JP2015205900A - 1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1h−インダゾール及びその誘導体の製造方法並びに必要なマグネシウム中間体 - Google Patents
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Abstract
【課題】1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾールの新規な製造方法の提供。【解決手段】該当する1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾールまたはその誘導体をハロゲン化水素酸と反応させ、1−ベンジル−3−ハロゲノメチル−1H−インダゾール又はその誘導体を形成し、さらに該当するαヒドロキシ酢酸誘導体化合物と強塩基の存在下で反応させる式(I)で表される1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾールの製造方法。(R1〜R8及びR10〜R12は各々独立にH又はアルキル基等)【選択図】なし
Description
本発明は、1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾールの製造方法に関
する。
特に本発明は、下記の式(II)に従う1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−
インダゾールを下記の式(I)に従う1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−イン
ダゾールへ変換する方法に関する。
する。
特に本発明は、下記の式(II)に従う1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−
インダゾールを下記の式(I)に従う1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−イン
ダゾールへ変換する方法に関する。
特許文献1には、鎮痛活性を有する下記の式(A)
(式中のRとR’とは同一又は異なっていてもよく、HまたはC1−5アルキルであり、
R”はHまたはC1−4アルキルであり、
R”がHであるとき、薬学的に許容し得る有機または無機塩基との塩の形態となり得る
)のいくつかの1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾール誘導体が記載
されている。
(式中のRとR’とは同一又は異なっていてもよく、HまたはC1−5アルキルであり、
R”はHまたはC1−4アルキルであり、
R”がHであるとき、薬学的に許容し得る有機または無機塩基との塩の形態となり得る
)のいくつかの1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾール誘導体が記載
されている。
一方特許文献2には、自己免疫疾患の治療において活性である医薬組成物の調製ための
上記と同じ誘導体の使用が記載されている。
上記と同じ誘導体の使用が記載されている。
これに加えて、特許文献3は、R=R’=CH3およびR”=Hである式(A)の化合
物と、免疫抑制剤とを含む医薬組成物を開示する。
物と、免疫抑制剤とを含む医薬組成物を開示する。
特許文献4には、MCP−1の産生に由来した疾患の治療に活性である医薬組成物を製
造するための上記と同じ誘導体の使用が記載されている。
造するための上記と同じ誘導体の使用が記載されている。
最後に、特許文献5には、トリグリセリド、コレステロール及びグルコースの血中濃度
を低減するための式(A)の化合物の使用が記載されている。
を低減するための式(A)の化合物の使用が記載されている。
式(A)の化合物の種々の製造方法が上記特許文献1に記載されている。
特許文献1に記載された方法は、その要点として1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル
−1H−インダゾールの調製を有し、これから式(A)の化合物を3つの異なる反応経路
を経由して得ることができる。
−1H−インダゾールの調製を有し、これから式(A)の化合物を3つの異なる反応経路
を経由して得ることができる。
第一の反応経路は、1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾールを対応
するアルコラートへ変換し、続いてX−CRR’−COOR”(式中のXはハロゲン、ア
リーレン−SO2−O−又はアルキレン−SO2−O−からなる群より選択した脱離基で
ある)と反応させて式(A)の化合物を得ることを提供する。
するアルコラートへ変換し、続いてX−CRR’−COOR”(式中のXはハロゲン、ア
リーレン−SO2−O−又はアルキレン−SO2−O−からなる群より選択した脱離基で
ある)と反応させて式(A)の化合物を得ることを提供する。
第二の反応経路は、1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾールを対応
する3−ハロゲンメチル誘導体へ変換し、その後式MeO−CRR’−COOR”のアル
コラート(ここでMeはアルカリ金属である)と反応させて式(A)の化合物を得ること
を提供する。
する3−ハロゲンメチル誘導体へ変換し、その後式MeO−CRR’−COOR”のアル
コラート(ここでMeはアルカリ金属である)と反応させて式(A)の化合物を得ること
を提供する。
第三の反応経路は、1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾールをクロ
ロホルムおよび式O=CRR’のケトンと水酸化ナトリウムのようなアルカリ塩基の存在
下で反応させて、R”が水素である式(A)の化合物を得ることを提供する。
ロホルムおよび式O=CRR’のケトンと水酸化ナトリウムのようなアルカリ塩基の存在
下で反応させて、R”が水素である式(A)の化合物を得ることを提供する。
特許文献1に記載された方法による重要な中間体1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル
−1H−インダゾールの調製は、対応する3−カルボン酸を例えば水素化アルミニウムリ
チウム(LiAlH4)のような適当な還元剤で還元することにより行われる。
−1H−インダゾールの調製は、対応する3−カルボン酸を例えば水素化アルミニウムリ
チウム(LiAlH4)のような適当な還元剤で還元することにより行われる。
Davis et al.Synthesis,12,(2004),1959−1962
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Collot et al.,Tetrahedron,1999,55,6917
Coller et al.,Aust.J.Chem.1974,27,2343
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Knochel et al.,Chem.Commun.,2005,543
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Tetrahedron,55,6917,1999
Aust.J.Chem.1974,27,2343
出願人は、当業界で既知で、また上記特許文献1に記載された合成方法が多くの不利な
点を有することに気付いた。
点を有することに気付いた。
まず、1−ベンジル−1(H)−インダゾール−3−カルボン酸は市場で容易に入手し
得る製品でなく、その上かなり高価である。特に、供給業者が少なく、文献に記載された
合成経路が対応する1(H)−インダゾール−3−カルボン酸のベンジル化を提供し、こ
れもまた高価で、取得しにくい。次いで、1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−
インダゾールを得るための1−ベンジル−1(H)−インダゾール−3−カルボン酸の還
元が高い希釈率で進行する。
得る製品でなく、その上かなり高価である。特に、供給業者が少なく、文献に記載された
合成経路が対応する1(H)−インダゾール−3−カルボン酸のベンジル化を提供し、こ
れもまた高価で、取得しにくい。次いで、1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−
インダゾールを得るための1−ベンジル−1(H)−インダゾール−3−カルボン酸の還
元が高い希釈率で進行する。
さらに第二の反応経路は、1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾール
を対応する3−クロロメチル誘導体に変換するために塩化チオニルの使用を提供する。大
変な有毒物質である塩化チオニルの使用は、工業プロセスにおいて相当な安全及び管理の
問題をもたらす。
を対応する3−クロロメチル誘導体に変換するために塩化チオニルの使用を提供する。大
変な有毒物質である塩化チオニルの使用は、工業プロセスにおいて相当な安全及び管理の
問題をもたらす。
最後に、第三の反応経路(Bargellini反応)は、低い収率(50%未満)、
一酸化炭素の生成、毒性で引火性のガス及び工業的に管理が困難である重大な発熱現象の
発生といった工業上の欠点を示す(非特許文献1)。これとは別に、Bargellin
i反応は、フェノールからで、脂肪族アルコールからでないエーテルの合成により良い用
途を見出す(特許文献6、非特許文献2)。
一酸化炭素の生成、毒性で引火性のガス及び工業的に管理が困難である重大な発熱現象の
発生といった工業上の欠点を示す(非特許文献1)。これとは別に、Bargellin
i反応は、フェノールからで、脂肪族アルコールからでないエーテルの合成により良い用
途を見出す(特許文献6、非特許文献2)。
したがって出願人は、上記の欠点を解決できるところの式(A)の化合物を得るための
1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾールの新規な製造方法の開発とい
う課題を検討した。特に、出願人は、下記の式(I)を有する化合物を得るために、下記
の式(II)を有する1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾールの製造
に課題を拡大した。ここで式中のR1からR12の置換基は以下の詳細な記述と請求の範
囲とに示した意味を有する。
