび軸索の構造または機能の変化による末梢神経の関与によって特定することができる。
いくつかの実施形態において、対象は、軸索変性を特徴とする状態を発症するリスクがある。いくつかの実施形態において、対象は、例えば、対象の遺伝子型、軸索変性に関連する状態の診断、ならびに／あるいは薬剤への曝露および／または軸索変性を誘発する状態に基づいて、軸索変性のリスクがあると特定される。
いくつかの実施形態において、対象は、軸索変性を特徴とする状態を有する。いくつかの実施形態において、対象は、軸索変性を特徴とする状態と診断されている。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される併用療法は、対象の集団に投与されると、併用療法が神経変性の１つ以上の症状または特性を低減させることを特徴とする。例えば、いくつかの実施形態において、関連する症状または特性は、ニューロン破壊の程度、速度、および／またはタイミングからなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態において、対象は、神経変性のリスク因子として特定される活動に従事し、例えば、外傷性神経損傷の高い機会を有するコンタクトスポーツまたは職業に従事する対象である。いくつかの実施形態において、コンタクトスポーツには、アメリカンフットボール、バスケットボール、ボクシング、ダイビング、フィールドホッケー、フットボール、アイスホッケー、ラクロス、武道、ロデオ、ラグビー、スキージャンプ、ウォーターポロ、レスリング、野球、サイクリング、チアリーディング、フェンシング、陸上競技、体操、ハンドボール、乗馬、スケート、スキー、スケートボーディング、ソフトボール、スカッシュ、アルティメットフリスビー、バレーボール、および／またはウィンドサーフィンが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、それを必要とする対象集団に本明細書に記載されるような併用療法を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象および／または対象集団は、高齢である。
いくつかの実施形態において、提供される併用療法は、例えば、軸索および／またはニューロンの変性を特徴とする状態を発症するリスクのある集団を治療するのに、有用である。いくつかの実施形態において、集団は、外傷性神経損傷の可能性が高い活動に従事する個人から引き出される。いくつかの実施形態において、集団は、コンタクトスポーツまたは他の高リスク活動に従事する運動選手から引き出される。いくつかの実施形態において、対象集団は、軍隊または軍の請負業者のメンバーである人々から引き出される。
いくつかの実施形態において、対象および／または対象集団は、神経変性の遺伝的リスク因子を有することが知られている。いくつかの実施形態において、対象および／または対象集団は、神経変性疾患の家族歴を有する。いくつかの実施形態において、対象および／または対象集団は、神経変性の既知の遺伝的リスク因子の１つ以上のコピーを発現する。いくつかの実施形態において、対象および／または対象集団は、神経変性の高い発生率を有する集団から引き出される。いくつかの実施形態において、対象および／または対象集団は、第９染色体のオープンリーディングフレーム７２におけるヘキサヌクレオチド反復伸長を有する。いくつかの実施形態において、対象および／または対象集団は、ＡｐｏＥ４対立遺伝子の１つ以上のコピーを有する。
いくつかの実施形態において、提供される併用療法が投与される対象は、軸索変性に関連する１つ以上の徴候または症状を示す。いくつかの実施形態において、対象は、いかなる神経変性の兆候または症状も示さない。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、神経障害または軸索障害からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、本開示は、神経障害または軸索障害からなる群から選択される１つ以上の神経変性疾患、障害、または状態を治療する、ＳＡＲＭ１阻害剤およびＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤を含む併用療法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、例えば、軸索変性に関連する神経障害または軸索障害を治療するために、ＳＡＲＭ１阻害剤およびＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤を含む併用療法を提供する。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、遺伝性または先天性の神経障害または軸索障害である。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、新生または体細胞の変異から生じる。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、特発性状態から生じる。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、本明細書に含有されるリストから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、神経変性の１つ以上の症状または特性を低減させる。例えば、いくつかの実施形態において、関連する症状または特性は、ニューロン破壊の程度、速度、および／またはタイミングからなる群から選択され得る。いくつかの実施形態において、ニューロン破壊は、軸索変性、シナプスの喪失、樹状突起の喪失、シナプス密度の喪失、樹状突起分岐の喪失、軸索分岐の喪失、ニューロン密度の喪失、髄鞘形成の喪失、ニューロン細胞体の喪失、シナプス増強の喪失、作用電位増強の喪失、細胞骨格安定性の喪失、軸索輸送の喪失、イオンチャネル合成および代謝回転の喪失、神経伝達物質合成の喪失、神経伝達物質放出および再取り込み能力の喪失、軸索電位伝播の喪失、ニューロンの過興奮性、および／またはニューロンの低興奮性であり得るか、またはそれらを含み得る。いくつかの実施形態において、ニューロン破壊は、適切な静止ニューロン膜電位を維持することができないことを特徴とする。いくつかの実施形態において、ニューロン破壊は、封入体、プラーク、および／または神経原線維変化の出現を特徴とする。いくつかの実施形態において、ニューロン破壊は、ストレス顆粒の出現を特徴とする。いくつかの実施形態において、ニューロン破壊は、システイン－アスパラギン酸プロテアーゼ（カスパーゼ）ファミリーのうちの１つ以上のメンバーの細胞内活性化を特徴とする。いくつかの実施形態において、ニューロン破壊は、プログラム化細胞死（例えば、アポトーシス、ピロトーシス、フェロアポトーシス、および／または壊死）および／または炎症を受けているニューロンを特徴とする。
特定の実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤とＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤とを含む組み合わせは、分析ツールとして、例えば、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本開示による治療薬として有用である。
本開示によって提供されるかかる組み合わせはまた、生物学的および病理学的現象におけるＳＡＲＭ１ ＮＡＤアーゼ機能の試験、ならびにインビトロまたはインビボでの新規ＳＡＲＭ１活性阻害剤の比較評価のために有用である。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤とＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤とを含む組み合わせは、軸索の完全性を試験するために有用である。いくつかの実施形態において、かかる組み合わせは、アポトーシスを試験するために有用である。
いくつかの実施形態において、提供される組み合わせは、ニューロンまたはその一部の変性を阻害するために有用である。いくつかの実施形態において、提供される組み合わせは、軸索が損傷しているニューロンを治療するのに有用である。いくつかの実施形態において、提供される組み合わせは、インビボでニューロンまたはその一部の変性を阻害するのに有用である。いくつかの実施形態において、提供される組み合わせは、ニューロンの生存をインビトロで促進する安定剤として有用である。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象に由来するニューロンの変性を阻害するための方法であって、対象にＳＡＲＭ１阻害剤をＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、提供される組み合わせは、軸索が損傷しているニューロンを治療するのに有用である。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＮＡＤ＋の細胞内濃度を増加させる方法であって、生物学的試料をＳＡＲＭ１阻害剤およびＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤と接触させることを含む、方法に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、細胞内ｃＡＤＰＲの増加を防止する方法であって、細胞をＳＡＲＭ１阻害剤およびＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤と接触させることを含む、方法に関する。
いくつかの実施形態において、本開示は、例えば、神経変性に関連するバイオマーカーに影響を与える際に有用である、ＳＡＲＭ１阻害剤およびＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤を含む併用療法を提供する。いくつかの実施形態において、バイオマーカーの変化は、全身的に、あるいは対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）、血液、血漿、血清、および／または組織の試料を用いて検出することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の提供される方法を使用して、対象のＣＳＦ、血液、血漿、血清、および／または組織に含有されるニューロフィラメント軽鎖タンパク質（ＮＦ－Ｌ）および／またはニューロフィラメント重鎖タンパク質（ＮＦ－Ｈ）の濃度における変化に影響を与えることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の提供される方法は、ニューロンおよび／または軸索における構成的ＮＡＤ＋および／またはｃＡＤＰＲレベルに影響を与えることができる。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、本明細書に記載されるような併用療法を、１つ以上のバイオマーカーの存在または非存在に基づいて対象または対象集団に投与することを含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、対象および／または対象集団におけるバイオマーカーのレベルをモニタリングして、それに応じて投薬レジメンを調整することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の提供される方法は、対象における１つ以上の神経変性関連タンパク質のレベルにおける検出可能な変化に影響を与えることができる。かかるタンパク質には、アルブミン、アミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、グリア線維性酸タンパク質（ＧＦＡＰ）、心臓型脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）、単球ケモアトラクチンタンパク質（ＭＣＰ）－１、ニューログラニン、神経特異的エノライゼ（ＮＳＥ）、可溶性アミロイド前駆体タンパク質（ｓＡＰＰ）α、ｓＡＰＰβ、骨髄細胞に発現する可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ）２、ホスホ－タウ、および／または総タウが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、Ｃｃｌ２、Ｃｃｌ７、Ｃｃｌ１２、Ｃｓｆ１、および／またはＩｌ６を含むがこれらに限定されないサイトカインおよび／またはケモカインにおける変化に影響を与えることができる。
いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＲＭ１によるＮＡＤ＋の結合を低減または阻害する。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、１つ以上の触媒性残基（例えば、ＳＡＲＭ１の触媒的間隙）を含むポケット内でＳＡＲＭ１に結合する。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、非触媒性残基に結合する。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＲＭ１活性のアロステリックモジュレーターである。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＲＭ１ ＮＡＤアーゼ活性を低減させる。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、ＮＡＤ＋によるＳＡＲＭ１の結合を低減または阻害する方法であって、それを必要とする対象に、ＳＡＲＭ１阻害剤とＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤との組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤およびＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤は、対象に同時投与される。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、ＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤に曝露された対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤およびＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤は、それぞれ連続して投与される。いくつかの実施形態において、対象は、最初にＳＡＲＭ１阻害剤を投与され、続いてＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤を投与される。いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤は、ＳＡＲＭ１阻害剤の前に投与される。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、ＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤が投与されているか、または投与された対象に投与される。
いくつかの実施形態において、提供される方法および／または併用療法は、ＳＡＲＭ１の活性を阻害する。代替的または追加的に、いくつかの実施形態において、提供される方法および／または併用療法は、神経変性の１つ以上の属性を軽減する。いくつかの実施形態において、本開示は、軸索変性に関連する神経変性疾患、障害、または状態を治療、予防、および／または改善する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、小分子、ポリペプチド、ペプチドフラグメント、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、マイクロＲＮＡ、またはアプタマー）、抗体、ドミナントネガティブ阻害剤、またはリボザイムである。
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、小分子である。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、ｓｉＲＮＡである。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、ポリペプチドである。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、ペプチドフラグメントである。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、核酸である。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、小分子、ポリペプチド、ペプチドフラグメント、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、マイクロＲＮＡ、またはアプタマー）、抗体、ドミナントネガティブ阻害剤、またはリボザイムである。
いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、小分子である。いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、ｓｉＲＮＡである。いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、ポリペプチドである。いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、ペプチドフラグメントである。いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、核酸である。いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、小分子、ポリペプチド、ペプチドフラグメント、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、マイクロＲＮＡ、またはアプタマー）、抗体、ドミナントネガティブ阻害剤、またはリボザイムである。
いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、小分子である。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、ｓｉＲＮＡである。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、ポリペプチドである。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、ペプチドフラグメントである。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、核酸である。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＳＡＲＭ１阻害剤（例えば、本明細書に記載される形態）、そのプロドラッグ、または活性代謝物を含む、および／または送達する組成物を提供する。特定の実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤を含む組成物は、対象にＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤と組み合わせて投与する際の使用のために製剤化される。
いくつかの実施形態において、提供される方法および／または併用療法は、細胞および組織の生存を改善するために、細胞および組織におけるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の細胞内レベルの増加を促進する。いくつかの実施形態において、提供される方法および／または併用療法は、細胞および／または組織におけるＮＡＤ＋レベルの低下を防止する。いくつかの実施形態において、提供される方法および／または併用療法は、ＮＡＤ＋異化作用を低減させる。さらなる実施形態において、提供される方法および／または併用療法は、細胞および組織の生存を改善するために、細胞および組織におけるＮＡＤ＋レベルを増加させる。いくつかの実施形態において、提供される方法は、ＳＡＲＭ１がＮＡＤ＋に効率的に結合する能力を低減または阻害する。いくつかの実施形態において、提供される方法は、ドミナントネガティブメカニズムを介してＳＡＲＭ１を阻害する。いくつかの実施形態において、提供される併用療法および／または方法は、急性事象の後に外部環境が安定するまで、ニューロンおよび／または細胞を安定させる。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤と組み合わせて使用するためのＳＡＲＭ１阻害剤を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、かかる組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＳＡＲＭ１阻害剤をＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤とともに含む化合物を含むおよび／または送達する組成物を提供する。いくつかの実施形態において、かかる組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む薬学的に許容される組成物である。
ＳＡＲＭ１阻害剤
