MX2007015917A - Compuestos de azaindazol y metodos de uso. - Google Patents

Compuestos de azaindazol y metodos de uso.

Info

Publication number
MX2007015917A
MX2007015917A MX2007015917A MX2007015917A MX2007015917A MX 2007015917 A MX2007015917 A MX 2007015917A MX 2007015917 A MX2007015917 A MX 2007015917A MX 2007015917 A MX2007015917 A MX 2007015917A MX 2007015917 A MX2007015917 A MX 2007015917A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
ring
nhc
alkyl
independently selected
Prior art date
Application number
MX2007015917A
Other languages
English (en)
Inventor
Wei Chen
Penglie Zhang
Andrew M K Pennell
John J Kim Wright
Manmohan R Leleti
Yandong Li
Lianfa Li
Yuan Xu
Original Assignee
Chemocentryx Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37595833&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2007015917(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chemocentryx Inc filed Critical Chemocentryx Inc
Publication of MX2007015917A publication Critical patent/MX2007015917A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Se proveen compuestos que actuan como antagonistas potentes del receptor de CCR1, y que tienen actividad anti-inflamatoria in vivo. Los compuestos generalmente son derivados de aril-piperazina y son utiles en composiciones farmaceuticas, metodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por CCR1, y como controles en pruebas para la identificacion de antagonistas competitivos de CCR1.

Description

COMPUESTOS DE AZAINDAZOL Y MÉTODOS DE USO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que actúan como antagonistas potentes del receptor de CCRl, y que tienen actividad anti-inflamatoria in vivo . Los compuestos generalmente son derivados de piperazina y son útiles en composiciones farmacéuticas, métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por CCRl, y como controles en pruebas para la identificación de antagonistas competitivos de CCRl.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de dichos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, los cuales son efectivos para inhibir la unión de varias quimiocinas, tales como MlP-la, leucotactina, MPIF-1 y RANTES, al receptor de CCRl. Como antagonistas o moduladores para el receptor de CCRl, los compuestos y composiciones tienen utilidad para tratar condiciones y enfermedades de trastorno inflamatorio e inmune. La salud humana depende de la capacidad del cuerpo para detectar y destruir patógenos exógenos que de lo contrario podrían tomar recursos valiosos a partir del individuo y/o inducir enfermedad. El sistema inmune, el cual comprende leucocitos (glóbulos blancos (WBC por sus siglas en inglés) : linfocitos T y B, monocitos, macrófagos granulocitos, células NK, mastocitos, células dendríticas, y células derivadas del sistema inmune (por ejemplo, osteoclastos)), tejidos linfoides y vasos linfoides, es el sistema de defensa del cuerpo. Para combatir la infección, los glóbulos blancos circulan a través de todo el cuerpo para detectar patógenos. Una vez que un patógeno es detectado, las células inmunes innatas y en particular las células T citotóxicas son reclutadas hacia el sitio de infección para destruir al patógeno. Las quimiocinas actúan como señales (beacons) moleculares para el reclutamiento y activación de células inmunes, tales como linfocitos, monocitos y granulocitos, que identifican los sitios en los cuales existen los patógenos. A pesar de la regulación de patógenos por parte del sistema inmune, se puede desarrollar cierta señalización inapropiada de quimiocina y a ésta se atribuye la inducción o sostenimiento de trastornos inflamatorios, tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple y otros. Por ejemplo, en artritis reumatoide, la acumulación no regulada de quimiocina en las articulaciones de los huesos atrae y activa células T y macrófagos que se infiltran. Las actividades de estas células inducen la proliferación de célula sinovial que conduce, por lo menos en parte, a inflamación y a la eventual pérdida de hueso y cartílago (véase, DeVries, M.E., et al., Semin Immunol 11(2): 95-104 (1999)). Un rasgo característico de algunas enfermedades desmielinizantes tales como esclerosis múltiple es el reclutamiento de monocito/macrófago y célula T mediado por quimiocina hacia el sistema nervioso central (véase, Kennedy, et al., J. Clin . Immunol . 19 (5) : 273-279 (1999)). Se ha implicado el reclutamiento por quimiocina de glóbulos blancos destructivos hacia transplantes en su rechazo subsiguiente. Véase, DeVries, M.E., et al., ibid. Debido a que las quimiocinas desempeñan papeles cruciales en la inflamación y desarrollo de linfocito, la capacidad para manipular específicamente su actividad tiene un enorme impacto en aminorar y detener enfermedades que actualmente no tienen un tratamiento satisfactorio. Además, se puede reducir al mínimo el rechazo de trasplantes sin los efectos generalizados y causantes de complicaciones de los agentes farmacéuticos inmuno-supresores costosos. Las quimiocinas, un grupo de más de 40 péptidos pequeños (7-10 kD) , ligan los receptores expresados principalmente en los glóbulos blancos o células derivadas del sistema inmune, y señalizan a través de cascadas de señalización acopladas a la proteína G para mediar sus funciones de quimioatrayente y quimioestimulante . Los receptores pueden ligar más de un ligando; por ejemplo, el receptor de CCRl liga a las quimiocinas RANTES [regulada por activación de célula T normal expresada (Regulated on Activation Normal T cell Expressed) ] , MlP-la (proteína inflamatoria de macrófago), MPIF-l/CKß8, y Leucotactina (entre otras con afinidades menores) . Hasta la fecha, se conocen 24 receptores de quimiocina. El número total de quimiocinas, receptores de unión a ligando múltiples, y los diferentes perfiles de receptor en las células inmunes permite respuestas inmunes estrictamente controladas y específicas. Véase, Rossi, et al., Ann . Rev. Immunol . 18(1) :217-242 (2000). La actividad de quimiocina se puede controlar a través de la modulación de sus receptores correspondientes, tratando enfermedades inflamatorias e inmunológicas relacionadas y permitiendo los trasplantes de órganos y tejidos. El receptor CCRl y sus ligandos de quimiocina, incluyendo, por ejemplo MlP-la, MPIF-l/CKß8, leucotactina y RANTES, representan blancos terapéuticos significativos (véase Saeki, et al., Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003) ) debido a que estos han sido implicados en artritis reumatoide, rechazo de trasplantes (véase, DeVries, M.E., et al., ibid. ) , y esclerosis múltiple (véase, Fischer, et al., J Neuroimmunol . 110 (1-2) : 195-208 (2000); Izikson, et al., J. Exp . Med. 192 (7) : 1075-1080 (2000); y Rottman, et al., Eur. J. Immunol . 30 (8) : 2372-2377 (2000) . De hecho, se han descubierto anticuerpos bloqueadores de función, ligandos de receptor de quimiocina modificados y compuestos orgánicos pequeños, de los cuales algunos han demostrado con éxito que previenen o tratan algunas enfermedades mediadas por quimiocina (revisado en Rossi, et al., ibid. ) . De manera notable, en un modelo experimental de artritis reumatoide, se reduce el desarrollo de la enfermedad cuando se administra un ligando de RANTES modificado, bloqueador de señalización (véase Plater-Zyberk, et al., Immunol Lett . 57 (1-3) : 117-120 (1997)). Aunque las terapias con anticuerpo bloqueador de función y péptido pequeño son prometedoras, éstas presentan los peligros de degradación, tiempos de vida media extremadamente cortos una vez que se administran, y de gasto prohibitivo para su desarrollo y fabricación, característico de la mayoría de las proteínas. Son preferidos los compuestos orgánicos pequeños debido a que estos con frecuencia tienen tiempos de vida media más largos in vivo, requieren de menos dosis para que sean efectivos, con frecuencia se pueden administrar por vía oral, y por consiguiente son menos costosos. Algunos antagonistas orgánicos de CCRl han sido descritos previamente (véase, Hesselgesser, et al., J. Biol . Chem . 273(25) : 15687-15692 (1998); Ng, et al., J. Med. Chem . 42(22) :4680-4694 (1999); Liang, et al, J. Biol . Chem . 275(25) :19000-19008 (2000); y Liang, et al., Eur. J. Pharmacol . 389(1) :41-49 (2000)). En vista de la efectividad demostrada para el tratamiento de enfermedad en modelos animales (véase, Liang, et al., JJ Biol . Chem . 275(25) : 19000-19008 (2000)), continua la investigación para identificar compuestos adicionales que se puedan utilizar en el tratamiento de enfermedades mediadas por la señalización de CCRl.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos que tienen una fórmula se selecciona a partir del grupo que consiste de: la Ib o una sal, hidrato o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable. En las fórmulas anteriores, el subíndice m es un número entero de 0 a 4. El símbolo R1 es un sustituyente que se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?_8, halogenoalquilo de C?_8, cicloalquilo de C3_6, -C02Ra, -S(0)3Ra, -xVOzR3, -X1S02Ra, -X1S(0)3Ra, -X^R3, -CORa, -CONRaRb, -XxNRaRb, -X1NRaCORb, -XVONR^13, X^O^NR^13, X1S (0) 2Ra, "ORa, -NRaRb, -NRaCORb, -CONRaRb, -NRaS(0)2Rb, -S(0)2NRaR , -S(0)2Ra, -XVOR3, xV?NRaRb, y -X1NRaS(0)2Rb, en los cuales X1 es alquileno de C?-4 y cada Ra y Rb se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?_8 y cicloalquilo de C3_6, u opcionalmente Ra y Rb cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo de 3 a 7 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo; y en los cuales las porciones alifáticas de cada uno de dichos sustituyentes R1 están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -0Rm, -OC(0)NHRm, -OC(0)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(0)Rm, -S(0)2Rm, -S02NH2, -S(0)2NHRm, -S(0)2N(Rm)2, -NHS(0)2Rm, -NRmS(0)2Rm, -C(0)NH2, -C(0)NHRm, -C(0)N(Rm)2, -C(0)Rm, -NHC(0)Rra, -NRmC(0)Rm, -NHC(0)NH2, -NRmC(0)NH2, -NRmC (O) NHRm, -NHC (=NH) NH2, -NHC(=NRm)NH2, -NRmC(=NRm)N(Rm)2, -NRmC (=NRm) NH (Rm) , -NHC(=NRm)NH(Rm) , -NHC (=NRm) N (Rm) 2, -NHC (=NH) N (Rm) 2, -NHC(=NH)NH(Rm) , -C(=NH)NH2, -C(=NRm)NH2, -C (=NRm) N (Rm) 2, -C(=NRm)NH(Rm), -NHC(0)NHRm, -NR't (O) N (Rm) 2, -NHC (O) N (Rm) 2, -C02H, -C02Rm, -NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -N02, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(0)NH2 y -NRmS (O) 2NHRm, en los cuales cada Rm es de manera independiente un alquilo de C?_6 no sustituido. Los símbolos R2a, R2c y R2d en las fórmulas la y Ib son cada uno sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, arilo, heteroarilo, -N02, -C02Rc, -CONRcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, -S(0)2Re, -S (O) 3RC, -Re, -C(NORc)Rd, -C(NRCV)=NV, -N(V)C(RC)=NV, -X2C (NORc) Rd, -X2C (NRCV) =NV, -X2N(V)C(RC)=NV, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -X2CONRcRd, -X2C(0)Rc, -XOC (O) NRcRd, -X2NRdC ( O ) Rc , -X2NRdC (O) 2Re, -X2NRcC(0)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NReC (NH2) =NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C (NHRe) =NH, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, -X2NRcS(0)2Re, -X2S(0)2NRcRd, -X2N3, -ORc, -SRC, -NRdC(0)Rc, -NRdC(0)2Re, -X2S(0)3Rc, -S(0)2NRcRd, -X2ORc, -0-X2ORc, -X2NRcRd, -0-X2NRcRd, -NRd-X2C02Rc, -NRC-C (O) NRcRd, -NH-C (NH2) =NH, -NReC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRe, -NH-C (NHRe) =NH, -NReC (NHRe) =NH, -NReC(NH2)=NRe, -NH-C (NHRe) =NRe, -NH-C (NReRe) =NH, NRcS(0)2Re, -NRcC(S)NRcRd, -X2NRcC(S)NRcRd, -X20C(0)RC, -0-X2C0NRcRd, -OC(0)Rc, -NRcRd, -NRd-X2ORc y -NRd-X2NRcRd. Dentro de cada uno de R2a, R2c y R2d, X2 es alquileno de C?-4 y cada uno de Rc y Rd se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de C?_8, halogenoalquilo de C?-8, y cicloalquilo de C3_6. De manera opcional, Rc y Rd cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tenga de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo. El símbolo Re se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?-8, cicloalquilo de C3_6, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, arilo y heteroarilo, y cada uno de Rc, Rd y Re opcionalmente también está sustituido con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -ORn, -OC(0)NHRn, -OC (O) N (Rn) 2, -SH, -SRn, -S (O) Rn, -S(0)2Rn, -S02NH2, -S(0)2NHRn, -S (O) 2N (Rn) 2, -NHS(0)2Rn, -NRnS(0)2Rn, -C(0)NH2, -C(0)NHRn, -C(0)N(Rn)2, -C (O) Rn, -NHC(0)Rn, -NRnC(0)Rn, -NHC(0)NH2, -NRnC(0)NH2, -NRnC (O) NHRn, -NHC(0)NHRn, -NRnC(0)N(Rn)2, -NHC(0)N(Rn)2, -C02H, -C02Rn, -NHC02Rn, -NRnC02Rn, -CN, -N02, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(0)NH2 y -NRnS(0)2NHRn, en los cuales cada Rn es de manera independiente un alquilo de C?_6 no sustituido; y en los cuales V se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de -Rc, -CN, -C02Re y -N02. Cada uno de los vértices de anillo a, b, c y d en las fórmulas la y Ib se selecciona de manera independiente a partir de N y C(R3a), y de uno a dos de dichos vértices de anillo es N. El símbolo R3a en las fórmulas la y Ib se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -0Rf, -OC(0)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -N02, -C02Rf, -CONRfRg, -C (O) Rf, -0C(0)NRfRg, -NRgC(0)Rf, -NRgC(0)2R , -NRf-C (O) NRfRg, -NH-C (NH2) =NH, -NRhC(NH2)=NH, -NH-C (NH2) =NRh, -NH-C (NHRh) =NH, -C (=?Rf) ?RgRh, -S(0)3Rf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -S(0)3Rh, -?RfS(0)2Rh, -S(0)2?RfRg, -?RfS(0)2Rh, -?RfS(0)2?RfRg, -?3, -C (C=?ORf) ?RfRg, -X3S03Rf, -X3C(=?Rf)?RgRh, -X3ORf, -X3OC(0)Rf, -X3?RfRg, -X3SRf, -X3C?, -X3?02, -X3C02Rf, -X3CO?RfRg, -X3C(0)Rf, -X30C (O) ?RfRg, -X3?RgC (O) Rf, -X3?RgC(0)2Rh, -X3?Rf-C(0)?RfRg, -X3?H-C (?H2) =?H, -X3?RhC (?H2) =?H, -X3?H-C(?H2)=?Rh, -X3?H-C (?HRh) =?H, -X3S(0)R , -X3S(0)2Rh, -X3?RfS(0)2Rh, -X3S(0)2?RfRg, -Y, -X3Y, -X3?3, -C (O) ?RfS (O) Rh, -P=0(ORf) (ORg) , -X3C(0)?RfS(0)2Rh, -X3C (O) ?RfS (O) Rh y -X3P=0(ORf) (ORg) . El símbolo Y es un anillo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de cinco a diez miembros, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, -ORf, -?RfRg, -Rh, -SRf, -C?, -?02, -C02Rf, -CO?R£Rg, -C (O) Rf, -?RgC(0)Rf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -?RfS(0)2Rh, -S(0)2?RfRg, -X3ORf, -X3?RfR9, -X3?RfS(0)2Rh y -X3S (O) 2?RfRg, y en los cuales cada X3 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquileno de C?- , alquenileno de C2.4 y alquinileno de C2-4; cada Rf y Rg se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno, aTquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?_8, cicloalquilo de C3-6, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de C?-4, y ariloxi-alquilo de C?_4, o cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tenga de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo; y cada Rh se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?_8, cicloalquilo de C3_6, alquenilo de C2_8, alquinilo de C2-8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de C?_4, y ariloxi-alquilo de C?_ , en los cuales las porciones alifáticas de X3, Rf, Rg y R opcionalmente también están sustituidas con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -OR°, -OC(0)NHR°, -OC(0)N(R°)2 -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S(Ó)2N(R°)2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C(0)NHR°, -NHC (O) NHR0, -NR°C (O) N (R°) 2, -NHC(0)N(R°)2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR0, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S (O) 2NHR°, en los cuales R° es alquilo de C?-6 no sustituido. Además de los compuestos provistos en la presente solicitud, la presente invención también provee composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos, así como métodos para el uso de estos compuestos en métodos terapéuticos, principalmente para tratar enfermedades asociadas con la actividad de señalización de CCRl.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS NINGUNA DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I . Abreviaturas y definiciones El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique de otra manera, un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir C?_8 significa uno a ocho átomos de carbono) . Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. El término "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo no saturado que tiene uno o más dobles enlaces. De manera similar, el término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo no saturado que tiene uno o más triples enlaces. Los ejemplos de dichos grupos alquilo no saturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2- (butadienilo) , 2, 4-pentadienilo, 3- (1,4-pentadienilo) , etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores. El término "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo que tienen el número indicado de átomos de anillo (por ejemplo, cicloalquilo de C3_6) y que están completamente saturados o que tienen no más de un doble enlace entre los vértices de anillo. "Cicloalquilo" también se utiliza para hacer referencia a anillos de hidrocarburo bicíclicos y policíclicos tales como, por ejemplo, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.2] octano, etc. El término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene de uno a cinco heteroátomos que se seleccionan a partir de N, O, y S, en los cuales los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el átomo o átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. El heterocicloalquilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, un sistema de anillo bicíclico o un sistema de anillo policíclico. Los ejemplos no limitativos de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidina, piperidinilo, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S, S-óxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, quinuclidina, y similares. Un grupo heterocicloalquilo puede estar unido al resto de la molécula a través de un carbono o un heteroátomo de anillo. El término "alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado a partir de un alcano, como se ejemplifica mediante -CH2CH2CH2CH2-. Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) puede tener de 1 a 24 átomos de carbono, siendo preferidos en la presente invención aquellos grupos que tienen 10 o menos átomos de carbono. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que generalmente tiene cuatro o menos átomos de carbono. De manera similar, "alquenileno" y "alquinileno" se refieren a las formas insaturadas de "alquileno" que tienen dobles o triples enlaces, respectivamente . Los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se utilizan en su sentido convencional, y se refieren a aquellos grupos alquilo unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amino, o un átomo de azufre, respectivamente. De manera adicional, para los grupos dialquilamino, las porciones alquilo pueden ser iguales o diferentes y también se pueden combinar para formar un anillo de 3-7 miembros con el átomo de nitrógeno al cual está unido cada uno. Por consiguiente, un grupo representado como -NRaRb pretende incluir piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo y similares. Los términos "halo" o "halógeno", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique de otra manera, un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo. De manera adicional, términos tales como "halogenoalquilo", pretenden incluir monohalogenoalquilo y polihalogenoalquilo. Por ejemplo, el término "halogenoalquilo de C?_4" pretende incluir trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, y similares. El término "arilo" significa, a menos que se indique de otra manera, un grupo hidrocarburo poli-insaturado, típicamente aromático, el cual puede ser un solo anillo o anillos múltiples (hasta tres anillos) que están fusionados entre sí o ligados covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a grupos (o anillos) arilo que contienen de uno a cinco heteroátomos que se seleccionan a partir de N, O, y S, en los cuales los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el átomo o átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Un grupo heteroarilo puede estar unido al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo, mientras que los ejemplos no limitativos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimindinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalaziniilo, benzotriazinilo, purinilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotiaxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo, tienilo y similares. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillo arilo y heteroarilo antes indicados se seleccionan a partir del grupo de sustituyentes aceptables descritos más adelante. Para brevedad, el término "arilo" cuando se utiliza en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) incluye anillos tanto arilo como heteroarilo como los definidos anteriormente. Por lo tanto, el término "arilalquilo" pretende incluir aquellos radicales en los cuales un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares) .
Los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo", "arilo" y "heteroarilo") , en algunas modalidades, pueden incluir las formas tanto sustituidas como no sustituidas del radical indicado. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proveen más adelante. Para brevedad, los términos arilo y heteroarilo se refieren a las versiones sustituidas o no sustituidas como las provistas más adelante, mientras que el término "alquilo" y los radicales alifáticos relacionados pretende hacer referencia a la versión no sustituida, a menos que se indique que está sustituido. Los sustituyentes para los radicales alquilo (incluyendo aquellos grupos con frecuencia referidos como alquileno, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo) pueden ser una variedad de grupos que se seleccionan a partir de: -halógeno, -OR\ -NR'R", -SR', -SiR'R"R"\ -0C(0)R', -C(0)R\ -C02R\ -CONR'R", -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R\ -NR'-C (0) NR"R'", -NR"C(0)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NR', -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NR'S(0)2R", -CN y -N02 en un número que varía desde cero hasta (2 m'+l), en la cual m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical. RP R" y R'" cada uno de manera independiente se refiere a hidrógeno, grupos alquilo de C?-8 no sustituido, heteroalquilo no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, alquilo de C?_8 no sustituido, alcoxi de C?-8 o tioalcoxi de C?_8, o grupos aril-alquilo de C?_ no sustituidos. Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, estos se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6, o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" pretende incluir 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. De manera similar, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo son variados y por lo general se seleccionan a partir de: -halógeno, -OR', -0C(0)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -N02, -C02R', -CONR'R", -C(0)R', -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C(0)2R', -NR'-C (O) NR"R'" , -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C (NH2) =NR', -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NR'S(0)2R", -N3, perfluoroalcoxi de C?-C , y perfluoroalquilo de C?-C4, en un número que varía desde cero hasta el número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y en los cuales R', R" y R'" se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3-6, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, arilo y heteroarilo no sustituidos, aril (no sustituido) -alquilo de C?- , y ariloxialquilo de C?- no sustituido. Otros sustituyentes apropiados incluyen cada uno de los sustituyentes arilo anteriores unidos a un átomo de anillo mediante un enlazador de tipo alquileno de 1-4 átomos de carbono. Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden estar remplazados opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, en la cual T y U son de manera independiente -NH-, -0-, -CH2- o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 2. De manera alternativa, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden estar remplazados opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -A- (CH2) r-B-, en la cual A y B son de manera independiente -CH2-, -0-, -NH-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2NR'- o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo formado de esta manera puede estar reemplazado opcionalmente con un doble enlace. De manera alternativa, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden estar remplazados opcionalmente con un sustituyente de la fórmula - (CH2) S-X- (CH2) t-, en la cual "s" y "t" son de manera independiente números enteros de 0 a 3, y X es -0-, -NR'-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, o -S(0)2NR'-. El sustituyente R' en -NR' - y -S(0)2NR'- se selecciona a partir de hidrógeno o alquilo de C?-6 no sustituido. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "heteroátomo" pretende incluir oxígeno (0) , nitrógeno (N) , azufre (S) y silicio (Si) . El término "sales farmacéuticamente aceptables" pretende incluir sales de los compuestos activos las cuales se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en la presente invención. Cuando los compuestos de la presente invención contienen grupos funcionales relativamente ácidos, se pueden obtener sales básicas de adición poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea sin diluir o en un solvente inerte apropiado. Los ejemplos de sales obtenidas a partir de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, zinc y similares. Las sales obtenidas a partir de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas presentes en la Naturaleza y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metiíglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando los compuestos de la presente invención contienen grupos funcionales relativamente básicos, se pueden obtener sales acidas de adición poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea sin diluir o en un solvente inerte apropiado. Los ejemplos de sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas que se obtienen a partir de ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico, o fosforoso y similares, así como las sales obtenidas a partir de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos tales como los ácidos acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencensulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metansulfónico, y similares. También se incluyen las sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y las sales de ácidos orgánicos tales como los ácidos glucurónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19) . Algunos compuestos específicos de la presente invención contienen grupos funcionales tanto básicos como ácidos que permiten que los compuestos se puedan convertir ya sea en sales básicas o acidas de adición. Se pueden regenerar las formas neutras de los compuestos poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto precursor en la manera convencional. La forma precursora del compuesto difiere de las diversas formas salinas en algunas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma precursora del compuesto para los propósitos de la presente invención. Además de las formas salinas, la presente invención provee compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en la presente invención son aquellos compuestos que fácilmente experimentan cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proveer los compuestos de la presente invención. De manera adicional, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente invención utilizando métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico apropiado. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que queden abarcadas dentro del campo de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que queden dentro del campo de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; se pretende que todos los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos regioisómeros e isómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros separados) queden abarcados dentro del campo de la presente invención. Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (3H) , yodo 125 (125I) o carbono 14 (14C) . Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radiactivas o no, queden abarcadas dentro del campo de la presente invención.
II . Generalidades La presente invención se deriva del descubrimiento que los compuestos de la fórmula la o Ib (así como las fórmulas subgenéricas la1"4 y Ib1"4) actúan como antagonistas potentes del receptor de CCRl. Los compuestos tienen actividad anti-inflamatoria in vivo . Por consiguiente, los compuestos provistos en la presente invención son útiles en composiciones farmacéuticas, en métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por CCRl, y como controles en pruebas para la identificación de antagonistas competitivos de CCRl.
III . Compuestos En un aspecto, la presente invención provee compuestos que tienen una fórmula que se selecciona a partir del grupo que consiste de: o una sal, hidrato o N-óxido de los mismos farmacéuticamente aceptable. En las fórmulas anteriores, el subíndice m es un número entero de 0 a 4. En algunas modalidades, en las fórmulas la y Ib el subíndice m es un número entero de 0 a 2. Incluso en otra modalidad, el subíndice m en las fórmulas la y Ib es un número entero de 0 a 1. El símbolo R1 en las fórmulas la y Ib es un sustituyente que se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?_8, cicloalquilo de C3-6, -C02Ra, -S(0)3Ra, -X1C02Ra, -X1S02Ra, -X1S(0)3Ra, -X^R3, -CORa, -CONRaRb, -X1NRaRb, -X1NRaCORb, -X1CONRaRb, XV (O) 2NRaR , X1S(0)2Ra, -ORa, -NRaR , -NRaCORb, -CONRaRb, -NRaS(0)2Rb, -S(0)2NRaRb, -S(0)2R\ -xVOR3, xV?NRaRb, y -XxNRaS (O) 2Rb. El símbolo X1 es alquileno de C?_4 y cada sustituyente Ra-y Rb se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_8, halogenoalquilo de C?_8 y cicloalquilo de C3_6, u opcionalmente Ra y Rb cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo de 3 a 7 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo; y en los cuales las porciones alifáticas de cada uno de dichos sustituyentes R1 están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -ORm, -OC(0)NHRm, -OC (O) N (Rm) 2, -SH, -SRm, -S(0)Rm, -S(0)2Rm, -S02NH2, -S(0)2NHRra, -S (O) 2N (Rm) 2, -NHS(0)2Rm, -NRmS(0)2Rm, -C(0)NH2, -C(0)NHRm, -C(0)N(Rm)2, -C(0)Rm, -NHC(0)Rm, -NRmC(0)Rra, -NHC(0)NH2, -NRmC(0)NH2, -NRmC(0)NHRm, -NHC(=NH)NH2, -NHC (=NRm) NH2, -NRmC (=NRm) N (Rm) 2, -NRmC(=NRm)NH(Rm) , -NHC (=NRm) NH (Rm) , -NHC (=NRm) N (Rm) 2, -NHC(=NH)N(Rm)2, -NHC(=NH)NH(Rm) , -C(=NH)NH2, -C (=NRm) NH2, -C(=NRm)N(R )2, -C(=NRm)NH(Rm) , -NHC(0)NHRm, -NRmC (O) N (Rm) 2, -NHC(0)N(Rm)2, -C02H, -C02Rm, -NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -N02, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(0)NH2 y -NRmS (O) 2NHRm, en los cuales cada Rm es de manera independiente un alquilo de C?-6 no sustituido. En otra modalidad, R1 en las fórmulas la y Ib es un sustituyente que se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?_8, halogenoalquilo de C?_8, cicloalquilo de C3_6, -C02Ra, -XxC02Ra, -X^OaR3 y -X^R3, en los cuales las porciones alifáticas de cada uno de dichos sustituyentes R1 están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -ORm, -OC(0)NHRm, -OC(0)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(0)Rm, -S(0)2Rm, -S02NH2, -S(0)2NHRm, -S(0)2N(Rm)2, -NHS(0)2Rm, -NRmS(0)2Rm, -C(0)NH2, -C(0)NHRm, -C(0)N(Rm)2, -C(0)Rra, -NHC (O) Rm, -NRmC(0)Rm, -NHC(0)NH2, -NRmC(0)NH2, -NRmC (O) NHRm, -NHC (O) NHRm, -NRmC(0)N(Rm)2 -NHC(0)N(Rm)2, -C02H, -C02Rm, -NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -N02, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(0)NH2 y -NRmS (O) 2NHRm, en los cuales cada Rm es de manera independiente un alquilo de C?_6 no sustituido.
