MX2012001520A - Proceso para la preparacion de 1-bencil-3-hidroximetil-1h-indazol y sus derivados e intermediarios de magnesio requeridos. - Google Patents
Proceso para la preparacion de 1-bencil-3-hidroximetil-1h-indazol y sus derivados e intermediarios de magnesio requeridos.Info
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Abstract
La presente invención se refiere al proceso para la conversión de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol de acuerdo con la fórmula (II) al 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol de acuerdo con la fórmula (I).
Description
PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE 1-BENCIL-3
HIDROXIMETIL-1 H-INDAZOL Y SUS DERIVADOS E
INTERMEDIARIOS DE MAGNESIO REQUERIDOS
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol.
En particular, la presente invención se refiere al proceso para la conversión de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol de acuerdo con la fórmula (II) que se encuentra a continuación, al 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol de acuerdo con la fórmula (I) que se encuentra a continuación.
Antecedentes de la Invención
La patente Europea No. EP-B-0 382 276 describe ciertos derivados de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol de la fórmula (A) que tienen actividad analgésica de:
en donde
R y R', los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son H o C1-5 alquilo, y R" es H o C1.4 alquilo,
posiblemente en la forma de su sal o en una base orgánica e inorgánica farmacéuticamente aceptable, en donde R" es H.
A su vez, la Patente Europea No. EP-B-0 510 748, por otra parte, describe el uso de los mismos derivados para la preparación de una composición farmacéutica activa en el tratamiento de enfermedades autoinmune.
Además de esto, el documento EP-B1-0 858 337 describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (A) en donde R = R' = CH3 y R" = H, y un inmunosupresor.
La patente Europea No. EP-B-1 005 332, describe el uso de los mismos derivados, para preparar la composición farmacéutica activa en el tratamiento o condiciones que se derivan de la producción de MCP-1.
Finalmente, la solicitud de patente Internacional WO 2008/061671, describe el uso de un compuesto de la fórmula (A) para reducir los niveles en sangre de triglicéridos, colesterol, y glucosa.
Varios procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula (A) se describen en la patente EP-B-0 382 276 antes mencionada.
Los procesos descritos en la patente EP-B-O 382 276, tienen como su punto clave, la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol, de los cuales se pueden obtener los compuestos de la fórmula (A) a través de tres diferentes rutas de reacción.
La primera ruta de reacción proporciona la conversión de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol en el alcoholato correspondiente, el cual posteriormente se puede originar que reaccione con X-CRR'-COOR", en donde X es un grupo de partida seleccionado del grupo que comprende halógenos, arileno-S02-0-, o alquileno-S02-0-, para producir los compuestos de la fórmula (A).
La segunda ruta de reacción proporciona la conversión de
1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol en el derivado 3-halogenometilo correspondiente, el cual subsecuentemente se origina que reaccione con un alcoholato de la fórmula MeO-CRR'-COOR", en donde Me es un metal álcali, pera producir los compuestos de la fórmula (A).
La tercera ruta de reacción proporciona la reacción de 1-bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol con cloroformo y una cetona de la fórmula 0 = CRR' en la presencia de una base alcalina, tal como hidróxido de sodio para proporcionar los compuestos de la fórmula (A), en donde el R" es hidrógeno.
La preparación del intermediario clave 1-bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol, a través de los procesos descritos en la patente EP-B-O 382 276, se lleva a cabo reduciendo el ácido 3-carboxílico correspondiente con un agente de reducción adecuado, tal como por ejemplo, hidruro de litio de aluminio (L¡AIH4).
Breve Descripción de la Invención
El Solicitante, ha estado atente de que los procesos de la síntesis conocida en la técnica y descrita en la patente EP-B-0 382 276 antes mencionada, tienen un número de desventajas.
En primer lugar, el ácido 1 -bencil-1 (H)-indazol-3-carboxílico no es un producto que pueda ser obtenido fácilmente en el mercado, y más bien, es costoso. En particular, existen pocos proveedores, y las rutas de síntesis descritas en la literatura proporcionan la bencilacion del ácido 1 (H)-indazol-3-carboxílico correspondiente, el cual también es costoso y no es fácil de obtener. En segundo lugar, la reducción del ácido 1-bencil-1 (H)-indazol-3-carboxílico para obtener 1-bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol, procede con factores de dilución de alto nivel.
Además, la segunda ruta de reacción proporciona el uso del cloruro de tionilo para convertir el 1 -bencil-3-hidroximetil-1H-indazol al derivado de 3-clorometilo correspondiente. El uso del cloruro de tionilo, una sustancia altamente tóxica, da surgimiento a problemas de seguridad y manejos considerables en procesos industriales.