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、小分子、ポリペプチド、ペプチドフラグメント、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、マイクロＲＮＡ、またはアプタマー）、抗体、ドミナントネガティブ阻害剤、またはリボザイムである。
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、小分子である。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、ｓｉＲＮＡである。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、ポリペプチドである。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、ペプチドフラグメントである。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、核酸である。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、１つ以上の触媒性残基（例えば、ＳＡＲＭ１の触媒的間隙）を含むポケット内でＳＡＲＭ１に結合する。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、アロステリック部位に結合することによってＳＡＲＭ１活性を阻害する。
ｉ．小分子ＳＡＲＭ１阻害剤
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、小分子である。
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物、
Figure 2022514526000042
 あるいはその薬学的に許容される塩から選択され、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、
Figure 2022514526000043
 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘａ、Ｘｂ、Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、Ｚｂ、Ｚｃ、Ｚｄ、およびＲｚａの各々は、以下で定義される通りである。
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、式Ｉの化合物、
Figure 2022514526000044
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Figure 2022514526000045
 の各々は、独立して単結合または二重結合であり、
Ｘ１は、ＮおよびＣ－Ｒｘ１から選択され、
Ｒｘ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ’、および－ＯＲ’から選択され、
Ｘ２は、ＮおよびＣ－Ｒｘ２から選択され、
Ｒｘ２は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ’、－ＯＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ‘、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、および－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２から選択され、
Ｙ１は、
Figure 2022514526000046
 が二重結合である場合にＮおよびＣ－Ｒｙ１から選択されるか、またはＹ１は、
Figure 2022514526000047
 が単結合である場合にＣＨ（Ｒｙ１）もしくはＣ（Ｒｙ１）２であり、
Ｒｙ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ’、－ＯＲ’、および－Ｎ（Ｒ’）２から選択され、
Ｙ２は、
Figure 2022514526000048
 が二重結合である場合にＮおよびＣ－Ｒｙ２から選択されるか、またはＹ２は、
Figure 2022514526000049
 が単結合である場合にＮ－Ｒ’およびＣ（Ｏ）から選択され、
Ｙ３は、
Figure 2022514526000050
 が二重結合である場合にＮおよびＣ－Ｒｙ３から選択されるか、またはＹ３は、
Figure 2022514526000051
 が単結合である場合にＮ－Ｒ’およびＣ（Ｏ）から選択され、
各Ｒｙ２およびＲｙ３は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ’、－ＯＲ’、および－Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択され、
Ｚ１は、
Figure 2022514526000052
 が二重結合である場合にＮおよびＣ－Ｒｚ１から選択されるか、またはＺ１は、
Figure 2022514526000053
 が単結合である場合にＣＨ（Ｒｚ１）もしくはＣ（Ｒｚ１）２であり、
Ｒｚ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｒ’、－（Ｃ１～６アルキレン）ＯＲ’、－（Ｃ１～６アルキレン）Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ‘、
－ＳＲ’、－ＳＦ５、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯＲ’、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、および－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２から選択され、
Ｚ２は、ＮおよびＣ－ＲＺ２から選択され、
Ｒｚ２は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ’、－ＯＲ’、および－Ｎ（Ｒ’）２から選択され、
各Ｒ’は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニルから独立して選択され、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、またはＣ２～６アルキニルの各々は、任意選択的にハロゲンによって置換されており、
Ｒ’が２つの例では、それらが結合している窒素原子とともに、３～６員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成する。
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、式Ｉの化合物、
Figure 2022514526000054
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Figure 2022514526000055
 の各々は、独立して単結合または二重結合であり、
Ｘ１は、ＮおよびＣ－Ｒｘ１から選択され、
Ｒｘ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ’、および－ＯＲ’から選択され、
Ｘ２は、ＮおよびＣ－Ｒｘ２から選択され、
Ｒｘ２は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ’、－ＯＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ‘、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、および－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２から選択され、
Ｙ１は、
Figure 2022514526000056
 が二重結合である場合にＮおよびＣ－Ｒｙ１から選択されるか、またはＹ１は、
Figure 2022514526000057
 が単結合である場合にＣＨ（Ｒｙ１）もしくはＣ（Ｒｙ１）２であり、
Ｒｙ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ’、－ＯＲ’、および－Ｎ（Ｒ’）２から選択され、
Ｙ２は、
Figure 2022514526000058
 が二重結合である場合にＮおよびＣ－Ｒｙ２から選択されるか、またはＹ２は、
Figure 2022514526000059
 が単結合である場合にＮ－Ｒ’およびＣ（Ｏ）から選択され、
Ｙ３は、
Figure 2022514526000060
 が二重結合である場合にＮおよびＣ－Ｒｙ３から選択されるか、またはＹ３は、
Figure 2022514526000061
 が単結合である場合にＮ－Ｒ’およびＣ（Ｏ）から選択され、
各Ｒｙ２およびＲｙ３は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ’、－ＯＲ’、および－Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択され、
Ｚ１は、
Figure 2022514526000062
 が二重結合である場合にＮおよびＣ－Ｒｚ１から選択されるか、またはＺ１は、
Figure 2022514526000063
 が単結合である場合にＣＨ（Ｒｚ１）もしくはＣ（Ｒｚ１）２であり、
Ｒｚ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｒ’、－（Ｃ１～６アルキレン）ＯＲ’、－（Ｃ１～６アルキレン）Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ‘、
－ＳＲ’、－ＳＦ５、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯＲ’－ＳＯ２Ｒ’Ｉ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、および－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２から選択され、
Ｚ２は、ＮおよびＣ－ＲＺ２から選択され、
Ｒｚ２は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ’、－ＯＲ’、および－Ｎ（Ｒ’）２から選択され、
各Ｒ’は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニルから独立して選択され、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、またはＣ２～６アルキニルの各々は、任意選択的にハロゲンによって置換されており、
Ｒ’が２つの例では、それらが結合している窒素原子とともに、３～６員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成する。
式Ｉについて上記で一般的に定義されているように、
Figure 2022514526000064
 の各々は、独立して単結合または二重結合である。式Ｉのいくつかの実施形態において、
Figure 2022514526000065
 の各々は、二重結合である。式Ｉのいくつかの実施形態において、
Figure 2022514526000066
 の各々は、単結合である。式Ｉのいくつかの実施形態において、
Figure 2022514526000067
 は単結合であり、
Figure 2022514526000068
 は二重結合である。式Ｉのいくつかの実施形態において、
Figure 2022514526000069
 は二重結合であり、
Figure 2022514526000070
 は単結合である。
以下の構造を有する式Ｉの化合物は、
Figure 2022514526000071
 Ｒ’がＨの場合、２つの互変異性体型で存在できることが理解されるであろう。
Figure 2022514526000072
したがって、Ｙ２がＮ－Ｈであり、Ｙ３がＣ（Ｏ）である式Ｉの化合物は、いずれかの互変異性体型で描くことができることが理解されよう。
同様に、以下の構造を有する式Ｉの化合物は、
Figure 2022514526000073
 Ｒ’がＨの場合、２つの互変異性体型で存在できることが理解されるであろう。
Figure 2022514526000074
したがって、Ｙ２がＣ（Ｏ）であり、Ｙ３がＮ－Ｈである式Ｉの化合物は、いずれかの互変異性体型で描くことができることが理解されよう。
式Ｉについて上記で一般に定義されるように、Ｘ１は、ＮおよびＣ－Ｒｘ１から選択される。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｘ１はＮである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｘ１はＣ－Ｒｘ１である。
式Ｉについて上記で一般的に定義されるように、Ｒｘ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ’、および－ＯＲ’から選択される。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ１は、－Ｒ’である。式Ｉのいくつかのかかる実施形態において、Ｒ’はＨである。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ１はＨである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ１は－Ｒ’であり、このときＲ’は－Ｃ１～６アルキルである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ１は－Ｒ’であり、このときＲ’は－ＣＨ３である。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ１は－ＣＨ３である。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ１は－ＯＲ’である。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ１は－ＯＲ’であり、このときＲ’はＨである。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ１は－ＯＨである。
式Ｉについて上記で一般に定義されるように、Ｘ２は、ＮおよびＣ－Ｒｘ２から選択される。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｘ２はＮである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｘ２はＣ－Ｒｘ２である。
式Ｉについて上記で一般に定義されるように、Ｒｘ２は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ’、－ＯＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ‘、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、および－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２から選択される。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ２は、－Ｒ’である。式Ｉのいくつかのかかる実施形態において、Ｒ’はＨである。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ２はＨである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ２は－Ｒ’であり、このときＲ’は－Ｃ１～６アルキルである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ２は－Ｒ’であり、このときＲ’は－ＣＨ３である。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ２は－ＣＨ３である。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ２はハロゲンである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ２はクロロである。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ２は－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’である。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ２は－ＮＨＳＯ２Ｒ’である。式Ｉのかかるいくつかの実施形態において、Ｒ’は－Ｃ１～６アルキルである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ２は－ＮＨＳＯ２Ｒ’であり、このときＲ’は－ＣＨ３である。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ２は－ＮＨＳＯ２Ｒ’であり、このときＲ’は－ＣＨ２ＣＨ３である。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ２は－ＮＨＳＯ２Ｒ’であり、このときＲ’はシクロプロピルである。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ２は－Ｎ（Ｒ’）２である。式Ｉのいくつかのかかる実施形態において、各Ｒ’はＨである。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ２は－ＮＨ２である。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ２は－Ｎ（Ｒ’）２であり、このとき各Ｒ’は、Ｈおよび－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ２は－Ｎ（Ｒ’）２であり、このとき各Ｒ’は、Ｈおよび－ＣＨ３から独立して選択される。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ２は－ＮＨＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｘ２は－Ｎ（ＣＨ３）２である。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ２は－ＯＲ’である。式Ｉのいくつかのかかる実施形態において、Ｒ’はＨである。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ２は－ＯＨである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ２は－ＯＲ’であり、このときＲ’は－Ｃ１～６アルキルである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ２は－ＯＲ’であり、このときＲ’は－ＣＨ３である。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ２は－ＯＣＨ３である。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ２は、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である。式Ｉのいくつかのかかる実施形態において、各Ｒ’は、Ｈおよび－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ２は－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、このとき各Ｒ’は、Ｈおよび－ＣＨ３から独立して選択される。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ２は－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
式Ｉについて上記で一般的に定義されているように、Ｙ１は、
Figure 2022514526000075
 が二重結合である場合にＮおよびＣ－Ｒｙ１から選択されるか、またはＹ１は、
Figure 2022514526000076
 が単結合である場合にＣＨ（Ｒｙ１）もしくはＣ（Ｒｙ１）２である。式Ｉのいくつかの実施形態において、
Figure 2022514526000077
 は二重結合であり、Ｙ１はＮである。式Ｉのいくつかの実施形態において、
Figure 2022514526000078
 は二重結合であり、Ｙ１は、Ｃ－Ｒｙ１である。式Ｉのいくつかの実施形態において、
Figure 2022514526000079
 は単結合であり、Ｙ１はＣＨ（Ｒｙ１）である。式Ｉのいくつかの実施形態において、
Figure 2022514526000080
 は単結合であり、Ｙ１はＣ（Ｒｙ１）２である。
式Ｉについて上記で一般的に定義されるように、Ｒｙ１は、ハロゲン、－ＣＮ、および－Ｒ’から選択される。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ１は、－Ｒ’である。式Ｉのいくつかのかかる実施形態において、－Ｒ’はＨである。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ１はＨである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ１は－Ｎ（Ｒ’）２である。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ１は－ＮＨ２である。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ１は－ＯＲ’である。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ１は－ＯＣＨ３である。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ１は－ＯＨである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ１はハロゲンである。式Ｉのいくつかのかかる実施形態において、Ｒｙ１はフルオロまたはブロモである。