En otra modalidad, R1 en las fórmulas la y Ib es un sustituyente que se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?-8 y cicloalquilo de C3_6, en los cuales las porciones alifáticas de cada uno de dichos sustituyentes R1 están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -0Rm, -OC(0)NHRm, -OC (0) N (Rm) 2, -SH, -SRm, -S(0)Rm, -S(0)2Rm, -S02NH2, -S(0)2NHRm, -S (0) 2N (Rm) 2, -NHS(0)2Rm, -NRmS(0)2Rm, -C(0)NH2, -C(0)NHR , -C(0)N(Rm)2, -C(0)Rm, -NHC(0)Rm, -NRmC(0)Rm, -NHC(0)NH2, -NRmC (O) NH2, -NR^ONHR™, -NHC(0)NHRm, -NR't (O) N (Rm) 2, -NHC (0) N (Rm) 2, -C02H, -C02Rm, -NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -N02, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(0)NH2 y -NRmS (0) 2NHRm, en los cuales cada Rm es de manera independiente un alquilo de C?_6 no sustituido. En una modalidad de la invención, R1 en las fórmulas la y Ib, si está presente, se selecciona a partir del grupo que consiste de -C02H o alquilo de C?-4, opcionalmente sustituido con -OH, -0Rm, -S(0)2Rm, -C02H y -C02Rm. En otra modalidad de la invención, R1 es metilo; y m es 0-2. Los símbolos R2a, R2c y R2d en las fórmulas la y Ib son cada uno sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, arilo, heteroarilo, -N02, -C02Rc, -C0NRcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, -S(0)2Re, -S(0)3Rc, -Re, -C(N0Rc)Rd, -C(NRCV)=NV, -N(V)C(RC)=NV, -XC (N0Rc) Rd, -XC (NRCV) =NV, -X2N(V)C(RC)=NV, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -X2CONRcRd, -X2C(0)Rc, -X20C (O) NRcRd, -X2NRdC (O) Rc, -X2NRdC (O) 2Re, -X2NRcC(0)NRcRd, -X2NH-C (NH2) =NH, -X2NReC (NH2) =NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C (NHRe) =NH, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, -X2NRcS(0)2Re, -X2S(0)2NRcRd, -X2N3, -0RC, -SRC, -NRdC(0)Rc, -NRdC(0)2Re, -X2S(0)3Rc, -S(0)2NRcRd, -X2ORc, -OX2ORc, -X2NRcRd, -0-X2NRcRd, -NRd-X2C02Rc, -NRC-C (O) NRcRd, -NH-C (NH2) =NH, -NReC(NH2)=NH, -NH-C (NH2) =NRe, -NH-C (NHRe) =NH, -NReC (NHRe) =NH, -NReC(NH2)=NRe, -NH-C(NHRe)=NRe, -NH-C (NReRe) =NH, NRcS(0)2Re, -NRcC(S)NRcR , -X2NRcC(S)NRcRd, -X2OC(0)Rc, -0-X2CONRcRd, -OC(0)Rc, -NRcRd, -NRd-X2ORc y -NRd-X2NRcRd. En una modalidad, el símbolo R2a en las fórmulas la y Ib se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, heteroarilo, -N02, -C02Rc, -CONRcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, -S(0)2Re, -Re, -C(NORc)Rd, -C(NRCV)=NV, -N (V) C (Rc) =NV, -X2C (NORc) R , -X2C(NRCV)=NV, -X2N(V)C(RC)=NV, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -X2C0NRcRd, -XC(0)Rc, -X2OC (O) NRcR , -X2NRdC (O) Rc, -X2NRdC(0)2Re, -X2NRcC(0)NRcRd, -X2NH-C (NH2) =NH, -X2NReC (NH2) =NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C (NHRe) =NH, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, -X2NRcS(0)2Re, -X2S(0)2NRcRd y -X2N3. En otra modalidad, el sustituyente R2a en las fórmulas la y Ib se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, F, Cl, Br, I, -C02Rc, -CONRcRd, -CN, un heteroarilo de 5 a 6 miembros, -X2NRcRd, -C(NORc)Rd. Incluso en otra modalidad, R2a es hidrógeno. Incluso en otra modalidad, el sustituyente R2a en las fórmulas la y Ib se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -C02Me, -CONH2, CN, oxazolilo, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 y -CH=N-OH. Incluso en otra modalidad, en compuestos que tienen las fórmulas la y Ib, el sustituyente R2a se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, F, Cl, Br y I. En otra modalidad, los símbolos R2c y R2d en las fórmulas la y Ib son cada uno sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, -ORc, -SRC, -OC(0)Rc, -NRcRd, -Re, -CN, -N02, -C02Rc, -C(0)Rc, -NRdC(0)Rc, -NRdC(0)2Re, -S(0)2Re, -S(0)2NRcRd, -X2ORc, -0-X2ORc, -X2NRcRd, -0-X2NRcRd y -NRd-X2C02Rc. En algunos aspectos de esta modalidad, R2c y R2d se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, F, Cl, Br, I y ORc. Dentro de cada uno de R2a, R2c y R2d, X2 es alquileno de C?_4 y cada Rc y Rd se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de C?_8, halogenoalquilo de C?-8, y cicloalquilo de C3_6. De manera opcional, Rc y Rd cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tenga de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo. El símbolo Re se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?_8, halogenoalquilo de C?_8, cicloalquilo de C3-6, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2_8, arilo y heteroarilo, y cada uno de Rc, Rd y Re opcionalmente también está sustituido con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -ORn, -OC(0)NHRn, -OC (O) N (Rn) 2, -SH, -SRn, -S(0)Rn, -S(0)2Rn, -S02NH2, -S(0)2NHRn, -S (O) 2N (Rn) 2, -NHS(0)2Rn, -NRnS(0)2Rn, -C(0)NH2, -C(0)NHRn, -C(0)N(Rn)2, -C(0)Rn, -NHC(0)Rn, -NRnC(0)Rn, -NHC(0)NH2, -NRnC(0)NH2, -NRnC (O) NHRn, -NHC(0)NHRn, -NRnC(0)N(Rn)2, -NHC (O) N (Rn) 2, -C02H, -C02Rn, -NHC02Rn, -NRnC02Rn, -CN, -N02, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(0)NH2 y -NRnS (O) 2NHRn, en los cuales cada Rn es de manera independiente un alquilo de C?-6 no sustituido; y en los cuales V se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de -Rc, -CN, -C02Re y -N02. En una cierta modalidad de un compuesto que tiene las fórmulas la y Ib, el subíndice m es 0 o 1; y el símbolo R2a es hidrógeno. En otra modalidad, el subíndice m es 0-1; y R2a es F o Cl. En otra modalidad de la invención, R2c en las fórmulas la y Ib se selecciona a partir del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, -C02Rc, -CORc, -S(0)2Re. En otras modalidades de la invención, el símbolo R2c se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, CN, N02, -C02CH3, -C(0)CH3 y -S(0)2CH3. Incluso en otra modalidad de la invención, el símbolo R2d en las fórmulas la y Ib se selecciona a partir del grupo que consiste de -SRC, -0-X2-ORc, -X2-ORc, -OC(0)Rc, -NRcRd, -Re y -0RC. En otra modalidad, R2d se selecciona a partir del grupo que consiste de -SMe, -OCH2OMe, -CH20Me, -CH2OEt, metilo, etilo, metoxi y etoxi. En las fórmulas la y Ib, cada uno de los vértices de anillo a, b, c y d se selecciona de manera independiente a partir de N y C(R3a), y de uno a dos de dichos vértices de anillo es N. En una modalidad de la invención, el anillo de seis miembros fusionado que tiene los vértices a, b, c y d es un anillo piridina fusionado o un anillo de pirimidina fusionado. Incluso en otra modalidad de la invención, el anillo de seis miembros fusionado que tiene los vértices a, b, c y d es un anillo pirazina fusionado. Incluso en otra modalidad de la invención, el anillo de seis miembros fusionado que tiene los vértices a, b, c y d es un anillo piridazina fusionado. Volviendo al sustituyente R3a en las fórmulas la y Ib, cada vez que aparece, el símbolo R3a se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -0Rf, -OC(0)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -N02, -C02Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, -OC(0)NRfRg, -NRgC (0) Rf, -NRgC(0)2Rh, -NRf-C(0)NRfRg, -NH-C (NH2) =NH, -NRhC (NH2) =NH, -NH-C(NH2)=NRh, -NH-C(NHRh)=NH, -C (=NRf) NRgRh, -S(0)3Rf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -S(0)3R , -NRfS(0)2Rh, -S(0)2NRfRg, -NRfS(0)2Rh, -NRfS(0)2NRfRg, -N3, -C (C=N0Rf) NRfRg, -X3S03Rf, -X3C (=NRf) NRgRh, -X30Rf, -X30C(0)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3N02, -X3C02Rf, -X3C0NRfRg, -X3C(0)Rf, -X30C (0) NRfRg, -X3NRgC (0) Rf, -X3NRgC (0) 2Rh, -X3NRf-C(0)NRfRg, -X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRC (NH2) =NH, -X3NH-C(NH2)=NRh, -X3NH-C (NHRh) =NH, -?3S(0)Rh, -X3S(0)2Rh, -X3NRfS(0)2Rh, -X3S(0)2NRfRg, -Y, -X3Y, -X3N3, -C (0) NRfS (0) Rh, -P=0(0Rf) (0Rg) , -X3C(0)NRfS(0)2Rh, -X3C (0) NRfS (0) Rh y -X3P=0(0Rf) (0Rg) . El símbolo Y es un anillo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de cinco a diez miembros, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, -0Rf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -N02, -C02Rf, -C0NRfRg, -C(0)Rf, -NRgC(0)Rf, -S(0)Rh, -S(0)2R , -NRfS(0)2Rh, -S(0)2NRfRg, -X30Rf, -X3NRfRg, -X3NRfS(0)2Rh y -X3S (0) 2NRfRg, y en los cuales cada X3 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquileno de C?_4, alquenileno de C2-4 y alquinileno de C2.4; cada Rf y Rg se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de C?_8, halogenoalquilo de C?-8, cicloalquilo de C3_6, alquenilo de C2_8, alquinilo de C2_8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de C?- , y ariloxi-alquilo de C?_4, o cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tenga de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo; y cada Rh se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?_8, cicloalquilo de C3_6, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2_8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de C?_4, y ariloxi-alquilo de C?_4, en los cuales las porciones alifáticas de X3, Rf, Rg y Rh opcionalmente también están sustituidas con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -OR°, -OC(0)NHR°, -OC(0)N(R°)2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (O) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (O) NHR0, -NHC(0)NHR°, -NR°C(0)N(R°)2, -NHC (O) N (R°) 2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S (O) 2NHR°, en los cuales R° es alquilo de C?-6 no sustituido. En una modalidad de las fórmulas la y Ib, el símbolo R3a, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -ORf, -OC(0)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -N02, -C02Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, -OC(0)NRfRg, -NRgC(0)Rf, -NRgC(0)2Rh, -NRf-C(0)NRfRg, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -NRfS(0)2Rh, -S(0)2NRfRg, -NRfS(0)2NRfRg, -X30Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3C02Rf, -X3CONRfRg, -X3C(0)Rf, -X3NRgC (O) Rf, -X3NRgC (O) 2Rh, -Y, -X3Y y -X3N3. El símbolo Y es un arilo de cinco o seis miembros, un heteroarilo de cinco o seis miembros, o un anillo heterocicloalquilo de tres a ocho miembros, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, -0Rf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -N02, -C02Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, -NRgC(0)Rf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -NRfS(0)2R y -S(0)2NRfRg. X3 es de manera independiente alquileno de C?-4. Los símbolos Rf y Rg se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de C?_8, halogenoalquilo de C?_8 y cicloalquilo de C3-6f y cada Rh se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?-8 y cicloalquilo de C3_6. Las porciones alifáticas de X3, Rf, Rg y R opcionalmente también están sustituidas con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -0R°, -0C(0)NHR°, -OC(0)N(R°)2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S(0)2N(R°)2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C(0)NHR°, -NHC (O) NHR0, -NR°C (O) N (R°) 2, -NHC(0)N(R°)2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S (O) 2NHR°, en los cuales cada R° es de manera independiente un alquilo de C?-6 no sustituido. En otra modalidad de la invención, el símbolo R3a de las fórmulas la y Ib es un miembro que se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -0Rf, -NRfRg, -Rh, -CN, y -Y, en los cuales Y es un anillo arilo de cinco a seis miembros, un anillo heteroarilo de cinco a seis miembros, o un anillo heterocicloalquilo de tres a ocho miembros que se selecciona a partir del grupo que consiste de homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, piranilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo y tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, -ORf, -NRfRg, -R, -CN, en los cuales cada Rf y Rg se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de C?_6, halogenoalquilo de C?_6 y cicloalquilo de C3_6, y cada Rh se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?-6, halogenoalquilo de C?_6 y cicloalquilo de C3.6, en los cuales las porciones alifáticas de Rf, Rg y Rh opcionalmente también están sustituidas con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -OR°, -OC(0)NHR°, -OC(0)N(R°)2 . -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (O) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C (O) R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (O) NHR°, -NHC(0)NHR°, -NR°C(0)N(R°)2, -NHC(0)N(R°)2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S(0)2NHR°, en los cuales R° es alquilo de C?-6 no sustituido. En otra modalidad de la invención, los grupos R3a en las fórmulas la y Ib se seleccionan a partir del grupo que consiste de -Y y -X3-Y, en los cuales Y se selecciona a partir del grupo que consiste de homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, piranilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo, fenilo, tienilo, furanilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, piridizinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo y oxadiazolilo, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, -ORf, -NRfRg, -CORf, -C02Rf, -CONRfRg, -N02, -Rh y -CN, en los cuales Rf y Rg se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de H, alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3-6 y halogenoalquilo de C?-8, y cada Rh se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3-6 y halogenoalquilo de C?_8. En algunas modalidades de la invención, el símbolo Y se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, piridilo, oxazolilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, y tiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, -0Rf, -NRfRg, -CORf, -C02Rf, -CONRfRg, -N02, -Rh y -CN, en los cuales Rf y Rg se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de H, alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3-6 y halogenoalquilo de C?-8, y cada Rh se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3_6 y halogenoalquilo de C?_8. Dentro de esta modalidad, en algunos aspectos de la invención, m es un número entero de 0 a 2. En otro aspecto, m es un número entero de 0 a 1. Incluso en otra modalidad de la invención, el sustituyente R3a en las fórmulas la y Ib se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de C?- y halogenoalquilo de C?-4, en los cuales las porciones alifáticas están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -OR°, -OC(0)NHR°, -OC (O) N (R°) 2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (O) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C(0)NHR°, -NHC(0)NHR°, -NR°C (O) N (R°) 2, -NHC (O) N (R°) 2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S (O) 2NHR°, en los cuales cada R° es de manera independiente un alquilo de C?-6 no sustituido. En algunos casos de esta modalidad, m es 0 o 1; R2a de preferencia es hidrógeno; y adicionalmente en otros casos, R2c de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, CN, N02, -C02CH3, -C(0)CH3 y -S(0)2CH3. Incluso en otra modalidad, el sustituyente R3a en las fórmulas la y Ib es halógeno, alquilo de C?_4 o halogenoalquilo de C?- . Incluso en otra modalidad, la porción R3a en el anillo pirazol en las fórmulas la y Ib es hidrógeno, halógeno, cloro, fluoro, bromo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, tiazolilo, alquilo de C?_8, cicloalquilo de C3-6 o halogenoalquilo de C?_8 o ciano. En alguna modalidad de la invención, en los compuestos que tienen las fórmulas la y Ib, R3a es un miembro que se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -ORf, -NRfRg, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -S(0)3Rf, -S(0)3Rh, -X3C(0)2Rf, X3S(0)3Rf, -S(0)2NRfRg, -X3S (O) 2NRfRg, -Rh, -CN, X3NRfRg, NRgC(0)Rf, X3N3 y Y. El símbolo Y es un anillo arilo de cinco a seis miembros, un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros o un anillo heterocicloalquilo de tres a ocho miembros que se selecciona a partir del grupo que consiste de homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, piranilo, tetrahidrofuranilo, piperazinzilo, fenilo, piridilo, oxazolilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo y tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, -ORf, -NRfRg, -Rh, -CN. Cada Rf y R9 se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de C?_6, halogenoalquilo de C?_6 y cicloalquilo de C3_6, y cada Rh se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?-6, halogenoalquilo de C?_6 y cicloalquilo de C3-6, en los cuales las porciones alifáticas de Rf, Rg y Rh opcionalmente también están sustituidas con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -OR°, -OC(0)NHR°, -0C(0)N(R°)2, -SH, -SR°, -S (O) R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (O) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (O) NHR0, -NHC (O) NHR0, -NR°C (O) N (R°) 2, -NHC (O) N (R°) 2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S(0)2NHR°, en los cuales R° es alquilo de C?-6 no sustituido. En una cierta modalidad de la invención, en los compuestos que tienen las fórmulas la y Ib, R3a es un miembro que se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -0Rf, -NRfRg, -C(0)Rf, -C(0)0Rf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -S(0)2NRfRg, -Rh, -CN, X3NRfRg, NRgC(0)Rf, X3N3 y -Y, en los cuales Y es un anillo arilo de cinco a seis miembros, un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros o un anillo heterocicloalquilo de tres a ocho miembros que se selecciona a partir del grupo que consiste de homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, piranilo, tetrahidrofuranilo, piperazinzilo, fenilo, piridilo, oxazolilo, pirimidinilo, oxadiazolilo y tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, -ORf, -NRfRg, -Rh, -CN, en los cuales cada Rf y Rg se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de C?-6, halogenoalquilo de C?_6 y cicloalquilo de C3_6, y cada Rh se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?-6, halogenoalquilo de C?-6 y cicloalquilo de C3_6, en los cuales las porciones alifáticas de Rf, Rg y Rh opcionalmente también están sustituidas con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -0R°, -OC(0)NHR°, -OC(0)N(R°)2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (0) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (0) NHR0, -NHC(0)NHR°, -NR°C(0)N(R°)2, -NHC (0) N (R°) 2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S (0) 2NHR°, en los cuales R° es alquilo de C?-6 no sustituido. El subíndice m puede ser de 0 a 2; o de manera alternativa de 0 a 1. En otra modalidad de la invención, en los compuestos que tienen las fórmulas la o Ib, la porción del símbolo R3a en el anillo pirazol es hidrógeno, halógeno, cloro, fluoro, bromo, oxazolilo, piridilo, oxadiazolilo tiazolilo, -Rh o ciano; y opcionalmente el símbolo R1, cuando está presente, se selecciona a partir del grupo que consiste de -C02H o alquilo de C?_4, opcionalmente sustituido con -OH, -0Rm, -S(0)2Rm, -C02H y -C02Rm. Incluso en otra modalidad, R1, cuando está presente, es hidrógeno o • alquilo de C?-6. m es un número entero de 0 a 2. En otra modalidad de la invención, en los compuestos de las fórmulas la y Ib, el sustituyente R3a se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -0Rf, NRfRg, -Rh, -Y, -CN, X3N3, -S02Rh, X3NRfRg, X3Y, -S(0)3Rf, -C(C=NORf)NRfRg, -N02, y -NRgC(0)Rf, en los cuales Y es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo y morfolinilo, y Rh es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?_8 y cicloalquilo de C3-s/ y Rf y Rg son cada uno de manera independiente un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?-8 y cicloalquilo de C3_8. En algunos aspectos de esta modalidad, el sustituyente R3a se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, amino, -CH3, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, morfolinilo, oxdiazolilo, -NHC(0)CH3, -CN, CH2N3, CH2S03H, N02, -(C=NOH)NH2, -S(0)2CH3 y CH2NH2. Incluso en otra modalidad de la invención, en los compuestos que tienen las fórmulas la o Ib, el subíndice m es 0 o 1; Ra es hidrógeno, halógeno o -CN; R2c se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, CN, N02, -C02CH3, -C(0)CH3 y -S(0)2CH3; R2d se selecciona a partir del grupo que consiste de -SRC, -0-X2-ORc, --X2-ORc, -Re y -ORc; y los sustituyentes R3a se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C?_4 y halogenoalquilo de C?- , en los cuales las porciones alifáticas de R3a están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -0R°, . -OC (0) NHR°, -OC (0) N (R°) 2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (O) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C(0)NHR°, -NHC(0)NHR°, -NR°C (O) N (R°) 2, -NHC (O) N (R°) 2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR0, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S (0) 2NHR°, en los cuales cada R° es de manera independiente un alquilo de C?-6 no sustituido. En una modalidad preferida, en los compuestos de la invención que tienen la fórmula Ib, cuando R2a es H, R2c es cloro, R2d es metoxi, m es 0, a es N, c es N, y b y d son CH, entonces R3a es diferente de hidrógeno, metilo, 2-piridilo no sustituido, 2-pirimidinilo no sustituido o 2-oxazolilo no sustituido. En una modalidad específica, la presente invención provee compuestos que tienen la fórmula la y Ib en los cuales el subíndice m es un número entero de 0 a 4. El símbolo R1 es un sustituyente que se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?-8, cicloalquilo de C3-6, -C02R3, -XxC02Ra, -X^OzR3 y -X^R3, -COR3, -C0NR3R , -X^R^, -X^R^OR13, -X^ONR^13, X1S(0)2NRaRb y X1S(0)2Ra, en los cuales X1 es alquileno de C?_ y cada R3 y Rb se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?-8 y cicloalquilo de C3_6; y en los cuales las porciones alifáticas de cada uno de dichos sustituyentes R1 están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -0Rm, -OC(0)NHRm, -0C(0)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(0)Rm, -S(0)2Rm, -S02NH2, -S(0)2NHRm, -S(0)2N(Rm)2, -NHS(0)2Rm, -NRmS (0) 2Rm, -C(0)NH2, -C(0)NHRm, -C(0)N(Rm)2, -C(0)Rm, -NHC (O) Rm, -NRmC (0) Rm, -NHC(0)NH2, -NRmC(0)NH2, -NRmC (0) NHRm, -NHC(0)NHRm, -NRmC(0)N(Rm)2, -NHC(0)N(Rm)2, -C02H, -C02Rm, -NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -N02, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(0)NH2 y -NRS (0)2NHRm, en los cuales cada Rm es de manera independiente un alquilo de C?-6 no sustituido. Los símbolos R2a, R2c y R2d son cada uno sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, heteroarilo, -N02, -C02Rc, -C0NRcR , -C(0)Rc, -S(0)Re, -S(0)2Re, -Re, -C(N0Rc)Rd, -C(NRCV)=NV, -N(V)C(RC)=NV, -X2C (N0Rc) Rd, -X2C (NRCV) =NV, -X2N(V)C(R°)=NV, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -X2C0NRcRd, -X2C(0)Rc, -X20C (0) NRcRd, -XNRdC ( 0 ) Rc , -X2NRdC ( 0 ) 2Re , -X2NRcC(0)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NReC (NH2) =NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C (NHRe) =NH, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, -X2NRcS(0)2Re, -X2S(0)2NRcRd, -X2N3, -0RC, -SRC, -NRdC(0)Rc, -NRC(0)2Re, -S(0)2Re, -S(0)2NRcRa, X¿ORc, -0-XVRC, -X^NRcRa, -0-X2NRcR y -NR-X2C02Rc. Dentro de cada uno de R2a, R2c y R2d, X2 es alquileno de C?- y cada Rc y Rd se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de C?_8, halogenoalquilo de C?_8, y cicloalquilo de C3_6. De manera opcional, Rc y Rd cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tenga de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo. El símbolo Re se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?_8, halogenoalquilo de C?-8, cicloalquilo de C3-6, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, arilo y heteroarilo, y cada uno de Rc, Rd y Re opcionalmente también está sustituido con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -0Rn, -OC(0)NHRn, -OC (O) N (Rn) 2, -SH, -SRn, -S(0)Rn, -S(0)2Rn, -S02NH2, -S(0)2NHRn, -S (O) 2N (Rn) 2, -NHS(0)2Rn, -NRnS(0)2Rn, -C(0)NH2, -C(0)NHRn, -C(0)N(Rn)2, -C(0)Rn, -NHC(0)Rn, -NRnC(0)Rn, -NHC(0)NH2, -NRnC(0)NH2, -NRnC (O) NHRn, -NHC(0)NHRn, -NRnC (O) N (Rn) 2, -NHC (O) N (Rn) 2, -C02H, -C02Rn, -NHC02Rn, -NRnC02Rn, -CN, -N02, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(0)NH2 y -NRnS (O) 2NHRn, en los cuales cada Rn es de manera independiente un alquilo de C?_6 no sustituido; y en los cuales V se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de -Rc, -CN, -C02Re y -N02. Cada uno de los vértices de anillo a, b, c y d en las fórmulas la y Ib se selecciona de manera independiente a partir de N y C(R3a), y de uno a dos de dichos vértices de anillo es N. El símbolo R3a en las fórmulas la y Ib se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -0Rf, -OC(0)Rf, -NRfRg, -SR£, -Rh, -CN, -N02, -C02Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, -0C(0)NRfRg, -NRgC(0)Rf, -NRgC(0)2Rh, -NRf-C(0)NRfRg, -NH-C (NH2) =NH, -NRhC (NH2) =NH, -NH-C(NH2)=NRh, -NH-C(NHRh)=NH, -S(0)R, -S(0)2Rh, -NRfS(0)2Rh, -S(0)2NRfRg, -NRfS(0)2Rh, -NRfS (O) 2NRfRg, -N3, -X3ORf, -X3OC(0)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3N02, -X3C02Rf, -X3CONRfRg, -X3C(0)Rf, -X3OC (0)NRfRg, -X3NRgC (O) Rf, -X3NRgC (O) 2Rh, -X3NRf-C(0)NRfRg, -X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRhC (NH2) =NH, -X3NH-C(NH2)=NRh, -X3NH-C (NHRh) =NH, - X3S(0)R , -X3S(0)2Rh, -X3NRfS(0)2Rh, -X3S(0)2NRfRg, -Y, -X3Y y -X3N3. El símbolo Y es un anillo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de cinco a diez miembros, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, -ORf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -N02, -C02Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, -NRgC(0)Rf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -NRfS(0)2Rh, -S(0)2NRfRg, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3NRfS (O) 2Rh y -X3S (O) 2NRfRg, y en los cuales cada X3 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquileno de C- , alquenileno de C2.4 y alquinileno de C2_4; cada Rf y Rg se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de C?_8, halogenoalquilo de C?_8, cicloalquilo de C3-6, alquenilo de C2_8, alquinilo de C2-8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de C?-4, y ariloxi-alquilo de C?_4, o cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tenga de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo; y cada Rh se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?_8, halogenoalquilo de C?-8, cicloalquilo de C3-6, alquenilo de C2_8, alquinilo de C2_8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de C?_ , y ariloxi-alquilo de C?-4, en los cuales las porciones alifáticas de X3, Rf, Rg y Rh opcionalmente también están sustituidas con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -OR°, -OC(0)NHR°, -OC (O) N (R°) 2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (O) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (O) NHR°, -NHC (O) NHR0, -NR°C(0)N(R°)2, -NHC (O) N (R°) 2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S (O) 2NHR°, en los cuales R° es alquilo de C?-6 no sustituido. En otra modalidad específica, en compuestos que tienen la fórmula la y Ib, R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?-8, cicloalquilo de C3_6, -C02Ra, -X1C02Ra, -X1S02Ra, -XVR3, -COR3, -CONRaR , -X1NR3Rb, -X^RVOR13, -xV?NR3R , xVíO^NR^ y X1S (0) 2Ra, en los cuales X1 es alquileno de C?_4 y cada R3 y Rb se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?