Finalmente, la tercera ruta de reacción (la reacción de Bargellini) ha mostrado desventajas industriales en rendimientos bajos (menos del 50%), la producción de monóxido de carbono, un gas tóxico flamable, y la generación de
fenómenos exotérmicos significativos que son difíciles de manejar en forma industrial (Davis y asociados. Synthesis, 12, (2004), 1959-1962). Además de esto, la reacción de Bargellini encuentra una mejor aplicación en la síntesis de éteres a partir de fenoles, y no de alcoholes alifáticos (US 3,262,850; Cvetovich y asociados, J. Org. Chem., (2005), 70, 8560-8563).
El Solicitante ha considerado por consiguiente el problema de desarrollar un nuevo proceso para la preparación de 1- bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol, con el objeto de obtener compuestos de la fórmula (A), que tengan la capacidad de superar las desventajas antes mencionadas. En particular, el Solicitante ha extendido el problema a la preparación de 1- bencil-3-hidroximetil-1 H-indazoles, que tienen la siguiente fórmula (II).
con el objeto de obtener compuestos que tienen guíente fórmula (I)
o
en donde los sustituyentes de Ri a R12, tienen los significados indicados a continuación en la descripción detallada y en las reivindicaciones.
El Solicitante ha descubierto un nuevo proceso para la preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazoles de la fórmula (II) para obtener compuestos de la fórmula (I), el cual mejora de manera considerable, por una parte, la aplicabilidad industrial, rendimientos y costos del nuevo proceso en comparación con los procesos conocidos hasta ahora, y por otra parte, la calidad de los compuestos obtenidos utilizando dicho proceso.
El Solicitante, ha descubierto en forma sorprendente que 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol, o sus derivados de la fórmula (II), pueden ser obtenidos fácilmente haciendo reaccionar un reactivo de Grignard que tiene la fórmula (IV) descrita más adelante, con un compuesto electrof ílico adecuado, tal como, por ejemplo, aldehidos, cetonas, o amidas, con reducción subsecuente, si es necesario, del compuesto de carbonilo intermediario.
En particular, el Solicitante ha descubierto en forma sorprendente que el reactivo de Grignard de la fórmula (IV), se puede obtener fácilmente a partir de 1 -bencil-3-halogeno-1 H-indazol o sus derivados de la fórmula (III) que se describe más adelante, a través de una reacción de intercambio de halógeno/magnesio con reactivos de Grignard del tipo de haluro de magnesio de alquilo, a baja temperatura.
El Solicitante, también considera que los reactivos de Grignard de la fórmula (IV), no son conocidos en la técnica. De hecho, los únicos derivados organometálicos de indazol conocidos en la técnica, con el metal en la posición 3, son los que tienen metales tales como zinc (Knochel y asociados, Synlett 2005, 267) o cobre (Knochel y asociados, Synthesis 2006, 15, 2618 y Knochel y asociados, Synlett 2004, 13, 2303-2306), en tanto que las reacciones que degradan el anillo de indazol en un intento de preparar los compuestos de 3-organolitio correspondientes (Welch y asociados, Synthesis, 1992, 937) y derivados de 3-organosodio (Tertov y asociados, Zhurnal Organicheskoi Khimii 1970, 6; 2140) son conocidos.
Los derivados de 1 -bencil-3-halogeno-1 H-indazol derivados de la fórmula (III), los cuales son ampliamente conocidos en la literatura, se pueden obtener fácilmente mediante halogenación de 1H-indazol en la posición-3 con la bencilación subsecuente en la posición 1 (Collot y asociados, Tetrahedron, 1999, 55, 6917; Coller y asociados, Aust. J. Chem. 1974, 27, 2343).
El Solicitante también ha descubierto en forma sorprendente que el 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol, o sus derivados de la fórmula (II), se pueden convertir fácilmente a los derivados de la 3-halogenometilo correspondientes, mediante el mero tratamiento con ácido de hidrohalógeno, y posteriormente a los compuestos de la fórmula (I), mediante esterif icación con el ácido hidroxicarboxílico o éster adecuado de la fórmula (VI).
Como alternativa, el Solicitante también ha descubierto sorprendentemente que el 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol, o sus derivados de la fórmula (II), pueden ser convertidos fácilmente a los compuestos de la fórmula (I) mediante esterificación con el ácido a-halogenocarboxílico o éster adecuado de la fórmula (VII), que se describe más adelante.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de derivados de 1-bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol representados por la siguiente fórmula (I):
en donde los sustituyentes de Ri a R12 tienen los significados indicados más adelante en la descripción detallada y en las reivindicaciones,
en donde,
a) el 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol o un derivado del mismo representado por la siguiente fórmula (II):
se origina que reaccione con el ácido de hidrohalogeno de la fórmula HX", en donde X" es un átomo de halógeno seleccionado del grupo que consiste en cloro, bromo y yodo, preferentemente cloro, para formar 1 -bencil-3-halogenometil-1H-indazol o un derivado del mismo, representado por la siguiente fórmula (V):
b) el 1 -bencil-3-halogenometil-1 H-indazol o un derivado del mismo representado por la fórmula (V) antes mencionada, se origina que reaccione en la presencia de una base fuerte con un compuesto representado por la siguiente fórmula (VI):
para formar los derivados de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol representados por la fórmula (I) antes mencionada.