1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾールの新規な製造方法の開発とい
う課題を検討した。特に、出願人は、下記の式(I)を有する化合物を得るために、下記
の式(II)を有する1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾールの製造
に課題を拡大した。ここで式中のR1からR12の置換基は以下の詳細な記述と請求の範
囲とに示した意味を有する。
出願人は、式(I)の化合物を得るための式(II)の1−ベンジル−3−ヒドロキシ
メチル−1H−インダゾールの新しい製造方法を見出し、これは一方で従来既知の方法と
比較して新規な方法の工業的な利用可能性、収量及びコストを著しく改善し、他方ではこ
れを使用して得た化合物の品質を著しく向上させる。
メチル−1H−インダゾールの新しい製造方法を見出し、これは一方で従来既知の方法と
比較して新規な方法の工業的な利用可能性、収量及びコストを著しく改善し、他方ではこ
れを使用して得た化合物の品質を著しく向上させる。
出願人は驚くべきことに、後述する式(IV)を有するグリニャール試薬を例えばアル
デヒド、ケトン又はアミドなどの適当な求電子化合物と反応させ、その後必要に応じて中
間体のカルボニル化合物の還元を行うことにより、式(II)の1−ベンジル−3−ヒド
ロキシメチル−1H−インダゾール又はその誘導体を容易に得ることができることを見出
した。
デヒド、ケトン又はアミドなどの適当な求電子化合物と反応させ、その後必要に応じて中
間体のカルボニル化合物の還元を行うことにより、式(II)の1−ベンジル−3−ヒド
ロキシメチル−1H−インダゾール又はその誘導体を容易に得ることができることを見出
した。
特に、出願人は驚くべきことに、式(IV)のグリニャール試薬が後述する式(III
)の1−ベンジル−3−ハロゲノ−1H−インダゾールまたはその誘導体から低温下でハ
ロゲン化アルキルマグネシウム型のグリニャール試薬とのハロゲン/マグネシウム交換反
応により容易に得られることを見出した。
)の1−ベンジル−3−ハロゲノ−1H−インダゾールまたはその誘導体から低温下でハ
ロゲン化アルキルマグネシウム型のグリニャール試薬とのハロゲン/マグネシウム交換反
応により容易に得られることを見出した。
出願人はまた、式(IV)のグリニャール試薬が当業界で既知でないと考えている。
実際に、当業界で既知の3位に金属を有する唯一のインダゾール有機金属誘導体は、亜
鉛(非特許文献3)又は銅(非特許文献4及び5)のような金属を有するものであり、一
方対応する3−有機リチウム化合物(非特許文献6)及び3−有機ナトリウム誘導体(非
特許文献7)を調製する試みにおいてインダゾール環を分解する反応が既知である。
鉛(非特許文献3)又は銅(非特許文献4及び5)のような金属を有するものであり、一
方対応する3−有機リチウム化合物(非特許文献6)及び3−有機ナトリウム誘導体(非
特許文献7)を調製する試みにおいてインダゾール環を分解する反応が既知である。
文献で広く知られた式(III)の1−ベンジル−3−ハロゲノ−1H−インダゾール
誘導体は、1H−インダゾールの3位におけるハロゲン化、そして続く1位におけるベン
ジル化により容易に得ることができる(非特許文献8および9)。
誘導体は、1H−インダゾールの3位におけるハロゲン化、そして続く1位におけるベン
ジル化により容易に得ることができる(非特許文献8および9)。
出願人はまた、驚くべきことに、式(II)の1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−
1H−インダゾールまたはその誘導体を単なるハロゲン化水素酸での処理により対応する
3−ハロゲノメチル誘導体へ、そして式(VI)の適当なヒドロキシカルボン酸又はエス
テルでのエーテル化により式(I)の化合物に容易に変換し得ることを見出した。
1H−インダゾールまたはその誘導体を単なるハロゲン化水素酸での処理により対応する
3−ハロゲノメチル誘導体へ、そして式(VI)の適当なヒドロキシカルボン酸又はエス
テルでのエーテル化により式(I)の化合物に容易に変換し得ることを見出した。
或いはまた、出願人は驚くべきことに、式(II)の1−ベンジル−3−ヒドロキシメ
チル−1H−インダゾールまたはその誘導体を後述する式(VII)の適当なα−ハロゲ
ノカルボン酸又はエステルでのエーテル化により式(I)の化合物へ容易に変換し得るこ
とを見出した。
チル−1H−インダゾールまたはその誘導体を後述する式(VII)の適当なα−ハロゲ
ノカルボン酸又はエステルでのエーテル化により式(I)の化合物へ容易に変換し得るこ
とを見出した。
したがって、本発明は下記の式(I)
(式中のR1−R12までの置換基は以下の詳細な記述と請求の範囲とに示した意味を有
する)で表される1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾール誘導体の製
造方法に関し、ここで
工程a) 以下の式(II)
で表される1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾールまたはその誘導体
を、X”が塩素、臭素及びヨウ素からなる群より選択したハロゲン原子、好ましくは塩素
である式HX”のハロゲン化水素酸と反応させて下記の式(V)
で表される1−ベンジル−3−ハロゲノメチル−1H−インダゾール又はその誘導体を形
成し、
工程b) 上記式(V)で表される1−ベンジル−3−ハロゲノメチル−1H−インダ
ゾール又はその誘導体を次の式(VI)
で表される化合物と強塩基の存在下で反応させて上記式(I)で表される1−ベンジル−
3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾール誘導体を形成するとを備える。
(式中のR1−R12までの置換基は以下の詳細な記述と請求の範囲とに示した意味を有
する)で表される1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾール誘導体の製
造方法に関し、ここで
工程a) 以下の式(II)
で表される1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾールまたはその誘導体
を、X”が塩素、臭素及びヨウ素からなる群より選択したハロゲン原子、好ましくは塩素
である式HX”のハロゲン化水素酸と反応させて下記の式(V)
で表される1−ベンジル−3−ハロゲノメチル−1H−インダゾール又はその誘導体を形
成し、
工程b) 上記式(V)で表される1−ベンジル−3−ハロゲノメチル−1H−インダ
ゾール又はその誘導体を次の式(VI)
で表される化合物と強塩基の存在下で反応させて上記式(I)で表される1−ベンジル−
3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾール誘導体を形成するとを備える。
有利なことに、下記の式(II)
(式中のR1及びR2は同一又は異なっていてもよく、水素又は1〜6個の炭素原子を有
するアルキル基であり、
R3、R4及びR8は同一又は異なっていてもよく、水素、1〜5個の炭素原子を有す
るアルキル基、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ基及びハロゲン原子であり、
R5は水素、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、1〜3個の炭素原子を有するア
ルコキシ基、ハロゲン原子であるか、又はR6およびR7の一つと共に5若しくは6個の
炭素原子を有する環を形成することができ、
R6及びR7は同一又は異なっていてもよく、水素、1〜5個の炭素原子を有するアル
キル基、又はR6およびR7の一つがR5と共に5若しくは6個の炭素原子を有する環を
形成することができる)で表される1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダ
ゾールおよびその誘導体の製造方法は、
工程a) 下記式(III)
(式中のXがヨウ素及び臭素から選択したハロゲン、好ましくはヨウ素であり、R3−R
8は上述の意味を有する)の1−ベンジル−3−ハロゲノ−1H−インダゾールを、Rが
1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、X’が臭素及び塩素から選択したハロゲ
ン原子、好ましくは塩素である式RMgX’のハロゲン化アルキルマグネシウムと反応さ
せて中間体化合物(IV)を形成し、
工程b) 前記中間化合物(IV)を、R1及びR2が上述の意味を有する式R1−C
O−R2のカルボニル化合物と反応させて式(II)の化合物を形成するか、あるいは工
程b)の代わりに、
工程b’) 前記中間化合物(IV)を、R’及びR”が同一又は異なっていてもよく
、1〜3個の炭素原子を有するアルキル基であり、R1が上述の意味である式R’R”N
−CO−R1のアミドと反応させて中間体化合物(VIII)を形成し、
これをカルボニル基還元剤と反応させて式(II)の化合物を形成することを備える。
(式中のR1及びR2は同一又は異なっていてもよく、水素又は1〜6個の炭素原子を有
するアルキル基であり、
R3、R4及びR8は同一又は異なっていてもよく、水素、1〜5個の炭素原子を有す
るアルキル基、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ基及びハロゲン原子であり、
R5は水素、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、1〜3個の炭素原子を有するア
ルコキシ基、ハロゲン原子であるか、又はR6およびR7の一つと共に5若しくは6個の
炭素原子を有する環を形成することができ、
R6及びR7は同一又は異なっていてもよく、水素、1〜5個の炭素原子を有するアル
キル基、又はR6およびR7の一つがR5と共に5若しくは6個の炭素原子を有する環を
形成することができる)で表される1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダ
ゾールおよびその誘導体の製造方法は、
工程a) 下記式(III)
(式中のXがヨウ素及び臭素から選択したハロゲン、好ましくはヨウ素であり、R3−R
8は上述の意味を有する)の1−ベンジル−3−ハロゲノ−1H−インダゾールを、Rが
1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、X’が臭素及び塩素から選択したハロゲ
ン原子、好ましくは塩素である式RMgX’のハロゲン化アルキルマグネシウムと反応さ