式Ｉについて上記で一般的に定義されているように、Ｙ２は、
Figure 2022514526000081
 が二重結合である場合にＮおよびＣ－Ｒｙ２から選択されるか、またはＹ２は、
Figure 2022514526000082
 が単結合である場合にＮ－Ｒ’およびＣ（Ｏ）から選択される。式Ｉのいくつかの実施形態において、
Figure 2022514526000083
 は二重結合であり、Ｙ２はＮである。式Ｉのいくつかの実施形態において、
Figure 2022514526000084
 は二重結合であり、Ｙ２は、Ｃ－Ｒｙ２である。式Ｉのいくつかの実施形態において、
Figure 2022514526000085
 は単結合であり、Ｙ２はＮ－Ｒ’である。式Ｉのいくつかの実施形態において、
Figure 2022514526000086
 は単結合であり、Ｙ２はＣ（Ｏ）である。
式Ｉについて上記で一般的に定義されているように、Ｙ３は、
Figure 2022514526000087
 が二重結合である場合にＮおよびＣ－Ｒｙ３から選択されるか、またはＹ３は、
Figure 2022514526000088
 が単結合である場合にＮ－Ｒ’およびＣ（Ｏ）から選択される。式Ｉのいくつかの実施形態において、
Figure 2022514526000089
 は二重結合であり、Ｙ３はＮである。式Ｉのいくつかの実施形態において、
Figure 2022514526000090
 は二重結合であり、Ｙ３は、Ｃ－Ｒｙ３である。式Ｉのいくつかの実施形態において、
Figure 2022514526000091
 は単結合であり、Ｙ３はＮ－Ｒ’である。式Ｉのいくつかの実施形態において、
Figure 2022514526000092
 は単結合であり、Ｙ３はＣ（Ｏ）である。
式Ｉについて上記で一般的に定義されているように、各Ｒｙ２およびＲｙ３は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ’、－ＯＲ’、および－Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ２は、－Ｒ’である。式Ｉのいくつかのかかる実施形態において、－Ｒ’はＨである。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ２はＨである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ２はハロゲンである。式Ｉのいくつかのかかる実施形態において、Ｒｙ２はフルオロまたはブロモである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ２は－ＯＲ’である。式Ｉのいくつかのかかる実施形態において、Ｒ’はＨである。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ２は－ＯＨである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ２は－ＯＲ’であり、このときＲ’は－Ｃ１～６アルキルである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ２は－ＯＣＨ３である。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ３は、－Ｒ’である。式Ｉのいくつかのかかる実施形態において、－Ｒ’はＨである。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ３はＨである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ３は－Ｒ’であり、このときＲ’は－Ｃ１～６アルキルである。式Ｉのいくつかのかかる実施形態において、－Ｒ’はＣＨ３である。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ３はＣＨ３である。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ３はハロゲンである。式Ｉのいくつかのかかる実施形態において、Ｒｙ３は、クロロまたはブロモである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ３は－ＯＲ’である。式Ｉのいくつかのかかる実施形態において、Ｒ’はＨである。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ３は－ＯＨである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ３は－ＯＲ’であり、このときＲ’は－Ｃ１～６アルキルである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ３は－ＯＣＨ３である。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ３は－Ｎ（Ｒ’）２である。式Ｉのいくつかのかかる実施形態において、各Ｒ’はＨである。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ３は－ＮＨ２である。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ３は－Ｎ（Ｒ’）２であり、このとき各Ｒ’は、Ｈおよび－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される。式Ｉのいくつかのかかる実施形態において、Ｒｙ３は－Ｎ（Ｒ’）２であり、このとき各Ｒ’は、Ｈおよび－ＣＨ３から独立して選択される。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ３は－ＮＨＣＨ３である。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ３は、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である。式Ｉのいくつかのかかる実施形態において、各Ｒ’は、Ｈおよび－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ３は－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、このとき各Ｒ’は、Ｈおよび－ＣＨ３から独立して選択される。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ３は－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
式Ｉについて上記で一般的に定義されるように、Ｚ１は、
Figure 2022514526000093
 が二重結合である場合にＮおよびＣ－Ｒｚ１から選択されるか、またはＺ１は、
Figure 2022514526000094
 が単結合である場合にＣＨ（Ｒｚ１）もしくはＣ（Ｒｚ１）２である。式Ｉのいくつかの実施形態において、
Figure 2022514526000095
 は二重結合であり、Ｚ１はＮである。式Ｉのいくつかの実施形態において、
Figure 2022514526000096
 は二重結合であり、Ｚ１はＣ－ＲＺ１である。式Ｉのいくつかの実施形態において、
Figure 2022514526000097
 は単結合であり、Ｚ１はＣＨ（Ｒｚ１）である。式Ｉのいくつかの実施形態において、
Figure 2022514526000098
 は単結合であり、Ｚ１はＣ（Ｒｚ１）２である。
式Ｉについて上記で一般的に定義されるように、Ｒｚ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｒ’、－（Ｃ１～６アルキレン）ＯＲ’、－（Ｃ１～６アルキレン）Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ’、－ＳＲ’、－ＳＦ５、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯＲ’、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｎ（ＲＩ）ＳＯ２Ｒ’、および－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２から選択される。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は、－Ｒ’である。式Ｉのいくつかのかかる実施形態において、Ｒ’はＨである。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１はＨである。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１はハロゲンである。式Ｉのいくつかのかかる実施形態において、Ｒｚ１はブロモである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１はヨードである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１はクロロである。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は－ＮＯ２である。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は－ＣＦ３である。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は－Ｃ（Ｏ）Ｒ’である。式Ｉのかかるいくつかの実施形態において、Ｒ’は－Ｃ１～６アルキルである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’である。式Ｉのいくつかのかかる実施形態において、Ｒ’は、Ｈおよび－Ｃ１～６アルキルから選択される。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は－Ｎ（Ｒ’）２である。式Ｉのいくつかのかかる実施形態において、各Ｒ’はＨである。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は－ＮＨ２である。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は－Ｒ’であり、このときＲ’は－Ｃ１～６アルキルである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１はイソプロピルである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１はシクロプロピルである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は－Ｒ’であり、このときＲ’は－Ｃ１～６アルキニルである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は－Ｃ≡ＣＨである。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は－ＯＲ’である。式Ｉのいくつかのかかる実施形態において、Ｒ’はＨである。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は－ＯＨである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は－ＯＲであり、このときＲ’は－Ｃ１～６アルキルである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は－ＯＣＨ３である。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は－ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は－ＳＲ’であり、このときＲ’は－Ｃ１～６アルキルである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は－ＳＣＨ３である。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は－（Ｃ１～６アルキレン）ＯＲ’である。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は－ＣＨ２ＯＲ’である。式Ｉのいくつかのかかる実施形態において、Ｒ’はＨである。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は－ＣＨ２ＯＨである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は－（Ｃ１～６アルキレン）Ｎ（Ｒ’）２である。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２である。式Ｉのいくつかのかかる実施形態において、各Ｒ’はＨである。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ１は－ＣＨ２ＮＨ２である。
式Ｉについて上記で一般的に定義されているように、Ｚ２は、ＮおよびＣ－Ｒｚ２から選択される。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｚ２はＮである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｚ２はＣ－Ｒｚ２である。
式Ｉについて上記で一般的に定義されているように、Ｒｚ２は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ’、－ＯＲ’、および－Ｎ（Ｒ’）２から選択される。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ２は、－Ｒ’である。式Ｉのいくつかのかかる実施形態において、Ｒ’はＨである。したがって、いくつかの実施形態において、Ｒｚ２はＨである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ２は－Ｒ’であり、このときＲ’は－Ｃ１～６アルキルである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ２は－ＣＨ３である。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ２は－ＣＨ（ＣＨ３）２である。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ２はシクロプロピルである。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ２はハロゲンである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ２はブロモである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ２はヨードである。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ２は－ＯＲ’である。式Ｉのいくつかのかかる実施形態において、Ｒ’はＨである。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ２は－ＯＨである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ２は－ＯＲ’であり、このときＲ’は－Ｃ１～６アルキルである。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｚ２は－ＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒｚ２は－Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかのかかる実施形態において、各Ｒ’はＨである。したがって、いくつかの実施形態において、Ｒｚ２は－ＮＨ２である。
式Ｉについて上記で一般的に定義されるように、各Ｒ’は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニルから独立して選択され、このとき、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、またはＣ２～６アルキニルの各々は、任意選択的にハロゲンによって置換されており、あるいはＲ’が２つの例では、それらが結合している窒素原子とともに、３～６員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成する。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｚ１はＣ－Ｒｚ１であり、Ｚ２はＣ－Ｒｚ２である。したがって、本開示は、式Ｉ－ａ：
Figure 2022514526000099
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｚ１はＣ－Ｒｚ１であり、Ｚ２はＣ－Ｒｚ２であり、
Figure 2022514526000100
 の各々は二重結合である。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、式Ｉ－ｂ：
Figure 2022514526000101
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉのいくつかの実施形態において、
Figure 2022514526000102
 は二重結合であり、
Figure 2022514526000103
 は単結合であり、Ｙ２はＮ－Ｒ’であり、Ｙ３はＣ（Ｏ）である。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、式Ｉ－ｃ：
Figure 2022514526000104
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉの式Ｉのいくつかの実施形態において、
Figure 2022514526000105
 は単結合であり、Ｙ２はＮ－Ｒ’であり、Ｙ３はＣ（Ｏ）である。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ｄ：
Figure 2022514526000106
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式Ｉのいくつかの実施形態において、
Figure 2022514526000107
 は二重結合であり、Ｙ２はＣ（Ｏ）であり、Ｙ３はＮ－Ｒ’である。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ｅ：
Figure 2022514526000108
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式Ｉのいくつかの実施形態において、
Figure 2022514526000109
 は単結合であり、Ｙ２はＣ（Ｏ）であり、Ｙ３はＮ－Ｒ’である。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ｆ：
Figure 2022514526000110
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｘ２はＣ－Ｒｘ２であり、Ｙ１はＣ－Ｒｙ１であり、Ｙ２はＣ－Ｒｙ２であり、Ｙ３はＣ－Ｒｙ３である。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ｇ：
Figure 2022514526000111
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ２はＨである。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ｈ：
Figure 2022514526000112
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ１はＨである。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ｉ：
Figure 2022514526000113
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｙ２はＨである。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ｊ：
Figure 2022514526000114
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒｘ１はＨである。したがって、式Ｉのいくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ｋ：
Figure 2022514526000115
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式Ｉのいくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ｂ－ｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｖ、Ｉ－ｂ－ｖ、Ｉ－ｂ－ｖｉ、Ｉ－ｂ－ｖｉｉ、Ｉ－ｂ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｘ、Ｉ－ｂ－ｘ、Ｉ－ｂ－ｘｉ、Ｉ－ｂ－ｘｉｉ、Ｉ－ｂ－ｘｉｉｉ、Ｉ－ｂ－ｘｉｖ、Ｉ－ｂ－ｘｖ、Ｉ－ｂ－ｘｖｉ、およびＩ－ｂ－ｘｖｉｉ：
Figure 2022514526000116
Figure 2022514526000117
 ［式中、Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３、Ｒｚ１、およびＲｚ２の各々は、式Ｉについて上で定義され、本明細書に記載される通りである］
のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式Ｉのいくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ｂ－ｘｖｉｉｉ、Ｉ－ｂ－ｘｉｘ、Ｉ－ｂ－ｘｘ、Ｉ－ｂ－ｘｘｉ、Ｉ－ｂ－ｘｘｉｉ、Ｉ－ｂ－ｘｘｉｉｉ、Ｉ－ｂ－ｘｘｉｖ、Ｉ－ｂ－ｘｘｖ、およびＩ－ｂ－ｘｘｖｉ：
Figure 2022514526000118
 ［式中、Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３、Ｒｚ１、およびＲｚ２の各々は、式Ｉについて上で定義され、本明細書に記載される通りである］
のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式Ｉのいくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ａ－ｉ、Ｉ－ａ－ｉｉ、およびＩ－ａ－ｉｉｉ：
Figure 2022514526000119
 ［式中、Ｒｚ１およびＲ’の各々は、上で定義され、本明細書に記載される通りである］
のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
Figure 2022514526000120
Figure 2022514526000121
Figure 2022514526000122
Figure 2022514526000123
Figure 2022514526000124
Figure 2022514526000125
Figure 2022514526000126
Figure 2022514526000127
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、式ＩＩ：
Figure 2022514526000128
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－ＣＯＮ（Ｒ’’）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’’）２、および－ＣＯ２Ｒ’’から選択され、
Ｒ２は－Ｒ’’であり、
Ｒ３は、－（ＣＨ２）０～２Ｃｙであるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子とともに、Ｃｙに融合した４～７員の飽和もしくは部分的不飽和の環、または－Ｃｙで置換された４～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し、
Ｃｙは、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環、ならびに８～１０員の二環式アリール環から選択され、このとき各フェニル、ヘテロアリール環、およびアリール環は、０～４個のＲｘで置換されており、
各Ｒｘは、ハロゲン、－ＣＮ，－ＮＯ２、－ＯＲ’’、－ＳＲ’’、－Ｎ（Ｒ’’）２、－ＳＯ２Ｒ’’、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’’）２、－ＣＯ２Ｒ’’、－ＣＯＮ（Ｒ’’）２、－Ｎ（Ｒ’’）ＳＯ２Ｒ’’、－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、および任意選択的に置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択され、
Ｒ４は－Ｒ’’であり、
各Ｒ’’は、独立して水素または任意選択的に置換されたＣ１～６脂肪族であるか、または
Ｒ’’が２つの例では、それらが結合している原子とともに、３～６員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成する。
式ＩＩについて上記で一般的に定義されるように、Ｒ１は、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－ＣＯＮ（Ｒ’’）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’’）２、および－ＣＯ２Ｒ’’から選択される。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２および－ＣＯ２Ｒ’’から選択される。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＯＮ（Ｒ’’）２である。式ＩＩのいくつかのかかる実施形態において、各Ｒ’’は、水素およびＣ１～６脂肪族から独立して選択される。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＯＮ（Ｒ’’）２であり、このとき各Ｒは、水素およびＣ１～６アルキルから独立して選択される。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＯＮ（Ｒ’’）２であり、このとき各Ｒ’’は、水素および－ＣＨ３から独立して選択される。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＯＮＨ２である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＯ２Ｒ’’である。式ＩＩのいくつかのかかる実施形態において、Ｒ’’は、水素およびＣ１～６脂肪族から選択される。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＯ２Ｒ’’であり、このときＲ’’は、水素およびＣ１～６アルキルから選択される。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＯ２Ｒ’’であり、このときＲ’’は、水素および－ＣＨ３から選択される。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＮＯ２である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’’）２である。
式ＩＩについて上記で定義されるように、Ｒ２は－Ｒ’’である。式ＩＩのかかるいくつかの実施形態において、－Ｒ’’は水素である。したがって、式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｈである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ２は、－Ｒ’’であり、このとき－Ｒ’’は、任意選択的に置換されたＣ１～６脂肪族である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｒ’’であり、このとき－Ｒ’’はＣ１～６脂肪族である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｃ１～６アルキルである。式ＩＩのいくつかのかかる実施形態において、Ｒ２は－ＣＨ３である。
式ＩＩについて上記で定義されるように、Ｒ３は－（ＣＨ２）０～２Ｃｙである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃｙである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＣＨ２－Ｃｙである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ３は－（ＣＨ２）２－Ｃｙである。
式ＩＩについて上記で一般的に定義されるように、Ｃｙは、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環、ならびに８～１０員の二環式アリール環から選択され、このとき各フェニル、ヘテロアリール環、およびアリール環は、０～４個のＲｘで置換されている。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙはフェニルである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは１個のＲｘで置換されたフェニルである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは２個のＲｘで置換されたフェニルである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは以下から選択される。
Figure 2022514526000129
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、１～３個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、１～２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である。式ＩＩのいくつかのかかる実施形態において、Ｃｙは、１個のＲｘで置換されている。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙはピリジニルである。式ＩＩのいくつかのかかる実施形態において、Ｃｙはピリミジン－２－イル、ピリミジン－３－イル、またはピリミジン－４－イルである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙはピリダジニルである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙはピラジニルである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙはピリミジニルである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは以下から選択される。
Figure 2022514526000130
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、１～３個の窒素原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、１～３個の窒素原子を有する１０員の二環式ヘテロアリール環である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは１個の窒素原子を有する１０員の二環式ヘテロアリール環である。式ＩＩのいくつかのかかる実施形態において、Ｃｙは、１個のＲｘで置換されている。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、キノリン－２－イル、キノリン－３－イル、キノリン－４－イル、キノリン－５－イル、キノリン－６－イル、キノリン－７－イル、またはキノリン－８－イルである。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは８～１０員の二環式アリール環である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは１０員の二環式アリール環である。式ＩＩのいくつかのかかる実施形態において、Ｃｙは、１個のＲｘで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｃｙはナフト－１－イルである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙはナフト－２－イルである。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子とともに、Ｃｙに融合した４～７員の飽和もしくは部分的不飽和の環、または－Ｃｙで置換された４～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成する。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子とともに、
Figure 2022514526000131
 ［式中、Ｃｙは０～４個のＲｘで置換されている］
から選択される環を形成する。
式ＩＩについて上記で一般的に定義されるように、各Ｒｘは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’’、－ＳＲ’’、－Ｎ（Ｒ’’）２、－ＳＯ２Ｒ’’、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’’）２、－ＣＯ２Ｒ’’、－ＣＯＮ（Ｒ’’）２、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’’、および－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、または任意選択的に置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択される。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘはハロゲンである。式ＩＩのいくつかのかかる実施形態において、Ｒｘはフルオロである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘはクロロである。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは、任意選択的に置換されたＣ１～６脂肪族である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは、任意選択的に置換された－Ｃ１～６アルキルである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは、ハロゲンで任意選択的に置換された－Ｃ１～６アルキルである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは、任意選択的に置換された－ＣＨ３である。式ＩＩのいくつかのかかる実施形態において、Ｒｘは、－ＣＦ３である。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、ＲｘはＣ１～６脂肪族である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは、－Ｃ１～６アルキルである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは、－ＣＨ３である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは、－ＯＲ’’である。式ＩＩのいくつかのかかる実施形態において、Ｒ’’はＣ１～６脂肪族である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＲ’’であり、このときＲ’’はＣ１～６アルキルである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは、－ＯＣＨ３である。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは、－ＯＲ’’である。式ＩＩのいくつかのかかる実施形態において、Ｒ’’は、任意選択的に置換されたＣ１～６脂肪族である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＲ’’であり、このときＲ’’は、任意選択的に置換されたＣ１～６アルキルである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＲ’’であり、このときＲ’’は、任意選択的に置換された－ＣＨ３である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＲ’’であり、このときＲ’’は－ＣＦ３である。したがって、式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＣＦ３である。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＳＯ２Ｒ’’である。式ＩＩのいくつかのかかる実施形態において、Ｒ’’は、任意選択的に置換されたＣ１～６脂肪族である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＳＯ２Ｒ’’であり、このときＲ’’はＣ１～６アルキルである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＳＯ２Ｒ’’であり、このときＲ’’は－ＣＨ３である。したがって、式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＳＯ２ＣＨ３である。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＳＲ’’である。式ＩＩのいくつかのかかる実施形態において、Ｒ’’は、任意選択的に置換されたＣ１～６脂肪族である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＳＲ’’であり、このときＲ’’はＣ１～６アルキルである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＳＲ’’であり、このときＲ’’は－ＣＨ３である。したがって、式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＳＣＨ３である。
式ＩＩについて上記で定義されるように、Ｒ４は－Ｒ’’である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｒ’’である。式ＩＩのかかるいくつかの実施形態において、－Ｒ’’は水素である。したがって、式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ４は水素である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｒ’’であり、このときＲ’’は、任意選択的に置換されたＣ１～６脂肪族である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｒ’’であり、このときＲ’’はＣ１～６脂肪族である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｒ’’であり、このときＲ’’はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｒ’’であり、このときＲ’’はＣＨ３である。したがって、式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＣＨ３である。
式ＩＩについて上記で一般的に定義されているように、各Ｒ’’は独立して水素または任意選択的に置換されたＣ１～６脂肪族であり、または、Ｒ’’が２つの例では、それらが結合している原子とともに、３～６員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成する。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ’’は水素である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ’’は、任意選択的に置換されたＣ１～６脂肪族である。式ＩＩのいくつかのかかる実施形態において、Ｒ’’は－Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ’’は－ＣＨ３である。
以下の構造：
Figure 2022514526000132
 を有する式ＩＩの化合物は、Ｒ４がＨの場合、２つの互変異性体型で存在できることが理解されるであろう。
Figure 2022514526000133
したがって、Ｒ４がＨである式ＩＩの化合物は、いずれかの互変異性体型で描くことができることが理解されよう。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＮである。したがって、式ＩＩのいくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、式ＩＩ－ａ：
Figure 2022514526000134
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＯＮ（Ｒ’’）２である。したがって、式ＩＩのいくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、式ＩＩ－ｂ：
Figure 2022514526000135
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ’’の各々は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。
式ＩＩ－ａまたはＩＩ－ｂのいくつかの実施形態において、Ｒ２はＨである。したがって、いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、式ＩＩ－ａ－ｉまたはＩＩ－ａ－ｉｉ：
Figure 2022514526000136
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ’’の各々は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。
式ＩＩ－ａまたはＩＩ－ｂのいくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃｙであり、このとき－Ｃｙはフェニルである。したがって、いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、式ＩＩ－ｂ－ｉまたはＩＩ－ｂ－ｉｉ：
Figure 2022514526000137
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’’、およびＲｘの各々は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は以下から選択される。
Figure 2022514526000138
Figure 2022514526000139
Figure 2022514526000140
Figure 2022514526000141
Figure 2022514526000142
いくつかの実施形態において、式ＩＩの１つ以上の化合物は、ＳＡＲＭ１を共有結合的に阻害する。いくつかの実施形態において、式ＩＩの１つ以上の化合物は、ＳＡＲＭ１のシステイン残基を共有結合的に修飾する。いくつかの実施形態において、式ＩＩの１つ以上の化合物は、ＳＡＲＭ１のＣｙｓ６３５を共有結合的に修飾する。いくつかの実施形態において、式ＩＩの１つ以上の化合物は、ＳＡＲＭ１のＣｙｓ６２９を共有結合的に修飾する。いくつかの実施形態において、式ＩＩの１つ以上の化合物は、ＳＡＲＭ１のＣｙｓ６４９を共有結合的に修飾する。
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、式ＩＩＩ：
Figure 2022514526000143
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
ＸａおよびＸｂのうちの１つはＣおよびＮから選択され、他はＣであり、
Ｙａは、Ｎ、Ｎ－Ｒ†、およびＣ－Ｒｙａから選択され、
Ｙｂは、ＮおよびＣ－Ｒｙｂから選択され、
Ｙｃは、Ｎ、Ｎ－Ｒ†、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｚｂは、ＮおよびＣ－Ｒｚｂから選択され、
Ｚｃは、ＮおよびＣ－Ｒｚｃから選択され、
Ｚｄは、ＮおよびＣ－Ｒｚｄから選択され、
各Ｒ†は、水素、および－ＯＲ’’’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’’）２、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’によって任意選択的に置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択され、
Ｒｙａ、Ｒｙｂ、Ｒｚａ、Ｒｚｂ、Ｒｚｃ、およびＲｚｄの各々は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ’’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’、およびハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ’’’、－Ｎ（Ｒ’’’）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’’）２で任意選択的に置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択され、
各Ｒ’’’は、水素およびＣ１～６脂肪族から独立して選択され、
Ｒ’’’が２つの例では、それらが結合している原子とともに、３～６員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成する。
式ＩＩＩについて上記で定義されるように、ＸａおよびＸｂのうちの１つはＣおよびＮから選択され、他はＣである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、ＸａはＮであり、ＸｂはＣである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、ＸａはＣであり、ＸｂはＮである。
ＸａおよびＸｂのうちの１つがＮである式ＩＩＩの化合物は、以下の構造を有することが理解されるであろう。
Figure 2022514526000144
したがって、式ＩＩＩのかかる化合物におけるＹａおよびＹｃの原子価によって、（ｉ）Ｙａは、ＮおよびＣ－Ｒｙａから選択され、（ｉｉ）ＹｃはＮである、ことが理解される。
式ＩＩＩについて上記で一般的に定義されているように、各Ｒ†は、水素、および－ＯＲ’’’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’’）２、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’によって任意選択的に置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択される。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は水素である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は、－ＯＲ’’’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’’）２、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’によって任意選択的に置換されたＣ１～６脂肪族である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†はＣ１～６脂肪族である。式ＩＩＩのいくつかのかかる実施形態において、Ｒ†はＣ１～６アルキルである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は－ＣＨ３である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は－ＣＨ２ＣＨ３である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は、任意選択的に－ＯＲ’’’によって置換されたＣ１～６脂肪族である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は、任意選択的に－ＯＲ’’’によって置換されたＣ１～６アルキレンである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は、任意選択的に－ＯＲ’’’によって置換されたＣ１～４アルキレンである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は、任意選択的に－ＯＲ’’’によって置換されたＣ１～３アルキレンである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は、任意選択的に－ＯＲ’’’によって置換されたＣ１～２アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｒ†は－（ＣＨ２）１～３ＯＲ’’’である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は－（ＣＨ２）２～３ＯＲ’’’である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は－（ＣＨ２）２ＯＲ’’’である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は－（ＣＨ２）３ＯＲ’’’である。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は、任意選択的に－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’によって置換されたＣ１～６脂肪族である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は、任意選択的に－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’によって置換されたＣ１～６アルキレンである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は、任意選択的に－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’によって置換されたＣ１～４アルキレンである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は、任意選択的に－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’によって置換されたＣ１～３アルキレンである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は、任意選択的に－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’によって置換されたＣ１～２アルキレンである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は－（ＣＨ２）１～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は－（ＣＨ２）２～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は－（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’である。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は、任意選択的に－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２によって置換されたＣ１～６脂肪族である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は、任意選択的に－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’’）２によって置換されたＣ１～６アルキレンである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は、任意選択的に－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’’）２によって置換されたＣ１～４アルキレンである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は、任意選択的に－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’’）２によって置換されたＣ１～３アルキレンである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は、任意選択的に－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’’）２によって置換されたＣ１～２アルキレンである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は－（ＣＨ２）１－３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’’）２である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は－（ＣＨ２）２－３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’’）２である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’’）２である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ†は－（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’’）２である。
式ＩＩＩについて上記で一般的に定義されているように、Ｒｙａ、Ｒｙｂ、Ｒｚａ、Ｒｚｂ、Ｒｚｃ、およびＲｚｄの各々は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ’’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’、およびハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ’’’、－Ｎ（Ｒ’’’）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’’）２によって任意選択的に置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択される。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｙａは水素である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｙａは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ’’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’、またはハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ’’’、－Ｎ（Ｒ’’’）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’、もしくは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’’）２によって任意選択的に置換されたＣ１～６脂肪族である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｙａは、水素、ハロゲン、または－ＯＲ’’’である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｙａはハロゲンである。式ＩＩＩのかかるいくつかの実施形態において、Ｒｙａはクロロである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｙａはブロモである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｙａはヨードである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｙａは－ＯＲ’’’である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｙａは、－ＣＮまたは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’である。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｙｂは水素である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｙｂは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ’’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’、またはハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ’’’、－Ｎ（Ｒ’’’）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’、もしくは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’’）２によって任意選択的に置換されたＣ１～６脂肪族である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｙｂは、水素、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’、またはＣ１～６脂肪族である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｙｂは、Ｃ１～６脂肪族である。式ＩＩＩのいくつかのかかる実施形態において、ＲｙｂはＣ１～６アルキルである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、ＲＹｂは－ＣＨ３である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｙｂは－ＣＮである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｙｂは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｙｂは－ＯＲ’’’である。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｚａは水素である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｚａは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ’’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’、またはハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ’’’、－Ｎ（Ｒ’’’）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’、もしくは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’’）２によって任意選択的に置換されたＣ１～６脂肪族である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｚａは、水素またはハロゲンである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｚａはハロゲンである。式ＩＩＩのかかるいくつかの実施形態において、Ｒｚａはブロモである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｚａは－ＯＲ’’’である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｚａは、－ＣＮまたは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’である。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｚｂは水素である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｚｂは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ’’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’、またはハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ’’’、－Ｎ（Ｒ’’’）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’、もしくは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’’）２によって任意選択的に置換されたＣ１～６脂肪族である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｚｂは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ’’’、－Ｎ（Ｒ’’’）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’’）２によって任意選択的に置換されたＣ１～６脂肪族である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｚｂは、水素またはＣ１～６脂肪族である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、ＲｚｂはＣ１～６脂肪族である。式ＩＩＩのいくつかのかかる実施形態において、ＲｚｂはＣ１～６アルキルである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｚｂは－ＣＨ３である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｚｂは－ＯＲ’’’である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｚｂは、－ＣＮまたは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’である。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｚｃは水素である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｚｃは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ’’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’、またはハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ’’’、－Ｎ（Ｒ’’’）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’、もしくは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’’）２によって任意選択的に置換されたＣ１～６脂肪族である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｚｃは－ＯＲ’’’である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｚｃは、－ＣＮまたは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｚｃは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ’’’、－Ｎ（Ｒ’’’）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’’）２によって任意選択的に置換されたＣ１～６脂肪族である。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｚｄは水素である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｚｄは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ’’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’、またはハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ’’’、－Ｎ（Ｒ’’’）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’、もしくは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’’）２によって任意選択的に置換されたＣ１～６脂肪族である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｚｄはハロゲンである。式ＩＩＩのいくつかのかかる実施形態において、Ｒｚｄはクロロである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｚｄは－ＯＲ’’’である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｚｄは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ’’’、－Ｎ（Ｒ’’’）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’’）２によって任意選択的に置換されたＣ１～６脂肪族である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｚｄは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｚｄは－ＣＮである。
式ＩＩＩについて上記で一般的に定義されるように、Ｙａは、Ｎ、Ｎ－Ｒ†、およびＣ－Ｒｙａから選択される。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、ＹａはＮである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、ＹａはＮ－Ｒ†である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、ＹａはＣ－Ｒｙａである。
式ＩＩＩについて上記で定義されるように、Ｙｂは、ＮおよびＣ－Ｒｙｂから選択される。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、ＹｂはＮである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、ＹｂはＣ－Ｒｙｂである。
式ＩＩＩについて上記で一般的に定義されるように、Ｙｃは、Ｎ、Ｎ－Ｒ†、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）２から選択される。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｙｃは、Ｎ－Ｒ†、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）２から選択される。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｙｃは、Ｎ－Ｒ†、Ｏ、およびＳから選択される。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、ＹｃはＮである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、ＹｃはＮ－Ｒ†である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、ＹｃはＯである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、ＹｃはＳである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、ＹｃはＳ（Ｏ）２である。
式ＩＩＩについて上記で定義されるように、Ｚｂは、ＮおよびＣ－Ｒｚｂから選択される。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、ＺｂはＮである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、ＺｂはＣ－Ｒｚｂである。
式ＩＩＩについて上記で定義されるように、Ｚｃは、ＮおよびＣ－Ｒｚｃから選択される。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、ＺｃはＮである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、ＺｃはＣ－Ｒｚｃである。
式ＩＩＩについて上記で定義されるように、Ｚｄは、ＮおよびＣ－Ｒｚｄから選択される。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、ＺｄはＮである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、ＺｄはＣ－Ｒｚｄである。
式ＩＩＩについて上記で一般的に定義されるように、各Ｒ’’’は、水素およびＣ１～６脂肪族から独立して選択されるか、またはＲ’’’が２つの例では、それらが結合している原子とともに、３～６員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成する。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ’’’は水素である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ’’’はＣ１～６脂肪族である。式ＩＩＩのいくつかのかかる実施形態において、Ｒ’’’はＣ１～６アルキルである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ’’’は－ＣＨ３である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ’’’は、水素および－ＣＨ３から選択される。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、ＺｃはＮである。したがって、いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、式ＩＩＩ－ａ：
Figure 2022514526000145
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、ＸａはＮであり、ＸｂはＣである。したがって、いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、式ＩＩＩ－ｂ：
Figure 2022514526000146
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、ＸａはＣであり、ＸｂはＮである。したがって、いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、式ＩＩＩ－ｃ：
Figure 2022514526000147
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、式ＩＩＩ－ａ－ｉ、ＩＩＩ－ａ－ｉｉ、ＩＩＩ－ａ－ｉｉｉ、ＩＩＩ－ａ－ｉｖ、ＩＩＩ－ａ－ｖ、ＩＩＩ－ｂ－ｉ、ＩＩＩ－ｂ－ｉｉ、ＩＩＩ－ｃ－ｉ、またはＩＩＩ－ｃ－ｉｉ：
Figure 2022514526000148
 のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｘａ、Ｘｂ、Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、Ｚｂ、Ｚｄ、Ｒｙａ、Ｒｚａ、およびＲ†の各々は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、以下、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
Figure 2022514526000149
Figure 2022514526000150
Figure 2022514526000151
Figure 2022514526000152
Figure 2022514526000153
ＤＬＫ阻害剤
いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、小分子、ポリペプチド、ペプチドフラグメント、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、マイクロＲＮＡ、またはアプタマー）、抗体、ドミナントネガティブ阻害剤、またはリボザイムである。
いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、小分子である。いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、ｓｉＲＮＡである。いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、ポリペプチドである。いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、ペプチドフラグメントである。いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、核酸である。いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態において、ＤＬＫの阻害剤は、ＤＬＫ発現を低減することによって下流ＪＮＫ－リン酸化を阻害する。
いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、ＣＧＤ－０１３４（ＲＧ６０００）である。
いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１５ Ｊａｎ ８；５８（１）：４０１－１８に記載されている。例えば、いくつかのかかる実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、ＧＮＥ－３５１１である。
いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１３／１７７３６７に記載されている化合物である。例えば、いくつかのかかる実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、ＳＲ８１６５である。
いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、ＷＯ２００５／０２１７２９、ＷＯ２００９／０１１５４６、ＵＳ８，７５４，０６０、ＷＯ２０１３／１７４７８０、ＷＯ２０１１／０５０１９２、ＷＯ２０１３／１３４７６６、ＷＯ２０１４／１１１４９６、ＵＳ２０１６／０１５８２３４、ＷＯ２０１４／１７７０６０、ＷＯ２０１４／１７７５２４、ＵＳ２０１５／０１７５６１９、ＷＯ２０１５／０９１８８９、ＷＯ２０１６／１４２３１０、ＷＯ２０１８／０４４８０８、およびＵＳ２０１８／００５７５０７に記載され、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｈｕ，Ｍ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１８，Ｐａｔｅｌ，Ｓ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１７，６０（１９）：８０８３－８１０２，Ｗｅｌｓｂｉｅ，Ｄ．Ｓ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２０１７，９４（６）：１１４２－１１５４、Ｂｌｏｎｄｅａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒａｌ Ｄｅｖ．２０１６，１１（１）：１３，Ｙｉｎ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０１６，１０８：３１６－２３、およびＨｏｌｌａｎｄ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２０１６，１１３（３）：７６３－８に記載されている化合物である。
いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、以下から選択される：
Figure 2022514526000154
Figure 2022514526000155
いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、ｓｉＲＮＡである。いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、以下から選択されるｓｉＲＮＡ阻害剤である：
ＧＣＵＣＡＧＧＣＧＡＧＡＧＣＡＡＧＣＵＵＵＡＧＡＡ（フォワードプライマー）（配列番号１）
ＵＵＣＵＡＡＡＧＣＵＵＧＣＵＣＵＣＧＣＣＵＧＡＧＣ（リバースプライマー）（配列番号２）
ＣＣＣＵＣＡＵＧＵＵＧＣＡＡＣＵＡＧＡＡＣＵＣＡＡ（フォワードプライマー）（配列番号３）
ＵＵＧＡＧＵＵＣＵＡＧＵＵＧＣＡＡＣＡＵＧＡＧＧＧ（リバースプライマー）（配列番号４）
ＣＣＡＡＵＡＧＵＧＵＣＣＵＧＣＡＧＣＵＡＣＡＵＧＡ（フォワードプライマー）（配列番号５）
ＵＣＡＵＧＵＡＧＣＵＧＣＡＧＧＡＣＡＣＵＡＵＵＧＧ（リバースプライマー）（配列番号６）
いくつかの実施形態において、ＤＬＫを標的とするｓｉＲＮＡは、Ｙｉｎ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ．２０１７ Ｊｕｌ；１０３：１３３－１４３に記載されている。
いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害の方法は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１４／１３４３４９に記載されている。いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、Ｓｕｍｍｅｒｓ，Ｄ．Ｗ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２０１８，１１５（３７）：Ｅ８７４６－Ｅ８７５４に記載され、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、ｓｈＲＮＡである。いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、以下から選択される標的化配列を有するｓｈＲＮＡである：
ＣＡＴＣＡＴＣＴＧＧＧＴＧＴＧＧＧＡＡＧ（配列番号７）
ＡＡＧＴＴＧＧＣＡＧＣＡＣＣＡＡＣＡＣＴＧＡＴＧＡＧＣＧＡ（配列番号８）
ＡＡＧＧＡＧＧＡＴＧＴＣＣＴＧＧＴＣＴＡＣＴＧＡＡＧＴＣＡＣ（配列番号９）
ＣＣＴＧＴＣＴＧＧＡＣＡＡＴＧＡＴＴＧＧＣＡＡＡＧＣＣＴＡ（配列番号１０）
ＧＡＧＴＡＧＣＣＴＧＧＡＴＧＧＣＴＣＣＴＧＡＡＧＴＧＡＴＣ（配列番号１１）
いくつかの実施形態において、ＤＬＫ阻害剤は、各々その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Ｓｈｅｕ，Ｍ．Ｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ．２０１８，１９（８）：Ｅ２４２１またはＳｉｍａｒｄ－Ｂｉｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１７，（１）：１３２－１４１に記載されているｓｈＲＮＡ配列である。
ＮＡＭＰＴ阻害剤
いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、小分子、ポリペプチド、ペプチドフラグメント、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、マイクロＲＮＡ、またはアプタマー）、抗体、ドミナントネガティブ阻害剤、またはリボザイムである。
いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、小分子である。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、ｓｉＲＮＡである。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、ポリペプチドである。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、ペプチドフラグメントである。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、核酸である。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の形成を防止する。いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴの阻害は、哺乳動物のＮＡＤ＋サルベージ経路を阻害する。
いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、以下から選択される：
Figure 2022514526000156
Figure 2022514526000157
いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｔｒａｖｅｌｌｉ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１１，３８８（３）：８２９－４０、Ｈａｓｍａｎｎ，Ｍ．ａｎｄ Ｓｃｈｅｍａｉｎｄａ，Ｉ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００３，６３（２１）：７４３６－４２、Ｇａｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．２００８，３（５）：７７１－９、Ｃｏｌｏｍｂａｎｏ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１０，５３（２）：６１６－２３、Ｍａｔｈｅｎｙ，Ｃ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１３，２０（１１）：１３５２－６３、Ｃｈａｎ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓ．Ｍｅｄ．２０１１，３（９４）：９４ｒａ７０、Ａｄａｍｓ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４，９（１０）：２２４７－５４、Ｋｒｏｏｐ，Ｅ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１５，４（５）：４８３－９３．、ｖｏｎ Ｈｅｉｄｅｍａｎ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０，６５（６）：１１６５－７２．、Ｌｏｖｂｏｒｇ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｒｅｓ Ｎｏｔｅｓ．２００９，２：１１４．、Ｏｌｅｓｅｎ，Ｕ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．，２００８，３６７（４）：７９９－８０４．、Ｈａｓｓａｎ，Ｓ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００６，２６（６Ｂ）：４４３１－６．、Ｊｏｈａｎｓｏｎ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２００５，８２（３－４）：１７１－６，Ｆｒｉｂｅｒｇ，Ｌ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，２００５，２５（１）：１６３－７３、Ｒａｖａｕｄ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２００５，４１（５）：７０２－７．、Ｏｌｓｅｎ，Ｌ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２００４，１１１（２）：１９８－２０５、Ｌｏｖｂｏｒｇ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００４，３（５）：５２１－６、Ｚｈｅｎｇ，Ｘ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６（１６）：６４１３－３３、Ｗａｎｇ，Ｗ．ｅｔ ａｌ，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１４，９（１０）ｅ１０９３６６、Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．２０１３，１５（１２）：１３１４－２９，Ｘｉａｏ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．２０１３，１５（１０）：１１５１－６０、Ｚｈａｏ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１７，１６（１２）：２６７７－８８、Ｇｕｏ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１７，４９１（３）：６８１－６、Ｌｏｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，５３（２４）：８７３４－４６、Ｆｌｅｉｓｃｈｅｒ，Ｔ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１０，１７（６）：６５９－６４、Ｂａｖｅｔｓｉａｓ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５（１７）：３６９２－７０２．、Ｈｉｏｒｎｓ，Ｌ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｏｒｇ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９９，７７（１－２）：９５－１０４、Ｐｒｅｙａｔ，Ｎ．ａｎｄ Ｌｅｏ，Ｏ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１６，１０１：１３－２６．、Ｃｈａｎ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１４，７４（２１）：５９４８－５４、Ｏｌｅｓｅｎ，Ｕ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ．２０１０，１０：６７７、Ｂｉ，Ｔ．Ｑ．ａｎｄ Ｃｈｅ，Ｘ．Ｍ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１０，１０（２）：１１９－２５、Ｆｕｃｈｓ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１０，１２６（１２）：２７７３－８９、Ｋａｔｏ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０，１６（３）：８９８－９１１、Ｗａｔｓｏｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００９，２９（２１）：５８７２－８８、Ｂｅａｕｐａｒｌａｎｔ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ．２００９，２０（５）：３４６－５４、Ｒａｎｅ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１７，７：４２５５５、Ｆｕｌｃｉｎｉｔｉ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１７，ｐｉｉ：ｂｌｏｏｄ－２０１６－０６－７２４８３１、Ａｂｏｕｋａｍｅｅｌ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１７，１６（１）：７６－８７、およびＡｂｕ Ａｂｏｕｄ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１６，１５（９）：２１１９－２９に記載されている化合物である。
組成物
いくつかの実施形態において、本開示は、ＳＡＲＭ１阻害剤（例えば、本明細書に記載される形態）、そのプロドラッグ、または活性代謝物を含む、および／または送達する組成物を提供する。特定の実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤を含む組成物は、対象にＤＬＫ阻害剤と組み合わせて投与する際の使用のために製剤化される。いくつかの実施形態において、本開示は、ＤＬＫ阻害剤と組み合わせた使用のためのＳＡＲＭ１阻害剤を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、かかる組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物である。いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物を、ＤＬＫ阻害剤とともに含むおよび／または送達する組成物を提供する。いくつかの実施形態において、かかる組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む薬学的に許容される組成物である。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、ＳＡＲＭ１阻害剤および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を投与することを含む。提供される組成物中のＳＡＲＭ１阻害剤の量は、軸索変性を測定可能に阻害するのに有効であり、かつ／または生物学的試料または対象における神経変性のバイオマーカーにおける変化に測定可能に影響を与えるのに有効であるようなものである。特定の実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤を含む組成物は、かかる組成物を必要とする対象への投与のために製剤化される。本開示の方法による化合物および組成物は、本明細書に記載の任意の疾患または障害の重症度を治療または軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。ＳＡＲＭ１阻害剤は、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、好ましくは単位剤形で製剤化される。本明細書で使用される「単位剤形」という表現は、治療される対象のために適切である薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、ＳＡＲＭ１阻害剤の１日全使用量は、主治医によって健全な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されるであろう。任意の特定の対象または生物における特定の有効な用量レベルは、様々な要因に依存しており、治療される障害および障害の重症度、使用される特定化合物の活性、使用される特定の組成物およびその投与経路、対象の種、年齢、体重、性別、および食事、対象の全般的な状態、投与の時期、使用される特定化合物の排泄率、治療期間、使用される特定化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物などが挙げられる。
例示
説明を含む本教示は、特許請求の範囲を限定することが意図されていない実施例によって提供される。過去形で具体的に提示されていない限り、実施例に含まれるものは、実験が実際に実行されたことを意味するものではない。以下の非限定的な例は、本教示をさらに説明するために提供される。当業者は、本開示に照らして、開示される特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、それでも本教示の精神および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果を得ることができることを理解するであろう。
材料および方法
本明細書に記載の方法および組成物は、当業者に周知の実験技術を利用し、実験マニュアルに認めることができ、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ ｅｄ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，２００１、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｅｄ．Ｒｉｃｈａｒｄ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，ＮＪ，１９９５、Ｓｐｅｃｔｏｒ，Ｄ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９９８、およびＨａｒｌｏｗ，Ｅ．，Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９９９などが挙げられる。医薬品の投与方法および投薬計画は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．１９ｔｈ ｅｄ．１９９５）、Ｈａｒｄｍａｎ，Ｊ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，１９９６、およびＲｏｗｅ，Ｒ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００３などの標準的な参照テキストによって提供される方法を使用して、薬理学の標準的な原則に従って決定することができる。
実施例１
活性化されたＳＡＲＭ１は、非常に効力のあるＮＡＤアーゼであり、活性化後、数分から数時間以内に局所的な軸索ＮＡＤ＋貯蔵を枯渇させ、この重要な神経区画内に、局所的な生体エネルギーの危機を引き起こし、その後急速な軸索変性を生じる。軸索変性アッセイは、本明細書に記載されるように、損傷した軸索をＤＬＫ阻害剤と組み合わせたＳＡＲＭ１阻害剤によって治療する効果を実証する。
マウスＤＲＧドロップ培養物
初代胚後根神経節（ＤＲＧ）細胞を、胎生期（Ｅ）１２．５ＣＤ１マウス胚から単離した。マウス後根神経節ニューロン（ＤＲＧ）をＥ１２．５ＣＤ１マウスから切り出し（胚あたり５０神経節）、０．０２％ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ）を含有する０．５％トリプシン溶液とともに３７℃で１５分間インキュベートした。次いで、細胞を穏やかなピペッティングによって粉砕し、ＤＲＧ増殖培地（２％Ｂ２７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１００ｎｇ／ｍｌの２．５Ｓ ＮＧＦ（Ｈａｒｌａｎｄ Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ）、１ｍＭの５－フルオロ－２’デオキシウリジン（Ｓｉｇｍａ）、ペニシリン、およびストレプトマイシンを含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地（Ｇｉｂｃｏ））で３回洗浄した。細胞をＤＲＧ増殖培地に懸濁させた。ＤＲＧ点滴培養は、ポリ－Ｄ－リジン（０．１ｍｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ）およびラミニン（３ｍｇ／ｍｌ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）でコーティングされた９６ウェル組織培養プレートの各ウェルの中央に細胞５０００個／ウェルをスポットすることによって作成した。細胞を加湿した組織培養インキュベーター（５％ＣＯ２）で１５分間プレートに付着させた後、ＤＲＧ増殖培地を穏やかに添加した（１００ｍｌウェル）。ＤＲＧニューロンを、Ｌ－グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、２％（体積／体積）Ｂ２７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、５０ｎｇ／ｍＬのＮＧＦ（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、および１μＭの５－フルオロ－２’デオキシウリジンと１μＭのウリジン（Ｓｉｇｍａ）で補足されたｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地に維持して、有糸分裂細胞の死を誘導した。次いで、ＤＲＧニューロンをポリ－Ｄ－リジンおよびラミニンでプレコートされたプレートに播種した。
軸索変性アッセイ
ＤＬＫ阻害剤をＳＡＲＭ１阻害剤と組み合わせる軸索保護効果を研究するために、６日齢マウスＤＲＧドロップ培養物を、軸索切断前に１００ｎＭまたは３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤（ＧＮＥ－３５１１）と２４時間プレインキュベートした。軸索切断の２時間前に、ＤＲＧ培養物を、ＤＬＫ阻害剤の継続的な存在下で、ＳＡＲＭ１阻害剤によって処理した。強力なＳＡＲＭ１阻害剤を、イソキノリンとイソチアゾールＳＡＲＭ１阻害剤の２つのクラスから選択した。試験したイソキノリンＳＡＲＭ１阻害剤にはＩ－２６およびＩ－８６が含まれ、試験したイソチアゾールＳＡＲＭ１阻害剤にはＩＩ－６およびＩＩ－３２が含まれた。ＳＡＲＭ１阻害剤を、０．１～３０μＭの範囲の濃度を使用して試験した。
手動軸索切断は、ブレードを用いてＤＲＧニューロンの軸索を切断することによって時間０で行った。軸索切断後、ＤＲＧ培養物は、ＳＡＲＭ１阻害剤単独、ＤＬＫ阻害剤単独、またはＳＡＲＭ１阻害剤およびＤＬＫ阻害剤の組み合わせに曝露されたままであった。１６時間で、ＤＲＧ培養物を、１％ＰＦＡおよびスクロースを含有する緩衝化溶液で固定し、画像化前に４℃で保存した。Ｐｈｅｎｉｘ自動共焦点顕微鏡（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の２０倍水浸レンズを使用してＤＲＧ軸索および細胞体の明視野画像を収集し、軸索損傷の定量化をインハウスで開発したスクリプト（Ａｃａｐｅｌｌａ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して実施した。遠位軸索をフラグメント化から保護することにおけるＤＬＫ阻害剤単独の効果を、１００ｎＭおよび３００ｎＭの濃度で決定した。ＤＬＫ阻害剤を様々な濃度のＳＡＲＭ１阻害剤と組み合わせる効果を、１００ｎＭまたは３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤単独または同等の濃度のＳＡＲＭ１阻害剤単独の個別の保護効果と比較した。
結果
強力なＳＡＲＭ１阻害剤であるＩ－２６を使用して、本明細書に記載される軸索変性アッセイで、ＤＬＫ阻害剤であるＧＮＥ－３５５１とともに投与される場合のＳＡＲＭ１阻害の軸索保護効果を評価した。図１に示されるように、化合物Ｉ－２６とＤＬＫ阻害剤との組み合わせは、単剤療法と比較して軸索切断後の神経保護を増加させる。試験された化合物Ｉ－２６の各濃度について、化合物Ｉ－２６＋ＤＬＫ阻害剤の組み合わせの軸索保護の程度を、個別に、より大きな保護効果を有した、組み合わせにおける薬剤によって生成された保護の量と常に比較した。図１Ａおよび１Ｂは、軸索切断後１６時間でのＤＲＧ軸索の変性指数を示す。図１Ａでは、１００ｎＭのＤＬＫ阻害剤は軸索保護を提供しなかったが、化合物Ｉ－２６はすべての試験された濃度にわたって有意な軸索保護を示した。試験される化合物Ｉ－２６の濃度への１００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の添加は、軸索変性の、有意ではないが、さらなる低減を提供した。図１Ｂでは、３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤単独、または１．１μＭの化合物Ｉ－２６単独は、適度なレベルの保護を提供した。驚くべきことに、１．１μＭの化合物Ｉ－２６＋３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の組み合わせは、堅牢で統計的に有意な保護を提供した。さらに、１．１μＭの化合物Ｉ－２６および３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の組み合わせた効果の大きさは、いずれかの薬剤単独の個別の効果の合計よりも大きく、これらの薬剤を組み合わせる効果は単に相加的ではなく、実際には相乗的であり、分離した各薬剤の個別の効果からは予測することができなかったことを示す。
強力なＳＡＲＭ１阻害剤であるＩ－８６を使用して、本明細書に記載される軸索変性アッセイで、ＤＬＫ阻害剤ＧＮＥ－３５１１と組み合わせて適用される場合に付与される軸索保護をさらに評価した。図２Ａでは、１００ｎＭのＤＬＫ阻害剤は、軸索保護を提供しなかったが、１．１μＭでは、化合物Ｉ－８６は、小さいが、統計的に有意な量の軸索保護を示した。驚くべきことに、１．１μＭの化合物Ｉ－８６＋１００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の組み合わせは、いずれかの薬剤単独の個別の効果の合計よりも大きい、堅牢で統計的に有意な軸索保護を提供した。図２Ｂでは、３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤単独、または１．１μＭの化合物Ｉ－８６単独は、適度なレベルの保護を提供した。驚くべきことに、１．１μＭの化合物Ｉ－８６＋３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の組み合わせは、堅牢で統計的に有意な保護を提供した。さらに、１．１μＭの化合物Ｉ－８６および３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の組み合わせた効果の大きさは、いずれかの薬剤単独の個別の効果の合計よりも大きく、これらの薬剤を組み合わせる効果は単に相加的ではなく、実際には相乗的であり、分離した各薬剤の個別の効果からは予測することができなかったことを示す。
本明細書に記載される軸索変性アッセイでＤＬＫ阻害剤と組み合わせて適用される場合のＳＡＲＭ１阻害剤の有効性もまた、２つのイソチアゾール化合物で試験した。ＳＡＲＭ１阻害剤ＩＩ－６を、軸索変性アッセイでＤＬＫ阻害剤ＧＮＥ－３５１１と組み合わせて試験した。図３Ａおよび３Ｂは、軸索切断後１６時間でのＤＲＧ軸索の変性指数を示す。図３Ａでは、１００ｎＭのＤＬＫ阻害剤は、軸索保護を提供しなかったが、１．１または３．３μＭでは、化合物ＩＩ－６は、適度であるが、統計的に有意な軸索保護を示した。驚くべきことに、３．３μＭの化合物ＩＩ－６＋１００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の組み合わせは、堅牢で統計的に有意な保護を提供した。さらに、３．３μＭの化合物ＩＩ－６および１００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の組み合わせた効果の大きさは、いずれかの薬剤単独の個別の効果の合計よりも大きく、損傷からのほぼ完全な保護を示し、これらの薬剤を組み合わせる効果は単に相加的ではなく、実際には相乗的であり、分離した各薬剤の個別の効果からは予測することができなかったことを示す。図３Ｂでは、３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤単独、または３．３μＭの化合物ＩＩ－６単独は、適度なレベルの保護を提供した。３．３μＭの化合物ＩＩ－６＋３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の組み合わせは、３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤単独と比較して、堅牢で統計的に有意な保護を提供した。さらに、３．３μＭの化合物ＩＩ－６および３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の組み合わせた効果の大きさは、いずれかの薬剤単独の個別の効果の合計よりも大きく、損傷からの完全な保護を示し、これらの薬剤を組み合わせる効果は単に相加的ではなく、実際には相乗的であり、分離した各薬剤の個別の効果からは予測することができなかったことを示す。
ＳＡＲＭ１阻害剤をＤＬＫ阻害剤と組み合わせる効果を、本明細書に記載される軸索変性アッセイで、ＤＬＫ阻害剤ＧＮＥ－３５１１と組み合わせたＳＡＲＭ１阻害剤ＩＩ－３２でさらに試験した。化合物ＩＩ－３２＋ＤＬＫ阻害剤の組み合わせは、単剤療法と比較して軸索切断後の神経保護を増加させる。図４Ａおよび４Ｂは、軸索切断後１６時間でのＤＲＧ軸索の変性指数を示す。図４Ａでは、１００ｎＭのＤＬＫ阻害剤は、軸索保護を提供しなかったが、０．１１、０．３３、または１．１μＭの化合物ＩＩ－３２は、これらの濃度で適度であるが統計的に有意ではない軸索保護を示した。０．１１、０．３３、または１．１μＭの化合物ＩＩ－３２＋１００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の組み合わせは、いずれかの薬剤単独よりも大きな保護を提供し、１．１μＭの化合物ＩＩ－３２で統計的有意性に達した。さらに、１．１μＭの化合物ＩＩ－３２および１００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の組み合わせた効果の大きさは、いずれかの薬剤単独の個別の効果の合計よりも大きく、これらの薬剤を組み合わせる効果は単に相加的ではなく、実際には相乗的であり、分離した各薬剤の個別の効果からは予測することができなかったことを示す。図４Ｂでは、３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤単独は、適度であるが統計的に有意なレベルの軸索保護を提供したが、０．１１、０．３３、または１．１μＭの化合物ＩＩ－３２単独は、これらの濃度でごくわずかで統計的に有意ではない保護を提供した。しかしながら、０．３３または１．１μＭの化合物ＩＩ－３２＋３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の組み合わせは、３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤単独と比較して、堅牢で統計的に有意な保護を提供した。さらに、０．３３または１．１μＭの化合物ＩＩ－３２および３００ｎＭのＤＬＫ阻害剤の組み合わせた効果の大きさは、いずれかの薬剤単独の個別の効果の合計よりも大きく、これらの薬剤を組み合わせる効果は単に相加的ではなく、実際には相乗的であり、分離した各薬剤の個別の効果からは予測することができなかったことを示す。
まとめると、これらの結果は、本明細書に記載される軸索変性アッセイでＤＬＫ阻害剤と組み合わせて提供される場合にＳＡＲＭ１阻害剤の神経保護有効性を実証する。
実施例２
この例では、本明細書に記載されるように、軸索変性を防止するＮＡＭＰＴ阻害剤と組み合わせたＳＡＲＭ１阻害剤の能力が、軸索変性アッセイで実証されている。
マウスＤＲＧドロップ培養物
初代胚後根神経節（ＤＲＧ）細胞は、胎生期（Ｅ）１２．５ＣＤ１マウス胚から単離される。ＤＲＧ細胞は、１２．５で野生型胚から単離される。マウス（ＤＲＧ）は、切り出され（胚あたり５０神経節）、０．０２％ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ）を含有する０．５％トリプシン溶液とともに３７℃で１５分間インキュベートされる。次いで、細胞は、穏やかなピペッティングによって粉砕され、ＤＲＧ増殖培地（２％Ｂ２７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１００ｎｇ／ｍｌの２．５Ｓ ＮＧＦ（Ｈａｒｌａｎｄ Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ）、１ｍＭの５－フルオロ－２’デオキシウリジン（Ｓｉｇｍａ）、ペニシリン、およびストレプトマイシンを含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地（Ｇｉｂｃｏ））で３回洗浄される。細胞は、ＤＲＧ増殖培地に懸濁させる。ＤＲＧドロップ培養物は、ポリ－Ｄ－リジン（０．１ｍｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ）およびラミニン（３ｍｇ／ｍｌ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）でコーティングされた９６ウェル組織培養プレートの各ウェルの中央に５０００細胞／ウェルをスポットすることによって作成される。細胞は、加湿した組織培養インキュベーター（５％ＣＯ２）で１５分間プレートに付着させ、次いでＤＲＧ増殖培地が穏やかに添加される（１００ｍｌウェル）。ＤＲＧニューロンは、Ｌ－グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、２％（体積／体積）Ｂ２７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、５０ｎｇ／ｍＬのＮＧＦ（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、および１μＭの５－フルオロ－２’デオキシウリジンと１μＭのウリジン（Ｓｉｇｍａ）で補足されたｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地に維持され、有糸分裂細胞の死を誘導する。ＤＲＧニューロンは、ポリ－Ｄ－リジンおよびラミニンでプレコートされたプレートに播種される。
軸索変性アッセイ
ＮＡＭＰＴ阻害剤をＳＡＲＭ１阻害剤と組み合わせる軸索保護効果は、軸索変性アッセイで実証される。６日齢マウスＤＲＧドロップ培養物は、軸索切断の２４時間前にＮＡＭＰＴ阻害剤とプレインキュベートされる。次いで、軸索切断の２時間前に、ＤＲＧ培養物は、ＮＡＭＰＴ阻害剤の継続的な存在下で、ＳＡＲＭ１阻害剤によって処理される。イソキノリンＳＡＲＭ１阻害剤には、Ｉ－２６およびＩ－８６が含まれ、試験されたイソチアゾールＳＡＲＭ１阻害剤には、ＩＩ－６およびＩＩ－３２が含まれる。ＳＡＲＭ１阻害剤は、０．１～３３μＭの範囲の濃度を使用して試験される。ＮＡＭＰＴ阻害剤は、ＦＫ８６６を含む、本明細書に含有されるＮＡＭＰＴ阻害剤のリストから選択される。
手動軸索切断は、ブレードを用いてＤＲＧニューロンの軸索を切断することによって時間０で行われる。軸索切断が行われた後、ＤＲＧ培養物は、ＳＡＲＭ１阻害剤単独、ＮＡＭＰＴ阻害剤単独、またはＳＡＲＭ１阻害剤およびＮＡＭＰＴ阻害剤の組み合わせに曝露されたままである。１６時間または２４時間のいずれかで、ＤＲＧ培養物は、１％ＰＦＡおよびスクロースを含有する緩衝化溶液で固定され、画像化前に４℃で保存される。Ｐｈｅｎｉｘ自動共焦点顕微鏡（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の２０倍水浸レンズを使用してＤＲＧ軸索および細胞体の明視野画像が収集され、軸索損傷の定量化がインハウスで開発したスクリプト（Ａｃａｐｅｌｌａ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して実施される。ＮＡＭＰＴ阻害剤を様々な濃度のＳＡＲＭ１阻害剤と組み合わせる効果は、ＮＡＭＰＴ阻害剤単独または同等の濃度のＳＡＲＭ１阻害剤単独の個別の保護効果と比較される。
結果
ＳＡＲＭ１阻害剤とＮＡＭＰＴ阻害剤との組み合わせによって与えられる神経保護は、急性軸索切断アッセイで試験される。
イソキノリンＳＡＲＭ１阻害剤Ｉ－２６およびＩ－８６は、軸索変性アッセイで単独でまたはＮＡＭＰＴ阻害剤ＦＫ８６６と組み合わせて試験される。Ｉ－２６が急性軸索切断アッセイでＦＫ８６６と組み合わせて試験される場合、神経保護および軸索保護は、いずれかの薬剤単独によってその対応する単剤濃度で達成される保護に対して増加される。同様に、Ｉ－８６が急性軸索切断アッセイでＦＫ８６６と組み合わせて試験される場合、神経保護および軸索保護の程度は、いずれかの薬剤単独によってその対応する単剤濃度で達成される保護に対して増加される。
イソチアゾールＳＡＲＭ１阻害剤ＩＩ－６およびＩＩ－３２は、軸索変性アッセイで単独でまたはＮＡＭＰＴ阻害剤と組み合わせて試験される。ＩＩ－６が急性軸索切断アッセイでＦＫ８６６と組み合わせて試験される場合、神経保護および軸索保護は、いずれかの薬剤単独によってその対応する単剤濃度で達成される保護に対して増加される。同様に、ＩＩ－３２が急性軸索切断アッセイでＦＫ８６６と組み合わせて試験される場合、神経保護および軸索保護の程度は、いずれかの薬剤単独によってその対応する単剤濃度で達成される保護に対して増加される。
まとめると、これらの結果は、本明細書に記載される軸索変性アッセイでＮＡＭＰＴ阻害剤ＦＫ８６６と組み合わせて提供されるＳＡＲＭ１阻害剤の神経保護有効性を実証する。ＳＡＲＭ１阻害剤およびＮＡＭＰＴ阻害剤の両方は、急性軸索切断後に神経保護を提供した。ＳＡＲＭ１阻害剤とＮＡＭＰＴ阻害剤との組み合わせは、いずれかの化合物単独よりも優れた神経保護を提供した。
他の実施形態
本明細書における変数の任意の定義における要素のリストの列挙は、リストされた要素の任意の単一の要素または組み合わせ（または部分的組み合わせ）としてのその変数の定義を含む。本明細書における実施形態の列挙は、その実施形態を、任意の単一の実施形態として、または任意の他の実施形態もしくはその一部と組み合わせて含む。
本明細書において言及される各々およびすべての特許、特許出願、および刊行物の開示は、参照により本明細書にそれらの全体が組み込まれる。本発明は特定の実施形態を参照して開示されているが、本発明の他の実施形態および変形が、本発明の真の趣旨および範囲を逸脱することなく、当業者により考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのかかる実施形態および同等な変形を含むと解釈されるように意図されている。

Claims (25)

  1. ＳＡＲＭ１阻害剤と、神経保護剤とを含む、併用療法。
  2. 前記神経保護剤が、ＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤である、請求項１に記載の併用療法。
  3. 前記神経保護剤が、ＤＬＫ阻害剤である、請求項１に記載の併用療法。
  4. 前記神経保護剤が、ＮＡＭＰＴ阻害剤である、請求項１に記載の併用療法。
  5. 軸索変性を治療および／または予防するための方法であって、それを必要とする患者に、ＳＡＲＭ１阻害剤をＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
  6. 神経変性疾患または障害を発症するリスクのある患者に、ＳＡＲＭ１阻害剤をＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
  7. 前記ＳＡＲＭ１阻害剤が、小分子、核酸、ポリペプチド、ペプチドフラグメント、抗体、またはリボザイムから選択される、請求項５または請求項６に記載の方法。
  8. 前記核酸が、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、マイクロＲＮＡ、またはアプタマーから選択される、請求項７に記載の方法。
  9. 前記神経変性疾患または障害が、急性もしくは慢性末梢神経系疾患もしくは障害、急性もしくは慢性中枢神経系疾患もしくは障害、または神経変性に関連する疾患から選択される、請求項６～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記神経変性疾患が、全身性障害、疼痛障害、または代謝性疾患もしくは障害から選択される末梢神経系の慢性疾患または障害であり、
    前記全身性障害が、糖尿病、尿毒症、ＡＩＤＳまたはらい病などの感染症、栄養欠乏症、アテローム性動脈硬化症などの血管またはコラーゲン障害、腸神経障害および軸索障害、ギランバレー症候群、重度の急性運動軸索神経障害（ＡＭＡＮ）、ならびに全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、関節リウマチ、および結節性多発動脈炎などの自己免疫疾患から選択され、
    前記疼痛障害が、慢性疼痛、線維筋痛、脊椎痛、手根管症候群、癌による疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、手術による疼痛、筋痙攣、背痛、内臓痛、損傷による疼痛、歯痛、神経性または神経障害性疼痛など神経痛、神経の炎症または損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靭帯の断裂、および糖尿病から選択され、
    前記代謝性疾患または障害が、真性糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、アクロメガリー、ポルフィリン症、脂質／糖脂質代謝障害、栄養／ビタミン欠乏症、およびミトコンドリア障害から選択される、請求項６～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記神経変性疾患が、機械的損傷、熱損傷、および化学的損傷もしくは化学療法誘発性神経障害（ＣＩＰＮ）から選択される末梢神経系の急性疾患または障害であり、
    機械的損傷が、手根管症候群、直接外傷、穿通性損傷、挫傷、骨折、もしくは骨脱臼などの圧迫または絞扼損傷、浅腓骨神経を含む圧迫、腫瘍からの圧迫、または眼圧の上昇に起因する外傷性神経損傷から選択され、
    化学的損傷または化学療法誘発性神経障害（ＣＩＰＮ）を誘発する薬剤が、細胞毒性抗癌剤、サリドマイド、エポチロン（例えば、イキサベピロン）、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、およびビンデシン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、プラチナベースの薬物（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン）およびオーリスタチン（例えば、結合モノメチルオーリスタチンＥ）から選択される、請求項６～９のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記神経変性疾患が、中枢神経系障害、視神経障害、外傷性脳損傷、または代謝性疾患もしくは障害を含む、中枢神経系の慢性疾患または障害であり、
    慢性中枢神経系障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症、ハンチントン病、老人性認知症、ピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、進行性多巣性白質脳症、アレクサンダー病、先天性髄鞘形成不全、脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、橋中心髄鞘崩壊、浸透圧性低ナトリウム血症、テイサックス病、運動ニューロン疾患、運動失調、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ニーマンピック病、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎縮症、ペリツェウスメルツバッハー病、脳室周囲白質軟化症、遺伝性運動失調、騒音誘発性聴力損失、クロイツフェルトヤコブ病、伝染性海綿状脳症、先天性聴力損失、加齢性聴力損失、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、アミロイドーシス、糖尿病性神経障害、球形細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、バッセン・コルンツヴァイク症候群、横断性脊髄炎、シャルコー・マリー・トゥース病、運動ニューロン疾患、脊髄小脳失調症、子癇前症、遺伝性痙性対麻痺、痙性対麻痺、家族性痙性対麻痺、フランス定住症、ストランペルロレイン病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、遺伝性感覚性自律神経性神経障害（ＨＳＡＮ）、副腎脊髄神経障害、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、フリードリッヒ運動失調から選択されるか、または体細胞変異もしくは特発性状態に起因し、
    前記視神経障害が、急性視神経症（ＡＯＮ）、遺伝性または特発性網膜状態、レーバー先天性黒内障、レーバー遺伝性視神経症、原発性開放隅角緑内障、急性閉塞隅角緑内障、常染色体優性視神経萎縮、網膜神経節変性、色素性網膜炎および外側網膜神経症、多発性硬化症に関連するものを含む視神経神経炎および／または変性、ケル病、虚血性視神経症、ビタミンＢ１２または葉酸の欠乏症、孤立性ビタミンＥ欠乏症候群、非動脈炎性前部虚血性視神経症、ならびにエタンブトールまたはシアン化物への曝露から選択され、
    前記外傷性脳損傷が、中枢神経系への慢性損傷、脊髄損傷、外傷性軸索損傷、および慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）から選択され、
    前記代謝性疾患または障害が、真性糖尿病、低血糖症、バッセン・コルンツヴァイク症候群、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、アクロメガリー、ポルフィリン症、脂質／糖脂質代謝障害、栄養／ビタミン欠乏症、およびミトコンドリア障害から選択される、請求項６～９のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記神経変性疾患が、虚血または脳卒中、外傷性脳損傷、化学的損傷、熱損傷、およびウイルス性脳炎から選択される中枢神経系の急性疾患または障害であり、
    虚血または脳卒中が、急性虚血、脳虚血、低酸素性脱髄、虚血性脱髄、虚血性視神経症、非動脈炎性前部虚血性視神経症を含み、
    前記外傷性脳損傷が、脊髄への損傷および／または外傷性脳損傷、頭および脊椎への機械的損傷または外傷性損傷、鈍力外傷、閉鎖性頭部損傷、開放性頭部損傷、衝撃および／または爆発力への曝露、脳腔もしくは身体の神経支配領域における、またはそれらへの貫通損傷、軸索を変形、伸張、挫滅、または回転させる力、あるいは眼内圧の上昇から選択され、
    ウイルス性脳炎が、エンテロウイルス、アルボウイルス、単純ヘルペスウイルス、ウェストナイルウイルス脳炎、ラクロスウイルス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、およびエイズ認知症複合（ＨＩＶ認知症、ＨＩＶ脳症、およびＨＩＶ関連認知症としても知られる）を含む、請求項６～９のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記神経変性疾患または障害が、血液凝固、炎症、紅潮、肥満、老化、ストレス、癌、糖尿病、疼痛に起因する、請求項６～９のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記患者が、ヒトである、請求項６～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記患者が、軸索変性を含む状態を発症するリスクのある対象または集団である、請求項１５に記載の方法。
  17. 軸索変性を含む状態を発症する前記リスクが、年齢、神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子、家族歴、１つ以上の高リスク活動に従事すること、または神経変性についての１つ以上のバイオマーカーから選択される、請求項１６に記載の方法。
  18. 神経変性についての前記１つ以上の遺伝的リスク因子が、既知の遺伝的リスク因子の１つ以上のコピー、第９染色体オープンリーディングフレーム７２におけるヘキサヌクレオチド反復伸長、またはＡｐｏＥ４対立遺伝子の１つ以上のコピーから選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記１つ以上の高リスク活動が、アメリカンフットボール、バスケットボール、ボクシング、ダイビング、フィールドホッケー、フットボール、アイスホッケー、ラクロス、武道、ロデオ、ラグビー、スキージャンプ、ウォーターポロ、レスリング、野球、サイクリング、チアリーディング、フェンシング、陸上競技、体操、ハンドボール、乗馬、スケート、スキー、スケートボード、ソフトボール、スカッシュ、アルティメットフリスビー、バレーボール、および／またはウィンドサーフィンから選択される、請求項１７に記載の方法。
  20. 神経変性の前記１つ以上のバイオマーカーが、対象の脳脊髄液、血液、および／または血漿に含有されるニューロフィラメント軽鎖タンパク質（ＮＦ－Ｌ）および／またはニューロフィラメント重鎖タンパク質（ＮＦ－Ｈ）の濃度、ニューロンおよび／または軸索における構成的ＮＡＤ＋および／またはｃＡＤＰＲレベル、アルブミン、アミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、グリア線維性酸タンパク質（ＧＦＡＰ）、心臓型脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）、単球ケモアトラクチンタンパク質（ＭＣＰ）－１、ニューログラニン、神経特異的エノライゼ（ＮＳＥ）、可溶性アミロイド前駆体タンパク質（ｓＡＰＰ）α、ｓＡＰＰβ、骨髄細胞に発現する可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ）２、ホスホタウ、および／または総タウのレベル、Ｃｃｌ２、Ｃｃｌ７、Ｃｃｌ１２、Ｃｓｆ１、および／またはＩｌ６を含む、サイトカインおよび／またはケモカインから選択される、請求項１７に記載の方法。
  21. 第１の容器、第２の容器、および添付文書を含むキットであって、前記第１の容器が、少なくとも１用量の、ＳＡＲＭ１阻害剤を含む医薬品を含み、前記第２の容器が、少なくとも１用量の、神経保護剤を含む医薬品を含み、前記添付文書が、前記医薬品を使用して神経変性を治療するための説明書を含む、キット。
  22. 前記説明書が、前記医薬品が軸索変性のリスクのある患者を治療する際の使用が意図されることを明記する、請求項２１に記載のキット。
  23. 前記神経保護剤が、ＤＬＫ阻害剤またはＮＡＭＰＴ阻害剤である、請求項２１または請求項２２に記載のキット。
  24. 前記神経保護剤が、ＤＬＫ阻害剤である、請求項２３に記載のキット。
  25. 前記神経保護剤が、ＮＡＭＰＴ阻害剤である、請求項２３に記載のキット。
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