Descripción Detallada de la Invención
En forma conveniente, el proceso para la preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol y sus derivados representados por la siguiente fórmula (II):
en donde
Ri y R2, los cuales son los mismos o diferentes, son hidrógeno o un grupo alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono,
R3, R4 y Ra, que pueden ser los mismos o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1 a 3 átomos de carbono, y un átomo de halógeno.
R5 puede ser hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o junto con uno de R6 y R7, puede formar un anillo que tiene 5 ó 6 átomos de carbono, y
R6 y R7, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 5 átomos de carbono, o uno de R6 y R7 junto con R5, pueden formar un anillo que tiene 5 ó 6 átomos de carbono,
siempre y cuando
a) un 1 -bencil-3-halogeno-1 H-indazol de la fórmula (III):
en donde X es un átomo de halógeno seleccionado de yodo y bromo, preferentemente yodo, y R3-R8 tienen los significados antes mencionados, se origina que reaccione con un haluro de magnesio de alquilo de la fórmula RMgX' en donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y X' es un átomo de halógeno seleccionado de bromo y cloro, preferentemente cloro, para formar el compuesto intermediario
(IV):
b) el compuesto intermediario (IV) se origina que reaccione con un compuesto de carbonilo de la fórmula R1-CO-R2, en donde R1 y R2 tienen los significados antes mencionados, para formar un compuesto de la fórmula (II), o como alternativa para b)
b ) el compuesto intermediario (IV) se origine que reaccione con una amida de la fórmula R'R"N-CO-Ri, en donde R' y R", los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son un grupo alquilo que tienen de 1 a 3 átomos de carbono y R1 tiene los significados antes mencionados, para formar un compuesto intermediario (VIII):
el cual se origina que reaccione con un agente de reducción del grupo carbonilo para formar un compuesto de la fórmula (II).
En forma conveniente, se lleva a cabo la etapa a) en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrof urano, éter dietílico, dioxano, éter ter-butilmetílico, éter dibutílico, xileno, tolueno, diclorometano, cloroformo, n-hexano, n-heptano y sus mezclas y similares, preferentemente 2-metil-tetrahidrofurano, tetrahidrofuran, tolueno, xileno y sus mezclas, e incluso más preferentemente 2-metil-tetrahidrofurano.
El haluro de magnesio de alquilo de la fórmula RMgX' utilizada en la etapa a), puede ser metiIMgCI, etiIMgCI, n-propilMgCI, i-propiIMgCI , n-butilMgCI, i-butiIMgCI, sec-butilMgCI, t-butil gCI, n-pentiIMgCI, n-hexilMgCI, aliIMgCI, ciclohexilMgCI, metiIMgBr, etiIMgBr, n-propiIMgBr, i-propiIMgBr, n-butil gBr, i-butiIMgBr, sec-butiIMgBr, t-butiIMgBr, n-pentilMgBr, n-hexilMgBr, aliIMgBr, ciclohexilMg Br, y preferentemente i-propiIMgCI . Estos reactivos pueden obtenerse comercialmente o prepararse de acuerdo con los métodos descritos ampliamente en la literatura (Silverman y asociados, Handbook of Grignard reagents, Capítulo 2, CRC Press).
En forma conveniente, la reacción de intercambio en la etapa a) puede ser catalizada por la adición de sales de litio, por ejemplo LiCI, tal como se describe en la literatura (Knochel y asociados, Chem. Commun. , 2005, 543).
En forma conveniente, la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura de entre -30°C y +30°C, preferentemente a una
temperatura de entre -20°C y -10°C.
En forma conveniente, la etapa a) se lleva a cabo utilizando una proporción molar entre el haluro de magnesio de alquilo de la fórmula R gX' y el 1 -bencil-3-halogeno-1 H-indazol de la fórmula (III) de entre 1 y 4, preferentemente entre 1.5 y 4.
En forma conveniente, la etapa b) se lleva a cabo en la presencia de un solvente adecuado, tal como ejemplo tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, éter t-butilmetílico, éter dibutílico, xileno, tolueno, diclorometano, cloroformo, n-hexano, n-heptano y sus mezclas, y similares, preferentemente 2-metil-tetrahidrofurano, tetrahidrofurano, tolueno, xileno y sus mezclas, aunque preferentemente 2-metil-tetrahidrofurano.
En forma conveniente, la etapa b) se lleva a cabo utilizando un compuesto de carbonilo seleccionado del grupo de aldehidos, tales como por ejemplo formaldehído, acetaldehído, propanal, butanal, pentanal, hexanal, y similares, y cetonas tales como por ejemplo acetona, cetona metiletilo, cetona de isobutilmetilo, y similares. Se utiliza preferentemente formaldehído y en particular polímeros, tal como paraformaldehído y trioxano despolimerizados en forma adecuada como una fuente de formaldehído.
