KR20080039850A - 아자인다졸 화합물 및 사용방법 - Google Patents

아자인다졸 화합물 및 사용방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20080039850A
KR20080039850A KR1020077031045A KR20077031045A KR20080039850A KR 20080039850 A KR20080039850 A KR 20080039850A KR 1020077031045 A KR1020077031045 A KR 1020077031045A KR 20077031045 A KR20077031045 A KR 20077031045A KR 20080039850 A KR20080039850 A KR 20080039850A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
nhr
group
compound
alkyl
nhc
Prior art date
Application number
KR1020077031045A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101418024B1 (ko
Inventor
펭글리 창
앤드류 앰. 케이. 펜넬
존 제이. 킴 라이트
웨이 첸
만모한 알. 레레티
얀동 리
리안파 리
유안 주
Original Assignee
케모센트릭스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37595833&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20080039850(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 케모센트릭스, 인크. filed Critical 케모센트릭스, 인크.
Publication of KR20080039850A publication Critical patent/KR20080039850A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101418024B1 publication Critical patent/KR101418024B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 CCR1 수용체의 효능있는 길항제로서 작용하고 생체내에서 항염증 활성을 지니는 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 전반적으로 아릴 피페라진 유도체이고, CCR1 매개된 질병을 치료하기 위한 약제 조성물 및 방법에서 유용할 뿐만 아니라 경합적 CCR1 길항제의 확인을 위한 검정에서 대조표준으로서 유용하다.