-8 y cicloalquilo de C3_6- Las porciones alifáticas de cada uno de dichos sustituyentes R1 están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -ORm, -OC(0)NHRm, -OC (O) N (Rm) 2, -SH, -SRm, -S(0)Rm, -S(0)2Rm, -S02NH2, -S(0)2NHRm, -S (O) 2N (Rm) 2, -NHS(0)2Rm, -NRmS(0)2Rm, -C(0)NH2, -C(0)NHRm, -C (O) N (Rm) 2, -C(0)Rm, -NHC(0)Rm, -NRmC(0)Rm, -NHC(0)NH2, -NRmC(0)NH2, -NRmC(0)NHRm, -NHC(0)NHRm, -NRmC (O) N (Rm) 2, -NHC (O) N (Rm) 2, -C02H, -C02Rm, -NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -N02, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(0)NH2 y -NRmS (O) 2NHR , en los cuales cada Rm es de manera independiente un alquilo de C?_6 no sustituido. Los sustituyentes R2a, R2c y R2d se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, heteroarilo, -N02, -C02Rc, -CONRcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, -S(0)2Re, -Re, -C(NORc)Rd, -C(NRCV)=NV, -N(V)C(RC)=NV, -X2C (NORc) Rd, -X2C (NRCV) =NV, -X2N(V)C(RC)=NV, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -X2CONRcRd, -X2C(0)Rc, -X2OC (0) NRcRd, -X2NRC (0) Rc, -X2NRdC(0)2Re, -X2NRcC(0)NRcRd, -X2NH-C (NH2) =NH, -XNReC (NH2) =NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -XNH-C (NHRe) =NH, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, -X2NRcS(0)2Re, -X2S(0)2NRcRd, -X2N3, -0RC, -SRC, -Re, -NRdC(0)Rc, -NRdC(0)2Re, -S(0)2Re, -S(0)2NRcRd, -X2ORc, -0-X20Rc, -X2NRcRd, -0-X2NRcRd y -NRd-X2C02Rc; en los cuales dentro de cada uno de R2a, R2c y R2d, X2 es alquileno de C?_4 y cada Rc y Rd se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?_8, cicloalquilo de C3-6, o de manera opcional, Rc y Rd cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tenga de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo; y cada Re se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?-8 halogenoalquilo de C?-8, cicloalquilo de C3.6, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, arilo y heteroarilo, y cada uno de Rc, Rd y Re opcionalmente también está sustituido con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -ORn, -OC(0)NHRn, -OC (O) N (Rn) 2, -SH, -SRn, -S(0)Rn, -S(0)2Rn, -S02NH2, -S(0)2NHRn, -S (O) 2N (Rn) 2, -NHS(0)2Rn, -NRnS(0)2Rn, -C(0)NH2, -C(0)NHRn, -C(0)N(Rn)2, -C(0)Rn, -NHC(0)Rn, -NRnC(0)Rn, -NHC(0)NH2, -NRnC(0)NH2, -NRnC(0)NHRn, -NHC(0)NHRn, -NRnC (O) N (Rn) 2, -NHC (O) N (Rn) 2, -C02H, -C02Rn, -NHC02Rn, -NRnC02Rn, -CN, -N02, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(0)NH2 y -NRnS (O) 2NHRn. Cada Rn es de manera independiente un alquilo de C?-6 no sustituido; y en los cuales V se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de -Rc, -CN, -C02Re y -N02. Cada uno de los vértices de anillo a, b, c y d en las fórmulas la y Ib se selecciona de manera independiente a partir de N y C(R3a), y de uno a dos de dichos vértices de anillo es N. El sustituyente R3a se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -ORf, -OC(0)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -N02, -C02Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, -OC(0)NRfRg, -NRgC(0)Rf, -NRgC(0)2Rh, -NRf-C (O) NRfRg, -NH-C(NH2)=NH, -NRhC (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NRh, -NH-C (NHRh) =NH, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -NRfS(0)2Rh, -S(0)2NRfRg, -NRfS(0)2Rh, -NRfS(0)2NRfRg, -N3, -X3ORf, -X3OC(0)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3N02, -X3C02Rf, -X3C0NRfRg, -X3C (O) Rf, -X3OC (O) NRfRg, -X3NRgC(0)Rf, -X3NRgC(0)2Rh, -X3NRf-C (O) NRfRg, -X3NH-C (NH2) =NH, -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C (NH2) =NRh, -X3NH-C (NHRh) =NH, -X3S(0)Rh, -X3S(0)2Rh, -X3NRfS(0)2Rh, -X3S(0)2NRfRg, -Y, -X3Y y -X3N3. El símbolo Y es un anillo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de cinco a diez miembros, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, -0Rf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -N02, -C02Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, -NRgC(0)Rf, -S(0)R , -S(0)2Rh, -NRfS(0)2Rh, -S(0)2NRfRg, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3NRfS(0)2Rh y -X3S (O) 2NRfRg, y en los cuales cada X3 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquileno de C?_4, alquenileno de C2-4 y alquinileno de C2_4 y cada Rf y R9 se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de C?_8, halogenoalquilo de C?-8, cicloalquilo de C3_6, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2.8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de C?_4, y ariloxi-alquilo de C?-4, o cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tenga de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, y cada R se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?_8, halogenoalquilo de C?_8, cicloalquilo de C3_6, alquenilo de C.8, alquinilo de C2_8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de C?-4 y ariloxi-alquilo de C?_4, en los cuales las porciones alifáticas de X3, Rf, Rg y Rh opcionalmente también están sustituidas con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -OR°, -OC(0)NHR°, -OC(0)N(R°)2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°# -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S(0)2N(R°)2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C (O) R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (O) NHR°, -NHC (O) NHR0, -NR°C(0)N(R°)2, -NHC(0)N(R°)2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR0, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S (0)2NHR°, en los cuales R° es alquilo de C?_6 no sustituido. En otra modalidad específica de la invención, en compuestos que tienen la fórmula la o Ib, cada R1 es un sustituyente que se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?_8, cicloalquilo de C3-6, -C02Ra, -X1C02R2, -X1S02Ra y -X^R3, en los cuales las porciones alifáticas de cada uno de dichos sustituyentes R1 están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -0Rm, -OC(0)NHRm, -0C(0)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(0)Rm, -S(0)2Rm, -S02NH2, -S(0)2NHRm, -S (O) 2N (Rm) 2, -NHS(0)2Rm, -NRmS (O) 2Rra, -C(0)NH2, -C(0)NHRm, -C(0)N(Rm)2, -C(0)Rm, -NHC(0)Rra, -NR'tíOJR1", -NHC(0)NH2, -NR'tíONH^ -NRmC (0)NHRm, -NHC(0)NHRm, -NRmC(0)N(Rm)2, -NHC(0)N(Rm)2, -C02H, -C02Rm, -NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -N02, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(0)NH2 y -NRmS (0)2NHRm, en los cuales cada Rm es de manera independiente un alquilo de C?-6 no sustituido. El sustituyente R2a se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, heteroarilo, -N02, -C02Rc, -CONRcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, -S(0)2Re, -Re, -C(NORc)Rd, -C(NRCV)=NV, -N(V)C(RC)=NV, -X2C (NORc) Rd, -X2C (NRCV) =NV, -X2N(V)C(RC)=NV, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -X2CONRcRd, -X2C(0)Rc, -X2OC (O) NRcRd, -X2NRdC ( O ) Rc , -X2NRdC (O) 2Re, -X2NRcC(0)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NReC (NH2) =NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C (NHRe) =NH, -X2S(0)Re, -X2S(0)2R% -X2NRcS(0)2Re, -X2S(0)2NRcRd y -X2N3. Los sustituyentes R2c y R2d se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, -0RC, -SRC, -Re, -CN, -N02, -C02Rc, -C(0)Rc, -NRdC(0)Rc, -NRdC(0)2Re, -S(0)2Re, -S(0)2NRcRd, -X2ORc, -0-X2ORc, -X2NRcRd, -0-X2NRcRd y -NRd-X2C02Rc. Cada sustituyente R3a se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -0Rf, -OC(0)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -N02, -C02Rf, -C0NRfRg, -C(0)Rf, -OC(0)NRfRg, -NRgC(0)Rf, -NRgC(0)2Rh, -NRf-C(0)NRfRg, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -NRfS(0)2Rh, -S(0)2NRfRg, -NRfS(0)2NRfRg, -X30Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -C(C=NORf)NRfRg, X3S03Rf, -X3C02Rf, -X3CONRfRg, -X3C(0)Rf, -X3NRgC(0)Rf, -X3NRgC(0)2Rh, -Y, -X3Y, -X3N3, en los cuales Y se selecciona a partir del grupo que consiste de un anillo arilo de cinco o seis miembros, un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros y anillo heterocicloalquilo de tres a ocho miembros, en los cuales dicho grupo Y está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, -ORf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -N02, -C02Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, -NRgC(0)Rf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -NRfS(0)2Rh y -S(0)2NRfRg, y en los cuales cada X3 es de manera independiente alquileno de C?-4, y cada Rf y Rg se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de C?_8, halogenoalquilo de C?_8 y cicloalquilo de C3_6, y cada Rh se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?_8, halogenoalquilo de C?_8 y cicloalquilo de C3_6, en los cuales las porciones alifáticas de X3, Rf, Rg y Rh opcionalmente también están sustituidas con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -0R°, -OC(0)NHR°, -OC (O) N (R°) 2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (O) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (O) NHR°, -NHC (O) NHR0, -NR°C(0)N(R°)2, -NHC (O) N (R°) 2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR0, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S (O) 2NHR°, en los cuales cada R° es de manera independiente un alquilo de C?-6 no sustituido. En otra modalidad de la invención, los compuestos de la invención que tienen la fórmula Ib son representados por las fórmulas Ib1 y Ib2: o un N-óxido de los mismos; en las cuales R2c es halógeno, ciano o nitro; el símbolo R2 se selecciona a partir de -SRC, -0-X2-ORc, -X-ORc, -Re, -ORc y -NRdC(0)Rc; cada uno de los vértices de anillo a, b, c y d se selecciona de manera independiente a partir de N y C(R3a), y de uno a dos de dichos vértices de anillo es N; y cada R3a se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-6, halogenoalquílo de C?_6, cicloalquilo de C3_6, heterocicloalquilo de C3_6, -S(0)2Rh, amino, fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo y tiazolilo. En una modalidad, el vértice de anillo a es N. En otra modalidad, el vértice de anillo b es N. En otra modalidad, el vértice de anillo c es N. En otra modalidad, el vértice de anillo d es N. Incluso en otra modalidad,, los vértices de anillo a y c son cada uno N; b es hidrógeno; y d es C(R3a), en el cual R3a en el vértice de anillo d es diferente de hidrógeno. En otra modalidad, el vértice de anillo a es N; b es C(R3a) en el cual R3a en el vértice de anillo b es diferente de hidrógeno; y c y d son cada uno hidrógeno. En otra modalidad, el vértice de anillo a es N; b y c son cada uno hidrógeno; y d es C(R3a), en el cual R3a en el vértice de anillo d es diferente de hidrógeno. En otra modalidad, el vértice de anillo a es C(R3a), en el cual R3a en el vértice de anillo a es diferente de hidrógeno; b es N; c y d son cada uno hidrógeno. En otra modalidad, el vértice de anillo a es N; b y d son cada uno hidrógeno; y c es C(R3a); en el cual R3a en el vértice de anillo c es diferente de hidrógeno. En otra modalidad, los vértices de anillo a y c son cada uno N; b es hidrógeno; y d es C(R3a), en el cual R3a en el vértice de anillo d es diferente de hidrógeno. Incluso en otra modalidad de la invención, los compuestos de la invención que tienen la fórmula Ib son representados por las fórmulas Ib3 y Ib4: o un N-óxido de los mismos; en las cuales R2c es de manera independiente halógeno, ciano o nitro; R2d se selecciona a partir de . -SRC, -0-X2-0Rc, -X2-0Rc, -Re, -0RC, -NRcRd, -NRcS(0)2Re y -NRdC(0)Rc; R2a se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -C02Me, -CONH2, CN, oxazolilo, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 y -CH=N-OH; cada uno de los vértices de anillo a, b, c y d se selecciona de manera independiente a partir de N y C(R3a), y de uno a dos de dichos vértices de anillo es N; y cada R3a se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-6, halogenoalquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de C3-6, -S(0)2Rh, amino, fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo y tiazolilo. En una modalidad el vértice de anillo a es N. En otra modalidad el vértice de anillo b es N. En otra modalidad el vértice de anillo c es N. En otra modalidad el vértice de anillo d es N. Incluso en otra modalidad, los vértices de anillo a y c son cada uno N; b es hidrógeno; y d es C(R3a), en el cual R3a en el vértice de anillo d es diferente de hidrógeno. En otra modalidad, el vértice de anillo a es N; b es C(R3a) en el cual R3a en el vértice de anillo b es diferente de hidrógeno; y c y d son cada uno hidrógeno, En otra modalidad, el vértice de anillo a es N; b y c son cada uno hidrógeno; y d es C(R3a), en el cual R3a en el vértice de anillo d es diferente de hidrógeno. En otra modalidad, el vértice de anillo a es C(R3a), en el cual R3a en el vértice de anillo a es diferente de hidrógeno; b es N; c y d son cada uno hidrógeno. En otra modalidad, el vértice de anillo a es N; b y d son cada uno hidrógeno; y c es C(R3a); en el cual R3a en el vértice de anillo c es diferente de hidrógeno. En otra modalidad, los vértices de anillo a y c son cada uno N; b es hidrógeno; y d es C(R3a), en el cual R3a en el vértice de anillo d es diferente de hidrógeno. Incluso en otra modalidad, los compuestos de la invención que tienen la fórmula la son representados por las fórmulas la1 o la2: o un N-óxido de los mismos; en las cuales el símbolo Rc es halógeno, ciano o nitro; el símbolo R2d se selecciona a partir de -SRC, -0-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -0RC y -NRdC(0)Rc; cada uno de los vértices de anillo a, b, c y d se selecciona de manera independiente a partir de N y C(R3a), y de uno a dos de dichos vértices de anillo es N; y cada R3a se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de C?_6, halogenoalquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_6, heterocicloalquilo de C3-6, -S(0)2Rh, amino, fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazoililo, oxadiazolilo, isoxazolilo y tiazolilo. En una modalidad, el vértice de anillo d es N. En otra modalidad el vértice de anillo b es N. En otra modalidad el vértice de anillo c es N. En otra modalidad el vértice de anillo d es N. En otra modalidad, el vértice de anillo a es N; b y d son cada uno hidrógeno; y c es C(R3a) en el cual R3a es diferente de hidrógeno. En otra modalidad, el vértice de anillo a es C(R3a), en el cual R3a en el vértice de anillo a es diferente de hidrógeno; b es N; y c y d son cada uno hidrógeno. En otra modalidad, el vértice de anillo a es N; b y c son cada uno hidrógeno; y d es C(R3a) en el cual R3a en el vértice de anillo d es diferente de hidrógeno. En otra modalidad, el vértice de anillo a es C(R3a), en el cual R3a en el vértice de anillo a es diferente de hidrógeno; b y c son cada uno hidrógeno; y d es N. En otra modalidad, el vértice de anillo a es C(R3a), en el cual R3a en el vértice de anillo a es diferente de hidrógeno; b y d son cada uno N; y c es hidrógeno. En otra modalidad, los vértices de anillo a y b son cada uno hidrógeno; c es C(R3a), en el cual R3a en el vértice de anillo c es diferente de hidrógeno; y d es N. Incluso en otra modalidad, los compuestos de la invención que tienen la fórmula la se representan mediante la fórmula la3 y la4: o un N-óxido de los mismos; en los cuales R es halógeno, ciano o nitro; R2d se selecciona a partir de -SRC, -0-X2-ORc, -X2-0Rc, -Re, -0RC y -NRdC(0)Rc; R2a se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -C02Me, -CONH2, CN, oxazolilo, -CH2NH2, -CH2NHMe, y -CH2NMe2; cada uno de los vértices de anillo a, b, c y d se selecciona de manera independiente a partir de N y C(R3a), y de uno a dos de dichos vértices de anillo es N; y cada R3a se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-6, halogenoalquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_6, heterocicloalquilo de C3_6, -S(0)2Rh, amino, fenilo, piridilo, . pirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo y tiazolilo. En una modalidad, el vértice de anillo a es N. En otra modalidad el vértice de anillo b es N. En otra modalidad el vértice de anillo c es N. En otra modalidad, el vértice de anillo d es N. En otra modalidad, el vértice de anillo a es C(R3a), en el cual R3a en el vértice de anillo a es diferente de hidrógeno; b es N; y c y d son cada uno hidrógeno. En otra modalidad, el vértice de anillo a es N; b y c son cada uno hidrógeno; y d es C(R3a) en el cual R3a en el vértice de anillo d es diferente de hidrógeno. En otra modalidad, el vértice de anillo a es C(R3a), en el cual R3a en el vértice de anillo a es diferente de hidrógeno; b y c son cada uno hidrógeno; y d es N. En otra modalidad, el vértice de anillo a es C(R3a), en el cual R3a en el vértice de anillo a es diferente de hidrógeno; b y d son cada uno N; y c es hidrógeno. En otra modalidad, los vértices de anillo a y b son cada uno hidrógeno; c es C(R3a), en el cual R3a en el vértice de anillo c es diferente de hidrógeno; y d es N.
[0067] Una familia de compuestos específicos de interés particular que tienen las fórmulas la y Ib consiste de compuestos, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o N-óxidos de los mismos, como se indica en la tabla 1.
TABLA 1 1. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2-pirazolo [4, 3-b] piridin-1-il-etanona 2. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2-pirazolo [4, 3-b]piridin-2-il-etanona 3. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-cloro-pirazolo [3, 4-b]piridin-2-il) -etanona 4. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (pirazolo [3, 4-b] pirazin-1-i1-7-óxido) -etanona 5. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] - 2- (pirazolo [3, 4-b] pirazin-l-il-7-óxido) -etanona 6. 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-1-il] -2-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-i1-etanona. 7. l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil)-2-metil-piperazin-1-il] -2-pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il-etanona. 8. 2- (3-amino-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-l-il] -etanona. 9. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- ( 3-cloro-pirazólo [3, 4-b]piridin-l-il) -etanona. 10. 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-1-il] -2- (3-metil-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona. 11. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2-pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il-etanona. 12. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-i1-etanona. 13. l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil)-2-metil-piperazin-1-il] -2-pirazolo [4, 3-c] piridin-1-il-etanona. 14. 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-1-il] -2-pirazolo [3, -c]piridin-2-il-etanona. 15. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-piridin-2-il-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona. 16. 1- [4- ( 4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-tiazol-2-il-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona. 17. l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil)-piperazin-1-il] -2-pirazolo [3, 4-b]piridin-l-il-etanona. 18. 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2-pirazolo [3, 4-b]piridin- 2-il-etanona. 19. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-metil-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona. 20. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-oxazol-2-il-pirazólo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona. 21. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-fluoro-pirazólo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona. 22. l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-1-il] -2- (3-oxazol-2-il-pirazolo [3, 4-b] -piridin-1-il) -etanona 23. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2-pirazolo [3, 4-c]piridin-2-il-etanona 24. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2-pirazolo [3, 4-c] piridin-1-il-etanona 25. 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il-etanona 26. 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-1-il] -2- (3-tiazol-2-il-pirazolo [3, 4-b] -piridin-1-il) -etanona 27. 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-1-il] -2- (3-piridin-2-il-pirazolo [3, 4-b] -piridin-1-il) -etanona 28. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-metil-pirazólo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona 29. 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-1-il] ~2- (3-metil-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona 30. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-tiazol-2-il-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona 31. l-{2-[4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-carbonitrilo 32. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (pirazolo [3, 4-b] piridin-1-i1-2-óxido) -etanona 33. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (6-metil-pirazolo [3, 4-b]piridin-l-il) -etanona 34. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (6-metil-pirazolo [3, 4-b]piridin-2-il) -etanona 35. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-morfolin-4-il-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona 36. 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-1-il] -2-pirazolo [3, 4-c] piridin-1-il-etanona 37. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (pirazolo [3, 4-c]piridin-l-il-6-óxido) -etanona 38. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-pirazolo [4, 3-c] piridin-2-il) -etanona 39. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-yodo-pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il) -etanona 40. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-yodo-pirazolo [3, 4-b]piridin-l-il) -etanona 41. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-metansulfoni1-pirazolo [3, 4-b]piridin-l-il) -etanona 42. 2- (3-azidometil-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona 43. Acido (l-{2- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil)-piperazin-1-il] -2-oxo-etil } -lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-il) -metansulfónico 44. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (5-cloro-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona 45. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-2-il) -etanona 46. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-pirazolo[3, 4-d] pirimidin-1-il) -etanona 47. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-metoxi-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il) -etanona 48. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (6-cloro-pirazólo [3, 4-b] piridin-2-il) -etanona 49. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (6-cloro-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona 50. 2- (6-azido-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -1- [4-(4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona 51. 2- (6-amino-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona 52. 2- (7-azido-pirazolo [3, 4-c] piridin-1-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona 53. 2- (7-amino-pirazolo [3, 4-c] piridin-1-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona 54. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-oxazol-2-il-pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il) -etanona 55. 2- (5-amino-3-metil-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona 56. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-meti1-5-nitro-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona 57. 2- (3-amino-6-metil-pirazolo [3, 4-b]piridin-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona 58. 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-1-il] -2-(3-[l,2,4] oxadiazol-3-il-pirazolo-[3, 4-b]piridin-l-il) -etanona 59. l-{2- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-N-hidroxi-lH-pirazolo [3, 4-b]piridin-3-carboxamidina 60. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il]-2-(3-[l,2,4] oxadiazol-3-il-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona 61. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- [3- (5-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -pirazolo [3, 4-b] -piridin-1-il] -etanona 62. N- (l-{2-[4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil) -lH-pirazolo [3, 4-b]piridin-6-il) -acetamida 63. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-metansulfoni1-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona 64. 2- (3-aminometil-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona 65. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-yodo-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona 66. 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-1-il] -2- (3-yodo-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona 67. 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-oxazol-2-il-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona Otra familia de compuestos específicos de interés particular que tienen las fórmulas la y Ib consiste de compuestos, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o N-óxidos de los mismos como se indica en la tabla 2.
Preparación de compuestos Como se provee en los ejemplos más adelante, los compuestos e intermediarios de la presente invención pueden ser preparados por un experto en la técnica en una manera de ensamblado de componente. Los esquemas de reacción 1A-1M ilustran una variedad de métodos para la preparación de una variedad de derivados de tipo azaindazol. En cada uno de estos esquemas de reacción, X es halógeno; Nu es grupo nucleofílico; el símbolo <V)dentro de un anillo arilo indica el reemplazo de uno a dos átomos de carbono del vértice o vértices de dicho anillo arilo con uno o más átomos de nitrógeno; L es un ligando; y los sustituyentes no interferentes se proveen como -R, -RJ -R", y -R' ESQUEMA DE REACCIÓN ÍA El esquema de reacción ÍA muestra la síntesis de derivados de azaindazol a partir de halógeno-piridin-carbaldehído o halógeno-piridin-cetona.
ESQUEMA DE REACCIÓN IB El esquema de reacción IB muestra la síntesis de derivados de azaindazol a partir de halógeno-cianopiridinas .
ESQUEMA DE REACCIÓN ÍC El esquema de reacción ÍC muestra la síntesis de derivados de azaindazol a partir de amino-metil-piridina.
ESQUEMA DE REACCIÓN ID El esquema de reacción ID muestra la reacción de derivados de azaindazol con un a-halogenoacetato o a-halogenoacetamida .
ESQUEMA DE REACCIÓN ÍE El esquema de reacción ÍE muestra la reacción de derivados de azaindazol con una fuente de halógeno electrofílico (X+) .
ESQUEMA DE REACCIÓN ÍF El esquema de reacción ÍF muestra una reacción de copulación utilizando metal de un derivado de halógeno-azaindazol , ESQUEMA DE REACCIÓN ÍG El esquema de reacción ÍG muestra una reacción de aminación utilizando metal de un derivado de halógeno-azaindazol.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1H El esquema de reacción 1H muestra la aminación' de un derivado de azaindazol.
ESQUEMA DE REACCIÓN II El esquema de reacción II muestra la introducción de grupos funcionales en un derivado de azaindazol ESQUEMA DE REACCIÓN 1J El esquema de reacción 1J muestra la síntesis de un derivado de pirazolopirazina.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1K poa.
El esquema de reacción 1K muestra la síntesis de un derivado de pirazolopirimidina.
ESQUEMA DE REACCIÓN ÍL Hidrazina .
El esquema de reacción ÍL muestra la síntesis de un derivado de pirazolopirimidina.
ESQUEMA DE REACCIÓN ÍM El esquema de reacción ÍM muestra la síntesis de derivados de tipo N-óxido de la invención.
