JP5509101B2 - 新規な１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体、ならびにそのＭＣＰ−１、ＣＸ３ＣＲ１およびｐ４０の発現に基づく疾患の治療への使用 - Google Patents

新規な１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体、ならびにそのＭＣＰ−１、ＣＸ３ＣＲ１およびｐ４０の発現に基づく疾患の治療への使用 Download PDF

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Description

本発明は、１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体、それを含む医薬品組成物、ならびにそのＭＣＰ−１、ＣＸ３ＣＲ１およびｐ４０の発現に基づく疾患の治療への使用に関するものである。
特に、本発明は、下記式（Ｉ）に係る新規な１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体、およびこれを薬学的に許容可能な賦形剤と共に含む医薬品組成物に関するものである。さらに、本発明は、ＭＣＰ−１、ＣＸ３ＣＲ１およびｐ４０の発現に基づく疾患の治療に活性である医薬品組成物を製造するための新規な１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体の使用、ならびにＭＣＰ−１、ＣＸ３ＣＲ１およびｐ４０の発現に基づく疾患を治療または予防する方法への使用に関するものである。
既に知られているように、ＭＣＰ−１（単球走化性タンパク質−１）は、ケモカインのβサブファミリーに属するタンパク質である。ＭＣＰ−１は、単核細胞に対する強力な走化性作用を有し、またＴリンパ球、肥満細胞および好塩基球に対してその作用を及ぼす(Rollins B. J. , Chemokines, Blood 1997; 90: 909-928; M. Baggiolini, Chemokines and leukocyte traffic, Nature 1998; 392: 565-568)。
βサブファミリーに属する他のケモカインは、例えば、ＭＣＰ−２（単球走化性タンパク質−２）、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳがある。
βサブファミリーはαサブファミリーと構造が異なる。すなわち、最初の２つのシステインがβサブファミリーでは隣接する一方、αサブファミリーでは介在するアミノ酸によって分離される。
ＭＣＰ−１は、様々な形態の細胞（白血球、血小板、繊維芽細胞、血管内皮細胞および平滑筋細胞）によって産出される。
全ての既知のケモカインの中で、ＭＣＰ−１は、単核細胞およびマクロファージに対して最も大きな特異性を示し、このため化学走性因子だけでなく活性化刺激をも構成し、その結果多数の炎症性要因（スーパーオキサイド、アラキドン酸および誘導体、サイトカイン／ケモカイン）を産出し、食細胞活性を増幅するためのプロセスを誘導する。
一般に、ケモカイン、特にＭＣＰ−１の分泌は、通常様々な炎症誘発性因子、例えばインターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子α）、インターフェロン−γおよび細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）によって誘導される。
ケモカイン／ケモカイン受容体系をブロックすることによる炎症反応の予防は、薬理学的関与の主な標的の１つを示す(Gerard C. and Rollins B. J., Chemokines and disease. Nature Immunol. 2001 ; 2:108-1 15)。
ＭＣＰ−１が、炎症処理中に重要な役割を果たし、様々な病理における新しく確証された標的として示されたことを示唆する多くの証拠がある。
ＭＣＰ−１の顕著な物理病理学的な貢献の証拠は、関節および腎臓炎症性の疾患（慢性関節リウマチ、ループス腎炎、糖尿病性腎障害および移植後の拒絶）を伴う患者の場合に得られた。
しかしながら、より最近、ＭＣＰ−１は、中枢神経系（多発性硬化症、アルツハイマー病、ＨＩＶに関連した認知症）並びに他の病理および疾患に関与した要因のうち明らかな炎症性の構成要素の有無で、過敏性皮膚炎、大腸炎、介在性の肺病理、再狭窄、アテローム性動脈硬化、外科的関与（例えば血管形成術、動脈切除、移植、器官および／または組織置換、プロテーゼのインプラント）後の合併症、癌（アデノーマ、癌腫および転移）およびインスリン耐性および肥満のような代謝病さえ含むことが判明した。
さらに、ケモカイン系がウイルス感染を制御および克服することに関係する事実にもかかわらず、最近の研究は、あるケモカイン、特にＭＣＰ−１の反応が宿主病原体相互作用の場合に有害な役割を有する場合があることを証明した。特に、ケモカインの内のＭＣＰ−１は、関節および筋肉における単核細胞／マクロファージ浸入によって特徴づけられたαウイルスが媒介となる病理の器官および組織損害に対して寄与することを示した(Mahalingam S. et al. Chemokines and viruses: friend or foes? Trends in Microbiology 2003; 11 : 383-391 ; Rulli N. et al. Ross RiverVirus: molecular and cellular aspects of disease pathogenesis. 2005; 107: 329-342)。
単核細胞は、マクロファージおよび樹状細胞の主な前駆体であって、炎症プロセスの媒介物として重要な役割を果たす。ＣＸ３ＣＲ１は、そのリガンドＣＸ３ＣＬ１（フラクタルカイン）とともに、単核細胞の移行性および細胞相互間接着性を調整する際の重要な因子である。ＣＸ３ＣＲ１は単核細胞で発現する一方、ＣＸ３ＣＬ１は血管内皮細胞の膜内外ケモカインである。ヒトおよび動物モデルの遺伝子の研究は、炎症性疾患の生理病理学においてＣＸ３ＣＲ１およびＣＸ３ＣＬ１の重要な役割を立証する。実際、関節、腎臓、胃腸および脈管炎症性の疾患（例えば慢性関節リウマチ、ループス腎炎、糖尿病性腎障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、再狭窄およびアテローム性動脈硬化）の発病および進行において、ＣＸ３ＣＲ１およびそのリガンドの重要な貢献を示唆する多くの証拠がある。
ＣＸ３ＣＲ１の発現は、慢性関節リウマチを患う患者の滑膜内に蓄積すると考えられるＴ細胞において過度に規制される。さらに、ＣＸ３ＣＬ１の発現は、これら患者の滑膜内に存在する血管内皮細胞および繊維芽細胞において過度に規制される。その結果、ＣＸ３ＣＲ１／ＣＸ３ＣＬ１系は、細胞の種類および滑膜の浸入方法を制御する際に重要な役割を果たし、慢性関節リウマチの発病に寄与する(Nanki T. et al., ”Migration of CX3CR1-positive T cells producing type 1 cytokines and cytotoxic molecules into the synovium of patients with rheumatoid arthritis”, Arthritis & Rheumatism (2002), vol. 46, No. 11, pp. 2878-2883)。
腎障害を患う患者において、腎臓を浸透する大部分の炎症性白血球はＣＸ３ＣＲ１を発現し、特に最も共通の炎症性腎臓病理ならびに腎臓移植拒絶反応に関与した主な細胞型の２つ、すなわちＴ細胞および単核細胞で発現する(Segerer S. et al., Expression of the fractalkine receptor (CX3CR1) in human kidney diseases, Kidney International (2002) 62, pp. 488-495)。
ＣＸ３ＣＲ１／ＣＸ３ＣＬ１系の関与はまた、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）において示唆された。実際、ＩＢＤ（例えばクローン病、潰瘍性大腸炎）を患う患者の場合、腸の毛管系によるＣＸ３ＣＬ１の産出の顕著な増加及びＣＸ３ＣＲ１陽性細胞の顕著な増加が、循環レベルで、また粘膜内の両方で立証された(Sans M. et al., ”Enhanced recruitment of CX3CR1+T cells by mucosal endothelial cell-derived fractalkine in inflammatory bowel diseases”, Gastroenterology 2007, vol. 132, No. 1,pp.139-153)。
さらに興味深いことには、血管障害、特に病的状態、例えばアテローム性動脈硬化および再狭窄下でＣＸ３ＣＲ１／ＣＸ３ＣＬ１系により果たされる重要な役割の論証である。ＣＸ３ＣＲ１は、血管壁内の単核細胞の浸入および蓄積のプロセスにおける重要な要素として示され、ヒトにおけるＣＸ３ＣＲ１多型性がアテローム性動脈硬化、冠状動脈障害および再狭窄の軽減した罹患率と関係している(Liu P. et al.,”Cross-talk among Smad, MAPK and integrin signalling pathways enhances adventitial fibroblast functions activated by transforming growth factor-1 and inhibited by Gax” Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2008; McDermott D.H. et al., ”Chemokine receptor mutant CX3CR1-M280 has impaired adhesive function and correlates with protection from cardiovascular diseases in humans”, J. Clin. Invest. 2003; Niessner A. t al., Thrombosis and Haemostasis 2005)。
ＩＬ−１２およびＩＬ−２３は、炎症誘発性のヘテロ二量体性サイトカインの小さい系統の要素である。両方のサイトカインは共通のサブユニットｐ４０を共有するとともに、ＩＬ−１２の成熟形態を産出するｐ３５サブユニット、またはＩＬ−２３の成熟形態を産出するｐ１９サブユニットのいずれかに共有結合する。ＩＬ−１２に対するレセプターはサブユニットＩＬ−１２Ｒβ１およびＩＬ−１２Ｒβ２によって構成される一方で、ＩＬ−２３に対するレセプターはサブユニットＩＬ−１２Ｒβ１およびＩＬ−２３Ｒによって構成される。
ＩＬ−１２およびＩＬ−２３は、主に活性化された樹枝細胞および食細胞によって発現される。２つのサイトカインに対するレセプターは、ＴおよびＮＫ細胞ならびにＮＫ Ｔ細胞で発現されるが、ＩＬ−２３に対するレセプターの複合体の低レベル水準はまた、単球、大食細胞および樹枝細胞に存在する。
これらの類似点にもかかわらず、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３は異なる免疫学的回路を制御することを示唆する多くの証拠がある。実際は、ＩＬ−１２は、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）を産出することができるＴｈ１細胞の発症を制御するともに、細胞毒性、抗菌性および抗腫瘍の反応を増加させる一方、ＩＬ−２３は、ＣＤ４＋細胞の生成を導く回路を調整して、ＩＬ−１７を産出することができる。ＩＬ−２３依存性過程の誘導は様々な種類の炎症性の細胞、例えばＴＨ−１７の流動化につながり、それは免疫学的な反応によって媒介される非常に多い炎症性病理の発病のために重要であることが立証された。
ｐ４０の発現と関連する病理の典型的な例は、関節組織の慢性炎症性疾患（例えば慢性関節リウマチ）、皮膚組織の慢性炎症性疾患（例えば乾癬）および胃腸組織の慢性炎症性疾患（例えばクローン病）である。しかしながら、ＩＬ−２３はまた、腫瘍の発生および成長を促進する役割を及ぼす。実際には、ＩＬ−２３は腫瘍微小環境における一連の回路を調整して、血管形成および炎症媒介物の産出を活性化する。
乾癬は、世界の人口の３％に影響を及ぼす慢性炎症性皮膚病である(Koo J. Dermatol. Clin. 1996; 14:485-96; Schon M. P. et al., N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1899-912)。タイプ−１の異常な免疫反応は、乾癬の発病と関連し、この反応を誘導するサイトカイン、例えばＩＬ−１２およびＩＬ−２３は適切な治療対象であることができる。サブユニットｐ４０を共有するＩＬ−１２およびＩＬ−２３の発現は、乾癬斑において有意に増加するおよび、前臨床研究は乾癬の発病のこれらのサイトカインの役割を立証した。最近では、乾癬を患う患者の抗ＩＬ−１２およびＩＬ−２３モノクローナル抗体疾患の処理は進行の徴候および疾患の重大性を改善させるのに効果的であることを証明し、後に乾癬の生理病理学においてＩＬ−１２およびＩＬ−２３の役割を補強した。
クローン病は、消化組織の慢性的炎症性病状であって、それのいかなる領域−口から肛門までに影響を及ぼす可能性がある。それは、一般的に回腸の末端管および大腸の特定の領域を悪化させる。それは、口潰瘍および関節リウマチのような全身性自己免疫不全を関連することが多い。クローン病は、欧州の５０００００人以上および米国の６０００００人以上に影響を及ぼす。
クローン病は、サイトカインのＴｈ１細胞媒介の過剰な活性を伴う病状である。ＩＬ−１２は、Ｔｈ１細胞によって媒介される炎症性反応の開始に重要なサイトカインである。クローン病は、腸組織における抗原を示す細胞によるＩＬ−１２、ならびにリンパ球および腸のマクロファージによるインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）およびＴＮＦαの増加した産出によって特徴づけられる。これらのサイトカインは腸壁の炎症プロセスおよび肥大を誘導および裏づけて、それは病状の特性徴候である。臨床前および臨床的な証拠は、ＩＬ−１２の阻害は、腸の炎症および／またはクローン病の疾患を患う患者のモデルにおいて炎症性反応を制御することに効果的であることを立証した。
ところで、癌および炎症の関係は確立した事実である。腫瘍の多くの形態は炎症の部位から生じて、炎症媒介物は腫瘍において発生することが多い。
ＩＬ−２３は癌と関連したサイトカインとして識別され、特に、ＩＬ−２３の発現は正常な隣接組織と比較して、ヒト癌腫のサンプルにおいて非常に高い。さらに、正常な隣接組織におけるＩＬ−２３の著しい発現の欠如は、腫瘍におけるＩＬ−２３の過剰調節を示唆して、腫瘍起源におけるその役割を補強する。
欧州特許第０３８２２７６号明細書は、鎮痛作用を賦与した多くの１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体を記載する。他方、欧州特許第０５１０７４８号明細書は、自己免疫疾患の治療に活性である医薬品組成物を調製するための前記誘導体の使用を記載する。最後に、欧州特許第００５３３２号明細書は、ＭＣＰ−１の産出に由来した疾患を治療する際に活性である医薬品組成物を調製するための前記誘導体の使用を記載する。２−メチル−２−｛［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝プロパン酸は、用量依存の方法で、ＬＰＳおよびカンジダアルビカンスから単核細胞の生体外で誘導されるＭＣＰ−１およびＴＮＦ−αの産出を阻害することができると考えられ、一方、同じ化合物がサイトカインＩＬ−１およびＩＬ−６、ならびにケモカインＩＬ−８、ＭＩＰ−１αおよびＲＡＮＴＥＳの産出に効果がないことを示した(Sironi M. et al., ”A small synthetic molecule capable of preferentially inhibiting the production of the CC chemokine monocyte chemotactic protein- 1”, European Cytokine Network. Vol. 10, No. 3, 437-41, September 1999)。
欧州特許出願公開第１８５５２８号明細書は、ＩＬ−１２の産出を阻害するトリアジン化合物誘導体の使用に関するものである。欧州特許出願公開第１８８４３８号明細書および欧州特許出願公開第１９９０７４号明細書は、ＩＬ−１２の過剰な産出を伴う疾患の治療および予防に関して、酵素ＰＤＥ４、例えばＲｏｌｉｐｒａｍ、Ａｒｉｆｌｏおよびジアゼピン−インドール誘導体の阻害剤の使用に関するものである。欧州特許出願公開第３６９１１９号明細書は、ＩＬ−１２の発現を制御および阻害するために６０００００〜３００００００ダルトン間の分子量を有するヒアルロン酸の使用に関するものである。欧州特許出願公開第４５８６８７号明細書は、ＩＬ−１２の過剰産出に関連した疾患を治療するピリミジン誘導体の使用に関するものである。欧州特許出願公開第８１９３４１号明細書は、ＩＬ−１２（または他のサイトカイン、例えばＩＬ−１２の産出を活性化するＩＬ−２３およびＩＬ−２７）の産出を阻害するために、窒素複素環式化合物、例えばピリジン、ピリミジンおよびトリアジン誘導体の使用に関するものである。欧州特許出願公開第８２７４４７号明細書は、関する使用するＩＬ−１２、ＩＬ−２３およびＩＬ−２７の産出過剰に関連した疾患を治療するピリミジン誘導体の使用に関するものである。
欧州公開特許出願１８６９０５５号明細書、１８６９０５６号明細書および１６７５８６２号明細書は、ＣＸ３ＣＲ１受容体拮抗薬として作用することができる１，３−チアゾロ−４，５−ピリミジン誘導体を記載する。
これまで開発された活性にもかかわらず、ＭＣＰ−１、ＣＸ３ＣＲ１およびｐ４０の発現に基づく疾患の治療に有効である新規な医薬品組成物および化合物の必要性が未だにあると考えられる。
出願人は、驚くべきことに、薬理活性を有する新規な１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体を見出した。
驚くべきことに、出願人は、本発明の式（Ｉ）に係る新規な１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体がケモカインＭＣＰ−１の産出を減少させることができることを見出した。
より驚くべきことに、出願人は、本発明の式（Ｉ）に係る新規な１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体がケモカインＭＣＰ−１の発現を減少させることができることを見出した。
さらに驚くべきことに、出願人は、本発明の式（Ｉ）に係る１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体がサイトカインＩＬ−１２およびＩＬ−２３の産出の発現に関連するサブユニットｐ４０の発現、ならびにレセプターＣＸ３ＣＲ１の発現を減少させることができることを見出した。
したがって、第１の態様で、本発明は、次式（Ｉ）：