Description

아자인다졸 화합물 및 사용방법 {AZAINDAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE}
관련 출원에 대한 상호참조
본원은 2005년 6월 22일에 출원된 미국 가출원 번호 60/693,525를 우선권으로 주장하며, 상기 가출원은 모든 목적을 위해 그 전체내용이 본원에 포함된다.
연방정부 후원 연구 또는 개발하에 이루어진 발명에 대한 권리 진술
해당사항 없음
컴팩트 디스크로 제출되는 "서열 목록," 표 또는 컴퓨터 프로그램 목록 첨부물에 대한 언급
해당사항 없음
발명의 배경
본 발명은 다양한 케모카인, 예를 들어 MIP-1α, 류코택틴, MPIF-1 및 RANTES가 CCR1 수용체에 결합하는 것을 억제하는 데에 효과적인 화합물 및 이러한 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 함유하는 약제 조성물을 제공한다. CCR1 수용체 대한 길항제 또는 조절제로서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 염증 및 면역 장애 질환 및 질병을 치료하는 데에 있어서 유용성을 지닌다.
인간 건강은 외래 병원체를 탐지하고 파괴시키는 신체의 능력에 좌우되는데, 그렇지 않은 경우 이러한 외래 병원체는 개인으로부터 소중한 자원을 취하고/거나 병을 유발시킬 수 있다. 백혈구 (white blood cell (WBC): T 및 B 림프구, 단핵구, 대식구, 과립구, NK 세포, 비만 세포, 수지상 세포 및 면역 유래 세포 (예를 들어, 파골세포)), 림프 조직 및 림프관을 포함하는 면역계는 신체의 방어 시스템이다. 감염에 대항하기 위해, 백혈구는 신체 전체를 순환하며 병원체를 탐지한다. 병원체가 탐지된 경우, 병원체를 파괴하기 위해 선천성 면역 세포, 특히 세포독성 T 세포가 감염 부위로 동원된다. 케모카인은 병원체가 존재하는 부위를 확인함으로써 면역 세포, 예를 들어 림프구, 단핵구 및 과립구의 동원 및 활성화를 위한 분자 비콘(beacon)으로서 작용한다.
면역계의 병원체 조절에도 불구하고, 몇몇 부적절한 케모카인 신호전달이 일어날 수 있으며, 이는 염증 장애, 예를 들어 류마티스성 관절염, 다발성 경화증 등을 유발시키거나 지속시키는 원인이 된다. 예를 들어, 류마티스성 관절염의 경우, 뼈 관절에서의 조절되지 않는 케모카인 축적은 침윤성 대식구 및 T 세포를 유인하고 이들을 활성화시킨다. 이들 세포의 활성은 윤활 세포 증식을 유도하며, 이는 적어도 부분적으로 염증 및 이에 따른 뼈 및 연골 상실을 초래한다 (참조: DeVries, M.E., et al., Semin Immunol 11(2):95-104 (1999)). 다발성 경화증과 같은 일부 수초탈락 질병의 특징은 중추신경계로의 케모카인 매개된 단핵구/대식구 및 T 세포 동원이다 (참조: Kennedy, et al., J. Clin. Immunol. 19(5):273-279 (1999)). 이식편으로의 파괴성 WBC의 케모카인 동원은 이러한 이식편의 후속 거부 와 관련되어 왔다 (참조: DeVries, M.E., et al., ibid). 케모카인이 염증 및 림프구 발생에서 중추적인 역할을 하므로, 이러한 케모카인의 활성을 특이적으로 조절하는 능력은 현재 만족스러운 치료법이 없는 질병을 개선시키고 억제하는 데에 현저한 영향을 미친다. 또한, 이식 거부는 고가의 면역억제 약물의 전신 및 병발 효과없이 최소화될 수 있다.
40개 이상의 소형 펩티드 (7 내지 10 kD)의 군인 케모카인은 주로 WBC 또는 면역 유래 세포상에서 발현되는 수용체와 결합하고, G-단백질 커플링된 신호전달 케스케이드를 통해 신호를 전달하여 이들의 화학유인 및 화학자극 기능을 매개한다. 수용체는 하나 이상의 리간드와 결합할 수 있는데, 예를 들어 수용체 CCR1은 RANTES (regulated on activation normal T cell expressed), MIP-lα (macrophage inflammatory protein), MPIF-l/CKβ8 및 류코트리엔 케모카인 (개중 친화성이 덜함)과 결합한다. 현재까지, 24개의 케모카인 수용체가 알려져 있다. 다수의 케모카인, 다중 리간드 결합 수용체 및 면역 세포상의 다양한 수용체 프로파일은 엄격히 조절되는 특이적 면역 반응을 가능하게 한다 (참조: Rossi, et al., Ann. Rev. Immunol. 18(1):217-242 (2000)). 케모카인 활성은 이들의 상응하는 수용체의 조절을 통해 제어될 수 있는데, 이는 관련 염증 및 면역학적 질병을 치료하며, 장기 및 조직 이식을 가능하게 한다.
수용체 CCR1, 및 예를 들어 MIP-1α, MPIF-l/CKβ8, 류코택틴 및 RANTES을 포함하는 이의 케모카인 리간드는 중요한 치료 표적을 나타내는데 (참조: Saeki, et al., Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003)), 이는 이들이 류마티 스성 관절염, 이식 거부 (참조: DeVries, M.E., et al., ibid.) 및 다발성 경화증 (참조: Fischer, et al., J Neuroimmunol. 110(1-2): 195-208 (2000); Izikson, et al., J. Exp. Med. 192(7): 1075-1080 (2000); 및 Rottman, et al., Eur. J. Immunol. 30(8):2372- 2377 (2000))과 관련되어 왔기 때문이다. 실제로, 기능 차단 항체, 개질된 케모카인 수용체 리간드 및 소형 유기 화합물이 발견되었고, 이들 중 몇몇은 일부 케모카인 매개된 질병을 예방하거나 치료하는 것으로 성공적으로 입증되었다 (참조: Rossi, et al., ibid.). 특히, 류마티스성 관절염의 실험적 모델에서, 신호전달을 차단하는 개질된 RANTES 리간드가 투여된 경우 질병 발생률이 감소된다 (참조: Plater-Zyberk, et SLI, Immunol Lett. 57(1-3):117-120 (1997)). 기능 차단 항체 및 소형 펩티드 요법이 유망하지만, 이러한 요법은 대부분의 단백질의 특징인 과도한 개발 및 제조 비용, 투여된 경우 극히 짧은 반감기 및 분해의 위험의 문제점이 있다. 소형 유기 화합물이 바람직한데, 이는 이러한 화합물이 종종 생체내에서 긴 반감기를 지니고, 보다 적은 유효 투여량을 필요로 하고, 종종 경구 투여될 수 있고, 결과적으로 비용이 덜 들기 때문이다. CCR1의 몇몇 유기 길항제가 공지되었다 (참조: Hesselgesser, et al., J. Biol. Chem. 273(25): 15687-15692 (1998); Ng, et al., J. Med. Chem. 42(22):4680-4694 (1999); Liang, et al, J. Biol. Chem. 275(25): 19000-19008 (2000); 및 Liang, et al., Eur. J. Pharmacol. 389(1):41-49 (2000)). 동물 모델에서 질병의 치료를 위해 입증된 효과를 참작하여 (참조: Liang, et al., J. Biol. Chem. 275(25):19000-19008 (2000)), CCR1 신호전달에 의해 매개되는 질병의 치료에 사용될 수 있는 추가의 화 합물을 확인하기 위한 연구가 계속되어 오고 있다.
발명의 개요
본 발명의 하기 화학식들로 구성된 군으로부터 선택된 화학식을 지니는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 N-옥시드를 제공하며, 하기 화학식에서 아래첨자 m은 0 내지 4의 정수이다:
Figure 112007095154410-PCT00001
기호 R1은 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, -CO2Ra, -S(O)3Ra, -X1CO2Ra, -X1SO2Ra, -X1S(O)3Ra, -X1ORa, -CORa, -CONRaRb, -X1NRaRb, -X1NRaCORb, -X1CONRaRb, X1S(O)2NRaRb, X1S(O)2Ra, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, -CONRaRb, -NRaS(O)2Rb, -S(O)2NRaRb, -S(O)2Ra, -X1CORa, X1CONRaRb, 및 -X1NRaS(O)2Rb로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기이며, 여기서 X1는 C1-4 알킬렌이고, 각각의 Ra 및 Rb는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로, Ra 및 Rb는 동일한 질소 원자에 결합되어 있는 경우 결합하여 고리 구성원으로서 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 지니는 3원 내지 7원 고리를 형성하고; 상기 R1 치환기 각각의 지방족 부분은 -OH, -0Rm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(0)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(0)NHRm, -NHC(=NH)NH2, -NHC(=NRm)NH2, -NRmC(=NRm)N(Rm)2, -NRmC(=NRm)NH(Rm), -NHC(=NRm)NH(Rm), -NHC(=NRm)N(Rm)2, -NHC(=NH)N(Rm)2, -NHC(=NH)NH(Rm), -C(=NH)NH2, -C(=NRm)NH2, -C(=NRm)N(Rm)2, -C(=NRm)NH(Rm), -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 및 -NRmS(0)2NHRm로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 Rm은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이다.
상기 화학식 Ia 및 Ib에서 기호 R2a, R2c 및 R2d는 각각 수소, 할로겐, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -CO2Rc, -C0NRcRd, -C(O)Rc, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)3Rc, -Re, -C(NORc)Rd, -C(NRcV)=NV, -N(V)C(Rc)=NV, -X2C(NORc)Rd, -X2C(NRcV)=NV, -X2N(V)C(Rc)=NV, -X2NRcRd, -X2SRc, -X2CN, -X2NO2, -X2CO2Rc, -X2C0NRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd, -X2NRdC(0)Rc, -X2NRdC(O)2Re, -X2NRcC(0)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NReC(NH2)=NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C(NHRe)=NH, -X2S(O)Re, -X2S(O)2Re, -X2NRcS(O)2Re, -X2S(O)2NRcRd, -X2N3, -ORc, -SRc, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Re, -X2S(O)3Rc, -S(O)2NRcRd, -X2ORc, -0-X2ORc, -X2NRcRd, -O-X2NRcRd, -NRd-X2CO2Rc, -NRc-C(O)NRcRd, -NH-C(NH2)=NH, -NReC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRe, -NH-C(NHRe)=NH, -NReC(NHRe)=NH, -NReC(NH2)=NRe, -NH-C(NHRe)=NRe, -NH-C(NReRe)=NH, NRcS(O)2Re, -NRcC(S)NRcRd, -X2NRcC(S)NRcRd, -X2OC(O)Rc, -O-X2C0NRcRd, -OC(O)Rc, -NRcRd, -NRd-X20Rc 및 -NRd-X2NRcRd로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기이다.
R2a, R2c 및 R2d 각각의 경우, X2는 C1-4 알킬렌이고, 각각의 Rc 및 Rd는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 임의로, Rc 및 Rd는 동일한 질소 원자에 결합되어 있는 경우 질소 원자와 함께 결합하여 고리 구성원으로서 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 지니는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다. 기호 Re는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, Rc, Rd 및 Re 각각은 추가로 -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(0)N(Rn)2, -C(0)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(0)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(0)NH2, -NRnC(0)NHRn, -NHC(O)NHRn, -NRnC(0)N(Rn)2, -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(0)NH2 및 -NRnS(O)2NHRn로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 Rn는 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이고; V는 -Rc, -CN, -CO2Re 및 -NO2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
상기 화학식 Ia 및 Ib에서 고리 정점(vertex) a, b, c 및 d 각각은 N 및 C(R3a)로부터 독립적으로 선택되며, 상기 고리 정점 중 1개 내지 2개는 N이다. 상기 화학식 Ia 및 Ib에서 기호 R3a는 수소, 할로겐, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -C0NRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRg, -NRgC(0)Rf, -NRgC(O)2Rh, -NRf-C(0)NRfRg, -NH-C(NH2)=NH, -NRhC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRh, -NH-C(NHRh)=NH, -C(=NRf)NRgRh, -S(O)3Rf, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -S(O)3Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2Rh, -NRfS(O)2NRfRg, -N3, -C(C=NORf)NRfRg, -X3SO3Rf, -X3C(=NRf)NRgRh, -X3ORf, -X3OC(O)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfRg, -X3NRgC(0)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfRg, -X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C(NH2)=NRh, -X3NH-C(NHRh)=NH, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh, -X3NRfS(O)2Rh, -X3S(O)2NRfRg, -Y, -X3Y, -X3N3, -C(O)NRfS(O)Rh, -P=O(ORf)(ORg), -X3C(O)NRfS(O)2Rh, -X3C(O)NRfS(O)Rh 및 -X3P=O(ORf)(ORg)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 기호 Y는 5원 내지 10원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리이고, 이러한 고리는 할로겐, -ORf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -NO2, -CO2Rf, -C0NRfRg, -C(O)Rf, -NRgC(O)Rf, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3NRfS(O)2Rh 및 -X3S(O)2NRfRg로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 X3는 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌 및 C2-4 알키닐렌로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Rf 및 Rg는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-4 알킬, 및 아릴옥시-C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 결합되어 있는 경우 질소 원자와 함께 결합하여 고리 구성원으로서 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 지니는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고; 각각의 Rh는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-4 알킬, 및 아릴옥시-C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 X3, Rf, Rg 및 Rh의 지방족 부분은 추가로 -OH, -ORo, -OC(O)NHRo, -0C(0)N(Ro)2, -SH, -SRo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -SO2NH2, -S(O)2NHRo, -S(O)2N(Ro)2, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRo, -C(0)N(Ro)2, -C(O)Ro, -NHC(O)Ro, -NRoC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRoC(O)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NHC(O)NHRo, -NRoC(0)N(Ro)2, -NHC(0)N(Ro)2, -CO2H, -CO2Ro, -NHCO2Ro, -NRoCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRo, -N(Ro)2, -NRoS(O)NH2 및 -NRoS(O)2NHRo로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 Ro는 비치환된 C1-6 알킬이다.
본원에 제공된 화합물 이외에, 본 발명은 주로 CCR1 신호전달 활성과 관련된 질병을 치료하기 위해 치료 방법에서 이들 화합물을 사용하는 방법 뿐만 아니라 이들 화합물 중 하나 이상을 함유하는 약제 조성물을 추가로 제공한다.
도면의 간단한 설명
없음
발명의 상세한 설명
I. 약어 및 정의
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 부분으로서, 달리 진술된바 없다면, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하고, 이는 지정된 탄소원자 수를 가진다(다시 말해 C1-8는 1 내지 8개의 탄소를 의미한다). 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등이 있다. 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 가지는 불포화 알킬기를 지칭한다. 유사하게, 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 가지는 불포화 알킬기를 지칭한다. 이러한 불포화 알킬기의 예로는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고급 동족체 및 이성질체가 있으나 이에 제한되지 않는다. 용어 "시클로알킬"은 제시된 수의 고리 원자 (예를 들어, C3-6시클로알킬)를 가지며 완전히 포화된 또는 고리의 정점 사이에 하나 이하의 이중결합을 가진 탄화수소 고리를 지칭한다. 또한, "시클로알킬"은 바이시클릭 및 폴리시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄 등을 의미하도록 의도된다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 시클로알킬기를 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 산화되거나 산화되지 않고, 질소 원자(들)은 4차화되거나 4차화되지 않는다. 헤테로시클로알킬은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템일 수 있다. 헤테로시클로알킬기의 비제한적인 예로는 피롤리딘, 피페리디닐, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 히단토인, 디옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥시드, 티오모르폴린-S,S-옥시드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 퀴누클리딘 등이 있다. 헤테로시클로알킬기는 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다.
용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 부분으로서, -CH2CH2CH2CH2-로 예시되는 알칸으로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 기는 1개 내지 24개 탄소 원자를 지니는데, 10개 또는 그 미만의 탄소 원자를 지니는 것들이 본 발명에서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 4개 또는 그 미만의 탄소 원자를 지닌 짧은 사슬 알킬 또는 알킬렌 기이다. 유사하게, "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 각각 2중 결합 또는 3중 결합을 지닌 "알킬렌"의 불포화 형태를 의미한다.
용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 그들의 관용적인 의미로 사용되며, 각각 산소 원자, 아미노기, 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 알킬기를 지칭한다. 또한, 디알킬아미노기의 경우, 알킬 부분들은 동일하거나 상이할 수 있고, 또한 이들 부분은 각각의 부분이 결합되어 있는 질소와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성할 수 있다. 따라서, -NaNb로 표현된 기는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 등을 포함하도록 의도된다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 부분으로서 달리 진술된 바 없다면, 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가적으로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "아릴"은 달리 진술된 바 없다면, 전형적으로 방향족과 같은 다중불포화된 탄화수소기를 의미하며, 이는 단일 고리 또는 함께 융합되거나 공유 결합된 다중 고리(3개 이하의 고리)일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 하나 내지 다섯 개의 헤테로원자를 함유하는 아릴기(또는 고리)를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 산화되거나 산화되지 않고, 질소 원자(들)은 4차화되거나 4차화되지 않는다. 헤테로아릴기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. 아릴기의 비제한적인 예로는 페닐, 나프틸 및 비페닐(biphenyl)이 있고, 헤테로아릴기의 비제한적인 예로는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아지닐, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리딜, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티악솔릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등이 있다. 상기 열거된 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템 각각에 대한 치환기는 하기 기재된 허용되는 치환기의 군으로부터 선택된다.
간결함을 위해, 용어 "아릴"은 다른 용어 (예를 들어, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)과 함께 사용되는 경우 상기 정의된 아릴 및 헤테로아릴 고리 둘 모두를 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬"은 아릴기가 알킬기에 결합된 라디칼 (예를 들어, 벤질, 페네틸, 피리딜메틸 등)을 포함하도록 의도된다.
상기 용어들 (예를 들어, "알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")은 일부 구체예에서 지시된 라디칼의 치환 및 비치환 형태 둘 모두를 포함한다. 각각의 라디칼 유형에 대한 바람직한 치환기는 하기 제공된다. 간결함을 위해, 용어 아릴 및 헤테로아릴은 하기 제공된 치환되거나 비치환된 형태를 의미하지만, 용어 "알킬"은 달리 치환되는 것으로 언급되지 않는 한 비치환된 형태를 의미하도록 의도된다.
알킬 라디칼 (종종 알킬렌, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬로서 언급되는 기를 포함함)에 대한 치환기는 -할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR, -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN 및 -NO2로부터 0 내지 (2m'+1) (여기서, m'는 이러한 라디칼에서 탄소원자의 총수임)개의 수로 선택된 다양한 기일 수 있다. R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개의 할로겐, 비치환된 C1-8 알킬, C1-8 알콕시 또는 C1-8 티오알콕시 기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 비치환된 아릴-C1-4 알킬기를 의미한다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 결합되어 있는 경우, 이들은 질소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리노를 포함하도록 의도된다.
유사하게는, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 치환기는 다양하며, 일반적으로 -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 0 내지 방항족 고리 시스템상의 개방 원자가의 총 수의 수로 선택되며; 여기서 R', R", 및 R"'는 수소, C1-8 알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-C1-4 알킬, 및 비치환된 아릴옥시-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 다른 적절한 치환기는 1개 내지 4게의 탄소 원자로 구성된 알킬렌 테터(tether)에 의해 고리 원자에 결합된 상기 아릴 치환기 각각을 포함한다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자상의 치환기중 두개는 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 대체되거나 대체되지 않을 수 있으며, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NH-, -0-, -CH2- 또는 단일 결합이며, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자상의 치환기중 두개는 화학식 A-(CH2)r-B-의 치환기로 대체되거나 대체되지 않을 수 있으며, 여기서, A 및 B는 독립적으로 -CH2-, -0-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이며, r은 1 내지 3의 정수이다. 이렇게 형성된 신규한 고리의 단일 결합중 하나는 이중 결합으로 대체되거나 대체되지 않을 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자상의 치환기중 두개는 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기로 대체되거나 대체되지 않을 수 있으며, 여기서, s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, X는 -0-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'-에서 치환기 R'는 수소 또는 비치환된 C1-6알킬로부터 선택된다.
본원에서 사용된 것과 같이, 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S), 및 규소(Si)를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 비교적 무독성인 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것으로 의도되며, 이는 본원에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 좌우된다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가염은 순수한 상태로 또는 적절한 비활성 용매중에서 이러한 화합물의 중성 형태를 충분량의 요망되는 염기와 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 무기 염기로부터 유래되는 염의 예로는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 제2망간, 제1망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등이 있다. 약제학적으로 허용되는 유기 염기로부터 유래되는 염으로는 치환된 아민, 시클릭 아민, 천연 아민 등을 포함하는 1차, 2차 및 3차 아민, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등이 있다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 산 부가염은 순수한 상태로 또는 적절한 비활성 용매중에서 이러한 화합물의 중성 형태를 충분량의 요망되는 산과 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 모노히드로겐탄산, 인산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 황산, 모노히드로겐황산, 요오드화수소산 또는 인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 염 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 비독성인 유기산으로부터 유래된 염이 있다. 또한, 알기네이트 등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염도 포함된다 (참조: Berge, S. M. , et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). 본 발명의 정확한 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있도록 하는 염기성 및 산성 작용기 둘 모두를 함유한다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물(parent compound)을 통상적인 방법으로 단리함으로써 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태(parent form)는 극성 용매 내에서의 용해성과 같은 특정 물리적 특성에서 다양한 염 형태와 다르지만, 다른 점에서는 염은 본 발명의 목적을 위한 화합물의 모 형태와 동등하다.
염의 형태에 추가하여, 본 발명은 프로드럭(prodrug) 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 프로드럭은 생리학적 조건 하에서 쉽게 화학적 변화를 겪어 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 또한, 프로드럭은 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드럭이 적절한 효소 또는 화학적 시약이 함유된 경피용 패치 저장소에 배치되는 경우에 프로드럭은 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있고, 수화된 형태를 포함한다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동일하고 본 발명의 범위 내로 포함되도록 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다수의 결정형 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려된 용도와 관련하여 동등하고, 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭형 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 지니는데; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하이성질체, 위치이성질체 및 개개의 이성질체(예를 들어, 독립된 거울상이성질체)는 모두 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 원자들 중 하나 이상에서 동위원소 원자의 비천연적인 비율을 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 예를 들어 트리튬(3H), 요오드-125(125I), 탄소-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위 원소 변이체는 방사성이거나 아니더라도 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
II. 일반적 사항
본 발명은 화학식 Ia 또는 Ib (뿐만 아니라 서브제네릭(subgeneric) 화학식 Ia1-4 및 Ib1-4)의 화합물이 CCR1 수용체의 효능있는 길항제로서 작용한다는 발견으로부터 유래된다. 본 발명의 화합물은 생체내에서 항염증 활성을 지닌다. 따라서, 본원에 제공된 화합물은 CCR1 매개된 질병을 치료하기 위한 약제 조성물 및 방법에서 유용할 뿐만 아니라 경쟁적 CCR1 길항제의 확인을 위한 검정에서 대조표준으로서 유용하다.
III. 화합물
한 가지 일면에서, 본 발명은 하기 화학식들로 구성된 군으로부터 선택된 화학식을 지닌 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 N-옥시드를 제공한다:
Figure 112007095154410-PCT00002
상기 화학식에서, 아래첨자 m은 0 내지 4의 정수이다. 특정 구체예의 경우, 화학식 Ia 및 Ib에서 아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 Ia 및 Ib에서 아래첨자 m은 0 내지 1의 정수이다.
화학식 Ia 및 Ib에서 기호 R1은 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, -CO2Ra, -S(O)3Ra, -X1CO2Ra, -X1SO2Ra, -X1S(O)3Ra, -X1ORa, -CORa, -CONRaRb, -X1NRaRb, -X1NRaCORb, -X1CONRaRb, X1S(O)2NRaRb, X1S(O)2Ra, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, -CONRaRb, -NRaS(0)2Rb, -S(O)2NRaRb, -S(O)2Ra, -X1CORa, X1CONRaRb, 및 -X1NRaS(O)2Rb로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기이다. 기호 X1은 C1-4 알킬렌이고, 각각의 Ra 및 Rb 치환기는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로, Ra 및 Rb는 동일한 질소 원자에 결합되어 있는 경우 함께 결합하여 고리 구성원으로서 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 지니는 3원 내지 7원 고리를 형성하고; 상기 R1 치환기 각각의 지방족 부분은 -OH, -0Rm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(0)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(0)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(0)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(=NH)NH2, -NHC(=NRm)NH2, -NRmC(=NRm)N(Rm)2, -NRmC(=NRm)NH(Rm), -NHC(=NRm)NH(Rm), -NHC(=NRm)N(Rm)2, -NHC(=NH)N(Rm)2, -NHC(=NH)NH(Rm), -C(=NH)NH2, -C(=NRm)NH2, -C(=NRm)N(Rm)2, -C(=NRm)NH(Rm), -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(0)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 및 -NRmS(0)2NHRm으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 Rm은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이다.
또 다른 구체예의 경우, 화학식 Ia 및 Ib에서 R1은 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, -CO2Ra, -X1CO2Ra, -X1SO2Ra 및 -X1ORa로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기이고, 여기서 상기 R1 치환기 각각의 지방족 부분은 -OH, -ORm, -OC(O)NHRm, -0C(0)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(0)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(0)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmC02Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(0)NH2 및 -NRmS(0)2NHRm으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 Rm은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이다.
또 다른 구체예의 경우, 화학식 Ia 및 Ib에서 R1은 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기이고, 여기서 상기 R1 치환기 각각의 지방족 부분은 -OH, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(0)NH2, -NRmC(0)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(0)N(Rm)2, -NHC(0)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 및 -NRmS(O)2NHRm으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 Rm은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이다.
본 발명의 한 가지 구체예의 경우, 화학식 Ib 및 Ib에서 존재하는 경우 R1은 -OH, -ORm, -S(O)2Rm, -CO2H 및 -CO2Rm로 치환되거나 비치환된 -CO2H 또는 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R1은 메틸이고, m은 0 내지 2이다.
화학식 Ia 및 Ib에서 기호 R2a, R2c 및 R2d 각각은 수소, 할로겐, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)3Rc, -Re, -C(NORc)Rd, -C(NRcV)=NV, -N(V)C(Rc)=NV, -X2C(N0Rc)Rd, -X2C(NRcV)=NV, -X2N(V)C(Rc)=NV, -X2NRcRd, -X2SRc, -X2CN, -X2NO2, -X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X20C(0)NRcRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NReC(NH2)=NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C(NHRe)=NH, -X2S(O)Re, -X2S(O)2Re, -X2NRcS(O)2Re, -X2S(O)2NRcRd, -X2N3, -ORc, -SRc, -NRdC(0)Rc, -NRdC(0)2Re, -X2S(O)3Rc, -S(O)2NRcRd, -X2ORc, -0-X2ORc, -X2NRcRd, -O-X2NRcRd, -NRd-X2CO2Rc, -NRc-C(O)NRcRd, -NH-C(NH2)=NH, -NReC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRe, -NH-C(NHRe)=NH, -NReC(NHRe)=NH, -NReC(NH2)=NRe, -NH-C(NHRe)=NRe, -NH-C(NReRe)=NH, NRcS(O)2Re, -NRcC(S)NRcRd, -X2NRcC(S)NRcRd, -X2OC(O)Rc, -O-X2CONRcRd, -OC(O)Rc, -NRcRd, -NRd-X2ORc 및 -NRd-X2NRcRd로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기이다.
한 가지 구체예의 경우, 화학식 Ia 및 Ib에서 기호 R2a는 수소, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, -NO2, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -S(O)Re, -S(O)2Rc, -Re, -C(NORc)Rd, -C(NRcV)=NV, -N(V)C(Rc)=NV, -X2C(NORc)Rd, -X2C(NRcV)=NV, -X2N(V)C(Rc)=NV, -X2NRcRd, -X2SRc, -X2CN, -X2NO2, -X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd, -X2NRdC(0)Rc, -X2NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NReC(NH2)=NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C(NHRe)=NH, -X2S(O)Re, -X2S(O)2Re, -X2NRcS(O)2Re, -X2S(O)2NRcRd 및 -X2N3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 구체예의 경우, 화학식 Ia 및 Ib에서 R2a 치환기는 수소, F, Cl, Br, I, -CO2Rc, -CONRcRd, -CN, 5원 내지 6원 헤테로아릴, -X2NRcRd, -C(NORc)Rd로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, R2a는 수소이다. 또 다른 구체예의 경우, 화학식 Ia 및 Ib에서 R2a 치환기는 F, Cl, Br, I, -CO2Me, -CONH2, CN, 옥사졸릴, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 및 -CH=N-OH로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예의 경우, 화학식 Ia 및 Ib에서 R2a 치환기는 수소, F, Cl, Br 및 I로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예의 경우, 화학식 Ia 및 Ib에서 기호 R2c 및 R2d는 각각 할로겐, -ORc, -SRc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -Re, -CN, -NO2, -CO2Rc, -C(O)Rc, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Re, -S(O)2Re, -S(O)2NRcRd, -X2ORc, -0-X2ORc, -X2NRcRd, -0-X2NRcRd 및 -NRd-X2CO2Rc로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기이다. 이러한 구체예의 특정 일면에서, R2c 및 R2d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, F, Cl, Br, I 및 ORc로 구성된 군으로부터 선택된다.
R2a, R2c 및 R2d 각각의 경우, X2는 C1-4 알킬렌이고, 각각의 Rc 및 Rd는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 임의로, Rc 및 Rd는 동일한 질소 원자에 결합되어 있는 경우 질소 원자와 함께 결합하여 고리 구성원으로서 0개 내지 2개의 추가 헤테로원자를 지닌 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다. 기호 Re는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, Rc, Rd 및 Re 각각은 추가로 -OH, -0Rn, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NRhC(O)NH2, -NRnC(O)NHRn, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)N(Rn)2, -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rh, -NRhCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(0)NH2 및 -NRnS(O)2NHRn으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 Rn은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이고; V는 -Rc, -CN, -CO2Re 및 -NO2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 Ia 및 Ib를 지닌 화합물의 특정 구체예에서, 아래첨자 m은 0 또는 1이고; 기호 R2a는 수소이다. 또 다른 구체예에서, 아래첨자 m은 0 내지 1이고; R2a는 F 또는 Cl이다.
본 발명의 또 다른 구체예의 경우, 화학식 Ia 및 Ib에서 R2c는 할로겐, -CN, -NO2, -CO2Rc, -CORc, -S(O)2Re로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 구체예의 경우, 기호 R2c는 F, Cl, Br, CN, NO2, -CO2CH3, -C(O)CH3 및 -S(O)2CH3로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구체예의 경우, 화학식 Ia 및 Ib에서 기호 R2d는 -SRc, -O-X2-ORc, -X2-ORc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -Re 및 -ORc로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, R2d는 -SMe, -OCH2OMe, -CH2OMe, -CH2OEt, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 Ia 및 Ib에서, 고리 정점 a, b, c 및 d 각각은 N 및 C(R3a)로부터 독립적으로 선택되며, 상기 고리 정점 중 1개 내지 2개는 N이다. 본 발명의 한 가지 구체예에서, 정점 a, b, c 및 d를 지닌 융합된 6원 고리는 융합된 피리딘 고리 또는 융합된 피리미딘 고리이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 정점 a, b, c 및 d를 지닌 융합된 6원 고리는 융합된 피라진 고리이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 정점 a, b, c 및 d를 지닌 융합된 6원 고리는 융합된 피리다진 고리이다.
화학식 Ia 및 Ib의 R3a 치환기에 관하여, 각각의 경우 기호 R3a는 수소, 할로겐, -0Rf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -C0NRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRg, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh, -NRf-C(O)NRfRg, -NH-C(NH2)=NH, -NRhC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRh, -NH-C(NHRh)=NH, -C(=NRf)NRgRh, -S(O)3Rf, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -S(O)3Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2Rh, -NRfS(O)2NRfRg, -N3, -C(C=NORf)NRfRg, -X3SO3Rf, -X3C(=NRf)NRgRh, -X30Rf, -X3OC(O)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X30C(0)NRfRg, -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfRg, -X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C(NH2)=NRh, -X3NH-C(NHRh)=NH, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh, -X3NRfS(O)2Rh, -X3S(O)2NRfRg, -Y, -X3Y, -X3N3, -C(O)NRfS(O)Rh, -P=O(ORf)(ORg), -X3C(O)NRfS(O)2Rh, -X3C(O)NRfS(O)Rh 및 -X3P=O(ORf)(ORg)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 기호 Y는 5원 내지 10원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리이고, 이는 할로겐, -0Rf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -NO2, -CO2Rf, -C0NRfRg, -C(O)Rf, -NRgC(O)Rf, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -X30Rf, -X3NRfRg, -X3NRfS(O)2Rh 및 -X3S(O)2NRfRg로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 X3는 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌 및 C2-4 알키닐렌으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Rf 및 Rg는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-4 알킬, 및 아릴옥시-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 결합되어 있는 경우 질소 원자와 함께 결합하여 고리 구성원으로서 0개 내지 2개의 추가 헤테로원자를 지닌 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고; 각각의 Rh는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-4 알킬, 및 아릴옥시-C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 X3, Rf, Rg 및 Rh의 지방족 부분은 추가로 -OH, -ORo, -OC(O)NHRo, -OC(O)N(Ro)2, -SH, -SRo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -SO2NH2, -S(O)2NHRo, -S(O)2N(Ro)2, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRo, -C(O)N(Ro)2, -C(O)Ro, -NHC(O)Ro, -NRoC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRoC(O)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NHC(O)NHRo, -NRoC(O)N(Ro)2, -NHC(O)N(Ro)2, -CO2H, -CO2Ro, -NHCO2Ro, -NRoCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRo, -N(Ro)2, -NRoS(O)NH2 및 -NRoS(O)2NHRo로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 Ro는 비치환된 C1-6 알킬이다.