IV. Composiciones farmacéuticas Además de los compuestos provistos anteriormente, las composiciones para modular la actividad de CCRl en humanos y animales típicamente contienen un vehículo o diluyente farmacéutico. El término "composición" tal como se utiliza en la presente invención pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Con "farmacéuticamente aceptable" se quiere decir que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudicial al receptor de la misma. Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención se pueden presentar de manera conveniente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar utilizando cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia y suministro de fármacos. Todos los métodos incluyen el paso de asociar íntimamente el ingrediente activo con el vehículo el cual constituye uno o más ingredientes auxiliares. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, en la composición farmacéutica, el compuesto objetivo activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o condición de las enfermedades. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma apropiada para uso por vía oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones y auto-emulsiones como las descritas en la solicitud de patente E.U.A. 2002-0012680, cápsulas duras o blandas, jarabes, elíxires, soluciones, parche bucal, gel oral, goma de mascar, tabletas masticables, polvo efervescente y tabletas efervescentes. Las composiciones pretendidas para uso oral se pueden preparar de conformidad con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, antioxidantes y agentes conservadores con el fin de proveer preparados farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Las tabletas contienen el ingrediente activo y mezcla íntima con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son apropiados para la fabricación de tabletas. Dichos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes; tales como celulosa, dióxido de silicio, óxido de aluminio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, glucosa, manitol, sorbitol, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes para granulación y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo PVP, celulosa, PEG, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin recubrimiento o éstas se pueden recubrir, con recubrimiento entérico o de alguna otra manera, utilizando técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proveer una acción sostenida a través de un periodo más largo. Por ejemplo, se puede utilizar un material para retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Estas también se pueden recubrir utilizando las técnicas descritas en las patentes E.U.A. Nos. 4,256,108; 4,166,452; y 4,265,874 para formar tabletas terapéuticas osmóticas para liberación controlada. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las cuales el ingrediente activo está mezclado con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva. De manera adicional, las emulsiones se pueden preparar con un ingrediente no miscible con agua tal como aceites y se estabiliza con agentes tensoactivos tales como mono-diglicéridos, esteres de PEG y similares. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla íntima con excipientes apropiados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes para suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido normalmente presente en la Naturaleza, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen-sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo mono-oleato de polietilen-sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo, o p-hidroxibenzoato de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina. Se pueden formular suspensiones oleosas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como aquellos indicados anteriormente, y agentes saborizantes para proveer una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables apropiados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proveen el ingrediente activo en mezcla íntima con un agente dispersante o humectante, agente para suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes para suspensión apropiados quedan ejemplificados por aquellos mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de olivo o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de los mismos. Los agentes emulsificantes apropiados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos de origen natural, por ejemplo soya, lecitina, y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo mono-oleato de sorbitán, y los productos de condensación de dichos esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo mono-oleato de polioxietilen-sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Las soluciones orales se pueden preparar en combinación con, por ejemplo, ciclodextrina, PEG y agentes tensoactivos. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de conformidad con la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes para suspensión apropiados los cuales se mencionaron anteriormente. El preparado inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión estéril, inyectable, en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1, 3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden utilizar están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites no volátiles, estériles, se utilizan en forma convencional como un solvente o medio para suspensión. Para este propósito se puede utilizar cualquier aceite no volátil insípido incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de supositorios para administración del fármaco por vía rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante apropiado el cual es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se funde en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles. De manera adicional, los compuestos se pueden administrar mediante suministro oftálmico por medio de soluciones o ungüentos. Incluso, se puede lograr el suministro transdérmico de los compuestos de la presente invención por medio de parches iontoforéticos y similares. Para uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contengan los compuestos de la presente invención. Tal como se utiliza en la presente invención, aplicación tópica también pretende incluir el uso de enjuagues bucales y gargarismos. Los compuestos de esta invención también se pueden acoplar a un vehículo que sea un polímero apropiado como vehículos de fármaco dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxi-propi1-metacrilamida-fenol, polihidroxietil-aspartamida-fenol, o polietilenóxido-polilisina sustituidos con residuos palmitoilo. Asimismo, los compuestos de la invención se pueden acoplar a un vehículo que sea una clase de polímeros biodegradables útiles para obtener la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poli-epsilon-caprolactona, ácido polihidroxi-butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque entrelazados o anfipáticos de hidrogeles. Los polímeros y matrices poliméricas semipermeablea se pueden formar como artículos configurados, tales como válvulas, endoprótesis, tuberías, prótesis y similares. En una modalidad de la invención, el compuesto de la invención está acoplado a un polímero o matriz polimérica semipermeable que se configura como una endoprótesis o dispositivo de endoprótesis-injerto.
V. Métodos para tratar enfermedades moduladas por CCRl Incluso en otro aspecto, la presente invención provee métodos para tratar condiciones o enfermedades mediadas por CCRl administrando a un individuo que tiene dicha enfermedad o condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I anterior. El "individuo" se define en la presente invención para que incluya animales tales como mamíferos, incluyendo, pero sin limitarse a, primates (por ejemplo, humanos) , vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. CCRl provee un objetivo para interferir con o para promover aspectos específicos de las funciones de célula inmune, o de manera más general, con funciones asociadas con la expresión de CCRl en una amplia gama de tipos celulares en un mamífero, tal como un humano. Los compuestos que inhiben a CCRl, son particularmente útiles para modular la función de monocitos, macrófagos, linfocitos, granulocitos, células NK, mastocitos, células dendríticas, neutrófilos, y de algunas células derivadas inmunes (por ' ejemplo, osteoclastos) para propósitos terapéuticos. Por consiguiente, la presente invención está dirigida a compuestos que son útiles en la prevención y/o tratamiento de una amplia variedad de trastornos y enfermedades inflamatorias e inmuno-reguladoras (véase Saeki, et al., Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003) ) . Por ejemplo, se puede administrar un compuesto de la presente que inhiba una o más funciones de CCRl para inhibir (es decir, reducir o evitar) inflamación o infiltración celular asociada con un trastorno inmune. Como resultado, se pueden inhibir uno o más procesos inflamatorios, tal como emigración o infiltración de leucocito, quimiotaxis, exocitosis (por ejemplo, de enzimas, histamina) o liberación de mediador inflamatorio. Por ejemplo, se puede inhibir la infiltración de monocito hacia un sitio inflamatorio (por ejemplo, una articulación afectada en artritis, o hacia el SNC en esclerosis múltiple) de conformidad con el presente método. De manera similar, se administra un compuesto de la presente que promueva una o más funciones de CCRl para estimular (inducir o incrementar) una respuesta inflamatoria, tal como emigración de leucocito, quimiotaxis, exocitosis (por ejemplo, de enzimas, histamina) o liberación de mediador inflamatorio, que dé como resultado la estimulación benéfica de procesos inflamatorios. Por ejemplo, se pueden reclutar monocitos para combatir infecciones bacterianas. Se pueden tratar enfermedades y condiciones asociadas con inflamación, trastornos inmunes e infección utilizando el método de la presente invención. En una modalidad preferida, la enfermedad o condición es una en la cual se van a inhibir o promover las acciones de células inmunes tales como monocitos, macrófagos, linfocitos, granulocitos, células NK, mastocitos, células dendríticas, o algunas células inmunes derivadas (por ejemplo, osteoclastos) , con el fin de modular la respuesta inflamatoria o autoinmune. En un grupo de modalidades, se pueden tratar enfermedades o condiciones, incluyendo enfermedades crónicas, de humanos u otras especies con moduladores de la función de CCRl. Estas enfermedades o condiciones incluyen: (1) enfermedades alérgicas tales como anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias por fármacos, alergias por picadura de insecto y alergias por alimentos, (2) enfermedades inflamatorias del intestino, tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, ileitis y enteritis, (3) vaginitis, (4) psoriasis y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria y prurito, (5) vasculitis, (6) espondiloartropatías, (7) escleroderma, (8) asma y enfermedades alérgicas respiratorias tales como asma alérgica, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares de hipersensibilidad y similares, (9) enfermedades autoinmunes, tales como fibromialgia, escleroderma, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide juvenil, enfermedad de Still, artritis reumatoide poliarticular juvenil, artritis reumatoide pauciarticular juvenil, polimialgia reumática, artritis reumatoide, artritis psoriática, osteoartritis, artritis poliarticular, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, diabetes tipo I, diabetes tipo II, glomerulonefritis, y similares, (10) rechazo de injerto (incluyendo rechazo de aloinjerto y enfermedad injerto contra hospedero), y (11) otras enfermedades en las cuales se van a inhibir respuestas inflamatorias o trastornos inmunes indeseados, tales como enfermedad cardiovascular incluyendo aterosclerosis y restenosis, miositis, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) , encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, sepsis, sarcoidosis, conjuntivitis alérgica, otitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, síndrome de Behcet y gota y (12) y alergias por alimento mediadas por sistema inmune tales como enfermedad del celíaco. En otro grupo de modalidades, se pueden tratar enfermedades o condiciones con moduladores de la función de CCRl. Los ejemplos de enfermedades a ser tratadas con moduladores de la función de CCRl incluyen cánceres, enfermedades cardiovasculares, enfermedades en las cuales la angiogénesis o neovascularización juega un papel (enfermedades neoplásicas, retinopatía y degeneración macular) , enfermedades infecciosas (infecciones virales, por ejemplo, infección por VIH, e infecciones bacterianas) y enfermedades inmunosupresoras tales como condiciones de trasplante de órgano y condiciones de trasplante de piel. El término "condiciones de trasplante de órgano" pretende incluir condiciones de trasplante de médula ósea y condiciones de trasplante de órgano sólido (por ejemplo, riñon, hígado, pulmón, corazón, páncreas o combinación de los mismos) . Los compuestos de la presente invención por consiguiente son útiles en la prevención y tratamiento de una amplia variedad de trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunoreguladoras. Dependiendo de la enfermedad a ser tratada y de la condición del individuo, los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante las vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, inyección o «infusión intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, intracisternal, inyección subcutánea, o implante) , mediante implante (por ejemplo, como cuando el compuesto se acopla a un dispositivo de endoprótesis) , mediante inhalación de aerosol, nasal, vaginal, rectal, sublingual, o vías de administración tópicas y se pueden formular, solas o combinadas, en formulaciones de dosificación unitaria apropiadas que contengan portadores, coadyuvantes y vehículos no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, convencionales, apropiados para cada vía de administración. En el tratamiento o prevención de condiciones que requieren modulación de receptor de quimiocina un nivel de dosificación apropiado generalmente es de aproximadamente 0.001 a 100 mg por kg de peso corporal del paciente por día los cuales se pueden administrar en dosis individuales o múltiples. De preferencia, el nivel de dosificación es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 25 mg/kg por día; más preferido aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 10 mg/kg por día. Un nivel de dosificación apropiado puede ser de aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg por día, aproximadamente 0.05 a 10 mg/kg por día, o aproximadamente 0.1 a 5 mg/kg por día. Dentro de este intervalo la dosis puede ser de 0.005 a 0.05, 0.05 a 0.5 o 0.5 a 5.0 mg/kg por día. Para administración por vía oral, las composiciones de preferencia se proveen en forma de tabletas que contienen 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, en particular 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, y 1000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente a ser tratado. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día, de preferencia una o dos veces por día. Sin embargo, se entenderá que se puede variar el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente y que depende de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico utilizado, la estabilidad metabólica y longitud de acción de dicho compuesto, la edad, peso corporal, características hereditarias, salud general, sexo y dieta del individuo, así como el modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, y la gravedad de la condición particular para el individuo sometido a terapia. Las enfermedades y condiciones asociadas con inflamación, trastorno inmune, infección y cáncer se pueden tratar o prevenir con los compuestos, composiciones, y métodos de la presente invención. Los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden combinar con otros compuestos y composiciones que tengan utilidad relacionada para prevenir y tratar la condición o enfermedad de interés, tal como trastornos, condiciones y enfermedades inflamatorias o autoinmunes, incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriática, artritis poliarticular, esclerosis múltiple, enfermedades alérgicas, psoriasis, dermatitis atópica y asma, y aquellas patologías indicadas anteriormente. Por ejemplo, en el tratamiento o prevención de inflamación o autoinmunidad o por ejemplo pérdida de hueso asociada con artritis, se pueden utilizar los presentes compuestos y composiciones en conjunto con un agente antiinflamatorio o analgésico tal como un agonista opiáceo, un inhibidor de lipoxigenasa, tal como un inhibidor de 5-lipoxigenasa, un inhibidor de ciclooxigenasa, tal como un inhibidor de ciclooxigenasa-2, un inhibidor de interleucina, tal como un inhibidor de interleucina-1, un antagonista de NMDA, un inhibidor de óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, un agente anti-inflamatorio no esteroidal, o un agente anti-inflamatorio supresor de citocina, por ejemplo con un compuesto tal como acetaminofen, aspirina, codeína, fentanilo, ibuprofen, indometacina, ketorolaco, morfina, naproxen, fenacetina, piroxicam, un analgésico esteroidal, sufentanilo, sunlindac, tenidap, y similares. De manera similar, los presentes compuestos y composiciones se pueden administrar con un analgésico listado anteriormente; un potenciador tal como cafeína, un antagonista de H2 (por ejemplo, ranitidina) , simeticona, hidróxido de aluminio o magnesio; un descongestionante tal como fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levo-desoxiefedrina; un antitusivo tal como codeína, hidrocodona, caramifen, carbetapentano, o dextrometorfan; un diurético; y un antihistamínico sedante o no sedante. De igual manera, los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden utilizar en combinación con otros fármacos que se utilizan en el tratamiento, prevención, supresión o mejoramiento de las enfermedades o condiciones para las cuales son útiles los compuestos y composiciones de la presente invención. Dichos otros fármacos se pueden administrar, mediante una vía y en una cantidad comúnmente utilizada para lo mismo, en forma simultánea o en secuencia con un compuesto o composición de la presente invención. Cuando un compuesto o composición de la presente invención se utiliza de manera simultánea con uno o más de otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que contenga dichos otros fármacos además del compuesto o composición de la presente invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros ingredientes o agentes terapéuticos activos, además de un compuesto o composición de la presente invención. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos que se pueden combinar con un compuesto o composición de la presente invención, ya sea que se administren por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas¿ incluyen, pero no se limitan a: (a) antagonistas de VLA-4, (b) corticosteroides, tales como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, prednisolona, dexametasona, fluticasona, hidrocortisona, budesonida, triamcinolona, salmeterol, salmeterol, salbutamol, formeterol; (c) inmunosupresores tales como ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune®, Neoral®) , tacrolimus (FK-506, Prograf®) , rapamicina (sirolimus, Rapamune®) y otros inmunosupresores de tipo FK-506, y micofenolato, por ejemplo, mofetil-micofenolato (CellCept®) ; (d) antihistamínicos (antagonistas de Hl-histamina) tales como bromofeniramina, clorfeniramina, dexcloifeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, y similares; (e) anti-asmáticos no esteroidales (por ejemplo, terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol y pirbuterol) , teofilina, cromolín sódico, atropina, bromuro de ipratropio, antagonistas de leucotrieno (por ejemplo, zafmlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast y SKB-106, 203) , inhibidores de biosíntesis de leucotrieno (zileuton, BAY-1005); (f) agentes anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) tales como derivados de ácido propiónico (por ejemplo, alminoprofen, benoxaprofen, ácido bucloxico, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, ácido tiaprofénico y tioxaprofen) , derivados de ácido acético (por ejemplo, indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacina y zomepirac) , derivados de ácido fenámico (por ejemplo, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico) , derivados de ácido bifenilcarboxílico (por ejemplo, diflunisal y flufenisal), oxicams (por ejemplo, isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican) , salicilatos (por ejemplo, ácido acetil-salicílico y sulfasalazina) y las pirazolonas (por ejemplo, apazona, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona y • fenilbutazona) ; (g) inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib (Celebrex®) y rofecoxib (Vioxx®) ; (h) inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV (PDE IV) ; (i) compuestos de oro tales como auranofin y aurotioglucosa, (j) etanercept (Enbrel®), (k) terapias de anticuerpo tales como ortoclon (0KT3) , daclizumab (Zenapax®) , • basiliximab (Simulect®) e infliximab (Remicade®) , (1) otros antagonistas de los receptores de quimiocina, especialmente CCR5, CXCR2, CXCR3, CCR2, CCR3, CCR4, CCR7, CX3CR1 y CXCR6; (m) lubricantes o emolientes tales como petrolato y lanolina, (n) agentes queratolíticos (por ejemplo, tazaroteno) , (o) derivados de vitamina D3, por ejemplo, calcipotrieno o calcipotriol (Dovonex®) , (p) PUVA, (q) antralina (Drithrocreme®) , (r) etretinato (Tegison®) e isotretinoína y (s) agentes terapéuticos para esclerosis múltiple tales como interferón ß~lß (Betaseron®) , interferón (ß-la (Avonex®), azatioprina (Imurek®, Imuran®) , acetato de glatirámero (Capoxone®) , un glucocorticoide (por ejemplo, prednisolona) y ciclofosfamida (t) DMARDS tales como metotrexato (u) otros compuestos tales como ácido 5-aminosalicílico y profármacos de los mismos; hidroxicloroquina; D-penicilamina; antimetabolitos tales como azatioprina, 6-mercaptopurina y metotrexato; inhibidores de la síntesis de ADN tales como hidroxiurea y destructores de microtúbulo tales como colchicina. Se puede variar la relación en peso del compuesto de la presente invención con respecto al segundo ingrediente activo y depende de la dosis efectiva de cada ingrediente. Generalmente, se utiliza una dosis efectiva de cada uno. Por lo tanto, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con un NSAID la relación en peso del compuesto de la presente invención al NSAID generalmente varía de aproximadamente 1000:1 hasta aproximadamente 1:1000, de preferencia aproximadamente 200:1 hasta aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos generalmente también estarán dentro del intervalo antes mencionado, pero en cada caso, se debe utilizar una dosis efectiva de cada ingrediente activo.
VI. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar la invención reclamada. Los reactivos y solventes utilizados más adelante se pueden obtener a partir de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EUA) . Los espectros de 1H-RMN se registran en un espectrómetro de RMN Varian Mercury 400 MHz. Los picos significativos se proveen con relación a TMS y se tabulan en el orden: multiplicidad (s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete) y número de protones. Los resultados de espectrometría de masas se reportan como la relación masa a carga, seguido por la abundancia relativa de cada ion (entre paréntesis) . En los ejemplos, se reporta un valor m/e individual para el ion M+H (o, como se indica, M-H) que contiene los isótopos atómicos más comunes. Los patrones de isótopos corresponden a la fórmula esperada en todos los casos. El análisis de espectrometría de masas de ionización por electroaspersión (ESI) se efectúa en un espectrómetro de masas por electroaspersión Hewlett-Packard MSD utilizando el HPLC HP 1100 para suministro de la muestra. Normalmente, el analito se disuelve en metanol a 0.1 mg/ml y se suministra 1 microlitro con el solvente de suministro al interior del espectrómetro de masas, el cual efectúa un barrido de 100 a 1500 daltons. Todos los compuestos se pueden analizar en el modo ESI positivo, utilizando acetonitrilo / agua con 1% de ácido fórmico como el solvente para suministro. Los compuestos provistos más adelante también se pueden analizar en el modo ESI negativo, utilizando NH40Ac 2 mM en acetonitrilo / agua como sistema de suministro. Los compuestos dentro del campo de esta invención se pueden sintetizar como se describe más adelante, utilizando una variedad de reacciones conocidas por el experto en la técnica. Una muestra de rutas útiles para los derivados de azaindazol y algunos compuestos de la invención se provee más adelante o en alguna otra parte dentro de la presente solicitud. En las descripciones de las síntesis que siguen, algunos de los precursores de arilpiperazina y de subunidad heteroaromática se obtienen a partir de fuentes comerciales. Estas fuentes comerciales incluyen Aldrich Chemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical Co., TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals, y GFS Chemicals. Algunos compuestos relevantes de arilpiperazina se pueden obtener comercialmente. Otros se pueden preparar como se describe en la solicitud de patente E.U.A. No. 11/008,774, cuyos contenidos quedan incorporados en su totalidad en la presente invención para todos los propósitos. Además, se utilizan técnicas químicas estándar para ligar la arilpiperazina y las subunidades heteroaromáticas (ya sea que se obtengan comercialmente o se preparen utilizando los siguientes métodos) empleando un enlazador optimizado de manera apropiada, tal como la unidad acetilo descrita en el texto de esta invención. El experto en la técnica reconocerá que se pueden utilizar métodos alternativos para sintetizar los compuestos objetivo de esta invención, y que las estrategias descritas dentro del texto de este documento no son excluyentes, sino que proveen rutas ampliamente aplicables y prácticas para los compuestos de interés. Algunas moléculas reclamadas en esta patente pueden existir en formas enantioméricas y diastereoméricas diferentes y se reclaman todas las variantes de estos compuestos . El regioisomerismo es una propiedad común en química orgánica, y es especialmente común con respecto a ciertos tipos estructurales provistos en la presente invención. Los expertos en la técnica reconocerán, con respecto a los compuestos descritos en la presente invención, que las reacciones de copulación con los sistemas de anillo heteroaromático pueden llevar a cualquiera de los regioisómeros o a una mezcla de regioisómeros detectables. La descripción detallada de los procedimientos experimentales utilizados para sintetizar compuestos clave en este texto lleva a moléculas que se describen mediante los datos físicos que las identifican así como mediante las representaciones estructurales asociadas con las mismas. Los expertos en la técnica también reconocerán que durante los procedimientos de tratamiento estándar en química orgánica, con frecuencia se utilizan ácidos y bases. Algunas veces se producen sales de los compuestos precursores, si éstos poseen el carácter ácido o básico intrínseco necesario, durante los procedimientos experimentales descritos dentro de esta patente.
EJEMPLO 1 Sintesis de lH-pirazolo[3, 4-b]piridina Se combinan 2-cloro-3-formilpiridina (15.02 g, 106 mmoles, 1 equiv), hidrazina (10 ml, exceso), y dioxano (90 ml) en un tubo sellado y se calientan a 150°C durante 16 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evapora al vacío para proveer un residuo crudo el cual se diluye con diclorometano (600 ml) . La solución orgánica se lava con agua (50 ml) , salmuera (50 ml) y se seca con sulfato de sodio anhidro. El solvente se elimina al vacío para proveer lH-pirazolo [3, 4-b] piridina como un polvo de color amarillo el cual se utiliza sin purificación adicional. LCMS (ES) M+H 120.3, Rf 0.20 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A= 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo) EJEMPLO 2 Sintesis de 3-tiazol-2-il-lH-pirazolo [3, 4-b]piridina A una suspensión de 2-cloro-3- [ (2-tiazolil) carbonil] piridina (257.5 mg, 1.2 mmoles, 1 equiv) en dioxano (3 ml) en un tubo sellado se agrega hidrazina (2 ml) . La mezcla se calienta a 150°C durante la noche, se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra al vacío para proveer un residuo crudo. El residuo resultante se diluye con diclorometano (300 ml) , se lava con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) . La capa orgánica se separa, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío para proveer 3-tiazol-2-il-lH-pirazolo [3, 4-b] piridina (212.3 mg) como un polvo de color amarillo el cual se utiliza sin purificación adicional. LCMS (ES) M+H 203.5, Rf 2.68 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A= 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo) EJEMPLO 3 Sintesis de lH-pirazolo [ 3 , 4-6] piridin-3-ilamina Se combinan 2-cloro-3-cianopiridina (2.77 g) , hidrazina (5 ml) , y dioxano (100 ml) en un tubo sellado y se calientan a 150°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra al vacío para proveer un residuo crudo. El residuo resultante se disuelve en acetato de etilo (100 ml) y se lava con solución saturada de NaCl (50 ml) . La capa orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra, y se concentra al vacío para obtener lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-ilamina como un sólido de color amarillo el cual se utiliza sin purificación adicional.
EJEMPLO 4 Sintesis de lH-pirazolo [3, 4-e]piridina Preparación de 3-N-acetilamino-4-metilpiridina A una solución de 3-amino-4-metilpiridina (540.2 mg, 5.0 mmoles, 1 equiv) en diclorometano (20 ml) se agrega piridina (0.8 ml, 10.0 mmoles, 2 equiv) y anhídrido acético (0.57 ml, 6.0 mmoles, 1.2 equiv). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentra al vacío para proveer un residuo crudo. El residuo se diluye con diclorometano (200 ml) , y se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y salmuera (50 ml) . La capa orgánica se separa, se seca con sulfato de sodio, y se concentra al vacío para obtener 3-acetilamino-4-metilpiridina (400.2 mg) como sólido de color amarillo el cual se utiliza sin purificación adicional.
Preparación de 1-pirazolo [3, 4-c]piridin-l-il-etanona A una suspensión de 3-acetilamino-4-metilpiridina (301.5 mg, 2.0 mmoles, 1 equiv) en tolueno (3 ml) se agrega nitrito de ter-butilo (t-BuONO) (420 µl, 3.2 mmoles, 1.6 equiv), anhídrido acético (560 µl, 6.0 mmoles, 3 equiv) y acetato de potasio (235.2 mg, 2.4 mmoles, 1.2 equiv). La mezcla resultante se calienta a 80°C durante 2 horas, se enfría hasta temperatura ambiente, y se diluye con acetato de etilo (200 ml) . La mezcla se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) , agua (50 ml) y salmuera (50 ml) . La capa orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío para proveer un residuo crudo. El residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (sílice, 15% de acetato de etilo/hexano hasta 50% de acetato de etilo/hexano) para obtener • 1-pirazolo [3, 4-c] piridin-1-il-etanona (20.2 mg) el cual se utiliza sin purificación adicional.
Síntesis de lH-pirazolo [3, 4-c] piridina A una solución de 1-pirazolo [3, 4-c] piridin-1-il-etanona (20.2 mg, 0.17 mmoles, 1 equiv) en tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (0.5 ml) se agrega solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M, 0.25 ml) . La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentra al vacío para proveer un residuo crudo. El residuo crudo se diluye con agua (20 ml) y se extrae con diclorometano (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato de sodio, y se concentran al vacío para proveer lH-pirazolo [3, 4-c] piridina como polvo de color blanco, el cual se utiliza sin purificación adicional. LCMS (ES) M+H 120.3, Rf 0.22 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A= 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo).
EJEMPLO 5 Sintesis de 3-yodo-lH-pirazolo [3, 4-b]piridina A una solución de lH-pirazolo [3, 4-b] piridina (500.0 mg, 4.2 mmoles, 1 equiv) en DMF (10 ml) a 0°C, se agrega yodo (2.13 g, 8.4 mmoles, 2 equiv) e hidróxido de potasio (943 mg, 16.8 mmoles, 4 equiv). La mezcla resultante se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. La solución de reacción se extingue lentamente con solución saturada de tiosulfato de sodio (Na2S202) (10 ml), y se extrae con acetato de etilo (2 x 200 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (3 x 50 ml) , se salmueran (50 ml) , se secan con sulfato de sodio y se concentran al vacío para obtener 3-yodo-lH-pirazolo [3, 4-b] piridina (1.02 g) como un polvo de color amarillo el cual se utiliza sin purificación adicional LCMS (ES) M+H 246.2, Rf 2.17 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A= 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo).
EJEMPLO 6 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil) -2- (S) -metilpiperazin-1-il] -2-pirazolo[3,4-b]piridin-l-iletanona y 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5- etoxifenil) -2- (S) -metilpiperazin- 1-il] -2-pirazolo[3,4-6]piridin-2-iletanona Se disuelven 2-cloro-l- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil) -2- (S) -metilpiperazin-1-il] etanona- (arilpiperazina) (4.81 g, 14.32 mmoles, 1 equiv), 1H-pirazol [3, 4-b]piridina (2.27 g, 17.18 mmoles, 1.2 equiv), y carbonato de potasio (20.00 g, 143.2 mmoles, 10 equiv) en dimetilformamida (DMF) (10 ml) y se calientan a 80°C durante 1 hora, después se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluye con acetato de etilo (300 ml) , y se lava con agua (3 x 150 ml) y salmuera (100 ml) . La capa orgánica se seca (Na2S04) y se concentra al vacío para proveer un residuo crudo. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (sílice, 100% acetato de etilo con 1% de trietilamina hasta 100% de acetona con 1% de trietilamina) y provee l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil) -2- (S) -metilpiperazin-1-il] -2-pirazolo [3, 4-b]piridin-l-iletanona (2.3 g) y 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil) -2- (S) -metilpiperazin-1-il] -2-pirazolo [3, 4-b]piridin-2-iletanona (2.5 g) . Para 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2-(S) -metil-piperazin-1-il] -2-pirazolo [3, 4-b]piridin-l-il-etanona: LCMS (ES) M+H 418.5, Rf 2.34 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A= 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). Para 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -2-pirazolo [3, -b]piridin-2-iletanona: LCMS (ES) M+H 418.5, Rf 2.00 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A= 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo).
EJEMPLO 7 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2- (S) - metil-piperazin-1-il] -2- (3-oxazol-2-il-pirazolo [3,4- b]piridin-l-il) -etanona Preparación de 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -2- (3-yodo-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona Este compuesto se sintetiza de conformidad con el procedimiento de síntesis señalado en el ejemplo 6.