（式中のＡは−Ｘ１−または−Ｘ１−ＯＣ（Ｒ９）（Ｒ１０）−であり、
Ｘ１は炭素原子１〜５を有するアルキル基で、任意に炭素原子１〜５を有する一つ以上のアルキル基、または炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルコキシ基で置換され、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、または炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルコキシ基であり、
ＹはＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）Ｏ（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１３）−Ｘ２−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ １３ ）−Ｘ ２ −ＣＯ−Ｘ ３ であり、
Ｒ１１は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基であるか、またはＲ１１はＲ１２と共に４〜７員環のヘテロ環を形成し、
Ｒ１２は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基、ＣＯＲ’、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、Ｒ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であるか、またはＲ１２がＲ１１と共に４〜７員環のヘテロ環を形成し、
Ｒ１３およびＲ１５は互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、または炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルコキシ基であり、
Ｒ１４は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、アルキルへテロアリール基、ＣＯＲ’、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、Ｒ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であり、
Ｘ２は炭素原子１〜５を有するアルキル基で、任意に炭素原子１〜５を有する一つ以上のアルキル基、または炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルコキシ基で置換され、
Ｘ３はＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＯＨまたはＮＨＮＨ２であり、
Ｒ１およびＲ２は、互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、または炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルコキシ基であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ”、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ’、ニトロおよびトリフルオロメチルであり、Ｒ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であり、
Ｒ５は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ”、ニトロおよびトリフルオロメチルであるか、またはＲ５がＲ６およびＲ７の一つと共に炭素原子５または６を有する環を形成し、ここでＲ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であり、
Ｒ６およびＲ７は互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基であるか、若しくは一緒にＣ＝Ｏ基を形成するか、またはＲ６およびＲ７の一つがＲ５と共に炭素原子５または６を有する環を形成する）で表される化合物からなる。
第２の態様において、本発明は、式（Ｉ）に係る新規な１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤と共に含む医薬品組成物に関するものである。
上述のＭＣＰ−１、ＣＸ３ＣＲ１およびｐ４０の発現の過剰調節および／または増加は、最新の結果としてＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３の発現／産出をもたらして、病理および／または疾患の発症を生じることになり、当業界でしばしば「過剰発現」の用語で参照される。本発明では、発現の用語が当業界で既知の過剰発現を含むことを目的とする。
驚くべきことに、出願人は、新規な１−ベンジル３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体を、ケモカインＭＣＰ−１、サブユニットｐ４０、および結果的にサイトカインＩＬ−１２およびＩＬ−２３、ならびにレセプターＣＸ３ＣＲ１の発現に基づく疾患の治療に活性である医薬品組成物を製造するのに使用することができることを見出した。
したがって、他の態様において、本発明は、次式（Ｉ）：

（式中のＡは−Ｘ１−または−Ｘ１−ＯＣ（Ｒ９）（Ｒ１０）−であり、
Ｘ１は炭素原子１〜５を有するアルキル基で、任意に炭素原子１〜５を有する一つ以上のアルキル基、または炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルコキシ基で置換され、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、または炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルコキシ基であり、
ＹはＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）Ｏ（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１３）−Ｘ２−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ １３ ）−Ｘ ２ −ＣＯ−Ｘ ３ であり、
Ｒ１１は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基であるか、またはＲ１１はＲ１２と共に４〜７員環のヘテロ環を形成し、
Ｒ１２は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基、ＣＯＲ’、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、Ｒ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であるか、またはＲ１２がＲ１１と共に４〜７員環のヘテロ環を形成し、
Ｒ１３およびＲ１５は互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、または炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルコキシ基であり、
Ｒ１４は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、アルキルへテロアリール基、ＣＯＲ’、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、Ｒ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であり、
Ｘ２は炭素原子１〜５を有するアルキル基で、任意に炭素原子１〜５を有する一つ以上のアルキル基、または炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルコキシ基で置換され、
Ｘ３はＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＯＨまたはＮＨＮＨ２であり、
Ｒ１およびＲ２は、互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、または炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルコキシ基であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ”、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ’、ニトロおよびトリフルオロメチルであり、Ｒ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であり、
Ｒ５は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ”、ニトロおよびトリフルオロメチルであるか、またはＲ５がＲ６およびＲ７の一つと共に炭素原子５または６を有する環を形成し、ここでＲ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であり、
Ｒ６およびＲ７は互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基であるか、若しくは一緒にＣ＝Ｏ基を形成するか、またはＲ６およびＲ７の一つがＲ５と共に炭素原子５または６を有する環を形成する）の化合物のＭＣＰ−１、ＣＸ３ＣＲ１およびｐ４０の発現に基づく疾患の治療用の医薬品組成物の製造への使用に関するものである。
さらに他の態様において、本発明は、ＭＣＰ−１、ＣＸ３ＣＲ１およびｐ４０の発現に基づく疾患を治療または予防する方法に関し、それを必要とする人に、上述の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを特徴とする。
好ましくは上述の式（Ｉ）において、残基ＡはＸ１基またはＸ１−Ｏ−Ｘ２基によって表され、Ｘ１が炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルキル基で、任意に炭素原子１〜５を有する一つ以上のアルキル基、または炭素原子１若しくは２を有する一つ以上のアルコキシ基で置換され、Ｒ９およびＲ１０は、互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜３を有するアルキル基、または炭素原子１若しくは２を有する一つ以上のアルコキシ基である。
より好ましくは、ＡはＸ１基またはＸ１−ＯＣ（Ｒ９）（Ｒ１０）基で示され、Ｘ１がＣＨ２基、ＣＨ２ＣＨ２基またはＣ（ＣＨ３）２基であり、Ｒ９およびＲ１０は互いに同一または異なり、水素またはＣＨ３である。
有利には、ＡはＣＨ２基、ＣＨ２ＣＨ２基、Ｃ（ＣＨ３）２基、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２基、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２基およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２基からなる群から選択される。
上述の式（Ｉ）における残基ＹはＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）またはＮ（Ｒ１３）−Ｘ２−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）で示される。
有利には、Ｒ１１が水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基、炭素原子１または２を有するアルコキシ基であるか、またはＲ１１がＲ１２と共に５または６員環のヘテロ環を形成する。
より好ましくは、Ｒ１１が水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基であるか、またはＲ１１がＲ１２と共に５または６員環のヘテロ環を形成する。
有利には、Ｒ１２が水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基、炭素原子１または２を有するアルコキシ基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、アルキルへテロアリール基、またはＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、Ｒ’およびＲ”が互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基であるか、またはＲ１２はＲ１１と一緒に５または６員環のヘテロ環を形成する。
より好ましくは、Ｒ１２が水素原子、炭素原子１または２を有するアルキル基、炭素原子１または２を有するアルコキシ基、ヘテロアリール基またはＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、Ｒ’およびＲ”が互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基であるか、またはＲ１２はＲ１１と一緒に５または６員環のヘテロ環を形成する。
好ましくは、Ｒ１３およびＲ１５が互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基、炭素原子１または２を有するアルコキシ基である。
より好ましくは、Ｒ１３およびＲ１５が互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子１または２を有するアルキル基、炭素原子１または２を有するアルコキシ基である。
好ましくは、Ｒ１４が水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、アルキルへテロアリール基、ＣＯＲ’、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、Ｒ’およびＲ”が互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基である。
より好ましくは、Ｒ１４が水素原子、炭素原子１または２を有するアルキル基、アリール基、ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、Ｒ’およびＲ”が互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜３を有するアルキル基である。
有利には、Ｘ２が炭素原子１〜３を有するアルキル基であって、炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルキル基、または炭素原子１または２を有する一つ以上のアルコキシ基で任意に置換される。
有利には、Ｘ３はＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＯＨまたはＮＨＮＨ２基である。
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基、または炭素原子１または２を有するアルコキシ基である。
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基、炭素原子１〜２を有するアルコキシ基、Ｂｒ、ＣｌまたはＦ原子、ＯＨ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基またはＮ（Ｒ’）（Ｒ”）基、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ”、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”が互いに同一または異なり、水素原子および炭素原子１〜３を有するアルキル基である。
Ｒ５は水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基、炭素原子１または２を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ＯＨ基であるか、またはＲ５がＲ６およびＲ７の一つと共に炭素原子５または６を有する環を形成するのが有利である。
Ｒ６およびＲ７は互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基であるか、若しくは一緒にＣ＝Ｏを形成するか、またはＲ６およびＲ７の一つがＲ５と共に炭素原子５または６を有する環を形成するのが好ましい。
特定の置換基の場合、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は不斉炭素原子とすることができ、そして立体異性体およびエナンチオマーの形態とすることができる。
置換基の性質に応じて、式（Ｉ）の化合物が生理的に許容可能な有機または無機の酸もしくは塩基との付加塩を形成することができる。
適当な生理的に許容可能な無機酸の代表的例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸である。
適当な生理的に許容可能な有機酸の代表的例は、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、タンニン酸および酒石酸である。
適当な生理的に許容可能な無機塩基の代表的例は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、ナトリウムおよびカリウムの水酸化物、炭酸塩および酸性炭酸塩であり、例えば水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムがある。
適当な生理的に許容可能な有機塩基の代表的例は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２‐ジエチルアミノエタノール、２‐ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリニウム、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンである。
置換基の性質に応じて、式（Ｉ）の化合物が生理的に許容可能な有機酸または塩基とエステルを形成することができる。
本発明の化合物はまた、請求項に記載される式（Ｉ）で表される化合物のプロドラック、立体異性体、エナンチオマーおよび薬学的に許容可能な塩類またはエステルを含む。式（Ｉ）の化合物のプロドラックは、実質的に不活性形態の物質であり、これを生物に投与した際に式（Ｉ）の化合物に代謝される。
「薬学的に許容可能」および「生理的に許容可能」の用語は、任意特定の制限をすることなく、生物に投与すべき医薬品組成物を調製するのに適したあらゆる材料を規定することを目的とする。
本発明の式（Ｉ）に係る化合物は、ケモカインＭＣＰ−１、サイトカインｐ４０、サブユニットｐ４０（サイトカインＩＬ−１２およびＩＬ−２３の産出に関連する）およびレセプターＣＸ３ＣＲ１の発現に基づく疾患（または病理）の治療に活性である医薬品組成物の製造のために使用することができる。