화학식 Ia 및 Ib의 한 가지 구체예에서, 기호 R3a는 각각의 경우 수소, 할로겐, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -C0NRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRg, -NRgC(O)Rf, -NRgC(0)2Rh, -NRf-C(0)NRfRg, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(0)2NRfRg, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(0)Rf, -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -Y , -X3Y 및 -X3N3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 기호 Y는 5원 또는 6원 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리이고, 이는 할로겐, -0Rf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -NO2, -CO2Rf, -C0NRfRg, -C(O)Rf, -NRgC(0)Rf, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh 및 -S(O)2NRfRg로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. X3는 독립적으로 C1-4 알킬렌이다. 기호 Rf 및 Rg는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 Rh는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. X3, Rf, Rg 및 Rh의 지방족 부분은 추가로 -OH, -ORo, -OC(O)NHRo, -OC(O)N(Ro)2, -SH, -SRo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -SO2NH2, -S(O)2NHRo, -S(O)2N(Ro)2, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRo, -C(0)N(Ro)2, -C(O)Ro, -NHC(O)Ro, -NRoC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRoC(O)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NHC(O)NHRo, -NRoC(O)N(Ro)2, -NHC(0)N(Ro)2, -CO2H, -CO2Ro, -NHCO2Ro, -NRoCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRo, -N(Ro)2, -NRoS(O)NH2 및 -NRoS(O)2NHRo로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 Ro는 비치환된 C1-6 알킬이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 Ia 및 Ib의 기호 R3a는 수소, 할로겐, -0Rf, -NRfRg, -Rh, -CN, 및 -Y로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 구성원이며, 여기서 Y는 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된, 5원 내지 6원 아릴 고리, 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리, 또는 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리이고, 이러한 고리는 할로겐, -0Rf, -NRfRg, -Rh, -CN으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 Rf 및 Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 Rh는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rf, Rg 및 Rh의 지방족 부분은 추가로 -OH, -ORo, -OC(O)NHRo, -OC(O)N(Ro)2, -SH, -SRo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -SO2NH2, -S(O)2NHRo, -S(O)2N(Ro)2, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRo, -C(0)N(Ro)2, -C(O)Ro, -NHC(O)Ro, -NRoC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRoC(O)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NHC(O)NHRo, -NRoC(0)N(Ro)2, -NHC(0)N(Ro)2, -CO2H, -CO2Ro, -NHCO2Ro, -NRoCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRo, -N(Ro)2, -NRoS(O)NH2 및 -NRoS(O)2NHRo로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 Ro는 비치환된 C1-6 알킬이다.
본 발명의 또 다른 구체예의 경우, 화학식 Ia 및 Ib에서 R3a 기는 -Y 및 -X3-Y로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 Y는 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피페라지닐, 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피리디지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 옥사디아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이는 할로겐, -ORf, -NRfRg, -CORf, -CO2Rf, -CONRfRg, -NO2, -Rh 및 -CN로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 여기서 Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 H, C1-8 알킬, C3-6 시클로알킬 및 C1-8 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 Rh는 C1-8 알킬, C3-6 시클로알킬 및 C1-8 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 특정 구체예에서, 기호 Y는 페닐, 피리딜, 옥사졸릴, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 및 티아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -ORf, -NRfRg, -CORf, -CO2Rf, -CONRfRg, -NO2, -Rh 및 -CN으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 여기서 Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 H, C1-8 알킬, C3-6 시클로알킬 및 C1-8 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 Rh는 C1-8 알킬, C3-6 시클로알킬 및 C1-8 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 구체예의 경우, 본 발명의 특정 일면에서 m은 0 내지 2의 정수이다. 다른 일면에서, m은 0 내지 1의 정수이다.
본 발명의 또 다른 구체예의 경우, 화학식 Ia 및 Ib에서 R3a 치환기는 수소, 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 지방족 부분은 -OH, -ORo, -OC(O)NHRo, -OC(O)N(Ro)2, -SH, -SRo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -SO2NH2, -S(O)2NHRo, -S(O)2N(Ro)2, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRo, -C(O)N(Ro)2, -C(O)Ro, -NHC(O)Ro, -NRoC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRoC(O)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NHC(O)NHRo, -NRoC(0)N(Ro)2, -NHC(O)N(Ro)2, -CO2H, -CO2Ro, -NHCO2Ro, -NRoCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRo, -N(Ro)2, -NRoS(O)NH2 및 -NRoS(O)2NHRo로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이다. 이러한 구체예의 특정 경우, m은 O 또는 1이고; R2a는 바람직하게는 수소이고; 추가로, 다른 경우, R2c는 바람직하게는 F, Cl, Br, CN, NO2, -CO2CH3, -C(O)CH3 및 -S(O)2CH3로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예의 경우, 화학식 Ia 및 Ib에서 R3a 치환기는 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이다.
또 다른 구체예의 경우, 화학식 Ia 및 Ib에서 피라졸 고리상의 R3a 부분은 수소, 할로겐, 클로로, 플루오로, 브로모, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, C1-8 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-8 할로알킬 또는 시아노이다.
본 발명의 특정 구체예의 경우, 화학식 Ia 및 Ib를 지닌 화합물에서 R3a는 수소, 할로겐, -ORf, -NRfRg, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)3Rf, -S(O)3Rh, -X3C(O)2Rf, X3S(O)3Rf, -S(O)2NRfRg, -X3S(O)2NRfRg, -Rh, -CN, X3NRfRg, NRgC(O)Rf, X3N3 및 Y로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 구성원이다. 기호 Y는 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 옥사졸릴, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 티아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된, 5원 내지 6원 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리이고, 이러한 고리는 할로겐, -ORf, -NRfRg, -Rh, -CN로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 각각의 Rf 및 Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 Rh는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rf, Rg 및 Rh의 지방족 부분은 추가로 -OH, -ORo, -OC(O)NHRo, -OC(O)N(Ro)2, -SH, -SRo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -SO2NH2, -S(O)2NHRo, -S(O)2N(Ro)2, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRo, -C(0)N(Ro)2, -C(O)Ro, -NHC(O)Ro, -NRoC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRoC(O)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NHC(O)NHRo, -NRoC(O)N(Ro)2, -NHC(0)N(Ro)2, -CO2H, -CO2Ro, -NHCO2Ro, -NRoCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRo, -N(Ro)2, -NRoS(O)NH2 및 -NRoS(O)2NHRo로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 Ro는 비치환된 C1-6 알킬이다.
본 발명의 특정 구체예의 경우, 화학식 Ia 및 Ib를 지닌 화합물에서 R3a는 수소, 할로겐, -ORf, -NRfRg, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(0)2NRfRg, -Rh, -CN, X3NRfRg, NRgC(O)Rf, X3N3 및 -Y로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 구성원이며, 여기서 Y는 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 옥사졸릴, 피리미디닐, 옥사디아졸릴 및 티아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된, 5원 내지 6원 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리이고, 이러한 고리는 할로겐, -0Rf, -NRfRg, -Rh, -CN으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 Rf 및 Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 Rh는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rf, Rg 및 Rh의 지방족 부분은 추가로 -OH, -ORo, -OC(O)NHRo, -0C(0)N(Ro)2, -SH, -SRo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -SO2NH2, -S(O)2NHRo, -S(O)2N(Ro)2, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRo, -C(O)N(Ro)2, -C(O)Ro, -NHC(O)Ro, -NRoC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRoC(O)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NHC(O)NHRo, -NRoC(O)N(Ro)2, -NHC(0)N(Ro)2, -CO2H, -CO2Ro, -NHCO2Ro, -NRoCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRo, -N(Ro)2, -NRoS(O)NH2 및 -NRoS(O)2NHRo로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 Ro는 비치환된 C1-6 알킬이다. 아래첨자 m은 O 내지 2일 수 있거나; 0 내지 1일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예의 경우, 화학식 Ia 또는 Ib를 지닌 화합물에서 피라졸 고리상의 기호 R3a 부분은 수소, 할로겐, 클로로, 플루오로, 브로모, 옥사졸릴, 피리딜, 옥사디아졸릴 티아졸릴, -Rh 또는 시아노이고; 임의로, 존재하는 경우 기호 R1은 -OH, -ORm, -S(O)2Rm, -CO2H 및 -CO2Rm으로 치환되거나 비치환된, -CO2H 또는 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 존재하는 경우 R1은 수소 또는 C1-6 알킬이다. m은 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 또 다른 구체예의 경우, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서 R3a 치환기는 수소, 할로겐, -ORf, NRfRg, -Rh, -Y, -CN, X3N3, -SO2Rh, X3NRfRg, X3Y, -S(O)3Rf, -C(C=NORf)NRfRg, -NO2, 및 -NRgC(O)Rf로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 Y는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이고, Rh는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-8 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이고, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-8 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이다. 이러한 구체예의 특정 일면에서, R3a 치환기는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 아미노, -CH3, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, -NHC(O)CH3, -CN, CH2N3, CH2SO3H, NO2, -(C=NOH)NH2, -S(O)2CH3 및 CH2NH2로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구체예의 경우, 화학식 Ia 또는 Ib를 지닌 화합물에서 아래첨자 m은 O 또는 1이고; R2a는 수소, 할로겐 또는 -CN이고; R2c는 F, Cl, Br, CN, NO2, -CO2CH3, -C(O)CH3 및 -S(O)2CH3로 구성된 군으로부터 선택되고; R2d는 -SRc, -0-X2-0Rc, -X2-ORc, -Re 및 -ORc로 구성된 군으로부터 선택되고; R3a 치환기는 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R3a의 지방족 부분은 -OH, -ORo, -OC(O)NHRo, -OC(O)N(Ro)2, -SH, -SRo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -SO2NH2, -S(O)2NHRo, -S(O)2N(Ro)2, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRo, -C(O)N(Ro)2, -C(O)Ro, -NHC(O)Ro, -NRoC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRoC(O)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NHC(O)NHRo, -NRoC(0)N(Ro)2, -NHC(0)N(Ro)2, -CO2H, -CO2Ro, -NHCO2Ro, -NRoCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRo, -N(Ro)2, -NRoS(O)NH2 및 -NRoS(O)2NHRo로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 Ro는 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이다.
한 가지 바람직한 구체예의 경우, 화학식 Ib를 지닌 본 발명의 화합물에서, R2a가 H이고, R2c가 클로로이고, R2d가 메톡시이고, m이 O이고, a가 N이고, c가 N이고, b 및 d가 CH인 경우, R3a는 수소, 메틸, 비치환된 2-피리딜, 비치환된 2-피리미디닐 또는 비치환된 2-옥사졸릴이 아니다.
한 가지 특정 구체예에서, 본 발명은 아래첨자 m이 0 내지 4의 정수인 화학식 Ia 및 Ib를 지닌 화합물을 제공한다. 기호 R1은 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, -CO2Ra, -X1CO2Rg, -X1SO2Rg 및 -X1ORa, -CORa, -CONRaRb, -X1NRaRb, -X1NRaCORb, -X1CONRaRb, X1S(O)2NRaRb 및 X1S(O)2Ra로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기이며, 여기서 X1은 C1-4 알킬렌이고, 각각의 Ra 및 Rb는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 R1 치환기 각각의 지방족 부분은 -OH, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(0)NH2, -NRmC(0)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(0)N(Rm)2, -NHC(0)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmC02Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 및 -NRmS(O)2NHRm으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 Rm은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이다. 기호 R2a, R2c 및 R2d는 각각 수소, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, -NO2, -CO2Rc, -C0NRcRd, -C(O)Rc, -S(O)Re, -S(O)2Re, -Re, -C(N0Rc)Rd, -C(NRcV)=NV, -N(V)C(Rc)=NV, -X2C(N0Rc)Rd, -X2C(NRcV)=NV, -X2N(V)C(Rc)=NV, -X2NRcRd, -X2SRc, -X2CN, -X2NO2, -X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X20C(0)NRcRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NReC(NH2)=NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C(NHRe)=NH, -X2S(O)Re, -X2S(O)2Re, -X2NRcS(O)2Re, -X2S(O)2NRcRd, -X2N3, -ORc, -SRc, -NRdC(0)Rc, -NRdC(O)2Re, -S(O)2Re, -S(O)2NRcRd, -X2ORc, -0-X2ORc, -X2NRcRd, -0-X2NRcRd 및 -NRd-X2CO2Rc로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기이다. R2a, R2c 및 R2d 각각의 경우, X2는 C1-4 알킬렌이고, 각각의 Rc 및 Rd는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 임의로, Rc 및 Rd는 동일한 질소 원자에 결합되어 있는 경우 질소 원자와 함께 결합하여 고리 구성원으로서 0개 내지 2개의 추가 헤테로원자를 지닌 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다. 기호 Re는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, Rc, Rd 및 Re 각각은 추가로 -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(0)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRcC(O)NHRn, -NHC(O)NHRn, -NRnC(0)N(Rn)2, -NHC(0)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(O)NH2 및 -NRnS(O)2NHRn으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 Rn은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이고; V는 -Rc, -CN, -CO2Re 및 -NO2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 Ia 및 Ib에서 고리 정점 a, b, c 및 d 각각은 N 및 C(R3a)으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 고리 정점 중 1개 내지 2개는 N이다. 화학식 Ia 및 Ib에서 기호 R3a는 수소, 할로겐, -0Rf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -C02Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRg, -NRgC(O)Rf, -NRgC(0)2Rh, -NRf-C(O)NRfRg, -NH-C(NH2)=NH, -NRhC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRh, -NH-C(NHRh)=NH, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2Rh, -NRfS(O)2NRfRg, -N3, -X30Rf, -X3OC(O)Rf, -X3NRfRe, -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfRg, -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfRg, -X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C(NH2)=NRh, -X3NH-C(NHRh)=NH, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh, -X3NRfS(O)2Rh, -X3S(O)2NRfRg, -Y, -X3Y 및 -X3N3으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 기호 Y는 5원 내지 10원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리이고, 이는 할로겐, -0Rf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -NO2, -CO2Rf, -C0NRfRg, -C(0)Rf, -NRgC(O)Rf, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3NRfS(O)2Rh 및 -X3S(O)2NRfRg로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 각각의 X3는 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌 및 C2-4 알키닐렌으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Rf 및 Rg는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-4 알킬, 및 아릴옥시-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 결합되어 있는 경우 질소 원자와 함께 결합하여 고리 구성원으로서 0개 내지 2개의 추가 헤테로원자를 지닌 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고; 각각의 Rh는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-4 알킬, 및 아릴옥시-C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 X3, Rf, Rg 및 Rh의 지방족 부분은 추가로 -OH, -ORo, -OC(O)NHRo, -0C(0)N(Ro)2, -SH, -SRo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -SO2NH2, -S(O)2NHRo, -S(O)2N(Ro)2, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRo, -C(0)N(Ro)2, -C(O)Ro, -NHC(O)Ro, -NRoC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRoC(O)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NHC(O)NHRo, -NRoC(0)N(Ro)2, -NHC(0)N(Ro)2, -CO2H, -CO2Ro, -NHCO2Ro, -NRoCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRo, -N(Ro)2, -NRoS(O)NH2 및 -NRoS(O)2NHRo로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 Ro는 비치환된 C1-6 알킬이다.
또 다른 특정 구체예의 경우, 화학식 Ia 및 Ib를 지닌 화합물에서 R1은 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, -CO2Ra, -X1CO2Ra, -X1SO2Ra, -X1ORa, -CORa, -C0NRaRb, -X1NRaRb, -X1NRaCORb, -X1CONRaRb, X1S(O)2NRaRb 및 X1S(O)2Ra로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 X1은 C1-4 알킬렌이고, 각각의 Ra 및 Rb는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기 R1 치환기 각각의 지방족 부분은 -OH, -0Rm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(0)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(0)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(0)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(0)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 및 -NRmS(0)2NHRm으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 Rm은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이다. 치환기 R2a, R2c 및 R2d는 각각 수소, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, -NO2, -CO2Rc, -C0NRcRd, -C(O)Rc, -S(O)Re, -S(O)2Re, -Re, -C(NORc)Rd, -C(NRcV)=NV, -N(V)C(Rc)=NV, -X2C(N0Rc)Rd, -X2C(NRcV)=NV, -X2N(V)C(Rc)=NV, -X2NRcRd, -X2SRc, -X2CN, -X2NO2, -X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NReC(NH2)=NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C(NHRe)=NH, -X2S(O)Re, -X2S(O)2Re, -X2NRcS(O)2Re, -X2S(O)2NRcRd, -X2N3, -ORc, -SRc, -Re, -NRdC(0)Rc, -NRdC(O)2Re, -S(O)2Re, -S(O)2NRcRd, -X2ORc, -O-X2ORc, -X2NRcRd, -O-X2NRcRd 및 -NRd-X2CO2Rc로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R2a, R2c 및 R2d 각각의 경우, X2는 C1-4 알킬렌이고, 각각의 Rc 및 Rd는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로, 동일한 질소 원자에 결합되어 있는 경우 Rc 및 Rd는 질소 원자와 함께 결합하여 고리 구성원으로서 0개 내지 2개의 추가 헤테로원자를 지닌 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고; 각각의 Re는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, Rc, Rd 및 Re 각각은 추가로 -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(0)NHRn, -NHC(O)NHRn, -NRnC(0)N(Rn)2, -NHC(0)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRhCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(O)NH2 및 -NRnS(O)2NHRn으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환된다. 각각의 Rn은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이고; V는 -Rc, -CN, -CO2Re 및 -NO2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 Ia 및 Ib에서 고리 정점 a, b, c 및 d 각각은 N 및 C(R3a)로부터 독립적으로 선택되며, 상기 고리 정점 중 1개 내지 2개는 N이다. 치환기 R3a는 수소, 할로겐, -0Rf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRg, -NRgC(0)Rf, -NRgC(O)2Rh, -NRf-C(0)NRfRg, -NH-C(NH2)=NH, -NRhC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRh, -NH-C(NHRn)=NH, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2Rh, -NRfS(O)2NRfRg, -N3, -X30Rf, -X3OC(O)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X30C(0)NRfRg, -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(0)NRfRg, -X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C(NH2)=NRh, -X3NH-C(NHRh)=NH, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh, -X3NRfS(O)2Rh, -X3S(O)2NRfRg, -Y, -X3Y 및 -X3N3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 기호 Y는 5원 내지 10원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리이고, 이는 할로겐, -0Rf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -NO2, -CO2Rf, -C0NRfRg, -C(O)Rf, -NRgC(0)Rf, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(0)2NRfRg, -X30Rf, -X3NRfRg, -X3NRfS(O)2Rh 및 -X3S(O)2NRfRg로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 각각의 X3는 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌 및 C2-4 알키닐렌으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 Rf 및 Rg는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-4 알킬, 및 아릴옥시-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 결합되어 있는 경우 질소 원자와 함께 결합하여 고리 구성원으로서 0개 내지 2개의 추가 헤테로원자를 지닌 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고, 각각의 Rh는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-4 알킬, 및 아릴옥시-C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 X3, Rf, Rg 및 Rh의 지방족 부분은 추가로 -OH, -ORo, -OC(O)NHRo, -OC(O)N(Ro)2, -SH, -SRo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -SO2NH2, -S(O)2NHRo, -S(O)2N(Ro)2, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRo, -C(0)N(Ro)2, -C(O)Ro, -NHC(O)Ro, -NRoC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRoC(O)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NHC(O)NHRo, -NRoC(0)N(Ro)2, -NHC(0)N(Ro)2, -CO2H, -CO2Ro, -NHCO2Ro, -NRoCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRo, -N(Ro)2, -NRoS(O)NH2 및 -NRoS(O)2NHRo로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 Ro는 비치환된 C1-6 알킬이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예의 경우, 화학식 Ia 또는 Ib를 지닌 화합물에서 각각의 R1은 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, -CO2Ra, -X1CO2Ra, -X1SO2Ra 및 -X1ORa로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기이고, 여기서 상기 R1 치환기 각각의 지방족 부분은 -OH, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(0)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(0)Rm, -NRmC(0)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(0)N(Rm)2, -NHC(0)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 및 -NRmS(0)2NHRm으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 Rm은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이다. R2a 치환기는 수소, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, -NO2, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -S(O)Re, -S(O)2Re, -Re, -C(NORc)Rd, -C(NRcV)=NV, -N(V)C(Rc)=NV, -X2C(NORc)Rd, -X2C(NRcV)=NV, -X2N(V)C(Rc)=NV, -X2NRcRd, -X2SRc, -X2CN, -X2NO2, -X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2NRdC(O)2Re, -X2NRcC(0)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NReC(NH2)=NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C(NHRe)=NH, -X2S(O)Re, -X2S(O)2Re, -X2NRcS(O)2Re, -X2S(O)2NRcRd 및 -X2N3로 구성된 군으로부터 선택된다. R2c 및 R2d 치환기는 각각 할로겐, -ORc, -SRc, -Re, -CN, -NO2, -CO2Rc, -C(O)Rc, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Re, -S(O)2Re, -S(O)2NRcRd, -X2ORc, -0-X2ORc, -X2NRcRd, -O-X2NRcRd 및 -NRd-X2CO2Rc로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 각각의 R3a 치환기는 수소, 할로겐, -0Rf, -0C(0)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, -0C(0)NRfRg, -NRgC(O)Rf, -NRgC(0)2Rh, -NRf-C(0)NRfRg, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -X30Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -C(C=N0Rf)NRfRg, X3SO3Rf, -X3CO2Rf, -X3C0NRfRg, -X3C(O)Rf, -X3NRgC(0)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -Y, -X3Y, -X3N3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Y는 5원 또는 6원 아릴 고리, 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 및 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 Y 기는 할로겐, -ORf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -NO2, -CO2Rf, -C0NRfRg, -C(0)Rf, -NRgC(0)Rf, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh 및 -S(O)2NRfRg로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 각각의 X3는 독립적으로 C1-4 알킬렌이고, 각각의 Rf 및 Rg는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 Rh는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 X3, Rf, Rg 및 Rh의 지방족 부분은 추가로 -OH, -ORo, -OC(O)NHRo, -OC(O)N(Ro)2, -SH, -SRo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -SO2NH2, -S(O)2NHRo, -S(O)2N(Ro)2, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRo, -C(O)N(Ro)2, -C(O)Ro, -NHC(O)Ro, -NRoC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRoC(O)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NHC(O)NHRo, -NRoC(O)N(Ro)2, -NHC(0)N(Ro)2, -CO2H, -CO2Ro, -NHCO2Ro, -NRoCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRo, -N(Ro)2, -NRoS(O)NH2 및 -NRoS(O)2NHRo로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 Ro는 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 Ib를 지닌 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ib1 및 Ib2 또는 이의 N-옥시드로 표현된다:
Figure 112007095154410-PCT00003
상기 식에서, R2c는 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; 기호 R2d는 -SRc, -0-X2-0Rc, -X2-ORc, -Re, -ORc 및 -NRdC(0)Rc로부터 선택되고; 고리 정점 a, b, c 및 d 각각은 N 및 C(R3a)로부터 독립적으로 선택되며, 상기 고리 정점 중 1개 내지 2개는 N이고; 각각의 R3a는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, -S(O)2Rh, 아미노, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴 및 티아졸릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 한 가지 구체예에서, 고리 정점 a는 N이다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 b는 N이다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 c는 N이다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 d는 N이다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 a 및 c는 각각 N이고; b는 수소이고; d는 C(R3a)이며, 여기서 고리 정점 d상의 R3a는 수소가 아니다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 a는 N이고; b는 C(R3a)이며, 여기서 고리 정점 b상의 R3a는 수소가 아니고; c 및 d는 각각 수소이다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 a는 N이고; b 및 c는 각각 수소이고; d는 C(R3a)이며, 여기서 고리 정점 d상의 R3a는 수소가 아니다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 a는 C(R3a)이며, 여기서 고리 정점 a상의 R3a는 수소가 아니고; b는 N이고; c 및 d는 각각 수소이다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 a는 N이고; b 및 d는 각각 수소이고; c는 C(R3a)이며, 여기서 고리 정점 c상의 R3a는 수소가 아니다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 a 및 c는 각각 N이고; b는 수소이고; d는 C(R3a)이며, 여기서 고리 정점 d상의 R3a는 수소가 아니다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 Ib을 지닌 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ib3 및 Ib4 또는 이의 N-옥시드에 의해 표현된다:
Figure 112007095154410-PCT00004
상기 식에서, R2c는 독립적으로 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; R2d는 -SRc, -O-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -ORc, -NRcRd, -NRcS(O)2Re 및 -NRdC(O)Rc로부터 선택되고; R2a는 F, Cl, Br, I, -CO2Me, -CONH2, CN, 옥사졸릴, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 및 -CH=N-OH로 구성된 군으로부터 선택되고; 고리 정점 a, b, c 및 d 각각은 N 및 C(R3a)로부터 독립적으로 선택되며, 상기 고리 정점 중 1개 내지 2개는 N이고; 각각의 R3a는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, -S(O)2Rh, 아미노, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴 및 티아졸릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 한 가지 구체예에서, 고리 정점 a는 N이다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 b는 N이다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 c는 N이다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 d는 N이다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 a 및 c는 각각 N이고; b는 수소이고; d는 C(R3a)이며, 여기서 고리 정점 d상의 R3a는 수소가 아니다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 a는 N이고; b는 C(R3a)이며, 여기서 고리 정점 b상의 R3a는 수소가 아니고; c 및 d는 각각 수소이다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 a는 N이고; b 및 c는 각각 수소이고; d는 C(R3a)이며, 여기서 고리 정점 d상의 R3a는 수소가 아니다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 a는 C(R3a)이며, 여기서 고리 정점 a상의 R3a는 수소가 아니고; b는 N이고; c 및 d는 각각 수소이다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 a는 N이고; b 및 d는 각각 수소이고; c는 C(R3a)이며, 여기서 고리 정점 c상의 R3a는 수소가 아니다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 a 및 c는 각각 N이고; b는 수소이고; d는 C(R3a)이며, 여기서 고리 정점 d상의 R3a는 수소가 아니다.
또 다른 구체예에서, 화학식 Ia를 지닌 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ia1 또는 Ia2 또는 이의 N-옥시드로 표현된다:
Figure 112007095154410-PCT00005
상기 식에서, 기호 R2c는 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; 기호 R2d는 -SRc, -O-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -ORc 및 -NRdC(O)Rc로부터 선택되고; 고리 정점 a, b, c 및 d 각각은 N 및 C(R3a)로부터 독립적으로 선택되며, 상기 고리 정점 중 1개 내지 2개는 N이고; 각각의 R3a는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, -S(O)2Rh, 아미노, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴 및 티아졸릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 한 가지 구체예에서, 고리 정점 d는 N이다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 b는 N이다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 c는 N이다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 d는 N이다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 a는 N이고; b 및 d는 각각 수소이고; c는 C(R3a)이며, 여기서 R3a는 수소가 아니다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 a는 C(R3a)이며, 여기서 고리 정점 a상의 R3a는 수소가 아니고; b는 N이고; c 및 d는 각각 수소이다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 a는 N이고; b 및 c는 각각 수소이고; d는 C(R3a)이며, 여기서 고리 정점 d상의 R3a는 수소가 아니다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 a는 C(R3a)이며, 여기서 고리 정점 a상의 R3a는 수소가 아니고; b 및 c는 각각 수소이고; d는 N이다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 a는 C(R3a)이며, 여기서 고리 정점 a상의 R3a는 수소가 아니고; b 및 d는 각각 N이고; c는 수소이다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 a 및 b는 각각 수소이고; c는 C(R3a)이며, 여기서 고리 정점 c상의 R3a는 수소가 아니고; d는 N이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 Ia를 지닌 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ia3 및 Ia4 또는 이의 N-옥시드로 표현된다:
Figure 112007095154410-PCT00006
상기 식에서, R2c는 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; R2d는 -SRc, -O-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -ORc 및 -NRdC(O)Rc로부터 선택되고; R2a는 F, Cl, Br, I, -CO2Me, -CONH2, CN, 옥사졸릴, -CH2NH2, -CH2NHMe, 및 -CH2NMe2로 구성된 군으로부터 선택되고; 고리 정점 a, b, c 및 d 각각은 N 및 C(R3a)로부터 독립적으로 선택되고, 상기 고리 정점 중 1개 내지 2개는 N이고; 각각의 R3a는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, -S(O)2Rh, 아미노, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴 및 티아졸릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 한 가지 구체예에서, 고리 정점 a는 N이다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 b는 N이다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 c는 N이다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 d는 N이다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 a는 C(R3a)이며, 여기서 고리 정점 a상의 R3a는 수소가 아니고; b는 N이고; c 및 d는 각각 수소이다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 a는 N이고; b 및 c는 각각 수소이고; d는 C(R3a)이며, 여기서 고리 정점 d상의 R3a는 수소가 아니다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 a는 C(R3a)이며, 여기서 고리 정점 a상의 R3a는 수소가 아니고; b 및 c는 각각 수소이고; d는 N이다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 a는 C(R3a)이며, 여기서 고리 정점 a상의 R3a는 수소가 아니고; b 및 d는 각각 N이고; c는 수소이다. 또 다른 구체예에서, 고리 정점 a 및 b는 각각 수소이고; c는 C(R3a)이며, 여기서 고리 정점 c상의 R3a는 수소가 아니고; d는 N이다.
화학식 Ia 및 Ib를 지닌 특히 관심있는 특정 화합물 패밀리는 표 1에 제시된 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 N-옥시드로 구성된다.
표 1
1. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일-에탄온
2. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일-에탄온
3. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-클로로-피라졸로 [3,4-b]피리딘-2-일)-에탄온
4. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(피라졸로[3,4-b]피라진-1-일-7-옥시드)-에탄온
5. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(피라졸로[3,4-b]피라진-1-일-7-옥시드)-에탄온
6. 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일-에탄온.
7. 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일-에탄온.
8. 2-(3-아미노-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진-1-일]-에탄온.
9. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-클로로-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온.
10. 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(3-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온.
11. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일-에탄온.
12. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일-에탄온.
13. 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일-에탄온.
14. 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일-에탄온.
15. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-피리딘-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온.
16. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-티아졸-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온.
17. 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일-에탄온.
18. 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일-에탄온.
19. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온.
20. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-옥사졸-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온.
21. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-플루오로-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온.
22. 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(3-옥사졸-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온
23. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일-에탄온
24. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일-에탄온
25. 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일-에탄온
26. 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(3-티아졸-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온
27. 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(3-피리딘-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온
28. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온
29. 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진-1-일]~2-(3-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온
30. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-티아졸-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온
31. 1-{2-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴
32. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일-2-옥시드)-에탄온
33. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(6-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온
34. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(6-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-에탄온
35. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-모르폴린-4-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온
36. 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일-에탄온
37. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일-6-옥시드)-에탄온
38. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)-에탄온
39. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-에탄온
40. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온
41. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-메탄설포닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온
42. 2-(3-아지도메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온
43. (1-{2-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-메탄설폰산
44. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(5-클로로-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온
45. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)-에탄온
46. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-에탄온
47. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-메톡시-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-에탄온
48. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(6-클로로-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-에탄온
49. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(6-클로로-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온
50. 2-(6-아지도-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온
51. 2-(6-아미노-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온
52. 2-(7-아지도-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온
53. 2-(7-아미노-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온
54. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-옥사졸-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-에탄온
55. 2-(5-아미노-3-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온
56. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-메틸-5-니트로-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온
57. 2-(3-아미노-6-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온
58. 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온
59. 1-{2-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-히드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복사미딘
60. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-[l,2,4]옥사디아졸-3-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온
61. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-에탄온
62. N-(1-{2-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-아세트아미드
63. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-메탄설포닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온
64. 2-(3-아미노메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온
65. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온
66. 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(3-요오도-피라졸로 [3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온
67. 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-옥사졸-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온
화학식 Ia 및 Ib를 지닌 특히 관심있는 특정 화합물의 또 다른 패밀리는 표 2에 제시된 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 N-옥시드로 구성된다.
화합물의 제조
하기 실시예에서 제공된 바와 같이, 본 발명의 화합물 및 중간체는 성분 조합 (component assembly) 방식으로 당업자에 의해 제조될 수 있다. 반응식 1A 내지 1M에는 다양한 아자인다졸 유형 유도체를 제조하기 위한 다양한 방법이 예시되어 있다. 이들 반응식 각각의 경우, X는 할로겐이고; Nu는 친핵성 기이고; 아릴 고리내의 기호
Figure 112007095154410-PCT00007
은 상기 아릴 고리 정점(들) 중 1개 내지 2개의 탄소(들)이 질소 원자(들)로 대체된 것을 나타내고; L은 리간드이고; 비간섭성 (non-interferring) 치환기는 -R, -R', -R", 및 -R'"로서 제공된다.
반응식 1A
반응식 1A는 할로-피리딘-카르브알데히드 또는 케톤으로부터 아자인다졸 유도체의 합성을 도시한다.
Figure 112007095154410-PCT00008
반응식 1B
반응식 1B는 할로-시아노피리딘으로부터 아자인다졸 유도체의 합성을 도시한다.
Figure 112007095154410-PCT00009
반응식 1C
반응식 1C는 아미노-메틸-피리딘으로부터 아자인다졸 유도체의 합성을 도시한다.
Figure 112007095154410-PCT00010
반응식 1D
반응식 1D는 아자인다졸 유도체와 α-할로아세테이트 또는 α-할로아세트아미드의 반응을 도시한다.
Figure 112007095154410-PCT00011
반응식 1E
반응식 1E는 아자인다졸 유도체와 친전자성 할로겐원 (X+)의 반응을 도시한다.
Figure 112007095154410-PCT00012
반응식 1F
반응식 1F는 할로-아자인다졸 유도체의 금속 보조된 커플링 반응을 도시한다.
Figure 112007095154410-PCT00013
반응식 1G
반응식 1G는 할로-아자인다졸 유도체의 금속 보조된 아민화 반응을 도시한다.
Figure 112007095154410-PCT00014
반응식 1H
반응식 1H는 아자인다졸 유도체의 아민화를 도시한다.
Figure 112007095154410-PCT00015
반응식 1I
반응식 1I는 아자인다졸 유도체의 작용기화를 도시한다.
Figure 112007095154410-PCT00016
반응식 1J
반응식 1J는 피라졸로피라진 유도체의 합성을 도시한다.
Figure 112007095154410-PCT00017
반응식 1K
반응식 1K는 피라졸로피리미딘 유도체의 합성을 도시한다.
반응식 1L
반응식 1L은 피라졸로피리미딘 유도체의 합성을 도시한다.
Figure 112007095154410-PCT00019
반응식 1M
반응식 1M은 본 발명의 N-옥시드 유도체의 합성을 도시한다.
Figure 112007095154410-PCT00020
IV. 약제 조성물
상기 제공된 화합물 이외에, 인간 및 동물에서 CCR1 활성을 조절하기 위한 조성물은 전형적으로 약제학적 담체 또는 희석제를 함유한다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 지정된 성분들을 지정된 양으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라 지정된 양의 지정된 성분들의 배합물로부터 직접적으로 또는 간접적으로 유래되는 임의의 생성물도 포함하도록 의도된다. "약제학적으로 허용되는"이란 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분들과 양립가능하고, 제형의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 약제 조성물은 편리하게는 단위 투여형으로 제공될 수 있고, 약학 및 약물전달 분야에 널리 공지된 방법 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분들을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약제 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세 분할된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 철저히 회합시킨 후, 필요에 따라 생성물을 요망되는 제형으로 성형함으로써 제조된다. 약제 조성물에서, 활성 목적 화합물은 질병의 경과 또는 상태에 대해 요망되는 효과를 생성시키기에 충분한 양으로 포함된다.
활성 성분을 함유하는 약제 조성물은 경구용으로 적합한 형태로 존재할 수 있고, 이의 예로는 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 미국 특허 출원 2002-0012680에 기재된 에멀젼 및 자체 에멀시피케이션 (self emulsification), 경질 또는 연질 캡슐, 시럽, 엘릭서, 용액, 협측 패치, 경구용 겔, 츄잉검, 저작성 정제, 발포성 분말 및 발포성 정제가 있다. 경구적으로 사용하고자 하는 조성물은 약제 조성물의 제조를 위해 당 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 약제학적으로 격조있고 풍미있는 제제를 제공하기 위해 감미제, 착향제, 착색제, 산화방지제 및 방부제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 약제학적으로 허용되는 비독성 부형제와 함께 함유한다. 이러한 부형제의 예로는 비활성 희석제, 예를 들어 셀룰로오스, 이산화 규소, 산화 알루미늄, 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 글루코오스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨; 과립화 및 붕해 작용제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 PVP, 셀룰로오스, PEG, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈컴이 있을 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키기 위한 공지된 기술에 의해 장용 또는 다른 방식으로 코팅되어 장기간에 걸쳐 지속적 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 또한, 이들은 미국 특허 제 4,256,108호, 제 4,166,452호 및 제 4,265,874호에 기재된 기술에 의해 코팅되어 조절 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성할 수 있다.
또한, 경구용 제형은 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐로서 제공되거나 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 또한, 에멀젼은 오일과 같은 수혼화성(water miscible)이지 않은 성분으로 제조될 수 있고, 모노디글리세리드, PEG 에스테르 등과 같은 계면활성제로 안정화될 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조를 위해 적합한 부형제와 함께 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시-프로필메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아이고; 분산제 또는 습윤제는 천연 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 방부제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을, 식물성 오일, 예를 들어 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유 중에 현탁시키거나, 광유, 예를 들어 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 비스왁스(beeswax), 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예를 들어 상기 제시된 감미제 및 착향제가 풍미있는 경구용 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 함께 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 앞서 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 착향제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 약제 조성물은 수중유 에멀젼 형태로 존재할 수 있다. 유성상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 천연 검, 예를 들어 검 아카시아 또는 검 트라가칸트, 천연 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래되는 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 또한, 에멀젼은 감미제 및 착향제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭서는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스를 사용하여 제형화될 수 있다. 또한, 이러한 제형은 점활제(demulcent), 방부제 및 착향제 및 착색제를 함유할 수 있다. 경구용 용액은 예를 들어 시클로덱스트린, PEG 및 계면활성제와 배합된 형태로 제조될 수 있다.
약제 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유지성(oleagenous) 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있는데, 이의 예로는 1,3-부탄 디올 중의 용액이 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매로는 물, 링거액 및 등장성 염화 나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유 (fixed oil)가 용매 또는 현탁 매질로서 편리하게 사용된다. 이를 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 저자극성(bland) 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용약물의 제조에 사용된다.
또한, 본 발명의 화합물은 약물의 직장 투여를 위해 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약물을, 보통 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 용액 또는 연고에 의한 안구 전달에 의해 투여될 수 있다. 추가로, 당해 화합물의 경피 전달은 이온토포레시스(iontophoretic) 패치 등에 의해 달성될 수 있다. 국소적 사용을 위해서는, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 본원에서, 국소적 적용이란 또한 구강 세척액 및 양치질약(gargle)의 사용을 포함하는 것으로 의도된다.
또한, 본 발명의 화합물은 표적가능한 약물 담체로서 적합한 중합체인 담체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체로는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀 또는 폴리히드록시에틸-아스파르타미드-페놀이 있을 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 조절 방출을 달성하는 데에 유용한 생분해성 중합체의 부류인 담체에 커플링될 수 있는데, 이러한 중합체의 예로는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프롤락탐, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교된 또는 양극성 블록 공중합체가 있다. 중합체 및 반투과성 중합체 매트릭스는 성형된 물품, 예를 들어 밸브, 스텐트, 튜빙(tubing), 보철물(prosthesis) 등으로 형성될 수 있다. 본 발명의 한 가지 구체예에서, 본 발명의 화합물은 스텐트 또는 스텐트-그래프트 (stent-graft) 장치로서 형성되는 중합체 또는 반투과성 중합체 매트릭스에 커플링된다.
V. CCR1에 의해 조절되는 질병을 치료하는 방법
또 다른 일면에서, 본 발명은 CCR1 매개된 질환 또는 질병을 지닌 피검체에게 치료적 유효량의 상기 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 CCR1 매개된 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 본원에서 "피검체"란 동물, 예를 들어 비제한적으로 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하는 포유동물을 포함하는 것으로 규정된다.
CCR1은 면역 세포 기능의 특정 일면, 더욱 일반적으로는 인간과 같은 포유동물의 광범위한 세포 유형상에서의 CCR1 발현과 관련된 기능을 간섭하거나 이러한 기능을 촉진하기 위한 표적을 제공한다. CCR1을 억제하는 화합물은 치료 목적으로 단핵구, 대식구, 림프구, 과립구, NK 세포, 비만 세포, 수지상 세포, 호중구 및 특정 면역 유래 세포 (예를 들어, 파골세포) 기능을 조절하는 데에 있어서 특히 유용하다. 따라서, 본 발명은 광범위한 염증 및 면역조절 장애 및 질병 (참조: Saeki, et al., Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003))의 예방 및/또는 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
예를 들어, CCR1의 하나 이상의 기능을 억제하는 본 발명의 화합물은 면역 장애와 관련된 염증 또는 세포 침윤을 억제 (즉, 감소 또는 예방)하기 위해 투여될 수 있다. 결과적으로, 하나 이상의 염증 과정, 예를 들어 백혈구 유주 또는 침윤, 화학주성, 세포외유출(exocytosis) (예를 들어, 효소, 히스타민의 세포외유출) 또는 염증 매개물질 방출이 억제될 수 있다. 예를 들어, 염증 부위 (예를 들어, 관절염의 경우 환부 관절 또는 MS의 경우 CNS)로의 단핵구 침윤이 본 발명의 방법에 따라 억제될 수 있다.
유사하게는, CCR1의 하나 이상의 기능을 촉진하는 본 발명의 화합물이 염증 반응, 예를 들어 백혈구 유주, 화학주성, 세포외유출 (예를 들어, 효소, 히스타민의 세포외유출) 또는 염증 매개물질 방출을 자극하여 염증 과정을 유익하게 자극하기 위해 투여된다. 예를 들어, 세균 감염에 대항하기 위해 단핵구가 동원될 수 있다.
염증, 면역 장애 및 감염과 관련된 질병 및 질환은 본 발명의 방법을 사용하여 치료될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 질병 또는 질환은 염증 또는 자가면역 반응을 조절하기 위해 면역 세포, 예를 들어 단핵구, 대식구, 림프구, 과립구, NK 세포, 비만 세포, 수지상 세포 또는 특정 면역 유래 세포 (예를 들어, 파골세포)의 작용이 억제되거나 촉진되어야 하는 질병 또는 질환이다.
구체예의 한 가지 군에서, 인간 또는 다른 종의 만성 질병을 포함하는 질병 또는 질환이 CCR1 기능의 조절물질로 치료될 수 있다. 이러한 질병 또는 질환으로는 (1) 알레르기 질병, 예를 들어 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 (insect sting) 알레르기 및 식품 알레르기, (2) 염증성 장 질환,예를 들어 크론병, 궤양 결장염, 회장염 및 장염, (3) 질염, (4) 건선 및 염증성 피부병, 예를 들어 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기 및 소양증, (5) 혈관염, (6) 척추관절병증, (7) 피부경화증, (8) 천식 및 호흡기 알레르기성 질병, 예를 들어 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 과민성 폐 질병 등, (9) 자가면역 질병, 예를 들어 섬유조직염(fibromyalagia), 피부경화증(scleroderma), 강직 척추염, 연소성(juvenile) RA, 스틸(Still)병, 다관절성(polyarticular) 연소성 RA, 소수관절성(pauciarticular) 연소성 RA, 류마티스성 다발근육통 (polymyalgia rheumatica), 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 다관절성 관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반 루푸스, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 사구체신염 등, (10) 이식 거부 (동종이식 거부 및 이식편 대 숙주 질병을 포함함), 및 (11) 바람직하지 못한 염증 반응 또는 면역 장애가 억제되어야 하는 기타 질병, 예를 들어 죽상경화증 및 재협착을 포함하는 심혈관 질병, 근육염, 신경퇴행성 질병 (예를 들어, 알츠하이머병), 뇌염, 수막염, 간염, 신염, 패혈증, 사르코이드증, 알레르기성 결막염, 이염(otitis), 만성 폐쇄성 폐 질병, 부비동염(sinusitis), 베쳇(Behcet) 증후군 및 통풍 및 (12) 셀리악(Celiac)병과 같은 면역 매개된 식품 알레르기가 있다.
또 다른 구체예의 군에서, 질병 또는 질환은 CCR1 기능의 조절물질로 치료될 수 있다. CCR1 기능의 조절물질로 치료되는 질병의 예로는 암, 심혈관 질병, 혈관형성 또는 혈관신생이 역할을 하는 질병 (신생물 질병, 망막병증 및 황반 변성), 감염성 질병 (바이러스 감염, 예를 들어 HIV 감염, 및 세균 감염) 및 면역억제 질병, 예를 들어 장기 이식 질환 및 피부 이식 질환이 있다. "장기 이식 질환"이란 용어는 골수 이식 질환 및 고형 장기 (예를 들어, 신장, 간, 폐, 심장, 췌장 또는 이들의 조합) 이식 질환을 포함하도록 의도된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 광범위한 염증 및 면역조절 장애 및 질병의 예방 및 치료에 유용하다.
치료하고자 하는 질병 및 피검체의 상태에 따라, 본 발명의 화합물들은 경구, 비경구 (예를 들어, 근내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내(intracisternal) 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 임플란트), 인플랜테이션(implantation) (예를 들어, 화합물이 스텐트 장치에 커플링된 경우), 흡입 스프레이, 비내, 질내, 직장, 설하 또는 국소 투여 경로에 의해 투여될 수 있고, 단독으로 또는 함께 각각의 투여 경로를 위해 적합한 약제학적으로 허용되는 통상적이고 비독성인 담체, 애쥬번트 및 비히클을 함유하는 적절한 단위 투여 제형으로 제형화될 수 있다.
케모카인 수용체 조절을 필요로 하는 질환의 치료 또는 예방에서, 적합한 투여량 수준은 일반적으로 일(day) 당 환자 체중 kg 당 약 0.001 내지 100 mg이고, 이는 1회 또는 다회 투여로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여량 수준은 일 당 약 0.01 내지 약 25 mg/kg; 더욱 바람직하게는 일 당 약 0.05 내지 약 10 mg/kg 이다. 적절한 투여량 수준은 일 당 약 0.01 내지 25 mg/kg, 일 당 약 0.05 내지 10 mg/kg, 또는 일 당 약 0.1 내지 5 mg/kg일 수 있다. 이러한 범위내에서, 투여량은 일 당 0.005 내지 0.05, 0.05 내지 0.5 또는 0.5 내지 5.0 mg/kg일 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 바람직하게는 치료하고자 하는 환자에 대한 투여량의 증상에 따른 조정을 위해 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 및 1000.0 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 본 발명의 화합물은 일 당 1 내지 4회, 바람직하게는 일 당 1회 또는 2회 요법으로 투여될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대해 특정 투여량 수준 및 투여 빈도가 달라질 수 있고, 이는 사용되는 특정 화합물의 활성, 그러한 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 피검체의 연령, 체중, 유전적 특성, 전반적인 건강, 성별 및 식이를 포함하는 다양한 인자 뿐만 아니라 투여 방식 및 시간, 배설비, 약물 병용 (drug combination), 및 치료중인 피검체의 특정 질환의 중증도에 좌우된다.
염증, 면역 장애, 감염 및 암과 관련된 질병 및 질환은 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법으로 치료되거나 예방될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 관심있는 질환 또는 질병, 예를 들어 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 다관절성 관절염, 다발성 경화증, 알레르기 질병, 건선, 아토피성 피부염 및 천식, 및 상기 언급된 질병을 포함하는 염증 또는 자가면역 장애, 질환 및 질병을 예방하고 치료하는 데에 관련 유용성을 지닌 다른 화합물 및 조성물과 병용될 수 있다.
예를 들어, 염증 또는 자가면역, 예를 들어 관절염 관련된 골 손실의 치료 또는 예방에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 항염증제 또는 진통제, 예를 들어 아편(opiate) 효능제, 리폭시게나제 억제제, 예를 들어 5-리폭시게나제 억제제, 시클로옥시게나제 억제제, 예를 들어 시클로옥시게나제-2 억제제, 인터류킨 억제제, 예를 들어 인터류킨-1 억제제, NMDA 길항제, 질소 산화물 억제제, 질소 산화물의 합성 억제제, 비스테로이드성 항염증제, 또는 시토카인 억제 항염증제와 함께 사용될 수 있는데, 예를 들어 아세트아미노펜, 아스피린, 코데인(codeine), 펜타닐(fentanyl), 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 모르핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 스테로이드성 진통제, 서펜타닐(sufentanyl), 설린닥, 테니답 등과 같은 화합물과 함께 사용될 수 있다. 유사하게는, 본 발명의 화합물 및 조성물은 상기 언급된 진통제; 증강제(potentiator), 예를 들어 카페인, H2 길항제 (예를 들어, 라니티딘(ranitidine)), 시메티콘(simethicone), 알루미늄 또는 마그네슘 히드록시드; 충혈제거제(decongestant), 예를 들어 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 실로메타졸린, 프로필헥세드린, 또는 레보 데속시 에페드린 (levo desoxy ephedrine); 진해제(antitussive), 예를 들어 코데인, 히드로코돈, 카라미펜, 카르베타펜탄 또는 덱스트로메토르판; 이뇨제; 및 진정작용성 또는 비진정작용성 항히스타민제와 함께 투여될 수 있다.
마찬가지로, 본 발명의 화합물 및 조성물은 본 발명의 화합물 및 조성물이 유용한 질병 또는 질환의 치료, 예방, 억제 또는 개선에 사용되는 다른 약물과 함께 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 통상적으로 사용되는 양 및 경로를 통해 본 발명의 화합물 또는 조성물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조성물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 또는 조성물 이외에 이러한 다른 약물을 함유하는 약제 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제 조성물은 본 발명의 화합물 또는 조성물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분 또는 치료 약물을 추가로 함유하는 약제 조성물을 포함한다. 별개로 투여되거나 동일한 약제 조성물로 투여되는, 본 발명의 화합물 또는 조성물과 병용될 수 있는 다른 치료 약물의 예로는 비제한적으로 다음과 같은 약물이 있다: (a) VLA-4 길항제, (b) 코르티코스테로이드, 예를 들어 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 프레니솔론, 덱사메타손, 플루티카손, 히드로코르티손, 부데소니드, 트리암시놀론, 살메테롤, 살메테롤, 살부타몰, 포르메테롤; (c) 면역억제제, 예를 들어 시클로스포린 (시클로스포린 A, 산디뮨®(Sandimmune®), 네오랄®(Neoral®)), 타크롤리무스 (FK-506, 프로그래프®(Prograf®)), 라파마이신 (시롤리무스, 라파뮨®(Rapamune®)) 및 기타 FK-506 유형 면역억제제, 및 미코페놀레이트, 예를 들어 미코페놀레이트 모페틸 (셀셉트®(CellCept®)); (d) 항히스타민제 (H1-히스타민 길항제), 예를 들어 브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로이페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌나민, 히드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 시프로펩타딘, 안타졸린, 페니라민 피릴라민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 데스카르보에톡시로라타딘 등; (e) 비스테로이드성 항천식제 (예를 들어, 테르부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 비톨테롤 및 피르부테롤), 테오필린, 크로몰린 나트륨, 아트로핀, 이프라트로퓸 브로마이드, 류코트리엔 길항제 (예를 들어, 자프믈루카스트( zafmnlukast), 몬텔루카스트, 프라늘루카스트, 이랄루카스트, 포빌루카스트 및 SKB-106,203), 류코트리엔 생합성 억제제 (질루톤(zileuton), BAY-1005); (f) 비스테로이드성 항염증제 (NSAID), 예를 들어 프로피온산 유도체 (예를 들어, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 르니로프로펜(rniroprofen), 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체 (예를 들어, 인도메타신, 아세메타신, 아클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 설린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체 (예를 들어, 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 비페닐카르복실산 유도체 (예를 들어, 디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄 (예를 들어, 이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시캄), 살리실레이트 (예를 들어, 아세틸 살리실산 및 설파살라진) 및 피라졸론 (예를 들어, 아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존 및 페닐부타존); (g) 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 예를 들어 셀레콕시브 (셀레브렉스®(Celebrex®)) 및 로페콕시브 (비옥스®(Vioxx®)); (h) 포스포디에스테라제 유형 IV (PDE IV)의 억제제; (i) 금 화합물, 예를 들어 오라노핀(auranofin) 및 오로티오글루코오스(aurothioglucose), (j) 에타네르셉트(etanercept) (엔브렐®(Enbrel®)), (k) 항체 치료제, 예를 들어 오르토클론 (OKT3), 다클리주맙 (제네팍스®(Zenapax®)), 바실릭시맙 (시뮬렉트®(Simulect®)) 및 인플릭시맙 (레미케이드®(Remicade®)), (l) 기타 케모카인 수용체 길항제, 특히 CCR5, CXCR2, CXCR3, CCR2, CCR3, CCR4, CCR7, CX3CRl 및 CXCR6; (m) 윤활제 또는 연화제(emollient), 예를 들어 페트로라툼 및 라놀린, (n) 각질용해제 (예를 들어, 타자로텐), (o) 비타민 D3 유도체, 예를 들어 칼시포트리엔 또는 칼시포트리톨 (도보넥스®(Dovonex®)), (p) PUVA, (q) 안트랄린 (드리트로크렘®(Drithrocreme®)), (r) 에트레티네이트 (테지손®(Tegison®)) 및 이소트레티노인 및 (s) 다발성 경화증 치료제, 예를 들어 인터페론 β-1β (베타세론®(Betaseron®)), 인터페론 (β-lα (아보넥스®(Avonex®)), 아자티오프린 (이뮤렉®(Imnurek®), 이뮤란®(Imuran®)), 글라티라머 아세테이트 (카폭손®(Capoxone®)), 글루코코르티코이드 (예를 들어, 프레드니솔론) 및 시클로포스파미드 (t) DMARDS, 예를 들어 메토트렉세이트 (u) 기타 화합물, 예를 들어 5-아미노살리실산 및 이의 프로드럭(prodrug); 히드록시클로로퀸; D-페니실라민; 대사길항물질(antimetabolite), 예를 들어 아자티오프린, 6-메르캅토퓨린 및 메토트렉세이트; DNA 합성 억제제, 예를 들어 히드록시우레아 및 미세관 붕괴제, 예를 들어 콜히친. 본 발명의 화합물 대 제 2 활성 성분의 중량비는 달라질 수 있는데, 이는 각각의 성분의 유효 투여량에 좌우된다. 일반적으로, 각각의 성분의 유효량이 사용된다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 NSAID와 병용되는 경우, 본 발명의 화합물 대 NSAID의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200 이다. 또한, 본 발명의 화합물과 다른 활성 성분들의 병용은 일반적으로 상기 언급된 범위내에서 이루어질 것이지만, 각각의 경우 각 활성 성분의 유효량이 사용되어야 한다.
VI. 실시예
하기 실시예는 예시를 위해 제공되는 것이며, 청구된 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다.
하기 사용된 시약 및 용매는 상업적 공급원, 예를 들어 알드리치 케미칼 코. (Aldrich Chemical Co.; Milwaukee, Wisconsin, USA)로부터 구입할 수 있다. 1H-NMR 스펙트럼은 바리안 머큐리 (Varian Mercury) 400 MHz NMR 분광계로 기록하였다. 유의할 만한 피크는 TMS와 관련하여 제공되고, 다중도 (s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선) 및 양성자 수의 순서로 표로 작성된다. 질량 분광법 결과는 질량/전하 비에 이은 각각의 이온의 상대 존재비 (괄호안에 표시됨)로서 보고된다. 하기 실시예에서, 하나의 m/e 값이 가장 흔한 원자 동위원소를 함유하는 M+H (또는 지시된 경우 M-H)에 대해 보고된다. 동위원소 패턴은 모든 경우 예상 화학식에 상응한다. 전기분무 이온화 (ESI) 질량 분광법 분석은 샘플 전 달을 위해 HP 1100 HPLC를 사용하는 휴렛-패커드 MSD 전기분무 질량 분광계로 수행하였다. 통상적으로 분석물을 0.1 mg/mL로 메탄올에 용해시키고, 1 마이크로리터를 전달 용매를 사용하여 100 내지 1500 달톤을 스캐닝하는 질량 분광계내로 주입시켰다. 모든 화합물은 전달 용매로서 1% 포름산이 함유된 아세토니트릴/물을 사용하여 포지티브 ESI모드로 분석할 수 있었다. 하기 제공된 화합물들은 또한 전달 시스템으로서 아세토니트릴/물 중의 2 mM NH4OAc를 사용하여 네거티브 ESI 모드로 분석할 수 있었다.
본 발명의 범위에 속하는 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 반응을 사용하여 하기 기재된 바와 같이 합성할 수 있다. 본 발명의 아자인다졸 유도체 및 특정 화합물에 대한 유용한 방법의 예는 하기 제공되어 있거나 본원의 다른 부분에 제공되어 있다. 하기 기재되는 합성법의 설명에서, 아릴피페라진 및 헤테로방향족 서브유닛 전구체의 일부는 상업적 공급원으로부터 구입하였다. 이러한 상업적 공급원으로는 알드리치 케미칼 코., 아크로스 오가닉스(Acros Organics), 라이언 사이언티픽 인코포레이티드 (Ryan Scientific Incorporated), 오크우드 프로덕츠 인코포레이티드 (Oakwood Products Incorporated), 랭캐스터 케미칼스 (Lancaster Chemicals), 시그마 케미칼 코. (Sigma Chemical Co.), 랭캐스터 케미칼 코. (Lancaster Chemical Co.), 티씨아이-아메리카 (TCI-America), 알파 애사 (Alfa Aesar), 다보스 케미칼스 (Davos Chemicals), 및 지에프에스 케미칼스 (GFS Chemicals)가 있다. 특정한 관련 아릴피페라진 화합물이 상업적으로 구입될 수 있 다. 그 밖의 화합물은 모든 목적을 위해 그 전체내용이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 출원 번호 11/008,774에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 주요부에 기재된 아세틸 단위와 같은 적절하게 최적화된 링커를 사용하여 아릴 피페라진 및 헤테로방향족 서브유닛 (상업적으로 입수된 것이든 하기 방법에 의해 제조된 것이든)을 연결시키기 위해 표준 화학을 사용하였다.
또한, 당업자는 또 다른 방법을 사용하여 본 발명의 표적 화합물을 합성할 수 있음을 인식할 것이고, 본원의 주요부에 기재된 방법은 총망라된 것이 아니며 관심있는 화합물에 대한 광범위하게 적용가능하고 실용적인 방법을 제공하는 것임을 인식할 것이다.
본원에 특허청구된 특정 분자는 다양한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있고, 본 발명의 화합물의 이러한 변이형도 특허청구된다.
위치이성질현상은 유기 화학에서 통상적인 특성이며, 특히 본원에 제공된 특정 구조 유형에 대해 통상적이다. 당업자는 본원에 기재된 화합물의 경우 헤테로방향족 고리 시스템과의 커플링 반응이 검출가능한 위치이성질체 중 하나 또는 이들의 혼합물을 초래할 수 있음을 인식할 것이다.
하기 실시예에서 제공되는 핵심 화합물을 합성하는 데에 사용되는 실험 절차의 상세한 설명은 분자의 물리적 확인 데이터 뿐만 아니라 분자와 관련된 구조적 기재에 의해 설명되는 분자를 생성시킨다.
또한, 당업자는 유기 화학의 표준 워크업 (work up) 절차 동안 산 및 염기가 자주 사용됨을 인식할 것이다. 본원에 기재된 실험 절차 동안 때때로 모화합물 (parent compound)의 염이 생성되는데, 이는 이러한 화합물이 필요한 고유 산도 또는 염기도를 지니는 경우에 그러하다.
실시예 1
1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00021
2-클로로-3-포르밀피리딘 (15.02 g, 106 mmol, 1 eq.), 히드라진 (10 mL, 과량), 및 디옥산 (90 mL)을 밀봉된 튜브에서 배합하고, 150℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 증발시켜서 미정제 잔류물을 제공하고, 이를 디클로로메탄 (600 mL)으로 희석시켰다. 유기 용액을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 황색 분말로서 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다: LCMS (ES) M+H 120.3, Rf 0.20분(Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A= 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴).
실시예 2
3-티아졸-2-일-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00022
밀봉된 튜브내의 디옥산 (3 mL) 중의 2-클로로-3-[(2-티아졸릴)카르보닐]피리딘 (257.5 mg, 1.2 mmol, 1 eq.)의 현탁액에 히드라진 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켜서 미정제 잔류물을 수득하였다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 (300 mL)으로 희석시키고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜서, 황색 분말로서 3-티아졸-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (212.3 mg)을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다: LCMS (ES) M+H 203.5, Rf 2.68분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A= 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴).
실시예 3
1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00023
2-클로로-3-시아노피리딘 (2.77 g), 히드라진 (5 mL), 및 디옥산 (100 mL)을 밀봉된 튜브에서 배합하고, 150℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켜서 미정제 잔류물을 수득하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해시키고, 포화 NaCl 용액 (50 mL)으로 세 척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜서, 황색 고형물로서 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 4
1H-피라졸로[3,4-c]피리딘의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00024
3-N-아세틸아미노-4-메틸피리딘의 제조: 디클로로메탄 (20 mL) 중의 3-아미노-4-메틸피리딘 (540.2 mg, 5.0 mmol, 1 eq.)의 용액에 피리딘 (0.8 mL, 10.0 mmol, 2 eq.) 및 아세트산 무수물 (0.57 mL, 6.0 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 진공하에서 농축시켜서 미정제 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석시키고, 포화 중탄산 나트륨 수용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜서, 황색 고형물로서 3-아세틸아미노-4-메틸피리딘 (400.2 mg)을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
1-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일-에탄온의 제조: 톨루엔 (3 mL) 중의 3-아세틸아미노-4-메틸피리딘 (301.5 mg, 2.0 mmol, 1 eq.)의 현탁액에 3차-부틸 니트라이트 (t-BuONO) (420 μL, 3.2 mmol, 1.6 eq.), 아세트산 무수물 (560 μL, 6.0 mmol, 3 eq.) 및 아세트산 칼륨 (235.2 mg, 2.4 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테 이트 (200 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (50mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜서 미정제 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 15% 에틸 아세테이트/헥산 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 1-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일-에탄온 (20.2 mg)을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
1H-피라졸로[3,4-c]피리딘의 합성: 테트라히드로푸란 (2 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 중의 1-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일-에탄온 (20.2 mg, 0.17 mmol, 1 eq.)의 용액에 수산화 나트륨 수용액 (2M, 0.25 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 진공하에서 농축시켜서 미정제 잔류물을 수득하였다. 미정제 잔류물을 물 (20 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜서, 백색 분말로서 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다: LCMS (ES) M+H 120.3, Rf 0.22분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5μ, 35℃, 1 ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A= 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴).
실시예 5
3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00025
0℃에서 DMF (10 mL) 중의 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (500.0 mg, 4.2 mmol, 1 eq.)의 용액에 요오드 (2.13 g, 8.4 mmol, 2 eq.) 및 수산화 칼륨 (943 mg, 16.8 mmol, 4 eq.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 포화 티오황산나트륨 (Na2S2Os) 용액 (10 mL)으로 서서히 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (3 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜서, 황색 분말로서 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1.02 g)을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다: LCMS (ES) M+H 246.2, Rf 2.17분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A= 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴).
실시예 6
1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(S)-메틸피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일에탄온 및 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(S)-메틸피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00026
2-클로로-1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(S)-메틸피페라진-1-일]에탄온 (아릴피페라진) (4.81 g, 14.32 mmol, 1 eq.), 1H-피라졸[3,4-b]피리딘 (2.27 g, 17.18 mmol, 1.2 eq.), 및 탄산 칼륨 (20.00 g, 143.2 mmol, 10 eq.)을 디메틸포름아미드 (DMF) (10 mL)에 용해시키고, 80℃에서 1시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석시키고, 물 (3 x 150 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 농축시켜서 미정제 잔류물을 수득하였다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 100% 에틸 아세테이트와 1% 트리에틸아민 내지 100% 아세톤과 1% 트리에틸아민)에 의해 정제하여, 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(S)-메틸피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일에탄온 (2.3 g) 및 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(S)-메틸피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일에탄온 (2.5 g)을 수득하였다.
1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-(S)-메틸-피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일-에탄온의 경우; LCMS (ES) M+H 418.5, Rf 2.34min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A= 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴): 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(S)-메틸피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일에탄온의 경우; LCMS (ES) M+H 418.5, Rf 2.00분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A= 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴).
실시예 7
1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-(S)-메틸-피페라진-1-일]-2-(3-옥사졸-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00027
1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-(S)-메틸-피페라진-1-일]-2-(3-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 제조: 이러한 화합물을 실시예 6에 기재된 합성 절차에 따라 합성하였다.