En forma conveniente, la etapa b) se lleva a cabo utilizando una proporción molar entre el 1 -bencil-3-halógeno-1H-indazol de la fórmula (III) y el compuesto de carbonilo de la fórmula RT-CO-F^ de entre 1 y 6.
En forma conveniente, la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura de entre -30°C y +30°C, preferentemente a una temperatura de entre -10°C y 0°C.
En forma conveniente, la etapa b') se lleva a cabo utilizando una amida de alquilo seleccionada del grupo que comprende ?,?-dimetilformamida, ?,?-dietilformamida, N,N-di-n-propilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N,N-dietilacetamida,
N,N-di-n-propilacetamida, ?,?-dimetilpropionamida, N,N-dietilpropionamida, N,N-di-n-propilpropionamida, preferentemente N,N-dimetilformamida.
En forma conveniente, la etapa b') se lleva a cabo a una temperatura de entre -30°C y +30°C, preferentemente a una temperatura de entre -10°C y 0°C.
En particular, la etapa b') se lleva a cabo utilizando una proporción molar entre el 1 -bencil-3-halógeno-1 H-indazol de la fórmula (III) y la amida de la fórmula R'R"N-CO-Ri de entre 1 y
4.
En forma conveniente, el agente de reducción del grupo carbonilo utilizado en la etapa b') se selecciona del grupo que comprende hidruros, tales como por ejemplo NaBH4, KBH4, LiBH4l Zn(BH4)2, Ca(BH4)2, NaAl H4, LiAIH4, Et3SiH, Bu3SnH, i-Bu2AIH, 70% NaAIH2(OCH2CH20CH3)2 en tolueno, y derivados. El agente de reducción del grupo carbonilo es preferentemente el 70% NaAlHaíOCHaCHaOCHg en tolueno. Los agentes de reducción del grupo carbonilo se reportan ampliamente en la literatura (descritos, por ejemplo, en la Publicación de Smith, March, March's Advanced Organic Chemistry, 5o edición, páginas 1197 a 1205, John Wiley & Sons, Inc. y Carey, Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 4° edición, páginas 262 a 290).
En forma conveniente, la reducción en la etapa b') se lleva a cabo en la presencia de un solvente adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrof urano, éter dietílico, dioxano, éter t-butilmetílico, éter dibutílico, xileno, tolueno, diclorometano, cloroformo, n-hexano, n-heptano, metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, diglima (bis-(2-metoxietil)éter) , piridina, dimetilsulfóxido (DMSO), ácido acético, sus mezclas y similares, preferentemente tolueno, xileno, tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano y sus mezclas.
En forma conveniente, la reducción en la etapa b') se lleva a cabo a una temperatura de entre 10° y 100°C, preferentemente a una temperatura de entre 20°C y 60°C.
En particular, la reducción del grupo carbonilo en la etapa b') se lleva a cabo utilizando un número de equivalentes de hidruro de entre 1 y 3, preferentemente 2.
En forma conveniente, los grupos R Re en las fórmulas (II), (III), (IV) y (VIII) se descritos anteriormente pueden tener los siguientes significados.
Preferentemente, Ri y R2, los cuales pueden ser los
mismos o diferentes, son representados por un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
Preferentemente, R3, R y R5, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de cloro y un átomo de fluoro.
En forma conveniente, R5 puede ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de cloro, y un átomo de fluoro, o junto con cualesquiera de R6 y R7, pueden formar un anillo que tiene 6 átomos de carbono.
Preferentemente, R6 y R7, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o uno de R6 y R7 junto con R5 puede formar un anillo que tiene de 6 átomos de carbono.
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de derivados de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol representados por la siguiente fórmula (I):
en donde
Ri-R8 tienen los significados de la fórmula (II) anterior, R10 y R11 , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 5 átomos de carbono, y
R12 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono.
El proceso para la preparación de los derivados de 1- bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol mostrados en la fórmula (I) antes mencionadas de acuerdo con la presente invención, siempre y cuando
a) el 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol o derivado del mismo representado por la siguiente fórmula (II):
mencionados,
se origina que reaccionen con un ácido de hidrohalógeno de fórmula HX", en donde X" es un átomo de halógeno seleccionado del grupo que consiste en cloro, bromo y yodo, preferentemente cloro, para formar un 1 -bencil-3-halogenometil- 1H-indazol o un derivado del mismo representado por la siguiente fórmula (V):
en donde Ri a R8 y X" tienen los significados antes mencionados,
b) el 1 -bencil-3-halogenometil-1 H-indazol o un derivado del mismo representado por la fórmula (V) antes mencionada, se origina que reaccionen en la presencia de una base fuerte con un compuesto representado por la siguiente fórmula (VI):
en donde R10, Rn, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y R12 tienen los significados antes mencionados, para formar los derivados de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol representado por la fórmula (I) anterior.