Síntesis de 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -2- (3-oxazol-2-il-pirazolo [3,4-b]piridin-l-il) -etanona A una solución de oxazol (40 µl, 0.54 mmoles, 3 equiv) en tetrahidrofurano (1 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, se agrega mediante goteo n-butil-litio (2.5 M en hexano, 220 µl, 0.54 mmoles, 3 equiv.). La mezcla resultante se agita a -78 °C durante 30 minutos adicionales seguido por la adición de ZnCl2 (0.5 M en THF, 1.5 ml, 0.72 mmoles, 4 equiv.). La solución de reacción se deja calentar hasta 0°C y se agita 1 hora seguido por la adición de l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -2- (3-yodo-pirazólo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona (100.2 mg, 0.18 inmoles, 1 equiv) y tetrakis (trifenilfosfina) de paladio (22.3 mg, 0.018, 0.1 equiv). La mezcla de reacción se calienta después a reflujo durante 48 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo (150 ml) . La mezcla de reacción se lava con agua (20 ml) , salmuera (20 ml) , se seca con sulfato de sodio, y se concentra al vacío para proveer el producto crudo. La purificación mediante HPLC preparativa provee el producto deseado 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -2- (3-oxazol-2-il-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il)-etanona como un polvo de color blanco (38.5 mg) . LCMS (ES) M+H 485.5, Rf 2.56 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 -x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A= 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo).
EJEMPLO 8 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il] -2- pirazolo [3, 4-b]piridin-1-iletanona y 1- [4- (4-cloro-3- metoxifenil)piperazin-l-il] -2-pirazolo [3,4-b]piridin-2- iletanona Los dos compuestos del título se sintetizan de conformidad con el procedimiento de síntesis en la forma señalada en el ejemplo 6: Para 1- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) piperazin-1-il] - 2-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-iletanona : V RMN (400 MHz, CDC13) d 8.57 (dd, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 8.09 (dd, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.17 (dd, 1H) , 6.49 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H) , 5.44 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.79 (m, 4H) , 3.18 (m, 4H) . MS (M+H)+: 386.5. Para 1- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) piperazin-1-il] - 2-pirazolo [3, 4-b] piridin-2-iletanona: V RMN (400 MHz, CDC13) d 8.65 (dd, 1H) , 8.12(s, 1H) , 8.02 (dd, 1H) , 7.20(d, 1H) , 7.03 (dd, 1H) , 6.45 (d, 1H) , 6.40 (dd, 1H) , 5.35 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.87 (m, 2H) , 3.79 (m, 2H) , 3.15 (m, 4H) . MS (M+H)+: 386.5.
EJEMPLO 9 Sintesis de lH-pirazolo [4 , 3-c]piridina lH-pirazolo [4, 3-c]piridina se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el ejemplo 1.
EJEMPLO 10 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil) -2- (S) - metilpiperazin-1-il] -2-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il-etanona y 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil) -2- (S) -metilpiperazin-1-il] -2-pirazolo [4, 3-c]piridin-2-il-etanona Los dos compuestos del título se sintetizan de conformidad con el procedimiento señalado en el ejemplo 6. Para 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil) -2- (S) -metilpiperazin-1-il] -2-pirazolo [4, 3-c] piridin-1-il-etanona : LCMS (ES) M+H 418.5, Rf 1.74 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A= 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). Para 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil) -2- (S) -metilpiperazin-1-il] -2-pirazolo [4, 3-c]piridin-2-il-etanona: LCMS (ES) M+H 418.5, Rf 1.69 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A= 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo).
EJEMPLO 11 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] - 2-pirazolo [3, 4-c]piridin-1-il-etanona y 1- [4- (4-cloro-3- metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2-pirazolo[3,4-c]piridin-2- il-etanona Los dos compuestos del título se sintetizan de conformidad con el procedimiento señalado en el ejemplo 6. Para 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2-pirazolo [3, 4-c] piridin-1-il-etanona: V RMN (400 MHz, CDC13) 9.02 (s, 1H) , 8.34 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 6.48 (d, 1H) , 6.42 (dd, 1H) , 5.38 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.79 (m, 4H) , 3.14 (m, 4H) . MS (M+H)+, 386.5. Para 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2-pirazolo [3, 4-c] piridin-2-il-etanona: V RMN (400 MHz, CDC13) ) 9.22 (s, 1H) , 8.13 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H) , 7.19 (d, 1H) , 6.45 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H) , 5.37 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.76 (m, 4H) , 3.14 (m, 4H) . MS (M+H)+, 386.5.
EJEMPLO 12 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2-pirazolo [3, -b]piridin-l-il-etanona y 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- pirazolo[3, 4-b]piridin-2-il-etanona Los dos compuestos del título se sintetizan de conformidad con el procedimiento señalado en el ejemplo 6. Para 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il-etanona: LCMS (ES) M+H, 404.5, Rf 2.14 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A= 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). Para 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2-pirazolo [3, 4-b] piridin-2-i1-etanona: LCMS (ES) M+H, 404.5, Rf 1.76 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A= 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo).
EJEMPLO 13 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2- (S) - metil-piperazin-1-il] -2- (3-tiazol-2-il-pirazolo [3 , 4- b]piridin-l-il) -etanona El compuesto del título se sintetiza de conformidad con el procedimiento señalado en el ejemplo 6. LCMS (ES) M+H 501.5, Rf 2.82 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A= 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo).
EJEMPLO 14 Sintesis de 3-pirid-2-il-lH-pirazolo [3, 4-b]piridina El compuesto del título se sintetiza de conformidad con el procedimiento señalado en el ejemplo 2.
EJEMPLO 15 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2- (S) metil-piperazin-1-il] -2- (3-piridin-2-il-pirazolo [3,4- b]piridin-l-il) -etanona El compuesto del título se sintetiza de conformidad con el procedimiento señalado en el ejemplo 6. LCMS (ES) M+H 495.54, Rf 2.73 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A= 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo).
EJEMPLO 16 Sintesis de 3-cloro-lH-pirazolo [3 , 4-b] piridina Se combinan lH-pirazolo [3, 4-b]piridina (89 mg) y N-clorosuccinimida (220 mg) en CH2C12 (4 ml) y se calientan a 45°C durante 16 horas, después se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 50% de hexano/acetato de etilo) para obtener 3-cloro-lH-pirazolo [3, 4-b] piridina.
EJEMPLO 17 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il] -2- (3-cloropirazolo [3, 4-b]piridin-1-il) etanona El compuesto del título se sintetiza de conformidad con el procedimiento señalado en el ejemplo 6. LCMS (ES) M+H 420.5, Rf 2.37 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A= 5 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo).
EJEMPLO 18 Sintesis de 3-metil-lH-pirazolo[3,4-b]piridina A una solución de 2-cloro-3-cianopiridina (139 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0°C se agrega mediante goteo una solución de MeMgBr (3 M en éter, 0.67 ml) . La mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 3 hr. La solución de reacción se enfría hasta 0°C y a ésta se agrega solución acuosa de HCl (2 M, 5 ml) . La solución de reacción se agita después 16 . horas adicionales a temperatura ambiente y después se neutraliza mediante la adición de solución saturada de bicarbonato de sodio (NaHC03) . La solución de reacción se filtra para eliminar cualquier material precipitado y el filtrado se lava con acetato de etilo (3 x 10 ml) y solución de salmuera (NaCl) acuosa (10 ml) . La capa orgánica se seca con sulfato de sodio (Na2S04) , se filtra y se concentra al vacío para obtener 3-acetil-2-cloropiridina como un polvo de color amarillo el cual se utiliza sin purificación adicional. El compuesto del título (3-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridina) se sintetiza a partir de 3-acetil-2-cloropiridina de conformidad con el procedimiento señalado en el ejemplo 2.
EJEMPLO 19 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il] -2- (3-metilpirazolo [3 , 4-b]piridin-l-il) etanona El compuesto del título se sintetiza de conformidad con el procedimiento señalado en el ejemplo 6. LCMS (ES) M+H 400.5, Rf 2.12 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A= 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo).
EJEMPLO 20 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil) -2- metilpiperazin-1-il] -2- (3-metilpirazolo [3 , 4-b]piridin-l- il) etanona El compuesto del título se sintetiza de conformidad con el procedimiento señalado en el ejemplo 6. LCMS (ES) M+H 432.5, R 2.42 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A== 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo).
EJEMPLO 21 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il] -2- (3-piridin-2-il-pirazolo [3 , 4-b]piridin-l-il) etanona El compuesto del título se sintetiza de conformidad con el procedimiento señalado en el ejemplo 6. LCMS (ES) M+H 463.5, Rf 2.32 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A= 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo).
EJ?MPLO 22 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il] -2- (3-tiazol-2-il-pirazolo [3,4-b]piridin-l-il) etanona El compuesto del título se sintetiza de conformidad con el procedimiento señalado en el ejemplo 6. LCMS (ES) M+H 469.5, Rf 2.43 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A= 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo).
EJEMPLO 23 Sintesis de 2- (3-aminopirazolo [3 , 4-b]piridin-l-il) -1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil) -2-metilpiperazin-l-il] etanona Se combinan lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-ilamina (67 mg) , 2-cloro-l- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-1-il] -etanona (167 mg) y K2C03 (414 mg) en DMF (1 ml) y se calientan a 80°C durante 2 horas, después se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante se purifica mediante HPLC preparativa para proveer 2- (3-aminopirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil) -2-metilpiperazin-l-il] etanona como un polvo de color amarillo. LCMS (ES) M+H 433.5, Rf 2.06 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A= 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo).
EJEMPLO 24 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] 2- (3-oxazol-2-il-pirazolo [3, 4-b]piridin-l-il) -etanona Nigishi El compuesto del título se sintetiza de conformidad con el procedimiento señalado en el ejemplo 7. LCMS (ES) M+H 453.5, Rf 2.20 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A= 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo).
EJEMPLO 25 Sintesis de 3-fluoro-lH-pirazolo[3, 4-b]piridina El compuesto del título se sintetiza de conformidad con el procedimiento señalado en el ejemplo 5 utilizando SelectFluor™ (bis (tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1, 4-diazoniabiciclo [2.2.2] octano) ) como el electrófilo.
EJEMPLO 26 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] - 2- (3-fluoro-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il) -etanona El compuesto del título se sintetiza de conformidad con el procedimiento señalado en el ejemplo 6. LCMS (ES) M+H 404.5, Rf 2.27 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A= 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.08% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo).
EJEMPLO 27 Sintesis de l-{2- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1- il] -2-oxo-etil}-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo Se combinan 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-yodo-pirazólo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona (128 mg) y CuCN (112 mg) en N-metilpiridona (NMP) (1 ml) y se calientan a 165°C durante 16 horas, después se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purifica en HPLC preparativa para obtener 1- { 2- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-carbonitrilo como un polvo de color blanco. LCMS (ES) M+H 411.5, Rf 2.33 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A= 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo).
EJEMPLO 28 Sintesis de lH-pirazolo [ , 3-b]piridina t-BuONO, lH-pirazolo [4, 3-b] piridina se sintetiza de conformidad con el procedimiento señalado en el ejemplo 4. LCMS (ES) M+H 120.3.
EJEMPLO 29 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil)piperazin-l-il] -2- pirazolo[4,3-b]piridin-l-il-etanona y 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil)piperazin-l-il] -2-pirazolo [ , 3-b]piridin-2-il- etanona Los dos compuestos del título se sintetizan de conformidad con el procedimiento señalado en el ejemplo 6. Para 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) piperazin-1-il] -2-pirazolo [4, 3-b] piridin-1-il-etanona: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.71 (dd, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.04 (dd, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 6.69 (d, 1H) , 6.51 (dd, 1H) , 5.57 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.73 (m, 2H), 3.59 (m, 2H) , 3.31 (m, 2H) , 3.19 (m, 2H) . LCMS (ES) M+H 386.5, Rf 1.84 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). Para 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) piperazin-1-il] -2-pirazolo [4, 3-b] piridin-2-i1-etanona : XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.55 (d, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.99 (d, 1H) , 7.19 (m, 2H) , 6.44 (d, 1H) , 6.40 (dd, 1H) , 5.34 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.77 (m, 2H) , 3.72 (m, 2H) , 3.13 (m, 4H) . LCMS (ES) M+H 386.5, Rf 1.69 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo).
EJEMPLO 30 Sintesis de ácido 2- (3-cloro-pirazolo [3, 4-b]piridin-2-il) acético Preparación del éster etílico del ácido pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il-acé ico Este compuesto se sintetiza de conformidad con el procedimiento señalado en el ejemplo 6, utilizando éster etílico del ácido cloro-acético en lugar de 2-cloro-l- [4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil) -2- (S) -metilpiperazin-1-il] etanona .
Preparación del éster etílico del ácido (3-cloro-pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il) -acético A una solución del éster etílico del ácido pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il-acético 57 (40.2 mg, 0.2 mmoles, 1 equiv) en 1 ml de diclorometano se agrega NCS (32.7 mg, 1.2 mmoles, 1.2 equiv). La mezcla resultante se calienta a 70°C durante 30 min., se enfría hasta temperatura ambiente, y se diluye con 100 ml de diclorometano. La solución orgánica se lava con 50 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y 50 ml de salmuera. La capa orgánica se separa y se seca con sulfato de sodio. La evaporación del solvente al vacío produce 46.7 mg de éster etílico del ácido (3-cloro-pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il) -acético como sólido de color amarillo.
Síntesis de ácido 2- (3-cloro-pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il) -acético Se trata el éster etílico del ácido (3-cloro-pirazolo [3, 4-b]piridin-2-il) -acético con hidróxido de litio (LiOH) 1 N (1 equiv) en 1 ml de MeOH para proveer ácido 2- (3-cloro-pirazolo [3, 4-b] piridina-2-il) -acético, el cual se utiliza como tal directamente en reacciones subsiguientes sin purificación adicional. LCMS (ES) M+H 212.0, Rf 0.34 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% agua / 94.9% de acetonitrilo).
EJEMPLO 31 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) piperazin-l-il] -2- (3-cloro-pirazolo [3 , 4-b] piridin-2-il) -etanona El compuesto del título se sintetiza de conformidad con condiciones estándar de formación de amida utilizando hexafluorofosfato de 2- (7-aza-lH-benzotriazol-l-il)-l, 1, 3, 3-tetrametiluronio (HATU) como el reactivo para copulación. LCMS (ES) M+H 420.4, Rf 2.17 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% agua / 94.9% de acetonitrilo.
EJEMPLO 32 Sintesis de ácido 2- (pirazolo [3, -b]piridin-l-il-7-óxido) - acético Preparación del éster etílico del ácido 2-(pirazólo [3, 4-b]piridin-l-il-7-óxido) -acético A una solución de éster etílico del ácido pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il-acético (205.4 mg, 1 mmoles, 1 equiv) en 10 ml de diclorometano a 0°C, se agrega ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) (345.3 mg, 1.5 mmoles, 1.5 equiv) . La mezcla resultante se deja calentar hasta temperatura ambiente, y la reacción se agita durante la noche. Se agrega 1 ml de piridina a la mezcla de reacción, y la mezcla se agita durante otros 30 minutos antes de eliminar el solvente para proveer un residuo. El residuo se diluye con 200 ml de diclorometano, y se lava con solución acuosa de NaOH 1 N (10 ml x 2), salmuera (20 ml) . La capa orgánica se separa y se seca con sulfato de sodio. La evaporación al vacío produce el éster etílico del ácido 2- (pirazolo [3, 4-b]piridin-l-il-7-óxido) -acético como un sólido de color amarillo pálido, el cual se utiliza sin purificación adicional. LCMS (ES) M+H 222.4, Rf 1.48 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% agua / 94.9% de acetonitrilo.
Síntesis del ácido 2- (pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il-7-óxido) -acético Se trata el éster etílico del ácido 2-(pirazolo [3, 4-b] piridin-l-il-7-óxido) -acético con LiOH 1 N (1 equiv) en 1 ml de metanol (MeOH) para proveer el ácido 2- (pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il-7-óxido) -acético. LCMS (ES) M+H 194.2, Rf 0.22 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A = 0 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% agua / 94.9% de acetonitrilo EJEMPLO 33 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil)piperazin-l-il] -2- (pirazolo[3,4-b]piridin-l-il-7-óxido) -etanona El compuesto del título se prepara de conformidad con condiciones estándar de formación de amida como se describe en el ejemplo 43 utilizando HATU como el reactivo para copulación. LCMS (ES) M+H 402.5, Rf 1.54 min '(Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% agua / 94.9% de acetonitrilo.
EJEMPLO 34 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] 2- (6-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il) -etanona Se reduce 2-cloro-3-ciano-6-picolina utilizando hidruro de di-isobutilaluminio (DIBAL-H) siguiendo un procedimiento reportado en la literatura (Baker et . al, J. Org. Chem . , 1980, 45, 1354-1362.) seguido por el protocolo de condensación de hidrazina como se describe en el ejemplo 1 para proveer la 6-metil-lH-pirazolo [3, 4-b]piridina correspondiente, la cual se somete después al protocolo de alquilación descrito en el ejemplo 6 para proveer el compuesto del título como un polvo de color blanco.
LCMS (ES) M+H 400.5, Rf 2.161 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B, A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo).
EJEMPLO 35 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] - 2- (6-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il) -etanona Preparación del éster etílico del ácido (6-metil-pirazolo [3, 4-b]piridin-2-il) -acético A una solución de lH-6-metil-pirazolo [3, 4-b]piridina (1 mmoles, 1 eq.) en 3 ml de THF se agrega NaH (1.5 mmoles, 1.5 eq.) en porciones a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agita a 0°C durante 10 minutos seguido por la adición lenta de acetato de 2-cloroetilo (exceso) a 0°C. La mezcla resultante se calienta lentamente hasta temperatura ambiente, y se agita durante otras 2 horas. A la mezcla de reacción se agrega solución acuosa saturada de NHC1, y la mezcla acuosa se extrae con 300 ml de EtOAc. El extracto orgánico se separa y se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, solución de salmuera, se filtra y se seca con sulfato de sodio. El solvente orgánico se elimina al vacío, y el residuo crudo se purifica mediante cromatografía con gel de sílice para proveer 50.2 mg del producto deseado. Tiempo de retención de HPLC = 0.78 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 220.1, encontrado =220.4.
Preparación de ácido (6-metil-pirazolo [3, 4-b]piridin-2-il) -acético Este compuesto se sintetiza de conformidad con el protocolo estándar de hidrólisis de esteres como se describe en el ejemplo 30 utilizando LiOH 1 N como la base.
El producto aislado se utiliza en el siguiente paso sin purificación.
Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- ( 6-metil-pirazólo [3, 4-b] piridin-2-il) -etanona El compuesto del título se sintetiza de conformidad con el protocolo estándar de copulación de péptido utilizando HATU como el reactivo para copulación. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.04 (s, 1H) , 7.96 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.95 (d, 1H) , 6.45 (d, 1H) , 6.40 (dd, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 3.92 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.78 (m, 2H) , 3.13 (m, 4H) . LCMS observado para (M+H)+: 400.5.
EJEMPLO 36 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] - 2- (3-morfolin-4-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il) -etanona Una mezcla de 1- [ 4- ( 4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-yodo-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona (102.4 mg) , morfolina (0.20 ml) , Xantphos (35 mg) , Pd2(dba)3 (18.3 mg) y Cs2C03 (97 mg) en THF (1 ml) se calienta a 80°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente, se diluye con EtOAc (3 ml) y se filtra. El filtrado se evapora al vacío. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (sílice, hexano/EtOAc) para proveer el compuesto del título como un polvo de color blanco. LCMS (ES) M+H 471.6, Rf 2.043 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B, A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo).
EJEMPLO 37 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2- (S) - etil-piperazin-1-il] -2-pirazolo [3 , 4-c]piridin-1-il-etanona El compuesto del título se sintetiza siguiendo el protocolo de alquilación como se describe en el ejemplo 6. LCMS (ES) M+H 418.4, Rf 2.055 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B, A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.08% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo).
EJEMPLO 38 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] - 2- (6-oxi-pirazolo[3,4- e]piridin-l-il) -etanona Una mezcla de 6-azaindazol (119 mg) , H202 (0.2 ml) en ácido acético (5 ml) se calienta a 60°C durante 2 horas. La mezcla resultante se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo crudo se disuelve en EtOAc (10 ml) , se lava con solución acuosa saturada de NaHC03 (3 ml), se seca (Na2S04) , se filtra y se evapora al vacío. El producto crudo (el N-óxido) se somete al protocolo de alquilación como se describe en el ejemplo 6 para proveer el compuesto del título como un polvo de color blanco. LCMS (ES) M+H 402.4, Rf 2.147 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B, A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo).
EJEMPLO 39 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] - 2- (4-cloro-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il) -etanona Preparación de lH-4-cloro-pirazolo [4, 3-c] piridina A una mezcla de 2-cloro-4-yodopiridin-3-carbaldehído (6.24 mmoles, 1 eq. ) y 5 ml de etanol se agregan 4 ml de hidrazina (exceso) , la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución de reacción se concentra al vacío, y el residuo crudo se diluye con 50 ml de agua, y se extrae con 500 ml de diclorometano. La capa orgánica se lava después con salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra para proveer un residuo crudo. El residuo crudo se disuelve con 10 ml de diclorometano y se agita durante 5 minutos. Los sólidos precipitados se aislan mediante filtración, se lavan con 2 ml de diclorometano, y se secan al vacío para proveer 350.2 mg de lH-4-cloro-pirazolo [4, 3, c]piridina.
Tiempo de retención de HPLC = 0.44 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 154.0, encontrado =154.3.
Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin- 1-il] -2- (4-cloro-pirazolo [4, 3-c] piridin-2-il) -etanona Utilizando lH-4-cloro-pirazolo [4 , 3-c] piridina, el compuesto del título se sintetiza de conformidad con el protocolo de alquilación en el ejemplo 6. XH RMN (400, MHz, CDC13) d.8.18 (d, 1H) , 7.31 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.47 (d, 1H) , 6.42 (dd, 1H) , 5.28 (s, 2H), 3.88 (s, 3H) , 3.77 (m, 4H) , 3.14 (m, 4H) . LCMS observado para (M+H)+: 420.4.
EJEMPLO 40 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] - 2- (4-yodo-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il) -etanona y l-[4-(4- cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-yodo- pirazolo[4,3-c]piridin-2-il) -etanona Preparación de lH-4-yodo-pirazolo [3, 4,b]piridina A una mezcla de 2-cloro-4-yodopiridin-3-carbaldehído (6.24 mmoles, 1 eq.) y 5 ml de etanol se agregan 4 ml de hidrazina (exceso) , la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo crudo se diluye con 50 ml de agua, y se extrae con 500 ml de diclorometano. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro y se concentra al vacío para proveer un residuo crudo. A este residuo se agregan 10 ml de diclorometano, la mezcla resultante se agita durante 5 minutos lo cual da como resultado la precipitación del isómero de ciclización no deseado (lH-4-cloro-pirazolo [4, 3, c] piridina) el cual se elimina mediante filtración. El filtrado se concentra al vacío, y se purifica utilizando columna de gel de sílice (35% de acetona en hexano hasta 50% de acetona en hexano) para proveer 250.0 mg de lH-4-yodo-pirazolo [3, 4, b] piridina con una pureza de alrededor de 85%, el cual se utiliza sin purificación adicional. Tiempo de retención de HPLC = 1.22 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 246.0, encontrado =246.1.
Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-yodo-pirazolo [4, 3-c] piridin-1-il) -etanona y 1-[4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-yodo-pirazolo [4, 3-c] piridin-2-il) -etanona Los compuestos del título se sintetizan de conformidad con el procedimiento de alquilación estándar descrito en el ejemplo 6. Para 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-yodo-pirazolo [4, 3-c] piridin-1-il) -etanona: Tiempo de retención de HPLC = 2.50 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 512.0, encontrado = 512.4. Para 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-yodo-pirazolo [4, 3-c] piridin-2-il) -etanona: Tiempo de retención de HPLC = 2.23 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 512.0, encontrado = 512.4.
EJEMPLO 41 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] - 2- (4-metilsulfonil-pirazolo [4, 3-c]piridin-l-il) -etanona Una mezcla de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-yodo-pirazolo [4, 3-c] piridin-1-il) -etanona (0.1 mmoles, 1 eq. ) , Cul (0.3 mmoles, 3 eq.) y NaS02Me (0.3 mmoles, 1 eq.) en 1 ml de DMSO se calienta a 80°C durante 2 horas. La solución de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, y se diluye con 20 ml de solución acuosa saturada de NH4C1 y 200 ml de EtOAc. La mezcla diluida se agita vigorosamente durante 2 horas. La capa orgánica se separa después, se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío para proveer el producto crudo. La purificación mediante HPLC provee 40.2 mg del producto deseado. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.76 (d, 1H) , 8.49 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.23 (d, 1H) , 6.50 (d, 1H) , 6.44 (dd, 1H) , 5.53 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.79 (m, 4H) , 3.22 (m+s, 4H+3H) . LCMS observado para (M+H)+: 464.4.
EJEMPLO 42 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] 2- (3-amidometil-pirazolo [3, 4-b]piridin-l-il) -etanona Preparación del éster etílico del ácido (3-metil-pirazólo [3, 4-b] piridin-1-il) acético Este compuesto se sintetiza siguiendo el protocolo de alquilación similar al protocolo descrito en el ejemplo 6. Tiempo de retención de HPLC = 2.06 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 0% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 220.1, encontrado = 220.4.
Preparación del éster etílico del ácido [3- (bromometil) -pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) acético Una mezcla de acetato de (3-metil-pirazolo [3, 4-b]piridin-l-il) etilo (2.5 mmoles, 1 eq.), NBS (3.0 mmoles, 1.2 eq.), y peróxido de benzoilo (0.05 mmoles, 0.02 eq.) en 10 ml de CC14 se somete a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se enfría hasta temperatura ambiente, y se diluye con 500 ml de EtOAc. La solución resultante se lava después con 100 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, solución de salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra al vacío. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía con gel de sílice (20% de EtOAc en hexano hasta 35% de EtOAc en hexano) para proveer 450.2 mg del producto deseado. Tiempo de retención de HPLC = 2.50 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 0% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 298.0, encontrado = 298.3.
Preparación del éster etílico del ácido (3-azido-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) acético Una mezcla de éster etílico del ácido (3- (bromometil) -pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) acético (0.5 mmoles, 1 eq.) y azida de sodio (1 mmoles, 2 eq. ) en 1 ml de DMF se calienta a 80°C durante 1 hora. La mezcla resultante se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con 150 ml de EtOAc, se lava con agua (40 ml X 3) , salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra al vacío. El solvente se elimina al vacío para proveer 135.2 mg del producto deseado. Tiempo de retención de HPLC = 1.84 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 261.1, encontrado = 261.4.
Preparación de ácido [3- (azidometil) -pirazolo- [3,4-6] piridin-1-il) acético Este compuesto se sintetiza de conformidad con el protocolo estándar de hidrólisis como se describe en el ejemplo 30 utilizando LiOH 1 N. Tiempo de retención de HPLC = 1.94 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 0% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 233.1, encontrado = 233.4.
Preparación de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-azidometi1-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona Este compuesto se sintetiza de conformidad con el procedimiento estándar de copulación de péptido como se describe más adelante en el ejemplo 43 utilizando HATU como el reactivo para copulación. Tiempo de retención de HPLC = 2.36 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 441.2, encontrado = 441.5.
Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-amidometil-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona A una solución de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-azidometil-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona (0.21 mmoles, 1 eq.) en 2 ml de THF se agrega mediante goteo a temperatura ambiente una solución de la sal clorhidrato de tris (2-carboxietil) fosfina en 0.5 ml de agua. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 min. La solución de reacción se concentra al vacío, y el residuo crudo se diluye con 150 ml de diclorometano, se lava con 25 ml de agua, salmuera, y se seca con sulfato de sodio. El solvente se elimina al vacío, y el residuo crudo se purifica mediante HPLC para proveer 26.2 mg del producto final. xti RMN (400 MHz, CDC13) d 8.17 (dd, 1H) , 8.15 (dd, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.12 (dd, 1H) , 6.50 (d, 1H) , 6.44 (dd, 1H), 5.40 (s, 2H) , 4.25 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.77 (m, 4H) , 3.19 (m, 4H) . LCMS observado para (M+H)+: 416.4.