1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-(S)-메틸-피페라진-1-일]-2-(3-옥사졸-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 합성: 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 옥사졸 (40 μL, 0.54 mmol, 3 eq.)의 용액에 n-부틸 리튬 (헥산 중의 2.5 M, 220 μL, 0.54 mmol, 3 eq.)을 적가하였다. 생성된 혼 합물을 추가 30분간 -78℃에서 교반시킨 후, ZnCl2 (THF 중의 0.5M, 1.5 mL, 0.72 mmol, 4 eq.)을 첨가하였다. 반응 용액을 0℃로 가온되게 하고, 1시간 교반시킨 후, 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-(S)-메틸-피페라진-1-일]-2-(3-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온 (100.2 mg, 0.18 mmol, 1 eq.) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (22.3 mg, 0.018, 0.1 eq.)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 48시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석시켰다. 반응 혼합물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜서 미정제 생성물을 수득하였다. 제조 HPLC에 의해 정제하여 요망되는 생성물인 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-(S)-메틸-피페라진-1-일]-2-(3-옥사졸-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온을 백색 분말 (38.5 mg)로서 수득하였다: LCMS (ES) M+H 485.5, Rf 2.56분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A= 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1 % 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴).
실시예 8
1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일에탄온 및 1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-b] 피리딘-2-일에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00028
2개의 표제 화합물을 실시예 6에 기재된 합성 절차에 따라 합성하였다: 1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일에탄온의 경우; 1H NMR (400 MHz5 CDCl3) δ 8.57 (dd, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.22(d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (m, 4H), 3.18 (m, 4H); MS (M+H)+: 386.5: 1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일에탄온의 경우; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (dd, 1H), 8.12(s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.20(d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.40 (dd, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.15 (m, 4H); MS (M+H)+: 386.5.
실시예 9
1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성
Figure 112007095154410-PCT00029
1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 10
1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(S)-메틸피페라진-1-일]-2-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일-에탄온 및 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(S)-메틸피페라진-1-일]-2-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00030
2개의 표제 화합물을 실시예 6에 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(S)-메틸피페라진-1-일]-2-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일-에탄온의 경우: LCMS (ES) M+H 418.5, Rf 1.74분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A= 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴): 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(S)-메틸피페라진-1-일]-2-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일-에탄온의 경우; LCMS (ES) M+H 418.5, Rf 1.69분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A= 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴).
실시예 11
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-c]피리딘-1- 일-에탄온 및 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00031
2개의 표제 화합물을 실시예 6에 기재된 절차에 따라 합성하였다: 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일-에탄온의 경우; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.02 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (m, 4H), 3.14 (m, 4H) MS (M+H)+, 386.5: 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일-에탄온의 경우; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ) 9.22 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.14 (m, 4H). MS (M+H)+, 386.5.
실시예 12
1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일-에탄온 및 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일-에탄온의 합성.
!
2개의 표제 화합물을 실시예 6에 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일-에탄온의 경우: LCMS (ES) M+H, 404.5, Rf 2.14분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A= 0.1 % 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1 % 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴): 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일-에탄온의 경우; LCMS (ES) M+H, 404.5, Rf 1.76분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A= 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1 % 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴).
실시예 13
1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-(S)-메틸-피페라진-1-일]-2-(3-티아졸-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 합성.
!
표제 화합물을 실시예 6에 기재된 절차에 따라 합성하였다: LCMS (ES) M+H 501.5, Rf 2.82분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A= 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴).
실시예 14
3-피리드-2-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00032
표제 화합물을 실시예 2에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
실시예 15
1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-(S)-메틸-피페라진-1-일]-2-(3-피리딘-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00033
표제 화합물을 실시예 6에 기재된 절차에 따라 합성하였다: LCMS (ES) M+H 495.54, Rf 2.73분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A= 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴).
실시예 16
3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00034
1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (89 mg) 및 N-클로로숙신이미드 (220 mg)를 CH2Cl2 (4 mL)에서 배합하고, 45℃에서 16시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 50% 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 수득하였다.
실시예 17
1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-(3-클로로피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00035
표제 화합물을 실시예 6에 기재된 절차에 따라 합성하였다: LCMS (ES) M+H 420.5, Rf 2.37분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A= 5 0.1 % 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1 % 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴).
실시예 18
3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성
Figure 112007095154410-PCT00036
0℃에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 2-클로로-3-시아노피리딘 (139 mg)의 용액에 MeMgBr (에테르 중의 3M, 0.67 mL)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 이러한 용액에 HCl 수용액 (2M, 5 mL)을 첨가하였다. 그 후, 반응 용액을 실온에서 추가 16시간 동안 교반시킨 후, 포화 중탄산나트륨 (NaHCO3) 용액을 첨가하여 중화시켰다. 반응 용액을 여과시켜서 임의의 침전물을 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL) 및 염수 (NaCl) 수용액 (10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 (Na2SO4)으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜서, 황색 분말로서 3-아세틸-2-클로로피리딘을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 표제 화합물인 (3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘)을 실시예 2에 기재된 절차에 따라 3-아세틸-2-클로로피리딘으로부터 합성하였다.
실시예 19
1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-(3-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00037
표제 화합물을 실시예 6에 기재된 절차에 따라 합성하였다: LCMS (ES) M+H 400.5, Rf 2.12분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A= 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴).
실시예 20
1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]-2-(3-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00038
표제 화합물을 실시예 6에 기재된 절차에 따라 합성하였다: LCMS (ES) M+H 432.5, Rf 2.42분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A== 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴).
실시예 21
1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-(3-피리딘-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00039
표제 화합물을 실시예 6에 기재된 절차에 따라 합성하였다: LCMS (ES) M+H 463.5, Rf 2.32분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A= 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴).
실시예 22
1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-(3-티아졸-2-일-피라졸로[3, 4-b]피리딘-1-일)에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00040
표제 화합물을 실시예 6에 기재된 절차에 따라 합성하였다: LCMS (ES) M+H 469.5, Rf 2.43분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척 A= 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴).
실시예 23
2-(3-아미노피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00041
1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민 (67 mg), 2-클로로-1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진-1-일]-에탄온 (167 mg) 및 K2CO3 (414 mg)를 DMF (1 mL)에서 배합하고, 80℃에서 2시간 동안 가열한 후, 실온에서 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 제조 HPLC에 의해 정제하여, 황색 분말로서 2-(3-아미노피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸피페라 진-1-일]에탄온을 수득하였다. LCMS (ES) M+H 433.5, Rf 2.06분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A= 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴).
실시예 24
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-옥사졸-2-일-피라졸로 [3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00042
표제 화합물을 실시예 7에 기재된 절차에 따라 합성하였다: LCMS (ES) M+H 453.5, Rf 2.20분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A= 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴).
실시예 25
3-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00043
친전자체로서 셀렉트플루오르™(SelectFluor™) (1-클로로메틸-4-플루오로- 1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트))를 사용하여 실시예 5에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 26
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-플루오로-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00044
표제 화합물을 실시예 6에 기재된 절차에 따라 합성하였다: LCMS (ES) M+H 404.5, Rf 2.27분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A= 0.1 % 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.08% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴).
실시예 27
1-{2-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00045
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온 (128 mg) 및 CuCN (112 mg)을 N-메틸피리돈 (NMP) (1 mL)에서 배합하고, 165℃에서 16시간 동안 가열시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼 합물을 제조 HPLC로 정제하여, 백색 분말로서 1-{2-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다: LCMS (ES) M+H 411.5, Rf 2.33분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A= 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴).
실시예 28
1H-피라졸로[4,3-b]피리딘의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00046
1H-피라졸로[4,3-b]피리딘을 실시예 4에 기재된 절차에 따라 합성하였다: LCMS (ES) M+H 120.3.
실시예 29
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)피페라진-1-일]-2-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일-에탄온 및 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)피페라진-1-일]-2-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00047
2개의 표제 화합물을 실시예 6에 기재된 절차에 따라 합성하였다: 1-[4-(4- 클로로-3-메톡시-페닐)피페라진-1-일]-2-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일-에탄온의 경우; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.19 (m, 2H). LCMS (ES) M+H 386.5 , Rf 1.84분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1x50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴). 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)피페라진-1-일]-2-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일-에탄온의 경우; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.40 (dd, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.13 (m, 4H). LCMS (ES) M+H 386.5, Rf 1.69분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1x50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴).
실시예 30
2-(3-클로로-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-아세트산의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00048
피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일-아세트산 에틸 에스테르의 제조: 이러한 화합물을 2-클로로-1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(S)-메틸피페라진-1-일]에탄온 대신 클로로-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 6에 기재된 절차에 따라 합성하였다 .
(3~클로로-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르의 제조: 1 mL의 디클로로메탄 중의 피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일-아세트산 에틸 에스테르 57 (40.2 mg, 0.2 mmol, 1 eq.)의 용액에 NCS (32.7 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 30분간 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 100 mL의 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기 용액을 50mL의 포화 중탄산나트륨 수용액 및 50 mL의 염수로 세척하여다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 진공하에서 용매를 제거하여, 황색 고형물로서 46.7 mg의 (3-클로로-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.
2-(3-클로로-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-아세트산의 합성: (3-클로로-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르를 1 mL의 MeOH 중의 1N 수산화 리튬 (LiOH) (1 eq.)으로 처리하여, 2-(3-클로로-피라졸로[3,4-b]피리딘~2-일)-아세트산을 수득하고, 이를 추가 정제없이 후속 반응에서 직접 사용하였다: LCMS(ES) M+H 212.0, Rf 0.34분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1x50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1 % 포름산 / 5% 물 / 94.9% 아세토니트릴).
실시예 31
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)피페라진-1-일]-2-(3-클로로-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00049
표제 화합물을 커플링 시약으로서 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)를 사용하여 표준 아미드 형성 조건에 따라 합성하였다: LCMS(ES) M+H 420.4, Rf 2.17분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1x50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A = 0.1 % 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물 / 94.9% 아세토니트릴.
실시예 32
2-(피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일-7-옥시드)-아세트산의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00050
2-(피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일~7-옥시드)-아세트산 에틸 에스테르의 제조: 0℃에서 10 mL의 디클로로메탄 중의 피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일-아세트산 에틸 에스테르 (205.4 mg, 1 mmol, 1 eq.)의 용액에 메타-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA) (345.3 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 반응물을 밤새 교반시켰다. 1 mL의 피리딘을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추가 30분간 교반시킨 후, 용매를 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 200 mL의 디클로로메탄으로 희석시키고, 1 N NaOH 수용액 (10 mL x 2), 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 진공하에서 증발시켜서, 엷은 황색 고형물로서 2-(피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일-7-옥시드)-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다: LCMS(ES) M+H 222.4, Rf 1.48분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물 / 94.9% 아세토니트릴.
2-(피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일-7-옥시드)-아세트산의 합성: 2-(피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일-7-옥시드)-아세트산 에틸 에스테르를 1 mL의 메탄올 (MeOH) 중의 1N LiOH (1 eq.)로 처리하여 2-(피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일-7-옥시드)-아세트산을 수득하였다: LCMS(ES) M+H 194.2, Rf 0.22분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1x50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A = 0 0.1 % 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1 % 포름산 / 5% 물 / 94.9% 아세토니트릴
실시예 33
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)피페라진-1-일]-2-(피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일-7-옥시드)-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00051
표제 화합물을 커플링 시약으로서 HATU를 사용하여 실시예 43에 기재된 표준 아미드 형성 조건에 따라 제조하였다: LCMS(ES) M+H 402.5, Rf 1.54분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1x50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물 / 94.9% 아세토니트릴.
실시예 34
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(6-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00052
2-클로로-3-시아노-6-피콜린을 문헌에 기재된 절차 (Baker et. al, J. Org. Chem., 1980, 45, 1354-1362.)에 따라 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL-H)에 의해 환원시킨 후, 실시예 1에 기재된 히드라진 축합 프로토콜에 따라 처리하여 상 응하는 6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 수득한 후, 이를 실시예 6에 기재된 알킬화 프로토콜에 따라 처리하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다: LCMS (ES) M+H 400.5, Rf 2.161분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척, A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴).
실시예 35
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(6-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00053
(6-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르의 제조: 3 mL의 THF 중의 1H-6-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1 mmol, 1 eq.)의 용액에 질소하에서 0℃에서 NaH (1.5 mmol, 1.5 eq.)를 일부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분간 교반시킨 후, 0℃에서 2-클로로 에틸 아세테이트 (과량)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 추가 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, 수성 혼합물을 300 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 분리하고, 포화 중탄산나트륨 수용액, 염수 용액으로 세척하고, 여과시키고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 유기 용매를 진공하에서 제거하고, 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 50.2 mg의 요망 생성물을 수득하였다: HPLC 체류 시간 = 0.78분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1 % 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 220.1, 실측치 = 220.4.
(6-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-아세트산의 제조: 이러한 화합물을 염기로서 1N LiOH를 사용하여 실시예 30에 기재된 표준 에스테르 가수분해 프로토콜에 따라 합성하였다. 단리된 생성물을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(6-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-에탄온의 합성: 표제 화합물을 커플링 시약으로서 HATU를 사용하여 표준 펩티드 커플링 프로토콜에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.45(d, 1H), 6.40 (dd, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.13 (m, 4H). (M+H)+에 대해 관찰된 LCMS: 400.5.
실시예 36
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-모르폴린-4-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00054
THF (1 mL) 중의 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온 (102.4 mg), 모르폴린 (0.20 mL), 잔트포스(Xantphos) (35 mg), Pd2(dba)3 (18.3 mg) 및 Cs2CO3 (97 mg)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, EtOAc (3 mL)로 희석시키고, 여과시켰다. 여액을 진공하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다: LCMS (ES) M+H 471.6, Rf 2.043분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃5 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척, A : 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴).
실시예 37
1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-(S)-메틸-피페라진-1-일]-2-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00055
표제 화합물을 실시예 6에 기재된 알킬화 프로토콜에 따라 합성하였다: LCMS (ES) M+H 418.4, Rf 2.055분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척, A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.08% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴).
실시예 38
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(6-옥시-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00056
아세트산 (5 mL) 중의 6-아자인다졸 (119 mg), H2O2 (0.2 mL)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 EtOAc (10 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (3 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공하에서 증발시켰다. 미정제 생성물 (N-옥시드)을 실시예 6에 기재된 알킬화 프로토콜에 따라 처리하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다: LCMS (ES) M+H 402.4, Rf 2.147분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척, A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴).
실시예 39
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00057
1H-4-클로로-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성: 2-클로로-4-10 요오도피리딘-3-카르브알데히드 (6.24 mmol, 1 eq.) 및 5 mL의 에탄올의 혼합물에 4mL의 히드라진 (과량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 진공하에서 농축시키고, 미정제 잔류물을 50 mL의 물로 희석시키고, 500 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 그 후, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 미정제 잔류물을 수득하였다. 미정제 잔류물을 10 mL의 디클로로메탄으로 용해시키고, 5분간 교반시켰다. 침전된 고형물을 여과에 의해 단리하고, 2 mL의 디클로로메탄으로 세척하고, 진공하에서 건조시켜서 350.2 mg of 1H-4-클로로-피라졸로[4,3,c]피리딘을 수득하였다: HPLC 체류 시간 = 0.44분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용 (A = 0.1 % 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1 % 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 154.0, 실측치 = 154.3.
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)-에탄온의 합성: 1H-4-클로로-피라졸로[4,3-c]피리딘을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 6에 기재된 알킬화 프로토콜에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ.8.18 (d, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.14 (m, 4 H). (M+H)+에 대해 관찰된 LCMS: 420.4.
실시예 40
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-요오도-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-에탄온 및 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-요오도-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00058
1H-4-요오도-피라졸로[3,4,b]피리딘의 제조: 2-클로로-4-요오도피리딘-3-카르브알데히드 (6.24 mmol, leq.) 및 5 mL의 에탄올의 혼합물에 4mL의 히드라진 (과량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 미정제 잔류물을 50 mL의 물로 희석시키고, 500 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜서 미정제 잔류물을 수득하였다. 이러한 잔류물에 10 mL의 디클로로메탄을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분간 교반시킨 경우, 바람 직하지 못한 고리화 이성질체 (1H-4-클로로-피라졸로[4,3,c]피리딘)이 침전되었고, 이를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공하에서 농축시키고, 실리카겔 컬럼 (헥산 중의 35% 아세톤 내지 헥산 중의 50% 아세톤)에 의해 정제하여, 약 85%의 순도로 250.0 mg의 1H-4-요오도-피라졸로[3,4,b]피리딘을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다: ΗPLC 체류 시간 = 1.22분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용(A = 0.1 % 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1 % 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+Η 계산치 = 246.0, 실측치 = 246.1.
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-요오도-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-에탄온 및 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-요오도-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)-에탄온의 합성: 표제 화합물을 실시예 6에 기재된 표준 알킬화 절차에 따라 합성하였다. 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-요오도-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-에탄온의 경우: ΗPLC 체류 시간 = 2.50분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 512.0, 실측치 = 512.4; 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-요오도-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)-에탄온의 경우: HPLC 체류 시간 = 2.23분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아 세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 512.0, 실측치 = 512.4
실시예 41
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-메틸설포닐-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00059
1 mL의 DMSO 중의 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-요오도-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-에탄온 (0.1 mmol, 1 eq.), CuI (0.3 mmol, 3 eq.) 및 NaSO2Me (0.3 mmol, 1 eq.)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 20 mL의 포화 NH4Cl 수용액 및 200 mL의 EtOAc로 희석시켰다. 희석된 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 그 후, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜서 미정제 생성물을 수득하였다. HPLC에 의해 정제하여 40.2 mg의 요망 생성물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, 1H), 8.49(d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (m, 4H), 3.22 (m+s, 4H+3H). (M+H)+에 대해 관찰된 LCMS: 464.4.
실시예 42
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-아미도메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00060
(3-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)아세트산 에틸 에스테르의 제조: 이러한 화합물을 실시예 6에 기재된 것과 유사한 알킬화 프로토콜에 따라 합성하였다: HPLC 체류 시간 = 2.06분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 0% 내지 100% B의 2.5분 구배 및100% B에서 1.1분 세척을 사용 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 220.1, 실측치 = 220.4.
[3-(브로모메틸)-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)아세트산 에틸 에스테르의 제조: 10 mL의 CCl4 중의 (3-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)에틸 아세테이트 (2.5 mmol, 1 eq.), NBS (3.0 mmol, 1.2 eq.), 및 벤질 퍼옥시드 (0.05 mmol, 0.02 eq.)의 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 500 mL의 EtOAc로 희석시켰다. 그 후, 생성된 용액을 100 mL의 포화 중탄산나트륨 수용액, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중의 20% EtOAc 내지 헥산 중의 35% EtOAc)에 의해 정제하여 450.2 mg의 요망 생성물을 수득하였다: HPLC 체류 시간 = 2.50분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 0% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 298.0, 실측치 = 298.3.
(3-아지도-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)아세트산 에틸 에스테르의 제조: 1 mL의 DMF 중의 (3-(브로모메틸)-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)아세트산 에틸 에스테르 (0.5 mmol, 1 eq.) 및 나트륨 아지드 (1 mmol, 2 eq.)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 150 mL의 EtOAc로 희석시키고, 물 (40 mL X 3), 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여, 135.2 mg의 요망 생성물을 수득하였다: HPLC 체류 시간 = 1.84분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용함 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 261.1, 실측치 = 261.4.
[3-(아지도메틸)-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)아세트산의 제조: 이러한 화합물을 1 N LiOH를 사용하여 실시예 30에 기재된 표준 가수분해 프로토콜에 따라 합성하였다: HPLC 체류 시간 = 1.94분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 0% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용 함 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 233.1, 실측치 = 233.4.
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-아지도메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 제조: 이러한 화합물을 커플링 시약으로서 HATC를 사용하여 하기 실시예 43에 기재된 표준 펩티드 커플링 절차에 따라 합성하였다: HPLC 체류 시간 = 2.36분 (Agilent Zorbax SB-C 18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용함 (A = 0.1 % 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 441.2, 실측치 =441.5.
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-아미도메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 합성: 2 mL의 THF 중의 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-아지도메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온 (0.21 mmol, 1 eq.)의 용액에 실온에서 0.5 mL의 물 중의 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 HCl 염의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반시켰다. 반응 용액을 진공하에서 농축시키고, 미정제 잔류물을 150 mL의 디클로로메탄으로 용해시키고, 25 mL의 물, 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 미정제 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여, 26.2 mg의 최종 생성물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, 1H), 8.15(dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.19 (m, 4H). (M+H)+에 대해 관찰된 LCMS: 416.4.
실시예 43
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-설폰산-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00061
[3-(설폰산-메틸)-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]아세트산 에틸 에스테르의 제조: 1 mL의 DMF 및 0.5 mL의 물 중의 (3-(브로모메틸)-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)아세트산 에틸 에스테르 (0.13 mmol, 1 eq.) 및 아황산 나트륨 (1.8 mmol, 과량)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 1:1 MeOH : CH2Cl2 (30 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 진공하에서 건조시키고, 미정제 잔류물을 추가 정제없이 사용하였다: HPLC 체류 시간 = 1.63분 (Agilent Zorbax SB-C 18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 0% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용함 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 300.1, 실측치 = 300.5.
[3-(설폰산-메틸)-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]아세트산의 제조: 이러한 화 합물을 염기로서 1 N LiOH를 사용하여 실시예 30에 기재된 표준 가수분해 프로토콜에 따라 합성하였다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-설폰산-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 합성: 설폰산 (100.2 mg, 다량의 무기염을 함유함), 1H-4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)피페라진 2x HCl 염 (0.37 mmol, 과량), 및 HATU (0.37 과량)의 혼합물을 3 mL의 피리딘에 현탁시키고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 피리딘 용매를 진공하에서 제거하고, 미정제 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL X 3)으로 추출하였다. 유기 추출물을 제거하고, 미정제 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여, 10 mg의 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-설폰산-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온을 수득하였다: HPLC 체류 시간 = 0.28분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 480.1, 실측치 = 480.5.
실시예 44
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(5-클로로-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00062
(3-요오도-5-클로로-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)아세트산 에틸 에스테르의 제조: 2 mL의 DMF 중의 (3-요오도-5-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)아세트산 에틸 에스테르 (0.61, 1eq.)의 용액에 고형물로서의 N-클로로숙신이미드 (NCS) (0.73, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 250 mL의 EtOAc로 희석시켰다. 그 후, 희석된 혼합물을 물 (100 mL X 3), 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중의 15% EtOAc 내지 75% EtOAc)에 의해 정제하여, 최종 생성물로서 100.4 mg의 백색 고형물을 수득하였다: HPLC 체류 시간 = 2.48분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 365.9, 실측치 = 366.3.
(3-요오도-5-클로로-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)아세트산의 제조: 이러한 화합물을 1N LiOH를 사용하여 실시예 30에 기재된 표준 가수분해 절차에 따라 합성하였다: HPLC 체류 시간 = 1.78분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용 (A = 0.1 % 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 337.9, 실측치 = 337.9.
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-요오도-5-클로로-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 제조: 표제 화합물을 커플링 시약으로서 HATU를 사용하여 실시예 43에 기재된 표준 펩티드 커플링 프로토콜에 따라 합성하였다: HPLC 체류 시간 = 2.71분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 546.0, 실측치 = 546.4.
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(5-클로로-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 합성: -40℃로 냉각된 질소 분위기하에서 1.5 mL의 디클로로메탄 중의 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-요오도-5-클로로-피라졸로[3,4-5]피리딘-1-일)-에탄온 (0.037 mmol, 1 eq.)의 용액에 THF 중의 30 μl의 이소프로필 마그네슘 클로라이드 2.0 M 용액 (0.056 mmol, 1.5 eq.)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -40℃에서 30분간 정치시킨 후, 저온에서 염화암모늄 수성 (aq) 용액을 적가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온시키고, 200 mL의 EtOAc로 희석시키고, 50 mL의 물, 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여, 5 mg의 최종 생성물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, 1H), 8.05(m, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.20 (m, 4H). (M+H)+에 대해 관찰된 LCMS: 421.1.
실시예 45
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-에탄온 및 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00063
1H-4-클로로-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조: 이러한 화합물을 실시예 1에 기재된 표준 히드라진 고리화 프로토콜에 따라 합성하였다: HPLC 체류 시간 = 0.36분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 0% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 155.0, 실측치 = 155.0.