せて中間体化合物(IV)を形成し、
工程b) 前記中間化合物(IV)を、R1及びR2が上述の意味を有する式R1−C
O−R2のカルボニル化合物と反応させて式(II)の化合物を形成するか、あるいは工
程b)の代わりに、
工程b’) 前記中間化合物(IV)を、R’及びR”が同一又は異なっていてもよく
、1〜3個の炭素原子を有するアルキル基であり、R1が上述の意味である式R’R”N
−CO−R1のアミドと反応させて中間体化合物(VIII)を形成し、
これをカルボニル基還元剤と反応させて式(II)の化合物を形成することを備える。
工程a)は、例えばテトラヒドロフラン、2−メチル−テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジオキサン、t−ブチル−メチルエーテル、ジブチルエーテル、キシレン、ト
ルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、n−ヘキサン、n−ヘプタンおよびその混合物
等、好ましくは2−メチル−テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシ
レン及びその混合物、さらに好ましくは2−メチルテトラヒドロフランのような適当な溶
媒の存在下で行うのが有利である。
エーテル、ジオキサン、t−ブチル−メチルエーテル、ジブチルエーテル、キシレン、ト
ルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、n−ヘキサン、n−ヘプタンおよびその混合物
等、好ましくは2−メチル−テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシ
レン及びその混合物、さらに好ましくは2−メチルテトラヒドロフランのような適当な溶
媒の存在下で行うのが有利である。
工程a)で用いる式RMgX’のハロゲン化アルキルマグネシウムは、メチルMgCl
、エチルMgCl、n−プロピルMgCl、i−プロピルMgCl、n−ブチルMgCl
、i−ブチルMgCl、sec−ブチルMgCl、t−ブチルMgCl、n−ペンチルM
gCl、n−ヘキシルMgCl、アリルMgCl、シクロヘキシルMgCl、メチルMg
Br、エチルMgBr、n−プロピルMgBr、i−プロピルMgBr、n−ブチルMg
Br、i−ブチルMgBr、sec−ブチルMgBr、t−ブチルMgBr、n−ペンチ
ルMgBr、n−ヘキシルMgBr、アリルMgBr、シクロヘキシルMgBrとするこ
とができ、好ましくはi−プロピルMgClである。これら試薬は市販品を入手するか、
または文献(非特許文献10)に広範囲に記載された方法に従って調製することができる
。
、エチルMgCl、n−プロピルMgCl、i−プロピルMgCl、n−ブチルMgCl
、i−ブチルMgCl、sec−ブチルMgCl、t−ブチルMgCl、n−ペンチルM
gCl、n−ヘキシルMgCl、アリルMgCl、シクロヘキシルMgCl、メチルMg
Br、エチルMgBr、n−プロピルMgBr、i−プロピルMgBr、n−ブチルMg
Br、i−ブチルMgBr、sec−ブチルMgBr、t−ブチルMgBr、n−ペンチ
ルMgBr、n−ヘキシルMgBr、アリルMgBr、シクロヘキシルMgBrとするこ
とができ、好ましくはi−プロピルMgClである。これら試薬は市販品を入手するか、
または文献(非特許文献10)に広範囲に記載された方法に従って調製することができる
。
有利なことに、工程a)の交換反応を文献(非特許文献11)に記載されるように、リ
チウム塩、例えばLiClの添加によって触媒することができる。
チウム塩、例えばLiClの添加によって触媒することができる。
工程a)を−30℃〜+30℃の温度、好ましくは−20℃〜−10℃の温度で行うの
が有利である。
が有利である。
有利なことに、工程a)は、1〜4、好ましくは1.5〜4の式RMgX’のハロゲン
化アルキルマグネシウムと式(III)の1−ベンジル−3−ハロゲノ−1H−インダゾ
ールとのモル比を用いて行う。
化アルキルマグネシウムと式(III)の1−ベンジル−3−ハロゲノ−1H−インダゾ
ールとのモル比を用いて行う。
有利なことに、工程b)は、例えばテトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン、t−ブチル−メチルエーテル、ジブチルエーテル、
キシレン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、n−ヘキサン、n−ヘプタンおよ
びそれらの混合物などの適当な溶媒、好ましくは2−メチルテトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロフラン、トルエン、キシレン及びそれらの混合物、より好ましくは2−メチルテト
ラヒドロフランの存在下で行う。
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン、t−ブチル−メチルエーテル、ジブチルエーテル、
キシレン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、n−ヘキサン、n−ヘプタンおよ
びそれらの混合物などの適当な溶媒、好ましくは2−メチルテトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロフラン、トルエン、キシレン及びそれらの混合物、より好ましくは2−メチルテト
ラヒドロフランの存在下で行う。
有利なことに、工程b)は、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロパナール、ブ
タナール、ペンタナール、ヘキサナールなどのようなアルデヒド、及びアセトン、メチル
エチルケトン、イソブチルメチルケトンなどのケトンの群より選択したカルボニル化合物
を用いて行う。ホルムアルデヒドを用いるのが好ましく、特に適当に脱重合されたパラホ
ルムアルデヒド又はトリオキサンのようなポリマーをホルムアルデヒドの発生源として使
用する。
タナール、ペンタナール、ヘキサナールなどのようなアルデヒド、及びアセトン、メチル
エチルケトン、イソブチルメチルケトンなどのケトンの群より選択したカルボニル化合物
を用いて行う。ホルムアルデヒドを用いるのが好ましく、特に適当に脱重合されたパラホ
ルムアルデヒド又はトリオキサンのようなポリマーをホルムアルデヒドの発生源として使
用する。
有利なことに、工程b)は、1〜6の式(III)の1−ベンジル−3−ハロゲノ−1
H−インダゾールと式R1−CO−R2のカルボニル化合物とのモル比を用いて行う。
H−インダゾールと式R1−CO−R2のカルボニル化合物とのモル比を用いて行う。
有利なことに、工程b)は、−30℃〜+30℃の温度、好ましくは−10℃〜0℃の
温度で行う。
温度で行う。
有利なことに、工程b’)は、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジエチルホル
ムアミド、N,N−ジ−n−プロピルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N
,N−ジエチルアセトアミド、N,N−ジ−n−プロピルアセトアミド、N,N−ジメチ
ルプロピオンアミド、N,N−ジエチルプロピオンアミド、N,N−ジ−n−プロピルプ
ロピオンアミドからなる群より選択したアルキルアミド、好ましくはN,N−ジメチルホ
ルムアミドを用いて行う。
ムアミド、N,N−ジ−n−プロピルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N
,N−ジエチルアセトアミド、N,N−ジ−n−プロピルアセトアミド、N,N−ジメチ
ルプロピオンアミド、N,N−ジエチルプロピオンアミド、N,N−ジ−n−プロピルプ
ロピオンアミドからなる群より選択したアルキルアミド、好ましくはN,N−ジメチルホ
ルムアミドを用いて行う。
有利なことに、工程b’)は、−30℃〜+30℃の温度、好ましくは−10℃〜0℃
の温度で行う。
の温度で行う。
特に、工程b’)は、1〜4の式(III)の1−ベンジル−3−ハロゲノ−1H−イ
ンダゾールと式R’R”N−CO−R1のアミド化合物とのモル比を用いて行う。
ンダゾールと式R’R”N−CO−R1のアミド化合物とのモル比を用いて行う。
有利なことに、工程b’)で用いるカルボニル基還元剤は、例えばNaBH4、KBH
4、LiBH4、Zn(BH4)2、Ca(BH4)2、NaAlH4、LiAlH4、
Et3SiH、Bu3SnH、i−Bu2AlH、NaAlH2(OCH2CH2OCH
3)2の70%トルエン溶液、及び誘導体などの水素化物からなる群より選択される。カ
ルボニル基還元剤は、好ましくはNaAlH2(OCH2CH2OCH3)2の70%ト
ルエン溶液である。カルボニル基還元剤は、文献に広く報告されている(非特許文献12
及び13)。
4、LiBH4、Zn(BH4)2、Ca(BH4)2、NaAlH4、LiAlH4、
Et3SiH、Bu3SnH、i−Bu2AlH、NaAlH2(OCH2CH2OCH
3)2の70%トルエン溶液、及び誘導体などの水素化物からなる群より選択される。カ
ルボニル基還元剤は、好ましくはNaAlH2(OCH2CH2OCH3)2の70%ト
ルエン溶液である。カルボニル基還元剤は、文献に広く報告されている(非特許文献12
及び13)。
有利なことに、工程b’)の還元は、例えばテトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、t−ブチルメチルエーテル、ジブチルエー
テル、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、n−ヘキサン、n−ヘプタ
ン、メタノール、エタノール、n−プロパノール、i−プロパノール、ジグリム(ビス−
(2−メトキシエチル)エーテル)、ピリジン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢
酸、それらの混合物などのような適当な溶媒、好ましくはトルエン、キシレン、テトラヒ
ドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、およびこれらの混合物の存在下で行う。
ドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、t−ブチルメチルエーテル、ジブチルエー
テル、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、n−ヘキサン、n−ヘプタ
ン、メタノール、エタノール、n−プロパノール、i−プロパノール、ジグリム(ビス−