EJEMPLO 43 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] - 2-(3-ácido sulfónico-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il) - etanona Preparación del éster etílico del ácido [3- (ácido sulfónico-metil) -pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il] acético Una mezcla de éster etílico del ácido (3- (bromometil) -pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) acético (0.13 mmoles, 1 eq.) y sulfito de sodio (1.8 mmoles, exceso) en una mezcla dd 1 ml de DMF y 0.5 ml de agua se calienta a 80°C durante una hora. La solución resultante se enfría hasta temperatura ambiente, y el solvente se elimina al vacío. El residuo se extrae con MeOH:CH2Cl2 1:1 (30 ml X 3) . Los extractos orgánicos combinados se secan al vacío, y el residuo crudo se utiliza sin purificación adicional. Tiempo de retención de HPLC = 1.63 minutos (Agilent Zorbax SB-C 18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 0% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 300.1, encontrado = 300.5.
Preparación de ácido [3- (ácido sulfónico-metil) -pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il] acético Este compuesto se sintetiza de conformidad con el protocolo estándar de hidrólisis como se describe en el ejemplo 30 utilizando LiOH 1 N como la base. El producto crudo se utiliza sin purificación adicional.
Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-ácido sulfónico-metil-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona Una mezcla de ácido sulfónico (100.2 mg, contienen gran cantidad de sal inorgánica) , diclorhidrato de 1H-4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) piperazina (0.37 mmoles, exceso), y HATU (0.37 exceso) se suspende en 3 ml de piridina, se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente piridina se elimina al vacío, y el residuo crudo se extrae con diclorometano (10 ml x 3) . Se eliminan los extractos orgánicos, y el residuo crudo se purifica mediante HPLC para proveer 10 mg de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-ácido sulfónico-metil-pirazolo[3, 4-b] piridin-1-il) -etanona. Tiempo de retención de HPLC = 0.28 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 480.1, encontrado = 480.5.
EJEMPLO 44 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] - 2- (5-cloro-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il) -etanona Preparación de éster etílico del ácido (3-yodo-5-cloro-pirazolo [3, 4-b]piridin-l-il) acético A una solución de éster etílico del ácido (3-yodo-5-pirazolo [3, 4-b]piridin-l-il) acético (0.61, 1 eq. ) en 2 ml de DMF se agrega N-clorosuccinimida (NCS) (0.73, 1.2 eq.) como un sólido. La mezcla resultante se calienta a 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, y se diluye con 250 ml de EtOAc. La mezcla diluida se lava después con agua (100 ml X 3), salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía con gel de sílice (15% de EtOAc hasta 75% de EtOAc en hexano) para proveer 100.4 mg de un sólido blanco como producto final. Tiempo de retención de HPLC = 2.48 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 365.9, encontrado = 366.3.
Preparación de ácido (3-yodo-5-cloro-pirazolo- [3, 4-b] piridin-1-il) acético Este compuesto se sintetiza de conformidad con el procedimiento estándar de hidrólisis como se describe en el ejemplo 30 utilizando LiOH 1 N. Tiempo de retención de HPLC = 1.78 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 337.9, encontrado =337.9.
Preparación de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-yodo-5-cloro-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona El compuesto del título se sintetiza de conformidad con el protocolo estándar de copulación de péptido como se describe en el ejemplo 43 utilizando HATU como el reactivo para copulación. Tiempo de retención de HPLC = 2.71 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 546.0, encontrado = 546.4.
Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (5-cloro-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona A una solución de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-yodo-5-cloro-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona (0.037 mmoles, 1 eq.) en 1.5 ml de diclorometano bajo una atmósfera de nitrógeno enfriada a -40°C, se agrega mediante goteo, 30 µl de solución 2.0 M de cloruro de isopropil-magnesio (0.056 mmoles, 1.5 eq. ) en THF. La mezcla resultante se durante 30 minutos a -40°C seguido por adición mediante goteo de una solución acuosa de cloruro de amonio a temperatura baja. La solución de reacción se calienta hasta temperatura ambiente, se diluye con 200 ml de EtOAc, se lava con 50 ml de agua, salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío. El residuo crudo se purifica mediante HPLC para proveer 5 mg del producto final. ?H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.44 (d, 1H) , 8.05 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.50 (d, 1H) , 6.43 (dd, 1H) , 5.42 (s, 2H), 3.89 (s, 3H) , 3.76 (m, 4H) , 3.20 (m, 4H) . LCMS observado para (M+H)+: 421.1.
EJEMPLO 45 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] 2- (4-cloro-pirazolo[3,4-d]piri?nidin-l-il) -etanona y l-[4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro- pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il) -etanona Preparación de lH-4-cloro-pirazolo [3, 4-d] -pirimidina Este compuesto se sintetiza de conformidad con el protocolo estándar de ciclización de hidrazina como se describe en el ejemplo 1. Tiempo de retención de HPLC = 0.36 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 0% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 155.0, encontrado = 155.0.
Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il) -etanona y 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-2-il) -etanona Estos compuestos se sintetizan utilizando 1H-4-cloro-pirazolo [3, 4-d] pirimidina siguiendo el procedimiento de alquilación como se describe en el ejemplo 6. Para 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il) -etanona: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.76 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.54 (d, 1H) , 6.44 (dd, 1H) , 5.41 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.77 (m, 4H) , 3.23 (m, 4H) . LCMS observado para (M+H)+: 421.1. Para 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-2-il) -etanona: Tiempo de retención de HPLC = 1.70 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 421.1, encontrado = 421.1.
EJEMPLO 46 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] - 2- ( -metoxi-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-l-il) -etanona A una solución de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il) -etanona (0.024 mmoles, 1 eq.) en 1 ml de MeOH se agrega carbonato de potasio sólido (exceso) , la mezcla resultante se calienta a 70°C durante 30 minutos, después se filtra y se seca al vacío. El producto crudo se purifica mediante HPLC para proveer el producto deseado como un polvo de color blanco. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.90 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 6.50 (d, 1H) , 6.44 (dd, 1H) , 5.29 (s, 2H), 3.90 (s, 3H) , 3.81 (m, 4H) , 3.19 (m, 4H) , 2.25 (s, 3H) . LCMS observado para (M+H)+: 418.9.
EJEMPLO 47 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] - 2- (6-cloro-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il) -etanona y l-[4-(4- cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (6-cloro- pirazolo[3 , -b]piridin-2-il) -etanona Preparación de (2, 6-dicloro-3-piridinil)metanol A una solución de ácido 2, 6-dicloro-3-nicótico (9 mmoles, 1 eq. ) en 10 ml de THF seco a 0°C, se agrega NaBH4 (27 mmoles, 3 eq.) por porciones bajo atmósfera de nitrógeno. Después que cesa el desprendimiento de hidrógeno (el cual se observa como burbujeo en la mezcla de reacción), se agrega BF3OMe2 (27 mmoles, 3 eq. ) mediante goteo a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla resultante se agita a 0°C durante 20 minutos seguido por la adición lenta de solución acuosa saturada de NH4C1. La solución de reacción se calienta después hasta temperatura ambiente, y se extrae con 300 ml de EtOAc, y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío para proveer sólido de color blanco, el cual se utiliza en la reacción subsiguiente sin purificación adicional. Tiempo de retención de HPLC = 0.71 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 178.0, encontrado = 178.0.
Preparación de 2, 6-dicloro-3-formilpiridina A una solución del alcohol anterior (2 mmoles, 1 eq.) en 10 ml de diclorometano se agrega carbonato de potasio (exceso) como un sólido, y peryodinato de Dess-Martin (2 mmoles, 1 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega una solución acuosa al 5% de tiosulfato sódico a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agita durante otros 10 minutos. La mezcla de reacción se extrae con 300 ml de EtOAc, y la capa orgánica se lava con 50 ml de solución acuosa al 5% de tiosulfato de sodio, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, salmuera, y se seca con sulfato de sodio. La evaporación del solvente al vacío provee 200.1 mg del producto deseado como un sólido de color blanco. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.37 (s, 1H) , 8.17 (d, 1H) , 7.42 (d, 1H) .
Preparación de 6-cloro-pirazolo [3, 4-b] piridina A una solución de 2, 6-dicloro-3-formilpiridina (0.89 mmoles, 1 eq.) en 3 ml de THF se agrega hidrazina (1.06 mmoles, 1.2 eq. ) a temperatura ambiente. La solución resultante se calienta a 120°C en un tubo sellado durante la noche. El solvente se elimina al vacío, y el residuo se carga en seco en una columna de gel de sílice. La purificación mediante cromatografía con gel de sílice provee 29.5 mg del producto final. Tiempo de retención de HPLC = 2.17 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 0% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 154.0, encontrado = 154.0.
Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (6-cloro-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona y 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2-(6-cloro-pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il) -etanona Los dos compuestos del título se sintetizan de conformidad con el procedimiento estándar de copulación descrito en el ejemplo 6. Para 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (6-cloro-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.08 (s, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 6.50 (d, 1H) , 6.45 (dd, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.90 (s, 3H) , 3.77 (m, 4H) , 3.23 (m, 4H) . LCMS observado para (M+H)+: 420.5. Para 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (6-cloro-pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il) -etanona: Tiempo de retención de HPLC = 1.66 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). LCMS observado para (M+H)+: 420.5.
EJEMPLO 48 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] 2- (6-azido-pirazolo[3,4-d]piridin-l-il) -etanona Preparación de lH-6-hidrazo-pirazolo [3, 4-d]piridina A una solución de 2, 6-dicloro-3-piridin-carbaldehído en 2 ml de dioxano se agrega una cantidad en exceso de hidrazina. La solución resultante se calienta a 150°C durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el producto deseado se precipita de la solución como un sólido de color blanco. El producto crudo se aisla mediante filtración, se lava con una pequeña cantidad de dioxano, y se seca al vacío. El producto crudo se utiliza sin purificación adicional. Tiempo de retención de HPLC = 1.78 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua / 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 337.9, encontrado =337.9.
Preparación de lH-6-azido-pirazolo [3, 4-d]piridina Se suspende lH-6-hidrazo-pirazolo [3, 4-d]piridina en una mezcla de 5 ml de HCl concentrado y 10 ml de agua a 0°C, y a ésta se agrega mediante goteo una solución de nitrato de sodio en 5 ml de agua. La mezcla resultante se agita a 0°C durante 10 minutos y se calienta hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutraliza a pH = 7-8, y se extrae con EtOAc (200 ml x 2) . El extracto orgánico combinado se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío para proveer el producto deseado el cual se utiliza sin purificación adicional. Tiempo de retención de HPLC = 0.50 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A - 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua / 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 161.0, encontrado = 160.8.
Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) - piperazin-1-il] -2- (6-azido-pirazolo [3, 4-d] piridin-1-il) - etanona El compuesto del título se sintetiza de conformidad con el protocolo de alquilación descrito en el ejemplo 6. Tiempo de retención de HPLC = 2.22 minutos , (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua / 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 427.1, encontrado = 427.1.
EJEMPLO 49 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] - 2- (6-amido-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il) -etanona A una solución de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (6-azido-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona (0.071 mmoles, 1 eq.) en 1 ml de EtOAc se agrega SnCl2*2H20 como un sólido. La mezcla resultante se calienta a 40°C durante 2 horas. La mezcla resultante se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con 200 ml de EtOAc y 50 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla diluida se agita durante 1 hora adicional, antes que la capa orgánica se separe, se lave con salmuera, y se seque con sulfato de sodio. El solvente se elimina al vacío, y el residuo se purifica mediante HPLC para proveer 10 mg del compuesto del título. V RMN (400 MHz, CDC13) d 7.86 (s, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 6.45 (d, 1H) , 6.39 (dd, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.89 (m, 4H) , 3.13 (m, 4H) . LCMS observado para (M+H)+: 401.1.
EJEMPLO 50 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] 2- (7-amino-pirazolo [3 , 4-c]piridin-l-il) -etanona Preparación de 7-hidrazo-pirazolo [3, 4-c] piridina A una solución de 2-cloro-3-fluoro-4-formilpiridina (5.75 mmoles, 1 eq.) en 20 ml de THF se agrega 1 ml de hidrazina (exceso) . La solución resultante se calienta a 110°C en un tubo sellado durante 5 horas. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente y el solvente se elimina al vacío. El residuo crudo se lava varias veces con hexano, EtOAc, y se seca al vacío para proveer un sólido de color amarillo claro, el cual se utiliza sin purificación adicional. Tiempo de retención de HPLC = 0.20 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 150.1, encontrado = 150.0.
Preparación de 7-azido-pirazolo [3, 4-c]piridina Este compuesto se sintetiza de conformidad con el protocolo descrito en el ejemplo 48. Tiempo de retención de HPLC = 0.26 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 161.0, encontrado = 160.9.
Preparación de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (7-azido-pirazolo [3, 4-c] piridin-2-il) -etanona Este compuesto se sintetiza de conformidad con el protocolo descrito en el ejemplo 6. Tiempo de retención de HPLC = 2.43 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 427.1, encontrado = 427.2.
Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (7-amino-pirazolo [3, 4-c] piridin-1-il) -etanona El compuesto del título se sintetiza de conformidad con el procedimiento señalado en el ejemplo 49. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.86 (s, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 6.45 (d, 1H) , 6.39 (dd, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.88 (s, 3H) , 3.89 (m, 4H) , 3.13 (m, 4H) . LCMS observado para (M+H)+: 401.1.
EJEMPLO 51 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] - 2- [3- (oxazol-2-il) -pirazolo [3, -b]piridin-2-il] -etanona Preparación del éster etílico del ácido (3-yodo-pirazolo [3, -b] piridin-2-il) acético A una solución de 3-yodo-2H-pirazolo [3, 4-b]piridina (4 mmoles, 1 eq. ) en 10 ml de THF seco se agrega mediante goteo KHMDS (hexametildisilazida de potasio) 0.5 M en tolueno (4.4 mmoles, 1.1 eq.) a -78°C, bajo atmósfera de nitrógeno, y la solución resultante se agita durante 30 minutos a -78 °C. se agrega mediante goteo acetato de cloroetilo (8 mmoles, 2 eq.) a la solución de reacción y la solución de reacción se calienta hasta temperatura ambiente alrededor de 1.5 horas y se agita durante la noche. Después de un tratamiento en medio acuoso, el producto crudo se purifica mediante cromatografía con gel de sílice (20% de EtOAc en hexano hasta 70% de EtOAc en hexano) para proveer 70.2 mg de éster etílico del ácido (3-yodo-pirazolo [3, 4-b]piridin-2-il) acético. Tiempo de retención de HPLC = 2.63 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.08% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 332.0, encontrado = 332.1.
Preparación de ácido (3-yodo-pirazolo [3, 4-b]piridin-2-il) acético Este compuesto se sintetiza de conformidad con el protocolo estándar de hidrólisis de esteres como se describe en el ejemplo 30 utilizando LiOH 1 N como la base.
El producto crudo se utiliza en el siguiente paso sin purificación. Tiempo de retención de HPLC = 1.02 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.08% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 303.0, encontrado = 303.5.
Preparación de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-yodo-pirazolo [3, 4-b]piridin-2-il) -etanona Este compuesto se sintetiza de conformidad con el protocolo estándar de copulación de péptido utilizando HATU como el reactivo para copulación. Tiempo de retención de HPLC = 297 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.08% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 512.0, encontrado = 512.5.
Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- [3- (oxazol-2-il) -pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] -etanona A una mezcla de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-yodo-pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il) -etanona (0.071 mmoles, 1 eq.) y tetrakis-trifenilfosfina paladio (0.025 mmoles, 0.35 eq. ) bajo atmósfera de nitrógeno se agrega 0.5 ml de THF y 2-oxazol- (tri-n-butil)estaño (0.48 mmoles, 6.7 eq.). La mezcla resultante se calienta en un tubo sellado a 80°C durante 48 horas. La solución de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con 30 ml de solución acuosa saturada de NH4C1, y se extrae con 300 ml de EtOAc. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía con gel de sílice (0% a 15% de MeOH en EtOAc) para proveer 12.3 mg del compuesto del título. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.77 (dd, 1H) , 8.51(dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.22 (m, 3H) , 6.52 (d, 1H) , 6.48 (dd, 1H), 6.01 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.80 (m, 4H) , 3.27 (m, 4H) . LCMS observado para (M+H)+: 453.5.
EJEMPLO 52 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] 2- (5-amino-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il] -etanona Preparación de 3-metil-5-nitro-pirazolo [3, 4-b] piridina Se suspende 3-metil-pirazolo [3, 4-b] piridina (1 mmoles, 1 eq.) en una mezcla 1:1 de ácido nítrico fumante y ácido sulfúrico concentrado (1 ml : 1 ml), y la mezcla resultante se calienta a 90°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría después hasta temperatura ambiente, y se vierte en una mezcla de bicarbonato de sodio y hielo. La solución resultante se calienta hasta temperatura ambiente y se extrae con 300 ml de EtOAc. El extracto orgánico se separa, se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra, y se concentra al vacío. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía con gel de sílice para proveer 70.2 mg de 3-metil-5-nitro-pirazolo [3, 4-b] piridina .
Preparación de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (5-nitro-pirazolo [3, 4-b]piridin-l-il] -etanona Este compuesto se sintetiza a partir de 3-metil-5-nitro-pirazolo [3, 4-b] piridina de conformidad con el protocolo de alquilación descrito en el ejemplo 6. Tiempo de retención de HPLC = 1.46 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 445.1, encontrado = 445.1.
Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (5-amino-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il] -etanona Se combina 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (5-nitro-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il] -etanona (15 mg)con 200 mg de polvo de hierro en 2 ml de ácido acético a 100°C durante 30 min. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución de reacción se diluye con EtOAc y se filtra. El filtrado se evapora al vacío y se purifica mediante HPLC para proveer l-[4-(4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (5-amino-pirazolo-[3,4-6] piridin-1-il] -etanona. Tiempo de retención de HPLC = 1.46 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 414.2, encontrado = 415.1.
EJEMPLO 53 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] - 2- [3-amino-6-metil-pirazolo[3, 4-b]piridin-l-il] -etanona Preparación de lH-3-amino-6-metil-pirazolo [3, 4-d] piridina Este compuesto se sintetiza de conformidad con el procedimiento de ciclización utilizando hidrazina descrito en el ejemplo 3 y el producto crudo se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional.
Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- [3-amino-6-metil-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il] -etanona Este compuesto se sintetiza de conformidad con el procedimiento de copulación estándar descrito en el ejemplo 6. XH RMN (400 MHz, CDC13) 7.75 (d, 1H) , 7.22 (d, 1H), 6.86 (d, 1H) , 6.48 (d, 1H) , 6.42 (dd, 1H) , 5.18 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (m, 4H) , 3.16 (m, 4H) , 2.62 (s, 3H) . LCMS observado para (M+H)+: 415.5.
EJEMPLO 54 Sintesis de 1- [ (S) -4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2- metil-piperazin-1-il] -2- (3- [1,2 , 4] oxadiazol-3-il- pirazolo [3 , 4-b]piridin-l-il) etanona Preparación de 1- [ (S) -4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-l-il] -2- (3-yodo-pirazolo [3,4-b]piridin-l-il) -etanona Una mezcla de 2-cloro-l- [ (S) -4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-l-il] -etanona (1.37 g, 4.08 mmoles, 1 eq.), 3-yodo-lH-pirazolo [3, 4-b] piridina (1.0 g, 4.08 mmoles, 1 eq.), carbonato de potasio (2.26 g, 16.4 mmoles, 4 eq.), y DMF (15 ml) se agita durante la noche a 90°C. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con NaHC03 acuoso saturado, y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea para proveer 1- [ (S) -4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-1-il] -2- (3-yodo-pirazólo [3, 4-b]piridin-l-il) -etanona (2.2 g) .
Preparación de l-{2- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-carbonitrilo Una mezcla de 1- [ (S) -4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-l-il] -2- (3-yodo-pirazolo- [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona (2.2 g, 4.0 mmoles, 1 eq. ) , CuCN (3.6 g, 40 mmoles, 10 eq. ) , y DMF (25 ml) se agita a 175°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se filtra. El filtrado se lava con agua, se seca con Na2S04, y se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea para proveer l-{2- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -2-oxo-etil)-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-carbonitrilo (1.6 g) .
Preparación de l-{2- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-N-hidroxi-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-carboxamidina Una mezcla de l-{2- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-lH-pirazolo [3, 4-b]piridin-3-carbonitrilo (1.6 g, 3.6 mmoles, 1 eq.), NH20H-HC1 (0.84 g, 10.8 mmoles, 3 eq. ) , TEA (1.5 ml) , y etanol (10 ml) se agita a 65°C durante la noche. La solución de reacción se concentra al vacío, y se disuelve en acetato de etilo, se lava con salmuera, y se concentra para proveer l-{2- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-1-il] -2-oxo-etil } -N-hidroxi-1H-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-carboxamidina ( 1.2 g) .
Preparación de 1- [ (S) -4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-l-il] -2- (3- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona Una mezcla de l-{2- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-1-il] -2-oxo-etil } -N-hidroxi-1H-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-carboxamidina (1.2 g) , ortoformiato de trimetilo (20 ml) y ácido para-toluensulfónico (PTSA) (0.1 g) se agita a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío para proveer un residuo crudo el cual se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea para proveer 1-[ (S) -4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-1-il] -2- (3- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il)-etanona (0.7 g) . Tiempo de retención de LCMS: 2.61 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo) . LCMS observado para (M+H)+: 486.
EJEMPLO 55 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] - 2- (3-ciano-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il) -etanona Una solución de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-ciano-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona (0.15 mmoles, 1 eq.) y sal clorhidrato de hidroxilamina (0.45 mmoles, 3 eq.) en 2.5 ml de EtOH se calienta a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, y se concentra al vacío. El residuo crudo se disuelve con 200 ml de diclorometano, se lava con 50 ml de solución acuosa de K2C03 al 5%, solución de salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío para proveer el producto deseado como un sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC = 1.61 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 444.1, encontrado = 444.5.
EJEMPLO 56 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] - 2- [3- (oxadiazol-3-il) -pirazolo [3, 4-b]piridin-l-il] -etanona A una suspensión de (0.067 mmoles, 1 eq.) de 1-[4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-ciano-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona en 2 ml de ortoformiato de trimetilo se agrega ácido alcanforsulfónico (CSA) (5.0 mg, cantidad catalítica). La mezcla resultante se calienta a 50°C durante 10 minutos y se enfría hasta temperatura ambiente. La solución de reacción se concentra al vacío para proveer un residuo crudo el cual se purifica mediante cromatografía HPLC para proveer 20.0 mg del compuesto del título. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.83 (s, 1H) , 8.62 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H) , 6.51 (d, 1H) , 6.44 (dd, 1H), 5.59 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.79 (m, 4H) , 3.23 (m, 4H) . LCMS observado para (M+H)+: 454.5.
EJEMPLO 57 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] - 2- [3- (5-metil-oxadiazol-3-il) -pirazolo [3, -b]piridin-1-il] - etanona El compuesto del título se sintetiza de conformidad con el procedimiento de ciclización utilizando ortoacetato de trimetilo como se describe en el ejemplo 56. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.61 (dd, 1H) , 7.31 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H) , 6.54 (d, 1H) , 6.42 (dd, 1H) , 5.57 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.77 (m, 4H) , 3.21 (m, 4H) , 2.69 (s, 1H) . LCMS observado para (M+H)+: 468.5.
EJEMPLO 58 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] 2- (6-acetimido-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il) -etanona Se combinan 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (6-amido-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona, anhídrido acético (1.2 equiv) y piridina (3 equiv) en DCM a temperatura ambiente durante 30 minutos. Tiempo de retención de HPLC = 1.82 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C) utilizando una velocidad de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B (A = 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.08% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado = 443.1, encontrado = 442.8.
EJEMPLO 59 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] 2- (3-metilsulfonil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il) -etanona El compuesto del título se sintetiza a partir de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (3-yodo-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona de conformidad con el protocolo descrito en el ejemplo 41. XH RMN (400 MHz, CDC13) 8.65 (d, 1H) , 8.48 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 6.44 (d, 1H) , 5.53 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.78 (m, 4H) , 3.34 (s, 3H) , 3.22 (m, 4H) . LCMS observado para (M+H)+: 415.0.
EJEMPLO 60 Sintesis de 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (3-oxazol-2-il-pirazolo [3 , 4-b]piridin-l- il) -etanona Preparación de (3-yodo-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -acetato de etilo A una mezcla de 3-yodo-lH-pirazolo [3, 4-b]piridina (9.8 g, 40 mmoles, 1 equiv) y carbonato de potasio (27.6 g, 5 equiv) en 15 ml de DMF a 90°C se agrega cloroacetato de etilo (8.5 ml, 40 mmoles, 1 equiv). Dos horas más tarde, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo seguido por lavado con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se seca y se concentra para proveer el producto crudo. La purificación del producto crudo mediante cromatografía de vaporización instantánea produce (3-yodo-pirazolo [3, 4-b]piridin-l-il) -acetato de etilo (11 g) .
Preparación de ácido (3-yodo-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -acético Se disuelve (3-yodo-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -acetato de etilo (11 g, 33 mmoles, 1 equiv) en 50 ml de THF y 50 ml de MeOH a la solución se agregan 40 ml de LiOH 1 N durante 3 horas. Los solventes orgánicos se evaporan y la fase acuosa remanente se neutraliza con HCl 1 N hasta un pH de aproximadamente 1 lo cual da como resultado la precipitación del producto deseado como un sólido de color blanco que se filtra y seca al aire para obtener ácido (3-yodo-pirazolo [3, 4-b]piridin-l-il) -acético.
Preparación de 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (3-yodo-2-il-pirazolo [3, 4-b] -piridin-1-il) -etanona Una mezcla de ácido (3-yodo-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -acético (3.03 g, 10 mmoles, 1 equiv), l-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazina (2.45 g, 1 equiv), reactivo BOP (4.86 g, 1 equiv), trietilamina (4.2 ml, 3 equiv) en 10 ml de MF se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agrega después agua y los precipitados sólidos se retiran mediante filtración y se secan al aire para obtener 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (3-yodo-2-il-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona.
LCMS (ES) observado para M+H 530.0.
Síntesis de 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (3-oxazol-2-il-pirazolo [3,4-b]piridin-l-il) -etanona A una solución de oxazol (690 mg 10 mmoles, 2.5 equiv) en tetrahidrofurano (5 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, se agrega mediante goteo n-butil-litio (2.5 M en hexano, 4.8 ml, 3 equiv.). La mezcla resultante se agita a -78°C durante 60 minutos adicionales seguido por la adición de ZnCl2 (0.5 M en THF, 32 ml, 4 equiv.). La solución de reacción se deja calentar hasta 0°C y se agita 1 hora seguido por la adición de 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (3-yodo-2-il-pirazolo [3,4-b] piridin-1-il) -etanona (2.12 g, 4 mmoles, 1 equiv) y tetrakis (trifenilfosfina) de paladio (462 mg, 0.1 equiv). La mezcla de reacción se calienta después a reflujo durante 12 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. La mezcla de reacción se lava con agua, salmuera, se seca con sulfato de sodio, y se concentra al vacío para proveer el producto crudo. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea provee el producto deseado 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (3-oxazol-2-il-pirazolo [3, 4-b] piridin-1-il) -etanona como un polvo de color blanco (1.03 g) . LCMS (ES) observado para M+H 471.1. Tiempo de retención de HPLC = 2.4 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5µ, 35°C, velocidad de flujo 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20% a 100% de B con un lavado de 1.1 minutos a 100% de B; A= 0.1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94.9% de agua, B = 0.1% de ácido fórmico / 5% de agua/ 94.9% de acetonitrilo).
EJEMPLO 61 Este ejemplo ilustra la evaluación de la actividad biológica asociada con los compuestos de interés (compuestos candidato) de la invención.