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-에탄온 및 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)-에탄온의 합성: 이들 화합물을 실시예 6에 기재된 알킬화 절차에 따라 1H-4-클로로-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 사용하여 합성 하였다: 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-에탄온의 경우; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), (M+H)+에 대해 관찰된 LCMS: 421.1: 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)-에탄온의 경우; HPLC 체류 시간 = 1.70분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 421.1, 실측치 = 421.1.
실시예 46
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-메톡시-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00064
1 mL의 MeOH 중의 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-에탄온 (0.024 mmol, 1 eq.)의 용액에 고형 탄산 칼륨 (과량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 30분간 가열한 후, 여과시키고, 진공하에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 HPLC에 의해 정제하여, 백색 분말 로서 요망 생성물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 2.25 (s, 3H). (M+H)+에 대해 관찰된 LCMS: 418.9.
실시예 47
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(6-클로로-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온 및 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(6-클로로-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00065
(2,6-디클로로-3-피리디닐)메탄올의 제조: 0℃에서 10 mL의 무수 THF 중의 2,6-디클로로-3-니코틴산 (9 mmol, 1 eq.)의 용액에 질소 분위기하에서 NaBH4 (27 mmol, 3 eq.)를 일부분씩 첨가하였다. 수소 가스의 방출이 잠잠해진 후 (이는 반응 혼합물에서 기포발생으로서 관찰됨), BF3·OMe2 (27 mmol, 3 eq.)을 0℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 20분간 교반시킨 후, 포화 NH4Cl 수용액을 서서히 첨가하였다. 그 후, 반응 용액을 실온으로 가온시키고, 300 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜서 백색 고형물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 후속 반응에서 사용하였다: HPLC 체류 시간 = 0.71분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용함 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 178.0, 실측치 = 178.0.
2,6-디클로로-3-포르밀피리딘의 제조: 10 mL의 디클로로메탄 중의 상기 알코올 (2 mmol, 1 eq.)의 용액에 실온에서 고형물로서의 탄산 칼륨 (과량) 및 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디네이트 (2 mmol, 1 eq.)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반시켰다. 5% 티오황산나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가 10분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 300 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 50 ml의 5% 티오황산나트륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액, 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 진공하에서 용매를 증발시켜서, 백색 고형물로서 200.1 mg의 요망 생성물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.37 (s, 1H), 8.17(d, 1H), 7.42 (d, 1H).
6-클로로-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조: 3 ml THF 중의 2,6-디클로로-3-포르밀피리딘 (0.89 mmol, 1 eq.)의 용액에 실온에서 히드라진 (1.06 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 밤새 가열하였다. 용 매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼상에 건식 로딩하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 29.5 mg의 최종 생성물을 수득하였다: HPLC 체류 시간 = 2.17분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 0% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1 % 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 154.0, 실측치 = 154.0.
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(6-클로로-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온 및 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(6-클로로-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-에탄온의 합성: 2개의 표제 화합물을 실시예 6에 기재된 표준 커플링 절차에 따라 합성하였다: 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(6-클로로-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 경우; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.50(d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.23 (m, 4H). (M+H)+에 대해 관찰된 LCMS: 420.5: 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(6-클로로-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-에탄온의 경우: HPLC 체류 시간 = 1.66분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용함 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴). (M+H)+에 대해 관찰된 LCMS: 420.5.
실시예 48
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(6-아지도-피라졸로[3,4-d]피리딘-1-일)-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00066
1H-6-히드라조-피라졸로[3,4-d]피리딘의 제조: 2 mL의 디옥산 중의 2,6-디클로로-3-피리딘카르브알데히드의 용액에 과량의 히드라진을 첨가하였다. 생성된 용액을 150℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 경우, 요망 생성물이 백색 고형물로서 용액으로부터 침전되었다. 미정제 생성물을 여과에 의해 단리하고, 소량의 디옥산으로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 사용하였다: HPLC 체류 시간 = 1.78분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용함 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 337.9, 실측치 = 337.9.
1H-6-아지도-피라졸로[3,4-d]피리딘의 제조: 1H-6-히드라조-피라졸로[3,4-d]피리딘을 0℃에서 5 mL의 농축된 HCl 및 10 mL의 물의 혼합물내로 현탁시키고, 여기에 5 mL의 물 중의 질산 나트륨의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분간 교반시키고, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 pH 7 내지 8로 중화시키고, (200 mL X 2) EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜서, 요망 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다: HPLC 체류 시간 = 0.50분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용함 (A = 0.1 % 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 161.0, 실측치 = 160.8.
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(6-아지도-피라졸로[3,4-d]피리딘-1-일)-에탄온의 합성: 표제 화합물을 실시예 6에 기재된 알킬화 프로토콜에 따라 합성하였다: HPLC 체류 시간 = 2.22분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용함 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 427.1, 실측치 = 427.1.
실시예 49
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(6-아미도-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00067
1 mL의 EtOAc 중의 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(6-아 지도-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온 (0.071 mmol, 1 eq.)의 용액에 고형물로서 SnCl2·2H2O을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 200 mL의 EtOAc 및 50 mL의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석시켰다. 희석된 혼합물을 추가 1시간 동안 교반시킨 후, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여, 10 mg의 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.45(d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (m, 4H), 3.13 (m, 4H). (M+H)+에 대해 관찰된 LCMS: 401.1.
실시예 50
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(7-아미노-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00068
7-히드라조-피라졸로[3,4-c]피리딘의 제조: 20 mL의 THF 중의 2-클로로-3-플루오로-4-포르밀피리딘 (5.75 mmol, 1 eq.)의 용액에 1 mL의 히드라진 (과량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밀봉된 튜브에서 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반 응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 잔류물을 헥산, EtOAc로 수 회 세척하고, 진공하에서 건조시켜서, 연황색 고형물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다: HPLC 체류 시간 = 0.20분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용함 (A = 0.1 % 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 150.1, 실측치 = 150.0.
7-아지도-피라졸로[3,4-c]피리딘의 제조: 이러한 화합물을 실시예 48에 기재된 프로토콜에 따라 합성하였다: HPLC 체류 시간 = 0.26분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용함 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 161.0, 실측치 = 160.9.
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(7-아지도-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)-에탄온의 제조: 이러한 화합물을 실시예 6에 기재된 프로토콜에 따라 합성하였다: HPLC 체류 시간 = 2.43분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용함 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 427.1, 실측치 = 427.2.
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(7-아미노-피라졸로[3,4- c]피리딘-1-일)-에탄온의 합성: 표제 화합물을 실시예 49에 기재된 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.45(d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (m, 4H), 3.13 (m, 4H). (M+H)+에 대해 관찰된 LCMS: 401.1.
실시예 51
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-[3-(옥사졸-2일)-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00069
(3-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)아세트산 에틸 에스테르의 제조: 10 mL의 무수 THF 중의 3-요오도-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (4 mmol, 1 eq.)의 용액에 질소 분위기하에서 -78℃에서 톨루엔 (4.4 mmol, 1.1 eq.) 중의 0.5 M KHMDS (칼륨 헥사메틸디실라지드)를 적가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 30분간 교반시켰다. 클로로 에틸 아세테이트 (8 mmol, 2eq.)를 반응 용액에 적가하고, 반응 용액을 1.5시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 수성 워크업 후, 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중의 20% EtOAc 내지 헥산 중의 70% EtOAc)에 의해 정제하여, 70.2 mg의 (3-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다: HPLC 체류 시간 = 2.63분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용함 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.08% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 332.0, 실측치 = 332.1.
(3-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)아세트산의 제조: 이러한 화합물을 염기로서 1N LiOH를 사용하여 실시예 30에 기재된 표준 에스테르 가수분해 프로토콜에 따라 합성하였다. 미정제 생성물을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다: HPLC 체류 시간 = 1.02분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용함 (A = 0.1 % 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.08% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 303.0, 실측치 = 303.5.
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-에탄온의 제조: 이러한 화합물을 커플링 시약으로서 HATU를 사용하여 표준 펩티드 커플링 프로토콜에 따라 합성하였다: HPLC 체류 시간 = 297분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용함 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.08% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 512.0, 실측치 = 512.5.
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-[3-(옥사졸-2일)-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일]-에탄온의 합성: 질소 분위기하에서 1-[4-(4-클로로-3-메톡 시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-에탄온 (0.071 mmol, 1eq.) 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0.025 mmol, 0.35 eq.)의 혼합물에 0.5 mL의 THF 및 2-옥사졸-(트리-n-부틸)주석 (0.48 mmol, 6.7 eq.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 30 mL의 NH4Cl 포화 수용액으로 희석시키고, 300 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc 중의 0% 내지 15% MeOH)에 의해 정제하여, 12.3 mg의 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (dd, 1H), 8.51(dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.22 (m, 3H), 6.52(d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.80 (m, 4H), 3.27 (m, 4H). (M+H)+에 대해 관찰된 LCMS: 453.5.
실시예 52
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(5-아미노-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00070
3-메틸-5-니트로-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조: 3-메틸-피라졸로[3,4-b]피 리딘 (1 mmol, 1 eq.)을 발연 질산 및 농축된 황산의 1:1 혼합물 (1 mL :1 mL)내로 현탁시키고, 생성된 혼합물을 90℃에서 30분간 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 중탄산나트륨과 얼음의 혼합물내로 부었다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고, 300 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 70.2 mg의 3-메틸-5-니트로-피라졸로[3,4-b]피리딘을 수득하였다.
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(5-니트로-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-에탄온의 제조: 이러한 화합물을 실시예 6에 기재된 알킬화 프로토콜에 따라 3-메틸-5-니트로-피라졸로[3,4-b]피리딘으로부터 합성하였다: HPLC 체류 시간 = 1.46분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용함 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 445.1, 실측치 = 445.1.
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(5-아미노-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-에탄온의 합성: 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(5-니트로-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-에탄온 (15 mg)을 100℃에서 30분간 2 mL의 아세트산에서 200 mg의 철 분말과 배합하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 EtOAc로 희석시키고, 여과시켰다. 여액을 진공하에서 증발시키고, HPLC에 의해 정제하여, 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(5-아미노-피라졸 로[3,4-b]피리딘-1-일]-에탄온을 수득하였다: HPLC 체류 시간 = 1.46분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용함 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1 % 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 414.2, 실측치 = 415.1.
실시예 53
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-[3-아미노-6-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00071
1H-3-아미노-6-메틸-피라졸로[3,4-d]피리딘의 제조: 이러한 화합물을 실시예 3에 기재된 히드라진을 사용하는 고리화 절차에 따라 합성하고, 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-[3-아미노-6-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-에탄온의 합성: 이러한 화합물을 실시예 6에 기재된 표준 커플링 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 MHz, CDC13) 7.75 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.42(dd, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 2.62 (s, 3H). (M+H)+에 대해 관찰된 LCMS: 415.5.
실시예 54
1-[(S)-4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(3-[l,2,4]옥사디아졸-3-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00072
1-[(S)-4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(3-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 제조: 2-클로로-1-[(S)-4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진-1-일]-에탄온 (1.37 g, 4:08 mmol, 1 eq), 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1.0 g, 4.08 mmol, 1 eq), 탄산 칼륨 (2.26 g, 16.4 mmol, 4 eq), 및 DMF (15 ml)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-[(S)-4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(3-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온 (2.2 g)을 수득하였다.
1-{2-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-(S)-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴의 제조: 1-[(S)-4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(3-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온 (2.2 g, 4.0 mmol, 1 eq), CuCN (3.6 g, 40 mmol, 10 eq), 및 DMF (25 ml)의 혼합물을 175℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실 온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과시켰다. 여액을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-{2-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-(S)-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴 (1.6 g)을 수득하였다.
1-{2-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-히드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복사미딘의 제조: 1-{2-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-(S)-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴 (1.6 g, 3.6 mmol, 1 eq), NH2OH.HCl (0.84 g, 10.8 mmol, 3 eq), TEA (1.5 ml), 및 에탄올 (10 ml)의 혼합물을 65℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 용액을 진공하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하고, 농축시켜서, 1-{2-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-히드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복사미딘 (1.2 g)을 수득하였다.
1-[(S)-4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 제조: 1-{2-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-히드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복사미딘 (1.2 g), 트리메틸 오르토포르메이트 (20 ml) 및 파라-톨루엔 설폰산 (PTSA) (0.1 g)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜서, 미정제 잔류물을 수득하였고, 이를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-[(S)-4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(3-[l,2,4]옥사디아졸-3-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온 (0.7 g)을 수득하였다. LCMS 체류 시간: 2.61분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴). (M+H)+에 대해 관찰된 LCMS: 486.
실시예 55
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-시아노-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00073
2.5 mL의 EtOH 중의 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-시아노-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온 (0.15 mmol, 1 eq.) 및 히드록실 아민 HCl 염 (0.45 mmol, 3 eq.)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 200 mL의 디클로로메탄으로 용해시키고, 50 mL의 5% K2CO3 수용액, 염수 용액으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜서, 백색 고형물로서 요망 생성물을 수득하였다: HPLC 체류 시간 = 1.61분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 a 100% B에서 1.1분 세척을 사용함 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 444.1, 실측치 = 444.5.
실시예 56
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-[3-(옥사디아졸-3-일)-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00074
2 mL의 트리메틸오르토포르메이트 중의 (0.067 mmol, 1 eq.)의 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-시아노-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 현탁액에 캄포르설폰산 (CSA) (5.0 mg, 촉매량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 10분간 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 용액을 진공하에서 농축시켜서, 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여, 20.0 mg의 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.62(dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (m, 4H), 3.23 (m, 4H). (M+H)+에 대해 관찰된 LCMS: 454.5.
실시예 57
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-[3-(5-메틸-옥사디아졸-3-일)-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00075
표제 화합물을 실시예 56에 기재된 바와 같은 트리메틸오르토아세테이트를 사용하는 고리화 절차에 따라 합성하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (dd, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.21 (m, 4H), 2.69 (s, 1H). (M+H)+에 대해 관찰된 LCMS: 468.5.
실시예 58
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(6-아세트아미도-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00076
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(6-아미도-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온, 아세트산 무수물 (1.2 eq.) 및 피리딘 (3 eq.)을 실온에서 30분간 DCM에서 배합하였다: HPLC 체류 시간 = 1.82분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5μ, 35℃) 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척을 사용함 (A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.08% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴); MS (ES) M+H 계산치 = 443.1, 실측치 = 442.8.
실시예 59
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-메틸설포닐-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00077
표제 화합물을 실시예 41에 기재된 프로토콜에 따라 1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온으로부터 합성하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.65 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.44(d, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.22 (m, 4H), (M+H)+에 대해 관찰된 LCMS: 415.0.
실시예 60
1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-옥사졸-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 합성.
Figure 112007095154410-PCT00078
에틸 (3-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-아세테이트의 제조: 90℃에서 15 mL의 DMF 중의 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (9.8 g, 40 mmol, 1 eq.) 및 탄산 칼륨 (27.6 g, 5 eq.)의 혼합물에 에틸 클로로아세테이트 (8.5 mL, 40 mmol, 1 eq.)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜서, 미정제 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제하여, 에틸 (3-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-아세테이트 (11g)를 수득하였다.
(3-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-아세트산의 제조: 에틸 (3-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-아세테이트 (11 g, 33 mmol, 1 eq.)를 50 mL의 THF 및 50 mL의 MeOH에 용해시키고, 이러한 용액에 40 mL의 1N LiOH를 3시간 동안 첨가하였다. 유기 용매를 증발시키고, 잔류 수성상을 1N HCl로 약 pH 1로 중화시킨 경우, 요망되는 생성물이 백색 고형물로서 침전되었고, 이를 여과시키고, 공기 건조시켜서, (3-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-아세트산을 수득하였다.
1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-요오도-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 제조: 10 mL의 MF 중의 (3-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-아세트산 (3.03 g, 10 mmol, 1 eq.), 1-(4-클로로-2-플루 오로-5-메톡시-페닐)-피페라진 (2.45 g, 1 eq.), BOP 시약 (4.86 g, 1 eq.), 트리에틸아민 (4.2 mL, 3 eq.)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을에 물을 첨가하고, 고형 침전물을 여과에 의해 분리하고, 공기 건조시켜서, 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-요오도-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온을 수득하였다. M+H에 대해 관찰된 LCMS (ES) 530.0.
1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-옥사졸-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온의 합성: 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 옥사졸 (690 mg 10 mmol, 2.5 eq.)의 용액에 n-부틸 리튬 (헥산 중의 2.5 M, 4.8 mL, 3 eq.)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가 60분간 교반시킨 후, ZnCl2 (THF 중의 0.5 M, 32 mL, 4 eq.)을 첨가하였다. 반응 용액을 0℃로 가온되게 하고, 1시간 교반시킨 후, 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-요오도-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에탄온 (2.12 g, 4 mmol, 1 eq.) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (462 mg, 0.1 eq.)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 12시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 반응 혼합물을 물, 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜서, 미정제 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 요망 생성물 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-옥사졸-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘- 1-일)-에탄온을 백색 분말 (1,03 g)로서 수득하였다. M+H에 대해 관찰된 LCMS (ES) 471.1. HPLC 체류 시간 = 2.4분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5μ, 35℃, 1ml/분 유량, 20% 내지 100% B의 2.5분 구배 및 100% B에서 1.1분 세척; A= 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴).
실시예 61
본 실시예는 본 발명의 관심있는 화합물 (후보 화합물)과 관련된 생물학적 활성의 평가를 예시한다.
재료 및 방법
A. 세포
1. CCR1 발현 세포
a) THP-1 세포
THP-1 세포를 ATCC (TIB-202)로부터 입수하고, 2 mM L-글루타민, 1.5 g/L 중탄산나트륨, 4.5 g/L 글루코오스, 10 mM HEPES, 1 mM 나트륨 피루베이트, 0.05% 2-메르캅토에탄올 및 10% FBS가 보충된 RPMI-1640 배지 중의 현탁액으로서 배양하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2/95% 공기, 100% 습도하에서 증식시키고, 1주일에 2회 1:5로 계대하고 (세포를 2 x 105 내지 2 x 106 세포/mL의 밀도 범위로 배양함), 1 x 106 세포/mL에서 수거하였다. THP-1 세포는 CCR1를 발현하는데, 이는 CCR1 결합 및 기능 검정에서 사용될 수 있다.
b) 단리된 인간 단핵구
단핵구는 밀테니(Miltenyi) 비드 단리 시스템 (Miltenyi, Auburn, CA)을 사용하여 인간 연층막(buffy coat)으로부터 단리하였다. 요약하면, 말초혈 단핵 세포를 단리하기 위한 피콜(Ficoll) 구배 분리 후, 세포를 PBS로 세척하고, 표준 절차를 사용하여 적혈구를 용해시켰다. 잔류 세포를 자기 비드에 커플링된 항-CD14 항체 (Miltenyi Biotech, Auburn, CA)로 표지화하였다. 표지된 세포를 AutoMACS (Miltenyi, Auburn, CA)를 통과시키고, 포지티브 분획을 수거하였다. 단핵구는 CCR1을 발현하는데, 이는 CCR1 결합 및 기능 검정에서 사용될 수 있다.
B. 검정
1. CCR1 리간드 결합의 억제
CCR1 발현 세포를 원심분리시키고, THP-1 세포에 대해서는 5 x 106 세포/mL의 농도 및 단핵구에 대해서는 5 x 105의 농도로 검정 완충액 (20 mM HEPES pH 7.1, 140 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 및 0.2% 우혈청 알부민을 함유함)에 재현탁시켰다. 결합 검정을 다음과 같이 셋업시켰다. 0.1 mL의 세포 (5 x 105 THP-1 세포/웰 또는 5 x 104 단핵구)를 화합물을 함유하는 검정 플레이트에 첨가하는데, 스크리닝 (또는 화합물 IC50 측정을 위한 투여량 반응의 일부)을 위해 각 화합물의 최종 농도가 ~2 내지 10 μM이 되도록 첨가하였다. 그 후, 웰 당 ~30,000 cpm이 되 도록 ~50 pM의 최종 농도로 검정 완충액에 희석시킨 0.1 mL의 125I 표지된 MIP-1a (퍼킨 엘머 라이프 사이언시스 (Perkin Elmer Life Sciences; Boston, MA)로부터 입수) 또는 0.1 mL의 125I 표지된 CCL15/류코택틴 (퍼킨 엘머 라이프 사이언시스 (Perkin Elmer Life Sciences; Boston, MA)에 의한 주문식 방사성표지화물 (custom radiolabeling)로서 입수)을 첨가하고 (THP-1 세포의 경우 125I 표지된 MIP-lα를 사용하고, 단핵구의 경우 125I 표지된 CCL15/류코택틴을 사용함), 플레이트를 밀봉하고, 진탕기 플랫폼상에서 4℃에서 약 3시간 동안 인큐베이션시켰다. 진공 세포 수거기 (Packard Instruments; Meriden, CT)를 사용하여 반응물을 0.3% 폴리에틸렌이민 (PEI) 용액에 미리 적셔놓은 GF/B 유리 필터상으로 흡출시켰다. 신틸레이션 유체 (40㎕; Microscint 20, Packard Instruments)를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 탑카운트(Topcount) 신틸레이션 카운터 (Packard Instruments)에서 방사능을 측정하였다. 희석제만을 함유하거나 (전체 카운트용) 과량의 MIP-1α 또는 MIP-1β (1 μg/mL, 비특이적 결합용)를 함유하는 대조 웰을 사용하여 화합물에 대한 전체 억제율을 계산하였다. 그래프패드 인크. (GraphPad, Inc.; San Diego, Ca)로부터의 컴퓨터 프로그램 프리즘(Prism)을 사용하여 IC50 값을 계산하였다. IC50 값은 표지된 MIP-1α가 수용체에 결합하는 것을 50% 만큼 감소시키는 데에 필요한 농도이다. (리간드 결합 및 다른 기능 검정의 추가 설명에 대해서는 문헌 [Dairaghi, et al., J. Biol. Chem. 274:21569-21574 (1999), Penfold, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96:9839-9844 (1999)] 및 [Dairaghi, et al,. J. Biol. Chem. 272:28206-28209 (1997)]가 참조된다).
2. 칼슘 동원
세포내 칼슘 저장물의 방출을 검출하기 위해, 세포 (THP-1 또는 단핵구)를 실온에서 45분간 세포 배지에서 3 μM의 INDO-1AM 염료 (Molecular Probes; Eugene, OR)와 인큐베이션시키고, 인산염 완충 식염수 (PBS)로 세척하였다. INDO-1AM 로딩 후, 세포를 플럭스(flux) 완충액 (행크(Hank) 균형 염 용액 (HBSS) 및 1% FBS)에 재현탁시켰다. 칼슘 동원은 350 nm에서의 여기 및 400 nm와 490 nm에서의 형광 방출의 2중 동시 기록을 수행하는 포톤 테크놀로지 인터내셔널 (Photon Technology International) 분광계 (Photon Technology International; New Jersey)를 사용하여 측정하였다. 상대적 세포내 칼슘 수준은 400 nm/490 nm 방출비로서 표현되었다. 실험은 2 mL의 플럭스 완충액 중에 106 세포를 각각 함유하는 큐벳내에서 일정하게 혼합시키며 37℃에서 수행하였다. 케모카인 리간드는 1 내지 100 nM의 범위에 걸쳐 사용할 수 있다. 방출비를 시간에 따라 (전형적으로 2 내지 3분) 플롯팅하였다. 후보 리간드 차단 화합물 (10 μM 이하)을 10초째에 첨가한 후, 케모카인 (즉, MIP-1α; R&D Systems; Minneapolis, MN)을 60초째에 첨가하고, 대조 케모카인 (즉, SDF-1α; R&D Systems; Minneapolis, MN)을 150초째에 첨가하였다.
3. 화학주성 검정
화학주성 검정은 화학주성 완충액 (행크 균형 염 용액 (HBSS) 및 1% FBS)을 사용하는 96-웰 화학주성 챔버 (Neuroprobe; Gaithersburg, MD) 내에서 5 ㎛ 포어 폴리카보네이트, 폴리비닐피롤리돈 코팅된 필터를 사용하여 수행하였다. CCR1 케모카인 리간드 (즉, MIP-1a, CCL15/류코택틴; R&D Systems; Minneapolis, MN)를 사용하여 CCR1 매개된 이동의 화합물 매개된 억제를 평가하였다. 다른 케모카인 (즉, SDF-1α; R&D Systems; Minneapolis, MN)을 특이성 대조표준으로서 사용하였다. 하부 챔버에 29 μl의 케모카인 (즉, 0.1 nM CCL15/류코택틴) 및 다양한 양의 화합물을 로딩시켰고; 상부 챔버는 100,000개의 THP-1 또는 단핵구 세포를 20 μl로 함유하였다. 챔버들을 37℃에서 1 내지 2시간 인큐베이션시키고, 하부 챔버내의 세포수를 웰 당 5개의 하이 파워드 필드 (high powered field)에서의 직접 세포 카운트에 의해 또는 핵산 함량을 측정하는 형광 염색법인 시쿠안트(CyQuant) 검정 (Molecular Probes) 및 현미경 관찰에 의해 정량하였다.
C. CCR1 억제제의 확인
1. 검정
수용체 CCR1이 리간드에 결합하지 못하게 하는 소형 유기 분자를 평가하기 위해, 세포 표면상에서 CCR1을 발현하는 세포 (예를 들어, THP-1 세포 또는 단리된 인간 단핵구)에 결합하는 방사성 리간드 (즉, MIP-1α 또는 CCL15/류코택틴)를 검출하는 검정을 사용하였다. 경합적이던 그렇지 않던 간에 결합을 억제하는 화합물의 경우, 억제되지 않은 대조표준과 비교하여 보다 적은 방사능 카운트가 관찰되었다.
THP-1 세포 및 단핵구는 CCR1과 동일한 케모카인 리간드 세트 (즉, MlP-lα, MP1F-1, 류코택틴 등)와 결합하는 다른 케모카인 수용체를 함유하지 않는다. 동일한 수의 세포를 플레이트내의 각각의 웰에 첨가하였다. 그 후, 세포를 방사성표지된 MIP-1α와 인큐베이션시켰다. 결합되지 않은 리간드는 세포를 세척함으로써 제거하고, 결합된 리간드는 방사능 카운트를 정량함으로써 측정하였다. 임의의 유기 화합물없이 인큐베이션된 세포는 전체 카운트를 제공하였는데, 비특이적 결합은 세포를 표지되지 않은 리간드 및 표지된 리간드와 인큐베이션시킴으로써 측정하였다. 억제율은 하기 식에 의해 측정하였다:
억제 % = (1-[(샘플 cpm) - (비특이적 cpm)]/[(전체 cpm) - (비특이적 cpm)]) x 100.
2. 투여량 반응 곡선
CCR1에 대한 후보 화합물의 친화도를 확인하고 리간드 결합을 억제하는 이러한 화합물의 능력을 확인하기 위해, 억제 활성을 1 x 10-10 내지 1 x 10-4 M 범위의 화합물 농도에 걸쳐 적정(titering)하였다. 이러한 검정에서, 화합물의 양은 변화시키지만, 세포수 및 리간드 농도는 일정하게 유지하였다.
3. CCR1 기능 검정
CCR1은 7개 트랜스멤브레인(transmembrane) 구조의 G-단백질 관련 수용체이다. 일부의 이러한 수용체의 리게이션(ligation)에 의해 유도되는 신호전달 케스케이드의 특징은 세포내 저장물로부터의 칼슘 이온의 펄스 유사(pulse-like) 방출이다. 칼슘 동원 검정을 수행하여 후보 CCR1 억제 화합물이 또한 CCR1 신호전달 양상을 차단할 수 있는 지의 여부를 측정하였다. 다른 케모카인 및 비케모카인(non-chemokine) 수용체에 비해 향상된 특이성으로 리간드 결합 및 신호전달을 억제할 수 있는 후보 화합물이 요망되었다.
CCR1 케모카인 리간드 (즉, MlP-1α, MPIF-1, 류코택틴 등)에 응답한 칼슘 이온 방출을 칼슘 지시물인 INDO-1을 사용하여 측정하였다. THP-1 세포 또는 단핵구에 INDO-1/AM을 로딩하고, CCR1 케모카인 리간드 (즉, MIP-1α) 첨가에 응답한 칼슘 방출에 대해 검정하였다. 특이성에 대한 대조를 위해, 또한 7-트랜스멤브레인 수용체를 통해 신호를 전달하는 비-CCR1 리간드, 특히 브래디키닌을 첨가하였다. 화합물이 없는 경우, 형광 신호의 펄스는 MIP-lα 첨가시에 관찰된다. 화합물이 CCR1-MIP-lα 신호전달을 특이적으로 억제하는 경우, MIP-1α 첨가시에 신호 펄스는 거의 관찰되지 않거나 전혀 관찰되지 않지만, 브래디키닌 첨가시에는 펄스가 관찰된다. 그러나, 화합물이 신호전달을 비특이적으로 억제하는 경우, MIP-1α 및 브래디키닌 둘 모두의 첨가시에 펄스는 관찰되지 않는다.
케모카인의 주요 기능중 하나는 케모카인 수용체 발현 세포, 예를 들어 백혈구의 이동을 매개하는 능력이다. 후보 화합물이 CCR1 특이적 결합 및 신호전달 (적어도 칼슘 동원 검정에 의해 측정됨) 뿐만 아니라 CCR1 매개된 이동을 억제한다는 것을 확인하기 위해, 화학주성 검정을 사용하였다. 단핵구와 유사한 THP-1 골수단핵 백혈병 세포 뿐만 아니라 새로 단리된 단핵구를 CCR1 케모카인 리간드 (즉, MIP-1α, CCL15/류코택틴)에 의한 화학유인을 위한 표적으로서 사용하였다. 세포를 마이크로웰 이동 챔버의 상부 구획에 위치시키고, MIP-1α (또는 다른 효능있는 CCR1 케모카인 리간드) 및 증가하는 농도의 후보 화합물을 하부 챔버에 로딩시켰다. 억제제가 없는 경우, 세포는 케모카인 효능제에 응답하여 하부 챔버로 이동하고; 화합물이 CCR1 기능을 억제하는 경우, 대부분의 세포가 상부 챔버에 남아있는다. CCR1에 대한 후보 화합물의 친화성을 확인하고 CCR1 매개된 세포 이동을 억제하는 이러한 화합물의 능력을 확인하기 위해, 억제 활성을 이러한 화학주성 검정에서 1 x 10-10 to 1 x 10-4 M 범위의 화합물 농도에 걸쳐 적정하였다. 이러한 검정에서, 화합물은 양은 변화시키지만, 세포수 및 케모카인 효능제 농도는 일정하게 유지시켰다. 화학주성 챔버를 37℃에서 1 내지 2시간 인큐베이션시킨 후, 하부 챔버내의 응답 세포를 핵산 함량을 측정하는 형광 염색법인 시쿠안트(CyQuant) 검정 (Molecular Probes)으로 표지시키고, 스펙트라플루오르 플러스 (Spectrafluor Plus) (Tecan)로 측정함으로써 정량하였다. 그래프패드 인크. (GraphPad, Inc.; San Diego, Ca)로부터의 컴퓨터 프로그램 프리즘(Prism)을 사용하여 IC50 값을 계산하였다. IC50 값은 CCR1 효능제에 응답하는 세포수를 50% 만큼 억제시키는 데에 필요한 화합물 농도이다.
4. 생체내 효능
a) 파괴성 관절 염증의 토끼 모델
세균 막 성분 지질다당류 (LPS)의 관절내 주입에 대한 토끼의 염증 반응을 억제하는 데에 있어서 후보 화합물의 효과를 실험하기 위해, 파괴성 관절 염증의 토끼 모델을 사용한다. 본 실험 설계는 관절염에서 관찰되는 파괴성 관절 염증을 의태한다. LPS의 관절내 주입은 시토카인 및 케모카인의 방출을 특징으로 하는 급성 염증 반응을 일으키는데, 상기 시토카인 및 케모카인 중 다수는 류마티스성 관절염 관절에서 확인된 것들이다. 백혈구의 현저한 증가는 이들 화학주성 매개물질의 증가에 응답하여 윤활액 및 윤활막에서 일어난다. 케모카인 수용체의 선택적 길항제는 이러한 모델에서 효능을 나타내었다 (참조: Podolin, et al., J. Immunol. 169(11):6435-6444 (2002)).
토끼 LPS 실험을 본질적으로 상기 포돌린(Podolin) 등의 문헌 (ibid)에 기재된 바와 같이 수행하는데, 암컷 뉴질랜드 토끼 (약 2 킬로그램)를 한 쪽 무릎에서 비히클 단독 (1% DMSO가 함유된 인산염 완충 식염수) 또는 1.0 mL의 전체 부피로 CCX-105 (투여 1 = 50 μM 또는 투여 2 = 100 μM)를 첨가하며 LPS (10 ng)로 관절내 처리한다. LPS 주입 후 16시간째에, 무릎을 세척(lavage)하고, 세포 카운트를 수행한다. 처리의 유익한 효과는 윤활액 염증의 조직병리학적 평가에 의해 결정하였다. 조직병리학적 평가를 위해 다음과 같은 염증 스코어를 사용하였다: 1 - 최소, 2 - 경미, 3 - 보통, 4 - 보통 내지 현저.
b) 콜라겐 유도된 관절염의 래트 모델에서 후보 화합물의 평가
17일 발생중인 II형 콜라겐 관절염 실험을 수행하여 관절염 유도된 임상 발목 부기(swelling)에 대한 후보 화합물의 효과를 평가한다. 래트 콜라겐 관절염은 다수의 항관절염 약물의 전임상 시험을 위해 널리 사용되어온 다발관절염의 실험적 모델이다 (참조: Trentham, et al., J. Exp. Med. 146(3):857-868 (1977), Bendele, et al., Toxicologic Pathol. 27:134-142 (1999), Bendele, et al., Arthritis Rheum. 42:498-506 (1999)). 이러한 모델의 특징은 확고하고 용이하게 측정가능한 다발관절 염증의 확실한 발병 및 진행, 판누스(pannus) 형성과 관련된 현저한 연골 파괴 및 경미 내지 보통의 골흡수 및 골막(periosteal) 골증식이다.
암컷 루이스 래트 (약 0.2 킬로그램)를 이소플루란으로 마취시키고, 이러한 17일 실험 중 0일 및 6일째에 꼬리 기부 및 등의 2개 부위에 2 mg/mL의 소(bovine) II형 콜라겐을 함유하는 프로인트 불완전 애쥬번트를 주입하였다. 후보 화합물을 0일째부터 17일째까지 유효 투여량으로 매일 피하 방식으로 투여하였다. 발목 관절 직경의 캘리퍼 측정을 수행하고, 감소하는 관절 부기를 효능의 정도로서 간주하였다.
하기 표에서, 구조 및 활성은 본원에 기재된 대표적 화합물에 대해 제공된다. 활성은 상기 기재된 화학주성 검정 또는 결합 검정에 대해 다음과 같이 제공된다: +, IC50 > 12.5 uM; ++, 2500 nM < IC50 < 12.5 uM; +++, 1000 nM < IC50 < 2500 nM; 및 ++++, IC50 < 1000 nM.
표 2
Figure 112007095154410-PCT00079
Figure 112007095154410-PCT00080
Figure 112007095154410-PCT00081
Figure 112007095154410-PCT00082
Figure 112007095154410-PCT00083
Figure 112007095154410-PCT00084
Figure 112007095154410-PCT00085
Figure 112007095154410-PCT00086
Figure 112007095154410-PCT00087
Figure 112007095154410-PCT00088