好ましくは、ＭＣＰ−１およびＣＸ３ＣＲ１の発現と関連する病理は、関節疾患、腎臓病、心臓血管疾患、代謝性症候群、肥満、糖尿病、インスリン耐性および癌である。
特に、ＭＣＰ−１の発現と関連する病理は、慢性関節リウマチ、ウイルス感染によって誘発される関節炎、乾癬性関節炎、関節症、ループス腎炎、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、多発性嚢胞腎、間質性肺疾患、繊維症、多発性硬化症、アルツハイマー病、ＨＩＶ関連の認知症、過敏性皮膚炎、乾癬、脈管炎、再狭窄、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、急性の冠状動脈疾患、アデノーマ、癌腫および転移、代謝病ならびに、例えば血管形成術、動脈切除、循環回復法、移植、臓器移植、組織移植および人工器官の埋め込みのような外科的関与後の合併症である。
特に、ＣＸ３ＣＲ１の発現に伴う病理は、慢性関節リウマチ、ループス腎炎、糖尿病性腎障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、冠状動脈障害、再狭窄、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症ならびに、例えば血管形成術、動脈切除および循環回復技術のような外科的関与後の合併症である。
好ましくは、ｐ４０、ひいてはＩＬ−１２およびＩＬ−２３の発現に関連する病理は、自己免疫疾患、例えば慢性的変性の炎症性の疾患および癌である。
特に、例えば、ｐ４０の発現に関連する病理は、慢性関節リウマチ、乾癬、腎炎、糖尿病、紅斑性狼瘡、糖尿病、クローン病、ならびにコロン癌腫、乳癌、肺癌腫および前立腺癌腫および皮膚のような腫瘍ならびに中枢神経系新形成である。
本発明の医薬品組成物は、式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラックの有効量と、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む適当な投薬形態で調製されるのが好ましい。
従来技術で既知の薬学的に許容可能な賦形剤の例は、例えば、流動促進剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、希釈液、調味料、着色剤、流動化剤、潤滑剤、保存剤、湿潤剤、吸収剤および甘味料である。
薬学的に許容可能な賦形剤の有用な例は、ラクトース、グルコースまたはスクロースのような糖類、トウモロコシ澱粉およびジャガイモ澱粉のような澱粉、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなセルロールおよびそれの誘導体、トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、カカオ脂、ワックス、落花生油、綿実油、紅花油、胡麻油、オリーブ油、とうもろこし油およびダイズ油のような油、プロピレングリコールのようなグリコール、グリセリンのようなポリオール、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル、天草等である。
適当な投薬形態の例は、経口投与用の錠剤、カプセル、コーティング錠、顆粒、溶液およびシロップ；経皮投与用の医薬用絆創膏、溶液、ペースト、クリームおよび軟膏；直腸投与用の座薬および注射またはエアゾール投与用の滅菌溶液である。
他の適当な投薬形態は、経口または注射経路のいずれかのための持続性形態およびリポソームに基づく形態である。
かかる投薬形態はまた、保存剤、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、浸透圧調節剤機、乳化剤、甘味料、着色剤、調味料等のような他の従来の成分を含むことができる。
特定の治療法で必要なとき、本発明の医薬品組成物は同時投与が有用である他の薬理学的に活性な成分を含むことができる。
本発明の医薬品組成物における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラックの量は、既知の因子、例えば治療すべき病理のタイプ、疾患の重篤性、患者の体重、投薬形態、投与の選択される経路、１日の投与回数および式（Ｉ）の選択化合物の有効性の関数として広範囲で変えることができる。しかしながら、最適量は、当業者によって簡単かつ日常的に決定することができる。
一般に、本発明の医薬品組成物における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラックの量は、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の間の投与レベルを確保するようなものである。投与レベルは、好ましくは０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
本発明の医薬品組成物の投薬形態は、混合、造粒、打錠、溶解、滅菌などを含む薬剤師によく知られた技術に従って調製することができる。
ＭＣＰ−１およびＣＸ３ＣＲ１に対する本発明の化合物の活性を、「リアルタイム」ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現分析の技術によってヒト単核細胞おいて生体外で、また免疫酵素試験によるタンパク質産出分析によって立証した。当業者に既知なように、上述した実験的なモデルは、ＭＣＰ−１の発現および産出ならびにＣＸ３ＣＲ１の発現に対して化合物の活性を検査するのに有用であると考慮される。その結果、上述したモデルは、ＭＣＰ−１の発現および産出、ＣＸ３ＣＲ１の発現ならびに単核細胞およびマクロファージに豊富な浸潤物の存在による炎症性疾患によって特徴づけられる病理の治療のためヒトにおける活性の予測として考慮することができる。
ｐ４０での本発明の化合物の活性を、「リアルタイム」ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現分析技術によってヒト単球において生体外で立証した。当業者に既知であるように、上述した実験的なモデルはｐ４０の発現に関して化合物の活性を検査するために有用であり、ｐ４０の発現によって特徴づけられる病理の治療に関するヒトの活性の予測として考慮することができる。
一般式（Ｉ）の化合物の調製は、以下の手順のうちの１つに従って実行することができる。
方法Ａ：
方法Ａにおいて、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物と反応する。置換基Ｒ１〜Ｒ８、ＡおよびＹは、式（Ｉ）の化合物で予め述べたものと同じ意味を有し、Ｑがハロゲン、ＣＨ３ＳＯ３−およびｐ−ＣＨ３ＰｈＳＯ３−からなる群から選択した脱離基を示す。
方法Ａは従来の技術に従って実行することができる。例えば、式（ＩＩＩ）のアルコールを、それぞれ、式（ＩＶ）の誘導体と反応させる。好ましくは、Ｑは塩素原子、臭素原子およびメタンスルホニル基からなる群から選択した脱離基である。反応を、適切な塩基の存在下、および適切な溶媒内で実行する。使用した好ましい塩基は、ＮａＨ、ブチルリチウムおよびリチウムジイソプロピルアミドであり、この種の反応で適切な溶媒は、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは１，４−ジオキサンのような極性非プロトン溶媒である。反応温度は、室温と使用した溶媒の還流温度との間の温度である。この種類の反応は、数時間から数日まで続くことができる。
方法Ｂ：
方法Ｂにおいて、一般式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物と反応する。置換基Ｒ１〜Ｒ８、ＡおよびＹは、式（Ｉ）の化合物で予め述べたものと同じ意味を有し、Ｑがハロゲン、ＣＨ３ＳＯ３−およびｐ−ＣＨ３ＰｈＳＯ３−からなる群から選択した脱離基を示す。
方法Ｂは従来の技術に従って実行することができる。例えば、式（ＶＩ）のアルコールを、それぞれ、式（Ｖ）の誘導体と反応させる。好ましくは、Ｑは塩素原子、臭素原子およびメタンスルホニル基からなる群から選択した脱離基である。反応を、適切な塩基の存在下、および適切な溶媒内で実行する。使用した好ましい塩基は、ＮａＨ、ブチルリチウムおよびリチウムジイソプロピルアミドであり、この種の反応で適切な溶媒は、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは１，４−ジオキサンのような極性非プロトン溶媒である。反応温度は、室温と使用した溶媒の還流温度との間の温度である。この種類の反応は、数時間から数日まで続くことができる。
方法Ｃ：
方法Ｃにおいて、一般式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物と反応する。置換基Ｒ１〜Ｒ８、ＡおよびＹは、式（Ｉ）の化合物で予め述べたものと同じ意味を有し、Ｔが水素またはアルキル基であることができる。
方法Ｃは従来の技術に従って実行することができる。
Ｔが水素である場合には、この方法は塩化チオニルのようなカルボン酸を活性化する適切な薬剤および非プロトン溶媒の使用を含む。好ましくは、使用される溶媒は、トルエン、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンである。反応は塩基の存在下で実行することができ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基、またはナトリウムメトキシドのような無機塩基のいずれかであることができる。好ましくは、反応を、０℃と使用した溶媒の還流温度との間の温度で実行する。この反応時間は、一般に１〜２４時間に及ぶ。
Ｔがアルキル基である場合には、この方法は、ナトリウムメトキシドまたはＮａＯＨのような適切な無機塩基および一般式（Ｘ）の過剰のアミンの使用を含む。反応を、その物理状態がこの可能性になる場合には、通常、適切な非プロトン溶媒、好ましくはトルエンもしくはジオキサン、または同様の反応性アミン（Ｘ）を使用して実行することができる。反応を室温以上の温度で好ましくは実行して、数時間から数日までに及び。
次の実施例は、本発明を例示することを目的とするものであり、いかなる形であれそれを限定するものではない。
調製例
下記の表Ａに記載した式（Ｉ）の化合物を、上述の製造方法を使用して調製した。
表Ａのほとんどの化合物の調製の詳細を以下に示す。残りの化合物を、適当な開始薬剤および試薬を用いて同様の技術によって調製した。
化合物９の調製
２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパンアミド
９ａ）メチル２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパノ酸塩
２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン酸（２０ｇ；０．０６２ｍｏｌ）［欧州特許出願３８２２７６号明細書にて記載されように調製］のメタノール（３００ｍＬ）の懸濁液を、ガス状のＨＣｌで、４時間０℃で処理した。次いで、この混合物を水（５００ｍＬ）に注入して、生産物をジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、５％の炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）、次に水（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣をヘキサンから結晶化によって精製した。
メチル２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチル−プロパン酸塩１８．５ｇを得た。
融点＝６６〜６７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５６（ｓ，６Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），７．０−７．４（ｍ，８Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，１Ｈ）
９ｂ）２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパンアミド
室温で撹拌したメチル２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン酸（１５ｇ；０．０４４ｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液を、４８時間、ガス状のＮＨ３で処理した。それから溶媒は減圧下で蒸発し、粗残渣を酢酸エチルから結晶化によって精製した。
２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパンアミド７．３ｇを得た。
融点＝１１１〜１１２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５８（ｓ，６Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．６４（ｂｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｓ，１Ｈ），７．０８−７．４３（ｍ，８Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ）
化合物１０の調製
２［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
１０ａ）メチル２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−プロパン酸メチル
２［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン酸（２０ｇ；０．０６２ｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）の懸濁液を、ガス状のＨＣｌで、４時間０℃で処理した。それから混合物を水（５００ｍＬ）内に注入して、生産物をジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、５％の炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）、次に水（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗残渣をヘキサンから結晶化によって精製した。
このようにして、メチル２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン酸１８．５ｇを得た。
融点＝６６〜６７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５６（ｓ，６Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），７．０−７．４（ｍ，８Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，１Ｈ）
１０ｂ）２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
ＫＯＨ（９．７ｇ、０．１７３ｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）の溶液を、室温で、塩酸ヒドロキシルアミン（８．０ｇ，０．１１５ｍｏｌ）のメタノール（４５ｍＬ）の溶液に加えた。結果として生じた混合物を、３０分間０℃で撹拌して、次いで濾過して、その溶液を、メチル２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン酸（１９ｇ、０．０５７ｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を、７２時間室温で撹拌した。反応を、減圧下で溶媒を濃縮し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で水（１００ｍＬ）内に溶解した残渣を洗浄することによって完了した。水層を２Ｎ ＨＣｌで酸性化して、生産物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を減圧下で濃縮して、結果として生じる粗残渣を１／１ヘキサン／酢酸エチルの混合物から二回の結晶化によって精製した。
２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド６ｇを得た。
融点＝１１５〜１１６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５８（ｓ，６Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．４１（ｍ，８Ｈ），８．１０（ｂｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），１０．０５（ｂｓ，１Ｈ）
化合物１１の調製
２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパノヒドラジド
８０℃で撹拌した１Ｍのヒドラジン水和物（１００ｍＬ、０．１００ｍｏｌ）の溶液に、少量(portionwise)のメチル２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−プロパン酸メチル（２０ｇ、０．０６０ｍｏｌ）を添加した。添加が終了した時点で、混合物を同じ温度で３０分間撹拌して、次いで、２時間１２０℃で加熱した。反応を、混合物を水（６００ｍＬ）で希釈して、ジエチルエーテル（４×２００ｍＬ）で生産物を抽出することによって完了した。次いで混合した有機層を、２Ｎ ＨＣｌ（４×２００ｍＬ）で抽出した。それから酸性の層を、１０Ｎ ＮａＯＨで塩基性のｐＨとし、ジエチルエーテル（４×２００ｍＬ）で再度抽出した。混合した有機層を減圧下で濃縮して、粗残渣を１／１ヘキサン／酢酸エチル混合物から結晶化によって精製した。
２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパノヒドラジド１６ｇを得た。
融点＝９２〜９３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．４１（ｓ，６Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．００；６．９８；０．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３７；６．９８；１．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｔ，Ｊ＝８．１１；０．９１Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）
化合物１２の調製
２−｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパノイル｝ヒドラジンカルボキサミド
室温で撹拌した２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパノ−ヒドラジド（７．０ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の、水（１００ｍＬ）および３Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）の溶液に、ＫＯＣＮ（１．８ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）の溶液を加えた。その混合物を３０分間同じ温度で撹拌して、次いで反応をこのようにして形成した固体から濾過によって完了した。単離された固体を９５°エタノールから結晶化した。
２−｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパノイル｝−ヒドラジンカルボキサミド６．０ｇを得た。
融点＝１７４〜１７５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄθ，δｐｐｍ）：１．４３（ｓ，６Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）
化合物１３の調製
２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−Ｎ−［２（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチルプロパンアミド塩酸塩
欧州特許３８２２７６号明細書に記載のように調製した２−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン酸（１９．５ｇ、０．０６０ｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）の、室温で撹拌した溶液に、トリエチルアミン（８．４ｍＬ、０．０６０ｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を０℃まで冷却して、トルエン（３０ｍＬ）のクロロぎ酸エチル（７．０ｍＬ、０．０７３ｍｏｌ）の溶液を加えた。添加が終了した時点で、混合物を３０分間この同じ温度で撹拌して、次いでトルエン（３０ｍＬ）内に溶解したＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（７．０ｍＬ、０．０６４ｍｏｌ）を加えた。添加が終了した時点で、混合物を２４時間室温で撹拌した。それから混合物を、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈して、１Ｎ ＨＣｌ（４×１５０ｍＬ）によって抽出した。混合した酸性の層を、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄して、次いで、１０Ｎ ＮａＯＨで塩基性のｐＨにして、ジエチルエーテル（４×１５０ｍＬ）で再度抽出した。それから、有機層を、水（２×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、次いで溶媒を減圧下で蒸発した。
得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解して、ＨＣｌのエタノール（約５Ｎ）の溶液で、室温で処理した。このようにして形成した固体を濾過して、９／１酢酸エチル／エタノール混合液から、結晶化によって精製した。
２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−Ｎ−［２（ジメチルアミノ）−エチル］−２−メチルプロパンアミド塩酸塩１２．１ｇを得た。
融点＝１３６〜１３７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５４（ｓ，６Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，６Ｈ），３．０１−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．４１（ｍ，８Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），１２．６８（ｂｓ，１Ｈ）
化合物１４の調製
２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチル−Ｎ−ピリド−２−イルプロパンアミド
２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチル−プロパン酸８ｇ（０．０２４ｍｏｌ）を、３０％のナトリウムメトキシド（４．３３ｍＬ、０．０２４ｍｏｌ）と共に室温で、５分間処理した。それから溶媒を減圧下で蒸発させて、得られた残渣をトルエン（１６０ｍＬ）に懸濁し、次に２−アミノピリジン（６．８ｇ、０．０７２ｍｏｌ）を、室温でそれに加えた。室温で撹拌した混合物に、塩化チオニル（２．１ｍＬ、０．０２９ｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）の溶液をゆっくり加えた。添加が終了した時点で、混合物を２４時間撹拌した。それから産生した固体を濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗残渣を、イソプロパノールから結晶化によって精製した。
２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチル−Ｎ−ピリド−２−イルプロパンアミドｇを得た。
融点＝１２１〜１２２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６５（ｓ，６Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０４；５．７７；２．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，７Ｈ），７．６４−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．２７（ｍ，２Ｈ），９．３２（ｂｓ，１Ｈ）
化合物１５の調製
１−ベンジル−３｛［１，１−ジメチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール
１−メチルピペラジン（０．４５２ｍｏｌ）５０ｍＬを、３０％のナトリウムメトキシド（９ｍＬ、０．０４５ｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）の溶液で、室温で処理した。室温で撹拌した溶液に、メチル２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン酸（１５ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を加えた。混合物を、１８時間の還流で撹拌した。反応を、混合物を水（５００ｍＬ）内に注入してジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で生産物を抽出することによって完了した。混合した有機層を、３Ｎ ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）で抽出した。それから酸性の層を、１０Ｎ ＮａＯＨで塩基性のｐＨにして、ジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、１／３ヘキサン／酢酸エチル混合物により、結晶化によって精製した。
このようにして１−ベンジル−３−｛［１，１−ジメチル−２（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール６ｇを得た。
融点＝９７〜９８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６０（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．４７（ｍ，４Ｈ），３．４７−４．１６（ｍ，４Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），７．０９−７．３８（ｍ，８Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）
化合物２６の調製
Ｎ−｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパノイル｝グリシン
グリシンエチルエステル４．１７ｇ（０．０４０ｍｏｌ）を、３０％のナトリウムメトキシドのメタノール（０．４６ｍＬ）の溶液で室温で処理して、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン酸（１０ｇ、０．０４ｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）の溶液に、室温で撹拌しながら加えた。それから混合物を０℃まで冷却して、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６．７３ｇ、０．０３３ｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）の溶液をそれに加えた。混合物を、２４時間室温で撹拌した。
この反応を、このようにして形成した固体を濾過して減圧下で溶媒を濃縮することによって完了した。粗残渣を、１／１ヘキサン／酢酸エチル混合物の溶離液を使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。
得られた生産物を水（１００ｍＬ）に懸濁して、ＮａＯＨ（１．２８ｇ、０．０３２ｍｏｌ）をそれに加えた。混合物を、１６時間５０℃で撹拌して、次いで、冷却して濃ＨＣｌで酸性化した。このようにして得られた固体を、エタノールから結晶化によって精製した。
Ｎ−｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパノイル｝グリシン５．２ｇを得た。
融点＝１５７〜１５８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５５（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝５．７４Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），７．０−７．４（ｍ，８Ｈ），７．６（ｂｔ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），１０．３８（ｂｓ，１Ｈ）
化合物２７の調製
２［（１−ベンジル−１Ｈの−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルＮ’−フェニルプロパノヒドラジド
２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン酸２４ｇ（０．０７４ｍｏｌ）を、３０％のナトリウムメトキシドのメタノール（１３ｍＬ、０．０７４ｍｏｌ）の溶液で、１０分間室温で処理し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエン（２４０ｍＬ）で懸濁し、フェニルヒドラジン（２９．１ｍＬ、０．２９６ｍｏｌ）をそれに加えた。混合物に、この同じ温度で撹拌しながら、塩化チオニル（６．３ｍＬ、０．０８８ｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）の溶液を、ゆっくり加えた。添加が終了した時点で、混合物を２４時間撹拌した。
次いで、形成した固体を濾過して、溶媒を減圧の下で蒸発した。粗残渣を、ヘキサン（３×１００ｍＬ）および１０／１ヘキサン／酢酸エチル混合物（３０ｍＬ）で洗浄した。
得られた粗残渣を、イソプロパノールにより連続した結晶化によって精製した。
２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチル−Ｎ’−フェニル−プロパンヒドラジド１１ｇを得た。
融点＝１２４〜１２５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６１（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｂｄ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．７−７．０（ｍ，３Ｈ），７．１−７．４（ｍ，１３Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ１，Ｊ２＝７．７８；１．１９Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｂｄ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ，１Ｈ）
化合物２８の調製
１−ベンジル−３――［（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）メチル］−１Ｈ−インダゾール
２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン酸７２ｇ（０．２２２ｍｏｌ）を、３０％のナトリウムメトキシド（３９ｍＬ；０．２２２ｍｏｌ）のメタノール溶液で、１０分間室温で処理して、次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を無水のトルエン（７５０ｍＬ）で懸濁した。懸濁液に、室温で撹拌して、モルホリン（７７．６ｍＬ；０．８８８ｍｏｌ）を加えて、次に塩化チオニル（１９．３ｍＬ；０．２６６ｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）の溶液をゆっくり添加した。混合物を２４時間撹拌して、次いで反応を、このようにして形成した固体を濾過することによって完了した。溶液を減圧下で濃縮して、得られた粗残渣をイソプロパノールにより結晶化によって精製した。
１−ベンジル−３−［（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）メチル］−１Ｈ−インダゾール１４ｇをこのようにして得た。
融点＝１３５〜１３７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄθ，δｐｐｍ）：１．４７（ｓ，６Ｈ），３．１−４．０（２ｂｓ，８Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），７．０−７．９（ｍ，９Ｈ）
化合物２９の調製
２−［（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパンアミド
２９ａ）１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ベンジル
５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２１．５ｇ；０．１１ｍｏｌ）および６０％ＮａＨ（１０．５ｇ；０．４４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍＬ）の懸濁液を、１時間７０℃で撹拌した。それから塩化ベンジル（３２．９ｇ；０．２６ｍｏｌ）をゆっくり懸濁液に加え、混合物を４時間７０℃で撹拌した。反応を、室温に混合物を冷却して、混合物を水および氷に注入することによって完了した。生産物を、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）によって抽出した。混合した有機層を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残渣を、９５°エタノールにより連続して結晶によって精製して、１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ベンジル１８ｇを１０７〜１０９℃の融点で生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：３．７８（ｓ，３Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），６．９−７．６（ｍ，１３Ｈ）
２９ｂ）（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール
室温で撹拌した１−ベンジル−５−メトキシ−１−インダゾール−３−カルボン酸ベンジル（１７．７ｇ；０．０５ｍｏｌ）、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１７０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３．８ｇ；０．１ｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加が終了した時点で、懸濁液を２４時間の還流で撹拌した。反応を、水（４０ｍＬ）および５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えることにより、過剰なＬｉＡｌＨ４を消失させことによって完了した。有機層を分離して、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗残渣を、９５°エタノールにより結晶化によって精製して、（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール１４ｇを融点９７〜９８℃得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：３．３（ｂｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、６．９−７．５（ｍ、８Ｈ）
２９ｃ）１−ベンジル−３−（クロロメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール
室温で撹拌した（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール（１８ｇ；０．０７ｍｏｌ）のクロロホルム（２００ｍＬ）の溶液に、ゆっくり塩化チオニル（１５．８ｇ；０．１３ｍｏｌ）を加えた。添加が終了した時点で、溶液を２４時間還流した。それから反応を、室温に混合物を冷却して減圧下で溶媒を蒸発させることによって完了した。それから残渣をトルエンに数回溶解させ、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を、ヘキサンにより結晶化によって精製して、１−ベンジル−３−（クロロメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾールを融点７８〜８０℃で生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、６．９−７．４（ｍ、８Ｈ）
２９ｄ）２−［（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン酸
室温で撹拌した１−ベンジル−３−（クロロメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（２．９５ｇ；０．０１ｍｏｌ）およびエチル ３−ヒドロキシ−３−酪酸メチル（１．９８ｇ；０．０１５ｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）を含有する溶液に、６０％のＮａＨ（０．３６ｇ；０．０１５ｍｏｌ）をゆっくり加えた。それから混合物を、２４時間４０℃で加熱した。反応を、室温に懸濁液を冷却して水（２００ｍＬ）を加えることによって完了した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＮａＯＨ（０．８４ｇ； ０．０２１ｍｏｌ）の水（６ｍＬ）および９５°エタノール（６ｍＬ）で、６時間還流で処理した。それから混合物を室温に冷却して水（５０ｍＬ）で希釈した。アルカリ性層をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄して、次に濃ＨＣｌで酸性化して、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。
混合した有機層を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣を、１０／１ヘキサン／酢酸エチル混合物により結晶化によって精製して、２−［（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン酸０．８ｇを、融点１２８〜１３０℃で生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．４４（ｓ、６Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｄｄ（Ｊ＝９．１５）；２．３８Ｈｚ、１つのＨ）、７．１７−７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．４１（ｄ（Ｊ＝２．３８Ｈｚ）１Ｈ）、７．５５（ｄ（Ｊ＝９．１５Ｈｚ）１Ｈ）、１２．７９（ｓ、１Ｈ）
２９ｅ）２［（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパンアミド
生産物を、開始薬剤として２−［（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン酸を使用して、化合物９の調製に記載した手順によって調製した。
化合物３０の調製
２−｛［１（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝−２−メチルプロパンアミド
３０ａ）［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール
６０％ＮａＨ（２．７ｇ； ０．０７ｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）の懸濁液に、１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール（１０ｇ；０．０７ｍｏｌ）を加えた。混合物を沸点の状態にして、１時間の還流で撹拌したままにした。それから４−クロロベンジルクロライド（１４．４ｇ；０．０９ｍｏｌ）を加えた。それから混合物を、４時間の還流で撹拌した。反応を、室温に混合物を冷却して水（５０ｍＬ）を加えることによって完了した。有機層を分離して、２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）および水（５×５０ｍＬ）でそれぞれ洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた粗残渣を、溶離液として３／１ヘキサン／酢酸エチル混合物を使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた生産物を、５／１ヘキサン／酢酸エチル混合物により結晶化して、［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール４．４ｇを得た。
融点＝１０２〜１０４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：３．５（ｂｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．８−７．５（ｍ，７Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）
３０ｂ）２−｛［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝−２−メチルプロパン酸
ＮａＯＨ（１５．６ｇ；０．３９ｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）の懸濁液に、［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール（９．１ｇ；０．０３ｍｏｌ）を加えた。クロロホルム（７．２ｍＬ；０．０９ｍｏｌ）およびアセトン（７．２ｍＬ；０．１ｍｏｌ）の溶液に、混合物をゆっくり加えた。添加によって、溶媒の混合物を還流させた。添加が終了した時点で、混合物を１時間還流した。反応を、室温に混合物を冷却して減圧下で溶媒から蒸発させることによって完了した。結果として生じた粗残渣を、トルエン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解させた。水層を有機層から分離して、それからトルエン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機層を、水（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した水層をヘキサン（２×３０ｍＬ）で洗浄して、それから、２Ｎ ＨＣｌで酸性化して室温で撹拌した。このようにして得た固体を濾過して、最初に５／１水／酢酸混合物、次いでトルエンにより結晶化して、２−｛［１（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝−２−メチルプロパン酸４．０ｇを得た。
融点＝１８６〜１８８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６１（ｓ，６Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），７．０−７．５（ｍ，７Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），１０．３（ｂｓ，１Ｈ）
３０ｃ）２−｛［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝−２−メチルプロパンアミド
生産物を、開始薬剤として２−｛［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝−２−メチルプロパン酸を使用して、化合物９の調製に記載した手順によって調製した。
化合物３１の調製
２−｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝−２−メチルプロパンアミド
３１ａ）［１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール
生産物を、試薬として３，４−塩化クロロベンジルを使用して、実施例３０ａ）に記載した方法によって得た。得られた生産物を、１／１ヘキサン／酢酸エチル混合物により結晶化によって精製した。
融点＝１１８〜１２０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：３．１−３．３（ｍ，１Ｈ），４．９−５．２（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ１，Ｊ２＝８．２７；２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．５（ｍ，５Ｈ），７．８２（ｄｔ，Ｊ１，Ｊ２＝８．０１；０．９３，１Ｈ）
３１ｂ）２−｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝−２−メチル−プロパン酸
生産物を、開始薬剤として［１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）］メタノールを使用して、実施例３０ｂ）に記載した方法によって得た。得られた生産物を、トルエンにより結晶化によって精製した。
融点＝１７４〜１７６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．４４（ｓ，６Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），１２．８１（ｂｓ，１Ｈ）
３１ｃ）２−｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝−２−メチルプロパンアミド
生産物を、開始薬剤として２−｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝−２−メチルプロパン酸を使用して、化合物９の調製に記載した手順によって調製した。
化合物３４の調製
２−［（１−ベンゾイル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
３４ａ）（１−トリチルインダゾール−３−イル）メタノール
室温で撹拌した１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイソブチル（２８０ｇ；１．２８ｍｏｌ）のクロロホルム（２Ｌ）溶液を含有する溶液に、トリエチルアミン（３００ｍＬ；２．１６ｍｏｌ）およびトリフェニルクロロメタン（４００ｇ；１．４ｍｏｌ）を加えた。溶液を４日間室温で撹拌して、それから水（５００ｍＬ）を加えた。有機層を分離して減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を、次の工程で更なる精製することなく使用した。
室温で撹拌した粗１−トリチルインダゾール−３−カルボキシイソブチル（１８０ｇ；０．３９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１８ｇ；０．４８ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）の懸濁液をゆっくり加えた。添加が終了した時点で、混合物を３０分間室温で撹拌して、それから反応を、０℃まで混合物を冷却して水（４０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）を連続して加えることによって完了した。このようにして形成した固体を濾過して、溶液を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を、１／１ヘキサン／酢酸エチル混合物により結晶化によって精製した。（１−トリチルインダゾール−３−イル）メタノール１２０ｇを得た。
融点＝１９２〜１９３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；δｐｐｍ）：２．５１（ｔ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ），６．２−６．５（ｍ，１Ｈ），６．９−７．４（ｍ，１７Ｈ），７．６−７．８（ｍ，１Ｈ）
３４ｂ）２（１−トリチルインダゾール−３−イルメトキシ）−２−メチルプロパン酸
室温で撹拌した（１−トリチルインダゾール−３−イル）メタノール（７８ｇ； ０．２０ｍｏｌ）、アセトン（２６０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（７６ｇ；１．９ｍｏｌ）および、ゆっくりと１／１クロロホルム／アセトン混合液（１００ｍＬ）を加えた。反応は発熱性であり、添加速度を沸点の近くの反応温度を保つために調整した。添加の終了の３０分後に、反応を、室温に混合物を冷却して減圧下で溶媒から蒸発させることによって完了した。残渣を、水（５００ｍＬ）に溶解してジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。それから水層を濃ＨＣｌで酸性化して、生産物をトルエン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を減圧下で濃縮して、得られた粗残渣を、３／７ヘキサン／酢酸エチル混合物により結晶化によって精製して、２−（１−トリチルインダゾール−３−イルメトキシ）−２−メチルプロパン酸２２ｇを得た。
融点＝１７９〜１８０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３（δｐｐｍ））：１．５３（ｓ、６Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、６．３−６．５（ｍ、１Ｈ）、６．９−７．５（ｍ、１７Ｈ）、７．８−８．０（ｍ、１Ｈ）、９．３（ｂｓ、１Ｈ）
３４ｃ）２−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメトキシ）−２−メチルプロパン酸
室温で撹拌した２−（１−トリチルインダゾール−３−イルメトキシ）−２−メチルプロパン酸（８３ｇ；０．１７４ｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（９００ｍＬ）の溶液に、ｐ‐トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）（５０ｇ；０．２９ｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で３０分間撹拌して、それから５Ｎ ＮａＯＨ（４００ｍＬ）内に注入した。
有機層を分離して水（３００ｍＬ）で洗浄した。混合した水層を濃ＨＣｌで酸性化して、それから、酢酸エチル（５×３００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を減圧下で蒸発して、結果として生じる粗残渣を１／１ヘキサン／酢酸エチル混合物により結晶化によって精製した。
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメトキシ）−２−メチルプロパン酸４２ｇを得た。
融点＝１３５〜１３７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．４６（ｓ，６Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），７．０−７．６（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）
３４ｄ）２−［（１−ベンゾイル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン酸
室温で撹拌した２（１Ｈ−インダゾール−３−イルメトキシ）−２−メチルプロパン酸（６ｇ；０．０２６ｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．８ｇ；０．０４９ｍｏｌ）を、次いで、ゆっくり塩化ベンゾイル（５ｍＬ；０．０４３ｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）の溶液を加えた。混合物を２４時間室温で撹拌して、次いで水（１Ｌ）内に注入した。それから溶液を、５Ｎ ＮａＯＨで塩基性にｐＨをして、ジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。それからアルカリ性層を濃ＨＣｌで酸性化にして、ジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を減圧下で濃縮して、得られた粗残渣を１／１ヘキサン／酢酸エチル混合物により結晶化によって精製した。２−［（１−ベンゾイル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン酸２ｇを得た。
融点＝１３２〜１３５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６１（ｓ，６Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．６６（ｍ，４Ｈ），８．０２−８．０９（ｍ，３Ｈ），８．６８（ｂｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）
３４ｅ）２−［（１−ベンゾイル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
生産物を、開始薬剤として２−［（１−ベンゾイル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン酸を使用して、化合物１０の調製に記載した手順によって調製した。
２−［（１−ベンゾイル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド０．３４ｇをこのようにして得た。
化合物３５の調製
２｛［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル―メトキシ｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
３５ａ）２−メチル−２−｛［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝−プロパン酸
２−メチル−２−［１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］プロパン酸（２６ｇ；０．０９３ｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、６０％のＮａＨ（１０ｇ；０．２５ｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１０分撹拌した。それから１−クロル−１、２，３，４−テトラヒドロナフタレン（０．２１７ｍｏｌ）を混合物に加え、全てのものを１８時間６０℃で撹拌した。反応を、混合物を水（１Ｌ）内に注入して完了し、次に５Ｎ ＨＣｌで酸性化して、ジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で生産物を抽出した。得られた残渣を、９５°エタノール（１００ｍＬ）に溶解して、１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で２時間の還流で処理した。それから溶液を室温に冷却して、ジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で洗浄した。それからアルカリ性層を、濃ＨＣｌで酸性化して、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を減圧下で濃縮して、得られた粗残渣を酢酸エチルにより結晶化によって精製した。２−メチル−２−｛［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝−プロパン酸３１ｇをこのようにして得た。
融点＝１３２〜１３４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６０（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，６Ｈ），１．８４−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｔ，Ｊ＝１６．５０；４．８５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−３．１２（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），５．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８３；６．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）
３５ｂ）２−｛［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル−メトキシ｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
生産物を、開始薬剤として２−メチル−２−｛［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１）−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝−プロパン酸を使用して、化合物１０の調製に記載した同じ手順を用いて得た。
化合物３６の調製
｛［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド
３６ａ）［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール
６０％のＮａＨ（２．７ｇ； ０．０７ｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）の懸濁液に、１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール（１０ｇ；０．０７ｍｏｌ）を加えた。混合物を沸点にして、１時間の還流で撹拌したままの状態にした。それから４−メトキシベンジルクロライド（１４ｇ； ０．０９ｍｏｌ）を加えた。それから混合物を４時間の還流で撹拌した。反応を、室温に混合物を冷却して水（５０ｍＬ）を加えることによって完了した。有機層を分離して、２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）および水（５×５０ｍＬ）でそれぞれ洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた粗残渣を、溶離液として３／２ヘキサン／酢酸エチル混合物を使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた生産物を５／１ヘキサン／酢酸エチル混合物により結晶化して、［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール５．１ｇを、９５〜９７℃の融点で生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：３．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），６．５−６．８（ｍ，２Ｈ），６．９−７．４（ｍ，７Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）
３６ｂ）｛［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝酢酸
［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール（６ｇ；０．０２２ｍｏｌ）、ブロモ酢酸（４ｇ；０．０３ｍｏｌ）および５０％のＮａＨ（３ｇ；０．０６６ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１７０ｍＬ）を含有する懸濁液を、７２時間還流で撹拌した。それから、反応を、水および氷（３００ｍＬ）で懸濁液を希釈して、ジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で水層を洗浄することによって完了した。水層を濃ＨＣｌで酸性化した。このようにして形成した固体を濾過して、イソプロパノールにより結晶化によって精製した。｛［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝酢酸４．５ｇをこのようにして得た。
３６ｃ）｛［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド
生産物を、開始薬剤として、｛［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝酢酸を使用して、化合物１０の調製で記載した方法で得た。
化合物３９の調製
｛２−［（１−ベンジル−１Ｈの−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロポキシ｝アセトアミド
３９ａ）２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン−１−オル
室温で撹拌したＬｉＡｌＨ４（４．４８ｇ；０．１１８ｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）の懸濁液に、欧州特許０３８２２７６号明細書に記載される方法に従って調整した２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパノ酸メチル（２０ｇ；０．０６ｍｏｌ）の、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液をゆっくり加えた。添加が終了した時点で、混合物を３０分間室温で撹拌して、次いで反応を１０Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を加えることによって完了した。溶媒を減圧下で蒸発させ、油状残渣を１９０℃、０．０１ｍｍＨｇで蒸留によって精製した。このようにして得られる固体生成物を、イソプロパノールにより結晶化した。
２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン−１−オル１１ｇをこのようにして得た。
融点＝５２〜５３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３４（ｓ，６Ｈ），２．５０（ｂｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０４；６．２１；１．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３８（ｍ，７Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝８．０８；１．００Ｈｚ，１Ｈ）
３９ｂ）｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロポキシ｝酢酸
室温で撹拌した２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン−１−オル（１１．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）の溶液に、６０％の水素化ナトリウム（１．６ｇ、０．０４ｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間沸点で加熱して、次いで、室温に冷却して、ブロモ酢酸エチル（７．４ｇ、０．０４４ｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）の溶液をそれにゆっくり加えた。添加が終了した時点で、混合物を更に２時間還流した。反応を、室温に冷却して、減圧下で溶媒により蒸発させることによって完了した。残渣を２Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、生産物をジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を減圧下で濃縮した。
粗残渣を、ＮａＯＨ（１．９ｇ、０．０４５ｍｏｌ）の１／１水／エタノール混合液（１６０ｍＬ）の溶液に溶解した。それから混合物を２時間還流で撹拌した。反応を減圧下で溶媒を濃縮することによって完了し、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解してジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。それからアルカリ性層を濃ＨＣｌで酸性化にして、形成された固体を濾過した。生産物を、１／２ヘキサン／酢酸エチル混合物により、二回の結晶化によって精製した。｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロポキシ｝酢酸４．６ｇをこのようにして得た。
３９ｃ）｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロポキシ｝アセトアミド
生産物を、開始薬剤として｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロポキシ｝酢酸を使用して、化合物９の調製に記載した手順によって調製した。
化合物４０の調製
｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロポキシ｝−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド
生産物を、開始薬剤として｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロポキシ｝酢酸を使用して、化合物１０の調製に記載した手順によって調製した。
化合物４１の調製
（２−｛［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝−２−メチルプロポキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド
４１ａ）［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール
６０％ＮａＨ（２．７ｇ； ０．０７ｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）の懸濁液に、１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール（１０ｇ；０．０７ｍｏｌ）を加えた。混合物を沸点にして、１時間の還流で撹拌した状態にした。それから４−メトキシベンジルクロライド（１４ｇ；０．０９ｍｏｌ）を加えた。それから混合物を４時間の還流で撹拌した。反応を、室温に混合物を冷却して水（５０ｍＬ）を加えることによって完了した。有機層を分離して、２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）および水（５×５０ｍＬ）でそれぞれ洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた粗残渣を、溶離液として３／２ヘキサン／酢酸エチル混合物を使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた生産物を、５／１ヘキサン／酢酸エチル混合物により結晶化して、［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール５．１ｇを融点９５〜９７℃で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：３．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），６．５−６．８（ｍ，２Ｈ），６．９−７．４（ｍ，７Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）
４１ｂ）２−｛［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ］−２−メチルプロパン酸
ＮａＯＨ（１５．６ｇ；０．３９ｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）の懸濁液に、［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール（８．７ｇ；０．０３ｍｏｌ）を加えた。その混合物に、クロロホルム（７．２ｍＬ；０．０９ｍｏｌ）およびアセトン（７．２ｍＬ；０．１ｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。添加によって、溶媒の混合物で還流をさせた。添加が終了した時点で、混合物を１時間還流した。反応を、室温に混合物を冷却して減圧下で溶媒により蒸発することによって完了した。結果として生じる粗残渣を、トルエン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解した。水層を、有機層により分離して、次いでトルエン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機層を、水（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した水層をヘキサン（２×３０ｍＬ）で洗浄して、次いで、２Ｎ ＨＣｌで酸性化して室温で撹拌した。このようにして得られた固体を濾過して、最初に５／１水／酢酸混合物を、次いでトルエンにより結晶して、２−｛［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝−２−メチルプロパン酸４．８ｇを、融点１６９〜１７１℃で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．４４（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．１４；１．０１Ｈｚ，１Ｈ），１２．７６（ｓ，１Ｈ）
４１ｃ）２−｛［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝−２−メチルプロパン−１−オル
生産物を、開始薬剤として２−｛［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝−２−メチルプロパン酸を使用して、化合物３９ａの調製で記載した方法によって得た。
４１ｄ）（２−｛［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝−２−メチルプロポキシ）酢酸
生産物を、開始薬剤として２−｛［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝−２−メチルプロパン−１−オルを使用して、化合物３９ｂの調製で記載した方法によって得た。
４１ｅ）（２−｛［１（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝−２−メチルプロポキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド
生産物を、開始薬剤として（２−｛［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝−２−メチルプロポキシ）酢酸を使用して、化合物１０の調製で記載した方法によって得た。
化合物４２の調製
２−｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］エトキシ｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
４２ａ）２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］エタノール
室温で撹拌したＮａＯＨ（２．８ｇ；０．０７ｍｏｌ）のエチレングリコール（１５０ｍＬ）の溶液に、欧州特許０３８２２７６号明細書に記載したように調製した１−ベンジル−３−クロロメチルインダゾール（１７．６ｇ；０．０７ｍｏｌ）を加えた。溶液を４時間１３０℃で加熱して、次いで室温に冷却して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（１００ｍＬ）に溶解させ、生産物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を減圧下で濃縮して、得られた粗残渣を約１／１ヘキサン／酢酸エチル混合物により結晶化によって精製した。
２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］エタノール１３．８ｇをこのようにして得た。
融点＝６７〜６９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．１５（ｂｓ，１Ｈ），３．６１−３．８２（ｍ，４Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．３８（ｍ，８Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝８．１５；０．９７Ｈｚ，１Ｈ）
４２ｂ）２−｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］エトキシ｝−２−メチルプロパン酸
室温で撹拌した２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］エタノール（３５ｇ、０．１２４ｍｏｌ）およびＮａＯＨ（６３ｇ、１．５７ｍｏｌ）の、アセトン（１８０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物に、１／１クロロホルム／アセトン混合液（８０ｍＬ）ゆっくり加えた。添加の間に、温度を還流点まで上昇させた。添加が終了した時点で、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解させ、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を氷酢酸で酸性化して、次いでジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を、１／１ヘキサン／酢酸エチル混合物により結晶化によって精製した。
２−｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］エトキシ｝−２−メチル−プロパン酸１２．４ｇを得た。
融点＝９４〜９５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：１．４３（ｓ、６Ｈ）、３．５６−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．７１（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、７．１３−７．３９（ｍ、８Ｈ）、７．８３（ｄｔ（Ｊ＝８．０５）；０．８２Ｈｚ、１つのＨ）、９．６０（ｂｓ、１Ｈ）
４２ｃ）２−｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］エトキシ｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
生産物を、開始薬剤として２−｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］エトキシ｝−２−メチルプロパン酸を使用して、化合物３４ｅ）の調製で記載した方法によって得た。
化合物４３の調製
２−｛３−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］プロポキシ｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
４３ａ）３−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−プロパンジ−１−オル
室温で撹拌したＮａＯＨ（２．８ｇ；０．０７ｍｏｌ）の１，３−プロパンジオール（１５０ｍＬ）の溶液に、欧州特許０３８２２７６号明細書に記載したように調製した１−ベンジル−３−クロロメチルインダゾール（１７．６ｇ；０．０７ｍｏｌ）を加えた。溶液を４時間１３０℃で加熱して、次いで室温に冷却して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（１００ｍＬ）に溶解させ、生産物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を減圧下で濃縮して、得られた粗残渣を、溶離液として約１／１ヘキサン／酢酸エチル混合物を使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。
３−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］プロパン−１−オル１０．５ｇをこのようにして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８５（ｑ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｂｓ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，４Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），７．０−７．４（ｍ，８Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ，１Ｈ）．
４３ｂ）２−｛３−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］プロポキシ｝−２−メチルプロパン酸
生産物を、開始薬剤として３−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］プロパン−１−オルを使用して、実施例４２ｂ）に記載した方法によって得た。生産物を、７／３ヘキサン／酢酸エチル混合物により、二回の結晶化によって精製した。
融点＝５７〜５９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２５（ｓ，６Ｈ），１．７２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．００；７．００；０．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３７；７．００；０．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｔ，Ｊ＝８．０５；０．９１Ｈｚ，１Ｈ），１２．４６（ｓ，１Ｈ）
４３ｃ）２−｛３−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］プロポキシ｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
生産物を、開始薬剤として２−｛３−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］プロポキシ｝−２−メチルプロパン酸を使用して、化合物１０の調製に記載した方法によって得た。
化合物４６の調製
｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］エトキシ｝アセトアミド
４６ａ）２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］エタノール
室温で撹拌したＮａＯＨ（２．８ｇ；０．０７ｍｏｌ）のエチレングリコール（１５０ｍＬ）の溶液に、欧州特許０３８２２７６号明細書にて記載したように調製した１−ベンジル−３−クロロメチルインダゾール（１７．６ｇ；０．０７ｍｏｌ）を加えた。溶液を４時間１３０℃で加熱して、次いで室温に冷却して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（１００ｍＬ）に溶解して、生産物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣を約１／１ヘキサン／酢酸エチル混合物により結晶化によって精製した。
２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］エタノール１３．８ｇをこのようにして得た。
融点＝６７〜６９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．１５（ｂｓ，１Ｈ），３．６１−３．８２（ｍ，４Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．３８（ｍ，８Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝８．１５；０．９７Ｈｚ，１Ｈ）
４６ｂ）｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］エトキシ｝酢酸
室温で撹拌した２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］エタノール（１１．２８ｇ、０．０４ｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）の溶液に、６０％の水素化ナトリウム（１．６ｇ、０．０４ｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間沸点で加熱して、次いで室温に冷却して、ブロモ酢酸エチル（７．４ｇ、０．０４４ｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）の溶液をそれにゆっくり加えた。添加が終了した時点で、混合物を更に２時間還流した。反応を、室温に冷却して減圧下で溶媒により蒸発させることによって完了した。残渣を２Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）に溶解して、生産物をジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を減圧下で濃縮した。
粗残渣は、ＮａＯＨ（１．９ｇ、０．０４５ｍｏｌ）の１／１水／エタノール混合液（１６０ｍＬ）の溶液に溶解させた。それから混合物を２時間の還流で撹拌した。反応を減圧下で溶媒を濃縮することによって完了して、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解してジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。それからアルカリ性層を濃ＨＣｌで酸性化して、形成した固体を濾過した。生産物を、１／３ヘキサン／酢酸エチル混合物により、二回の結晶化によって精製した。
｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］エトキシ｝酢酸５．８ｇを得た。
融点＝１０１〜１０３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：３．６６−３．７９（ｍ，４Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｂｓ，１Ｈ），７．１４−７．４０（ｍ，８Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝８．１１；０．９９Ｈｚ，１Ｈ）
４６ｃ）｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］エトキシ｝アセトアミド
生産物を、開始薬剤として｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］エトキシ｝酢酸を使用して、化合物９の調製で記載した方法によって得た。
化合物４７の調製
｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］エトキシ｝−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド
生産物を、開始薬剤として｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］エトキシ｝酢酸を使用して化合物１０の調製で記載した方法によって得た。
化合物４８の調製
｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］エトキシ｝アセトヒドラジド
｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］エトキシ｝酢酸（１９ｇ；０．０６ｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）の懸濁液に、ガス状のＨＣｌで、４時間０℃で処理した。それから混合物を水（５００ｍＬ）に注入して、生産物をジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、５％炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）、次いで水（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗残渣をヘキサンにより結晶化によって精製した。２−［（１−ベンゾイル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］酢酸メチル１６ｇをこのようにして得た。
８０℃で撹拌した１Ｍのヒドラジン水和物（１００ｍＬ、０．１００ｍｏｌ）の溶液に少量ずつ(portion wise)２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−酢酸メチル（１９ｇ、０．０６ｍｏｌ）を加えた。添加が終了した時点で、混合物を同じ温度で３０分間撹拌して、次いで２時間１２０℃で加熱した。反応を、混合物を水（６００ｍＬ）で希釈して、生産物をジエチルエーテル（４×２００ｍＬ）で抽出することによって完了した。それから混合した有機層を、２Ｎ ＨＣｌ（４×２００ｍＬ）で抽出した。それから酸性層を、１０Ｎ ＮａＯＨでｐＨを塩基性にして、ジエチルエーテル（４×２００ｍＬ）で再度抽出した。混合した有機層を減圧下で濃縮して、粗残渣を１／１ヘキサン／酢酸エチル混合物により結晶化によって精製した。
２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−アセトヒドラジド１５ｇをこのようにして得た。
実施例１
ヒト単核細胞線におけるＭＣＰ−１の遺伝子発現の分析
リポ多糖類（ＬＰＳ）活性化のＭｏｎｏＭａｃ６細胞によるＭＣＰ−１の発現を阻害する化合物の能力を評価した。細胞を９６ウェルプレート内に５００００細胞／ウェルの濃度に播種した。化合物を表１に示す最大可溶な濃度（３０〜３００μＭの範囲）で試験し、１時間培養した。次いで、細胞をＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍＬ）で４時間活性化した。
総ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙミニキット（Ｑｉａｇｅｎ社）を用いて細胞ペレットから抽出し、ＴａｑＭａｎ Ｒｅｖｅｒｓｅ転写試薬合成キット（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）によって逆転写し、得られたｃＤＮＡをリアルタイムＰＣＲ反応で使用した。増幅を、ＡＢＩ Ｐｒｉｓｍ ７０００配列検出システム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を使用して、以下の温度プロファイル：２分間５０℃、１０分間９５℃および、９５℃で１５秒と６０℃で１分の４５サイクルを適用することによって、９６ウェルプレートで得た。増幅のために、ヒトＭＣＰ−１に特有のプライマーおよびプローブのセットを使用した（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社， ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００２９８２．３）。β−アクチン用のプライマーおよびプローブのセットを、標準化のために試料の内部対照として別のウェルに使用した。反応が起こった時点で、蛍光データが各試料に関して閾値周期（ｃｔ）を算出し、次にΔΔＣｔ方法によって相対的な数量化を行うことによりＡＢＩ Ｐｒｉｓｍ ７０００ ＳＤＳソフトウェアを使用して分析した。
得られた結果を阻害の百分率として示し、下記の表１で照合した。
得られた結果を表１に加えて示すように、化合物は、ヒト単核細胞線におけるＭＣＰ−１のＬＰＳの誘導発現を十分に阻害することができ、２０％〜９９％の間の特定のｍＲＮＡのレベル減少を示した。
実施例２
ヒト単核細胞線におけるＭＣＰ−１の産出の測定
リポ多糖類（ＬＰＳ）活性化ＭｏｎｏＭａｃ６細胞によるタンパク質ＭＣＰ−１の発現を阻害する化合物の能力を評価した。細胞を９６ウェルプレートに５００００細胞／ウェルの濃度で播種した。化合物を表２に示す最大可溶濃度（３０〜３００μＭの範囲）で試験し、１時間培養した。次いで、細胞をＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍＬ）によって２０時間活性化した。
ＭＣＰ−１の産出量を、緩衝剤で適当に希釈した上澄み液において商業的なキット（ＥＬＩＳＡ ＭＣＰ−１／ＪＥ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社）を使用して免疫酵素の試験（ＥＬＩＳＡ）によって測定した。
得られた結果を阻害の百分率として示し、下記の表２で照合した。
得られた結果を表２に加えて示すように、化合物は、ヒト単核細胞線におけるＭＣＰ−１のＬＰＳ−誘導発現を十分に阻害することができ、４８％〜９８％の間の産出したタンパク質のレベル減少を示した。
実施例３
ヒト単核細胞線におけるＣＸ３ＣＲ１の遺伝子発現の分析
リポ多糖類（ＬＰＳ）活性化したＭｏｎｏＭａｃ６細胞によるＣＸ３ＣＲ１の発現を阻害する化合物の能力を評価した。細胞を９６ウェルプレート内に５００００細胞／ウェルの濃度で播種した。化合物を表３に示す最大可溶な濃度（３０〜３００μＭ範囲）で試験し、１時間培養した。次いで、細胞をＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍＬ）で２０時間活性化した。
総ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙミニキット（Ｑｉａｇｅｎ社）を使用して細胞ペレットから抽出し、ＴａｑＭａｎ Ｒｅｖｅｒｓｅ転写試薬合成キット（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）によって逆転写し、得られたｃＤＮＡをリアルタイムＰＣＲ反応で使用した。増幅を、ＡＢＩ Ｐｒｉｓｍ ７０００配列検出システム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を使用して、以下の温度プロファイル：２分間の５０℃、１０分間９５℃、ならびに１５秒間９５℃および１分間の６０℃の４５サイクルを適用することによって、９６ウェルプレートで得た。増幅のために、ヒトＣＸ３ＣＲ１に特有のプライマーおよびプローブのセットを使用した（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社， ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００２９８２．３）。β−アクチン用のプライマーおよびプローブのセットを、標準化のために試料の内部標準として別のウェルに使用した。反応が起こった時点で、蛍光データが各試料に関して閾値周期（ｃｔ）を算出し、次にΔΔＣｔ方法によって相対的な数量化を行うことによりＡＢＩ Ｐｒｉｓｍ ７０００ ＳＤＳソフトウェアを使用して分析した。
得られた結果を阻害の百分率として示し、下記の表３で照合した。
表３で得られた結果を加えて示すように、化合物は、ヒト単核細胞線におけるＣＸ３ＣＲ１のＬＰＳ−誘導発現を十分に阻害することができ、４４％〜１００％の間で特定のｍＲＮＡのレベル減少を示した。
実施例４
ヒト単核細胞線におけるｐ４０の遺伝子発現の分析
リポ多糖類（ＬＰＳ）活性化したＭｏｎｏＭａｃ６細胞によるｐ４０の発現を阻害する化合物の能力を評価した。細胞を９６ウェルプレート内に５００００細胞／ウェルの濃度で播種した。化合物を表４に示す最大可溶な濃度（３０〜３００μＭ範囲）で試験し、１時間培養した。次いで、細胞をＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍＬ）で４時間活性化した。
総ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙミニキット（Ｑｉａｇｅｎ社）を使用して細胞ペレットから抽出し、ＴａｑＭａｎ Ｒｅｖｅｒｓｅ転写試薬合成キット（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）によって逆転写し、得られたｃＤＮＡをリアルタイムＰＣＲ反応で使用した。増幅を、ＡＢＩ Ｐｒｉｓｍ ７０００配列検出システム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を使用して、以下の温度プロファイル：２分間の５０℃、１０分間９５℃、ならびに１５秒間９５℃および１分間６０℃の４５サイクルを適用することによって、９６ウェルプレートで得た。増幅のために、ヒトｐ４０に特有のプライマーおよびプローブのセットを使用した（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社， ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００２１８７．２）。β−アクチン用のプライマーおよびプローブのセットを、標準化のために試料の内部標準として別のウェルに使用した。反応が起こった時点で、蛍光データが各試料に関して閾値周期（ｃｔ）を算出し、次にΔΔＣｔ方法によって相対的な数量化を行うことによりＡＢＩ Ｐｒｉｓｍ ７０００ ＳＤＳソフトウェアを使用して分析した。
得られた結果を阻害の百分率として示し、下記の表４で照合した。
表４で得られた結果を加えて示すように、化合物は、ヒト単核細胞線におけるｐ４０のＬＰＳ−誘導発現を十分に阻害することができ、３３％〜９６％の間で特定のｍＲＮＡのレベル減少を示した。

Claims (26)

  1. 次式（Ｉ）：

    （式中のＡは−Ｘ１−または−Ｘ１−ＯＣ（Ｒ９）（Ｒ１０）−であり、
    Ｘ１は炭素原子１〜５を有するアルキル基で、任意に炭素原子１〜５を有する一つ以上のアルキル基、または炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルコキシ基で置換され、
    Ｒ９およびＲ１０は、互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、または炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルコキシ基であり、
    ＹはＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）Ｏ（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１３）−Ｘ２−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ １３ ）−Ｘ ２ −ＣＯ−Ｘ ３ であり、
    Ｒ１１は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基であるか、またはＲ１１はＲ１２と共に４〜７員環のヘテロ環を形成し、
    Ｒ１２は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基、ＣＯＲ’、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、Ｒ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であるか、またはＲ１２がＲ１１と共に４〜７員環のヘテロ環を形成し、
    Ｒ１３およびＲ１５は互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、または炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルコキシ基であり、
    Ｒ１４は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、アルキルへテロアリール基、ＣＯＲ’、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、Ｒ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であり、
    Ｘ２は炭素原子１〜５を有するアルキル基で、任意に炭素原子１〜５を有する一つ以上のアルキル基、または炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルコキシ基で置換され、
    Ｘ３はＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＯＨまたはＮＨＮＨ２であり、
    Ｒ１およびＲ２は、互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、または炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルコキシ基であり、
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ”、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ’、ニトロおよびトリフルオロメチルであり、Ｒ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であり、
    Ｒ５は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ”、ニトロおよびトリフルオロメチルであるか、またはＲ５がＲ６およびＲ７の一つと共に炭素原子５または６を有する環を形成し、ここでＲ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であり、
    Ｒ６およびＲ７は互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基であるか、若しくは一緒にＣ＝Ｏ基を形成するか、またはＲ６およびＲ７の一つがＲ５と共に炭素原子５または６を有する環を形成する）で表される化合物。
  2. 前記Ｘ１が炭素原子１〜３を有するアルキル基であって、炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルキル基、または炭素原子１または２を有する一つ以上のアルコキシ基で任意に置換されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 前記Ｘ１がＣＨ２基、ＣＨ２ＣＨ２基、Ｃ（ＣＨ３）２基を含む群から選択され、Ｒ９およびＲ１０は互いに同一または異なり、水素またはＣＨ３であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  4. 前記残基ＡがＣＨ２基、ＣＨ２ＣＨ２基、Ｃ（ＣＨ３）２基、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２基およびＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２基からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  5. 前記Ｒ１１は、水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基、または炭素原子１または２を有する一つ以上のアルコキシ基であるか、またはＲ１１はＲ１２と一緒に５または６員環のヘテロ環を形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  6. 前記Ｒ１２は、水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基、炭素原子１または２を有するアルコキシ基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、アルキルへテロアリール基、またはＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、Ｒ’およびＲ”が互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基であるか、またはＲ１２はＲ１１と一緒に５または６員環のヘテロ環を形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  7. 前記Ｒ１３およびＲ１５が互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基、炭素原子１または２を有するアルコキシ基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  8. 前記Ｒ１４が水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、アルキルへテロアリール基、ＣＯＲ’、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、Ｒ’およびＲ”が互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  9. 前記Ｘ２が炭素原子１〜３を有するアルキル基であって、炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルキル基、または炭素原子１または２を有する一つ以上のアルコキシ基で任意に置換されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  10. 前記Ｘ３がＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨおよびＮＨＮＨ２からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  11. 前記Ｒ１およびＲ２が互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基、炭素原子１または２を有するアルコキシ基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  12. 前記Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基、炭素原子１もしくは２を有するアルコキシ基、Ｂｒ、ＣｌもしくはＦ原子、ＯＨ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、またはＮ（Ｒ’）（Ｒ”）基、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ”、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ’であり、Ｒ’およびＲ”が互いに同一または異なり、水素原子および炭素原子１〜３を有するアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  13. 前記Ｒ５は、水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基、炭素原子１または２を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ＯＨ基からなる群から選択されるか、またはＲ５はＲ６およびＲ７の一つと一緒に炭素原子５または６を有する環を形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  14. 前記Ｒ６およびＲ７が互いに同一または異なり、ハロゲン原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基からなる群から選択されるか、若しくは一緒にＣ＝Ｏ基を形成するか、またはＲ６およびＲ７の一つがＲ５と共に炭素原子５または６を有する環を形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  15. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬品組成物。
  16. 前記薬学的に許容可能な塩が、生理的に許容可能な有機もしくは無機酸または塩基との付加塩であることを特徴とする請求項１５に記載の医薬品組成物。
  17. 前記生理的に許容可能な酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、タンニン酸および酒石酸からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の医薬品組成物。
  18. 前記生理的に許容可能な塩基が水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２‐ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の医薬品組成物。
  19. 前記組成物が式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、またはその混合物の立体異性体またはエナンチオマーを含むことを特徴とする請求項１５〜１８のいずれかに記載の医薬品組成物。
  20. 前記薬学的に許容可能な賦形剤が流動促進剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、希釈液、希釈剤、着色剤、流動化剤、潤滑剤、保存剤、湿潤剤、吸収剤および甘味料からなる群から選択されることを特徴とする請求項１５〜１９のいずれかに記載の医薬品組成物。
  21. 次式（Ｉ）：

    （式中のＡは−Ｘ１−または−Ｘ１−ＯＣ（Ｒ９）（Ｒ１０）−であり、
    Ｘ１は炭素原子１〜５を有するアルキル基で、任意に炭素原子１〜５を有する一つ以上のアルキル基、または炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルコキシ基で置換され、
    Ｒ９およびＲ１０は、互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、または炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルコキシ基であり、
    ＹはＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）Ｏ（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１３）−Ｘ２−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ １３ ）−Ｘ ２ −ＣＯ−Ｘ ３ であり、
    Ｒ１１は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基であるか、またはＲ１１はＲ１２と共に４〜７員環のヘテロ環を形成し、
    Ｒ１２は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基、ＣＯＲ’、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、Ｒ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であるか、またはＲ１２がＲ１１と共に４〜７員環のヘテロ環を形成し、
    Ｒ１３およびＲ１５は互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、または炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルコキシ基であり、
    Ｒ１４は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、アルキルへテロアリール基、ＣＯＲ’、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、Ｒ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であり、
    Ｘ２は炭素原子１〜５を有するアルキル基で、任意に炭素原子１〜５を有する一つ以上のアルキル基、または炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルコキシ基で置換され、
    Ｘ３はＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＯＨまたはＮＨＮＨ２であり、
    Ｒ１およびＲ２は、互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、または炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルコキシ基であり、
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ”、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ’、ニトロおよびトリフルオロメチルであり、Ｒ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であり、
    Ｒ５は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ”、ニトロおよびトリフルオロメチルであるか、またはＲ５がＲ６およびＲ７の一つと共に炭素原子５または６を有する環を形成し、ここでＲ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であり、
    Ｒ６およびＲ７は互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基であるか、若しくは一緒にＣ＝Ｏ基を形成するか、またはＲ６およびＲ７の一つがＲ５と共に炭素原子５または６を有する環を形成する）の化合物のＭＣＰ−１、ＣＸ３ＣＲ１およびｐ４０の発現に基づく疾患の治療用の医薬品組成物の製造への使用。
  22. 前記ＭＣＰ−１およびＣＸ３ＣＲ１の発現に基づく疾患が関節疾患、腎臓病、心臓血管疾患、代謝性症候群、肥満、糖尿病、インスリン耐性および癌からなる群から選択されることを特徴とする請求項２１に記載の使用。
  23. 前記ＭＣＰ−１の発現に基づく疾患が慢性関節リウマチ、ウイルス感染によって誘導される関節炎、乾癬性関節炎、関節症、ループス腎炎、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、多発性嚢胞腎、間質性肺疾患、繊維症、多発性硬化症、アルツハイマー病、ＨＩＶ関連の認知症、過敏性皮膚炎、乾癬、脈管炎、再狭窄、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、急性の冠状動脈疾患、アデノーマ、癌腫および転移によって、代謝病および外科的関与後の合併症からなる群から選択されることを特徴とする請求項２２に記載の使用。
  24. 前記ＣＸ３ＣＲ１の発現に基づく疾患が慢性関節リウマチ、ループス腎炎、糖尿病性腎障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、冠状動脈障害、再狭窄、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症および外科的関与後の合併症からなる群から選択されることを特徴とする請求項２２に記載の使用。
  25. 前記ｐ４０の発現に基づく疾患が、自己免疫疾患、慢性的変性の炎症性疾患および癌からなる群から選択されることを特徴とする請求項２１に記載の使用。
  26. 前記ｐ４０の発現に基づく疾患が、慢性関節リウマチ、乾癬、腎炎、糖尿病、狼瘡からなる群から選択されることを特徴とする請求項２５に記載の使用。
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