(2−メトキシエチル)エーテル)、ピリジン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢
酸、それらの混合物などのような適当な溶媒、好ましくはトルエン、キシレン、テトラヒ
ドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、およびこれらの混合物の存在下で行う。
有利なことに、工程b’)の還元は、10℃〜100℃の温度、好ましくは20℃〜6
0℃の温度で行う。
0℃の温度で行う。
特に、工程b’)のカルボニル基の還元は、1〜3、好ましくは2の水素化物の当量数
を用いて行う。
を用いて行う。
有利なことに、上記式(II)、(III)、(IV)及び(VIII)のR1−R8
基は、以下の意味を有する。
基は、以下の意味を有する。
好ましくは、R1及びR2は同一又は異なっていてもよく、水素原子又は1〜3個の炭
素原子を有するアルキル基により表される。
素原子を有するアルキル基により表される。
好ましくは、R3、R4及びR8は同一又は異なっていてもよく、水素、メチル基、エ
チル基、メトキシ基、エトキシ基、塩素原子及びフッ素原子である。
チル基、メトキシ基、エトキシ基、塩素原子及びフッ素原子である。
有利なことに、R5は水素、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、塩素原子
及びフッ素原子であるか、又はR6とR7の一つと共に6個の炭素原子を有する環を形成
することができる。
及びフッ素原子であるか、又はR6とR7の一つと共に6個の炭素原子を有する環を形成
することができる。
好ましくは、R6及びR7は同一又は異なっていてもよく、水素、メチル基、エチル基
であるか、又はR6とR7の一つがR5と共に6個の炭素原子を有する環を形成すること
ができる。
であるか、又はR6とR7の一つがR5と共に6個の炭素原子を有する環を形成すること
ができる。
本発明は下記の式(I)
(式中のR1−R8は、上記式(II)の意味を有し、
R10及びR11は同一又は異なっていてもよく、水素又は1〜5個の炭素原子を有す
るアルキル基であり、
R12は水素又は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基である)により表される1−
ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾール誘導体の製造方法に関する。
(式中のR1−R8は、上記式(II)の意味を有し、
R10及びR11は同一又は異なっていてもよく、水素又は1〜5個の炭素原子を有す
るアルキル基であり、
R12は水素又は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基である)により表される1−
ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾール誘導体の製造方法に関する。
本発明に従う上記式(I)で示した1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−イン
ダゾール誘導体の製造方法は、
工程a) 以下の式(II)
(式中のR1−R8が上記の意味を有する)で表される1−ベンジル−3−ヒドロキシメ
チル−1H−インダゾールまたはその誘導体を、X”が塩素、臭素及びヨウ素からなる群
より選択したハロゲン原子、好ましくは塩素である式HX”のハロゲン化水素酸と反応さ
せて下記の式(V)
(式中のR1−R8及びX”は上記の意味を有する)で表される1−ベンジル−3−ハロ
ゲノメチル−1H−インダゾール又はその誘導体を形成し、
工程b) 上記式(V)で表される1−ベンジル−3−ハロゲノメチル−1H−インダ
ゾール又はその誘導体を次の式(VI)
(式中の同一又は異なっていてもよいR10及びR11と、R12が上述の意味を有する
)で表される化合物と強塩基の存在下で反応させて、上記式(I)で表される1−ベンジ
ル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾール誘導体を形成することを備える。
ダゾール誘導体の製造方法は、
工程a) 以下の式(II)
(式中のR1−R8が上記の意味を有する)で表される1−ベンジル−3−ヒドロキシメ
チル−1H−インダゾールまたはその誘導体を、X”が塩素、臭素及びヨウ素からなる群
より選択したハロゲン原子、好ましくは塩素である式HX”のハロゲン化水素酸と反応さ
せて下記の式(V)
(式中のR1−R8及びX”は上記の意味を有する)で表される1−ベンジル−3−ハロ
ゲノメチル−1H−インダゾール又はその誘導体を形成し、
工程b) 上記式(V)で表される1−ベンジル−3−ハロゲノメチル−1H−インダ
ゾール又はその誘導体を次の式(VI)
(式中の同一又は異なっていてもよいR10及びR11と、R12が上述の意味を有する
)で表される化合物と強塩基の存在下で反応させて、上記式(I)で表される1−ベンジ
ル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾール誘導体を形成することを備える。
好ましくは、上述した式(I)で表される1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H
−インダゾール誘導体の製造方法は、薬学的に許容し得る有機又は無機塩基での処理によ
る−COOR12で表されるカルボキシル基の塩の形成を備えることができる。この処理
は、R12が水素である場合対応する酸に対し直接行うか、またはR12が14個の炭素
原子のアルキル基である場合エステルを加水分解する反応に続いて行うことができる。
−インダゾール誘導体の製造方法は、薬学的に許容し得る有機又は無機塩基での処理によ
る−COOR12で表されるカルボキシル基の塩の形成を備えることができる。この処理
は、R12が水素である場合対応する酸に対し直接行うか、またはR12が14個の炭素
原子のアルキル基である場合エステルを加水分解する反応に続いて行うことができる。
有利なことに、工程a)は水溶液中または有機溶媒中で行う。使用する式HX”のハロ
ゲン化水素酸は、濃縮または希釈した塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、好ましくは
1〜20、好ましくは1〜5、より好ましくは3の酸と式(II)の化合物とのモル比を
有するような濃度の塩酸である。
ゲン化水素酸は、濃縮または希釈した塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、好ましくは
1〜20、好ましくは1〜5、より好ましくは3の酸と式(II)の化合物とのモル比を
有するような濃度の塩酸である。
有利なことに、工程a)は25℃〜100℃の温度、好ましくは60℃〜90℃の温度
で行う。
で行う。
工程a)で用いる好適な有機溶剤は、トルエン、キシレン、酢酸、ジオキサン、ジブチ
ルエーテル、2−メチル−テトラヒドロフランからなる群から選択される。
ルエーテル、2−メチル−テトラヒドロフランからなる群から選択される。
有利なことに、工程b)は、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、トルエン、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルホスホルアミド、アセトン、イソブチルメチルケトン、メチルエチルケトン又はそれら
の混合物などの非プロトン性溶媒、好ましくはトルエンまたはN,N−ジメチルホルムア
ミドおよびそれらの混合物中で行う。
ルホルムアミド、トルエン、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルホスホルアミド、アセトン、イソブチルメチルケトン、メチルエチルケトン又はそれら
の混合物などの非プロトン性溶媒、好ましくはトルエンまたはN,N−ジメチルホルムア
ミドおよびそれらの混合物中で行う。
工程b)で用いる強塩基は、水素化ナトリウム、金属ナトリウム、金属カリウム、ブチ
ルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、水素化カリウムからな
る群から選択するのが好ましく、水素化ナトリウムが好ましい。
ルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、水素化カリウムからな
る群から選択するのが好ましく、水素化ナトリウムが好ましい。
有利なことに、工程b)は、ヒドロキシ酢酸、乳酸、α−ヒドロキシイソ酪酸、α−ヒ
ドロキシ酪酸、2−エチル−2−ヒドロキシ酪酸、2−ヒドロキシイソ吉草酸、2−ヒド
ロキシ−3,3−ジメチル酪酸、2−ヒドロキシイソカプロン酸からなる群から選択した
α−ヒドロキシ酸、好ましくはα−ヒドロキシイソ酪酸を用いて行う。
ドロキシ酪酸、2−エチル−2−ヒドロキシ酪酸、2−ヒドロキシイソ吉草酸、2−ヒド
ロキシ−3,3−ジメチル酪酸、2−ヒドロキシイソカプロン酸からなる群から選択した
α−ヒドロキシ酸、好ましくはα−ヒドロキシイソ酪酸を用いて行う。
有利なことに、工程b)は、グリコール酸メチル、グリコール酸エチル、グリコール酸
ブチル、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸ブチル、乳酸t−ブチル、乳酸イソプロピル、乳
酸イソブチル、2−ヒドロキシイソ酪酸メチル、2−ヒドロキシイソ酪酸エチル、2−ヒ
ドロキシ吉草酸エチル、2−ヒドロキシ酪酸t−ブチルからなる群より選択したα−ヒド
ロキシエステル、好ましくは2−ヒドロキシイソ酪酸エチルを用いて行う。
ブチル、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸ブチル、乳酸t−ブチル、乳酸イソプロピル、乳
酸イソブチル、2−ヒドロキシイソ酪酸メチル、2−ヒドロキシイソ酪酸エチル、2−ヒ
ドロキシ吉草酸エチル、2−ヒドロキシ酪酸t−ブチルからなる群より選択したα−ヒド
ロキシエステル、好ましくは2−ヒドロキシイソ酪酸エチルを用いて行う。
好ましくは、式(V)の1−ベンジル−3−ハロメチル−1H−インダゾールと式(V
I)のα−ヒドロキシ酸又はエステルとのモル比は1〜2、好ましくは約1.2である。
I)のα−ヒドロキシ酸又はエステルとのモル比は1〜2、好ましくは約1.2である。
特に、式(VI)のα−ヒドロキシ酸と強塩基とのモル比は、1〜3、好ましくは約2
である。同様に、式(VI)のα−ヒドロキシエステルと強塩基とのモル比は、1〜1.