Claims (59)

  1. 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택된 화학식을 지닌 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 N-옥시드:
    Figure 112007095154410-PCT00089
    상기 식에서,
    R1은 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, -CO2Ra, -S(O)3Ra, -X1CO2Ra, -X1SO2Ra, -X1S(O)3Ra, -X1ORa, -CORa, -CONRaRb, -X1NRaRb, -X1NRaCORb, -X1CONRaRb, X1S(O)2NRaRb, X1S(O)2Ra, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, -CONRaRb, -NRaS(O)2Rb, -S(O)2NRaRb, -S(O)2Ra, -X1CORa, X1CONRaRb, 및 -X1NRaS(O)2Rb로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 X1는 C1-4 알킬렌이고, 각각의 Ra 및 Rb는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로, Ra 및 Rb는 동일한 질소 원자에 결합되어 있는 경우 결합하여 고리 구성원으로서 0 내 지 2개의 추가 헤테로원자를 지니는 3원 내지 7원 고리를 형성하고; 상기 R1 치환기 각각의 지방족 부분은 -OH, -0Rm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(0)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(0)NHRm, -NHC(=NH)NH2, -NHC(=NRm)NH2, -NRmC(=NRm)N(Rm)2, -NRmC(=NRm)NH(Rm), -NHC(=NRm)NH(Rm), -NHC(=NRm)N(Rm)2, -NHC(=NH)N(Rm)2, -NHC(=NH)NH(Rm), -C(=NH)NH2, -C(=NRm)NH2, -C(=NRm)N(Rm)2, -C(=NRm)NH(Rm), -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 및 -NRmS(0)2NHRm으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 Rm은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이고;
    R2a, R2c 및 R2d는 각각 수소, 할로겐, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -CO2Rc, -C0NRcRd, -C(O)Rc, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)3Rc, -Re, -C(NORc)Rd, -C(NRcV)=NV, -N(V)C(Rc)=NV, -X2C(NORc)Rd, -X2C(NRcV)=NV, -X2N(V)C(Rc)=NV, -X2NRcRd, -X2SRc, -X2CN, -X2NO2, -X2CO2Rc, -X2C0NRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd, -X2NRdC(0)Rc, -X2NRdC(O)2Re, -X2NRcC(0)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NReC(NH2)=NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C(NHRe)=NH, -X2S(O)Re, -X2S(O)2Re, -X2NRcS(O)2Re, -X2S(O)2NRcRd, -X2N3, -ORc, -SRc, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Re, -X2S(O)3Rc, -S(O)2NRcRd, -X2ORc, -0-X2ORc, -X2NRcRd, -O-X2NRcRd, -NRd-X2CO2Rc, -NRc-C(O)NRcRd, -NH-C(NH2)=NH, -NReC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRe, -NH-C(NHRe)=NH, -NReC(NHRe)=NH, -NReC(NH2)=NRe, -NH-C(NHRe)=NRe, -NH-C(NReRe)=NH, NRcS(O)2Re, -NRcC(S)NRcRd, -X2NRcC(S)NRcRd, -X2OC(O)Rc, -O-X2C0NRcRd, -OC(O)Rc, -NRcRd, -NRd-X20Rc 및 -NRd-X2NRcRd로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서,
    R2a, R2c 및 R2d 각각의 경우, X2는 C1-4 알킬렌이고, 각각의 Rc 및 Rd는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로, Rc 및 Rd는 동일한 질소 원자에 결합되어 있는 경우 질소 원자와 함께 결합하여 고리 구성원으로서 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 지니는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고; 각각의 Re는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, Rc, Rd 및 Re 각각은 추가로 -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(0)N(Rn)2, -C(0)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(0)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(0)NH2, -NRnC(0)NHRn, -NHC(O)NHRn, -NRnC(0)N(Rn)2, -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(0)NH2 및 -NRnS(O)2NHRn으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 Rn는 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이고; V는 -Rc, -CN, -CO2Re 및 -NO2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    화학식 Ia 및 Ib에서 고리 정점(vertex) a, b, c 및 d 각각은 N 및 C(R3a)로부터 독립적으로 선택되며, 상기 고리 정점 중 1개 내지 2개는 N이고;
    R3a는 수소, 할로겐, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -C0NRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRg, -NRgC(0)Rf, -NRgC(O)2Rh, -NRf-C(0)NRfRg, -NH-C(NH2)=NH, -NRhC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRh, -NH-C(NHRh)=NH, -C(=NRf)NRgRh, -S(O)3Rf, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -S(O)3Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2Rh, -NRfS(O)2NRfRg, -N3, -C(C=NORf)NRfRg, -X3SO3Rf, -X3C(=NRf)NRgRh, -X3ORf, -X3OC(O)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfRg, -X3NRgC(0)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfRg, -X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C(NH2)=NRh, -X3NH-C(NHRh)=NH, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh, -X3NRfS(O)2Rh, -X3S(O)2NRfRg, -Y, -X3Y, -X3N3, -C(O)NRfS(O)Rh, -P=O(ORf)(ORg), -X3C(O)NRfS(O)2Rh, -X3C(O)NRfS(O)Rh 및 -X3P=O(ORf)(ORg)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Y는 할로겐, -ORf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -NO2, -CO2Rf, -C0NRfRg, -C(O)Rf, -NRgC(O)Rf, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3NRfS(O)2Rh 및 -X3S(O)2NRfRg로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 5원 내지 10원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리이고, 각각의 X3는 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌 및 C2-4 알키닐렌로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 Rf 및 Rg는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-4 알킬, 및 아릴옥시-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 결합되어 있는 경우 Rf 및 Rg는 질소 원자와 함께 결합하여 고리 구성원으로서 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 지니는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고, 각각의 Rh는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-4 알킬, 및 아릴옥시-C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 X3, Rf, Rg 및 Rh의 지방족 부분은 추가로 -OH, -ORo, -OC(O)NHRo, -0C(0)N(Ro)2, -SH, -SRo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -SO2NH2, -S(O)2NHRo, -S(O)2N(Ro)2, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRo, -C(0)N(Ro)2, -C(O)Ro, -NHC(O)Ro, -NRoC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRoC(O)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NHC(O)NHRo, -NRoC(0)N(Ro)2, -NHC(0)N(Ro)2, -CO2H, -CO2Ro, -NHCO2Ro, -NRoCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRo, -N(Ro)2, -NRoS(O)NH2 및 -NRoS(O)2NHRo로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 Ro는 비치환된 C1-6 알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서, 기 정의가 하기와 같은 화합물:
    R1은 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, -CO2Ra, -X1CO2Ra, -X1SO2Ra, -X1ORa, -CORa, -CONRaRb, -X1NRaRb, -X1NRaCORb, -X1CONRaRb, X1S(O)2NRaRb 및 X1S(O)2Ra로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 X1은 C1-4 알킬렌이고, 각각의 Ra 및 Rb는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 R1 치환기 각각의 지방족 부분은 -OH, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(0)NH2, -NRmC(0)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(0)N(Rm)2, -NHC(0)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmC02Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 및 -NRmS(O)2NHRm으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 Rm은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이고;
    R2a, R2c 및 R2d는 각각 수소, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, -NO2, -CO2Rc, -C0NRcRd, -C(O)Rc, -S(O)Re, -S(O)2Re, -Re, -C(N0Rc)Rd, -C(NRcV)=NV, -N(V)C(Rc)=NV, -X2C(N0Rc)Rd, -X2C(NRcV)=NV, -X2N(V)C(Rc)=NV, -X2NRcRd, -X2SRc, -X2CN, -X2NO2, -X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X20C(0)NRcRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NReC(NH2)=NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C(NHRe)=NH, -X2S(O)Re, -X2S(O)2Re, -X2NRcS(O)2Re, -X2S(O)2NRcRd, -X2N3, -ORc, -SRc, -Re, -NRdC(0)Rc, -NRdC(O)2Re, -S(O)2Re, -S(O)2NRcRd, -X2ORc, -0-X2ORc, -X2NRcRd, -0-X2NRcRd 및 -NRd-X2CO2Rc로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서
    R2a, R2c 및 R2d 각각의 경우, X2는 C1-4 알킬렌이고, 각각의 Rc 및 Rd는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로, Rc 및 Rd는 동일한 질소 원자에 결합되어 있는 경우 질소 원자와 함께 결합하여 고리 구성원으로서 0개 내지 2개의 추가 헤테로원자를 지닌 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고; 각각의 Re는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, Rc, Rd 및 Re 각각은 추가로 -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(0)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRcC(O)NHRn, -NHC(O)NHRn, -NRnC(0)N(Rn)2, -NHC(0)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(O)NH2 및 -NRnS(O)2NHRn으로 구성 된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 Rn은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이고; V는 -Rc, -CN, -CO2Re 및 -NO2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    화학식 Ia 및 Ib에서 고리 정점 a, b, c 및 d 각각은 N 및 C(R3a)으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 고리 정점 중 1개 내지 2개는 N이고;
    R3a는 수소, 할로겐, -0Rf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2,-C02Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRg, -NRgC(O)Rf, -NRgC(0)2Rh, -NRf-C(O)NRfRg, -NH-C(NH2)=NH, -NRhC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRh, -NH-C(NHRh)=NH, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2Rh, -NRfS(O)2NRfRg, -N3, -X30Rf, -X3OC(O)Rf, -X3NRfRe, -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfRg, -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfRg, -X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C(NH2)=NRh, -X3NH-C(NHRh)=NH, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh, -X3NRfS(O)2Rh, -X3S(O)2NRfRg, -Y, -X3Y 및 -X3N3으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기 서 Y는 할로겐, -0Rf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -NO2, -CO2Rf, -C0NRfRg, -C(0)Rf, -NRgC(O)Rf, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3NRfS(O)2Rh 및 -X3S(O)2NRfRg로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 5원 내지 10원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리이고, 각각의 X3는 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌 및 C2-4 알키닐렌으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 Rf 및 Rg는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-4 알킬, 및 아릴옥시-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 결합되어 있는 경우 Rf 및 Rg는 질소 원자와 함께 결합하여 고리 구성원으로서 0개 내지 2개의 추가 헤테로원자를 지닌 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고, 각각의 Rh는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-4 알킬, 및 아릴옥시-C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 X3, Rf, Rg 및 Rh의 지방족 부분은 추가로 -OH, -ORo, -OC(O)NHRo, -0C(0)N(Ro)2, -SH, -SRo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -SO2NH2, -S(O)2NHRo, -S(O)2N(Ro)2, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRo, -C(0)N(Ro)2, -C(O)Ro, -NHC(O)Ro, -NRoC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRoC(O)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NHC(O)NHRo, -NRoC(0)N(Ro)2, -NHC(0)N(Ro)2, -CO2H, -CO2Ro, -NHCO2Ro, -NRoCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRo, -N(Ro)2, -NRoS(O)NH2 및 -NRoS(O)2NHRo로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 Ro는 비치환된 C1-6 알킬이다.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 Ib에서, R2a가 H이고, R2c가 클로로이고, R2d가 메톡시이고, m이 O이고, a가 N이고, c가 CH 또는 N이고, b 및 d가 CH인 경우, R3a는 수소, 메틸, 비치환된 2-피리딜, 비치환된 2-피리미디닐 또는 비치환된 2-옥사졸릴이 아닌 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 기 정의가 다음과 같은 화합물:
    각각의 R1은 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, -CO2Ra, -X1CO2Ra, -X1SO2Ra, -X1S(O)3Ra 및 -X1ORa로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기이고, 여기서 상기 R1 치환기 각각의 지방족 부분은 -OH, -ORm, -OC(O)NHRm, -0C(0)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(0)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(0)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmC02Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(0)NH2 및 -NRmS(0)2NHRm으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 Rm은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이고;
    R2a는 수소, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, -NO2, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)3Rc, -Re, -C(NORc)Rd, -C(NRcV)=NV, -N(V)C(Rc)=NV, -X2C(NORc)Rd, -X2C(NRcV)=NV, -X2N(V)C(Rc)=NV, -X2NRcRd, -X2SRc, -X2CN, -X2NO2, -X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd, -X2NRdC(0)Rc, -X2NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NReC(NH2)=NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C(NHRe)=NH, -X2S(O)Re, -X2S(O)2Re, -X2S(O)3Rc, -S(O)2NRcRd, -X2S(O)2NRcRd, -X2NRcS(O)2Re, -X2S(O)2NRcRd 및 -X2N3로 구성된 군으로부터 선택된 치환기이고;
    R2c 및 R2d는 각각 할로겐, -ORc, -SRc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -Re, -CN, -NO2, -CO2Rc, -C(O)Rc, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Re, -S(O)2Re, -S(O)2NRcRd, -X2ORc, -0-X2ORc, -X2NRcRd, -0-X2NRcRd 및 -NRd-X2CO2Rc로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기이고;
    각각의 R3a 치환기는 수소, 할로겐, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -C0NRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRg, -NRgC(O)Rf, -NRgC(0)2Rh, -NRf-C(0)NRfRg, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -S(O)3Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(0)2NRfRg, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3S(O)2Rh, -X3S(O)3Rf, -X3S(O)2NRfRg, -X3CN, -C(C=NORf)NRfRg, X3SO3Rf, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(0)Rf, -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -Y , -X3Y 및 X3N3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Y는 5원 또는 6원 아릴 고리, 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 및 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리로 구성된 군으로부터 선택되고, 이러한 Y 기는 할로겐, -0Rf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -NO2, -CO2Rf, -C0NRfRg, -C(O)Rf, -NRgC(0)Rf, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh 및 -S(O)2NRfRg로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 각각의 X3는 독립적으로 C1-4 알킬렌이고, 각각의 Rf 및 Rg는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 Rh는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 X3, Rf, Rg 및 Rh의 지방족 부분은 추가로 -OH, -ORo, -OC(O)NHRo, -OC(O)N(Ro)2, -SH, -SRo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -SO2NH2, -S(O)2NHRo, -S(O)2N(Ro)2, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRo, -C(0)N(Ro)2, -C(O)Ro, -NHC(O)Ro, -NRoC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRoC(O)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NHC(O)NHRo, -NRoC(O)N(Ro)2, -NHC(0)N(Ro)2, -CO2H, -CO2Ro, -NHCO2Ro, -NRoCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRo, -N(Ro)2, -NRoS(O)NH2 및 -NRoS(O)2NHRo로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 Ro는 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이다.
  5. 제 1항에 있어서, 정점 a, b, c 및 d를 지닌 융합된 6원 고리가 융합된 피리딘, 융합된 피리미딘 고리 또는 이의 N-옥시드인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 정점 a, b, c 및 d를 지닌 융합된 6원 고리가 융합된 피리딘 고리 또는 이의 N-옥시드인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 정점 a, b, c 및 d를 지닌 융합된 6원 고리가 융합된 피리미딘 고리 또는 이의 N-옥시드인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, 정점 a, b, c 및 d를 지닌 융합된 6원 고리가 융합된 피라진 고리 또는 이의 N-옥시드인 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, 정점 a, b, c 및 d를 지닌 융합된 6원 고리가 융합된 피리 다진 고리 또는 이의 N-옥시드인 화합물.
  10. 제 1항, 제 5항, 제 6항, 제 7항, 제 8항 또는 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3a가 수소, 할로겐, -ORf, -NRfRg, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)3Rf, -S(O)3Rh, -X3C(O)2Rf, X3S(O)3Rf, -S(O)2NRfRg, -X3S(O)2NRfRg, -Rh, -CN, X3NRfRg, NRgC(O)Rf, X3N3 및 Y로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 구성원이며, 여기서 Y는 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 옥사졸릴, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 티아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된, 5원 내지 6원 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리이고, 이러한 고리는 할로겐, -ORf, -NRfRg, -Rh, -CN으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 Rf 및 Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 Rh는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rf, Rg 및 Rh의 지방 족 부분은 추가로 -OH, -ORo, -OC(O)NHRo, -OC(O)N(Ro)2, -SH, -SRo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -SO2NH2, -S(O)2NHRo, -S(O)2N(Ro)2, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRo, -C(0)N(Ro)2, -C(O)Ro, -NHC(O)Ro, -NRoC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRoC(O)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NHC(O)NHRo, -NRoC(O)N(Ro)2, -NHC(0)N(Ro)2, -CO2H, -CO2Ro, -NHCO2Ro, -NRoCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRo, -N(Ro)2, -NRoS(O)NH2 및 -NRoS(O)2NHRo로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 Ro는 비치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  11. 제 1항 또는 제 10항에 있어서, m이 0 내지 2인 화합물.
  12. 제 1항 또는 제 11항에 있어서, m이 0 내지 1인 화합물.
  13. 제 11항에 있어서, 화학식 Ia를 지니는 화합물.
  14. 제 11항에 있어서, 화학식 Ib를 지니는 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 R3a 기 중 하나가 -Y 및 -X3-Y로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 Y는 할로겐, -ORf, -NRfRg, -CORf, -CO2Rf, -CONRfRg, -NO2, -Rh 및 -CN으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피페라지닐, 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피리디지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 옥사디아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 H, C1-8 알킬, C3-6 시클로알킬 및 C1-8 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 Rh는 C1-8 알킬, C3-6 시클로알킬 및 C1-8 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  16. 제 15항에 있어서, Y가 페닐, 피리딜, 옥사졸릴, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 및 티아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -ORf, -NRfRg, -CORf, -CO2Rf, -CONRfRg, -NO2, -Rh 및 -CN으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 여기서 Rf 및 Rg는 각각 독립 적으로 H, C1-8 알킬, C3-6 시클로알킬 및 C1-8 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 Rh는 C1-8 알킬, C3-6 시클로알킬 및 C1-8 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  17. 제 1항에 있어서, m이 0 또는 1이고; R2a가 수소인 화합물.
  18. 제 1항에 있어서, R2a가 수소, F, Cl, Br 및 I로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  19. 제 1항에 있어서, 피라졸 고리상의 R3a 부분이 수소, 할로겐, 클로로, 플루오로, 브로모, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, -Rh 또는 시아노인 화합물.
  20. 제 1항 또는 제 19항에 있어서, 존재하는 경우 R1이 -OH, -ORm, -S(O)2Rm, -CO2H 및 -CO2Rm으로 치환되거나 비치환된 -CO2H 또는 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제 19항에 있어서, R1이 메틸이고; m이 0 내지 2인 화합물.
  22. 제 1항 또는 제 17항에 있어서, 상기 R3a 치환기 중 하나 이상이 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 지방족 부분은 -OH, -ORo, -OC(O)NHRo, -OC(O)N(Ro)2, -SH, -SRo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -SO2NH2, -S(O)2NHRo, -S(O)2N(Ro)2, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRo, -C(O)N(Ro)2, -C(O)Ro, -NHC(O)Ro, -NRoC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRoC(O)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NHC(O)NHRo, -NRoC(0)N(Ro)2, -NHC(0)N(Ro)2, -CO2H, -CO2Ro, -NHCO2Ro, -NRoCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRo, -N(Ro)2, -NRoS(O)NH2 및 -NRoS(O)2NHRo로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 Ro는 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  23. 제 1항 또는 제 22항에 있어서, R2c가 F, Cl, Br, CN, NO2, -CO2CH3, -C(O)CH3 및 -S(O)2CH3로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  24. 제 1항 또는 제 23항에 있어서, R2d가 -SRc, -O-X2-ORc, -X2-ORc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -Re 및 -ORc로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  25. 제 1항에 있어서, R2c 및 R2d가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, F, Cl, Br, I 및 ORc로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  26. 제 14항에 있어서, 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택된 화학식을 지니는 화합물 또는 이의 N-옥시드:
    Figure 112007095154410-PCT00090
    상기 식에서, R2c는 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; R2d는 -SRc, -0-X2-0Rc, -X2-ORc, -Re, -ORc 및 -NRdC(0)Rc로부터 선택되고; 고리 정점 a, b, c 및 d 각각은 N 및 C(R3a)로부터 독립적으로 선택되며, 상기 고리 정점 중 1개 내지 2개는 N이고; 각각의 R3a는 수소, 할로겐, C3-6 헤테로시클로알킬, -S(O)2Rh, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 아미노, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴 및 티아졸릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  27. 제 26항에 있어서, 고리 정점 a가 N인 화합물.
  28. 제 26항에 있어서, 고리 정점 b가 N인 화합물.
  29. 제 26항에 있어서, 고리 정점 c가 N인 화합물.
  30. 제 26항에 있어서, 고리 정점 d가 N인 화합물.
  31. 제 14항에 있어서, 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택된 화학식을 지니는 화합물 또는 이의 N-옥시드:
    Figure 112007095154410-PCT00091
    상기 식에서, R2c는 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; R2d는 -SRc, -O-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -ORc, -NRcRd, -NRcS(O)2Re 및 -NRdC(O)Rc로부터 선택되고; R2a는 F, Cl, Br, I, -CO2Me, -CONH2, CN, 옥사졸릴, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 및 -CH=N-OH로 구성된 군으로부터 선택되고; 고리 정점 a, b, c 및 d 각각은 N 및 C(R3a)로부터 독립적으로 선택되며, 상기 고리 정점 중 1개 내지 2개는 N이고; 각각의 R3a는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, -S(O)2Rh, 아미노, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 티아졸릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  32. 제 31항에 있어서, 고리 정점 a가 N인 화합물.
  33. 제 31항에 있어서, 고리 정점 b가 N인 화합물.
  34. 제 31항에 있어서, 고리 정점 c가 N인 화합물.
  35. 제 31항에 있어서, 고리 정점 d가 N인 화합물.
  36. 제 13항에 있어서, 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택된 화학식을 지 니는 화합물 또는 이의 N-옥시드:
    Figure 112007095154410-PCT00092
    상기 식에서, R2c는 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; R2d는 -SRc, -O-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -ORc 및 -NRdC(O)Rc로부터 선택되고; 고리 정점 a, b, c 및 d 각각은 N 및 C(R3a)로부터 독립적으로 선택되며, 상기 고리 정점 중 1개 내지 2개는 N이고; 각각의 R3a는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, -S(O)2Rh, 아미노, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴 및 티아졸릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  37. 제 36항에 있어서, 고리 정점 a가 N인 화합물.
  38. 제 36항에 있어서, 고리 정점 b가 N인 화합물.
  39. 제 36항에 있어서, 고리 정점 c가 N인 화합물.
  40. 제 36항에 있어서, 고리 정점 d가 N인 화합물.
  41. 제 13항에 있어서, 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택된 화학식을 지니는 화합물 또는 이의 N-옥시드:
    Figure 112007095154410-PCT00093
    상기 식에서, R2c는 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; R2d는 -SRc, -O-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -ORc 및 -NRdC(O)Rc로부터 선택되고; R2a는 F, Cl, Br, I, -CO2Me, -CONH2, CN, 옥사졸릴, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 및 -CH=N-OH로 구성된 군으로부터 선택되고; 고리 정점 a, b, c 및 d 각각은 N 및 C(R3a)으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 고리 정점 중 1개 내지 2개는 N이고; 각각의 R3a는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, -S(O)2Rh, 아미노, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴 및 티아졸릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  42. 제 41항에 있어서, 고리 정점 a가 N인 화합물.
  43. 제 41항에 있어서, 고리 정점 b가 N인 화합물.
  44. 제 41항에 있어서, 고리 정점 c가 N인 화합물.
  45. 제 41항에 있어서, 고리 정점 d가 N인 화합물.
  46. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 표 1에 기재된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥시드로부터 선택되는 화합물.
  47. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 표 2에 기재된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥시드로부터 선택되는 화합물.
  48. 제 1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물.
  49. 제 48항에 있어서, 상기 조성물이 스텐트 또는 스텐트-그래프트 (stent-graft) 장치로서 형성되는 약제 조성물.
  50. 유효량의 제 1항 내지 제 49항 또는 제 56항 내지 제 59항 중 어느 한 항의 화합물을 CCR1 매개된 질병 또는 질환을 치료할 필요가 있는 피검체에게 투여하는 것을 포함하여 CCR1 매개된 질병 또는 질환을 치료하는 방법.
  51. 제 50항에 있어서, 상기 CCR1 매개된 질병 또는 질환이 염증 질환인 방법.
  52. 제 50항에 있어서, 상기 CCR1 매개된 질병 또는 질환이 면역조절 장애인 방법.
  53. 제 50항에 있어서, 상기 CCR1 매개된 질병 또는 질환이 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 이식 거부, 재협착(restenosis), 피부염, 습진, 두드러기, 혈관염, 염증성 장 질환, 식품 알레르기, 천식, 알츠하이머병, 파킨슨병, 건선, 홍반 루푸스, 골관절염, 졸중, 재협착 및 뇌척수염으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  54. 제 50항에 있어서, 상기 투여가 경구, 비경구, 직장, 경피, 설하, 비강 또는 국소 경로를 통해 이루어지는 방법.
  55. 제 50항에 있어서, 상기 화합물이 항염증제, 진통제, 항증식제, 대사길항물질, 백혈구 이동 억제제 또는 면역조절물질과 함께 투여되는 방법.
  56. 제 1항에 있어서, R3a가 수소, 할로겐, -ORf, NRfRg, -Rh, -Y, -CN, X3N3, -SO2Rh, X3NRfRg, X3Y, -S(O)3Rf, -C(C=NORf)NRfRg, -NO2, 및 -NRgC(O)Rf로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 Y는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이고, Rh는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-8 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이고, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-8 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기인 화합물.
  57. 제 56항에 있어서, R3a가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 아미노, -CH3, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, -NHC(O)CH3, -CN, CH2N3, CH2SO3H, NO2, -(C=NOH)NH2, -S(O)2CH3 및 CH2NH2로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  58. 제 1항에 있어서, R2a가 수소, F, Cl, Br 및 I로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  59. 제 1항에 있어서, R2c 및 R2d가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, F, Cl, Br, I 및 ORc로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
KR1020077031045A 2005-06-22 2006-06-22 아자인다졸 화합물 및 사용방법 KR101418024B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69352505P 2005-06-22 2005-06-22
US60/693,525 2005-06-22
PCT/US2006/024313 WO2007002293A2 (en) 2005-06-22 2006-06-22 Azaindazole compounds and methods of use