Preferentemente el proceso antes mencionado para la preferentemente de los derivados de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol representados por la fórmula (I), pueden comprender la formación de la sal del grupo carboxilo representado por -COOR12 mediante el tratamiento con una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Este tratamiento se puede llevar a cabo directamente en el ácido correspondiente cuando R12 es hidrógeno, o después de la reacción de hidrolización del éster, cuando R12 es un grupo alquilo para formar 1 a 4 átomos de carbono.
En forma conveniente, la etapa a) se lleva a cabo en una solución acuosa o en un solvente orgánico. El ácido de hidrohalógeno de la fórmula HX" utilizado es ácido hidroclórico, ácido hibrómico, o ácido hidroyódico concentrado o diluido, preferentemente ácido hidroclórico en una concentración de modo que tenga una proporción molar entre el ácido y el compuesto de la fórmula (II) de entre 1 y 20, preferentemente entre 1 y 5, e incluso más preferentemente aproximadamente 3.
En forma conveniente, se lleva a cabo la etapa a) a una temperatura de entre 25°C y 100°C, preferentemente a una temperatura de entre 60°C y 90°C.
El solvente orgánico preferentemente utilizado en la etapa a) se selecciona del grupo que comprende tolueno, xileno, ácido acético, dioxano, éter dibutílico, 2-metil-tetrahidrof urano.
En forma conveniente, la etapa b) se lleva a cabo en solventes apróticos, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, ?,?-dimetilformamida, tolueno, N-metilpirrolidina, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida, acetona, cetona de isobutilmetilo, cetona de metiletilo o sus mezclas, preferentemente tolueno o ?,?-dimetilformamida y sus mezclas.
La base fuerte utilizada en la etapa b) se selecciona preferentemente del grupo que comprende hidruro de sodio, sodio metálico, potasio metálico, butil-litio, amida de litio-diisopropilo, amida de sodio, hidruro de potasio, preferentemente hidruro de sodio.
En forma conveniente, la etapa b) se lleva a cabo utilizando un ácido a-hidroxi seleccionado del grupo que comprende ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido a-hidroxiisobutírico, ácido a-hidroxibutírico, ácido 2-etil-2-hidroxibutírico, ácido 2-hidroxiisovalérico, ácido 2-hidroxi-3,3-dimetilbutírico, ácido 2-hidroxiisocaproico, preferentemente ácido a-hidroxiisobutírico.
En forma conveniente, la etapa b) se lleva a cabo utilizando un a-hidroxiéster seleccionado del grupo que comprende metilglicolato, etilglicolato, butilglicolato, metillactato, etil lactato, butil lactato, t-butil lactato, isopropil lactato, isobutil lactato, metil-2-hidroxiisobutirato, etil-2-hidroxiisobutirato, etil-2-hidroxivalerato, t-butil-2-hidroxibutirato, preferentemente etil-2-hidroxiisobutirato.
Preferentemente, la proporción molar entre el 1-bencil-3-halometil-1 H-indazol de la fórmula (V) y el ácido a-hidroxi o éster de la fórmula (VI) es entre 1 y 2, preferentemente aproximadamente 1.2.
En particular, la proporción molar entre el ácido a-hidroxi de la fórmula (VI) y la base fuerte es entre 1 y 3, preferentemente aproximadamente 2. En forma similar, la proporción molar entre el éster a-hidroxi de la fórmula (VI) y la base fuerte es entre 1 y 1.5, preferentemente aproximadamente 1. En forma conveniente, los grupos F a R12 en las fórmulas (I), (II), (V), (VI) y (VII) descritos anteriormente, pueden tener los siguientes significados.
Preferentemente, RT y R2, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son representados por un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono.
Preferentemente, R3, R4 y R5, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de cloro y un átomo de fluoro.
En forma conveniente, R5 pueden ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de cloro y un átomo de fluoro, o junto con uno de R6 y R7 pueden formar un anillo que tiene 6 átomos de carbono.
Preferentemente, R6 y R7, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o uno de R6 y R junto con R5 pueden formar un anillo que tienen 6 átomos de carbono.
Preferentemente, R10 y R , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, y R12 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono.
Los siguientes ejemplos están proyectados para ilustrar la presente invención, sin restringir la misma en forma alguna.
PARTE EXPERIMENTAL
Los compuestos 3-yodo-1 H-indazol y 1 -bencil-3-yodo-1 H-indazol fueron preparados de acuerdo con el procedimiento reportado por Collot y asociados, (Tetrahedron , 55, 6917, 1999). El compuesto 3-bromo-1 H-indazol fue preparado utilizando el procedimiento reportado por Coller y asociados, (Aust. J. Chem. 1974, 27, 2343).