5、好ましくは約1である。
である。同様に、式(VI)のα−ヒドロキシエステルと強塩基とのモル比は、1〜1.
5、好ましくは約1である。
有利なことに、上記式(I)、(II)、(V)、(VI)及び(VII)のR1−R
12基は下記の意味を有することができる。
12基は下記の意味を有することができる。
好ましくは、R1及びR2は同一又は異なっていてもよく、水素原子又は1〜3個の炭
素原子を有するアルキル基により表される。
素原子を有するアルキル基により表される。
好ましくは、R3、R4及びR8は同一又は異なっていてもよく、水素、メチル基、エ
チル基、メトキシ基、エトキシ基、塩素原子及びフッ素原子である。
チル基、メトキシ基、エトキシ基、塩素原子及びフッ素原子である。
有利なことに、R5は水素、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、塩素原子
及びフッ素原子であるか、又はR6とR7の一つと共に6個の炭素原子を有する環を形成
することができる。
及びフッ素原子であるか、又はR6とR7の一つと共に6個の炭素原子を有する環を形成
することができる。
好ましくは、R6及びR7は同一又は異なっていてもよく、水素、メチル基、エチル基
であるか、又はR6とR7の一つがR5と共に6個の炭素原子を有する環を形成すること
ができる。
であるか、又はR6とR7の一つがR5と共に6個の炭素原子を有する環を形成すること
ができる。
好ましくは、R10及びR11は同一又は異なっていてもよく、水素又は1〜3個の炭
素原子を有するアルキル基であり、R12は水素又は1〜3個の炭素原子を有するアルキ
ル基である。
素原子を有するアルキル基であり、R12は水素又は1〜3個の炭素原子を有するアルキ
ル基である。
以下の実施例は、本発明を説明することを意図しており、しかしどのような方法によっ
てもそれを制限しない。
てもそれを制限しない。
3−ヨード−1H−インダゾール及び1−ベンジル−3−ヨード−1H−インダゾール
の化合物を、Collorらにより報告された手順に従い調製した(非特許文献14)。
3−ブロモ−1H−インダゾールの化合物を、Collorらにより報告された手順を用
いて調製した(非特許文献15)。
の化合物を、Collorらにより報告された手順に従い調製した(非特許文献14)。
3−ブロモ−1H−インダゾールの化合物を、Collorらにより報告された手順を用
いて調製した(非特許文献15)。
実施例1
1−ベンジル−3−ブロモインダゾールの調製
3−ブロモ−1H−インダゾール(90.4g、0.459モル、1.0当量)及びト
ルエン(450ml)を窒素雰囲気下攪拌機を備えた1リットルのフラスコに入れた。そ
の後、カリウムt−ブトキシド(t−BuOK、54.2g、0.483モル、1.05
当量)を室温で約30分かけて加え、臭化ベンジル(86.3g、0.505モル、1.
1当量)を約1.5時間かけて添加した。反応が完了する(TLCで確認、約3時間)ま
で、混合物を同じ温度で攪拌放置した。次いで、0.1MのHCl(45ml)と水(9
0ml)を加え、得られた相を分離した。有機相を水洗し、赤色油状残留物を得るために
溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、生成物をn−ヘプタンの添加により沈殿させ、ろ過
し、室温で真空乾燥した。収量:ベージュ色の固体65.9g(収率50%)。
1−ベンジル−3−ブロモインダゾールの調製
3−ブロモ−1H−インダゾール(90.4g、0.459モル、1.0当量)及びト
ルエン(450ml)を窒素雰囲気下攪拌機を備えた1リットルのフラスコに入れた。そ
の後、カリウムt−ブトキシド(t−BuOK、54.2g、0.483モル、1.05
当量)を室温で約30分かけて加え、臭化ベンジル(86.3g、0.505モル、1.
1当量)を約1.5時間かけて添加した。反応が完了する(TLCで確認、約3時間)ま
で、混合物を同じ温度で攪拌放置した。次いで、0.1MのHCl(45ml)と水(9
0ml)を加え、得られた相を分離した。有機相を水洗し、赤色油状残留物を得るために
溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、生成物をn−ヘプタンの添加により沈殿させ、ろ過
し、室温で真空乾燥した。収量:ベージュ色の固体65.9g(収率50%)。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):5.67(s、2H
)、7.29(m、6H)、7.50(ddd、1H、J=8.6Hz、6.9Hz、1
.0Hz)、7.60(dd、1H、J=8.2Hz、0.7Hz)、7.80(dd、
1H、J=8.6Hz、0.7Hz)。
13C NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):52.2、110
.4、119.5、121.7、122.9、127.4、127.4、127.6、1
27.7、128.6、128.6、129.6、136.9、140.5。
)、7.29(m、6H)、7.50(ddd、1H、J=8.6Hz、6.9Hz、1
.0Hz)、7.60(dd、1H、J=8.2Hz、0.7Hz)、7.80(dd、
1H、J=8.6Hz、0.7Hz)。
13C NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):52.2、110
.4、119.5、121.7、122.9、127.4、127.4、127.6、1
27.7、128.6、128.6、129.6、136.9、140.5。
実施例2
1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾールの調製
塩化i−プロピルマグネシウム(i−PrMgCl)の2−メチルテトラヒドロフラン
(Me−THF)溶液を、窒素雰囲気下に維持した適切に十分に乾燥したフラスコ内でヨ
ウ素結晶で活性化したマグネシウム金属(Mg、10.91g、0.4489モル、1.
5当量)と塩化イソプロピル(i−PrCl、41.0ml、0.4489モル、1.5
当量)の無水Me−THF(185ml)溶液とから調製した。約−10℃に冷却した後
、1−ベンジル−3−ヨード−1H−インダゾール(100g、0.2993モル、1.