Materiales y métodos A. Células 1. Células que expresan CCRl a) Células THP-1 Se obtienen células THP-1 a partir del ATCC (TIB- 202) y se cultivan como una suspensión en medio RPMI-1640 complementado con L-glutamina 2 mM, 1.5 g/1 de bicarbonato de sodio, 4.5 g/1 de glucosa, HEPES 10 mM, piruvato de sodio 1 mM, 2-mercaptoetanol al 0.05% y FBS al 10%. Las células se cultivan bajo 5% de C02/95% de aire, 100% de humedad a 37°C y se subcultivan dos veces por semana a 1:5 (las células se cultivan en un intervalo de densidad de 2 x 105 a 2 x 106 células/ml) y se recolectan a 1 x 106 células/ml. Las células THP-1 expresan CCRl y se pueden utilizar en pruebas funcionales y de unión a CCRl. b) Monocitos de . humano aislados Los monocitos se aislan a partir de las capas de plasma coagulado de humano (human buffy coats) utilizando el sistema e aislamiento con glóbulo de Miltenyi (Miltenyi, Auburn, CA) . Brevemente, después de una separación con gradiente de Ficoll para aislar células mononucleadas de sangre periférica, las células se lavan con PBS y los eritrocitos se usan utilizando procedimientos estándar. Las células remanentes se marcan con anticuerpos anti-CD14 acoplados a glóbulos magnéticos (Miltenyi Biotech, Auburn, CA) . Las células marcadas se hacen pasar a través del aparato AutoMACS (Miltenyi, Auburn, CA) y se recolecta la fracción positiva. Los monocitos expresan CCRl y se pueden utilizar en pruebas funcionales y de unión a CCRl .
B. Pruebas 1. Inhibición de unión al ligando de CCRl Las células que expresan CCRl se centrifugan y se vuelven a suspender en solución reguladora para prueba (HEPES 20 mM, pH 7.1, NaCl 140 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 5 mM, y con seroalbúmina de bovino al 0.2%) hasta una concentración de 5 x 106 células/ml para células THP-1 y 5 x 105 para monocitos. Las pruebas de unión se establecen de la siguiente manera. Se agrega 0.1 ml de células (5 x 105 células THP-1/cavidad o 5 x 104 monocitos) a las placas de prueba que contienen los compuestos, dando una concentración final de -2-10 µM de cada compuesto para tamizaje (o parte de una dosis respuesta para determinaciones de CI5o del compuesto) . Después se agrega 0.1 ml de MlP-la marcado con 125I (obtenido a partir de Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA) o 0.1 ml de CCL15 marcado con 125I/leucotactina (obtenido como una radiomarcación por encargo a Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA) diluido en solución reguladora para prueba hasta una concentración final de -50 pM, lo que produce -30,000 cpm por cavidad, (utilizando MlP-la marcado con 125I con células THP-1 y CCL15 marcado con 125I/leucotactina con monocitos) , las placas se sellan y se incuban durante 3 horas aproximadamente a 4°C en un plataforma con agitación.
Las reacciones se aspiran sobre filtros de vidrio GF/B previamente remojados en solución al 0.3% de polietilenimina (PEÍ), en una recolectora de células al vacío (Packard Instruments; Meriden, CT) . Se agrega fluido para centelleo (40 µl; Microscint 20, Packard Instruments) a cada cavidad, se sellan las placas y se mide la radioactividad en una contadora de centelleo Topcount (Packard Instruments) . Se utilizan cavidades de control que contienen ya sea sólo diluyente (para conteos totales) o exceso de MlP-la o MlP-lß (1 µg/ml, para unión no específica) para calcular el por ciento de inhibición total para el compuesto. Se utiliza el programa para computadora de GraphPad, Inc. (San Diego, Ca) para calcular los valores de CI5o. Los valores de CI50 son aquellas concentraciones requeridas para reducir la unión de MlP-la marcado al receptor en un 50%. (Para descripciones adicionales de pruebas de unión a ligando y otras pruebas funcionales, véase Dairaghi, et al., JJ Biol . Chem . 274:21569-21574 (1999), Penfold, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 96:9839-9844 (1999), y Dairaghi, et al,. J. Biol . Chem . 272:28206-28209 (1997)). 2. Movilización de calcio Para detectar la liberación de los depósitos intracelulares de calcio, las células (THP-1 o monocitos) se incuban con 3 µM del colorante IND0-1AM (Molecular Probes; Eugene, OR) en medio para células durante 45 minutos a temperatura ambiente y se lavan con solución salina regulada con fosfatos (PBS) . Después de cargar INDO-1AM, las células se vuelven a suspender en solución reguladora para flujo (solución salina balanceada de Hank (HBSS) y FBS al 1%) . La movilización de calcio se mide utilizando un espectrofotómetro de Photon Technology International (Photon Technology International; New Jersey) con excitación a 350 nm y registro simultáneo dual de la emisión de fluorescencia a 400 nm y 490 nm. Los niveles relativos de calcio intracelular se expresan como la relación de emisión a 400 nm/490 nm. Los experimentos se efectúan a 37 °C con mezclado constante en celdas analíticas que contienen cada una 106 células en 2 ml de solución reguladora para flujo. Los ligandos de quimiocina se pueden utilizar a través de un intervalo de 1 a 100 nM. La relación de emisión se gráfica con respecto al tiempo (típicamente 2-3 minutos) . Los compuestos candidato bloqueadores de ligando (hasta 10 µM) se agregan a los 10 segundos, seguido por quimiocinas a los 60 segundos (es decir, MlP-la; R&D Systems; Minneapolis, MN) y quimiocina de control (es decir, SDF-IOÍ; R&D Systems; Minneapolis, MN) a los 150 segundos. 3. Pruebas de quimiotaxis Se efectúan pruebas de quimiotaxis utilizando filtros de policarbonato con poro de 5 ra, revestidos con polivinilpirrolidona en cámaras de 96 cavidades para quimiotaxis (Neuroprobe; Gaithersburg, MD) utilizando solución reguladora para quimiotaxis (solución salina balanceada de Hank (HBSS) y FBS al 1%) . Se utilizan ligandos de quimiocina CCRl (es decir, MlP-la, CCL15/Leucotactina; R&D Systems; Minneapolis, MN) para evaluar la inhibición mediada por compuesto de la migración mediada por CCRl. Se utilizan otras quimiocinas (es decir, SDF-la; R&D Systems; Minneapolis, MN) como controles de especificidad. La cámara inferior se carga con 29 µl de quimiocina (es decir, 0.1 nM de CCL15/Leucotactina) y cantidades variables de compuesto; la cámara superior contiene 100,000 monocitos o células THP-1 en 20 µl. Las cámaras se incuban 1-2 horas a 37°C, y el número de células en la cámara inferior se cuantifica ya sea mediante conteos celulares directos en cinco campos de alto aumento por cavidad o mediante la prueba CyQuant (Molecular Probes), un método con colorante fluorescente que mide el contenido de ácido nucleico y observación microscópica.
C. Identificación de inhibidores de CCRl 1. Prueba Para evaluar moléculas orgánicas pequeñas que evitan que el receptor de CCRl se una al ligando, se emplea una prueba que detecta la unión de ligando radiactivo (es decir, MlP-la o CCL15/Leucotactina) a células que expresan CCRl sobre la superficie celular (por ejemplo, células THP-1 o monocitos aislados de humano) . Para los compuestos que inhiben la unión, ya sean competitivos o no, se observan menos conteos radiactivos cuando se comparan con controles sin inhibir. Las células THP-1 y los monocitos carecen de otros receptores de quimiocina que se unan al mismo conjunto de ligandos de quimiocina que los de CCRl (es decir, MlP-la, MPIF-1, Leucotactina, etc.). Se agregan números iguales de células a cada cavidad en la placa. Las células se incuban después con MlP-la radiomarcado. El ligando no unido se elimina mediante lavado de las células, y el ligando unido se determina cuantificando los conteos radiactivos. Las células que se incuban sin ningún compuesto orgánico producen conteos totales; la unión no específica se determina incubando las células con ligando sin marcar y ligando marcado. El por ciento de inhibición se determina utilizando la ecuación: .. . . . .. . . . 1 - [(cpm de la muestra) - (cpm no específica)] , ?? % de inhibición = ~ — — V¡ — x 100 [(cpm total) - (cpm no específica)] 2. Curvas dosis-respuesta Para establecer la afinidad de un compuesto candidato hacia CCRl así como para confirmar su capacidad para inhibir la unión a ligando, se titula la actividad inhibidora a través de un intervalo de concentraciones de 1 x 10"10 a 1 x 10~4 M del compuesto. En la prueba se varía la cantidad de compuesto; mientras que el número de células y concentración de ligando se mantienen constantes. 3. Pruebas funcionales de CCRl CCRl es un receptor ligado a proteína G de siete transmembrana. Un rasgo característico de las cascadas de señalización inducidas por la ligación de algunos de dichos receptores es la liberación pulsátil de iones calcio desde los depósitos intracelulares. Se efectúan pruebas de movilización de calcio para determinar si los compuestos candidato inhibidores de CCRl pueden también bloquear aspectos de la señalización de CCRl. Se desean compuestos candidato que puedan inhibir la unión a ligando y la señalización con una especificidad incrementada con respecto a otros receptores de quimiocina y de no quimiocina. Se mide la liberación de calcio en respuesta a los ligandos de quimiocina de CCRl (es decir, MlP-la, MPIF-1, Leucotactina, etc.) utilizando el indicador para calcio INDO-1. Se cargan células THP-1 o monocitos con IND0-1/AM y se analizan respecto a la liberación de calcio en respuesta a la adición de ligando de quimiocina de CCRl (es decir, MlP-la) . Para control respecto a especificidad, se agregan ligandos de tipo no CCRl, específicamente bradiquinina, la cual también señaliza a través de un receptor de siete transmembrana. Sin compuesto, se observa un pulso de señal fluorescente después de la adición de MlP-la. Si un compuesto inhibe específicamente la señalización de CCR1-MlP-l , entonces se observa muy poco o ningún pulso de señal después de la adición de MlP-la, pero se observa un pulso después de la adición de bradiquinina. Sin embargo, si un compuesto no inhibe específicamente la señalización, entonces no se observará ningún pulso después de la adición tanto de MlP-la como de bradiquinina. Una de las funciones primarias de las quimiocinas es su capacidad para mediar la migración de células que expresan a receptor de quimiocina, tal como los leucocitos. Para confirmar que un compuesto candidato inhibe no solamente la unión y señalización específica de CCRl (por lo menos según se determina mediante pruebas de movilización de calcio) , sino también la migración mediada por CCRl, se utiliza una prueba de quimiotaxis. Se utilizan células de leucemia mielomonocítica THP-1, las cuales son parecidas a los monocitos, así como monocitos recién aislados, como objetivos para quimioatracción por parte de ligandos de quimiocina de CCRl (es decir, MlP-la, CCLl5/leucotactina) . Las células se colocan en el compartimiento superior de una cámara de migración de microcavidad, mientras que MlP-la (u otro ligando de quimiocina de CCRl potente) y concentraciones cada vez mayores de un compuesto candidato se cargan en la cámara inferior. En ausencia de inhibidor, las células migran hacia la cámara inferior en respuesta al agonista de quimiocina; si un compuesto inhibe la función de CCRl, entonces la mayoría de las células permanecen en la cámara superior. Para evaluar la afinidad de un compuesto candidato hacia CCRl así como para confirmar su capacidad para inhibir la migración celular mediada por CCRl, la actividad inhibidora se titula a través de un intervalo de concentraciones del compuesto de 1 x 10~10 a 1 x 10~4 M en esta prueba de quimiotaxis. En esta prueba, se varía la cantidad de compuesto; mientras que el número de células y las concentraciones de agonista de quimiocina se mantienen constantes. Después de incubar las cámaras de quimiotaxis 1-2 horas a 37°C, se cuantifican las células que presentan respuesta en la cámara inferior mediante marcado con la prueba CyQuant (Molecular Probes), un método con colorante fluorescente que mide el contenido de ácido nucleico, y mediante medición con un aparato Spectrafluor Plus (Tecan) . Se utiliza el programa para computadora Prism de GraphPad, Inc. (San Diego, Ca) para calcular los valores de CI50. Los valores de CI50 son aquellas concentraciones de compuesto requeridas para inhibir el número de células que responden a un agonista de CCRl en un 50%. 4. Eficacia in vivo a) Modelo en conejo de inflamación destructiva de la articulación Para estudiar los efectos de compuestos candidato sobre la inhibición de la respuesta inflamatoria de conejos hacia una inyección intra-articular del lipopolisacárido de componente de membrana bacteriana (LPS) , se utiliza un modelo de inflamación destructiva de articulación en conejo. Este diseño de estudio imita la inflamación destructiva de articulación observada en artritis. La inyección intra-articular de LPS causa una respuesta inflamatoria aguda caracterizada por la liberación de citocinas y quimiocinas, muchas de las cuales han sido identificadas en articulaciones de artritis reumatoide. Se presentan incrementos marcados en leucocitos en fluido sinovial y en la membrana sinovial en respuesta a la elevación de estos mediadores quimiotácticos. Los antagonistas selectivos de receptores de quimiocina han demostrado eficacia en este modelo (véase Podolin, et al., J. Immunol . 169 (11) : 6435-6444 (2002)). Se efectúa un estudio de LPS en conejo esencialmente como se describe en Podolin, et al. ibid. , se tratan conejos Nueva Zelanda de género femenino (de aproximadamente 2 kilogramos) por vía intra-articular en una rodilla con LPS (10 ng) junto con cualquiera de vehículo sólo (solución salina regulada con fosfatos con 1% de DMSO) o con adición de CCX-105 (dosis 1 = 50 µM o dosis 2 = 100 µM) en un volumen total de 1.0 ml. Dieciséis horas después de la inyección de LPS, las rodillas se someten a lavado y se llevan a cabo los conteos celulares. Los efectos benéficos del tratamiento se determinan mediante evaluación histopatológica de la inflamación sinovial. Se utilizan puntuaciones de inflamación para la evaluación histopatológica: 1- mínima, 2 - ligero, 3 - moderado, 4 -moderado-marcado . b) Evaluación de un compuesto candidato en un modelo de artritis en rata inducida por colágena Se efectúa un estudio de 17 días de desarrollo de artritis por colágena de tipo II para evaluar los efectos de un compuesto candidato sobre hinchazón clínica de tobillo inducida por artritis. La artritis por colágena en rata es un modelo experimental de poliartritis que ha sido ampliamente utilizado para análisis pre-clínico de numerosos agentes anti-artríticos (véase Trentham, et al., J. Exp. Med. 146 (3) : 857-868 (1977), Bendele, et al., Toxicologíc Pa thol . 27:134-142 (1999), Bendele, et al., Arthri tis Rheum . 42:498-506 (1999)). Los rasgos característicos de este modelo son inicio confiable y avance de inflamación poliarticular robusta, fácilmente mensurable, destrucción marcada del cartílago en asociación con formación de membrana de tejido de granulación (pannus) y resorción ligera a moderada de tejido óseo y proliferación de tejido óseo perióstico. Se anestesian ratas Lewis de género femenino (de aproximadamente 0.2 kilogramos) con isoflurano y se les inyecta coadyuvante incompleto de Freund que contiene 2 mg/ml de colágeno tipo II de bovino en la base de la cola y en dos sitios en la espalda en los días 0 y 6 de este estudio de 17 días. Se dosifica un compuesto candidato diariamente en un modo subcutáneo desde el día 0 hasta el día 17 a una dosis eficaz. Se toman mediciones con calibrador del diámetro de la articulación del tobillo, y la reducción en la hinchazón de la articulación se toma como una medida de la eficacia. En la siguiente tabla, se proveen las estructuras y actividad para compuestos representativos descritos en la presente invención. La actividad se provee como sigue para cualquiera de la prueba de quimiotaxis o la prueba de unión como se' describió anteriormente: +, CI50 > 12.5 uM; ++, 2500 nM < CI50 < 12.5 uM; +++, 1000 nM < CI50 < 2500 nM; y ++++, CI50 < 1000 nM.
TABLA 2 TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.)

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que tiene una fórmula que se selecciona a partir del grupo que consiste de: la Ib o una sal, hidrato o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable, en las cuales R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?-8, halogenoalquilo de Ci-ß, cicloalquilo de C3-6, -C02Ra, -S(0)3Ra, -xV?2Ra, -X1S02Ra, -X^ÍO R3, -X^R3, -CORa, -CONRaR , -X1NRaR , -X1NRaCORb, -X1C0NRaR , XXS (0) 2NRaR , XxS(0)2Ra, -ORa, -NRaR , -NRaCORb, -CONRaR , -NRaS(0)2Rb, -S(0)2NRaR , -S(0)2Ra, -xV?Ra, X1C0NRaR , y -X1NRaS (O) 2Rb, en los cuales X1 es alquileno de C?- y cada Ra y Rb se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?_8 y cicloalquilo de C3-6, u opcionalmente Ra y R cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo de 3 a 7 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo; y en los cuales las porciones alifáticas de cada uno de dichos sustituyentes R1 están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -ORm, -OC(0)NHRm, -OC(0)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(0)Rm, -S(0)2Rm, -S02NH2, -S(0)2NHRm, -S(0)2N(Rm)2, -NHS(0)2Rm, -NRmS (O) 2Rm, -C(0)NH2, -C(0)NHRm, -C(0)N(Rm)2, -C(0)Rm, -NHC(0)Rm, -NRmC(0)Rm, -NHC(0)NH2, -NRmC(0)NH2, -NRmC (O) NHRm, -NHC (=NH) NH2, -NHC(=NRm)NH2, -NRC (=NRm) N (Rm) 2, -NRmC (=NRm) NH (Rm) , -NHC(=NRm)NH(Rm) , -NHC (=NRm) N (Rm) 2, -NHC (=NH) N (Rm) 2, -NHC (=NH) NH (Rm) , -C (=NH) NH2, -C (=NRm) NH2, -C (=NRm) N (Rm) 2, -C(=NRm)NH(Rm) , -NHC(0)NHRm, -NRmC (O) N (Rm) 2, -NHC (O) N (Rm) 2, -C02H, -C02Rm, -NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -N02, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(0)NH2 y -NRmS (O) 2NHRm, en los cuales cada Rm es de manera independiente un alquilo de C?-6 no sustituido; R2 , R2c y R2d se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, arilo, heteroarilo, -N02, -C02Rc, -CONRcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, - S(0)2Re, -S(0)3Rc, -Re, -C(NORc)Rd, -C(NRCV)=NV, -N(V)C(RC)=NV, -X2C (NORc) Rd, -X2C (NRCV) =NV, -X2N(V)C(RC)=NV, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -X2C0NRcRd, -X2C(0)Rc, -X2OC (O) NRcR, -X2NRdC (O) Rc, -X2NRdC (O) 2Re, -X2NRcC(0)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NReC (NH2) =NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C (NHRe) =NH, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, -X2NRcS(0)2Re, -X2S(0)2NRcRd, -XN3, -ORc, -SRC, -NRdC(0)Rc, -NRdC(0)2Re, -X2S(0)3Rc, -S(0)2NRcRd, -X2ORc, -0-X2ORc, -X2NRcRd, -0-X2NRcRd, -NRd-X2C02Rc, -NRC-C (O) NRcRd, -NH-C (NH2) =NH, -NReC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRe, -NH-C (NHRC) =NH, -NReC (NHRe) =NH, -NReC(NH2)=NRe, -NH-C (NHRe) =NRe, -NH-C (NReRe) =NH, NRcS(0)2Re, -NRcC(S)NRcRd, -X2NRcC(S)NRcRd, -X2OC (O) Rc, -0-X2CONRcRd, -OC(0)Rc, -NRcRd, -NRd-X2ORc y -NRd-X2NRcRd; caracterizado porque dentro de cada uno de R2a, R2c y R2d, X2 es alquileno de C?- y cada Rc y Rd se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?_8, cicloalquilo de C3_6, u opcionalmente, Rc y Rd cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tenga de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo; y cada Re se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?_8, cicloalquilo de C3.6, alquenilo de C2_8, alquinilo de C2_8, arilo y heteroarilo, y cada uno de Rc, Rd y Re opcionalmente también está sustituido con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -ORn, -OC(0)NHRn, -OC (O) N (Rn) 2, -SH, -SRn, -S(0)Rn, -S(0)2Rn, -S02NH2, -S(0)2NHRn, -S (O) 2N (Rn) 2, -NHS(0)2Rn, -NRnS(0)2Rn, -C(0)NH2, -C(0)NHRn, -C(0)N(Rn)2, -C(0)Rn, -NHC(0)Rn, -NRnC(0)Rn, -NHC(0)NH2, -NRnC(0)NH2, -NRnC (O) NHRn, -NHC(0)NHRn, -NRnC(0)N(Rn)2, -NHC (O) N (Rn) 2, -C02H, -C02Rn, -NHC02Rn, -NRnC02Rn, -CN, -N02, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(0)NH2 y -NRnS (O) 2NHRn, en los cuales cada Rn es de manera independiente un alquilo de C?-6 no sustituido; y en los cuales V se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de -Rc, -CN, -C02Re y -N02; cada uno de los vértices de anillo a, b, c y d en las fórmulas la y Ib se selecciona de manera independiente a partir de N y C(R3a), y de uno a dos de dichos vértices de anillo es N; y R3a se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -0Rf -0C(0)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -N02, -C02Rf, -CONRfRg -C(0)Rf, -OC(0)NRfRg, -NRgC(0)Rf, -NRgC(0)2Rh, -NRf-c (O) NRfRg -NH-C(NH2)=NH, -NRhC (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NRh, -NH-C (NHRh) =NH -C(=NRf)NRgRh, -S(0)3Rf, -S (O) Rh, -S(0)2Rh, -S(0)3Rh, -NRfS(0)2Rh -S(0)2NRfRg, -NRfS(0)2Rh, -NRfS (O) 2NRfRg, -N3, -C (C=NORf ) NRfRg -X3S03Rf, -X3C(=NRf)NRgR , -X3ORf, -X3OC(0)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf -X3CN, -X3N02, -X3C02Rf, -X3CONRfRg, -X3C(0)Rf, -X3OC (O) NRfRg -X3NRgC(0)Rf, -X3NRgC(0)2Rh, -X3NRf-C (O) NRfRg, -X3NH-C (NH2) =NH -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C (NH2) =NRh, -X3NH-C (NHRh) =NH, -X3S(0)Rh, -X3S(0)2Rh, -X3NRfS(0)2Rh, -X3S (O) 2NRfRg, -Y, -X3Y, -X3N3, -C(0)NRfS(0)Rh, -P=0(ORf) (ORg) , -X3C (O) NRfS (O) 2Rh, -X3C(0)NRfS(0)Rh y -X3P=0 (ORf) (ORg) , en los cuales Y es un anillo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de cinco a diez miembros, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, -ORf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -N02, -C02Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, -NRgC(0)Rf, -S(0)R , -S(0)2Rh, -NRfS(0)2R , -S(0)2NRfRg, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3NRfS (O) 2R y -X3S (O) 2NRfRg, y en los cuales cada X3 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquileno de C?_4, alquenileno de C2.4 y alquinileno de C2-4 y cada Rf y Rg se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de C_s, halogenoalquilo de C?-8, cicloalquilo de C3_6, alquenilo de C2.8, alquinilo de C2-8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de C?_4, y ariloxi-alquilo de C?_4, o cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tenga de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, y cada Rh se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?_8, halogenoalquilo de C?-8, cicloalquilo de C3_6, alquenilo de C2_8, alquinilo de C2_8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de C?_4, y ariloxi-alquilo de C?-4, en los cuales las porciones alifáticas de X3, Rf, Rg y Rh opcionalmente también están sustituidas con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -OR°, -OC(0)NHR°, -OC (O) N (R°) 2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (O) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (O) NHR°, -NHC (O) NHR0, -NR°C(0)N(R°)2, -NHC (O) N (R°) 2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S (O) 2NHR°, en los cuales R° es alquilo de C?-6 no sustituido. 2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?-8, cicloalquilo de C3_6, -C02Ra, -X1C02Ra, -X1S02Ra, -X^R3, -CORa, -CONRaRb, -X^R^13, -X^R^OR13, -xV?NRaRb, X1S(0)2NRaRb y X1S (0) 2Ra f en los cuales X1 es alquileno de C?-4 y cada Ra y R se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_8, halogenoalquilo de C?_8 y cicloalquilo de C3-6, y en los cuales las porciones alifáticas de cada uno de dichos sustituyentes R1 están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -ORm, -0C(0)NHRm, -OC(0)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S (O) Rm, -S(0)2Rm, -S02NH2, -S(0)2NHRm, -S(0)2N(Rm)2, -NHS(0)2Rm, -NRmS (O) 2Rm, -C(0)NH2, -C(0)NHRm, -C(0)N(Rm)2, -C(0)Rm, -NHCÍOJR"1, -NRmC(0)Rm, -NHC(0)NH2, -NRmC(0)NH2, -NRmC (O) NHRm, -NHC (0) NHRm, -NRmC(0)N(Rm)2, -NHC(0)N(R )2, -C02H, • -C02Rm, -NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -N02, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(0)NH2 y -NRmS (0)2NHRm, en los cuales cada Rm es de manera independiente un alquilo de C?-6 no sustituido; R2a, R2c y R2d se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, heteroarilo, -N02, -C02Rc, -C0NRcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, -S(0)2Re, -Re, -C(NORc)Rd, -C(NRCV)=NV, -N (V) C (Rc) =NV, -X2C(N0Rc)R , -X2C(NRCV)=NV, -X2N (V) C (Rc) =NV, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -X2C0NRcRd, -X2C(0)Rc, -X20C (0) NRcRd, -X2NRdC(0)Rc, -X2NRdC(0)2Re, -X2NRCC (0) NRcRd, -X2NH-C (NH2) =NH, -X2NReC(NH2)=NH, -X2NH-C (NH2) =NRe, -X2NH-C (NHRe) =NH, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, -X2NRcS(0)2Re, -X2S (0) 2NRcRd, -X2N3, -0RC, -SRC, -Re, -NRdC(0)Rc, -NRdC(0)2Re, -S(0)2Re, -S(0)2NRcRd, -X20Rc, -0-X20Rc, -X2NRcRd, -0-X2NRcRd y -NRd-X2C02Rc; en los cuales dentro de cada uno de R2a, R2c y R2d, X2 es alquileno de C?_4 y cada Rc y Rd se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?_8, cicloalquilo de C3.6, u opcionalmente, Rc y Rd cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tenga de O a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo; y cada Re se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?_8, halogenoalquilo de C?_8, cicloalquilo de C3_6, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, arilo y heteroarilo, y cada uno de Rc, Rd y Re opcionalmente también está sustituido con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -0Rn, -OC(0)NHRn, -OC (0) N (Rn) 2, -SH, -SRn, -S(0)Rn, -S(0)2Rn, -S02NH2, -S(0)2NHRn, -S (0) 2N (Rn) 2, -NHS(0)2Rn, -NRnS(0)2Rn, -C(0)NH2, -C(0)NHRn, -C(0)N(Rn)2, -C(0)Rn, -NHC(0)Rn, -NRnC(0)Rn, -NHC(0)NH2, -NRnC(0)NH2, -NRnC (0) NHRn, -NHC(0)NHRn, -NRnC(0)N(Rn)2, -NHC (0) N (Rn) 2, -C02H, -C02Rn, -NHC02Rn, -NRnC02Rn, -CN, -N02, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(0)NH2 y -NRnS (0) 2NHRn, en los cuales cada Rn es de manera independiente un alquilo de C?_6 no sustituido; y en los cuales V se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de -Rc, -CN, -C02Re y -N02; cada uno de los vértices de anillo a, b, c y d en las fórmulas la y Ib se selecciona de manera independiente a partir de N y C(R3a), y de uno a dos de dichos vértices de anillo es N; R3a se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -0Rf, -0C(0)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -N02, -C02Rf, -C0NRfRg, -C(0)Rf, -0C(0)NRfRg, -NRgC(0)Rf, -NRgC(0)2Rh, -NRf-C (0) NRfRg, -NH-C(NH2)=NH, -NRhC(NH2)=NH, -NH-C (NH2) =NRh, -NH-C (NHRh) =NH, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -NRfS(0)2Rh, -S(0)2NRfRg, -NRfS(0)2Rh, -NRfS(0)2NRfRg, -N3, -X3ORf, -X3OC(0)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3N02, -X3C02Rf, -X3CONRfR9, -X3C(0)Rf, -X3OC (O) NRfRg, -X3NR9C(0)Rf, -X3NRgC(0)2Rh, -X3NRf-C (O) NRfRg, -X3NH-C (NH2) =NH, -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C (NH2) =NRh, -X3NH-C (NHRh) =NH, -X3S(0)Rh, -X3S(0)2R , -X3NRfS(0)2Rh, -X3S(0)2NRfRg, -Y, -X3Y y -X3N3, en los cuales Y es un anillo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de cinco a diez miembros, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, -0Rf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -N02, -C02Rf, -CONRfRg, -C (O) Rf, -NRgC(0)Rf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -NRfS(0)2Rh, -S(0)2NRfRg, -X30Rf, -X3NRfRg, -X3NRfS(0)2Rh y -X3S (O) 2NRfRg, y en los cuales cada X3 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquileno de C?_4, alquenileno de C2_4 y alquinileno de C2- y cada Rf y Rg se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?_8, cicloalquilo de C3_6, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-s, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de C?-4, y ariloxi-alquilo de C?_4, o cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tenga de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, y cada Rh se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?_8, cicloalquilo de C3-6, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2_8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de C1-4, y ariloxi-alquilo de C1-4, en los cuales las porciones alifáticas de X3, Rf, Rg y Rh opcionalmente también están sustituidas con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -0R°, -OC(0)NHR°, -OC(0)N(R°)2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S(0)2N(R°)2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (O) NHR°, -NHC (O) NHR0, -NR°C(0)N(R°)2, -NHC(0)N(R°)2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S (O) 2NHR°, en los cuales R° es alquilo de C?