Ejemplo 1
Preparación de 1 -bencil-3-bromoindazol
Se colocaron 3-bromo-1 H-indazol (90.4 g, 0.459 mol, 1.0 eq.) y tolueno (450 mL) en un frasco de 1 litro adaptado con un agitador mecánico bajo una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente se agregó t-butóxido de potasio (t-BuOK, 54.2 g, 0.483 mol, 1.05 eq.) a temperatura ambiente en aproximadamente media hora y, se agregó bromuro de bencilo (86.3 g, 0.505 mol, 1.1 eq.) en aproximadamente 1.5 horas. La mezcla se dejo en agitación a la misma temperatura hasta que la reacción se completó (revisada mediante TLC, aproximadamente 3 horas). Posteriormente se agregaron 0.1 M HCI (45 mL) y agua (90 mL) y las fases resultantes se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, y el solvente se evaporó a presión reducida con el objeto de obtener un residuo aceitoso color rojo. El producto posteriormente fue precipitado a través de la adición de n-heptano, se filtró y secó bajo vacío a temperatura ambiente. Rendimiento: 65.9 g de un sólido color beige (rendimiento 50%).
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 5.67 (s, 2H), 7.29 (m, 6H), 7.50 (ddd, 1 H, J = 8.6 Hz, 6.9 Hz, 1.0 Hz), 7.60 (dd, 1 H, J = 8.2 Hz, 0.7 Hz), 7.80 (dd, 1 H, J = 8.6 Hz, 0.7 Hz).
13C RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 52.2, 110.4, 119.5,
121.7, 122.9, 127.4, 127.4, 127.6, 127.7, 128.6, 128.6, 129.6, 136.9, 140.5.
Ejemplo 2
Preparación de 1 -bencil-3-h¡droximetil-1 H-indazol
Se preparó una solución de cloruro de i-propilmagnesio (i- PrMgCI) en 2-metiltetrahidrofurano (Me-THF) en un frasco completamente seco en forma adecuada bajo una atmósfera de nitrógeno a partir de metal de magnesio (Mg, 10.91 g, 0.4489 mol, 1.5 eq.) activado con cristales de yodo y una solución de cloruro de isopropilo en (i-PrCI, 41.0 mL, 0.4489 mol, 1.5 eq.) en Me-THF anhidro (185 mL). Después de enfriar a una temperatura de aproximadamente -10°C se agregó una solución de 1 -bencil-3-yodo-1 H-indazol (100 g, 0.2993 mol, 1.0 eq.) en Me-THF anhidro (120 mL) durante 1 hora manteniendo la temperatura constante. La mezcla de reacción se mantuvo agitada durante 1 hora adicional para completar el intercambio de halógeno/magnesio, y se obtuvo una suspensión color amarilla. Se pasó sobre esto formaldehído gaseoso (generado calentando a una temperatura de suspensión de 54 g paraformaldehído en 150 mL de xileno a una temperatura de aproximadamente 115°C), durante 2 horas aproximadamente a una temperatura menor a 0°C. Cuando se completó la reacción, se agregó H3P04 diluido y el exceso de paraformaldehído re-polimerizado se eliminó mediante filtración. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó posteriormente con una solución diluida de NaHC03 y posteriormente se concentró. El producto, precipitado mediante la adición de n-hexano, se recolectó mediante filtración y se secó.
Rendimiento: 56.8 g de un sólido color blanco (79.6%). pf: 85-86°C
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 4.79 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 5.27 (t, 1 H, J = 5.8 Hz), 5.6 (s, 2H), 7.12 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.28 (m, 5H), 7.36 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.86 (d, 1 H, J = 8.2 Hz).
13C RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 51.6, 56.6, 109.6, 120.0, 120.9, 122.2, 126.2, 127.3, 127.3, 127.4, 128.5, 128.5, 137.7, 140.3, 145.2.
Ejemplo 3
Preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol
Se agregó una solución de 2M i-PrMgCI en THF (69 mL,
138 mmol, 4.0 eq.) a un frasco completamente seco en forma adecuada mantenido bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a una temperatura de aproximadamente -10°C. Se agregó una solución de 1 -bencil-3-bromo-1 H-indazol (10 g, 34.8 mmol, 1.0 eq.) en THF anhidro (40 mL) en aproximadamente 1 hora manteniendo la temperatura constante. La mezcla de reacción se mantuvo agitada durante al menos 6 horas, y se obtuvo una suspensión color amarilla. Se paso sobre esto formaldehído gaseoso (generado calentando una suspensión de16.7 g de paraformaldehído en 60 mL de xileno a una temperatura de aproximadamente 115°C), durante aproximadamente 2 horas a una temperatura menor a 0°C. Cuando se completó la reacción, se agregó H3P04 diluido y el exceso de paraformaldehído re-polimerizado se eliminó mediante filtración. Se agregó Me-THF (60 mL) a la mezcla y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con una solución diluida de NaHC03. Después de la concentración de la fase orgánica, se obtuvo un residuo aceitoso que contiene el producto. La purificación subsecuente del producto crudo mediante cromatografía de gel de sílice, produjo 2.8 g de un sólido color blanco (rendimiento: 34%).
pf: 85-86°C
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 4.79 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 5.27 (t, 1 H, J = 5.8 Hz), 5.6 (s, 2H), 7.12 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.28 (m, 5H), 7.36 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.86 (d, 1 H, J = 8.2 Hz).
13C RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 51.6, 56.6, 109.6, 120.0, 120.9, 122.2, 126.2, 127.3, 127.3, 127.4, 128.5, 128.5, 137.7, 140.3, 145.2.
Ejemplo 4
Preparación de 1 -bencil-3-clorometil-1 H-indazol
Se agregó 1 -bencil-3-h¡drox¡met¡l-1 H-indazol (400 g, 1.7 mol, 1 eq.), tolueno (1.6 L) y HCI concentrado (422 mL, 5.1 mol, 3.0 eq.) a un frasco de tres cuellos con un agitador mecánico y un condensador de reflujo. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 90°C y se mantuvo en agitación hasta que la reacción se completó (revisado mediante TLC, aproximadamente dos horas). Después de enfriarse a temperatura, se agregó NaCI (aproximadamente 10 g), las fases se separaron, y la fase acuosa se descargó. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03 (aproximadamente 100 mL) y posteriormente se concentró. El producto, precipitado mediante la adición de n-hexano (aproximadamente 500 mL), se filtró y se secó. Rendimiento: 398.2 g de un sólido color blanco (91 %).
pf: 89-91°C
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 5.14 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.27 (m, 6H), 7.43 (m, 1 H), 7.12 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.88 (d, 1 H, J = 8.2 Hz)
13C RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 38.2, 51 .8, 110.2, 120.1, 120.9, 121.7, 126.7, 127.3, 127.3, 127.5, 128.5, 128.5,
137.2, 140.4, 140.6.
Ejemplo 5
Preparación de 2-[(1 -bencil-1 H-indazol-3-il)metoxi]-2-metilpropanoico
Se colocó etil-2-hidroxüsobutirato (18.5 g, 140 mmol, 1.2 eq.), tolueno (100 ml_) y DMF (20 ml_) en un frasco de tres cuellos adaptado con un agitador mecánico y un condensador de reflujo bajo una atmósfera inerte. Se agregó a la mezcla en porciones una dispersión de 60% NaH (5.6 g, 140 mmol, 1.2 eq.) durante un período de aproximadamente 1.5 horas. Posteriormente se agregó en forma de gotas una solución de 1-bencil-3-clorometil- 1 H-indazol (30 g, 117 mmol, 1 eq.) en tolueno (90 ml_) y DMF (60 ml_). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de aproximadamente 90°C y se mantuvo a dicha temperatura hasta que la reacción se completó (revisada mediante TLC, aproximadamente 10 horas). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con agua acidificada y agua. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo aceitoso obtenido se trató con 10 M NaOH (36 mL) en temperatura de reflujo durante al menos 3 horas. El producto, el cual se precipitó mediante la adición de HCI concentrado, se filtró y se secó.
Rendimiento: 32.3 g de un sólido color blanco (85%).
pf: 133-134°C.
Análisis elemental:
Calculado: C (70.35), H (6.21), N (8.64),
Encontrado: C (70.15), H (6.17), N (8.63).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 1.44 (s, 6H), 4.76 (s, 2H), 5.60 (S, 2H), 7.14 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.20-7.34 (m, 5H), 7.37 (ddd, 1 H, J = 8.3 Hz, 7.0 Hz, 1.1 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.94 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 12.77 (s, 1 H).
13C RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 24.48, 24.48, 51.63, 59.65, 76.93, 109.69, 120.22, 121.06, 122.62, 126.28, 127.36, 127.36, 127.44, 128.46, 128.46, 137.49, 140.31 , 141.97, 175.46.
Ejemplo 6
Preparación de 1 -bencil-1 H-indazol-3-carbaldehído
Se preparó una solución i-PrMgCI en THF en un frasco completamente seco en forma adecuada mantenido bajo una atmósfera de nitrógeno a partir de metal de magnesio (Mg, 164 mg, 6.75 mmol, 1.5 eq.) activado con cristales de yodo y una solución de i-PrCI (0.62 mL, 6.75 mmol, 1.5 eq.) en THF anhidro (2.8 mL).
Después de enfriar durante aproximadamente -10°C, se agregó a la mezcla de reacción una solución de 1-bencil-3-yodo-1 H-indazol (1.5 g, 4.5 mmol, 1.0 eq.) en THF anhidro (5 mL), durante 1 hora manteniendo la temperatura constante. La mezcla de reacción se mantuvo agitada durante 1 hora adicional para completar el intercambio de halógeno/magnesio,
produciendo una suspensión color amarilla. Mientras se agitó, se agregó a la suspensión dimetilformamida (DMF) (1.4 mL, 18 mmol, 4 eq.) durante 1 hora a una temperatura debajo de 0°C y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a la misma temperatura hasta que la reacción se completó (revisada mediante TLC) .
Se agregaron a la mezcla de reacción H3P04 diluido y tolueno y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con una solución de NaHC03 diluida. Después de la concentración de la fase orgánica, el producto se precipitó mediante la adición de n-hexano, se filtró y secó. Rendimiento: 1.0 g de un sólido color amarillo (94%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 5.84 (s, 2H), 7.32
(m, 5H), 7.39 (ddd, 1 H, J = 8.1 Hz, 7.0 Hz, 1.0 Hz), 7.53 (ddd, 1 H, J = 8.4 Hz, 7.0 Hz, 1.2 Hz) 7.90 (dt, 1 H, J = 8.5 Hz, 1.0
Hz), 8.16 (dt, 1 H, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz), 10.19 (s, 1 H).
13C RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 52.9, 111.0, 121.0,
121.2, 124.2, 127.5, 127.6, 127.6, 127.9, 128.6, 128.6, 136.2,
140.7, 142.4, 186.8.
Ejemplo 7
Preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol
Se colocaron 1 -bencil-1 H-indazol-3-carbaldehído (2.36 g,
10 mmol, 1 eq.) y tolueno (12 mL) en un frasco de 100 mL completamente seco, adaptado con un agitador magnético e inerte con nitrógeno. Se agregó posteriormente lentamente a temperatura ambiente, una solución al 70% de dihidro-bis(2-metoxietoxi)aluminato de sodio en tolueno (2.8 mL, 10 mmol, 2 eq.). Una vez que la reacción se completó (después de aproximadamente 15 minutos), se agregaron 2 M HCI (10 mL), H20 (10 mL) y tolueno (15 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extractó dos veces con tolueno. Las fases orgánicas recolectadas se lavaron con agua y se concentraron. Posteriormente el producto se precipitó mediante la adición de n-hexano, se filtró y secó. Rendimiento: 1.95 g de un sólido color blanco (82.0%).
pf: 85-86°C.
1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d (ppm) 4.79 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 5.27 (t, 1 H, J = 5.8 Hz), 5.6 (s, 2H), 7.12 (t, 1 H, J - 7.5 Hz), 7.28 (m, 5H) 7.36 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.86 (d, 1 H, J = 8.2 Hz).
13C RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 51.6, 56.6, 109.6, 120.0, 120.9, 122.2, 126.2, 127.3, 127.3, 127.4, 128.5, 128.5, 137.7, 140.3, 145.2.
Claims (6)
1. Un proceso para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol representado por la siguiente fórmula (I): en donde R y R2, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno o un grupo alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono, R3) R4 y R8, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1 a 3 átomos de carbono y un átomo de halógeno, R5 pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1 a 3 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o junto con uno de R6 y 7 pueden formar un anillo que tiene 5 o 6 átomos de carbono, Re y 7, que pueden ser los mismos o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 5 átomos de carbono, o uno de R6 y R7 junto con R5 pueden formar un anillo que tienen 5 o 6 átomos de carbono, Río y n, que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 5 átomos de carbono, y R12 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, en donde a) 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol o un derivado del mismo representado por la siguiente fórmula (II): se origina que reaccione con un ácido de hidrohalogeno de la fórmula HX", en donde X" es un átomo de halógeno seleccionado del grupo que comprende cloro, bromo y yodo, preferentemente cloro, para formar 1 -bencil-3-halógenometil-1H-indazol o un derivado del mismo representado mediante la siguiente fórmula (V): b) 1 -bencil-3-halógenoomet¡l-1 H-indazol o un derivado del mismo representado por la fórmula (V) antes mencionada, se origina que reaccione en la presencia de una base fuerte con un compuesto representado por la siguiente fórmula (VI): para formar el 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol representados por la fórmula (I) antes mencionada.
2. El proceso de preparación tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el 1-bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol representado por la fórmula (I), se origina que forme sales con un grupo carboxilo -COOR12 mediante el tratamiento con una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable.
3. El proceso de preparación tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Ri y R2, que pueden ser los mismos o diferentes, están representados por un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono.
4. El proceso de preparación tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R3, R4 y Re, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de cloro y un átomo de fluoro.
5. El proceso de preparación tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R5 pueden ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de cloro y un átomo de fluoro, o junto con R6 y R7 pueden formar un anillo que tiene 6 átomos de carbono.
6. El proceso de preparación tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R6 y R7, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o uno de R6 y R7 junto con R5 pueden formar un anillo que tiene 6 átomos de carbono.
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