0当量)の無水Me−THF(120ml)溶液を、温度を一定に保ちながら1時間かけ
て添加した。反応混合物をさらに1時間攪拌し続けてハロゲン/マグネシウム交換を完了
し、黄色の懸濁液を得た。ガス状のホルムアルデヒド(パラホルムアルデヒド54gのキ
シレン150mlの懸濁液を約115℃で加熱することによって発生)を0℃以下の温度
で約2時間懸濁液に通した。反応が終了したとき、希釈H3PO4を添加し、過剰の再重
合化パラホルムアルデヒドを濾過により除去した。相を分離し、有機相をNaHCO3の
希釈溶液で洗浄し、濃縮した。生成物をn−ヘキサンの添加により沈澱し、ろ過により回
収し、乾燥した。収量:白色固体56.8g(収率79.6%)。
1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾールの調製
塩化i−プロピルマグネシウム(i−PrMgCl)の2−メチルテトラヒドロフラン
(Me−THF)溶液を、窒素雰囲気下に維持した適切に十分に乾燥したフラスコ内でヨ
ウ素結晶で活性化したマグネシウム金属(Mg、10.91g、0.4489モル、1.
5当量)と塩化イソプロピル(i−PrCl、41.0ml、0.4489モル、1.5
当量)の無水Me−THF(185ml)溶液とから調製した。約−10℃に冷却した後
、1−ベンジル−3−ヨード−1H−インダゾール(100g、0.2993モル、1.
0当量)の無水Me−THF(120ml)溶液を、温度を一定に保ちながら1時間かけ
て添加した。反応混合物をさらに1時間攪拌し続けてハロゲン/マグネシウム交換を完了
し、黄色の懸濁液を得た。ガス状のホルムアルデヒド(パラホルムアルデヒド54gのキ
シレン150mlの懸濁液を約115℃で加熱することによって発生)を0℃以下の温度
で約2時間懸濁液に通した。反応が終了したとき、希釈H3PO4を添加し、過剰の再重
合化パラホルムアルデヒドを濾過により除去した。相を分離し、有機相をNaHCO3の
希釈溶液で洗浄し、濃縮した。生成物をn−ヘキサンの添加により沈澱し、ろ過により回
収し、乾燥した。収量:白色固体56.8g(収率79.6%)。
融点:85〜86℃
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):4.79(d、2H、
J=5.8Hz)、5.27(t、1H、J=5.8Hz)、5.6(s、2H)、7.
12(t、1H、J=7.5Hz)、7.28(m、5H)、7.36(t、1H、J=
7.2Hz)、7.64(d、1H、J=8.5Hz)、7.86(d、1H、J=8.
2Hz)。
13C NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):51.6、56.6
、109.6、120.0、120.9、122.2、126.2、127.3、127
.3、127.4、128.5、128.5、137.7、140.3、145.2。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):4.79(d、2H、
J=5.8Hz)、5.27(t、1H、J=5.8Hz)、5.6(s、2H)、7.
12(t、1H、J=7.5Hz)、7.28(m、5H)、7.36(t、1H、J=
7.2Hz)、7.64(d、1H、J=8.5Hz)、7.86(d、1H、J=8.
2Hz)。
13C NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):51.6、56.6
、109.6、120.0、120.9、122.2、126.2、127.3、127
.3、127.4、128.5、128.5、137.7、140.3、145.2。
実施例3
1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾールの調製
2Mのi−PrMgCIのTHF溶液(69ml、138ミリモル、4.0当量)を、
窒素雰囲気下に維持した適切に十分に乾燥したフラスコに加えた。溶液を約−10℃に冷
却した。1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾール(10g、34.8
ミリモル、1.0当量)の無水THF(40ml)溶液を、温度を一定に保ちながら約1
時間かけて添加した。反応混合物を少なくとも6時間撹拌保持し、黄色の懸濁液を得た。
ガス状のホルムアルデヒド(パラホルムアルデヒド16.7gのキシレン60mlの懸濁
液を約115℃で加熱することによって発生)を0℃以下の温度で約2時間懸濁液に通し
た。反応が終了したとき、希釈H3PO4を添加し、過剰の再重合化パラホルムアルデヒ
ドを濾過により除去した。Me−THF(60ml)を混合物に添加し、相を分離した。
有機相をNaHCO3の希釈溶液で洗浄した。有機相の濃縮後、生成物を含有する油状残
渣を得た。その後、シリカゲルクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、白色固
体2.8g(収率34%)を得た。
1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾールの調製
2Mのi−PrMgCIのTHF溶液(69ml、138ミリモル、4.0当量)を、
窒素雰囲気下に維持した適切に十分に乾燥したフラスコに加えた。溶液を約−10℃に冷
却した。1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾール(10g、34.8
ミリモル、1.0当量)の無水THF(40ml)溶液を、温度を一定に保ちながら約1
時間かけて添加した。反応混合物を少なくとも6時間撹拌保持し、黄色の懸濁液を得た。
ガス状のホルムアルデヒド(パラホルムアルデヒド16.7gのキシレン60mlの懸濁
液を約115℃で加熱することによって発生)を0℃以下の温度で約2時間懸濁液に通し
た。反応が終了したとき、希釈H3PO4を添加し、過剰の再重合化パラホルムアルデヒ
ドを濾過により除去した。Me−THF(60ml)を混合物に添加し、相を分離した。
有機相をNaHCO3の希釈溶液で洗浄した。有機相の濃縮後、生成物を含有する油状残
渣を得た。その後、シリカゲルクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、白色固
体2.8g(収率34%)を得た。
融点:85〜86℃
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):4.79(d、2H
、J=5.8Hz)、5.27(t、1H、J=5.8Hz)、5.6(s、2H)、7
.12(t、1H、J=7.5Hz)、7.28(m、5H)、7.36(t、1H、J
=7.2Hz),7.64(d、1H、J=8.5Hz)、7.86(d、1H、J=8
.2Hz)。
13C NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):51.6、56.6
、109.6、120.0、120.9、122.2、126.2、127.3、127
.3、127.4、128.5、128.5、137.7、140.3、145.2。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):4.79(d、2H
、J=5.8Hz)、5.27(t、1H、J=5.8Hz)、5.6(s、2H)、7
.12(t、1H、J=7.5Hz)、7.28(m、5H)、7.36(t、1H、J
=7.2Hz),7.64(d、1H、J=8.5Hz)、7.86(d、1H、J=8
.2Hz)。
13C NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):51.6、56.6
、109.6、120.0、120.9、122.2、126.2、127.3、127
.3、127.4、128.5、128.5、137.7、140.3、145.2。
実施例4
1−ベンジル−3−クロロメチル−1H−インダゾールの調製
1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾール(400g、1.7モル、
1当量)、トルエン(1.6L)および濃HCl(422ml、5.1モル、3.0当量
)を、撹拌機および還流冷却器を備えた三口フラスコに添加した。
1−ベンジル−3−クロロメチル−1H−インダゾールの調製
1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾール(400g、1.7モル、
1当量)、トルエン(1.6L)および濃HCl(422ml、5.1モル、3.0当量
)を、撹拌機および還流冷却器を備えた三口フラスコに添加した。
反応混合物を約90℃に加熱し、反応が終了する(TLCで確認、約2時間)まで撹拌
し続けた。室温に冷却した後、NaCl(約10g)を加え、相を分離し、そして水相を
排出した。有機相をNaHCO3(約100ml)の飽和溶液で洗浄し、濃縮した。生成
物をn−ヘキサン(約500mL)の添加により沈澱し、ろ過し、乾燥した。収量:白色
固体398.2g(収率91%)。
し続けた。室温に冷却した後、NaCl(約10g)を加え、相を分離し、そして水相を
排出した。有機相をNaHCO3(約100ml)の飽和溶液で洗浄し、濃縮した。生成
物をn−ヘキサン(約500mL)の添加により沈澱し、ろ過し、乾燥した。収量:白色
固体398.2g(収率91%)。
融点:89〜91℃
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):5.14(s、2H
)、5.65(s、2H)、7.27(m、6H)、7.43(m、1H)、7.12(
d、1H、J=8.5Hz)、7.88(d、1H、J=8.2Hz)。
13C NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):38.2、51.
8、110.2、120.1、120.9、121.7、126.7、127.3、12
7.3、127.5、128.5、128.5、137.2、140.4、140.6。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):5.14(s、2H
)、5.65(s、2H)、7.27(m、6H)、7.43(m、1H)、7.12(
d、1H、J=8.5Hz)、7.88(d、1H、J=8.2Hz)。
13C NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):38.2、51.
