JP2024037770A - Ｓａｒｍ１阻害剤 - Google Patents

Ｓａｒｍ１阻害剤 Download PDF

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ラジェシュ・デブラジ
トッド・ボサナック
リチャード・アンドリュー・ジャージェス－パイク
アンドリュー・サイモン・ブリアリー
ジョナサン・ベントリー
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Abstract

【課題】神経変性の治療に有用な医薬組成物を提供する。【解決手段】下記式で示される化合物を含む、軸索変性に関連する神経変性疾患または障害の治療または予防に使用される医薬組成物を提供する。JPEG2024037770000117.jpg6063［Ｒｚ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２等；Ｒｚ２は、Ｈ；Ｘ１、Ｘ２は、Ｎ、ＣH；Ｙ１、Ｙ２は、Ｎ又はＣ－Ｒｙ１；Ｒｙ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、又は－ＣＮ；Ｙ３は、Ｎ又はＣ－Ｒｙ３；Ｒｙ３は、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３等］【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる２０１８年６月７日提出の米
国仮出願番号第６２／６８２，０３３号の利益を請求する。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に取り
込まれる配列表を含む。このＡＳＣＩＩコピーは、２０１９年６月６日に作成され、2012
800-0025_SL.txtと命名され、１３，８５１バイトのサイズである。
軸索変性は、末梢神経障害、外傷性脳障害、および神経変性疾患を含むいくつかの神経
障害の特徴である（参照によりその全体が本明細書に取り込まれる、Gerdts et al., SAR
M1 activation triggers axon degeneration locally via NAD(+) destruction. Science
348 2016, pp. 453-457）。神経変性疾患および傷害は、患者と医療提供者の両方に大き
な打撃を与えている。これらの疾患に関連するコストは、現在、米国のみで年間数千億ド
ルを超えている。これらの疾患および障害の多くの発生率は年齢とともに増加するため、
それらの発生率は、人口統計の変化として急速に増加している。
概要
本開示は、特に、神経変性を治療し、および／または予防するために（例えば、軸索変
性を減少させるために）有用な技術を提供する。ある実施態様において、ＡＲＭ１を阻害
する技術が提供される。
ある実施態様において、本開示は、医薬において、特に、神経変性を治療するために（
例えば、軸索変性を減少させるために）有用である特定の化合物および／または組成物を
提供する。
ある実施態様において、本開示は、式Ｉ：
Ｉ
［式中、
の各々は、独立して、単結合または二重結合であり；
Ｘ１は、ＮおよびＣ－Ｒｘ１から選択され；
Ｒｘ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、および－ＯＲから選択され；
Ｘ２は、ＮおよびＣ－Ｒｘ２から選択され；
Ｒｘ２は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）
Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ
（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、および－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から選
択され；
Ｙ１は、
が二重結合である場合、ＮおよびＣ－Ｒｙ１から選択されるか、またはＹ１は、
が単結合である場合、ＣＨ（Ｒｙ１）またはＣ（Ｒｙ１）２であり；
Ｒｙ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、－ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）２から選択され；
Ｙ２は、
が二重結合である場合、ＮおよびＣ－Ｒｙ２から選択されるか、またはＹ２は、
が単結合である場合、Ｎ－ＲおよびＣ（Ｏ）から選択され；
Ｙ３は、
が二重結合である場合、ＮおよびＣ－Ｒｙ３から選択されるか、またはＹ３は、
が単結合である場合、Ｎ－ＲおよびＣ（Ｏ）から選択され；
各Ｒｙ２およびＲｙ３は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、－ＯＲ、および－Ｎ（
Ｒ）２から選択され；
Ｚ１は、
が二重結合である場合、ＮおよびＣ－Ｒｚ１から選択されるか、またはＺ１は、
が単結合である場合、ＣＨ（Ｒｚ１）またはＣ（Ｒｚ１）２であり；
Ｒｚ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｒ、－（Ｃ１－６アルキレン）ＯＲ、－（
Ｃ１－６アルキレン）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＦ５、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ
）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ
、－ＳＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、および－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から選択され
；
Ｚ２は、ＮおよびＣ－Ｒｚ２から選択され；
Ｒｚ２は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、－ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）２から選択され；なら
びに
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６ア
ルキニルから選択されるものであって、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、または
Ｃ２－６アルキニルの各々は、ハロゲンで適宜置換されていてもよく；あるいは
Ｒが２つある場合、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～６員飽和また
は部分不飽和ヘテロ環を形成する］
で示される構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
ある実施態様において、下記で説明されるような、式ＩＩ－ＸＸＸで示される構造を有
する化合物が提供される。
ある実施態様において、１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物は、固体形態（例えば、結
晶形態またはアモルファス形態）で供されるか、および／または用いられる。
ある実施態様において、本開示は、（例えば、本明細書に記載される形態の）式Ｉの化
合物、そのプロドラッグまたは活性代謝物を含むか、および／または送達する組成物を提
供する。
ある実施態様において、本開示は、式Ｉの化合物を含むか、および／または送達する組
成物を提供する。ある実施態様において、かかる組成物は、医薬的に許容される担体、希
釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つを含む医薬組成物である。
ある実施態様において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＲＭ１によるＮＡＤ＋の
結合を減少させるか、または阻害する。ある実施態様において、提供されるＳＡＲＭ１阻
害剤は、１つまたはそれ以上の触媒残基を含むポケット（例えば、ＳＡＲＭ１の触媒溝）
内のＳＡＲＭ１に結合する。
ある実施態様において、ＡＲＭ１の活性を阻害する化合物および／または組成物が提供
される。あるいは、または加えて、ある実施態様において、提供される化合物は、神経変
性の１つまたはそれ以上の特質を軽減する。ある実施態様において、本開示は、軸索変性
に関連する神経変性疾患または障害の治療方法を提供する。
ある実施態様において、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の化合物および／ま
たは組成物は、例えば、医療活動において有用である。ある実施態様において、本明細書
に記載される１つまたはそれ以上の化合物および／または組成物は、例えば、軸索変性（
例えば、その１つまたはそれ以上の特徴または性質）を治療し、予防し、または軽減する
ために有用である。ある実施態様において、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の
化合物および／または組成物は、例えば、軸索変性（ＮＡＤ＋の減少または欠乏から生じ
る軸索変性を含む）を阻害するために有用である。ある実施態様において、本明細書に記
載される１つまたはそれ以上の化合物および／または組成物は、例えば、軸索傷害に対し
て末梢側の軸索を変性から防ぐために有用である。
ある実施態様において、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の化合物および／ま
たは組成物は、例えば、神経障害または軸索障害からなる群から選択される１つまたはそ
れ以上の神経変性疾患、障害または病気を治療するために有用である。ある実施態様にお
いて、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の化合物および／または組成物は、例え
ば、軸索変性に関連する神経障害または軸索障害を治療するために有用である。ある実施
態様において、軸索変性に関連する神経障害は、遺伝性もしくは先天性神経障害または軸
索障害である。ある実施態様において、軸索変性に関連する神経障害は、新たに発生した
変異または体細胞変異から生じる。ある実施態様において、軸索変性に関連する神経障害
は、本明細書に含まれる記載から選択される。ある実施態様において、軸索変性に関連す
る神経障害または軸索障害には、以下に限定されないが、パーキンソン病、非パーキンソ
ン病、アルツハイマー病、ヘルペス感染、糖尿病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脱髄
疾患、虚血もしくは脳卒中、化学的傷害、熱傷、およびＡＩＤＳが含まれる。
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物または組成物が投与される対象は
、神経変性疾患、障害または病気に罹っているか、または罹りやすい対象でありうるか、
または含みうる。ある実施態様において、神経変性疾患、障害または病気は、外傷性神経
傷害でありうるか、または含みうる。ある実施態様において、外傷性神経傷害は、鈍器損
傷、非開放性頭部損傷、開放性頭部損傷、震盪性および／または爆発性外力への曝露、脳
内または体の神経支配領域への貫通性傷害である。ある実施態様において、外傷性神経傷
害は、軸索に変形、伸展、挫滅または歪み（sheer）を生じる力による。
ある実施態様において、提供される方法は、式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に
投与することを含む。あるこのような実施態様において、前記患者は、軸索変性によって
特徴付けられる病気を発症するリスクを有する。ある実施態様において、前記患者は、軸
索変性によって特徴付けられる病気に罹っている。ある実施態様において、前記患者は、
軸索変性によって特徴付けられる病気と診断されている。
ある実施態様において、提供される方法は、本明細書に記載される組成物を、それを必
要とする患者集団に投与することを含む。ある実施態様において、前記集団は、外傷性神
経傷の可能性が高い活動に従事する個体から集められる。ある実施態様において、前記集
団は、スポーツまたは他の高リスク活動に従事するアスリートから集められる。
ある実施態様において、前記患者は、神経変性障害を発症するリスクを有する。ある実
施態様において、前記患者は、高齢である。ある実施態様において、前記患者は、神経変
性について遺伝学的リスク因子を有することが公知である。
ある実施態様において、本開示は、例えば、解析ツールとして、生物学的アッセイのプ
ローブとして、または本開示による治療剤として有用である化合物を提供する。本開示に
よって提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＳＡＲＭ１機能の
研究、ならびに新規のＳＡＲＭ１活性阻害剤のインビトロまたはインビボにおける比較評
価のために有用である。
ある実施態様において、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の化合物および／ま
たは組成物は、例えば、対象に由来する神経の変性を阻害するための方法として有用であ
る。ある実施態様において、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の化合物および／
または組成物は、インビトロで培養された神経またはその部分の変性を阻害するために有
用である。ある実施態様において、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の化合物お
よび／または組成物は、インビトロで神経の生存を促進するための安定化剤として有用で
ある。
図１は、ＳＡＲＭ１タンパク質の構造を示す。 図２は、ＮＲを加えたＮＲＫ１－ＨＥＫ２９３Ｔ安定株が、ＳＡＲＭ１－ＴＩＲ発現による高いＮＡＤ＋レベルを維持することを示す。
定義
アルキル：用語「アルキル」は、単独で、または大きい部分の一部として用いられ、１～
１２個、１～１０個、１～８個、１～６個、１～４個、１～３個、または１～２個の炭素
原子を有する飽和された置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖、または環状炭化水素
基を意味する。用語「シクロアルキル」は、約３～約１０個の環炭素原子の適宜置換され
ていてもよい飽和環基を意味する。典型的な単環式シクロアルキル環には、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる
。
アルキレン：用語「アルキレン」は、二価アルキル基を意味する。ある実施態様において
、「アルキレン」は、二価の直鎖または分岐鎖アルキル基である。ある実施態様において
、「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であって、式中、
ｎは、正の整数、例えば、１～６個、１～４個、１～３個、１～２個、または２～３個で
ある。適宜置換されていてもよいアルキレン鎖は、１つまたはそれ以上のメチレン水素原
子が置換基で適宜置換されていてもよいポリメチレン基である。適する置換基には、置換
された脂肪族基について下記に記載されたものが含まれ、本明細書に記載されたものも含
まれる。アルキレン基の２つの置換基は、一緒になって環基を形成していもよいものと理
解される。ある実施態様において、２つの置換基は、一緒になって３～７員環を形成しう
る。前記置換基は、同一または異なる原子上にあってもよい。
アルケニル：用語「アルケニル」は、単独で、または大きい部分の一部として用いられ、
少なくとも１個の二重結合を有し、２～１２個、２～１０個、２～８個、２～６個、２～
４個、または２～３個の炭素原子を有する適宜置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖
または環状炭化水素基を意味する。用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素
炭素二重結合を含み、約３～約１０個の炭素原子を有する適宜置換されていてもよい非芳
香族単環式または多環状環基を意味する。典型的な単環式シクロアルケニル環には、シク
ロペンチル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルが含まれる。
アルキニル：用語「アルキニル」は、単独で、または大きい部分の一部として用いられ、
少なくとも１個の三重結合を有し、２～１２個、２～１０個、２～８個、２～６個、２～
４個、または２～３個の炭素原子を有する適宜置換されていてもよい直鎖または分岐鎖の
炭化水素基を意味する。
結合：本明細書で用いられる用語「結合」は、典型的に２つまたはそれ以上の物質の間の
非共有結合を意味するものと理解される。「直接的」結合は、物質または部分間の物理的
接触に関し；間接的結合は、１つまたはそれ以上の中間物質との物理的接触を介在した物
理的相互作用に関する。２つまたはそれ以上の物質の間の結合は、典型的に、物質または
部分の相互作用が、単独またはより複雑な系において（例えば、共有結合であるか、また
は担体物質とともに、および／または生物学的系または細胞において）実験される場合を
含む、様々な場面のいずれにおいても評価することができる。
生物学的試料：本明細書で用いられるように、用語「生物学的試料」は、典型的に、本明
細書に記載されるように、目的の生物学的供給源から取得されるか、または目的の生物学
的供給源に由来する試料（例えば、組織または生物または細胞培養物）を意味する。ある
実施態様において、目的の供給源には、生物、例えば、動物またはヒトが含まれる。ある
実施態様において、生物学的試料は、生物学的組織または液体であるか、これらを含む。
ある実施態様において、生物学的試料は、骨髄；血液；血液細胞；腹水；組織もしくは細
針生検試料；細胞を含む体液；遊離浮遊核酸；痰；唾液；尿；脳脊髄液、腹水；胸水；糞
便；リンパ液；婦人科液（gynecological fluid）；皮膚スワブ；膣スワブ；口腔スワブ
；鼻腔スワブ；洗浄物もしくは灌流物（例えば、管灌流物もしくは気管支肺胞上皮灌流物
）；吸引物；擦過物；骨髄検体；組織生検標本；外科検体；糞便、他の体液、分泌物、お
よび／または排泄物；ならびに／あるいはこれらに由来する細胞等であってもよく、また
はこれらを含んでいてもよい。ある実施態様において、生物学的試料は、個体から取得さ
れた細胞であるか、これを含む。ある実施態様において、得られた細胞は、取得される試
料に由来する個体からの細胞であるか、これを含む。ある実施態様において、試料は、い
ずれかの適切な方法により目的の供給源から直接取得された「一次試料」である。例えば
、ある実施態様において、一次生物学的試料は、生検（例えば、細針アスピレーションも
しくは組織生検）、外科手術、体液（例えば、血液、リンパ液、糞便等）の採取等からな
る群から選択される方法によって得られる。ある実施態様において、文脈から明らかであ
るように、用語「試料」は、一次試料を処理することによって（例えば、一次試料のうち
の１つまたはそれ以上の構成物を除去し、および／または一次試料に１つまたはそれ以上
の薬剤を加えることによって）得られる調製物を意味する。例えば、半透過性膜を用いて
濾過することである。このような「処理された試料」は、例えば、試料から抽出し、また
は一次試料をｍＲＮＡの増幅または逆転写、単離および／または一定の構成物の精製等の
技術に付することによって得られる核酸またはタンパク質を含んでいてもよい。
バイオマーカー：用語「バイオマーカー」は、本明細書では、その存在、レベル、程度、
タイプ、および／または形態が、その事象または状態の「マーカー」であると考えられる
特定の目的の生物学的事象もしくは状態と関連する物質、事象、または性質を意味するた
めに用いられる。いくつかの例として、ある実施態様において、バイオマーカーは、特定
の疾患状態のためのマーカー、あるいは特定の疾患、障害または病気が進行し、発症し、
再発しうる可能性のためのマーカーでありうるか、または前記マーカーを含みうる。ある
実施態様において、バイオマーカーは、特定の疾患もしくは治療結果またはこれらの可能
性のためのマーカーでありうるか、または前記マーカーを含みうる。よって、ある実施態
様において、バイオマーカーは、関連する目的の生物学的事象もしくは状態の予測用であ
り、ある実施態様において、バイオマーカーは、関連する目的の生物学的事象もしくは状
態の予後用であり、ある実施態様において、バイオマーカーは、関連する目的の生物学的
事象もしくは状態の診断用である。バイオマーカーは、いずれの化学クラスの物質であり
うるか、またはこれを含みうるものであり、物質の組み合わせであってもよく、またはこ
れを含んでいてもよい。例えば、ある実施態様において、バイオマーカーは、核酸、ポリ
ぺプチド、脂質、炭水化物、小分子、無機薬剤（例えば、金属またはイオン）、またはこ
れらの組み合わせでありうるか、またはこれを含みうる。ある実施態様において、バイオ
マーカーは、細胞表面マーカーである。ある実施態様において、バイオマーカーは、細胞
内である。ある実施態様において、バイオマーカーは、細胞外で検出される（例えば、血
液、尿、涙、唾液、脳脊髄液等の体液において、例えば、細胞外に分泌されるか、あるい
は細胞外で生成され、または細胞外に存在する）。ある実施態様において、バイオマーカ
ーは、遺伝子またはエピジェネティックシグネチャーであってもよく、またはこれらを含
んでいてもよい。ある実施態様において、バイオマーカーは、遺伝子発現シグネチャーで
ありうるか、またはこれを含みうる。
ある実施態様において、バイオマーカーは、神経変性のため、あるいは神経変性疾患、
障害または病気が進行し、発症し、または再発しうる可能性のためのマーカーでありうる
か、前記マーカーを含みうる。ある実施態様において、バイオマーカーは、治療結果の神
経変性またはその可能性のためのマーカーであってもよく、または前記マーカーを含んで
いてもよい。よって、ある実施態様において、バイオマーカーは、神経変性疾患、障害ま
たは病気の予測用であり、ある実施態様において、バイオマーカーは、神経変性疾患、障
害または病気の予後用であり、ある実施態様において、バイオマーカーは、神経変性疾患
、障害または病気の診断用である。ある実施態様において、バイオマーカーレベルの変化
は、脳脊髄液（ＣＳＦ）、血漿および／または血清により検出することができる。
ある実施態様において、神経変性は、例えば、対象の脳脊髄液に含まれるニューロフィ
ラメントタンパク質軽鎖（ＮＦ－Ｌ）および／またはニューロフィラメントタンパク質重
鎖（ＮＦ－Ｈ）の濃度の増加および／または減少を検出することによって評価されうる。
ある実施態様において、神経変性の発生および／または進行は、シナプス小胞糖タンパク
質２ａ（ＳＶ２Ａ）リガンドを用いて陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）により評価しうる
。ある実施態様において、神経における構成的ＮＡＤおよび／またはｃＡＤＰＲレベルの
検出可能な変化は、神経変性を評価するために用いることができる。
ある実施態様において、対象における１つまたはそれ以上の神経変性に関連するタンパ
ク質の健全な参照集団と比較した検出可能な変化は、神経変性のバイオマーカーとして用
いることができる。このようなタンパク質には、以下に限定されないが、アルブミン、ア
ミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、グリア線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ
）、心臓型脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ）－１
、ニューログラニン、神経特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、可溶型アミロイド前駆体タンパ
ク質（ｓＡＰＰ）α、ｓＡＰＰβ、可溶型ミエロイド細胞に発現するトリガー受容体（ｓ
ＴＲＥＭ）２、リン酸化タウ、および／または総タウが含まれる。ある実施態様において
、以下に限定されないが、Ｃｃｌ２、Ｃｃｌ７、Ｃｃｌ１２、Ｃｓｆ１、および／または
Ｉｌ６を含むサイトカインおよび／またはケモカインの増加は、神経変性のバイオマーカ
ーとして用いることができる。
担体：本明細書で用いられるように、用語「担体」は、組成物とともに投与される希釈剤
、補助剤、賦形剤、またはベヒクルを意味する。ある例示的な実施態様において、担体に
は、例えば、水および油（石油、動物、植物または合成由来の油を含む）、例えば、落花
生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等のような無菌液体が含まれうる。ある実施態様において、
担体は、１つまたはそれ以上の固形成分であるか、またはこれを含む。
組み合わせ療法：本明細書で用いられるように、用語「組み合わせ療法」は、対象が２つ
またはそれ以上の治療計画（例えば、２つまたはそれ以上の治療剤）に同時に曝される状
況を意味する。ある実施態様において、２つまたはそれ以上の治療計画は、同時に投与さ
れてもよく；ある実施態様において、このような治療計画は、連続して投与されてもよく
（例えば、最初の治療計画の全ての「用量」が２番目の治療計画のいずれかの用量の投与
前に投与される）；ある実施態様において、このような薬剤は、重複する投薬計画で投与
される。ある実施態様において、組み合わせ療法の「投与」は、１つまたはそれ以上の薬
剤または方法を他の薬剤または方法を受けている対象に対して組み合わせて投与すること
に関連しうる。明確にするために、組み合わせ療法は、ある実施態様において、２つまた
はそれ以上の薬剤またはこれらの活性部分が、組み合わせる組成物または組み合わせる化
合物において一緒に（例えば、単一の化学複合体または共有結合物の一部として）投与さ
れてもよいが、各薬剤が単一の組成物において一緒に（またはさらに必要なこととして同
時に）投与されることを要しない。
組成物：当業者は、用語「組成物」が１つまたはそれ以上の特定された構成成分を含む別
個の物理的物質を意味するために用いられうることを理解する。一般に、特に断りがなけ
れば、組成物は、例えば、ガス、ゲル、液体、固体等のいずれかの形態のものであっても
よい。
ドメイン：本明細書で用いられる用語「ドメイン」は、物質の区分または部分を意味する
。ある実施態様において、「ドメイン」は、その親の物質の残りから物理的に分離される
場合、特定の構造的および／または機能的特徴を実質的または全体的に保持するような、
物質の特定の構造的および／または機能的特徴を付随する。あるいは、または加えて、ド
メインは、その（親の）物質から分離され、異なる（受容する）物質と結合した場合、親
の物質において特徴付けられる受容する物質の１つまたはそれ以上の構造的および／また
は機能的特徴を実質的に保持し、および／または付与する物質の部分でありうるか、また
は含みうる。ある実施態様において、ドメインは、分子の区分または部分（例えば、小分
子、炭水化物、脂質、核酸、またはポリぺプチド）である。ある実施態様において、ドメ
インは、ポリぺプチドの区分であり；あるこのような実施態様において、ドメインは、特
定の構造的要素（例えば、特定のアミノ酸配列または配列モチーフ、α－ヘリックス構造
、β－シート構造、コイルドコイル構造、ランダムコイル構造等）によって、および／ま
たは特定の機能的特徴（例えば、結合活性、酵素活性、折り畳み活性、シグナル伝達活性
等）によって特徴付けられる。
製剤または単位製剤：当業者は、用語「製剤」が、対象への投与のための活性薬剤の物理
的に別々の単位（例えば、治療薬または診断薬）を意味するために用いられうることを理
解する。典型的には、このような単位の各々には、所定量の活性薬剤が含まれる。ある実
施態様において、このような量は、関連する集団に投与される場合に所望される結果また
は利益的な結果と相関関係を有するように決定される投与計画（すなわち、治療投薬計画
）による投与に適する単位投与量（またはその全体の割合）である。当業者は、特定の対
象に投与される治療上の組成物または薬剤の総量が、１人またはそれ以上の担当医師によ
って決定され、複数の製剤の投与に関連しうることを理解する。
投薬計画または治療計画：当業者は、用語「投薬計画」および「治療計画」が、典型的に
は、時期を分割して、対象に個々に投与される一組の単位用量（典型的には、１回以上）
を意味するために用いられうることを理解する。ある実施態様において、一定の治療剤は
、１つまたはそれ以上の用量に関しうる推奨される投薬計画を有する。ある実施態様にお
いて、投薬計画には、複数の用量が含まれ、これらの各々は、他の用量から時期が離され
る。ある実施態様において、各用量は、同一間隔で時期が相互に離され；ある実施態様に
おいて、投薬計画には、複数の用量が含まれ、各用量が少なくとも２つの異なる時期に離
される。ある実施態様において、投薬計画内の全ての用量は、同一の単位用量である。あ
る実施態様において、投薬計画内の異なる用量は、異なる量のものである。ある実施態様
において、投薬計画には、最初の投薬における用量、続いて最初の用量とは異なる第２の
投薬における１つまたはそれ以上のさらなる用量が含まれる。ある実施態様において、投
薬計画には、最初の投薬における用量、続いて最初の用量と同一の第２の投薬における１
つまたはそれ以上のさらなる用量が含まれる。ある実施態様において、投薬計画は、（す
なわち、治療投薬計画である）関連する集団にわたり投与される場合に所望されるか、ま
たは利益的な結果と相関する。
賦形剤：本明細書で用いられるように、例えば、所望される一貫性または安定化効果を供
するか、または付与するために、医薬組成物中に含まれうる治療剤ではない薬剤を意味す
る。適する医薬賦形剤には、例えば、デンプン、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、
麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリ
セロール、滑石、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリ
コール、水、エタノール等が含まれる。
ヘテロ環：本明細書で用いられるように、用語「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリル
」、「ヘテロ環基」、および「ヘテロ環」は、交換可能に使用され、飽和または部分不飽
和であり、炭素原子に加え、１個またはそれ以上、例えば、１～４個の上記で定義される
ヘテロ原子を有する安定な３～８員単環式または７～１０員二環式ヘテロ環部分を意味す
る。ヘテロ環の環原子に関して用いられる場合、用語「窒素」には、置換された窒素が含
まれる。一例として、酸素、硫黄、および窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有
する飽和または部分不飽和環において、前記窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロ
リル等の場合）、ＮＨ（ピロリジニル等の場合）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニル等
の場合）でありうる。ヘテロ環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子においてそのペ
ンダント基に結合して、安定な構造を形成することができ、前記環原子のいずれかが適宜
置換されていてもよい。このような飽和または部分不飽和ヘテロ環基の例には、下記に限
定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、デカヒド
ロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジア
ゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびチアモルホリニルが含
まれる。ヘテロサイクリル基は、単環、二環、三環、または多環式、好ましくは、単環、
二環、または三環式、より好ましくは、単環または二環式でありうる。用語「ヘテロサイ
クリルアルキル」は、ヘテロサイクリルによって置換されたアルキル基を意味し、前記ア
ルキルおよびヘテロサイクリル部分は、独立して、適宜置換されていてもよい。また、ヘ
テロ環には、ヘテロ環が１つまたはそれ以上のアリール環に縮合されている基が含まれる
。
阻害剤：本明細書で用いられるように、用語「阻害剤」は、その存在、レベルまたは程度
が標的のレベルまたは活性の減少と相関関係にある物質、条件または事象を意味する。あ
る実施態様において、阻害剤は、直接作用してもよく（例えば、標的に結合することによ
ってその標的に直接影響する場合）；ある実施態様において、阻害剤は、間接的に作用し
てもよい（標的のレベルおよび／または活性が減少するように標的の調節因子と相互作用
し、および／または前記調節因子を変化させることによって影響する場合）。ある実施態
様において、阻害剤は、存在またはレベルが、（例えば、公知の阻害剤の存在または対象
の阻害剤の非存在のような適当な対照条件下で観察される）特定の対照レベルまたは活性
と比較して減少する目的のレベルまたは活性と相関関係にあるものである。
神経変性：本明細書で用いられるように、用語「神経変性」は、神経または神経組織の１
つまたはそれ以上の特徴、構造、または性質の減少を意味する。ある実施態様において、
神経変性は、生体における病的減少として観察される。当業者は、神経変性が一定の疾患
、障害、および状態（ヒトに影響を与えるものを含む）に関連するものと理解する。ある
実施態様において、神経変性は、（例えば、一定の感染および／または化学的もしくは機
械的破壊に付随して生じるような）一時的なものであってもよく；ある実施態様において
、神経変性は、（例えば、一定の疾患、障害、状態、例えば、以下に限定されないが、パ
ーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、またはアルツハイ
マー病等に付随するような）慢性および／または進行性でありうる。ある実施態様におい
て、神経変性は、例えば、対象における神経変性に関連するバイオマーカーの増加を検出
することによって評価されてもよい。ある実施態様において、神経変性は、例えば、対象
における神経変性に関連するバイオマーカーの減少を検出することによって評価されても
よい。あるいは、または加えて、ある実施態様において、神経変性は、磁気共鳴画像法（
ＭＲＩ）、脳脊髄液を含むバイオマーカー、または患者で観察される他のバイオマーカー
によって評価されうる。ある実施態様において、神経変性は、ミニメンタルステート検査
における２４未満のスコアとして定義される。ある実施態様において、神経変性は、シナ
プスの喪失を意味する。ある実施態様において、神経変性は、外傷（例えば、神経組織の
統合性を破壊する外力へさらされること）に関する神経組織の減少を意味する。ある実施
態様において、神経変性は、末梢神経組織の減少を意味する。ある実施態様において、神
経変性は、中枢神経組織の減少を意味する。
経口：本明細書で用いられる用語「経口投与」および「経口で投与される」は、化合物ま
たは組成物の口による投与を示すものと当該技術分野で理解される意味を有する。
非経口：本明細書で用いられる用語「非経口投与」および「非経口で投与される」は、腸
内投与および局所投与を除く、通常注射による投与様式を示すものと当該技術分野で理解
される意味を有し、下記に限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢
内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、
脊髄内、および胸骨内注射および注入を含む。
部分不飽和：本明細書で用いられるように、用語「部分不飽和」は、環原子間に少なくと
も１つの二重結合または三重結合を含む環部分を意味する。用語「部分不飽和」は、不飽
和の複数部位を有する環を含むものとされるが、本明細書で定義されるように、芳香族（
例えば、アリールまたはヘテロアリール）部分を含むことは意図されていない。
患者：本明細書で用いられるように、用語「患者」は、提供される組成物が、例えば、実
験、診断、予防、美容、および／または治療目的のために、投与され、または投与されう
るいずれかの生物を意味する。典型的な患者には、動物（例えば、マウス、ラット、ウサ
ギ、非ヒト霊長類、および／またはヒトのような哺乳類）が含まれる。ある実施態様にお
いて、患者は、ヒトである。ある実施態様において、患者は、１つまたはそれ以上の障害
または病気に罹っているか、または罹りやすい。ある実施態様において、患者は、障害ま
たは病気の１つまたはそれ以上の症状を示す。ある実施態様において、患者は、１つまた
はそれ以上の障害または病気と診断されている。ある実施態様において、前記患者は、疾
患、障害または病気を診断し、および／または治療するために一定の療法を受けているか
、または受けていた。
医薬組成物：本明細書で用いられるように、用語「医薬組成物」は、１つまたはそれ以上
の医薬的に許容される担体と一緒に製剤化された活性薬剤を意味する。ある実施態様にお
いて、前記活性薬剤は、関連する集団に投与される場合、所定の治療効果を達成する統計
学的に有意な確率を示す治療または投薬計画における投与に適する単位用量で存在する。
ある実施態様において、医薬組成物は、下記のために適用されるものを含む固形または液
体形態における投与のために具体的に製剤化されてもよい：経口投与（例えば、水薬（水
性もしくは非水性溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、バッカル、舌下、および全身吸収
を目的としたもの、ボーラス、舌への適用のための散剤、顆粒剤、ペースト）；非経口投
与（例えば、無菌溶液もしくは懸濁液、または徐放製剤として、例えば、皮下、筋肉内、
静脈内または硬膜外注射による）；局所適用（例えば、皮膚、肺、または口腔に適用され
るクリーム、軟膏剤、または制御放出パッチもしくはスプレーとして）；膣内または直腸
内投与（例えば、ペッサリー、クリーム、または泡として）；舌下投与；眼内投与；経皮
投与；あるいは経鼻、肺、および他の粘膜投与。
医薬的に許容される：本明細書で用いられるように、用語「医薬的に許容される」は、妥
当な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー性反応、またはその他
の問題もしくは合併症なくヒトおよび動物の組織との接触において使用することに適し、
合理的な利益／リスクの割合に見合う化合物、物質、組成物、および／または製剤を意味
する。
医薬的に許容される担体：本明細書で用いられるように、用語「医薬的に許容される担体
」は、対象の化合物を、１つの器官または体の一部から別の器官または体の一部に保有し
、または運搬することに関する、医薬的に許容される物質、組成物またはベヒクル、例え
ば、液体または固形の充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒をカプセル化する物質を意味
する。各担体は、製剤の他の成分と適合し、患者に有害ではないという意味において「許
容可能」でなければならない。医薬的に許容される担体として供することができる物質の
いくつかの例として、糖、例えば、乳糖、グルコース、およびショ糖；デンプン、例えば
、コーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース；粉末
トラガント；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤、例えば、ココアバターおよび座薬用ワック
ス；油、例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油
、および大豆油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；ポリオール、例えば、グ
リセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール；エステル、例
えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネ
シウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張性生理食
塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル、ポリカルボネー
ト、および／またはポリ無水物；ならびに医薬製剤で用いられる他の非毒性適合物質が含
まれる。
医薬的に許容される塩：用語「医薬的に許容される塩」は、本明細書で用いられるように
、医薬上の用途に適当である化合物の塩、すなわち、妥当な医学的判断の範囲において、
過剰な毒性、刺激、アレルギー性反応等なくヒトおよび低級動物の組織との接触における
使用に適し、合理的な利益／リスクの割合に見合う塩を意味する。医薬的に許容される塩
は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅｒらは、医薬的に許容され
る塩をJ. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)に詳細に記載している。ある実施
態様において、医薬的に許容される塩には、以下に限定されないが、無機酸、例えば、塩
酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸、または有機酸、例えば、酢酸、マレイ
ン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸と形成されるか、あるいはイオン交
換法などの当該技術分野で用いられる他の方法を用いることによって形成されるアミノ基
の塩である、非毒性の酸付加塩が含まれる。ある実施態様において、医薬的に許容される
塩には、以下に限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルコルビン酸塩、アス
パラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳
酸塩（camphorate）、樟脳スルホン酸塩（camphorsulfonate）、クエン酸塩、シクロペン
タンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、
フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプ
タン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクト
ビオン酸、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン
酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレ
イン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェ
ニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリ
ン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、
ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩に
は、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が含まれ
る。ある実施態様において、医薬的に許容される塩として、適宜、非毒性アンモニウム塩
、第四級アンモニウム塩、ならびに対イオンを用いて形成されるアミンカチオン塩、例え
ば、ハロゲン化物塩、水酸化物塩、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１～６個
の炭素原子を有するアルキル塩、スルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩が含まれる
。
「予防する」または「予防」：本明細書で用いられるように、用語「予防する」または「
予防」は、疾患、障害、および／または病気の記載と合わせて用いられる場合、その疾患
、障害、および／または病気を発症するリスクを減少させることおよび／またはその疾患
、障害または病気の１つまたはそれ以上の特徴または症状の発症を遅らせることを意味す
る。予防は、疾患、障害または病気の発症が一定期間遅らせる場合に達成されるものと考
慮されうる。
特異的：用語「特異的」は、活性を有する薬剤に関して本明細書で用いられる場合、その
薬剤が可能性のある標的の物質または状態間を区別するを意味することと当業者により理
解される。例えば、ある実施態様において、薬剤は、１つまたはそれ以上の競合する別の
標的の存在下で標的と選択的に結合する場合、その標的に対して「特異的に」結合するも
のとされる。多くの実施態様において、特異的な相互作用は、標的物質（例えば、エピト
ープ、溝、結合部位）の特定の構造的特徴の存在に依存するものである。特異性は、絶対
的なものである必要はないことが理解されるべきである。ある実施態様において、特異性
は、１つまたはそれ以上の他の可能性のある標的物質（例えば、競合因子）について結合
する薬剤と比較して評価されてもよい。ある実施態様において、特異性は、対照の特異的
結合薬剤と比較して評価される。ある実施態様において、特異性は、対照の非特異的結合
薬剤と比較して評価される。ある実施態様において、前記薬剤または物質は、その標的物
質に結合する条件下において競合する別の標的に検出可能な範囲で結合しない。ある実施
態様において、結合薬剤は、競合する別の標的と比較して、その標的物質に対して、高い
会合速度、低い解離速度、高い親和性、減少した解離、および／または高い安定性で結合
する。
対象：本明細書で用いられるように、用語「対象」は、生物、典型的には、哺乳類（例え
ば、ヒト、ある実施態様において、出生前のヒト形態を含む）を意味する。ある実施態様
において、対象は、関連する疾患、障害または病気に罹っている。ある実施態様において
、対象は、疾患、障害または病気に罹りやすい。ある実施態様において、対象は、疾患、
障害または病気の１つまたはそれ以上の症状または特徴を示す。ある実施態様において、
対象は、疾患、障害または病気のいずれの症状または特徴も示さない。ある実施態様にお
いて、対象は、疾患、障害または病気に罹りやすいか、または罹るリスクを有する１つま
たはそれ以上の特徴を有するものである。ある実施態様において、対象は、患者である。
ある実施態様において、対象は、診断および／または治療が行われているか、および／ま
たは行われていた個体である。
置換され、または適宜置換されていてもよい：本明細書に記載されるように、本発明の
化合物は、「適宜置換されていてもよい」部分を含みうる。一般に、用語「置換された」
は、先行する用語「適宜」があるかどうかにより、記載される部分の１つまたはそれ以上
の水素が、適する置換基で置換されることを意味する。「置換された」は、その構造から
明確であるか、または暗示的である１つまたはそれ以上の水素に適用する（例えば、
は、少なくとも
を意味し；ならびに
は、少なくとも
を意味する）。特に断りがなければ、「適宜置換されていてもよい」基は、その基の各置
換可能な位置において適する置換基を有していてもよく、所定の構造における１つ以上の
位置が特定の基から選択される１つ以上の置換基で置換されうる場合、前記置換基は、全
ての位置において同一であるか、または異なっていてもよい。本発明で想定される置換基
の組み合わせは、好ましくは、安定であるか、化学的に実現可能な化合物を形成するもの
である。用語「安定な」は、本明細書で用いられるように、それらの生産、検出、ある実
施態様において、それらの回収、精製、および本明細書で開示される目的の１つまたはそ
れ以上の用途を可能にする条件に付された場合に実質的に変化しない化合物を意味する。
治療剤：本明細書で用いられるように、用語「治療剤」は、一般に、生物に投与された場
合に所望される薬理効果を生じる薬剤を意味する。ある実施態様において、薬剤は、適当
な集団に対して統計学的に有意な効果を示す場合、治療剤として考慮される。ある実施態
様において、適当な集団は、モデル生物の集団であってもよい。ある実施態様において、
適当な集団は、例えば、一定の年齢群、性別、遺伝学的バックグランド、過去の臨床状態
等の様々な基準によって定義されてもよい。ある実施態様において、治療剤は、疾患、障
害、および／または病気の１つまたはそれ以上の症状または特徴を軽減し、改善し、緩和
し、抑制し、予防し、前記症状または特徴の発症を遅延させ、前記症状または特徴の重症
度を軽減し、および／または前記症状または特徴の発症を減少させるために用いることが
できる物質である。ある実施態様において、「治療剤」は、ヒトへの投与のために販売可
能となる前に政府当局によって承認されているか、または承認されることが必要とされる
薬剤である。ある実施態様において、「治療剤」は、薬の処方箋がヒトへの投与のために
必要とされる薬剤である。
治療する：本明細書で用いられるように、用語「治療する」、「治療」、または「治療し
ている」は、部分的または完全に、疾患、障害、および／または病気の１つまたはそれ以
上の症状または特徴を軽減し、改善し、緩和し、抑制し、予防し、前記症状または特徴の
発症を遅延させ、前記症状または特徴の重症度を軽減し、および／または前記症状または
特徴の発症を減少させるために用いられる方法を意味する。治療は、疾患、障害、および
／または病気の症状を示さない対象に適用されてもよい。ある実施態様において、治療は
、例えば、疾患、障害、および／または病気に関連する病態を進行するリスクを減少させ
るために、疾患、障害、および／または病気の初期症状のみしか示さない対象に投与され
てもよい。
ある実施態様の詳細な説明
プログラム化された軸索変性およびＳＡＲＭ１
軸索変性は、例えば、以下に限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、Ａ
ＬＳ、多発性硬化症、糖尿病性末梢神経障害、化学療法剤誘発末梢神経障害、遺伝性神経
障害、外傷性脳障害、および／または緑内障等の神経疾患の主な病理学的特徴である。損
傷されるか、または病的な軸索は、ウォラー変性として知られる、アポトーシスのような
従来の細胞死経路とは異なる内在的な自己破壊プログラムを介して排除される（Gerdts,
J., et al., Neuron, 2016, 89, 449-460；Whitmore, A.V. et al., Cell Death Differ.
, 2003, 10, 260-261）。ウォラー変性において、末梢神経は、傷害に対して末梢側の軸
索部分の選択的な分解を経る一方で、傷害に近接する側の軸索部分および細胞体は、無傷
のまま残る。この変性は、傷害の約８～２４時間後に、まず、ニコチンアミドモノヌクレ
オチドアデニルトランスフェラーゼ（ＮＭＮＡＴ）の枯渇、続いてニコチンアミドアデニ
ンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の喪失、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の喪失、ニューロ
フィラメントタンパク質の分解、最終的に軸索変性を生じることによって特徴付けられる
（Gerdts, J., et al., Neuron, 2016, 89, 449-460）。
ＮＡＤ＋は、エネルギー代謝と細胞シグナル伝達において不可欠な役割を果たす偏在性
代謝物である（Belenkey et al., Trends Biochem., 2007, 32, 12-19；Chiarugi et al.
, Nat. Rev. Cancer, 2012, 12, 741-752）。ＮＡＤ＋レベルのホメオスタシス調節はま
た、軸索の安定性および統合性を維持することに関連する。よって、ＮＭＮＡＴ１の軸索
の局在を増加させる操作は、軸索の保護を生じる（Babetto et al., Cell Rep., 2010, 3
, 1422-1429；Sasaki et al., J. Neurosci., 2009）。
初代マウス神経におけるゲノムワイドＲＮＡｉスクリーンにおいて、ステライルアルフ
ァおよびＴＩＲモチーフ含有（Sterile Alpha and TIR motif-containing 1）（ＳＡＲＭ
１）が同定され、当該スクリーンでは、ＳＡＲＭ１のノックダウンが傷害で誘発される軸
索変性に対する感覚神経の長期持続する保護を引き起こした（Gerdts et al., J Neurosc
i, 2013, 33, 13569-13580）。ＳＡＲＭ１は、細胞質アダプタータンパク質のファミリー
に属するが、最も進化的に古いアダプターであるため、このファミリー間ではユニークで
あり、矛盾したことにＴＬＲシグナル伝達を阻害し、傷害で誘発される軸索死経路の中心
的な実行因子として同定された（O'Neill, L.A. & Bowie, A.G., Nat. Rev. Immunol., 2
007, 7, 353-364；Osterloh, J.M., et al., Science, 2012, 337, 481-484；Gerdts, J.
, et al., J. Neurosci. 33, 2013, 13569-13580）。軸索傷害によるＳＡＲＭ１の活性化
またはＳＡＲＭ１－ＴＩＲドメインの強制された二量体化は、ニコチンアミドアデニンジ
ヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の急速で甚大な枯渇、その直後の軸索変性を促進し、それによ
り軸索の統合性におけるＮＡＤ＋ホメオスタシスの中心的な役割が強調される（Gerdts,
J., et al., Science, 2015, 348, 453-457）。ＳＡＲＭ１は、インビトロおよびインビ
ボの両方におけるこの傷害で誘発されたＮＡＤ＋の枯渇に必要とされ、ＳＡＲＭ１活性化
は、ＮＡＤ（＋）破壊を介した局所的な軸索変性の引き金となる（Gerdts et al., et al
., Science, 2015 348, 452-457；Sasaki et al., J. Biol. Chem. 2015, 290, 17228-17
238；これら両方とも参照により全体が本明細書に取り込まれる）。
遺伝学的な機能喪失実験は、傷害後の軸索変性経路の中心的な実行因子として機能する
ことを示す。ＳＡＲＭ１の遺伝子ノックアウトは、神経切断後１４日までの間の軸索の保
存を可能にし（Osterloh, J.M., et al., Science, 2012, 337, 481-484；Gerdts, J., e
t al.. J. Neurosci., 2013, 33, 13569-13580）、また、外傷性脳障害後のマウスにおけ
る機能転帰が改善される（Henninger, N. et al., Brain 139, 2016, 1094-1105）。ＳＡ
ＲＭ１が軸索傷害において有する役割に加え、ＳＡＲＭ１はまた、化学療法で誘発された
末梢神経障害（ＣＩＰＮ）で見られる軸索変性に必要とされる。ＳＡＲＭ１の喪失は、Ｃ
ＩＰＮを妨げ、化学療法のビンクリスチン治療後に進行する軸索変性および疼痛感受性の
亢進を阻害する（Geisler et al, Brain, 2016, 139, 3092-3108）。
ＳＡＲＭ１は、オリゴマー化およびタンパク質－タンパク質相互作用を介在するＳＡＭ
ドメイン、ＡＲＭ／ＨＥＡＴモチーフおよびＴＩＲドメインを含む複数の保存されたモチ
ーフ（図１）を含有する（O'Neill, L.A. & Bowie, A.G., Nat. Rev. Immunol., 2007, 7
, 353-364; Tewari, R., et al., Trends Cell Biol., 2010, 20, 470-481; Qiao, F. &
Bowie, J.U., Sci. STKE 2005, re7, 2005）。ＴＩＲドメインは、一般に、タンパク質複
合体の骨格として機能する自然免疫経路において機能するシグナル伝達タンパク質として
見出されている（O'Neill, L.A. & Bowie, A.G., Nat. Rev. Immunol., 2007, 7, 353-36
4）。興味深いことに、ＳＡＲＭ１－ＴＩＲドメインの二量体化は、ＮＡＤ＋切断酵素と
して作用することによって、軸索変性を誘導し、ＮＡＤ＋分解を急速に開始するために十
分である（Milbrandt et al., WO 2018/057989; Gerdts, J., et al., Science, 2015, 3
48, 453-457）。軸索変性経路およびその同定されたＮＡＤアーゼ活性におけるＳＡＲＭ
１の中心的な役割を考慮し、ＳＡＲＭ１を調節し、例えば、末梢神経障害、外傷性脳障害
、および／または神経変性疾患を含む神経変性疾患から保護するために有用な治療剤とし
て潜在的に作用することができる薬剤を同定するための試みが行われている。
特に、本開示は、ＳＡＲＭ１阻害剤として（例えば、ＳＡＲＭ１阻害剤として）作用す
る特定の化合物および／または組成物、ならびにこれらに関連する技術を提供する。
化合物
ある実施態様において、本開示は、式Ｉ：
Ｉ
［式中、

の各々は、独立して、単結合または二重結合であり；
Ｘ１は、ＮおよびＣ－Ｒｘ１から選択され；
Ｒｘ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、および－ＯＲから選択され；
Ｘ２は、ＮおよびＣ－Ｒｘ２から選択され；
Ｒｘ２は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）
Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ
（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、および－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から選
択され；
Ｙ１は、
が二重結合である場合、ＮおよびＣ－Ｒｙ１から選択されるか、またはＹ１は、
が単結合である場合、ＣＨ（Ｒｙ１）またはＣ（Ｒｙ１）２であり；
Ｒｙ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、－ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）２から選択され；
Ｙ２は、
が二重結合である場合、ＮおよびＣ－Ｒｙ２から選択されるか、またはＹ２は、
が単結合である場合、Ｎ－ＲおよびＣ（Ｏ）から選択され；
Ｙ３は、
が二重結合である場合、ＮおよびＣ－Ｒｙ３から選択されるか、またはＹ３は、
が単結合である場合、Ｎ－ＲおよびＣ（Ｏ）から選択され；
各Ｒｙ２およびＲｙ３は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、－ＯＲ、および－Ｎ（
Ｒ）２から選択され；
Ｚ１は、
が二重結合である場合、ＮおよびＣ－Ｒｚ１から選択されるか、またはＺ１は、
が単結合である場合、ＣＨ（Ｒｚ１）またはＣ（Ｒｚ１）２であり；
Ｒｚ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｒ、－（Ｃ１－６アルキレン）ＯＲ、－（
Ｃ１－６アルキレン）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＦ５、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ
）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ
、－ＳＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、および－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から選択され
；
Ｚ２は、ＮおよびＣ－Ｒｚ２から選択され；
Ｒｚ２は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、－ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）２から選択され；なら
びに
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６ア
ルキニルから選択されるものであって、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、または
Ｃ２－６アルキニルの各々は、ハロゲンで適宜置換されていてもよく；あるいは
Ｒが２つある場合、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～６員飽和また
は部分不飽和ヘテロ環を形成する］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
上記で一般的に定義されるように、
の各々は、独立して、単結合または二重結合である。ある実施態様において、
の各々は、二重結合である。ある実施態様において、
の各々は、単結合である。ある実施態様において、
は、単結合であり、
は、二重結合である。ある実施態様において、
は、二重結合であり、
は、単結合である。
構造
を有する式Ｉの化合物は、ＲがＨである場合、２つの互変異性型で存在しうることが理解
される。
よって、Ｙ２がＮ－Ｈであり、Ｙ３がＣ（Ｏ）である式Ｉの化合物は、いずれかの互変
異性型で示されうることが理解される。
同様に、構造
を有する式Ｉの化合物は、ＲがＨである場合、２つの互変異性型で存在しうることが理解
される。
よって、Ｙ２がＣ（Ｏ）であり、Ｙ３がＮ－Ｈである式Ｉの化合物は、いずれかの互変
異性型で示されうることが理解される。
上記で一般的に定義されるように、Ｘ１は、ＮおよびＣ－Ｒｘ１から選択される。ある
実施態様において、Ｘ１は、Ｎである。ある実施態様において、Ｘ１は、Ｃ－Ｒｘ１であ
る。
上記で一般的に定義されるように、Ｒｘ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、および－ＯＲ
から選択される。ある実施態様において、Ｒｘ１は、－Ｒである。あるかかる実施態様に
おいて、Ｒは、Ｈである。よって、ある実施態様において、Ｒｘ１は、Ｈである。ある実
施態様において、Ｒｘ１は、－Ｒであって、Ｒは、－Ｃ１－６アルキルである。ある実施
態様において、Ｒｘ１は、－Ｒであって、Ｒは、－ＣＨ３である。よって、ある実施態様
において、Ｒｘ１は、－ＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｒｘ１は、－ＯＲである。ある実施態様において、Ｒｘ１は、
－ＯＲであって、Ｒは、Ｈである。よって、ある実施態様において、Ｒｘ１は、－ＯＨで
ある。
上記で一般的に定義されるように、Ｘ２は、ＮおよびＣ－Ｒｘ２から選択される。ある
実施態様において、Ｘ２は、Ｎである。ある実施態様において、Ｘ２は、Ｃ－Ｒｘ２であ
る。
上記で一般的に定義されるように、、Ｒｘ２は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、－ＯＲ、－
Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－
ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、および
－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から選択される。ある実施態様において、Ｒｘ２は、－Ｒ
である。あるかかる実施態様において、Ｒは、Ｈである。よって、ある実施態様において
、Ｒｘ２は、Ｈである。ある実施態様において、Ｒｘ２は、－Ｒであって、Ｒは、－Ｃ１
－６アルキルである。ある実施態様において、Ｒｘ２は、－Ｒであって、Ｒは、－ＣＨ３
である。よって、ある実施態様において、Ｒｘ２は、－ＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｒｘ２は、ハロゲンである。ある実施態様において、Ｒｘ２は
、クロロである。
ある実施態様において、Ｒｘ２は、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒである。ある実施態様において
、Ｒｘ２は、－ＮＨＳＯ２Ｒである。あるかかる実施態様において、Ｒは、－Ｃ１－６ア
ルキルである。ある実施態様において、Ｒｘ２は、－ＮＨＳＯ２Ｒであって、Ｒは、－Ｃ
Ｈ３である。ある実施態様において、Ｒｘ２は、－ＮＨＳＯ２Ｒであって、Ｒは、－ＣＨ
２ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒｘ２は、－ＮＨＳＯ２Ｒであって、Ｒは、シ
クロプロピルである。
ある実施態様において、Ｒｘ２は、－Ｎ（Ｒ）２である。あるかかる実施態様において
、各Ｒは、Ｈである。よって、ある実施態様において、Ｒｘ２は、－ＮＨ２である。ある
実施態様において、Ｒｘ２は、－Ｎ（Ｒ）２であって、各Ｒは、独立して、Ｈおよび－Ｃ
１－６アルキルから選択される。ある実施態様において、Ｒｘ２は、－Ｎ（Ｒ）２であっ
て、各Ｒは、独立して、Ｈおよび－ＣＨ３から選択される。ある実施態様において、Ｒｘ
２は、－ＮＨＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒｘ２は、－Ｎ（ＣＨ３）２である
。
ある実施態様において、Ｒｘ２は、－ＯＲである。あるかかる実施態様において、Ｒは
、Ｈである。よって、ある実施態様において、Ｒｘ２は、－ＯＨである。ある実施態様に
おいて、Ｒｘ２は、－ＯＲであって、Ｒは、－Ｃ１－６アルキルである。ある実施態様に
おいて、Ｒｘ２は、－ＯＲであって、Ｒは、－ＣＨ３である。よって、ある実施態様にお
いて、Ｒｘ２は、－ＯＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｒｘ２は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。あるかかる
実施態様において、各Ｒは、独立して、Ｈおよび－Ｃ１－６アルキルから選択される。あ
る実施態様において、Ｒｘ２は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であって、各Ｒは、独立
して、Ｈおよび－ＣＨ３から選択される。ある実施態様において、Ｒｘ２は、－ＮＨＣ（
Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
上記で一般的に定義されるように、Ｙ１は、
が二重結合である場合、ＮおよびＣ－Ｒｙ１から選択されるか、またはＹ１は、
が単結合である場合、ＣＨ（Ｒｙ１）またはＣ（Ｒｙ１）２である。ある実施態様におい
て、
は、二重結合であり、Ｙ１は、Ｎである。ある実施態様において、
は、二重結合であり、Ｙ１は、Ｃ－Ｒｙ１である。ある実施態様において、
は、単結合であり、Ｙ１は、ＣＨ（Ｒｙ１）である。ある実施態様において、
は、単結合であり、Ｙ１は、Ｃ（Ｒｙ１）２である。
上記で一般的に定義されるように、Ｒｙ１は、ハロゲン、－ＣＮ、および－Ｒから選択
される。ある実施態様において、Ｒｙ１は、－Ｒである。あるかかる実施態様において、
Ｒは、Ｈである。よって、ある実施態様において、Ｒｙ１は、Ｈである。ある実施態様に
おいて、Ｒｙ１は、－Ｎ（Ｒ）２である。ある実施態様において、Ｒｙ１は、－ＮＨ２で
ある。ある実施態様において、Ｒｙ１は、－ＯＲである。ある実施態様において、Ｒｙ１
は、－ＯＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒｙ１は、－ＯＨである。ある実施態様
において、Ｒｙ１は、ハロゲンである。あるかかる実施態様において、Ｒｙ１は、フルオ
ロまたはブロモである。
上記で一般的に定義されるように、Ｙ２は、
が二重結合である場合、ＮおよびＣ－Ｒｙ２から選択されるか、またはＹ２は、
が単結合である場合、Ｎ－ＲおよびＣ（Ｏ）から選択される。ある実施態様において、
は、二重結合であり、Ｙ２は、Ｎである。ある実施態様において、
は、二重結合であり、Ｙ２は、Ｃ－Ｒｙ２である。ある実施態様において、
は、単結合であり、Ｙ２は、Ｎ－Ｒである。ある実施態様において、
は、単結合であり、Ｙ２は、Ｃ（Ｏ）である。
上記で一般的に定義されるように、Ｙ３は、
が二重結合である場合、ＮおよびＣ－Ｒｙ３から選択されるか、またはＹ３は、
が単結合である場合、Ｎ－ＲおよびＣ（Ｏ）から選択される。ある実施態様において、
は、二重結合であり、Ｙ３は、Ｎである。ある実施態様において、
は、二重結合であり、Ｙ３は、Ｃ－Ｒｙ３である。ある実施態様において、
は、単結合であり、Ｙ３は、Ｎ－Ｒである。ある実施態様において、
は、単結合であり、Ｙ３は、Ｃ（Ｏ）である。
上記で一般的に定義されるように、各Ｒｙ２およびＲｙ３は、独立して、ハロゲン、－
ＣＮ、－Ｒ、－ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）２から選択される。ある実施態様において、Ｒｙ
２は、－Ｒである。あるかかる実施態様において、Ｒは、Ｈである。よって、ある実施態
様において、Ｒｙ２は、Ｈである。ある実施態様において、Ｒｙ２は、ハロゲンである。
あるかかる実施態様において、Ｒｙ２は、フルオロまたはブロモである。ある実施態様に
おいて、Ｒｙ２は、－ＯＲである。あるかかる実施態様において、Ｒは、Ｈである。よっ
て、ある実施態様において、Ｒｙ２は、－ＯＨである。ある実施態様において、Ｒｙ２は
、－ＯＲであって、Ｒは、－Ｃ１－６アルキルである。ある実施態様において、Ｒｙ２は
、－ＯＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｒｙ３は、－Ｒである。あるかかる実施態様において、Ｒは、
Ｈである。よって、ある実施態様において、Ｒｙ３は、Ｈである。ある実施態様において
、Ｒｙ３は、－Ｒであって、Ｒは、－Ｃ１－６アルキルである。あるかかる実施態様にお
いて、Ｒは、ＣＨ３である。よって、ある実施態様において、Ｒｙ３は、ＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｒｙ３は、ハロゲンである。あるかかる実施態様において、Ｒｙ
３は、クロロまたはブロモである。ある実施態様において、Ｒｙ３は、－ＯＲである。あ
るかかる実施態様において、Ｒは、Ｈである。よって、ある実施態様において、Ｒｙ３は
、－ＯＨである。ある実施態様において、Ｒｙ３は、－ＯＲであって、Ｒは、－Ｃ１－６
アルキルである。ある実施態様において、Ｒｙ３は、－ＯＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｒｙ３は、－Ｎ（Ｒ）２である。あるかかる実施態様において
、各Ｒは、Ｈである。よって、ある実施態様において、Ｒｙ３は、－ＮＨ２である。ある
実施態様において、Ｒｙ３は、－Ｎ（Ｒ）２であって、各Ｒは、独立して、Ｈおよび－Ｃ
１－６アルキルから選択される。あるかかる実施態様において、Ｒｙ３は、－Ｎ（Ｒ）２
であって、各Ｒは、独立して、Ｈおよび－ＣＨ３から選択される。ある実施態様において
、Ｒｙ３は、－ＮＨＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒｙ３は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ）２である。あるかかる実施態様において、各Ｒは、独立して、Ｈおよび－Ｃ１
－６アルキルから選択される。ある実施態様において、Ｒｙ３は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ）２であって、各Ｒは、独立して、Ｈおよび－ＣＨ３から選択される。ある実施態様
において、Ｒｙ３は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
上記で一般的に定義されるように、Ｚ１は、
が二重結合である場合、ＮおよびＣ－Ｒｚ１から選択されるか、またはＺ１は、
が単結合である場合、ＣＨ（Ｒｚ１）またはＣ（Ｒｚ１）２である。ある実施態様におい
て、
は、二重結合であり、Ｚ１は、Ｎである。ある実施態様において、
は、二重結合であり、Ｚ１は、Ｃ－Ｒｚ１である。ある実施態様において、
は、単結合であり、Ｚ１は、ＣＨ（Ｒｚ１）である。ある実施態様において、
は、単結合であり、Ｚ１は、Ｃ（Ｒｚ１）２である。
上記で一般的に定義されるように、Ｒｚ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｒ、－
（Ｃ１－６アルキレン）ＯＲ、－（Ｃ１－６アルキレン）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、
－ＳＦ５、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ，－Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、およ
び－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から選択される。ある実施態様において、Ｒｚ１は、－Ｒである。
あるかかる実施態様において、Ｒは、Ｈである。よって、ある実施態様において、Ｒｚ１
は、Ｈである。
ある実施態様において、Ｒｚ１は、ハロゲンである。あるかかる実施態様において、Ｒ
ｚ１は、ブロモである。ある実施態様において、Ｒｚ１は、ヨードである。ある実施態様
において、Ｒｚ１は、クロロである。
ある実施態様において、Ｒｚ１は、－ＮＯ２である。
ある実施態様において、Ｒｚ１は、－ＣＦ３である。
ある実施態様において、Ｒｚ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。あるかかる実施態様において
、Ｒは、－Ｃ１－６アルキルである。ある実施態様において、Ｒｚ１は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ
３である。
ある実施態様において、Ｒｚ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。あるかかる実施態様におい
て、Ｒは、Ｈおよび－Ｃ１－６アルキルから選択される。ある実施態様において、Ｒｚ１
は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施態様において、Ｒｚ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であ
る。
ある実施態様において、Ｒｚ１は、－Ｎ（Ｒ）２である。あるかかる実施態様において
、各Ｒは、Ｈである。よって、ある実施態様において、Ｒｚ１は、－ＮＨ２である。
ある実施態様において、Ｒｚ１は、－Ｒであって、Ｒは、－Ｃ１－６アルキルである。
ある実施態様において、Ｒｚ１は、イソプロピルである。ある実施態様において、Ｒｚ１
は、シクロプロピルである。ある実施態様において、Ｒｚ１は、－Ｒであって、Ｒは、－
Ｃ１－６アルキニルである。ある実施態様において、Ｒｚ１は、－Ｃ≡ＣＨである。
ある実施態様において、Ｒｚ１は、－ＯＲである。あるかかる実施態様において、Ｒは
、Ｈである。よって、ある実施態様において、Ｒｚ１は、－ＯＨである。ある実施態様に
おいて、Ｒｚ１は、－ＯＲであって、Ｒは、－Ｃ１－６アルキルである。ある実施態様に
おいて、Ｒｚ１は、－ＯＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒｚ１は、－ＯＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２である。
ある実施態様において、Ｒｚ１は、－ＳＲであって、Ｒは、－Ｃ１－６アルキルである
。ある実施態様において、Ｒｚ１は、－ＳＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｒｚ１は、－（Ｃ１－６アルキレン）ＯＲである。ある実施態
様において、Ｒｚ１は、－ＣＨ２ＯＲである。あるかかる実施態様において、Ｒは、Ｈで
ある。よって、ある実施態様において、Ｒｚ１は、－ＣＨ２ＯＨである。ある実施態様に
おいて、Ｒｚ１は、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。
ある実施態様において、Ｒｚ１は、－（Ｃ１－６アルキレン）Ｎ（Ｒ）２である。ある
実施態様において、Ｒｚ１は、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ）２である。あるかかる実施態様において
、各Ｒは、Ｈである。よって、ある実施態様において、Ｒｚ１は、－ＣＨ２ＮＨ２である
。
上記で一般的に定義されるように、Ｚ２は、ＮおよびＣ－Ｒｚ２から選択される。ある
実施態様において、Ｚ２は、Ｎである。ある実施態様において、Ｚ２は、Ｃ－Ｒｚ２であ
る。
上記で一般的に定義されるように、Ｒｚ２は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、－ＯＲ、およ
び－Ｎ（Ｒ）２から選択される。ある実施態様において、Ｒｚ２は、－Ｒである。あるか
かる実施態様において、Ｒは、Ｈである。よって、ある実施態様において、Ｒｚ２は、Ｈ
である。ある実施態様において、Ｒｚ２は、－Ｒであって、Ｒは、－Ｃ１－６アルキルで
ある。ある実施態様において、Ｒｚ２は、－ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒｚ
２は、－ＣＨ（ＣＨ３）２である。ある実施態様において、Ｒｚ２は、シクロプロピルで
ある。
ある実施態様において、Ｒｚ２は、ハロゲンである。ある実施態様において、Ｒｚ２は
、ブロモである。ある実施態様において、Ｒｚ２は、ヨードである。
ある実施態様において、Ｒｚ２は、－ＯＲである。あるかかる実施態様において、Ｒは
、Ｈである。よって、ある実施態様において、Ｒｚ２は、－ＯＨである。ある実施態様に
おいて、Ｒｚ２は、－ＯＲであって、Ｒは、－Ｃ１－６アルキルである。よって、ある実
施態様において、Ｒｚ２は、－ＯＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｒｚ２は、－Ｎ（Ｒ）２である。あるかかる実施態様において
、各Ｒは、Ｈである。よって、ある実施態様において、Ｒｚ２は、－ＮＨ２である。
上記で一般的に定義されるように、各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２
－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択されるものであって、Ｃ１－６アル
キル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルの各々は、ハロゲンで適宜置換さ
れていてもよいか；あるいはＲが２つある場合、それらが結合している窒素原子と一緒に
なって、３～６員飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成する。
式Ｉのある実施態様において、Ｚ１は、Ｃ－Ｒｚ１であり、Ｚ２は、Ｃ－Ｒｚ２である
。よって、ある実施態様において、本開示は、式Ｉ－ａ：
Ｉ－ａ
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
式Ｉのある実施態様において、Ｚ１は、Ｃ－Ｒｚ１であり、Ｚ２は、Ｃ－Ｒｚ２であり
、ならびに
の各々は、二重結合である。よって、ある実施態様において、本開示は、式Ｉ－ｂ：
Ｉ－ｂ
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
式Ｉのある実施態様において、
は、二重結合であり、
は、単結合であり、Ｙ２は、Ｎ－Ｒであり、ならびにＹ３は、Ｃ（Ｏ）である。よって、
ある実施態様において、本開示は、式Ｉ－ｃ：
Ｉ－ｃ
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
式Ｉのある実施態様において、
は、単結合であり、Ｙ２は、Ｎ－Ｒであり、ならびにＹ３は、Ｃ（Ｏ）である。よって、
ある実施態様において、本開示は、式Ｉ－ｄ：
Ｉ－ｄ
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
式Ｉのある実施態様において、
は、二重結合であり、Ｙ２は、Ｃ（Ｏ）であり、ならびにＹ３は、Ｎ－Ｒである。よって
、ある実施態様において、本開示は、式Ｉ－ｅ：
Ｉ－ｅ
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
式Ｉのある実施態様において、
は、単結合であり、Ｙ２は、Ｃ（Ｏ）であり、ならびにＹ３は、Ｎ－Ｒである。よって、
ある実施態様において、本開示は、式Ｉ－ｆ：
Ｉ－ｆ
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
式Ｉのある実施態様において、Ｘ２は、Ｃ－Ｒｘ２であり、Ｙ１は、Ｃ－Ｒｙ１であり
、Ｙ２は、Ｃ－Ｒｙ２であり、ならびにＹ３は、Ｃ－Ｒｙ３である。よって、ある実施態
様において、本開示は、式Ｉ－ｇ：
Ｉ－ｇ
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
式Ｉのある実施態様において、Ｒｘ２は、Ｈである。よって、ある実施態様において、
本開示は、式Ｉ－ｈ：
Ｉ－ｈ
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
式Ｉのある実施態様において、Ｒｙ１は、Ｈである。よって、ある実施態様において、
本開示は、式Ｉ－ｉ：
Ｉ－ｉ
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
式Ｉのある実施態様において、Ｒｙ２は、Ｈである。よって、ある実施態様において、
本開示は、式Ｉ－ｊ：
Ｉ－ｊ
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
式Ｉのある実施態様において、Ｒｘ１は、Ｈである。よって、ある実施態様において、
本開示は、式Ｉ－ｋ：
Ｉ－ｋ
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
ある実施態様において、本開示は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩ
Ｉ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、およびＸＶ
ＩＩＩ：
［式中、Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３、Ｒｚ１、およびＲｚ２の各々は、上
記で定義され、本明細書に記載されるとおりである］
のいずれか１つの化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
ある実施態様において、本開示は、式ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、
ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、およびＸＸＶＩＩ：
［式中、Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３、Ｒｚ１、およびＲｚ２の各々は、上
記で定義され、本明細書に記載されるとおりである］
のいずれか１つの化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
ある実施態様において、本開示は、式ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、およびＸＸＸ：
［式中、Ｒｚ１およびＲの各々は、上記で定義され、本明細書に記載されるとおりである
］
のいずれか１つの化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
ある実施態様において、本開示は、
から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
ある態様において、本開示は、下記の実施態様による化合物を提供する：
実施態様１．
式Ｉ：
Ｉ
［式中、
の各々は、独立して、単結合または二重結合であり；
Ｘ１は、ＮおよびＣ－Ｒｘ１から選択され；
Ｒｘ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、および－ＯＲから選択され；
Ｘ２は、ＮおよびＣ－Ｒｘ２から選択され；
Ｒｘ２は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）
Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ
（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、および－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から選
択され；
Ｙ１は、
が二重結合である場合、ＮおよびＣ－Ｒｙ１から選択されるか、またはＹ１は、
が単結合である場合、ＣＨ（Ｒｙ１）またはＣ（Ｒｙ１）２であり；
Ｒｙ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、－ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）２から選択され；
Ｙ２は、
が二重結合である場合、ＮおよびＣ－Ｒｙ２から選択されるか、またはＹ２は、
が単結合である場合、Ｎ－ＲおよびＣ（Ｏ）から選択され；
Ｙ３は、
が二重結合である場合、ＮおよびＣ－Ｒｙ３から選択されるか、またはＹ３は、
が単結合である場合、Ｎ－ＲおよびＣ（Ｏ）から選択され；
各Ｒｙ２およびＲｙ３は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、－ＯＲ、および－Ｎ（
Ｒ）２から選択され；
Ｚ１は、
が二重結合である場合、ＮおよびＣ－Ｒｚ１から選択されるか、またはＺ１は、
が単結合である場合、ＣＨ（Ｒｚ１）またはＣ（Ｒｚ１）２であり；
Ｒｚ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｒ、－（Ｃ１－６アルキレン）ＯＲ、－（
Ｃ１－６アルキレン）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＦ５、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ
）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ
、－ＳＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、および－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から選択され
；
Ｚ２は、ＮおよびＣ－Ｒｚ２から選択され；
Ｒｚ２は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、－ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）２から選択され；なら
びに
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６ア
ルキニルから選択されるものであって、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、または
Ｃ２－６アルキニルの各々は、ハロゲンで適宜置換されていてもよく；あるいは
Ｒが２つある場合、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～６員飽和また
は部分不飽和ヘテロ環を形成する］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
実施態様２．
の各々が、二重結合である、実施態様１に記載の化合物。
実施態様３．
Ｚ１が、Ｎである、実施態様１または２に記載の化合物。
実施態様４．
Ｚ１が、Ｃ－Ｒｚ１である、実施態様１または２に記載の化合物。
実施態様５．
Ｒｚ１が、－Ｈである、実施態様４に記載の化合物。
実施態様６．
Ｒｚ１が、ハロゲンである、実施態様５に記載の化合物。
実施態様７．
Ｒｚ１が、－Ｆ、－Ｃｌ、および－Ｂｒから選択される、実施態様６に記載の化合物。
実施態様８．
Ｒｚ１が、－Ｂｒである、実施態様７に記載の化合物。
実施態様９．
Ｒｚ１が、－ＯＲ、－ＳＲ、または－Ｎ（Ｒ）２から選択される、実施態様４に記載の
化合物。
実施態様１０．
Ｒｚ１が、－ＮＨ２である、実施態様９に記載の化合物。
実施態様１１．
Ｒｚ１が、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、および－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される、実施態
様９に記載の化合物。
実施態様１２．
Ｒｚ１が、－ＳＣＨ３である、実施態様９に記載の化合物。
実施態様１３
Ｒｚ１が、－（Ｃ１－６アルキレン）ＯＲおよび－（Ｃ１－６アルキレン）Ｎ（Ｒ）２
から選択される、実施態様４に記載の化合物。
実施態様１４．
Ｒｚ１が、－ＣＨ２ＯＨおよび－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される、実施態様１３に
記載の化合物。
実施態様１５．
Ｒｚ１が、－ＣＨ２ＮＨ２である、実施態様１３に記載の化合物。
実施態様１６．
Ｒｚ１が、－ＮＯ２である、実施態様４に記載の化合物。
実施態様１７．
Ｒｚ１が、－Ｒである、実施態様４に記載の化合物。
実施態様１８．
Ｒが、ハロゲンで適宜置換されていてもよい－Ｃ１－６アルキルである、実施態様１７
に記載の化合物。
実施態様１９．
Ｒが、イソプロピルまたはシクロプロピルから選択される、実施態様１８に記載の化合
物。
実施態様２０．
Ｒが、－ＣＦ３である、実施態様１８に記載の化合物。
実施態様２１．
Ｒｚ１が、－Ｃ（Ｏ）Ｒおよび－Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される、実施態様４に記載の化
合物。
実施態様２２．
Ｒｚ１が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である、実施態様２１に記載の化合物。
実施態様２３．
Ｒｚ１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される、実施態様２１に
記載の化合物。
実施態様２４．
Ｚ２が、Ｎである、実施態様１または２に記載の化合物。
実施態様２５．
Ｚ２が、Ｃ－Ｒｚ２である、実施態様１または２に記載の化合物。
実施態様２６．
Ｒｚ２が、－Ｈである、実施態様１～２５のいずれか１つに記載の化合物。
実施態様２７．
Ｒｚ２が、－Ｒである、実施態様２６に記載の化合物。
実施態様２８．
Ｒが、－ＣＨ３である、実施態様２７に記載の化合物。
実施態様２９．
Ｒｚ２が、－ＯＲおよび－Ｎ（Ｒ）２から選択される、実施態様２６に記載の化合物。
実施態様３０．
Ｒｚ２が、－ＮＨ２である、実施態様２９に記載の化合物。
実施態様３１．
Ｒｚ２が、－ＯＨである、実施態様２９に記載の化合物。
実施態様３２．
Ｒｚ２が、ハロゲンである、実施態様２６に記載の化合物。
実施態様３３．
Ｒｚ２が、－Ｂｒである、実施態様３２に記載の化合物。
実施態様３４．
Ｘ１が、Ｎである、実施態様１～３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施態様３５．
Ｘ１が、Ｃ－Ｒｘ１である、実施態様１～３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施態様３６．
Ｒｘ１が、－Ｒである、実施態様３５に記載の化合物。
実施態様３７．
Ｒｘ１が、－Ｈである、実施態様３６に記載の化合物。
実施態様３８．
Ｒｘ１が、－ＣＨ３である、実施態様３６に記載の化合物。
実施態様３９．
Ｒｘ１が、－ＯＲである、実施態様３５に記載の化合物。
実施態様４０．
Ｒｘ１が、－ＯＨである、実施態様３９に記載の化合物。
実施態様４１．
Ｘ２が、Ｎである、実施態様１～４０のいずれか１つに記載の化合物。
実施態様４２．
Ｘ２が、Ｃ－Ｒｘ２である、実施態様１～４０のいずれか１つに記載の化合物。
実施態様４３．
Ｒｘ２が、Ｈである、実施態様４２に記載の化合物。
実施態様４４．
Ｒｘ２が、－Ｎ（Ｒ）２である、実施態様４２に記載の化合物。
実施態様４５．
Ｒｘ２が、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、または－Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、実施態
様４４に記載の化合物。
実施態様４６．
Ｒｘ２が、－ＯＲである、実施態様４２に記載の化合物。
実施態様４７．
Ｒｘ２が、－ＯＨである、実施態様４６に記載の化合物。
実施態様４８．
Ｒｘ２が、－Ｒである、実施態様４２に記載の化合物。
実施態様４９．
Ｒｘ２が、－ＣＨ３である、実施態様４８に記載の化合物。
実施態様５０．
Ｒｘ２が、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒまたは－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から選択される、実施態様４
２に記載の化合物。
実施態様５１．
Ｒｘ２が、－ＮＨＳＯ２－（シクロプロピル）である、実施態様５０に記載の化合物。
実施態様５２．
Ｙ１が、Ｎである、実施態様１～５１のいずれか１つに記載の化合物。
実施態様５３．
Ｙ１が、Ｃ－Ｒｙ１である、実施態様１～５１のいずれか１つに記載の化合物。
実施態様５４．
Ｒｙ１が、－Ｈである、実施態様５３に記載の化合物。
実施態様５５．
Ｒｙ１が、－ＯＲおよび－Ｎ（Ｒ）２から選択される、実施態様５３に記載の化合物。
実施態様５６．
Ｒｙ１が、－ＮＨ２である、実施態様５５に記載の化合物。
実施態様５７．
Ｒｙ１が、－ＯＣＨ３である、実施態様５５に記載の化合物。
実施態様５８．
Ｒｙ１が、ハロゲンである、実施態様５３に記載の化合物。
実施態様５９．
Ｒｙ１が、－Ｂｒである、実施態様５８に記載の化合物。
実施態様６０．
Ｙ２が、Ｎである、実施態様１～５９のいずれか１つに記載の化合物。
実施態様６１．
Ｙ２が、Ｃ－Ｒｙ２である、実施態様１～５９のいずれか１つに記載の化合物。
実施態様６２．
Ｒｙ２が、－Ｈである、実施態様６１に記載の化合物。
実施態様６３．
Ｒｙ２が、ハロゲンである、実施態様６１に記載の化合物。
実施態様６４．
Ｒｙ２が、－Ｆである、実施態様６３に記載の化合物。
実施態様６５．
Ｒｙ２が、－ＯＲである、実施態様６１に記載の化合物。
実施態様６６．
Ｒｙ２が、－ＯＨおよび－ＯＣＨ３から選択される、実施態様６５に記載の化合物。
実施態様６７．
Ｙ３が、Ｎである、実施態様１～６６のいずれか１つに記載の化合物。
実施態様６８．
Ｙ３が、Ｃ－Ｒｙ３である、実施態様１～６６のいずれか１つに記載の化合物。
実施態様６９．
Ｒｙ３が、－Ｈである、実施態様６８に記載の化合物。
実施態様７０．
Ｒｙ３が、－Ｎ（Ｒ）２および－ＯＲから選択される、実施態様６８に記載の化合物。
実施態様７１．
Ｒｙ３が、－ＯＨおよび－ＯＣＨ３から選択される、実施態様７０に記載の化合物。
実施態様７２．
Ｒｙ３が、－ＮＨ２および－ＮＨＣＨ３から選択される、実施態様７０に記載の化合物
。
実施態様７３．
Ｒｙ３が、ハロゲンである、実施態様６８に記載の化合物。
実施態様７４．
Ｒｙ３が、－Ｃｌおよび－Ｂｒから選択される、実施態様７２に記載の化合物。
実施態様７５．
Ｚ２が、Ｃ－Ｒｚ２であって、Ｒｚ２は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－
ＣＮ、および－ＮＨ２から選択され；
Ｘ１が、ＮおよびＣ－Ｒｘ１から選択されるものであって、Ｒｘ１は、－Ｈ、－Ｆ、Ｃ
ｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、および－ＣＨ３から選択され；
Ｘ２が、ＮおよびＣ－Ｒｘ２から選択されるものであって、Ｒｘ２は、－Ｈ、－Ｆ、－
Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、および－ＮＨＳＯ２Ｒから選択され；
Ｙ１が、ＮまたはＣ－Ｒｙ１から選択されるものであって、Ｒｙ１は、－Ｈ、－Ｆ、－
Ｃｌ、－ＣＮ、および－ＣＨ３から選択され；
Ｙ２が、ＮおよびＣ－Ｒｙ２から選択されるものであって、Ｒｙ２は、－Ｈ、－Ｆ、－
Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｒ、および－ＯＲから選択され；ならびに
Ｙ３が、Ｃ－Ｒｙ３であって、Ｒｙ３は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｒ、および
－ＯＲから選択される、実施態様１または２に記載の化合物。
実施態様７６．
Ｚ１が、Ｃ－Ｒｚ１であって、Ｒｚ１は、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－Ｎ
Ｈ２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、および－Ｃ≡ＣＨから選択され；
Ｚ２が、Ｃ－Ｒｚ２であって、Ｒｚ２は、－Ｈおよび－ＣＨ３から選択され；
Ｘ１が、ＮおよびＣ－Ｒｘ１から選択されるものであって、Ｒｘ１は、－Ｈ、－Ｆ、－
Ｃｌ、および－ＣＮから選択され；
Ｘ２が、ＮおよびＣ－Ｒｘ２から選択されるものであって、Ｒｘ２は、－Ｈ、－Ｆ、－
Ｃｌ、および－ＣＮから選択され；
Ｙ１が、ＮおよびＣ－Ｒｙ１から選択されるものであって、Ｒｙ１は、－Ｈ、－Ｆ、－
Ｃｌ、－ＣＮ、および－ＣＨ３から選択され；
Ｙ２が、ＮおよびＣ－Ｒｙ２から選択されるものであって、Ｒｙ２は、－Ｈ、－Ｆ、－
Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＲから選択され；ならびに
Ｙ３が、ＮまたはＣ－Ｒｙ３から選択されるものであって、Ｒｙ３は、－Ｈ、－Ｆ、－
Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＲから選択される、実施態様１または２に記載の化合物。
実施態様７７．
Ｚ１が、Ｃ－Ｒｚ１であって、Ｒｚ１は、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－Ｎ
Ｈ２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、および－Ｃ≡ＣＨから選択され；
Ｚ２が、Ｃ－Ｒｚ２であって、Ｒｚ２は、－Ｈであり；
Ｘ１が、ＮおよびＣ－Ｒｘ１から選択されるものであって、Ｒｘ１は、－Ｈであり；
Ｘ２が、ＮおよびＣ－Ｒｘ２から選択されるものであって、Ｒｘ２は、－Ｈであり；
Ｙ１が、ＮおよびＣ－Ｒｙ１から選択されるものであって、Ｒｙ１は、－Ｈ、－Ｆ、－
Ｃｌ、および－ＣＮから選択され；
Ｙ２が、ＮおよびＣ－Ｒｙ２から選択されるものであって、Ｒｙ２は、－Ｈ、－Ｆ、－
Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３から選択され；ならびに
Ｙ３が、ＮおよびＣ－Ｒｙ３から選択されるものであって、Ｒｙ３は、－Ｆ、－Ｃｌ、
－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＣＮ、ＯＨ、および－ＯＣＨ３から選択される、実施態様１
または２に記載の化合物。
実施態様７８．
Ｚ１が、Ｃ－Ｒｚ１であって、Ｒｚ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡
ＣＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｚ２が、Ｃ－Ｒｚ２であって、Ｒｚ２は、－Ｈであり；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒｘ１であって、Ｒｘ１は、－Ｈであり；
Ｘ２が、Ｃ－Ｒｘ２であって、Ｒｘ２は、－Ｈであり；
Ｙ１が、Ｃ－Ｒｙ１であって、Ｒｙ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、および－ＣＮから選択
され；
Ｙ２が、ＮまたはＣ－Ｒｙ２から選択されるものであって、Ｒｙ２は、－Ｈ、－Ｆ、－
Ｃｌ、－ＣＮ、および－ＯＨから選択され；
Ｙ３が、ＮまたはＣ－Ｒｙ３から選択されるものであって、Ｒｙ３は、－Ｈ、－Ｆ、－
Ｃｌ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＣＮ、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３から選択される、実
施態様１または２に記載の化合物。
実施態様７９．
Ｚ１が、Ｃ－Ｒｚ１であって、Ｒｚ１は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉから選択され；
Ｙ１が、Ｃ－Ｒｙ１であって、Ｒｙ１は、－Ｈおよび－Ｆから選択され；
Ｙ２が、Ｃ－Ｒｙ２であって、Ｒｙ２は、－Ｈおよび－Ｆから選択され；ならびに
Ｙ３が、Ｃ－Ｒｙ３であって、Ｒｙ３は、－Ｈおよび－Ｆから選択される、実施態様７
８に記載の化合物。
実施態様８０．
Ｚ１が、Ｃ－Ｒｚ１であって、Ｒｚ１は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉから選択され；
Ｙ１が、Ｃ－Ｒｙ１であって、Ｒｙ１は、－Ｈおよび－ＣＮから選択され；
Ｙ２が、Ｃ－Ｒｙ２であって、Ｒｙ２は、－Ｈおよび－ＣＮから選択され；ならびに
Ｙ３が、Ｃ－Ｒｙ３であって、Ｒｙ３は、－Ｈおよび－ＣＮから選択される、実施態様
７８に記載の化合物。
実施態８１．
Ｚ１が、Ｃ－Ｒｚ１であって、Ｒｚ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡
ＣＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｚ２が、Ｃ－Ｒｚ２であって、Ｒｚ２は、－Ｈであり；
Ｘ１が、Ｎであり；
Ｘ２が、Ｃ－Ｒｘ２であって、Ｒｘ２は、－Ｈであり；
Ｙ１が、Ｃ－Ｒｙ１であって、Ｒｙ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、および－ＣＮから選択
され；
Ｙ２が、ＮおよびＣ－Ｒｙ２から選択されるものであって、Ｒｙ２は、－Ｈ、－Ｆ、－
Ｃｌ、－ＣＮ、および－ＯＨから選択され；ならびに
Ｙ３が、ＮおよびＣ－Ｒｙ３から選択されるものであって、Ｒｙ３は、－Ｈ、－Ｆ、－
Ｃｌ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＣＮ、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３から選択される、実
施態様１または２に記載の化合物。
実施態様８２．
Ｚ１が、Ｃ－Ｒｚ１であって、Ｒｚ１は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉから選択され；
Ｙ１が、Ｃ－Ｒｙ１であって、Ｒｙ１は、－Ｈおよび－Ｆから選択され；
Ｙ２が、Ｃ－Ｒｙ２であって、Ｒｙ２は、－Ｈおよび－Ｆから選択され；ならびに
Ｙ３が、Ｃ－Ｒｙ３であって、Ｒｙ３は、－Ｈおよび－Ｆから選択される、実施態様８
１に記載の化合物。
実施態様８３．
Ｚ１が、Ｃ－Ｒｚ１であって、Ｒｚ１は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉから選択され；
Ｙ１が、Ｃ－Ｒｙ１であって、Ｒｙ１は、－Ｈおよび－ＣＮから選択され；
Ｙ２が、Ｃ－Ｒｙ２であって、Ｒｙ２は、－Ｈおよび－ＣＮから選択され；ならびに
Ｙ３が、Ｃ－Ｒｙ３であって、Ｒｙ３は、－Ｈおよび－ＣＮから選択される、実施態様
８１に記載の化合物。
実施態様８４．
Ｚ１が、Ｃ－Ｒｚ１であって、Ｒｚ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡
ＣＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｚ２が、Ｃ－Ｒｚ２であって、Ｒｚ２は、－Ｈであり；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒｘ１であって、Ｒｘ１は、－Ｈであり；
Ｘ２が、Ｎであり；
Ｙ１が、Ｃ－Ｒｙ１であって、Ｒｙ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、および－ＣＮから選択
され；
Ｙ２が、ＮおよびＣ－Ｒｙ２から選択されるものであって、Ｒｙ２は、－Ｈ、－Ｆ、－
Ｃｌ、－ＣＮ、および－ＯＨから選択され；ならびに
Ｙ３が、ＮおよびＣ－Ｒｙ３から選択されるものであって、Ｒｙ３は、－Ｈ、－Ｆ、－
Ｃｌ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＣＮ、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３から選択される、実
施態様１または２に記載の化合物。
実施態様８５．
Ｚ１が、Ｃ－Ｒｚ１であって、Ｒｚ１は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉから選択され；
Ｙ１が、Ｃ－Ｒｙ１であって、Ｒｙ１は、－Ｈおよび－Ｆから選択され；
Ｙ２が、Ｃ－Ｒｙ２であって、Ｒｙ２は、－Ｈおよび－Ｆから選択され；ならびに
Ｙ３が、Ｃ－Ｒｙ３であって、Ｒｙ３は、－Ｈおよび－Ｆから選択される、実施態様８
４に記載の化合物。
実施態様８６．
Ｚ１が、Ｃ－Ｒｚ１であって、Ｒｚ１は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉから選択され；
Ｙ１が、Ｃ－Ｒｙ１であって、Ｒｙ１は、－Ｈおよび－ＣＮから選択され；
Ｙ２が、Ｃ－Ｒｙ２であって、Ｒｙ２は、－Ｈおよび－ＣＮから選択され；ならびに
Ｙ３が、Ｃ－Ｒｙ３であって、Ｒｙ３は、－Ｈおよび－ＣＮから選択される、実施態様
８４に記載の化合物。
実施態様８７．
が、単結合であり、
が、二重結合である、実施態様１に記載の化合物。
実施態様８８．
が、二重結合であり、
が、単結合である、実施態様１に記載の化合物。
実施態様８９．
Ｙ２が、Ｎ－Ｒであり、Ｒが、－Ｃ１－６アルキルである、実施態様８７に記載の化合
物。
実施態様９０．
Ｙ３が、Ｃ（Ｏ）である、実施態様８９に記載の化合物。
実施態様９１．
Ｚ１が、Ｃ－Ｒｚ１である、実施態様９０に記載の化合物。
実施態様９２．
Ｒｚ１が、ハロゲンである、実施態様９１に記載の化合物。
実施態様９３．
Ｒｚ１が、－Ｂｒである、実施態様９２に記載の化合物。
実施態様９４．
の各々が、単結合である、実施態様１に記載の化合物。
実施態様９５．
Ｒｙ１が、－Ｈである、実施態様９４に記載の化合物。
実施態様９６．
Ｙ２が、Ｎ－Ｒである、実施態様９４または９５に記載の化合物。
実施態様９７．
Ｙ３が、Ｃ（Ｏ）である、実施態様９６に記載の化合物。
実施態様９８．
Ｒが、－Ｈである、実施態様９７に記載の化合物。
組成物
ある実施態様において、式Ｉの化合物は、１つまたはそれ以上の他の構成成分と、例え
ば、組み合わせた（例えば、混合した）組成物中で提供されてもよい。
ある実施態様において、本開示は、例えば、系または環境、例えば、ＳＡＲＭ１のＮＡ
Ｄアーゼ活性を含みうる系または環境と接触させるか、または投与される場合、式Ｉの化
合物またはその活性代謝物を含むか、および／または送達する組成物を提供し；ある実施
態様において、このような組成物の前記系または環境への投与は、本明細書に記載される
ようにＳＡＲＭ１活性の阻害を可能にする。
ある実施態様において、提供される本明細書に記載の組成物は、活性薬剤および１つま
たはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物であってもよく；あるこの
ような実施態様において、提供される医薬組成物は、本明細書に記載されるような関連す
る系または環境（例えば、それを必要とする対象）に投与するために、式Ｉまたは式ＩＩ
の化合物またはその活性代謝物を含むか、および／または送達する。
ある実施態様において、１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物は、医薬的に許容される塩
形態で提供されるか、および／または使用される。
特に、本開示は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは誘導体、およ
び医薬的に許容される担体、補助剤、またはベヒクルを含む組成物を提供する。提供され
る組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者における軸索変性を測定可能に阻害
するのに有効である。ある実施態様において、提供される化合物または組成物は、このよ
うな組成物を必要とする患者への投与のために製剤化される。本開示の方法による化合物
および組成物は、本明細書に記載のいずれかの疾患または障害を治療し、またはその重症
度を減少させるために有効な投与のいずれかの量と経路を用いて投与されてもよい。提供
される化合物は、好ましくは、投与の簡易性と用量の均一性のために用量単位形態で製剤
化される。本明細書で用いられる用語「用量単位形態」は、治療されるべき患者に適する
薬剤の物理的に別々の単位を意味する。しかしながら、提供される化合物および組成物の
合計の１日の用量は、妥当な医学的判断の範囲内において担当医によって決定されること
が理解される。特定の患者または生物のための具体的に有効な用量レベルは、治療される
疾患および疾患の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる具体的な組成物お
よびその投与経路；患者の人種、年齢、体重、性別および食事；対象の総体的な状態；投
与時間；用いられる特定の化合物の排泄速度；治療期間；用いられる特定の化合物と組み
合わせて、または同時に用いられる薬物等を含む様々な因子に応じて対象ごとに変動する
。
提供される組成物は、治療される疾患の重症度に応じて、経口、非経口、吸入もしくは
経鼻スプレー、局所（例えば、散剤、軟膏剤、または点滴）、直腸、バッカル、膣内、腹
腔内、大槽内、または埋め込み型リザーバーにより投与されてもよい。好ましくは、前記
組成物は、経口、腹腔内、または静脈内で投与される。ある実施態様において、提供され
る化合物は、所望される治療効果を得るために、１日１回またはそれ以上において、１日
あたり対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口または非経口
で投与される。
用語「非経口」には、本明細書で用いられるように、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、
関節滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内、および脳内注射または注入技術が
含まれる。提供される組成物の適する注射用形態は、水性または油性懸濁液であってもよ
い。これらの懸濁液は、適する分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて当該技術分野
で公知の技術に従って製剤化されうる。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口で許容可
能な希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液（例えば、１，３－ブタンジオー
ル溶液として）であってもよい。用いられうる許容可能なベヒクルおよび溶媒として、水
、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、通
常、溶媒または懸濁媒体として用いられる。
本目的のため、合成モノもしくはジグリセリドを含む無菌の固定油が用いられうる。脂
肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、特に、それらのポリオキシエ
チル化型における天然の医薬的に許容される油（例えば、オリーブオイルまたはヒマシ油
）のように、注射可能なものの製造に有用である。これらの油溶液もしくは懸濁液はまた
、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、あるいは
乳濁液および懸濁液を含む医薬的に許容される製剤の製剤化で一般に用いられる類似する
分散剤を含みうる。他の一般に用いられる界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ）
、ならびに医薬的に許容される固体、液体、または他の製剤の製造で一般に用いられる他
の乳化剤またはバイオアベイラビリティ亢進剤もまた、製剤化のために用いられうる。
注射用製剤は、例えば、細菌捕集フィルターに通す濾過により、あるいは無菌化した薬
剤を、使用前に無菌水または他の無菌注射用媒体に溶解させ、または分散させることがで
きる無菌固形組成物の形態中に含ませることにより無菌化することができる。
提供される化合物の効果を持続させるために、化合物の皮下または筋肉内注射からの吸
収を遅延させることが望まれることが多い。これは、水溶解度が低い結晶またはアモルフ
ァス物質の液体懸濁液を使用することによって達成されてもよい。前記化合物の吸収速度
は、その溶解速度に依存し、それゆえ、結晶の大きさおよび結晶形に依存しうる。あるい
は、非経口投与される化合物の形態の吸収の遅延は、前記化合物を油性ベヒクル中に溶解
し、または懸濁することによって達成される。注射用デポ形態は、生物分解性ポリマー（
例えば、ポリ乳酸－ポリグリコール酸）中の前記化合物のマイクロカプセルマトリックス
を形成させることによって調製される。化合物のポリマーに対する割合と用いられる具体
的なポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生物分解
性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポ注
射用製剤はまた、前記化合物を体の組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルショ
ン中に取り込むことによって調製される。
本明細書に記載される医薬的に許容される組成物は、以下に限定されないが、カプセル
剤、錠剤、水性懸濁液または水溶液を含む、経口で許容可能な製剤で経口投与されてもよ
い。このような固形製剤において、活性化合物は、少なくとも１つの不活希釈剤、例えば
、ショ糖、乳糖、またはデンプンと混合されうる。このような製剤はまた、通常行われる
ように、不活希釈剤以外のさらなる物質、例えば、滑沢剤および他の錠剤化補助剤（例え
ば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース）を含んでいてもよい。水性懸濁
液が経口使用で必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる
。所望される場合、一定の甘味料、芳香剤、または着色剤もまた加えられてもよい。
経口投与のための固形製剤には、カプセル剤、錠剤、ピル、散剤、および顆粒剤が含ま
れる。このような固形製剤において、活性化合物は、少なくとも１つの不活の医薬的に許
容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸水素カルシウム、
ならびに／あるいはａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、乳糖、ショ糖、グルコ
ース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース
、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、およびアカシア、ｃ）保湿
剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモも
しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解
遅延剤（solution retarding agent）、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤（absorpti
on accelerator）、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルア
ルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベ
ントナイトクレイ、ならびに／あるいはｉ）滑沢剤、例えば、滑石、ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、およびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、およびピルの場合、製剤は
また、緩衝剤を含んでいてもよい。活性化合物はまた、上記に記載されるように、１つま
たはそれ以上の賦形剤とマイクロカプセル化された形態中で存在しうる。
同様のタイプの固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤ならびに高分
子量ポリエチレングリコール等を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填
剤として用いられうる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル、および顆粒剤の固形製剤は、
コーティング剤および殻（shell）、例えば、腸溶性コーティング剤（すなわち、緩衝剤
）ならびに医薬製剤分野で周知の他のコーティング剤を用いて調製することができる。そ
れらは、必要に応じて、不透明化剤（opacifying agent）を含んでいてもよく、好ましく
は、胃腸管の特定の部分において、適宜、遅延する方法で、活性成分のみを放出する組成
物のものであってもよい。用いることができる含まれる組成物の例として、ポリマー性物
質およびワックスが含まれる。
経口投与のための液体製剤には、以下に限定されないが、医薬的に許容される乳濁液、
ミクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が含まれる。活性化
合物に加え、液体製剤には、当該技術分野で一般に用いられる不活性な希釈剤、例えば、
水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピル
アルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピ
レングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実
油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセ
ロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン
脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物が含まれうる。不活性な希釈剤の他に、経口組
成物にはまた、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤、甘味料、芳香剤、お
よび香料が含まれうる。
あるいは、本明細書に記載の医薬的に許容される組成物は、直腸または膣投与のための
座薬の形態で投与されてもよい。これらは、本開示の化合物を、室温で固形であるが、体
内（例えば、直腸または膣）温度で液体である適する非刺激性賦形剤または担体と混合さ
せることによって調製することができ、それゆえ、直腸または膣腔内で融解して、活性化
合物を放出する。このような物質には、ココアバター、座薬用ワックス（例えば、蜜蝋）
、およびポリエチレングリコールが含まれる。
本明細書に記載の医薬的に許容される組成物はまた、特に、治療の標的が、眼、皮膚、
または下部胃腸管の疾患を含む局所適用によって容易に送達可能な領域または臓器を含む
場合、局所に投与されてもよい。下部胃腸管に対する局所適用は、直腸座薬製剤（上記を
参照のこと）または適するかん腸製剤で効果を生じうる。
提供される化合物の局所または経皮投与のための製剤には、軟膏剤、ペースト、クリー
ム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入薬、またはパッチが含まれる。活性
成分は、無菌条件下において、適宜、医薬的に許容される担体および必要とされる保存剤
または緩衝液と混合される。点眼製剤、点耳薬、および点眼薬もまた、本開示の範囲とし
て意図される。また、本開示は、化合物の体への制御された送達を供する上でさらなる利
点を有する経皮パッチの使用を包含する。このような製剤は、化合物を適切な媒体に溶解
させるか、または分散させることによって調製することができる。吸収促進剤（absorpti
on enhancer）はまた、化合物の皮膚への流入を高めるために用いることができる。速度
は、速度調節メンブレン（rate controlling membrane）を供することによるか、または
化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散することによって制御することができ
る。
局所適用について、提供される医薬的に許容される組成物は、１つまたはそれ以上の担
体中に懸濁され、または溶解された活性成分を含む適する軟膏剤中に製剤化されうる。本
開示の化合物の局所投与のための担体としては、以下に限定されないが、鉱油、液体ペト
ロラタム、ホワイトペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオ
キシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が含まれる。あるいは、提供される医薬
的に許容される組成物は、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体に懸濁され、ま
たは溶解された活性成分を含む適するローションまたはクリーム中に製剤化することがで
きる。適する担体として、以下に限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、
ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２－オクチル
ドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれる。
眼の適用について、提供される医薬的に許容される組成物は、等張性ｐＨ調整無菌生理
食塩水中の微粒化懸濁液として、あるいは、好ましくは、塩化ベンジルコニウム等の保存
剤を含むか、または含まない等張性ｐＨ調整無菌生理食塩水中の溶液として製剤化されて
もよい。あるいは、眼の適用について、前記医薬的に許容される組成物は、ペトロラタム
等の軟膏剤中に製剤化されてもよい。
本開示の医薬的に許容される組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与さ
れうる。このような組成物は、医薬製剤分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルア
ルコールまたは他の適する保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤（
absorption promoter）、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしく
は分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製されうる。
最も好ましくは、本開示の医薬的に許容される組成物は、経口投与のために製剤化され
る。
化合物および／または組成物の同定および／または特徴付け
特に、本開示は、本明細書に記載される化合物および／または組成物の同定および／ま
たは特徴付けのための様々な技術を提供する。例えば、本開示は、ＳＡＲＭ１阻害活性、
特に、ＳＡＲＭ１阻害活性を評価するための様々なアッセイを提供する。
ある実施態様において、本明細書に記載されるアッセイにおける１つまたはそれ以上の
目的の化合物または組成物の機能は、適当な対照のものと比較される。例えば、ある実施
態様において、対照は、関連する化合物または組成物に存在していなくてもよい。あるい
は、または加えて、ある実施態様において、対照は、別の化合物または組成物（例えば、
その別の化合物または組成物が、関連するアッセイにおいて（例えば、当該技術分野で理
解されるようなポジティブコントロールまたはネガティブコントロールとして）公知の機
能を有する）に存在しうる。ある実施態様において、対照は、別の比較可能な条件セット
（例えば、温度、ｐＨ、塩濃度等）であってもよい。ある実施態様において、対照は、Ｓ
ＡＲＭ１変異体に関する化合物または組成物の機能でありうる。
さらにあるいは、または加えて、ある実施態様において、本明細書に記載されるアッセ
イにおける１つまたはそれ以上の目的の化合物または組成物の機能は、例えば、対照と競
合する化合物または組成物の能力が調べられるように、適当な対照化合物または組成物の
存在下で評価されうる。
ある実施態様において、多くの目的の化合物または組成物は、特定のアッセイで分析さ
れ、および／または同一の対照と比較されうる。ある実施態様において、このような多く
の化合物または組成物は、複数のメンバーが１つまたはそれ以上の特徴（例えば、構造的
要素、供給源の同一性、合成の類似性等）を共有するため、「ライブラリー」として考慮
される一組の化合物または組成物でありうるか、または含みうる。
本開示の実施に有用でありうる典型的なアッセイは、下記の実施例で例示される。本開
示を読んだ当業者は、本開示による化合物および／または組成物を同定するか、および／
または特徴付けするための有用であるか、または関連する系が、実施例に含まれ、または
下記に記載されるものに限定されないことを理解する。
ある実施態様において、化合物および／または組成物は、例えば：軸索の統合、細胞骨
格の安定性、および／または神経の生存を促進すること等の１つまたはそれ以上の活性ま
たは特徴に基づいて同定されるか、および／または特徴付けられうる。ある実施態様にお
いて、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＲＭ１によるＮＡＤ＋異化反応を阻害する。
ある実施態様において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＮＡＤ＋異化反応の速度を遅延
させる。
ある実施態様において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＲＭ１によるＮＡＤ＋の
結合を減少し、または阻害する。ある実施態様において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は
、１つまたはそれ以上の触媒残基を含むポケット（例えば、ＳＡＲＭ１の触媒溝）内でＳ
ＡＲＭ１に結合する。このような触媒残基の例には、６４２位のグルタミン酸（Ｅ６４２
）が含まれる。
ある実施態様において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＲＭ１のＴＩＲ１ドメイ
ンの多量体化を妨害し、および／または阻止する。ある実施態様において、提供されるＳ
ＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＭドメインの多量体化を妨害する。ある実施態様において、提供
されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＮＡＤ＋の枯渇を引き起こす軸索シグナル伝達カスケードを
妨害する。
ある実施態様において、本開示は、目的の化合物および／または組成物の１つまたはそ
れ以上のこのような活性および／または特徴を同定し、および／または特徴付けするため
のに有用なアッセイを提供する。例えば、ある実施態様において、本開示は、１つまたは
それ以上のこのような活性および／または特徴を評価するためのインビトロ、細胞、およ
び／またはインビボ系を提供する。
ＳＡＲＭ１活性アッセイ
ある実施態様において、ＡＲＭ１阻害剤を同定する方法は、ａ）ｉ）ＳＡＲＭ１の変異
体または断片、ｉｉ）ＮＡＤ＋、およびｉｉｉ）候補阻害剤を含む混合物を供し（前記変
異体または断片は、構成的活性を有する）；ｂ）前記混合物をインキュベートし；ｃ）前
記インキュベートさせた後に前記混合物中のＮＡＤ＋を定量化し；次いでｄ）ＮＡＤ＋量
が、前記候補阻害剤を含まないコントロール混合物のものより高い場合、候補阻害剤化合
物を阻害剤として同定することを含む。
ある実施態様において、ＡＲＭ１阻害剤を同定する方法であって、ａ）ｉ）全長ＳＡＲ
Ｍ１、ｉｉ）ＮＡＤ＋、およびｉｉｉ）候補阻害剤を含む混合物を供し（前記全長ＳＡＲ
Ｍ１は、構成的活性を有する）；ｂ）前記混合物をインキュベートし；ｃ）前記インキュ
ベートさせた後に前記混合物中のＮＡＤ＋およびＡＤＰＲ（またはｃＡＤＰＲ）を定量化
し；ｄ）ＮＡＤ＋：ＡＤＰＲ（またはｃＡＤＰＲ）のモル比を調べ；次いでｅ）前記モル
比が、前記候補阻害剤を含まないコントロール混合物のものより高い場合、候補阻害剤化
合物を阻害剤として同定することを含む方法が提供される。
ある実施態様において、ＡＲＭ１阻害剤を同定する方法であって、ａ）ｉ）全長ＳＡＲ
Ｍ１および少なくとも１つのタグ、ｉｉ）ＮＡＤ＋、およびｉｉｉ）候補阻害剤に結合し
ている固体担体を含む混合物を供し；ｂ）前記混合物をインキュベートし；ｃ）前記イン
キュベートさせた後にＮＡＤ＋を定量化し；次いでｄ）ＮＡＤ＋量が、コントロールのも
のより高い場合、候補阻害剤化合物をＳＡＲＭ１阻害剤として同定することを含む方法が
提供される。
ＳＡＲＭ１結合アッセイ
ある実施態様において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤の有効性は、例えば、参照により
その全体が本明細書に取り込まれる２０１８年３月２９日に公開されたＷＯ２０１８／０
５７９８９に記載のアッセイに従って決定することができる。ある実施態様において、提
供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＲＭ１またはその断片を含む溶液で用いることができ
る。ある実施態様において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、インビトロ系で用いること
ができる。ある実施態様において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、インビボで用いるこ
とができる。ある実施態様において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、患者に用いること
ができる。ある実施態様において、ＡＲＭ１阻害剤は、エピトープタグで標識されたＳＡ
ＲＭ１またはその断片と混合することができる。ある実施態様において、結合したＳＡＲ
Ｍ１阻害剤の量は、結合していないＳＡＲＭ１阻害剤の量と比較して、ＳＡＲＭ１阻害剤
に対する親和性を生じることができる。
ある実施態様において、ＡＲＭ１の変異体または断片は、構成的活性を有するＳＡＭ－
ＴＩＲ断片である。構成的活性を有するＳＡＲＭ１の断片には、例えば、以下に限定され
ないが、自己阻害ドメインが欠如したＳＡＲＭ１；自己阻害ドメインを不活性化させるＳ
ＡＲＭ１の少なくとも１つの点変異；ＴＩＲドメインを含むＳＡＲＭ１の断片；あるいは
ＳＡＭおよびＴＩＲドメインからなるＳＡＲＭ１の断片が含まれる。ある実施態様におい
て、ＡＲＭ１ポリぺプチドには、タグ、例えば、Ｈｉｓタグ、ストレプトアビジンタグ、
またはこれらの組み合わせとして作用することができる１つまたはそれ以上のさらなるア
ミノ酸配列が含まれうる。ある実施態様において、ＡＲＭ１ポリぺプチドには、タグが、
アミノ末端、カルボキシル末端、またはこれらの組み合わせにおいて含まれうる。ある実
施態様において、エピトープタグで標識されたＳＡＲＭ１またはその断片は、提供される
ＳＡＲＭ１阻害剤の結合効果を測定するために用いることができる。
ＳＡＲＭ１－ＴＩＲドメインの精製
ある実施態様において、ＡＲＭ１－ＴＩＲドメインは、例えば、精製において有用であ
りうる様々なタンパク質、またはエピトープ、タグを用いて操作することができる。ある
実施態様において、本開示はまた、ニコチンアミドリボシドキナーゼ１（ＮＲＫ１）で形
質転換させたＨＥＫ２９３Ｔ細胞を含むＮＲＫ１－ＨＥＫ２９３Ｔ細胞株を提供する。あ
る実施態様において、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞は、ニコチンアミドリボシドキナーゼ１（ＮＲ
Ｋ１）をコードするＤＮＡ配列で形質転換されるか、またはトランスフェクトされる。あ
る実施態様において、ＮＲＫ１をコードするＤＮＡは、ゲノムまたはｃＤＮＡでありうる
。ある実施態様において、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞は、宿主細胞に外因性である供給源に由来
するＮＲＫ１をコードするＤＮＡで安定的または一過的にトランスフェクトされる。ある
実施態様において、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞は、ＮＲＫ１をコードするＤＮＡで安定的に、ま
たは一過的にトランスフェクトされ、前記細胞は、コントロール細胞と比較してＮＲＫ１
を高いレベルで発現する。ある実施態様において、ＮＲＫ１をコードするＤＮＡは、１つ
またはそれ以上の外因性調節ＤＮＡ配列、例えば、プロモーター、エンハンサーまたはそ
れらの組み合わせ等の制御下にある。ある実施態様において、ＮＲＫ１をコードするＤＮ
Ａ配列および調節配列の組み合わせは、天然に存在しない組み合わせである。ある実施態
様において、ＮＲＫ１をコードするＤＮＡ（ゲノムまたはｃＤＮＡのいずれか）には、Ｆ
ＣＩＶ発現ベクター等の発現ベクターが含まれる。ある実施態様において、ＮＲＫ１をコ
ードするＤＮＡは、脊椎動物または無脊椎動物、例えば、以下に限定されないが、ヒト、
マウス、ゼブラフィッシュまたはショウジョウバエからのゲノムＤＮＡまたはｃＤＮＡに
由来する。ある態様において、前記ＮＲＫ１ ＤＮＡは、ヒトＮＲＫ１ ＤＮＡである。
適用と用途
本開示は、例えば、本明細書に記載される活性および／または特徴により、本明細書に
記載される化合物および／または組成物の様々な用途と適用を提供する。ある実施態様に
おいて、このような用途には、治療および／または診断用途が含まれうる。あるいは、あ
る実施態様において、このような用途には、研究、製造、および／または他の技術的用途
が含まれうる。
ある態様において、本開示は、例えば、軸索変性によって特徴付けられる１つまたはそ
れ以上の病気を治療し、予防し、または前記病気を発症するリスクを減少させるために、
１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物を対象に投与することを特徴とする方法を提供する。
あるこのような実施態様において、前記式Ｉの化合物は、ＳＡＲＭ１阻害剤である。
本開示の別の実施態様は、患者におけるＳＡＲＭ１活性を阻害するための方法であって
、提供される化合物または前記化合物を含む組成物を前記患者に投与する工程を含む方法
に関する。
生物学的試料における酵素の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。このよ
うな目的の例として、以下に限定されないが、生物学的アッセイ、遺伝子発現実験、およ
び生物学的標的の同定が含まれる。
ある実施態様において、本開示は、生物学的試料における軸索変性を治療するための方
法であって、前記生物学的試料を式Ｉの化合物または組成物と接触させる工程を含む方法
に関する。ある実施態様において、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の化合物お
よび／または組成物は、例えば、対象に由来する神経の変性を阻害するための方法として
有用である。ある実施態様において、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の化合物
および／または組成物は、インビトロで培養した神経またはその部分の変性を阻害するた
めに有用である。ある実施態様において、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の化
合物および／または組成物は、インビトロで神経の生存を促進するための安定化剤として
有用である。
ある実施態様において、提供される化合物および／または組成物は、ＳＡＲＭ１のＮＡ
Ｄアーゼ活性を阻害する。あるいは、または加えて、ある実施態様において、提供される
化合物は、神経変性の１つまたはそれ以上の性質を軽減する。ある実施態様において、本
開示は、軸索変性に関連する神経変性疾患または障害を治療するための方法を提供する。
ある実施態様において、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の化合物および／ま
たは組成物は、例えば、医療活動において有用である。ある実施態様において、本明細書
に記載される１つまたはそれ以上の化合物および／または組成物は、例えば、軸索変性（
例えば、その１つまたはそれ以上の特徴または性質）を治療し、予防し、または軽減する
ために有用である。ある実施態様において、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の
化合物および／または組成物は、例えば、ＮＡＤ＋の減少または枯渇から生じる軸索変性
を含む軸索変性を阻害するために有用である。ある実施態様において、本明細書に記載さ
れる１つまたはそれ以上の化合物および／または組成物は、例えば、軸索傷害に対して末
梢側の軸索を変性から防ぐために有用である。
ある実施態様において、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の化合物および／ま
たは組成物は、例えば、末梢神経系神経またはその部分の分解を阻害するための方法とし
て有用である。ある実施態様において、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の化合
物および／または組成物は、中枢神経系（神経）またはその部分の変性を阻害し、または
予防するための方法として有用である。ある実施態様において、１つまたはそれ以上の本
明細書に記載される化合物または組成物は、対象の集団に投与されると、神経変性の１つ
またはそれ以上の症状または特徴を減少させることが特徴付けられる。例えば、ある実施
態様において、関連する症状または特徴は、神経破壊の程度、割合、および／または時期
からなる群から選択されうる。
ある実施態様において、本開示は、例えば、解析ツールとして、生物学的アッセイのプ
ローブとして、または本開示による治療剤として有用である化合物を提供する。本開示に
よって提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＳＡＲＭ１機能の
研究、ならびに新規のＳＡＲＭ１活性阻害剤のインビトロまたはインビボにおける比較評
価のために有用である。ある実施態様において、本開示は、本明細書で提供される化合物
および／または組成物を同定し、および／または特徴付けするためのアッセイを提供する
。ある実施態様において、提供されるアッセイは、ＳＡＲＭ１活性をアッセイする際に有
用である特定の試薬および／または系（例えば、特定のベクター構築物および／またはポ
リぺプチド）を使用する。例えば、ある実施態様において、提供されるアッセイは、例え
ば、ＳＡＲＭ１のＮ末端自己阻害ドメインが欠如したＳＡＭ－ＴＩＲ、および／またはＴ
ＩＲドメインの１つまたはそれ以上のタグ化された型を使用してもよい。
ある実施態様において、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の化合物および／ま
たは組成物は、例えば、対象に由来する神経の分解を阻害するための方法として有用であ
る。ある実施態様において、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の化合物および／
または組成物は、インビトロで培養された神経またはその部分の変性を阻害するために有
用である。ある実施態様において、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の化合物お
よび／または組成物は、インビトロで神経の生存を促進するための安定化剤として有用で
ある。
ある実施態様において、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の化合物および／ま
たは組成物は、例えば、神経変性に関連するバイオマーカーに影響を与える場合に有用で
ある。ある実施態様において、バイオマーカーの変化は、全身において、あるいは対象に
由来する脳脊髄液（ＣＳＦ）、血漿、血清、および／または組織の試料を用いて検出する
ことができる。ある実施態様において、１つまたはそれ以上の化合物および／または組成
物は、対象の脳脊髄液に含まれるニューロフィラメントタンパク質軽鎖（ＮＦ－Ｌ）およ
び／またはニューロフィラメントタンパク質重鎖（ＮＦ－Ｈ）の濃度における変化に影響
を及ぼすために用いることができる。ある実施態様において、本明細書に記載される１つ
またはそれ以上の化合物および／または組成物は、神経および／または軸索における構成
的ＮＡＤおよび／またはｃＡＤＰＲレベルに影響を及ぼしうる。
ある実施態様において、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の化合物および／ま
たは組成物は、対象における１つまたはそれ以上の神経変性関連タンパク質レベルの検出
可能な変化に影響を及ぼしうる。このようなタンパク質には、以下に限定されないが、ア
ルブミン、アミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、グリア線維酸性タンパク
質（ＧＦＡＰ）、心臓型脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）、単球走化性タンパク質（
ＭＣＰ）－１、ニューログラニン、神経特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、可溶性アミロイド
前駆タンパク質（ｓＡＰＰ）α、ｓＡＰＰβ、可溶性ミエロイド細胞発現トリガー受容体
（ｓＴＲＥＭ）２、リン酸化タウ、および／または総タウが含まれる。ある実施態様にお
いて、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の化合物および／または組成物は、以下
に限定されないが、Ｃｃｌ２、Ｃｃｌ７、Ｃｃｌ１２、Ｃｓｆ１、および／またはＩｌ６
を含む、サイトカインおよび／またはケモカインにおける変化に影響を及ぼしうる。
疾患、障害、および状態
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および／または組成物は、１つま
たはそれ以上の疾患、障害または病気に罹っている対象に投与されうる。
ある実施態様において、前記疾患は、急性疾患である。ある実施態様において、前記状
態は、慢性状態である。
ある実施態様において、前記疾患は、中枢神経系、末梢神経系、視神経、脳神経、また
はこれらの組み合わせにおける軸索変性によって特徴付けられる。
ある実施態様において、前記疾患は、中枢神経系に対する急性傷害、例えば、脊髄に対
する傷害および／または外傷性脳障害であるか、またはこれらを含む。ある実施態様にお
いて、前記疾患は、中枢神経系に対する慢性傷害、例えば、脊髄、外傷性脳障害、および
／または外傷性軸索傷害に対する傷害であるか、またはこれらを含む。ある実施態様にお
いて、前記状態は、慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）であるか、またはこれらを含む。
ある実施態様において、前記疾患は、中枢神経系に影響を及ぼす慢性疾患、例えば、パ
ーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、またはハンチントン病、アルツハイ
マー病である。
ある実施態様において、前記疾患は、急性末梢神経障害である。化学療法剤誘発末梢神
経障害（ＣＩＰＮ）は、急性末梢神経障害の一例である。ＣＩＰＮは、様々な薬剤、例え
ば、以下に限定されないが、サリドマイド、エポシロン（例えば、イクサベピロン）、タ
キサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、
ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、およびビンデシン）、プロテアソーム
阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、白金を基にした薬物（例えば、シスプラチン、オキサ
リプラチン、およびカルボプラチン）に関連しうる。
ある実施態様において、前記疾患は、末梢神経系に影響を及ぼす慢性疾患、例えば、糖
尿病性神経障害、ＨＩＶ神経障害、シャルコー・マリー・トゥース病、または筋萎縮性側
索硬化症である。
ある実施態様において、前記疾患は、視神経に影響を及ぼす急性疾患、例えば、急性視
神経症（ＡＯＮ）、または急性閉塞隅角緑内障である。
ある実施態様において、前記疾患は、視神経に影響を及ぼす慢性疾患、例えば、レーバ
ー先天黒内障、レーベル遺伝性視神経症、原発性閉塞隅角緑内障、および常染色体優性視
神経萎縮症である。
ある実施態様において、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の化合物および／ま
たは組成物は、例えば、神経障害または軸索障害からなる群から選択される１つまたはそ
れ以上の神経変性疾患、障害または病気を治療するために有用である。ある実施態様にお
いて、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の化合物および／または組成物は、例え
ば、軸索変性に関連する神経障害または軸索障害を治療するために有用である。ある実施
態様において、軸索変性に関連する神経障害は、遺伝性または先天性神経障害または軸索
障害である。ある実施態様において、軸索変性に関連する神経障害は、新たに発生した変
異または体細胞変異から生じる。ある実施態様において、軸索変性に関連する神経障害は
、本明細書に含まれる記載から選択される。ある実施態様において、神経障害または軸索
障害は、以下に限定されないが、パーキンソン病、非パーキンソン病、アルツハイマー病
、ヘルペス感染、糖尿病、筋萎縮性側索硬化症、脱髄疾患、虚血もしくは脳卒中、化学的
傷害、熱傷、およびＡＩＤＳを含む軸索変性に関連する。
ある実施態様において、１つまたはそれ以上の本明細書に記載される化合物または組成
物は、対象の集団に投与されると、神経変性の１つまたはそれ以上の症状または特徴を軽
減させることによって特徴付けられる。例えば、ある実施態様において、関連する症状ま
たは特徴は、神経破壊の程度、割合、および／または時期からなる群から選択されうる。
ある実施態様において、神経破壊は、軸索の分解、シナプスの喪失、樹状突起の喪失、シ
ナプス密度の喪失、樹状突起分枝の喪失、軸索側枝の喪失、神経密度の喪失、ミエリン形
成の喪失、神経細胞体の喪失、シナプス増強の喪失、活動電位増強の喪失、細胞骨格安定
性の喪失、軸索輸送の喪失、イオンチャネル合成および代謝回転の喪失、神経伝達物質の
合成の喪失、神経伝達物質の放出および再取り込み能力の喪失、軸索増強伝搬の喪失、神
経興奮性亢進、および／または神経興奮性低下でありうるか、これらを含みうる。ある実
施態様において、神経破壊は、神経膜電位の適切な静止を維持するための不能によって特
徴付けられる。ある実施態様において、神経破壊は、封入体の出現、プラーク、および／
または神経原線維変化によって特徴付けられる。ある実施態様において、神経破壊は、ス
トレス顆粒の出現によって特徴付けられる。ある実施態様において、神経破壊は、システ
イン－アスパラギン酸プロテアーゼ（カスパーゼ）ファミリーの１つまたはそれ以上のメ
ンバーの細胞内活性によって特徴付けられる。ある実施態様において、神経破壊は、プロ
グラム化された細胞死（例えば、アポトーシス、ピロトーシス、フェロトーシス（ferroa
poptosis）、および／またはネクローシス）および／または炎症を生じる神経によって特
徴付けられる。
ある実施態様において、前記神経変性または神経疾患または障害は、軸索変性、軸索傷
害、軸索障害、脱髄疾患、橋中心髄鞘崩壊症、神経傷害疾患または障害、代謝性疾患、ミ
トコンドリア病、代謝性軸索変性、白質脳症または白質ジストロフィーから生じる軸索傷
害に関連する。ある実施態様において、前記神経変性または神経疾患または障害は、脊髄
傷害、脳卒中、多発性硬化症、進行性多巣性白質脳症、先天性ミエリン形成不全、脳脊髄
炎、急性播種性脳脊髄炎、橋中心髄鞘崩壊症、浸透圧低ナトリウム血症、低酸素性脱髄、
虚血性脱髄、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、ニーマン・ピック病、ペリツ
ェウス・メルツバッハ病、脳室周囲白質軟化症、グロボイド細胞白質ジストロフィー（ク
ラッベ病）、ウォラー変性、視神経炎、横断性脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ル
ー・ゲーリック病）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、テイ・サッ
クス病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、外傷性脳障害、照射後傷害、化学療法剤の神経学
的合併症（化学療法剤誘発神経障害；ＣＩＰＮ）、神経障害、急性虚血性視神経症、ビタ
ミンＢ１２欠乏症、ビタミンＥ単独欠乏症候群、バッセン・コーンツヴァイク症候群、緑
内障、レーベル遺伝性視神経症（神経障害）、レーバー先天黒内障、視神経脊髄炎、異染
性白質ジストロフィー、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎
縮症、外傷性緑内障、熱帯性痙性不全対麻痺症、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１（ＨＴＬＶ
－１）関連脊髄症、ウエストナイルウイルス脳炎、ラクロスウイルス脳炎、ブニヤウイル
ス脳炎、小児ウイルス脳炎、本態性振戦、シャルコー・マリー・トゥース病、運動ニュー
ロン疾患、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、遺伝性感覚性自律神経性神経障害（ＨＳＡＮ）、
副腎脊髄神経障害、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、フリードライヒ運動失調症、遺伝性運
動失調症、騒音性難聴、先天性難聴、レビー小体認知症、前頭側頭葉型認知症、アミロイ
ドーシス、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ神経障害、腸神経障害および軸索障害、ギランバレ
ー症候群、重症急性運動性軸索型神経障害（ＡＭＡＮ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、
伝達性海綿状脳症、脊髄小脳変性症、妊娠高血圧腎症、遺伝性痙性対麻痺、痙性対麻痺、
家族性痙性対麻痺、フランス植民地病（French settlement disease）、ストランペル－
ロレイン病、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される。
ある実施態様において、本開示は、軸索変性または軸索障害に関連する神経変性または
神経疾患または障害の治療のためのＳＡＲＭ１活性の阻害剤を提供する。本開示はまた、
軸索変性、軸索障害、および軸索変性に関連する神経変性または神経疾患または障害を治
療し、予防し、または軽減するために、ＳＡＲＭ１活性の阻害剤を使用するための方法を
提供する。
ある実施態様において、本開示は、軸索変性に関連する神経変性または神経疾患または
障害、軸索傷害、軸索障害、脱髄疾患、橋中心髄鞘崩壊症、神経傷害疾患または障害、代
謝性疾患、ミトコンドリア病、代謝性軸索変性、白質脳症または白質ジストロフィーから
生じる軸索傷害を治療するための方法を提供する。
ある実施態様において、神経障害および軸索障害には、神経および／または支持する細
胞（例えば、グリア、筋肉細胞、または線維芽細胞）に関連する疾患または病気、特に、
軸索障害に関連する疾患または病気が含まれる。軸索傷害は、疾患、病気、または毒性分
子または薬物への曝露による外傷性傷害または非機械的傷害によって引き起こされうる。
このような傷害の結果は、軸索の変性または機能不全および機能的な神経活性の喪失であ
りうる。このような軸索傷害を生じるか、または関連する疾患および病気には、多くの神
経障害の疾患および病気が存在する。このような神経障害には、末梢神経障害、中枢神経
障害、およびこれらの組み合わせが含まれうる。さらに、末梢神経障害の徴候は、一次的
に中枢神経系に着目した疾患によって生じ、中枢神経系の徴候は、必須として末梢または
全身疾患によって生じうる。
ある実施態様において、末梢神経障害は、末梢神経に対する傷害に付随し、ならびに／
あるいは神経の疾患により、または全身疾病の結果として引き起こされうる。このような
疾患には、糖尿病、尿毒症、感染症（例えば、ＡＩＤＳまたはハンセン病）、栄養障害、
血管病または膠原病（例えば、アテローム性動脈硬化症）、および自己免疫疾患（例えば
、全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、関節リウマチ、および結節性多
発動脈炎）が含まれる。ある実施態様において、末梢神経の変性は、神経への外傷性（機
械的）傷害および神経への化学的または熱傷害から生じる。末梢神経を損傷するこのよう
な疾患には、圧迫または絞扼傷害、例えば、緑内障、手根管症候群、直接的外傷、穿通性
外傷、挫傷、骨折、または脱臼した骨；股の長期使用または一ヶ所に長期滞在、あるいは
腫瘍から生じうる表在神経（尺骨、橈骨、または腓骨）に関連する圧力；神経内出血；虚
血；低温、放射能、一定の薬物、または除草剤もしくは殺虫剤等の毒性物質への曝露が含
まれる。特に、前記神経傷害は、細胞毒性抗癌剤、例えば、タキソール、シスプラチン、
プロテアソーム阻害剤、またはビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン）による化
学的傷害から生じうる。このような末梢神経障害の典型的な症状には、脱力、知覚麻痺、
異常知覚（異常な感覚、例えば、灼熱感、くすぐり感、刺痛感、またはピリピリ感）、な
らびに腕、手、脚、および／または足の疼痛が含まれる。ある実施態様において、神経障
害は、ミトコンドリアの機能不全に関連する。このような神経障害は、エネルギーレベル
の減少、すなわち、ＮＡＤおよびＡＴＰレベルの減少を示しうる。
ある実施態様において、末梢神経障害は、代謝起因の全身疾患に関連する広範囲の末梢
神経障害を含む代謝性および内分泌性神経障害である。これらの疾患には、例えば、糖尿
病、低血糖症、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、
先端巨大症、ポルフィリン症、脂質／糖脂質代謝の障害、栄養／ビタミン欠乏障害、およ
びミトコンドリア病等が含まれる。これらの疾患の共通する顕著な特徴は、代謝経路調節
異常に起因するミエリンおよび軸索の構造または機能の変化による末梢神経の関与である
。
ある実施態様において、神経障害には、視神経症（例えば、緑内障）；網膜神経節変性
（例えば、網膜色素変性症および網膜外神経障害に関連するもの）；視神経の神経炎およ
び／または変性（例えば、多発性硬化症に関連するものを含む）；視神経に対する外傷性
傷害（例えば、腫瘍除去中の傷害を含みうる）；遺伝性視神経症（例えば、Ｋｊｅｒ病お
よびレーベル遺伝性視神経症）；虚血性視神経症（例えば、巨細胞動脈炎に続発するもの
）；代謝性視神経症（例えば、神経変性疾患（前記のレーベル神経障害を含む）、栄養障
害（例えば、ビタミンＢ１２または葉酸の欠乏）、および毒性（例えば、エタンブトール
またはシアン化物による）；有害薬物反応によって引き起こされる神経障害およびビタミ
ン欠乏によって引き起こされる神経障害が含まれる。虚血性視神経症にはまた、非動脈炎
性前部虚血性視神経症が含まれる。
ある実施態様において、中枢神経系における神経障害または軸索障害に関連する神経変
性疾患には、様々な疾患が含まれる。このような疾患には、進行性認知症（例えば、アル
ツハイマー病、老年認知症、ピック病、およびハンチントン病）；筋肉機能に影響を及ぼ
す中枢神経系疾患（例えば、パーキンソン病、運動ニューロン疾患）および進行性運動失
調症（例えば、筋萎縮性側索硬化症）；脱髄疾患（例えば、多発性硬化症）；ウイルス性
脳炎（例えば、エンテロウイルス、アルボウイルス、および単純ヘルペスウイルスによっ
て引き起こされるもの）；ならびにプリオン病に関連するものが含まれる。機械的傷害、
例えば、緑内障または頭部および脊椎への外傷性傷害もまた、脳および脊髄における神経
傷害および変性を引き起こしうる。さらに、虚血および脳卒中、ならびに栄養欠乏等の状
態および化学療法剤等による化学的毒性は、中枢神経系神経障害を引き起こしうる。
ある実施態様において、本開示は、軸索変性に関連する神経障害または軸索障害を治療
するための方法を提供する。あるこのような実施態様において、軸索変性に関連する神経
障害または軸索障害は、多くの神経障害または軸索障害、例えば、遺伝性もしくは先天性
であるか、ありはパーキンソン病、アルツハイマー病、ヘルペス感染、糖尿病、筋萎縮性
側索硬化症、脱髄疾患、虚血もしくは脳卒中、化学的傷害、熱傷、およびＡＩＤＳである
ものでありうる。さらに、上記の疾患のサブセットとして上記に記載されていない神経変
性疾患もまた、本開示の方法で治療することができる。このような疾患のサブセットには
、パーキンソン病もしくは非パーキンソン病、またはアルツハイマー病が含まれうる。
対象
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および／または組成物は、本明細
書に記載される疾患、障害または病気に罹っているか、または罹りやすい対象に投与され
、ある実施態様において、このような疾患、障害または病気は、軸索変性に特徴付けられ
るもの、例えば、本明細書に記載の疾患の１つである。
ある実施態様において、化合物または組成物が本明細書に記載されるように投与される
対象は、軸索変性に関連する１つまたはそれ以上の徴候または症状を示し、ある実施態様
において、前記対象は、神経変性の徴候または症状を一切示さない。
ある実施態様において、提供される方法は、式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に
投与することを含む。あるこのような実施態様において、前記患者は、軸索変性によって
特徴付けられる病気を発症するリスクを有する。ある実施態様において、前記患者は、軸
索変性によって特徴付けられる病気に罹っている。ある実施態様において、前記患者は、
軸索変性によって特徴付けられる病気と診断されている。
ある実施態様において、提供される方法は、本明細書に記載される組成物を、それを必
要とする患者集団に投与することを含む。ある実施態様において、前記集団は、外傷性神
経傷害の可能性が高い活動に従事する個体から集められる。ある実施態様において、前記
集団は、接触するスポーツまたは他の高リスクの活動に従事するアスリートから集められ
る。
ある実施態様において、前記対象は、軸索変性によって特徴付けられる病気を発症する
リスクを有する。ある実施態様において、前記対象は、例えば、対象の遺伝型、軸索変性
に関連する病気の診断、ならびに／あるいは軸索変性を引き起こす薬剤および／または条
件への曝露に基づいて軸索変性のリスクを有すると同定される。
ある実施態様において、前記患者は、神経変性障害を発症するリスクを有する。ある実
施態様において、前記患者は、高齢である。ある実施態様において、前記患者は、神経変
性の遺伝学的リスク因子を有することが公知である。ある実施態様において、ある実施態
様において、前記患者は、神経変性疾患の家族歴を有する。ある実施態様において、前記
患者は、神経変性の公知の遺伝学的リスクファクターの１つまたはそれ以上のコピーを発
現する。ある実施態様において、前記患者は、神経変性の高い発症率を有する集団から選
択される。ある実施態様において、前記患者は、染色体第９番のオープンリーディングフ
レーム７２においてヘキサヌクレオチドリピート伸長を有する。ある実施態様において、
前記患者は、ＡｐｏＥ４アレルの１つまたはそれ以上のコピーを有する。
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物または組成物が投与される対象は
、神経変性疾患、障害または病気に罹っているか、または罹りやすい対象でありうるか、
または前記対象を含みうる。ある実施態様において、神経変性疾患、障害または病気は、
外傷性神経傷害であってもよいか、または含みうる。ある実施態様において、外傷性神経
傷害は、鈍器損傷、非開放性頭部損傷、開放性頭部損傷、震盪性および／または爆発性外
力への曝露、脳内または体の神経支配領域への貫通性傷害である。ある実施態様において
、外傷性神経傷害は、軸索に変形、伸展、挫滅または歪み（sheer）を生じる力による。
ある実施態様において、前記対象は、神経分解のリスク因子として同定される活動に従
事し、例えば、外傷性神経傷害の機会が高い接触するスポーツまたは職業に従事している
対象である。
例えば、前記対象は、末梢神経障害に関連する化学療法を受けているか、または処方さ
れている患者でありうる。化学療法剤の例として、以下に限定されないが、サリドマイド
、エポシロン（例えば、イクサベピロン）、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびド
セタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリ
スチン、およびビンデシン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、白金を
基にした薬物（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン）が含
まれる。
ある実施態様において、提供される方法は、１つまたはそれ以上のバイオマーカーの存
在または非存在に基づいて、本明細書に記載される組成物を患者または患者集団に投与す
ることを含む。ある実施態様において、提供される方法は、患者または患者集団における
バイオマーカーのレベルをモニターし、次いでそれに従って投薬計画を調整することをさ
らに含む。
投薬
当業者は、ある実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物または計画の投与
に含まれるか、および／または前記投与によって送達される特定の化合物の正確な量が、
医療従事者によって選択され得るものであり、異なる対象、例えば、対象の種、年齢、お
よび総体的な状態、および／または特定の化合物または組成物の同定、その投与様式等の
うちの１つまたはそれ以上を考慮することによって、異なりうることを理解する。あるい
は、ある実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物または計画の投与に含まれ
るか、および／または前記投与によって送達される特定の化合物の量は、関連する患者集
団（例えば、全ての患者、特定の年齢もしくは疾患ステージまたは特定のバイオマーカー
を発現する全ての患者等）に対して標準化されてもよい。
本開示で提供される化合物または組成物は、好ましくは、投与の簡易性と用量の均一性
のために用量単位形態で製剤化される。本明細書で用いられる用語「用量単位形態」は、
治療されるべき患者に適する薬剤の物理的に別々の単位を意味する。しかしながら、本開
示で提供される化合物および組成物の合計の１日の用量は、妥当な医学的判断の範囲内に
おいて担当医によって決定されることが理解される。特定の患者または生物のための具体
的に有効な用量レベルは、治療される疾患および疾患の重症度；各患者の臨床状態；疾患
の病因；用いられる特定の化合物の活性；用いられる具体的な組成；患者の年齢、体重、
総体的な健康、性別および食事；用いられる特定の化合物の投与時間、薬物の送達部位、
投与経路、および排泄速度；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて、または
同時に用いられる薬物、および医薬分野で周知の因子等を含む様々な因子に応じて対象ご
とに変動する。投与されるべき化合物の有効な量は、このような考慮事項によって規定さ
れ、望ましくない疾患または障害、例えば、神経変性または外傷性神経傷害を予防し、ま
たは治療するために必要とされるＳＡＲＭ１活性を阻害することが必要とされる最小量で
ある。
本開示の医薬的に許容される組成物は、治療される疾患、障害、または感染の重症度に
応じて、経口、直腸、静脈内、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤、また
は点滴として）、バッカルにおいて、口腔もしくは経鼻スプレー等としてのヒトおよび他
の動物動物に投与することができる。１日の用量は、ある実施態様において、単一１日用
量または１日２～６回の分割用量、あるいは持続放出形態で付与される。この投薬計画は
、最適な治療応答を提供するように調整されうる。化合物は、１日あたり１～４回、好ま
しくは、１日あたり１回または２回の計画で投与されうる。
ある実施態様において、本開示の組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸
、経鼻、バッカル、膣、または埋め込み型リザーバーにより投与されてもよい。本明細書
で用いられる用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、く
も膜下腔内、肝内、皮内、眼内、病巣内、および脳内注射または注入技術が含まれる。好
ましくは、前記組成物は、経口、腹腔内、または静脈内で投与される。
ある実施態様において、本開示の医薬的に許容される組成物はまた、特に、治療の標的
が局所適用（眼、皮膚、または下部胃腸管の疾患を含む）によって容易に送達できる領域
または器官を含む場合、局所に投与されうる。適する局所用製剤は、これらの領域または
器官の各々のために容易に調製される。
最も好ましくは、本開示の医薬的に許容される組成物は、経口投与のために製剤化され
る。このような製剤は、食物と一緒に、または食物なしで投与されてもよい。ある実施態
様において、本開示の医薬的に許容される組成物は、食物なしで投与される。他の実施態
様において、本開示の医薬的に許容される組成物は、食物と一緒に投与される。
これらのさらなる薬剤は、複数の投薬計画の一部として、提供される化合物またはその
組成物とは別に投与されうる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中に提供される
化合物と一緒に混合された単一製剤の一部であってもよい。複数の投薬計画の一部として
投与される場合、その２つの活性薬剤は、同時に、連続して、または相互に一定期間内に
、通常、相互に５時間以内に投与されうる。
いずれか特定の患者のための特定の用量および治療計画は、用いられる具体的な化合物
の活性、年齢、体重、相対的な健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わ
せ、ならびに治療する医師の判断および治療される具体的な疾患の重症度を含む様々な因
子に依存しうるものとも理解されるべきである。ある実施態様において、組成物中の本開
示の化合物の量は、組成物中の特定の化合物による。
ある実施態様において、本明細書に記載されるＳＡＲＭ１阻害は、関連する疾患、障害
または病気を治療するための１つまたはそれ以上の他の治療と組み合わせて用いられうる
。ある実施態様において、ＡＲＭ１阻害剤の用量は、単剤療法として投与される場合と比
較して組み合わせ療法で用いられる場合に変化され；あるいは、または加えて、ある実施
態様において、本明細書に記載されるようなＳＡＲＭ１阻害剤と組み合わせて投与される
療法は、単独で、またはＳＡＲＭ１阻害剤以外の１つまたはそれ以上の療法と組み合わせ
て投与される場合、その計画またはプロトコールとは異なる計画またはプロトコールに従
って投与される。ある実施態様において、さらなる治療剤および提供される化合物が相乗
的に作用しうるさらなる治療剤を含む組成物である。ある実施態様において、組み合わせ
投薬計画で用いられる１つまたは両方の療法は、単独療法として用いられる場合より低い
レベルまたは低い頻度で投与される。
ある実施態様において、本明細書に記載の化合物および／または組成物は、以下に限定
されないが、アルキル化剤、アントラサイクリン、タキサン、エポシロン、ヒストンデア
セチラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、ペ
プチド抗生物質、白金を基にした薬剤、レチノイド、ビンカアルカロイドおよび誘導体を
含む化学療法剤とともに投与される。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物お
よび／または組成物は、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
例示
実施例で供される記載を含む本教示は、特許請求の範囲の範囲を限定することを意図す
るものではない。特に過去形で示されていない限り、実施例の記載は、実験が実際に行わ
れたことを示すことを意図していない。下記の非限定的な例は、本教示をさらに示すため
に提供される。当業者は、本開示を考慮して、多くの変更が開示される具体的な実施態様
でなすことができ、本教示の精神と範囲から逸脱することなく類似または同様の結果をさ
らに得ることができる。
方法
本明細書に記載の方法および組成物は、当業者に周知の研究室の技術を用い、研究室マ
ニュアル、例えば、Sambrook, J., et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual,
3rd ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 2001; Met
hods In Molecular Biology, ed. Richard, Humana Press, NJ, 1995; Spector, D. L. e
t al., Cells: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spr
ing Harbor, N.Y., 1998; and Harlow, E., Using Antibodies: A Laboratory Manual, C
old Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1999において見出す
ことができる。薬および投薬計画の投与方法は、標準的な参考教科書、例えば、Remingto
n: the Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)；
Hardman, J.G., et al., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeut
ics, Ninth Edition, McGraw-Hill, 1996；およびRowe, R.C., et al., Handbook of Pha
rmaceutical Excipients, Fourth Edition, Pharmaceutical Press, 2003によって供され
る方法を用いて、薬理学の標準的な原理に従って決定することができる。
実施例１：ＳＡＭ－ＴＩＲ ＳＡＲＭ１ ＩＣ５０アッセイ
この実施例は、ＳＡＲＭ１が介在するＮＡＤ＋切断を阻害する式Ｉの化合物の効果を測
定するために、ＳＡＭ－ＴＩＲ ＮＡＤアーゼ活性のアッセイおよびこのアッセイの使用
を記載する。このアッセイは、ＳＡＲＭ１活性を阻害する式Ｉまたは式ＩＩの化合物の効
果を特徴付けし、各化合物のＩＣ５０値を算出するために最適化する。このアッセイは、
ＳＡＭおよびＴＩＲドメインを含むＳＡＲＭ１分子の断片を利用する。本明細書で示され
るように、自己阻害Ｎ末端ドメインのないこの断片の発現がＮＡＤ＋を切断する常時活性
型酵素を作り出す。
ＳＡＲＭ１ ＳＡＭ－ＴＩＲ溶解物（ＳＴＬ）の調製
ＮＲＫ１－ＨＥＫ２９３Ｔ細胞は、ＮＡＤ＋生合成前駆体ニコチンアミドリボシド（Ｎ
Ｒ）をＮＡＤ＋の即時前駆体ＮＭＮに変換する酵素であるヒトニコチンアミドリボシドキ
ナーゼ１（ＮＲＫ１）を発現するＦＣＩＶ発現ベクターを用いて安定的にトランスフェク
トさせた細胞株を意味する。ＮＲが供されると、この細胞株は、ＳＡＲＭ１ ＳＡＭ－Ｔ
ＩＲを発現する場合、細胞内ＮＡＤ＋レベルを増加し、細胞生存率を維持する。図２は、
ＮＲが供給されたＮＲＫ１－ＨＥＫ２９３Ｔ安定株が、ＳＡＲＭ１－ＴＩＲ発現により高
いＮＡＤ＋レベルを維持することを示す。データは、３回の独立したトランスフェクショ
ン実験からの３回の独立したＮＡＤ＋測定から作成し、同時にトランスフェクトしていな
い実験からのデータで標準化した。データは、平均±ＳＥＭ；エラーバー：ＳＥＭ；＊＊
＊Ｐ＜０．００１ 両側スチューデントｔ検定として示す。
ＮＲＫ１－ＨＥＫ２９３Ｔ細胞は、ＮＡＤ＋生合成前駆体ニコチンアミドリボシド（Ｎ
Ｒ）をＮＡＤ＋の即時前駆体ＮＭＮに変換する酵素であるヒトニコチンアミドリボシドキ
ナーゼ１（ＮＲＫ１）を発現するＦＣＩＶ発現ベクターを用いて安定的にトランスフェク
トさせた細胞株を意味する。
ＮＲＫ１－ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、１５０ｃｍ２プレートに１プレートあたり２０ｘ１
０６細胞で撒種した。翌日、前記細胞を、Ｘ－ＴＲＥＭＥＧＥＮＥ（登録商標）９ＤＮＡ
トランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ製品#０６３６５７８７００１）を用いて１５μ
ｇのＦＣＩＶ－ＳＳＴ（ＳＡＭ－ＴＩＲ発現プラスミド，配列番号１）でトランスフェク
トした。

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cacctgac （配列番号１）
前記培養物に、ＳＡＭ－ＴＩＲ過剰発現からの毒性を最小にするために、トランスフェ
クション時に１ｍＭのＮＲを加えた。トランスフェクション４８時間後に、細胞を収集し
、１，０００ｒｐｍにおける遠心分離（Ｓｏｒｖａｌｌ ＳＴ １６Ｒ遠心分離機，Ｔｈｅ
ｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）により沈殿させ、冷ＰＢＳ（０．０１Ｍ リン酸緩衝生理食塩水Ｎ
ａＣｌ ０．１３８Ｍ；ＫＣｌ ０．００２７Ｍ；ｐＨ７．４）で１回洗浄した。該細胞を
、プロテアーゼ阻害剤を含むＰＢＳ（ｃＯｍｐｌｅｔｅ（登録商標）プロテアーゼ阻害剤
混合液，Ｒｏｃｈｅ製品＃１１８７３５８０００１）中で再懸濁させ、細胞溶解物を超音
波処理（Ｂｒａｎｓｏｎ Ｓｏｎｉｆｅｒ ４５０、アウトプット＝３、２０のストローク
エピソード(episodes of stroke)）により調製した。前記溶解物を遠心分離して（４℃に
おいて１２，０００×ｇで１０分間）、細胞残屑を除去し、（ＳＡＲＭ１ ＳＡＭ－ＴＩ
Ｒタンパク質を含有する）上澄み液を、インビトロＳＡＲＭ１ ＳＡＭ－ＴＩＲ ＮＡＤア
ーゼアッセイ（下記を参照）の後の使用のために－８０℃で保存した。タンパク質濃度は
、ビシンコニン酸（ＢＣＡ）法によって決定し、溶解物の濃度を標準化するために用いた
。
式Ｉの化合物のＳＡＭ－ＴＩＲ ＩＣ５０アッセイ
酵素アッセイは、２０μＬの最終アッセイ体積でダルベッコＰＢＳ緩衝液中において３
８４ウェルのポリプロピレンプレートで行った。５μｇ／ｍＬの最終濃度を有するＳＡＭ
－ＴＩＲ溶解物を、各化合物の１％ ＤＭＳＯ最終アッセイ濃度で室温において２時間に
わたり予めインキュベートした。該反応は、ＮＡＤ＋の５μＭの最終アッセイ濃度を基質
として加えることにより開始した。室温で２時間インキュベーション後、該反応を、アセ
トニトリル中の７．５％ トリクロロ酢酸の４０μＬの停止溶液で停止させた。前記ＮＡ
Ｄ＋およびＡＤＰＲ濃度を、ＡＰＩ４０００トリプル四重極質量分光計（ＡＢ Ｓｃｉｅ
ｘ，マサチューセッツ州、フラミンガム）を用いてＲａｐｉｄＦｉｒｅハイスループット
質量分析システム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カリフォルニア州、サ
ンタクララ）により分析した。
結果を下記の表２に示す。「Ａ」と表記された活性を有する化合物は、ＩＣ５０＜５μ
Ｍを供し；「Ｂ」と表記された活性を有する化合物は、ＩＣ５０ ５～１５μＭを供し；
「Ｃ」と表記された活性を有する化合物は、ＩＣ５０ １５．０１～３０μＭを供し；「
Ｄ」と表記された活性を有する化合物は、ＩＣ５０＞３０μＭを供した。
表１
実施例２：軸索変性の指標
この実施例は、式Ｉの化合物を特徴付けるために用いたインビトロ軸索変性アッセイを
示す。このアッセイは、マウス後根神経節（ＤＲＧ）の小滴培養（drop culture）におい
て軸索変性を阻害する式Ｉの化合物の効果を試験するために用いる。
マウスＤＲＧ小滴培養：マウス後根神経節（ＤＲＧ）をＥ１２．５のＣＤ１マウスから
解剖して取り出し（１胚あたり５０個の神経節）、３７℃において０．５％ トリプシン
溶液（０．０２％ ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ）を含む）で１５分間インキュベートした。次
いで、細胞を、軽くピペッティングすることによりトリチュレートし、ＤＲＧ増殖培地（
Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地（Ｇｉｂｃｏ）（２％ Ｂ２７（インビトロジェン）、１００
ｎｇ／ｍｌ ２．５Ｓ ＮＧＦ（Ｈａｒｌａｎｄ Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ）、１ｍＭ ５－
フルオロ－２’デオキシウリジン（Ｓｉｇｍａ）、ペニシリン、およびストレプトマイシ
ンを含有））で３回洗浄した。細胞をＤＲＧ増殖培地で懸濁した。ＤＲＧ小滴培養を、５
０００細胞／ウェルを、ポリＤ－リジン（０．１ｍｇ／ｍｌ；Ｓｉｇｍａ）およびラミニ
ン（３ｍｇ／ｍｌ；インビトロジェン）でコーティングした９６ウェルの組織培養プレー
トの各ウェルの中心に並べることによって行った。細胞を、加湿した組織培養インキュベ
ーター内（５％ ＣＯ２）で前記プレートに１５分間接着させ、ＤＲＧ増殖培地を静かに
加えた（１００ｍＬウェル）。
軸索変性アッセイ：軸索変性は、外科用メスの刃を用いる手作業による軸索の切断または
化学毒性処理により行った。適当な実験期間後、ＤＲＧ培養物を１％ ＰＦＡ（およびシ
ョ糖）中に固定し、イメージング前まで冷蔵庫に保管した。ＤＲＧ軸索および細胞体の明
視野画像は、２０ｘ水浸レンズのＰｈｅｎｉｘ自動共焦点顕微鏡（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅ
ｒ）を用いて収集し、軸索の定量化は、自社で開発したスクリプト（Ａｃａｐｅｌｌａ，
ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて行った。
結果を下記の表２に示す。本明細書に記載の化合物は、細胞アッセイにおける軸索断片
化の保護を示し、ＩＣ５０ １０～３０μＭ（Ｂ）、＜１０μＭ（Ａ）によってグループ
化した。
表２
結果を下記の表２に示す。本明細書に記載の化合物は、細胞アッセイにおける軸索断片化の保護を示し、ＩＣ５０ １０～３０μＭ（Ｂ）、＜１０μＭ（Ａ）によってグループ化した。
表２
なお、本発明は以下の態様を含みうる。
［１］式Ｉ：
［式中、
の各々は、独立して、単結合または二重結合であり；
Ｘ １ は、ＮおよびＣ－Ｒ ｘ１ から選択され；
Ｒ ｘ１ は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、および－ＯＲから選択され；
Ｘ ２ は、ＮおよびＣ－Ｒ ｘ２ から選択され；
Ｒ ｘ２ は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＳＯ ２ Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ ２ Ｒ、－ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、および－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ から選択され；
Ｙ １ は、
が二重結合である場合、ＮおよびＣ－Ｒ ｙ１ から選択されるか、またはＹ １ は、
が単結合である場合、ＣＨ（Ｒ ｙ１ ）またはＣ（Ｒ ｙ１ ） ２ であり；
Ｒ ｙ１ は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、－ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ） ２ から選択され；
Ｙ ２ は、
が二重結合である場合、ＮおよびＣ－Ｒ ｙ２ から選択されるか、またはＹ ２ は、
が単結合である場合、Ｎ－ＲおよびＣ（Ｏ）から選択され；
Ｙ ３ は、
が二重結合である場合、ＮおよびＣ－Ｒ ｙ３ から選択されるか、またはＹ ３ は、
が単結合である場合、Ｎ－ＲおよびＣ（Ｏ）から選択され；
各Ｒ ｙ２ およびＲ ｙ３ は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、－ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ） ２ から選択され；
Ｚ １ は、
が二重結合である場合、ＮおよびＣ－Ｒ ｚ１ から選択されるか、またはＺ １ は、
が単結合である場合、ＣＨ（Ｒ ｚ１ ）またはＣ（Ｒ ｚ１ ） ２ であり；
Ｒ ｚ１ は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－Ｒ、－（Ｃ １－６ アルキレン）ＯＲ、－（Ｃ １－６ アルキレン）Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＦ ５ 、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯＲ、－ＳＯ ２ Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ ２ Ｒ、および－ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ） ２ から選択され；
Ｚ ２ は、ＮおよびＣ－Ｒ ｚ２ から選択され；
Ｒ ｚ２ は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、－ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ） ２ から選択され；ならびに
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、およびＣ ２－６ アルキニルから選択されるものであって、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、またはＣ ２－６ アルキニルの各々は、ハロゲンで適宜置換されていてもよく；あるいは
Ｒが２つある場合、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～６員飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成する］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
［２］Ｚ ２ が、Ｃ－Ｒ ｚ２ であって、Ｒ ｚ２ は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ ３ 、－ＣＮ、および－ＮＨ ２ から選択され；
Ｘ １ が、ＮおよびＣ－Ｒ ｘ１ から選択されるものであって、Ｒ ｘ１ は、－Ｈ、－Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、および－ＣＨ ３ から選択され；
Ｘ ２ が、ＮおよびＣ－Ｒ ｘ２ から選択されるものであって、Ｒ ｘ２ は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ ２ 、および－ＮＨＳＯ ２ Ｒから選択され；
Ｙ １ が、ＮまたはＣ－Ｒ ｙ１ から選択されるものであって、Ｒ ｙ１ は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、および－ＣＨ ３ から選択され；
Ｙ ２ が、ＮおよびＣ－Ｒ ｙ２ から選択されるものであって、Ｒ ｙ２ は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｒ、および－ＯＲから選択され；ならびに
Ｙ ３ が、Ｃ－Ｒ ｙ３ から選択されるものであって、Ｒ ｙ３ は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｒ、および－ＯＲから選択される、上記［１］に記載の化合物。
［３］Ｚ １ が、Ｃ－Ｒ ｚ１ であって、Ｒ ｚ１ は、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ ２ 、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＯＨ、および－Ｃ≡ＣＨから選択され；
Ｚ ２ が、Ｃ－Ｒ ｚ２ であって、Ｒ ｚ２ は、－Ｈおよび－ＣＨ ３ から選択され；
Ｘ １ が、ＮおよびＣ－Ｒ ｘ１ から選択されるものであって、Ｒ ｘ１ は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、および－ＣＮから選択され；
Ｘ ２ が、ＮおよびＣ－Ｒ ｘ２ から選択されるものであって、Ｒ ｘ２ は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、および－ＣＮから選択され；
Ｙ １ が、ＮおよびＣ－Ｒ ｙ１ から選択されるものであって、Ｒ ｙ１ は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、および－ＣＨ ３ から選択され；
Ｙ ２ が、ＮおよびＣ－Ｒ ｙ２ から選択されるものであって、Ｒ ｙ２ は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＲから選択され；ならびに
Ｙ ３ が、ＮまたはＣ－Ｒ ｙ３ から選択されるものであって、Ｒ ｙ３ は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＲから選択される、上記［１］に記載の化合物。
［４］Ｚ １ が、Ｃ－Ｒ ｚ１ であって、Ｒ ｚ１ は、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ ２ 、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＯＨ、および－Ｃ≡ＣＨから選択され；
Ｚ ２ が、Ｃ－Ｒ ｚ２ であって、Ｒ ｚ２ は、－Ｈであり；
Ｘ １ が、ＮおよびＣ－Ｒ ｘ１ から選択されるものであって、Ｒ ｘ１ は、－Ｈであり；
Ｘ ２ が、ＮおよびＣ－Ｒ ｘ２ から選択されるものであって、Ｒ ｘ２ は、－Ｈであり；
Ｙ １ が、ＮおよびＣ－Ｒ ｙ１ から選択されるものであって、Ｒ ｙ１ は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、および－ＣＮから選択され；
Ｙ ２ が、ＮおよびＣ－Ｒ ｙ２ から選択されるものであって、Ｒ ｙ２ は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、および－ＯＣＨ ３ から選択され；ならびに
Ｙ ３ が、ＮおよびＣ－Ｒ ｙ３ から選択されるものであって、Ｒ ｙ３ は、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＣＨ ３ 、－ＣＮ、ＯＨ、および－ＯＣＨ ３ から選択される、上記［１］に記載の化合物。
［５］Ｚ １ が、Ｃ－Ｒ ｚ１ であって、Ｒ ｚ１ は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＮＨ ２ 、－ＯＨ、および－ＣＨ ２ ＯＨから選択され；
Ｚ ２ が、Ｃ－Ｒ ｚ２ であって、Ｒ ｚ２ は、－Ｈであり；
Ｘ １ が、Ｃ－Ｒ ｘ１ であって、Ｒ ｘ１ は、－Ｈであり；
Ｘ ２ が、Ｃ－Ｒ ｘ２ であって、Ｒ ｘ２ は、－Ｈであり；
Ｙ １ が、Ｃ－Ｒ ｙ１ であって、Ｒ ｙ１ は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、および－ＣＮから選択され；
Ｙ ２ が、ＮまたはＣ－Ｒ ｙ２ から選択されるものであって、Ｒ ｙ２ は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、および－ＯＨから選択され；
Ｙ ３ が、ＮまたはＣ－Ｒ ｙ３ から選択されるものであって、Ｒ ｙ３ は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＣＨ ３ 、－ＣＮ、－ＯＨ、および－ＯＣＨ ３ から選択される、上記［１］に記載の化合物。
［６］Ｚ １ が、Ｃ－Ｒ ｚ１ であって、Ｒ ｚ１ は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉから選択され；
Ｙ １ が、Ｃ－Ｒ ｙ１ であって、Ｒ ｙ１ は、－Ｈおよび－Ｆから選択され；
Ｙ ２ が、Ｃ－Ｒ ｙ２ であって、Ｒ ｙ２ は、－Ｈおよび－Ｆから選択され；ならびに
Ｙ ３ が、Ｃ－Ｒ ｙ３ であって、Ｒ ｙ３ は、－Ｈおよび－Ｆから選択される、上記［５］に記載の化合物。
［７］Ｚ １ が、Ｃ－Ｒ ｚ１ であって、Ｒ ｚ１ は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉから選択され；
Ｙ １ が、Ｃ－Ｒ ｙ１ であって、Ｒ ｙ１ は、－Ｈおよび－ＣＮから選択され；
Ｙ ２ が、Ｃ－Ｒ ｙ２ であって、Ｒ ｙ２ は、－Ｈおよび－ＣＮから選択され；ならびに
Ｙ ３ が、Ｃ－Ｒ ｙ３ であって、Ｒ ｙ３ は、－Ｈおよび－ＣＮから選択される、上記［５］に記載の化合物。
［８］Ｚ １ が、Ｃ－Ｒ ｚ１ であって、Ｒ ｚ１ は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＮＨ ２ 、－ＯＨ、および－ＣＨ ２ ＯＨから選択され；
Ｚ ２ が、Ｃ－Ｒ ｚ２ であって、Ｒ ｚ２ は、－Ｈであり；
Ｘ １ が、Ｎであり；
Ｘ ２ が、Ｃ－Ｒ ｘ２ であって、Ｒ ｘ２ は、－Ｈであり；
Ｙ １ が、Ｃ－Ｒ ｙ１ であって、Ｒ ｙ１ は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、および－ＣＮから選択され；
Ｙ ２ が、ＮおよびＣ－Ｒ ｙ２ から選択されるものであって、Ｒ ｙ２ は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、および－ＯＨから選択され；ならびに
Ｙ ３ が、ＮおよびＣ－Ｒ ｙ３ から選択されるものであって、Ｒ ｙ３ は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＣＨ ３ 、－ＣＮ、－ＯＨ、および－ＯＣＨ ３ から選択される、上記［１］に記載の化合物。
［９］Ｚ １ が、Ｃ－Ｒ ｚ１ であって、Ｒ ｚ１ は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉから選択され；
Ｙ １ が、Ｃ－Ｒ ｙ１ であって、Ｒ ｙ１ は、－Ｈおよび－Ｆから選択され；
Ｙ ２ が、Ｃ－Ｒ ｙ２ であって、Ｒ ｙ２ は、－Ｈおよび－Ｆから選択され；ならびに
Ｙ ３ が、Ｃ－Ｒ ｙ３ であって、Ｒ ｙ３ は、－Ｈおよび－Ｆから選択される、上記［８］に記載の化合物。
［１０］Ｚ １ が、Ｃ－Ｒ ｚ１ であって、Ｒ ｚ１ は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉから選択され；
Ｙ １ が、Ｃ－Ｒ ｙ１ であって、Ｒ ｙ１ は、－Ｈおよび－ＣＮから選択され；
Ｙ ２ が、Ｃ－Ｒ ｙ２ であって、Ｒ ｙ２ は、－Ｈおよび－ＣＮから選択され；ならびに
Ｙ ３ が、Ｃ－Ｒ ｙ３ であって、Ｒ ｙ３ は、－Ｈおよび－ＣＮから選択される、上記［８］に記載の化合物。
［１１］Ｚ １ が、Ｃ－Ｒ ｚ１ であって、Ｒ ｚ１ は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＮＨ ２ 、－ＯＨ、および－ＣＨ ２ ＯＨから選択され；
Ｚ ２ が、Ｃ－Ｒ ｚ２ であって、Ｒ ｚ２ は、－Ｈであり；
Ｘ １ が、Ｃ－Ｒ ｘ１ であって、Ｒ ｘ１ は、－Ｈであり；
Ｘ ２ が、Ｎであり;
Ｙ １ が、Ｃ－Ｒ ｙ１ であって、Ｒ ｙ１ は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、および－ＣＮから選択され；
Ｙ ２ が、ＮおよびＣ－Ｒ ｙ２ から選択されるものであって、Ｒ ｙ２ は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、および－ＯＨから選択され；ならびに
Ｙ ３ が、ＮおよびＣ－Ｒ ｙ３ から選択されるものであって、Ｒ ｙ３ は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＣＨ ３ 、－ＣＮ、－ＯＨ、および－ＯＣＨ ３ から選択される、上記［１］に記載の化合物。
［１２］Ｚ １ が、Ｃ－Ｒ ｚ１ であって、Ｒ ｚ１ は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉから選択され；
Ｙ １ が、Ｃ－Ｒ ｙ１ であって、Ｒ ｙ１ は、－Ｈおよび－Ｆから選択され；
Ｙ ２ が、Ｃ－Ｒ ｙ２ であって、Ｒ ｙ２ は、－Ｈおよび－Ｆから選択され；ならびに
Ｙ ３ が、Ｃ－Ｒ ｙ３ であって、Ｒ ｙ３ は、－Ｈおよび－Ｆから選択される、上記［１１］に記載の化合物。
［１３］Ｚ １ が、Ｃ－Ｒ ｚ１ であって、Ｒ ｚ１ は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉから選択され；
Ｙ １ が、Ｃ－Ｒ ｙ１ であって、Ｒ ｙ１ は、－Ｈおよび－ＣＮから選択され；
Ｙ ２ が、Ｃ－Ｒ ｙ２ であって、Ｒ ｙ２ は、－Ｈおよび－ＣＮから選択され；ならびに
Ｙ ３ が、Ｃ－Ｒ ｙ３ であって、Ｒ ｙ３ は、－Ｈおよび－ＣＮから選択される、上記［１１］に記載の化合物。
［１４］上記［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物を、（ｉ）軸索変性によって特徴付けられる病気に罹っているか、または（ｉｉ）軸索変性によって特徴付けられる病気を発症するリスクを有する対象に投与する工程を含む、方法
［１５］軸索変性を治療し、または予防するための方法であって、上記［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。

Claims (15)

  1. 式Ｉ：
    Ｉ
    ［式中、
    の各々は、独立して、単結合または二重結合であり；
    Ｘ１は、ＮおよびＣ－Ｒｘ１から選択され；
    Ｒｘ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、および－ＯＲから選択され；
    Ｘ２は、ＮおよびＣ－Ｒｘ２から選択され；
    Ｒｘ２は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）
    Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ
    （Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、および－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から選
    択され；
    Ｙ１は、
    が二重結合である場合、ＮおよびＣ－Ｒｙ１から選択されるか、またはＹ１は、
    が単結合である場合、ＣＨ（Ｒｙ１）またはＣ（Ｒｙ１）２であり；
    Ｒｙ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、－ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）２から選択され；
    Ｙ２は、
    が二重結合である場合、ＮおよびＣ－Ｒｙ２から選択されるか、またはＹ２は、
    が単結合である場合、Ｎ－ＲおよびＣ（Ｏ）から選択され；
    Ｙ３は、
    が二重結合である場合、ＮおよびＣ－Ｒｙ３から選択されるか、またはＹ３は、
    が単結合である場合、Ｎ－ＲおよびＣ（Ｏ）から選択され；
    各Ｒｙ２およびＲｙ３は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、－ＯＲ、および－Ｎ（
    Ｒ）２から選択され；
    Ｚ１は、
    が二重結合である場合、ＮおよびＣ－Ｒｚ１から選択されるか、またはＺ１は、
    が単結合である場合、ＣＨ（Ｒｚ１）またはＣ（Ｒｚ１）２であり；
    Ｒｚ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｒ、－（Ｃ１－６アルキレン）ＯＲ、－（
    Ｃ１－６アルキレン）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＦ５、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ
    ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ
    、－ＳＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、および－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から選択され
    ；
    Ｚ２は、ＮおよびＣ－Ｒｚ２から選択され；
    Ｒｚ２は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ、－ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）２から選択され；なら
    びに
    各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６ア
    ルキニルから選択されるものであって、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、または
    Ｃ２－６アルキニルの各々は、ハロゲンで適宜置換されていてもよく；あるいは
    Ｒが２つある場合、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～６員飽和また
    は部分不飽和ヘテロ環を形成する］
    で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. Ｚ２が、Ｃ－Ｒｚ２であって、Ｒｚ２は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－
    ＣＮ、および－ＮＨ２から選択され；
    Ｘ１が、ＮおよびＣ－Ｒｘ１から選択されるものであって、Ｒｘ１は、－Ｈ、－Ｆ、Ｃ
    ｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、および－ＣＨ３から選択され；
    Ｘ２が、ＮおよびＣ－Ｒｘ２から選択されるものであって、Ｒｘ２は、－Ｈ、－Ｆ、－
    Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、および－ＮＨＳＯ２Ｒから選択され；
    Ｙ１が、ＮまたはＣ－Ｒｙ１から選択されるものであって、Ｒｙ１は、－Ｈ、－Ｆ、－
    Ｃｌ、－ＣＮ、および－ＣＨ３から選択され；
    Ｙ２が、ＮおよびＣ－Ｒｙ２から選択されるものであって、Ｒｙ２は、－Ｈ、－Ｆ、－
    Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｒ、および－ＯＲから選択され；ならびに
    Ｙ３が、Ｃ－Ｒｙ３から選択されるものであって、Ｒｙ３は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－
    Ｂｒ、－Ｒ、および－ＯＲから選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｚ１が、Ｃ－Ｒｚ１であって、Ｒｚ１は、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－Ｎ
    Ｈ２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、および－Ｃ≡ＣＨから選択され；
    Ｚ２が、Ｃ－Ｒｚ２であって、Ｒｚ２は、－Ｈおよび－ＣＨ３から選択され；
    Ｘ１が、ＮおよびＣ－Ｒｘ１から選択されるものであって、Ｒｘ１は、－Ｈ、－Ｆ、－
    Ｃｌ、および－ＣＮから選択され；
    Ｘ２が、ＮおよびＣ－Ｒｘ２から選択されるものであって、Ｒｘ２は、－Ｈ、－Ｆ、－
    Ｃｌ、および－ＣＮから選択され；
    Ｙ１が、ＮおよびＣ－Ｒｙ１から選択されるものであって、Ｒｙ１は、－Ｈ、－Ｆ、－
    Ｃｌ、－ＣＮ、および－ＣＨ３から選択され；
    Ｙ２が、ＮおよびＣ－Ｒｙ２から選択されるものであって、Ｒｙ２は、－Ｈ、－Ｆ、－
    Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＲから選択され；ならびに
    Ｙ３が、ＮまたはＣ－Ｒｙ３から選択されるものであって、Ｒｙ３は、－Ｈ、－Ｆ、－
    Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＲから選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｚ１が、Ｃ－Ｒｚ１であって、Ｒｚ１は、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－Ｎ
    Ｈ２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、および－Ｃ≡ＣＨから選択され；
    Ｚ２が、Ｃ－Ｒｚ２であって、Ｒｚ２は、－Ｈであり；
    Ｘ１が、ＮおよびＣ－Ｒｘ１から選択されるものであって、Ｒｘ１は、－Ｈであり；
    Ｘ２が、ＮおよびＣ－Ｒｘ２から選択されるものであって、Ｒｘ２は、－Ｈであり；
    Ｙ１が、ＮおよびＣ－Ｒｙ１から選択されるものであって、Ｒｙ１は、－Ｈ、－Ｆ、－
    Ｃｌ、および－ＣＮから選択され；
    Ｙ２が、ＮおよびＣ－Ｒｙ２から選択されるものであって、Ｒｙ２は、－Ｈ、－Ｆ、－
    Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３から選択され；ならびに
    Ｙ３が、ＮおよびＣ－Ｒｙ３から選択されるものであって、Ｒｙ３は、－Ｆ、－Ｃｌ、
    －ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＣＮ、ＯＨ、および－ＯＣＨ３から選択される、請求項１に
    記載の化合物。
  5. Ｚ１が、Ｃ－Ｒｚ１であって、Ｒｚ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡
    ＣＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択され；
    Ｚ２が、Ｃ－Ｒｚ２であって、Ｒｚ２は、－Ｈであり；
    Ｘ１が、Ｃ－Ｒｘ１であって、Ｒｘ１は、－Ｈであり；
    Ｘ２が、Ｃ－Ｒｘ２であって、Ｒｘ２は、－Ｈであり；
    Ｙ１が、Ｃ－Ｒｙ１であって、Ｒｙ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、および－ＣＮから選択
    され；
    Ｙ２が、ＮまたはＣ－Ｒｙ２から選択されるものであって、Ｒｙ２は、－Ｈ、－Ｆ、－
    Ｃｌ、－ＣＮ、および－ＯＨから選択され；
    Ｙ３が、ＮまたはＣ－Ｒｙ３から選択されるものであって、Ｒｙ３は、－Ｈ、－Ｆ、－
    Ｃｌ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＣＮ、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３から選択される、請
    求項１に記載の化合物。
  6. Ｚ１が、Ｃ－Ｒｚ１であって、Ｒｚ１は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉから選択され；
    Ｙ１が、Ｃ－Ｒｙ１であって、Ｒｙ１は、－Ｈおよび－Ｆから選択され；
    Ｙ２が、Ｃ－Ｒｙ２であって、Ｒｙ２は、－Ｈおよび－Ｆから選択され；ならびに
    Ｙ３が、Ｃ－Ｒｙ３であって、Ｒｙ３は、－Ｈおよび－Ｆから選択される、請求項５に
    記載の化合物。
  7. Ｚ１が、Ｃ－Ｒｚ１であって、Ｒｚ１は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉから選択され；
    Ｙ１が、Ｃ－Ｒｙ１であって、Ｒｙ１は、－Ｈおよび－ＣＮから選択され；
    Ｙ２が、Ｃ－Ｒｙ２であって、Ｒｙ２は、－Ｈおよび－ＣＮから選択され；ならびに
    Ｙ３が、Ｃ－Ｒｙ３であって、Ｒｙ３は、－Ｈおよび－ＣＮから選択される、請求項５
    に記載の化合物。
  8. Ｚ１が、Ｃ－Ｒｚ１であって、Ｒｚ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡
    ＣＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択され；
    Ｚ２が、Ｃ－Ｒｚ２であって、Ｒｚ２は、－Ｈであり；
    Ｘ１が、Ｎであり；
    Ｘ２が、Ｃ－Ｒｘ２であって、Ｒｘ２は、－Ｈであり；
    Ｙ１が、Ｃ－Ｒｙ１であって、Ｒｙ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、および－ＣＮから選択
    され；
    Ｙ２が、ＮおよびＣ－Ｒｙ２から選択されるものであって、Ｒｙ２は、－Ｈ、－Ｆ、－
    Ｃｌ、－ＣＮ、および－ＯＨから選択され；ならびに
    Ｙ３が、ＮおよびＣ－Ｒｙ３から選択されるものであって、Ｒｙ３は、－Ｈ、－Ｆ、－
    Ｃｌ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＣＮ、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３から選択される、請
    求項１に記載の化合物。
  9. Ｚ１が、Ｃ－Ｒｚ１であって、Ｒｚ１は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉから選択され；
    Ｙ１が、Ｃ－Ｒｙ１であって、Ｒｙ１は、－Ｈおよび－Ｆから選択され；
    Ｙ２が、Ｃ－Ｒｙ２であって、Ｒｙ２は、－Ｈおよび－Ｆから選択され；ならびに
    Ｙ３が、Ｃ－Ｒｙ３であって、Ｒｙ３は、－Ｈおよび－Ｆから選択される、請求項８に
    記載の化合物。
  10. Ｚ１が、Ｃ－Ｒｚ１であって、Ｒｚ１は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉから選択され；
    Ｙ１が、Ｃ－Ｒｙ１であって、Ｒｙ１は、－Ｈおよび－ＣＮから選択され；
    Ｙ２が、Ｃ－Ｒｙ２であって、Ｒｙ２は、－Ｈおよび－ＣＮから選択され；ならびに
    Ｙ３が、Ｃ－Ｒｙ３であって、Ｒｙ３は、－Ｈおよび－ＣＮから選択される、請求項８
    に記載の化合物。
  11. Ｚ１が、Ｃ－Ｒｚ１であって、Ｒｚ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡
    ＣＨ、－ＮＨ２、－ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＨから選択され；
    Ｚ２が、Ｃ－Ｒｚ２であって、Ｒｚ２は、－Ｈであり；
    Ｘ１が、Ｃ－Ｒｘ１であって、Ｒｘ１は、－Ｈであり；
    Ｘ２が、Ｎであり;
    Ｙ１が、Ｃ－Ｒｙ１であって、Ｒｙ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、および－ＣＮから選択
    され；
    Ｙ２が、ＮおよびＣ－Ｒｙ２から選択されるものであって、Ｒｙ２は、－Ｈ、－Ｆ、－
    Ｃｌ、－ＣＮ、および－ＯＨから選択され；ならびに
    Ｙ３が、ＮおよびＣ－Ｒｙ３から選択されるものであって、Ｒｙ３は、－Ｈ、－Ｆ、－
    Ｃｌ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＣＮ、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３から選択される、請
    求項１に記載の化合物。
  12. Ｚ１が、Ｃ－Ｒｚ１であって、Ｒｚ１は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉから選択され；
    Ｙ１が、Ｃ－Ｒｙ１であって、Ｒｙ１は、－Ｈおよび－Ｆから選択され；
    Ｙ２が、Ｃ－Ｒｙ２であって、Ｒｙ２は、－Ｈおよび－Ｆから選択され；ならびに
    Ｙ３が、Ｃ－Ｒｙ３であって、Ｒｙ３は、－Ｈおよび－Ｆから選択される、請求項１１
    に記載の化合物。
  13. Ｚ１が、Ｃ－Ｒｚ１であって、Ｒｚ１は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉから選択され；
    Ｙ１が、Ｃ－Ｒｙ１であって、Ｒｙ１は、－Ｈおよび－ＣＮから選択され；
    Ｙ２が、Ｃ－Ｒｙ２であって、Ｒｙ２は、－Ｈおよび－ＣＮから選択され；ならびに
    Ｙ３が、Ｃ－Ｒｙ３であって、Ｒｙ３は、－Ｈおよび－ＣＮから選択される、請求項１
    １に記載の化合物。
  14. 請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物を、（ｉ）軸索変性によって特徴付けら
    れる病気に罹っているか、または（ｉｉ）軸索変性によって特徴付けられる病気を発症す
    るリスクを有する対象に投与する工程を含む、方法
  15. 軸索変性を治療し、または予防するための方法であって、請求項１～１３のいずれか１
    項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
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