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147002448A Division KR20140026644A (ko) 2005-06-22 2006-06-22 아자인다졸 화합물 및 사용방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080039850A true KR20080039850A (ko) 2008-05-07
KR101418024B1 KR101418024B1 (ko) 2014-07-16

Family

ID=37595833

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147002448A KR20140026644A (ko) 2005-06-22 2006-06-22 아자인다졸 화합물 및 사용방법
KR1020077031045A KR101418024B1 (ko) 2005-06-22 2006-06-22 아자인다졸 화합물 및 사용방법

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147002448A KR20140026644A (ko) 2005-06-22 2006-06-22 아자인다졸 화합물 및 사용방법

Country Status (27)

Country Link
US (2) US7524845B2 (ko)
EP (1) EP1906965B1 (ko)
JP (1) JP5275794B2 (ko)
KR (2) KR20140026644A (ko)
CN (1) CN101242839B (ko)
AU (1) AU2006262122B2 (ko)
BR (1) BRPI0612112A8 (ko)
CA (1) CA2612552C (ko)
DK (1) DK1906965T3 (ko)
EA (1) EA017278B9 (ko)
ES (1) ES2543714T3 (ko)
HK (1) HK1124241A1 (ko)
HR (1) HRP20150832T1 (ko)
HU (1) HUE025476T2 (ko)
IL (1) IL188050A (ko)
MA (1) MA29568B1 (ko)
MX (1) MX2007015917A (ko)
NO (1) NO340621B1 (ko)
NZ (1) NZ564258A (ko)
PL (1) PL1906965T3 (ko)
PT (1) PT1906965E (ko)
RS (1) RS54206B1 (ko)
SG (2) SG162807A1 (ko)
SI (1) SI1906965T1 (ko)
UA (1) UA95777C2 (ko)
WO (2) WO2007002667A2 (ko)
ZA (2) ZA200800309B (ko)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006068760A2 (en) 2004-11-19 2006-06-29 The Regents Of The University Of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
US7524845B2 (en) 2005-06-22 2009-04-28 Chemocentryx, Inc. Azaindazole compounds and methods of use
US7777035B2 (en) * 2005-06-22 2010-08-17 Chemocentryx, Inc. Azaindazole compounds and methods of use
PT2004654E (pt) 2006-04-04 2013-08-27 Univ California Derivados de pirazolopirimidina para utilização como antagonistas da quinase
US20090252779A1 (en) * 2006-06-22 2009-10-08 Chemocentryx, Inc. Azaindazole compounds and methods of use
MX2009012567A (es) 2007-05-22 2010-02-17 Chemocentryx Inc 3-(imidazolil)-pirazolo[3,4-b]piridinas.
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
ES2647163T3 (es) 2008-01-04 2017-12-19 Intellikine, Inc. Derivados de isoquinolinona sustituidos con una purina útiles como inhibidores de la PI3K
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
EP2252293B1 (en) 2008-03-14 2018-06-27 Intellikine, LLC Kinase inhibitors and methods of use
JP5216912B2 (ja) 2008-04-29 2013-06-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１受容体拮抗薬としてのインダゾール化合物
WO2009137338A1 (en) 2008-05-06 2009-11-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as ccr1 antagonists
WO2010006072A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Regents Of The University Of California Mtor modulators and uses thereof
KR20110039326A (ko) 2008-07-08 2011-04-15 인텔리카인, 인크. 키나제 억제제 및 사용 방법
JP5654467B2 (ja) 2008-09-11 2015-01-14 ケモセントリックス，インコーポレイティド ４−アミノ−３−（イミダゾリル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
JP5507567B2 (ja) * 2008-09-26 2014-05-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１受容体拮抗薬としてのアザインダゾール化合物
JP5819195B2 (ja) 2008-10-16 2015-11-18 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 融合環ヘテロアリールキナーゼ阻害剤
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010051561A1 (en) * 2008-11-03 2010-05-06 Chemocentryx, Inc. Compounds for the treatment of osteoporosis and cancers
JP5807971B2 (ja) * 2009-04-27 2015-11-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｘｃｒ３受容体アンタゴニスト
US8362249B2 (en) * 2009-04-27 2013-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh CXCR3 receptor antagonists
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
PT2462118E (pt) * 2009-08-03 2014-07-25 Acraf Processo para a preparação de 1-benzil-3-hidroximetil-1 hindazole e derivados do mesmo e intermédios de magnésio requeridos
US8980899B2 (en) 2009-10-16 2015-03-17 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting Ire1
CA2778060A1 (en) * 2009-10-21 2011-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indazole and pyrazolopyridine compounds as ccr1 receptor antagonists
WO2011056440A1 (en) 2009-10-27 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds as ccr1 receptor antagonists
GB201004311D0 (en) * 2010-03-15 2010-04-28 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
EP2563787B1 (en) 2010-04-30 2014-11-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaindazole amide compounds as ccr1 receptor antagonists
AU2011255218B2 (en) 2010-05-21 2015-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
EP2637669A4 (en) 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
SI2654750T1 (sl) 2010-12-20 2017-04-26 Pfizer Inc. Nove kondenzirane piridinske spojine kot inhibitorji kazein-kinaz
JP5684406B2 (ja) 2010-12-23 2015-03-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロピペリジン化合物
CA2824197C (en) 2011-01-10 2020-02-25 Michael Martin Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
GB2488752A (en) * 2011-02-21 2012-09-12 Sony Dadc Austria Ag Microfluidic Device
TWI592411B (zh) 2011-02-23 2017-07-21 英特爾立秦有限責任公司 激酶抑制劑之組合及其用途
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6027611B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
CA2846431A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6342805B2 (ja) 2011-09-02 2018-06-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびその用途
GB201115853D0 (en) * 2011-09-14 2011-10-26 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
BR112014005793A2 (pt) 2011-09-14 2017-03-28 Proximagen Ltd compostos inibidores de enzimas
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
MX2015003874A (es) 2012-09-26 2015-12-16 Univ California Modulacion de ire1.
PL2928474T3 (pl) 2012-12-07 2019-05-31 Chemocentryx Inc Laktamy diazolowe
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
WO2015011099A1 (en) 2013-07-22 2015-01-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-(piperazin-1-yl)-2-([1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone derivatives
US9359365B2 (en) 2013-10-04 2016-06-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2943075C (en) 2014-03-19 2023-02-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
CN105801574A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 上海药谷药业有限公司 一种1H-吡唑并[3,4-b]吡啶化合物的制备方法
AR103399A1 (es) 2015-01-15 2017-05-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de (r)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3
UA119805C2 (uk) 2015-01-15 2019-08-12 Ідорсія Фармасьютікалз Лтд Похідні гідроксіалкілпіперазину як модулятори cxcr3-рецептора
NZ740616A (en) 2015-09-14 2023-05-26 Infinity Pharmaceuticals Inc Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
EP3439653B1 (en) 2016-04-07 2021-01-20 ChemoCentryx, Inc. Reducing tumor burden by administering ccr1 antagonists in combination with pd-1 inhibitors or pd-l1 inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2018016227A (es) 2016-06-24 2019-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Terapias de combinacion.
CN108570049A (zh) * 2018-07-24 2018-09-25 上海毕得医药科技有限公司 一种6-氯-1氢-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法
CN108794470B (zh) * 2018-07-25 2020-06-26 上海毕得医药科技有限公司 一种6-肼基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶及其下游产品的合成方法
JP7212781B2 (ja) 2018-12-19 2023-01-25 ディスアーム セラピューティクス， インコーポレイテッド 神経保護剤と組み合わせたｓａｒｍ１の阻害剤
BR112021024856A2 (pt) * 2019-06-14 2022-01-18 Janssen Pharmaceutica Nv Amidas pirazolo-piridina substituídas e seu uso como moduladores do receptor de glun2b
CN110343103A (zh) * 2019-07-04 2019-10-18 深圳市格物致欣化学技术有限公司 吡唑并吡啶类化合物及其制备方法
JP2022539830A (ja) 2019-07-10 2022-09-13 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１阻害剤としてのインダン

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL55800A (en) * 1977-10-26 1982-05-31 Wellcome Found Imidazoline derivatives,their preparation and their use as arthropodicides
AU518569B2 (en) * 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives
US4927942A (en) * 1988-12-15 1990-05-22 Texaco Chemical Co. Method for the preparation of imidazoles
MXPA03001422A (es) * 2000-08-14 2004-01-26 Johnson & Johnson Pirazoles substituidos.
RU2286343C2 (ru) * 2001-08-10 2006-10-27 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Замещенные пиразолы
IL160974A0 (en) * 2001-10-22 2004-08-31 Pfizer Prod Inc Piperazine derivatives with ccr1 receptor antagonist activity
WO2003105853A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-24 Chemocentryx, Inc. 1-aryl-4-substituted piperazines derivatives for use as ccr1 antagonists for the treatment of inflammation and immune disorders
US7589199B2 (en) * 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
AU2005219438B2 (en) * 2004-03-03 2011-02-17 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7524845B2 (en) * 2005-06-22 2009-04-28 Chemocentryx, Inc. Azaindazole compounds and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
CN101242839A (zh) 2008-08-13
KR101418024B1 (ko) 2014-07-16
ES2543714T3 (es) 2015-08-21
KR20140026644A (ko) 2014-03-05
IL188050A (en) 2015-10-29
RS54206B1 (en) 2015-12-31
US20070010524A1 (en) 2007-01-11
IL188050A0 (en) 2008-03-20
WO2007002293A2 (en) 2007-01-04
EP1906965A4 (en) 2011-05-18
WO2007002293A3 (en) 2007-03-08
EP1906965B1 (en) 2015-05-06
NO20080408L (no) 2008-03-25
HUE025476T2 (en) 2016-02-29
WO2007002667A2 (en) 2007-01-04
PL1906965T3 (pl) 2015-10-30
EA200800100A1 (ru) 2008-06-30
MA29568B1 (fr) 2008-06-02
PT1906965E (pt) 2015-09-03
EA017278B1 (ru) 2012-11-30
AU2006262122B2 (en) 2013-01-17
ZA200901845B (en) 2011-03-30
NO340621B1 (no) 2017-05-15
NZ564258A (en) 2011-02-25
AU2006262122A1 (en) 2007-01-04
HRP20150832T1 (hr) 2015-09-25
SG162807A1 (en) 2010-07-29
UA95777C2 (en) 2011-09-12
US20070010523A1 (en) 2007-01-11
ZA200800309B (en) 2009-10-28
SG10201504801VA (en) 2015-07-30
EA017278B9 (ru) 2013-01-30
US7524845B2 (en) 2009-04-28
WO2007002667A3 (en) 2007-05-10
CN101242839B (zh) 2012-11-07
BRPI0612112A2 (pt) 2010-10-19
CA2612552C (en) 2015-03-24
MX2007015917A (es) 2008-03-10
HK1124241A1 (en) 2009-07-10
JP2008546794A (ja) 2008-12-25
CA2612552A1 (en) 2007-01-04
EP1906965A2 (en) 2008-04-09
SI1906965T1 (sl) 2015-09-30
JP5275794B2 (ja) 2013-08-28
DK1906965T3 (en) 2015-08-03
BRPI0612112A8 (pt) 2017-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101418024B1 (ko) 아자인다졸 화합물 및 사용방법
US7777035B2 (en) Azaindazole compounds and methods of use
US7790726B2 (en) Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
CN1950082B (zh) 双环和桥连的含氮杂环化物
WO2007027734A2 (en) Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
DK2323663T3 (en) 4-amino-3- (imidazolyl) pyrazolo [3,4-d] pyrimidines
US20090252779A1 (en) Azaindazole compounds and methods of use
CN104955454B (zh) 趋化因子受体拮抗剂
MXPA06009929A (es) Heterociclos de nitrogeno biciclicos y en puente

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
A107 Divisional application of patent
E902 Notification of reason for refusal
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170627

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180628

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190627

Year of fee payment: 6