8、110.2、120.1、120.9、121.7、126.7、127.3、12
7.3、127.5、128.5、128.5、137.2、140.4、140.6。
実施例5
2−[(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル)メトキシ]−2−メチルプロ
パン酸の調製
2−ヒドロキシイソ酪酸エチル(18.5g、140ミリモル、1.2当量)、トルエ
ン(100mL)およびDMF(20mL)を、不活性雰囲気下撹拌機および還流冷却器
を備えた三口フラスコに入れた。60%NaH(5.6g、140ミリモル、1.2当量
)の分散液をいくつかに分けて約1.5時間かけて混合物に添加した。その後、1−ベン
ジル−3−クロロメチル−1H−インダゾール(30g、117ミリモル、1当量)のト
ルエン(90mL)およびDMF(60mL)溶液を滴下した。反応混合物を約90℃に
加熱し、反応が終了する(TLCで確認、約10時間)まで同じ温度に保持した。室温に
冷却後、混合物を酸性水及び水で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、得られた油状の残
渣を10M水酸化ナトリウム(36ml)で少なくとも3時間還流温度で処理した。生成
物を濃HClの添加により析出し、濾過し、乾燥した。収量:白色固体32.3g(85
%)。
2−[(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル)メトキシ]−2−メチルプロ
パン酸の調製
2−ヒドロキシイソ酪酸エチル(18.5g、140ミリモル、1.2当量)、トルエ
ン(100mL)およびDMF(20mL)を、不活性雰囲気下撹拌機および還流冷却器
を備えた三口フラスコに入れた。60%NaH(5.6g、140ミリモル、1.2当量
)の分散液をいくつかに分けて約1.5時間かけて混合物に添加した。その後、1−ベン
ジル−3−クロロメチル−1H−インダゾール(30g、117ミリモル、1当量)のト
ルエン(90mL)およびDMF(60mL)溶液を滴下した。反応混合物を約90℃に
加熱し、反応が終了する(TLCで確認、約10時間)まで同じ温度に保持した。室温に
冷却後、混合物を酸性水及び水で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、得られた油状の残
渣を10M水酸化ナトリウム(36ml)で少なくとも3時間還流温度で処理した。生成
物を濃HClの添加により析出し、濾過し、乾燥した。収量:白色固体32.3g(85
%)。
融点:133〜134℃
元素分析:
計算値:C(70.35)、H(6.21)、N(8.64)
実測値:C(70.15)、H(6.17)、N(8.63)
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):1.44(s、6H
)、4.76(s、2H)、5.60(s、2H)、7.14(t、1H、J=7.6H
z)、7.20−7.34(m、5H)、7.37(ddd、1H、J=8.3Hz、7
.0Hz、1.1Hz)、7.66(d、1H、J=8.4Hz)、7.94(d、1H
、J=8.1Hz)、12.77(s、1H)。
13C NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):24.48、24.
48、51.63、59.65、76.93、109.69、120.22、121.0
6、122.62、126.28、127.36、127.36、127.44、128
.46、128.46、137.49、140.31、141.97、175.46。
元素分析:
計算値:C(70.35)、H(6.21)、N(8.64)
実測値:C(70.15)、H(6.17)、N(8.63)
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):1.44(s、6H
)、4.76(s、2H)、5.60(s、2H)、7.14(t、1H、J=7.6H
z)、7.20−7.34(m、5H)、7.37(ddd、1H、J=8.3Hz、7
.0Hz、1.1Hz)、7.66(d、1H、J=8.4Hz)、7.94(d、1H
、J=8.1Hz)、12.77(s、1H)。
13C NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):24.48、24.
48、51.63、59.65、76.93、109.69、120.22、121.0
6、122.62、126.28、127.36、127.36、127.44、128
.46、128.46、137.49、140.31、141.97、175.46。
実施例6
1−ベンジル−1H−インダゾール−3−カルバルデヒドの調製
i−PrMgClのTHF溶液を、ヨウ素結晶で活性化したマグネシウム金属(Mg、
164mg、6.75ミリモル、1.5当量)とi−PrCl(0.62ml、6.75
ミリモル、1.5当量)の無水THF(2.8ml)溶液とから窒素雰囲気下に維持した
適切に十分に乾燥したフラスコ内で調製した。
1−ベンジル−1H−インダゾール−3−カルバルデヒドの調製
i−PrMgClのTHF溶液を、ヨウ素結晶で活性化したマグネシウム金属(Mg、
164mg、6.75ミリモル、1.5当量)とi−PrCl(0.62ml、6.75
ミリモル、1.5当量)の無水THF(2.8ml)溶液とから窒素雰囲気下に維持した
適切に十分に乾燥したフラスコ内で調製した。
約−10℃に冷却した後、1−ベンジル−3−ヨード−1H−インダゾール(1.5g
、4.5ミリモル、1.0当量)の無水THF(2.8ml)溶液を反応混合物に温度を
一定に維持して1時間かけて添加した。反応混合物をさらに1時間攪拌保持してハロゲン
/マグネシウム交換を終了させ、黄色の懸濁液を得た。撹拌しながら、ジメチルホルムア
ミド(DMF)(1.4ml、18ミリモル、4当量)を懸濁液に0℃以下の温度で1時
間かけて添加し、反応が終了する(TLCで確認)まで、反応混合物を同温度で撹拌保持
した。
、4.5ミリモル、1.0当量)の無水THF(2.8ml)溶液を反応混合物に温度を
一定に維持して1時間かけて添加した。反応混合物をさらに1時間攪拌保持してハロゲン
/マグネシウム交換を終了させ、黄色の懸濁液を得た。撹拌しながら、ジメチルホルムア
ミド(DMF)(1.4ml、18ミリモル、4当量)を懸濁液に0℃以下の温度で1時
間かけて添加し、反応が終了する(TLCで確認)まで、反応混合物を同温度で撹拌保持
した。
希釈H3PO4及びトルエンを反応混合物に添加し、相を分離した。有機相をNaHC
O3の希釈溶液で洗浄した。有機相を濃縮した後、生成物をn−ヘキサンの添加により析
出し、濾過し、乾燥した。収量:黄色固体1.0g(収率94%)。
O3の希釈溶液で洗浄した。有機相を濃縮した後、生成物をn−ヘキサンの添加により析
出し、濾過し、乾燥した。収量:黄色固体1.0g(収率94%)。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):5.84(s、2H
)、7.32(m、5H)、7.39(ddd、1H、J=8.1Hz、7.0Hz、1
.0Hz)、7.53(ddd、1H、J=8.4Hz、7.0Hz、1.2Hz)、7
.90(dt、1H、J=8.5Hz、1.0Hz)、8.16(dt、1H、J=8.
1Hz、1.2Hz)、10.19(s、1H)。
13C NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):52.9、111.
0、121.0、121.2、124.2、127.5、127.6、127.6、12
7.9、128.6、128.6、136.2、140.7、142.4、186.8。
)、7.32(m、5H)、7.39(ddd、1H、J=8.1Hz、7.0Hz、1
.0Hz)、7.53(ddd、1H、J=8.4Hz、7.0Hz、1.2Hz)、7
.90(dt、1H、J=8.5Hz、1.0Hz)、8.16(dt、1H、J=8.
1Hz、1.2Hz)、10.19(s、1H)。
13C NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):52.9、111.
0、121.0、121.2、124.2、127.5、127.6、127.6、12
7.9、128.6、128.6、136.2、140.7、142.4、186.8。
実施例7
1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾールの調製
1−ベンジル−1H−インダゾール−3−カルバルデヒド(2.36g、10ミリモル
、1当量)及びトルエン(12ml)を、磁気攪拌機を備え、窒素で不活性化した十分に
乾燥した100mlのフラスコに入れた。その後、ナトリウムジヒドロ−ビス(2−メト
キシエトキシ)アルミネートの70%トルエン溶液(2.8ml、10ミリモル、2当量
)をゆっくり室温で溶液に添加した。一旦反応が終了(約15分後に)すると、2MのH
CI(10ml)、H2O(10ml)およびトルエン(15ml)を添加した。相を分
離し、水性相をトルエンで2回抽出した。プールされた有機相を水で洗浄し、濃縮した。
その後、生成物をn−ヘキサンを加えて沈殿し、濾過し、乾燥した。収量:白色固体1.
95g(82.0%)。
1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾールの調製
1−ベンジル−1H−インダゾール−3−カルバルデヒド(2.36g、10ミリモル
、1当量)及びトルエン(12ml)を、磁気攪拌機を備え、窒素で不活性化した十分に
乾燥した100mlのフラスコに入れた。その後、ナトリウムジヒドロ−ビス(2−メト
キシエトキシ)アルミネートの70%トルエン溶液(2.8ml、10ミリモル、2当量
)をゆっくり室温で溶液に添加した。一旦反応が終了(約15分後に)すると、2MのH
CI(10ml)、H2O(10ml)およびトルエン(15ml)を添加した。相を分
離し、水性相をトルエンで2回抽出した。プールされた有機相を水で洗浄し、濃縮した。
その後、生成物をn−ヘキサンを加えて沈殿し、濾過し、乾燥した。収量:白色固体1.
95g(82.0%)。
融点:85〜86℃
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):4.79(d、2H、
J=5.8Hz)、5.27(t、1H、J=5.8Hz)、5.6(s、2H)、7.
12(t、1H、J=7.5Hz)、7.28(m、5H)、7.36(t、1H、J=
7.2Hz)、7.64(d、1H、J=8.5Hz)、7.86(d、1H、J=8.
2Hz)。
13C NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):51.6、56.6
、109.6、120.0、120.9、122.2、126.2、127.3、127
.3、127.4、128.5、128.5、137.7、140.3、145.2。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):4.79(d、2H、
J=5.8Hz)、5.27(t、1H、J=5.8Hz)、5.6(s、2H)、7.
12(t、1H、J=7.5Hz)、7.28(m、5H)、7.36(t、1H、J=
7.2Hz)、7.64(d、1H、J=8.5Hz)、7.86(d、1H、J=8.
2Hz)。
13C NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):51.6、56.6
、109.6、120.0、120.9、122.2、126.2、127.3、127
.3、127.4、128.5、128.5、137.7、140.3、145.2。
有利なことに、下記の式(II)
(式中のR1及びR2は同一又は異なっていてもよく、水素又は1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、
R3、R4及びR8は同一又は異なっていてもよく、水素、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ基又はハロゲン原子であり、
R5は水素、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子であるか、又はR6およびR7の一つと共に5若しくは6個の炭素原子を有する環を形成することができ、
R6及びR7は同一又は異なっていてもよく、水素、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、又はR6およびR7の一つがR5と共に5若しくは6個の炭素原子を有する環を形成することができる)で表される1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾールおよびその誘導体の製造方法は、
工程a) 下記式(III)
(式中のXがヨウ素及び臭素から選択したハロゲン、好ましくはヨウ素であり、R3−R8は上述の意味を有する)の1−ベンジル−3−ハロゲノ−1H−インダゾールを、Rが1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、X’が臭素及び塩素から選択したハロゲン原子、好ましくは塩素である式RMgX’のハロゲン化アルキルマグネシウムと反応させて中間体化合物(IV)を形成し、
工程b) 前記中間化合物(IV)を、R1及びR2が上述の意味を有する式R1−CO−R2のカルボニル化合物と反応させて式(II)の化合物を形成するか、あるいは工程b)の代わりに、
工程b’) 前記中間化合物(IV)を、R’及びR”が同一又は異なっていてもよく、1〜3個の炭素原子を有するアルキル基であり、R1が上述の意味である式R’R”N−CO−R1のアミドと反応させて中間体化合物(VIII)を形成し、
これをカルボニル基還元剤と反応させて式(II)の化合物を形成することを備える。
R3、R4及びR8は同一又は異なっていてもよく、水素、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ基又はハロゲン原子であり、
R5は水素、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子であるか、又はR6およびR7の一つと共に5若しくは6個の炭素原子を有する環を形成することができ、
R6及びR7は同一又は異なっていてもよく、水素、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、又はR6およびR7の一つがR5と共に5若しくは6個の炭素原子を有する環を形成することができる)で表される1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾールおよびその誘導体の製造方法は、
工程a) 下記式(III)
(式中のXがヨウ素及び臭素から選択したハロゲン、好ましくはヨウ素であり、R3−R8は上述の意味を有する)の1−ベンジル−3−ハロゲノ−1H−インダゾールを、Rが1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、X’が臭素及び塩素から選択したハロゲン原子、好ましくは塩素である式RMgX’のハロゲン化アルキルマグネシウムと反応させて中間体化合物(IV)を形成し、
工程b) 前記中間化合物(IV)を、R1及びR2が上述の意味を有する式R1−CO−R2のカルボニル化合物と反応させて式(II)の化合物を形成するか、あるいは工程b)の代わりに、
工程b’) 前記中間化合物(IV)を、R’及びR”が同一又は異なっていてもよく、1〜3個の炭素原子を有するアルキル基であり、R1が上述の意味である式R’R”N−CO−R1のアミドと反応させて中間体化合物(VIII)を形成し、
これをカルボニル基還元剤と反応させて式(II)の化合物を形成することを備える。
好ましくは、R3、R4及びR8は同一又は異なっていてもよく、水素、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、塩素原子又はフッ素原子である。
有利なことに、R5は水素、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、塩素原子又はフッ素原子であるか、又はR6とR7の一つと共に6個の炭素原子を有する環を形成することができる。
好ましくは、R3、R4及びR8は同一又は異なっていてもよく、水素、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、塩素原子又はフッ素原子である。
有利なことに、R5は水素、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、塩素原子又はフッ素原子であるか、又はR6とR7の一つと共に6個の炭素原子を有する環を形成することができる。
Claims (6)
- 下記の式(I)
(式中のR1及びR2は同一又は異なっていてもよく、水素又は1〜6個の炭素原子を有
するアルキル基であり、
R3、R4及びR8は同一又は異なっていてもよく、水素、1〜5個の炭素原子を有す
るアルキル基、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ基及びハロゲン原子であり、
R5は水素、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、1〜3個の炭素原子を有するア
ルコキシ基、ハロゲン原子であるか、又はR6とR7の一つと共に5若しくは6個の炭素
原子を有する環を形成し、
R6及びR7は同一又は異なっていてもよく、水素、1〜5個の炭素原子を有するアル
キル基であるか、又はR6とR7の一つがR5と共に5若しくは6個の炭素原子を有する
環を形成し、
R10及びR11は同一又は異なっていてもよく、水素又は1〜5個の炭素原子を有す
るアルキル基であり、
R12は水素又は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基である)で表される1−ベン
ジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾールを製造するに当たり、
工程a) 下記の式(II)
で表される1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾールまたはその誘導体
を、X”が塩素、臭素及びヨウ素からなる群より選択したハロゲン原子、好ましくは塩素
である式HX”のハロゲン化水素酸と反応させて下記の式(V)
で表される1−ベンジル−3−ハロゲノメチル−1H−インダゾール又はその誘導体を形
成し、
工程b) 上記式(V)で表される1−ベンジル−3−ハロゲノメチル−1H−インダ
ゾール又はその誘導体を次の式(VI)
で表される化合物と強塩基の存在下で反応させて上記式(I)で表される1−ベンジル−
3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾール誘導体を形成することを備える式(I)の1
−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾールの製造方法。 - 前記式(I)で表される1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾールを
、薬学的に許容し得る有機又は無機塩基での処理により、カルボキシル基である−COO
R12を有する塩を形成する請求項1に記載の製造方法。 - 前記R1およびR2は同一又は異なっていてもよく、水素又は1〜3個の炭素原子を有
するアルキル基で表される請求項1に記載の製造方法。 - 前記R3、R4及びR8は同一又は異なっていてもよく、水素、メチル基、エチル基、
メトキシ基、エトキシ基、塩素原子およびフッ素原子である請求項1に記載の製造方法。 - 前記R5は水素、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、塩素原子及びフッ素
原子であるか、又はR6とR7の一つと共に6個の炭素原子を有する環を形成する請求項
1に記載の製造方法。 - 前記R6及びR7は同一又は異なっていてもよく、水素、メチル基、エチル基であるか
、又はR6とR7の一つがR5と共に6個の炭素原子を有する環を形成する請求項1に記
載の製造方法。
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CN104876872B (zh) * | 2015-04-24 | 2017-07-07 | 昆明理工大学 | 一种制备1‑叔丁氧基羰基‑3‑羟甲基吲唑的方法及应用 |
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