-6 no sustituido. 3. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque en la fórmula Ib, en la cual cuando R2a es H, R2c es cloro, R2d es metoxi, m es 0, a es N, c es CH o N, y b y d son CH, entonces R3a es diferente de hidrógeno, metilo, 2-piridilo no sustituido, 2-pirimidinilo no sustituido o 2-oxazolilo no sustituido. 4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada R1 es un sustituyente que se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?-8, cicloalquilo de C3_6, -C02Ra, -X1C02Ra, -X1S02Ra, -X^ÍO R3 y -X^OR3, en los cuales las porciones alifáticas de cada uno de dichos sustituyentes R1 están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -0Rm, -OC(0)NHRm, -0C(0)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(0)Rm, -S (0) 2Rm, -S02NH2, -S(0)2NHRm, -S (0) 2N (Rm) 2, -NHS(0)2Rm, -NRmS (0) 2Rm, -C(0)NH2, -C(0)NHRm, -C (0) N (Rm) 2, -C(0)Rm, -NHC(0)Rm, -NRmC(0)Rm, -NHC(0)NH2, -NRmC(0)NH2, -NRmC (0) NHRm, -NHC(0)NHRm, -NRmC(0)N(Rm)2, -NHC(0)N(Rm)2, -C02H, -C02Rm, -NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -N02, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(0)NH2 y -NRmS (0) 2NHRm, en los cuales cada Rm es de manera independiente un alquilo de C?-6 no sustituido; R2a es un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, heteroarilo, -N02, -C02Rc, -C0NRcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, -S(0)2Re, -S(0)3Rc, -Re, -C(N0Rc)Rd, -C(NRCV)=NV, -N (V) C (Rc) =NV, -X2C(N0Rc)Rd, -X2C(NRCV)=NV, -X2N (V) C (Rc) =NV, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -X2C0NRcRd, -X2C(0)Rc, -X20C (0) NRcRd, -X2NRdC(0)Rc, -X2NRdC(0)2Re, -X2NRCC (0) NRcRd, -X2NH-C (NH2) =NH, -X2NReC(NH2)=NH, -XNH-C (NH2) =NRe, -X2NH-C (NHRe) =NH, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, -X2S(0)3Rc, -S(0)2NRcR, -X2S (0) 2NRcRd, -XNRCS (0) 2Re, -X2S(0)2NRcRd y -X2N3; R2c y R2d SQn cacja uno sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, -0RC, -SRC, -OC(0)Rc, -NRcRd, -Re, -CN, -N02, -C02Rc, -C(0)Rc, -NRdC(0)Rc, -NRdC(0)2Re, -S(0)2Re, -S(0)2NRcRd, -X2ORc, -0-X20Rc, -X2NRcR , -0-X2NRcRd y -NR-X2C02Rc; cada sustituyente R3a se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -0Rf, -0C(0)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -N02, -C02Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, -0C(0)NRfR9, -NRgC(0)Rf, -NRgC(0)2Rh, -NRf-C(0)NRfRg, -S(0)Rh, -S(0)2R , -S(0)3Rh, -NRfS(0)2Rh, -S(0)2NRfRg, -NRfS(0)2NRfRg, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3S(0)2Rh, -X3S(0)3Rf, -X3S(0)2NRfRg, -X3CN, -C (C=NORf) NR£Rg, X3S03Rf, -X3C02Rf, -X3CONRfRg, -X3C(0)Rf, -X3NRgC (O) Rf, -X3NRgC(0)2Rh, -Y, -X3Y y X3N3, en los cuales Y se selecciona a partir del grupo que consiste de a anillo arilo de cinco o seis miembros, a anillo heteroarilo de cinco o seis miembros y un anillo heterocicloalquilo de tres a ocho miembros, en los cuales dicho grupo Y está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, -ORf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -N02, -C02Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, -NRgC(0)Rf, -S(0)2Rh, -NRfS(0)2Rh y -S(0)2NRfRg, y en los cuales cada X3 es de manera independiente alquileno de C?_4, y cada Rf y Rg se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?_8 y cicloalquilo de C3_6, y cada Rh se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?_8 y cicloalquilo de C3_6, en los cuales las porciones alifáticas de X3, Rf, Rg y Rh opcionalmente también están sustituidas con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -0R°, -0C(0)NHR°, -OC (0) N (R°) 2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (0) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (0) NHR°, -NHC(0)NHR°, -NR°C (0) N (R°) 2, -NHC (0) N (R°) 2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S(0)2NHR°, en los cuales cada R° es de manera independiente un alquilo de C?_6 no sustituido. 5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo de seis miembros fusionado que tiene los vértices a, b, c y d es una piridina fusionada, un anillo pirimidina fusionado, o un N-óxido de los mismos. 6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo de seis miembros fusionado que tiene los vértices a, b, c y d es un anillo piridina fusionado, o un N-óxido del mismo. 1 . - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo de seis miembros fusionado que tiene los vértices a, b, c y d es un anillo pirimidina fusionado, o un N-óxido del mismo. 8.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo de seis miembros fusionado que tiene los vértices a, b, c y d es un anillo pirazina fusionado, o un N-óxido del mismo. 9.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo de seis miembros fusionado que tiene los vértices a, b, c y d es un anillo piridazina fusionado, o un N-óxido del mismo. 10.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 5, 6, 7, 8 y 9, caracterizado porque cada R3a es un miembro que se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -ORf, -NRfRg, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -S(0)3Rf, -S(0)3Rh, -X3C(0)2Rf, X3S(0)3Rf, -S(0)2NRfRg, -X3S (O) 2NRfRg, -Rh, -CN, X3NRfRg, NRgC(0)Rf, X3N3 y Y, en los cuales Y que es un arilo de cinco a seis miembros, un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros o un anillo heterocicloalquilo de tres a ocho miembros que se selecciona a partir del grupo que consiste de homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, piranilo, tetrahidrofuranilo, piperazinzilo, fenilo, piridilo, oxazolilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo y tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, -0Rf, -NRfRg, -Rh, -CN, en los cuales cada Rf y R9 se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de C?_6, halogenoalquilo de C?-6 y cicloalquilo de C3-6, y cada Rh se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?_6, halogenoalquilo de C?-6.y cicloalquilo de C3_6, en los cuales las porciones alifáticas de Rf, Rg y R opcionalmente también están sustituidas con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -OR°, -OC(0)NHR°, -OC(0)N(R°)2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S(0)2N(R°)2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (O) NHR°, -NHC(0)NHR°, -NR°C(0)N(R°)2, -NHC(0)N(R°)2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR0, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S(0)2NHR°, en los cuales R° es alquilo de C?_6 no sustituido. 11.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 10, caracterizado porque m es 0 a 2. 12.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 11, caracterizado porque m es 0 a 1. 13.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, que tiene la fórmula la. 14.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, que tiene la fórmula Ib. 15.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de dichos grupos R3a se selecciona a partir del grupo que consiste de -Y y -X3-Y, en los cuales Y se selecciona a partir del grupo que consiste de homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, piranilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo, fenilo, tienilo, furanilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, piridizinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo y oxadiazolilo, el cual está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, -ORf, -NRfRg, -CORf, -C02Rf, -C0NRfRg, -N02, -Rh y -CN, en los cuales Rf y Rg se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de H, alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3-6 y halogenoalquilo de C?_8, y cada Rh se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?_8, cicloalquilo de C3-6 y halogenoalquilo de C?-8. 16.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Y se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, piridilo, oxazolilo, pirimidinilo, oxadiazolilo y tiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, -0Rf, -NRfR9, -CORf, -C02Rf, -C0NRfRg, -N02, -R y -CN, en los cuales Rf y R9 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de H, alquilo de C?_8, cicloalquilo de C3_6 y halogenoalquilo de C?_8, y cada Rh se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de C?_8, cicloalquilo de C3_6 y halogenoalquilo de C?_8. 17.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 0 o 1; y R2a es hidrógeno. 18.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2a se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, F, Cl, Br y I . 19.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la porción R3a en el anillo pirazol es hidrógeno, halógeno, cloro, fluoro, bromo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, tiazolilo, -Rh o ciano. 20.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 19, caracterizado porque R1, cuando está presente, se selecciona a partir del grupo que consiste de -C02H o alquilo de C?_4, opcionalmente sustituido con -OH, -0Rm, -S(0)2Rm, -C02H y -C02Rm. 21.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R1 es metilo; y m es 0 a 2. 22.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 17, caracterizado porque por lo menos uno de dichos sustituyentes R3a se selecciona a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C?_4 y halogenoalquilo de C?_4, en los cuales las porciones alifáticas están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros que se seleccionan a partir del grupo que consiste de -OH, -OR°, -OC(0)NHR°, -OC (O) N (R°) 2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (O) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (O) NHR0, -NHC(0)NHR°, -NR°C(0)N(R°)2, -NHC (O) N (R°) 2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, ' -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S (O) 2NHR°, en los cuales cada R° es de manera independiente un alquilo de C?-6 no sustituido. 23.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 22, caracterizado porque R2c se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, CN, N02, -C02CH3, -C(0)CH3 y -S(0)2CH3. 24.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 23, caracterizado porque R2d se selecciona a partir del grupo que consiste de -SRC, -0X2-0Rc, -X2-ORc, -OC(0)Rc, -NRcRd, -Re y -0RC. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2c y R2 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, F, Cl, Br, I y 0RC. 26.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, que tiene una fórmula que se selecciona a partir del grupo que consiste de: o un N-óxido del mismo; caracterizado porque R2c es halógeno, ciano o nitro; R2d se selecciona a partir de -SRC, -0-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -ORc y -NRdC (O) Rc; cada uno de los vértices de anillo a, b, c y d se selecciona de manera independiente a partir de N y C(R3a), y de uno a dos de dichos vértices de anillo es N; y cada R3a se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, heterocicloalquilo de C3_6, -S(0)2R , alquilo de C?-6, halogenoalquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-6, amino, fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo y tiazolilo. 27.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el vértice de anillo a es N. 28.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el vértice de anillo b es N. 29.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el vértice de anillo c es N. 30.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el vértice de anillo d es N. 31.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, que tiene una fórmula que se selecciona a partir del grupo que consiste de: un N-óxido del mismo; caracterizado porque R 2c es halógeno, ciano o nitro; R ,2d se selecciona a partir de -SR , -0-X2-0Rc, -X2-ORc, -Re, -0RC, -NRcRd, -NRcS(0)2Re y -NRdC(0)Rc; R2a se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -C02Me, -CONH2, CN, oxazolilo, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 y -CH=N-OH; cada uno de los vértices de anillo a, b, c y d se selecciona de manera independiente a partir de N y C(R3a), y de uno a dos de dichos vértices de anillo es N; y cada R3a se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-6, halogenoalquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_6, heterocicloalquilo de C3.6, -S(0)2Rh, amino, fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y tiazolilo. 32.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el vértice de anillo a es N. 33.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el vértice de anillo b es N. 34.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el vértice de anillo c es N. 35.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el vértice de anillo d es N. 36.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, que tiene una fórmula que se selecciona a partir del grupo que consiste de: o un N-óxido ' del mismo; caracterizado porque R2c es halógeno, ciano o nitro; R2d se selecciona a partir de -SRC, -0-X2-ORc, -X2-0RC, -Re, -ORc y -NRdC(0)Rc; cada uno de los vértices de anillo a, b, c y d se selecciona de manera independiente a partir de N y C(R3a), y de uno a dos de dichos vértices de anillo es N; y cada R3a se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de C?_e, halogenoalquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de C3_6, -S(0)2Rh, amino, fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo y tiazolilo. 37.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el vértice de anillo a es N. 38.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el vértice de anillo b es N. 39.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el vértice de anillo c es N. 40.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el vértice de anillo d es N. 41. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, que tiene una fórmula que se selecciona a partir del grupo que consiste de: o un N-óxido del mismo; caracterizado porque R2c es halógeno, ciano o nitro; R2d se selecciona a partir de -SRC, -0-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -ORc y -NRdC(0)Rc; R2a se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -C02Me, -CONH2, CN, oxazolilo, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 y -CH=N-OH; cada uno de los vértices de anillo a, b, c y d se selecciona de manera independiente a partir de N y C(R3a), y de uno a dos de dichos vértices de anillo es N; y cada R 3a se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-6, halogenoalquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de C3-6, -S(0)2Rh, amino, fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo y tiazolilo. 42.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el vértice de anillo a es N. 43.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el vértice de anillo b es N. 44.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el vértice de anillo c es N. 45.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el vértice de anillo d es N. 46.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto se selecciona a partir de los indicados en la Tabla 1, o sus sales y N-óxidos de los mismos farmacéuticamente aceptables. 47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto se selecciona a partir del grupo indicado en la Tabla 2; y sus sales y N-óxidos de los mismos farmacéuticamente aceptables. 48.- Una composición farmacéutica que comprende un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 49.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque dicha composición se configura como una endoprótesis o un dispositivo endoprótesis-injerto. 50.- Un método para tratar enfermedades o condiciones mediadas por CCRl que comprende administrar a un individuo en necesidad de lo mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-49 y 56-59. 51.- Un método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque dicha enfermedad o condición mediada por CCRl es una condición inflamatoria. 52. - Un método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque dicha enfermedad o condición mediada por CCRl es un trastorno inmuno-regulador. 53.- Un método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque dicha enfermedad o condición mediada por CCRl se selecciona a partir del grupo que consiste de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, rechazo de transplante, restenosis, dermatitis, eczema, urticaria, vasculitis, enfermedad inflamatoria del intestino, alergia por alimentos, asma, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, psoriasis, lupus eritematoso, osteoartritis, apoplejía, restenosis y encefalomielitis . 54.- Un método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque dicha administración es por vía oral, parenteral, rectal, transdérmica, sublingual, nasal o tópica. 55.- Un método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque dicho compuesto se administra en combinación con un agente anti-inflamatorio, agente analgésico, un agente anti-proliferativo, un inhibidor metabólico, un inhibidor de migración de leucocito o un inmuno-modulador. 56.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3a se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -ORf, NRfRg, -Rh, -Y, -CN, X3N3, -S02Rh, X3NRfRg, X3Y, -S(0)3Rf, -C(C=N0Rf)NRfRg, -N02, y -NRgC(0)Rf, en los cuales Y es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo y morfolinilo, y Rh es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C?_8, halogenoalquilo de C?-8 y cicloalquilo de C3_8, y Rf y Rg son cada uno de manera independiente un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-8, halogenoalquilo de C?-8 y cicloalquilo de C3_8. 57.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque R3a se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, amino, -CH3, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, morfolinilo, oxdiazolilo, -NHC(0)CH3, -CN, , CH2N3, CH2S03H, N02, -(C=N0H)NH2, -S(0)2CH3 y CH2NH2. 58.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2a se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, F, Cl, Br y I . 59.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2c y R2d se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, F, Cl, Br, I y 0RC.
MX2007015917A 2005-06-22 2006-06-22 Compuestos de azaindazol y metodos de uso. MX2007015917A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69352505P 2005-06-22 2005-06-22
PCT/US2006/024313 WO2007002293A2 (en) 2005-06-22 2006-06-22 Azaindazole compounds and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007015917A true MX2007015917A (es) 2008-03-10

Family

ID=37595833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007015917A MX2007015917A (es) 2005-06-22 2006-06-22 Compuestos de azaindazol y metodos de uso.

Country Status (27)

Country Link
US (2) US7524845B2 (es)
EP (1) EP1906965B1 (es)
JP (1) JP5275794B2 (es)
KR (2) KR20140026644A (es)
CN (1) CN101242839B (es)
AU (1) AU2006262122B2 (es)
BR (1) BRPI0612112A8 (es)
CA (1) CA2612552C (es)
DK (1) DK1906965T3 (es)
EA (1) EA017278B9 (es)
ES (1) ES2543714T3 (es)
HK (1) HK1124241A1 (es)
HR (1) HRP20150832T1 (es)
HU (1) HUE025476T2 (es)
IL (1) IL188050A (es)
MA (1) MA29568B1 (es)
MX (1) MX2007015917A (es)
NO (1) NO340621B1 (es)
NZ (1) NZ564258A (es)
PL (1) PL1906965T3 (es)
PT (1) PT1906965E (es)
RS (1) RS54206B1 (es)
SG (2) SG162807A1 (es)
SI (1) SI1906965T1 (es)
UA (1) UA95777C2 (es)
WO (2) WO2007002667A2 (es)
ZA (2) ZA200800309B (es)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9512125B2 (en) 2004-11-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents
SI1906965T1 (sl) 2005-06-22 2015-09-30 Chemocentryx, Inc. Azaindolne spojine in postopki uporabe
US7777035B2 (en) * 2005-06-22 2010-08-17 Chemocentryx, Inc. Azaindazole compounds and methods of use
US20080032960A1 (en) 2006-04-04 2008-02-07 Regents Of The University Of California PI3 kinase antagonists
US20090252779A1 (en) * 2006-06-22 2009-10-08 Chemocentryx, Inc. Azaindazole compounds and methods of use
PL2155712T3 (pl) 2007-05-22 2017-02-28 Chemocentryx, Inc. 3-(imidazolilo)-pirazolo[3,4-b]pirydyny
WO2009046448A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Intellikine, Inc. Chemical entities and therapeutic uses thereof
NZ613219A (en) 2008-01-04 2014-11-28 Intellikine Llc Heterocyclic containing entities, compositions and methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
US8008327B2 (en) 2008-04-29 2011-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indazole compounds as CCR1 receptor antagonists
WO2009137338A1 (en) 2008-05-06 2009-11-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as ccr1 antagonists
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
CN102124009B (zh) 2008-07-08 2014-07-23 因特利凯公司 激酶抑制剂及其使用方法
PL2323663T3 (pl) 2008-09-11 2015-08-31 Chemocentryx Inc 4-amino-3-(imidazolilo)-pirazolo[3,4,-d]pirymidyny
WO2010036380A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
CN102227425A (zh) 2008-09-26 2011-10-26 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 作为ccr1受体拮抗剂的氮杂吲唑化合物
AU2009305669A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
AU2009308687A1 (en) * 2008-11-03 2010-05-06 Chemocentryx, Inc. Compounds for the treatment of osteoporosis and cancers
US8362249B2 (en) * 2009-04-27 2013-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh CXCR3 receptor antagonists
WO2010126811A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cxcr3 receptor antagonists
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2012001520A (es) * 2009-08-03 2012-06-01 Acraf Proceso para la preparacion de 1-bencil-3-hidroximetil-1h-indazol y sus derivados e intermediarios de magnesio requeridos.
US8980899B2 (en) 2009-10-16 2015-03-17 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting Ire1
SI2491028T1 (sl) * 2009-10-21 2014-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indazolne in pirazolopiridinske spojine kot antagonisti receptorja CCR1
US8927550B2 (en) 2009-10-27 2015-01-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds as CCR1 receptor antagonists
GB201004311D0 (en) * 2010-03-15 2010-04-28 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
EP2563787B1 (en) 2010-04-30 2014-11-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaindazole amide compounds as ccr1 receptor antagonists
ES2593256T3 (es) 2010-05-21 2016-12-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas
CA2817577A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2654750B1 (en) 2010-12-20 2017-03-08 Pfizer Inc Novel fused pyridine compounds as casein kinase inhibitors
JP5684406B2 (ja) 2010-12-23 2015-03-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロピペリジン化合物
UA115767C2 (uk) 2011-01-10 2017-12-26 Інфініті Фармасьютікалз, Інк. Способи отримання ізохінолінонів і тверді форми ізохінолінонів
GB2488752A (en) * 2011-02-21 2012-09-12 Sony Dadc Austria Ag Microfluidic Device
CN106619647A (zh) 2011-02-23 2017-05-10 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
US9056877B2 (en) 2011-07-19 2015-06-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PE20141371A1 (es) 2011-08-29 2014-10-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
EP2751112B1 (en) 2011-09-02 2019-10-09 The Regents of The University of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof
JP5796130B2 (ja) 2011-09-14 2015-10-21 プロクシマゲン リミテッド 新規な酵素阻害剤化合物
GB201115853D0 (en) * 2011-09-14 2011-10-26 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
JP2015532287A (ja) 2012-09-26 2015-11-09 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア Ｉｒｅ１の調節
AU2013355054B2 (en) * 2012-12-07 2017-08-24 Chemocentryx, Inc. Diazole lactams
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
SG11201600504TA (en) 2013-07-22 2016-02-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-(piperazin-1-yl)-2-([1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone derivatives
EA201690713A1 (ru) 2013-10-04 2016-08-31 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
DK3119397T3 (da) 2014-03-19 2022-03-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocykliske forbindelser til anvendelse i behandling af PI3K-gamma-medierede lidelser
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
CN105801574A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 上海药谷药业有限公司 一种1H-吡唑并[3,4-b]吡啶化合物的制备方法
ES2709985T3 (es) 2015-01-15 2019-04-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de hidroxialquil-piperazina como moduladores del receptor CXCR3
AR103399A1 (es) 2015-01-15 2017-05-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de (r)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3
AU2016322552B2 (en) 2015-09-14 2021-03-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
JP2019510832A (ja) * 2016-04-07 2019-04-18 ケモセントリクス，インコーポレーテッド Ｐｄ−１阻害剤又はｐｄ−ｌ１阻害剤と組み合わせてｃｃｒ１アンタゴニストを投与することによる腫瘍負荷の低減
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20190033526A (ko) 2016-06-24 2019-03-29 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 병용 요법
CN108570049A (zh) * 2018-07-24 2018-09-25 上海毕得医药科技有限公司 一种6-氯-1氢-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法
CN108794470B (zh) * 2018-07-25 2020-06-26 上海毕得医药科技有限公司 一种6-肼基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶及其下游产品的合成方法
CN110343103A (zh) * 2019-07-04 2019-10-18 深圳市格物致欣化学技术有限公司 吡唑并吡啶类化合物及其制备方法
WO2021007386A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Chemocentryx, Inc. Indanes as pd-l1 inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2862079D1 (en) * 1977-10-26 1982-12-09 Wellcome Found Imidazoline derivatives and salts thereof, their synthesis, pesticidal formulations containing the imidazolines, preparation thereof and their use as pesticides
AU518569B2 (en) * 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives
US4927942A (en) * 1988-12-15 1990-05-22 Texaco Chemical Co. Method for the preparation of imidazoles
AU8645401A (en) * 2000-08-14 2002-02-25 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituted pyrazoles
RU2286343C2 (ru) * 2001-08-10 2006-10-27 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Замещенные пиразолы
WO2003035627A1 (en) * 2001-10-22 2003-05-01 Pfizer Products Inc. Piperazine derivatives with ccr1 receptor antagonist activity
US7589199B2 (en) * 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
KR101255356B1 (ko) * 2002-06-12 2013-04-17 케모센트릭스, 인크. 염증 및 면역 질병의 치료를 위한 ｃｃｒ１ 길항물질로서사용하기 위한 1-아릴-4-치환된 피페라진 유도체
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
JP4845873B2 (ja) * 2004-03-03 2011-12-28 ケモセントリックス インコーポレーティッド 二環式および架橋した窒素複素環
SI1906965T1 (sl) 2005-06-22 2015-09-30 Chemocentryx, Inc. Azaindolne spojine in postopki uporabe

Also Published As

Publication number Publication date
UA95777C2 (en) 2011-09-12
HK1124241A1 (en) 2009-07-10
AU2006262122A1 (en) 2007-01-04
KR101418024B1 (ko) 2014-07-16
KR20140026644A (ko) 2014-03-05
EA017278B9 (ru) 2013-01-30
ZA200901845B (en) 2011-03-30
IL188050A (en) 2015-10-29
BRPI0612112A8 (pt) 2017-12-26
JP5275794B2 (ja) 2013-08-28
CN101242839A (zh) 2008-08-13
NO340621B1 (no) 2017-05-15
WO2007002293A2 (en) 2007-01-04
SG10201504801VA (en) 2015-07-30
KR20080039850A (ko) 2008-05-07
SG162807A1 (en) 2010-07-29
US7524845B2 (en) 2009-04-28
NO20080408L (no) 2008-03-25
EA200800100A1 (ru) 2008-06-30
JP2008546794A (ja) 2008-12-25
EP1906965A2 (en) 2008-04-09
WO2007002667A2 (en) 2007-01-04
IL188050A0 (en) 2008-03-20
RS54206B1 (en) 2015-12-31
HUE025476T2 (en) 2016-02-29
US20070010524A1 (en) 2007-01-11
WO2007002667A3 (en) 2007-05-10
PT1906965E (pt) 2015-09-03
US20070010523A1 (en) 2007-01-11
CA2612552A1 (en) 2007-01-04
WO2007002293A3 (en) 2007-03-08
SI1906965T1 (sl) 2015-09-30
ZA200800309B (en) 2009-10-28
MA29568B1 (fr) 2008-06-02
AU2006262122B2 (en) 2013-01-17
EP1906965B1 (en) 2015-05-06
DK1906965T3 (en) 2015-08-03
PL1906965T3 (pl) 2015-10-30
NZ564258A (en) 2011-02-25
EA017278B1 (ru) 2012-11-30
HRP20150832T1 (hr) 2015-09-25
EP1906965A4 (en) 2011-05-18
CN101242839B (zh) 2012-11-07
CA2612552C (en) 2015-03-24
ES2543714T3 (es) 2015-08-21
BRPI0612112A2 (pt) 2010-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2007015917A (es) Compuestos de azaindazol y metodos de uso.
US8383630B2 (en) Azaindazole compounds and methods of use
TWI418353B (zh) ３－（咪唑基）－吡唑并〔３，４－ｂ〕吡啶化物
DK2323663T3 (en) 4-amino-3- (imidazolyl) pyrazolo [3,4-d] pyrimidines
US20180369213A1 (en) Antagonists of chemokine receptors
US20090252779A1 (en) Azaindazole compounds and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration