ES2637009T3

ES2637009T3 - Nuevos derivados de 1-bencil-3-hidroximetilindazol y su utilización en el tratamiento de enfermedades basadas en la expresión de CX3CR1 y p40

Info

Publication number: ES2637009T3
Application number: ES09717638.2T
Authority: ES
Inventors: Angelo Guglielmotti; Guido Furlotti; Giorgina Mangano; Nicola Cazzolla; Barbara Garofalo
Original assignee: Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
Current assignee: Angelini Acraf SpA
Priority date: 2008-03-07
Filing date: 2009-03-05
Publication date: 2017-10-10
Anticipated expiration: 2029-03-05
Also published as: UA103605C2; CA2712403C; UA105170C2; DK2254870T3; CA2712703A1; US20100311744A1; BRPI0907977A2; AU2009221083B2; AR070810A1; EP2254870A2; AU2009221083A1; PT2254869T; IL207131A; WO2009109618A3; GEP20135912B; JP2011513367A; EA201071038A1; WO2009109613A3; JP5509099B2; CN101952256A

Abstract

Compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que: A puede ser -X1- o -X1-OC(R9)(R10)-, en los que X1 puede ser un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo que tienen de 1 a 5 átomos de carbono o uno o más grupos alcoxi que tienen de 1 a 3 átomos de carbono, y R9 y R10, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, Y es OH R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R3, R4 y R8, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un átomo de halógeno, -OH, -N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", -SO2R', nitro y trifluorometilo; con R' y R", que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representados por hidrógeno y un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, R5 puede ser hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un átomo de halógeno, -OH, -N(R')(R"), -N(R')COR", nitro y trifluorometilo, o R5 junto con uno de entre R6 y R7 forma un anillo que tiene 5 o 6 átomos de carbono; con R' y R", que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representados por hidrógeno y un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, R6 y R7, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o juntos forman un grupo C>=O, o uno de entre R6 y R7, junto con R5, forma un anillo que tiene 5 o 6 átomos de carbono, con la condición de que cuando Y sea -OH, A sea diferente de un grupo alquilo que tiene 1 átomo de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo que tienen de 1 a 5 átomos de carbono, o alternativamente por lo menos uno de los grupos de R1 a R8 es diferente de hidrógeno.

Description

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DESCRIPCION

Nuevos derivados de 1-bencil-3-hidroximetilindazol y su utilizacion en el tratamiento de enfermedades basadas en la expresion de CX3CR1 y p40.

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a derivados de 1-bencil-3-hidroximetilindazol, a una composicion farmaceutica que los contiene, y a su utilizacion en el tratamiento de enfermedades basadas en la expresion de CX3CR1 y p40.

En particular, la presente invencion se refiere a nuevos derivados de 1-bencil-3-hidroximetilindazol segun la formula (I) mas abajo, y a una composicion farmaceutica que los comprende junto con un vehfculo farmaceuticamente aceptable. Ademas, la presente invencion se refiere a la utilizacion de derivados de 1-bencil-3-hidroximetilindazol para preparar una composicion farmaceutica que es activa en el tratamiento de enfermedades basadas en la expresion de CX3CR1 y p40, y a su utilizacion en un metodo para tratar o prevenir enfermedades basadas en la expresion de CX3CR1 y p40.

Antecedentes de la tecnica

Como se sabe, la MCP-1 (protefna-1 quimiotactica monocftica) es una protefna que pertenece a la subfamilia b de quimiocinas. La MCP-1 tiene una accion quimiotactica poderosa sobre monocitos, y ejerce su accion tambien sobre linfocitos T, mastocitos y basofilos (Rollins B.J., Chemokines, Blood 1997; 90: 909-928; M. Baggiolini, Chemokines and leukocyte traffic, Nature 1998; 392: 565-568).

Otras quimiocinas que pertenecen a la subfamilia b son, por ejemplo, MCP-2 (protefna-2 quimiotactica monocftica), MCP-3, MCP-4, MIP-1a y MIP-1b, RANTES.

La subfamilia b difiere de la subfamilia a por cuanto, en la estructura, las dos primeras cistefnas son adyacentes para la subfamilia b, mientras que estan separadas por un aminoacido interventor para la subfamilia a.

La MCP-1 es producida por diversos tipos de celulas (leucocitos, plaquetas, fibroblastos, celulas endoteliales y celulas del musculo liso).

Entre todas las quimiocinas conocidas, la MCP-1 muestra la mayor especificidad por monocitos y macrofagos, para los cuales constituye no solo un factor quimiotactico sino tambien un estfmulo de activacion, induciendo consiguientemente procesos para producir numerosos factores inflamatorios (superoxidos, acido araquidonico y derivados, citocinas/quimiocinas) y amplificando la actividad fagocftica.

La secrecion de quimiocinas en general, y de MCP-1 en particular, es inducida tfpicamente por diversos factores pro-inflamatorios, por ejemplo interleucina-1 (IL-1), interleucina-2 (IL-2), TNFa (Factor a de Necrosis Tumoral), interferon-g y lipopolisacarido (LPS) bacteriano.

La prevencion de la respuesta inflamatoria bloqueando el sistema quimiocina/receptor de quimiocina representa una de las dianas principales de la intervencion farmacologica (Gerard C. and Rollins B.J., Chemokines and disease. Nature Immunol. 2001; 2:108-115).

Hay muchas pruebas que sugieren que la MCP-1 desempena un papel clave durante los procesos inflamatorios, y se ha senalado como una diana nueva y validada en diversas patologfas.

Se han obtenido pruebas de una considerable contribucion fisiopatologica de MCP-1 en el caso de pacientes con enfermedades inflamatorias articulares y renales (artritis reumatoide, lupus nefrftico, nefropatfa diabetica, y rechazo tras un trasplante).

Sin embargo, mas recientemente, la MCP-1 se ha senalado entre los factores implicados en patologfas inflamatorias del SNC (esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, demencia asociada con VIH) y otras patologfas y afecciones, con y sin un componente inflamatorio obvio, incluyendo dermatitis atopica, colitis, patologfas pulmonares intersticiales, restenosis, aterosclerosis, complicaciones tras una intervencion quirurgica (por ejemplo, angioplastia, arterectomfa, transplante, sustitucion de organos y/o tejidos, implante de protesis), cancer (adenomas, carcinomas y metastasis), e incluso enfermedades metabolicas tales como resistencia a la insulina y obesidad.

Ademas, a pesar del hecho de que el sistema de quimiocinas esta implicado en el control y curacion de las infecciones bacterianas, estudios recientes han demostrado que la respuesta de ciertas quimiocinas, y en particular de MCP-1, puede tener un papel perjudicial en el caso de interacciones de patogenos con

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hospedantes. En particular, la MCP-1 se ha senalado entre las quimiocinas que contribuyen al dano organico y tisular en patologfas mediadas por alfa-virus, caracterizadas por infiltracion de monocitos/macrofagos en las articulaciones y musculos (Mahalingam S. et al. Chemokines and viruses: friend or foes? Trends in Microbiology 2003; 11: 383-391; Rulli N. et al. Ross River Virus: molecular and cellular aspects of disease pathogenesis. 2005; 107: 329-342).

Los monocitos son los precursores principales de macrofagos y celulas dendnticas, y desempenan un papel cntico como mediadores de procesos inflamatorios. La CX3CR1, con su ligando CX3CL1 (fractalquina), representa un factor clave en la regulacion de la migracion y capacidad de adhesion de los monocitos. La CX3CR1 se expresa en monocitos, mientras que CX3CL1 es una quimiocina transmembranica en celulas endoteliales. Estudios geneticos en el hombre y en modelos de animales han demostrado un papel importante en la fisiopatologfa de enfermedades inflamatorias de CX3CR1 y CX3CL1. De hecho, hay muchas pruebas que sugieren una contribucion clave de CX3CR1 y de su ligando en la patogenesis y progresion de enfermedades inflamatorias articulares, renales, gastrointestinales y vasculares (por ejemplo, artritis reumatoide, lupus nefntico, neuropatfa diabetica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, restenosis y aterosclerosis).

La expresion de CX3CR1 esta sobrerregulada en celulas T, que se cree que se acumulan en el sinovio de pacientes que sufren artritis reumatoide. Ademas, la expresion de CX3CL1 esta sobrerregulada en celulas endoteliales y fibroblastos presentes en el sinovio de estos pacientes. En consecuencia, el sistema CX3CR1/CX3CL1 desempena un papel importante en el control del tipo de celula y del modo de infiltracion del sinovio, y contribuye a la patogenesis de la artritis reumatoide Nanki T. et al., “Migration of CX3CR1-positive T cells producing type 1 cytokines and cytotoxic molecules into the synovium of patients with rheumatoid arthritis”, Arthritis & Rheumatism (2002), vol. 46, No. 11, p. 2878-2883).

En pacientes que sufren dano renal, la mayona de los leucocitos inflamatorios que se infiltran en los rinones expresan CX3CR1, y en particular es expresada en dos de los principales tipos celulares implicados en las patologfas renales inflamatorias mas habituales y en el rechazo del transplante de rinon, las celulas T y los monocitos (Segerer S. et al., Expression of the fractalkine receptor (CX3CR1) in human kidney diseases, Kidney International (2002) 62, p. 488-495).

La participacion del sistema CX3CR1/CX3CL1 se ha sugerido tambien en enfermedades inflamatorias del intestino (IBD). En realidad, en el caso de pacientes que sufren IBD (por ejemplo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), se ha demostrado, tanto a nivel circulatorio como en la mucosa, un incremento significativo en la produccion de CX3CL1 por el sistema capilar intestinal y un incremento significativo de celulas positivas a CX3CR1 Sans M. et al., “Enhanced recruitment of CX3CR1 + T cells by mucosal endothelial cell-derived fractalkine in inflammatory bowel diseases”, Gastroenterology 2007, vol. 132, No. 1, p. 139-153).

Incluso mas interesante es la demostracion del papel clave jugado por el sistema CX3CR1/CX3CL1 en el dano vascular y, en particular, en condiciones patologicas, por ejemplo aterosclerosis y restenosis. La CX3CR1 esta indicada como un factor cntico en el proceso de infiltracion y acumulacion de monocitos en la pared vascular, y el polimorfismo de CX3CR1 en el hombre esta asociado con una reduccion de la prevalencia de aterosclerosis, enfermedades coronarias y restenosis (Liu P. et al., “Cross-talk among Smad, MAPK and integrin signalling pathways enhances adventitial fibroblast functions activated by transforming growth factor-1 and inhibited by Gax” Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008; McDermott D.H. et al., “Chemokine receptor mutant CX3CR1-M280 has impaired adhesive function and correlates with protection from cardiovascular diseases in humans”, J. Clin. Invest. 2003; Niessner A. et al., Thrombosis and Haemostasis 2005).

IL-12 e IL-23 son miembros de una pequena familia de citocinas heterodfmeras proinflamatorias. Ambas citocinas comparten una subunidad comun, p40, que esta enlazada covalentemente a la subunidad p35 para producir la forma madura de IL-12, o a la subunidad p19 para producir la forma madura de IL-23. El receptor para IL-12 esta constituido por las subunidades IL-12RP1 e IL-12RP2, mientras que el receptor para IL-23 esta constituido por las unidades IL-12RP1 e IL-23R.

IL-12 e IL-23 son expresadas principalmente por celulas dendnticas activadas y por fagocitos. Los receptores para las dos citocinas son expresados en las celulas T y NK, y las celulas T NK, pero tambien estan presentes en monocitos, macrofagos y celulas dendnticas cantidades bajas de complejos del receptor para IL-23.

A pesar de estas similitudes, existen muchas pruebas que sugieren que IL-12 e IL-23 controlan diferentes circuitos inmunologicos. En realidad, mientras que IL-12 controla el desarrollo de celulas Th1, que son capaces de producir gamma-interferon (IFN-g), e incrementa la respuesta citotoxica, antimicrobiana y antitumoral, la IL-23 regula un circuito que conduce a la generacion de celulas CD4+, que son capaces de producir IL-17. La induccion de los procesos dependientes de IL-23 conduce a la movilizacion de diversos tipos de celulas inflamatorias, por ejemplo Th-17, y se ha demostrado que es crucial para la patogenesis de numerosas patologfas inflamatorias mediadas por respuestas inmunologicas.

Los ejemplos tfpicos de patologfas asociadas con la expresion de p40 son enfermedades inflamatorias cronicas

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del aparato articular (por ejemplo, artritis reumatoide), del aparato dermatologico (por ejemplo, psoriasis), y del aparato gastrointestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn). Sin embargo, IL-23 tambien ejerce un papel promoviendo la incidencia y el crecimiento tumoral. En realidad, IL-23 regula una serie de circuitos en el microentorno tumoral, estimulando la angiogenesis y la produccion de mediadores de la inflamacion.

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria cronica de la piel que afecta al 3% de la poblacion mundial (Koo J. Dermatol. Clin. 1996; 14:485-96; Schon M.P. et al., N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1899-912). Se ha correlacionado una respuesta inmunitaria aberrante de tipo 1 con la patogenesis de la psoriasis, y las citocinas que inducen esta respuesta, tales como IL-12 e IL-23, pueden representar objetivos terapeuticos adecuados. La expresion de IL-12 e lL-23, que comparten la subunidad p40, esta aumentada significativamente en placas psoriasicas, y estudios preclfnicos han demostrado un papel de estas citocinas en la patogenesis de la psoriasis. Mas recientemente, el tratamiento de anticuerpos monoclonales anti-IL-12 e IL-23, de pacientes que sufren psoriasis, demostro ser eficaz mejorando los signos de la progresion y gravedad de la enfermedad, y subsiguientemente ha reforzado el papel de IL-12 e IL-23 en la fisiopatologfa de la psoriasis.

La enfermedad de Crohn es una patologfa inflamatoria cronica del aparato digestivo, y puede afectar a cualquier region del mismo - desde la boca hasta el ano. Afecta tfpicamente al tubo terminal del fleo y a areas bien definidas del intestino grueso. A menudo esta asociada con trastornos autoinmunitarios sistemicos, tales como ulceras de la boca y artritis reumatica. La enfermedad de Crohn afecta a alrededor de 500.000 personas en Europa, y a 600.000 personas en los Estados Unidos de America.

La enfermedad de Crohn es una patologfa asociada con una excesiva actividad de citocinas mediada por las celulas Th1. La IL-12 es una citocina clave en el inicio de la respuesta inflamatoria mediada por celulas Th1. La enfermedad de Crohn se caracteriza por el aumento de la produccion de IL-12 por celulas que presentan el antfgeno en el tejido intestinal, y de gamma-interferon (IFN-g) y TNFa por linfocitos y macrofagos intestinales. Estas citocinas inducen y apoyan el proceso inflamatorio y el engrosamiento de la pared intestinal, los cuales son signos caracterfsticos de la patologfa. Las pruebas preclfnicas y clfnicas han demostrado que la inhibicion de IL-12 es eficaz controlando la respuesta inflamatoria en modelos de inflamacion intestinal y/o en pacientes que sufren la enfermedad de Crohn.

La relacion entre cancer e inflamacion ahora es un hecho bien consolidado. Muchas formas de tumores se originan a partir de sitios de inflamacion, y a menudo los mediadores de la inflamacion son producidos en tumores.

IL-23 se ha identificado como una citocina asociada con cancer y, en particular, la expresion de IL-23 es significativamente elevada en muestras de carcinomas humanos, cuando se compara con tejidos adyacentes normales. Ademas, la ausencia de una expresion significativa de IL-23 en los tejidos adyacentes normales sugiere una sobrerregulacion de IL-23 en tumores, reforzando su papel en la genesis tumoral.

La patente europea EP-B-0 382 276 describe un numero de derivados de 1-bencil-3-hidroximetilindazol dotados con actividad analgesica. A su vez, la patente europea EP-B-0 510 748 describe, por otro lado, la utilizacion de estos derivados para preparar una composicion farmaceutica que es activa en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias. Finalmente, la patente europea EP-B-1 005 332 describe la utilizacion de estos derivados para preparar una composicion farmaceutica que es activa tratando enfermedades derivadas de la produccion de MCP-1. Se piensa que el acido 2-metil-2-{[1-(fenilmetil)-1H-indazol-3-il]metoxi}propanoico es capaz de inhibir, de manera dependiente de la dosis, la produccion de MCP-1 y TNF-a inducida in vitro en monocitos a partir de LPS y Candida albicans, mientras que el mismo compuesto no mostro efectos en la produccion de las citocinas IL-1 e IL-6, ni de las quimiocinas IL-8, MIP-1a, y RANTES (Sironi M. et al., “A small synthetic molecule capable of preferentially inhibiting the production of the CC chemokine monocyte chemotactic protein-1”, European Cytokine Network. Vol. 10, No. 3, 437-41, septiembre de 1999).

La solicitud de patente europea EP-A-1 185 528 se refiere a la utilizacion de derivados de triacina para inhibir la produccion de IL-12. La solicitud de patente europea EP-A-1 188 438 y EP-A-1 199 074 se refieren a la utilizacion de inhibidores de la enzima PDE4, por ejemplo Rolipram, Ariflo y derivados de diacepin-indol, en el tratamiento y prevencion de enfermedades asociadas con la produccion excesiva de IL-12. La solicitud de patente europea EP-A-1 369 119 se refiere a la utilizacion de hialuronano con un peso molecular de entre 600.000 y 3.000.000 de daltons, para controlar e inhibir la expresion de IL-12. La solicitud de patente europea EP-A-1 458 687 se refiere a la utilizacion de derivados de pirimidina para tratar enfermedades relacionadas con una sobreproduccion de IL-12. La solicitud de patente europea EP-A-1 819 341 se refiere a la utilizacion de compuestos heterocfclicos nitrogenados, por ejemplo derivados de piridina, pirimidina y triacina, para inhibir la produccion de IL-12 (o de otras citocinas, tales como IL-23 e IL-27, que estimulan la produccion de IL-12). La solicitud de patente europea EP-A-1 827 447 se refiere a la utilizacion de derivados de pirimidina para tratar enfermedades relacionadas con una sobreproduccion de IL-12, IL-23 e IL-27.

Las solicitudes de patentes europeas EP-A-1 869 055, EP-A-1 869 056 y EP-A-1 675 862 describen derivados de 1,3-tiazolo-4,5-pirimidina, que son capaces de actuar como antagonistas del receptor de CX3CR1.

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A pesar de la actividad desarrollada hasta ahora, aun se siente la necesidad de nuevas composiciones farmaceuticas y compuestos que sean eficaces en el tratamiento de enfermedades basadas en la expresion de MCP-1, CX3CR1 y p40.

Sorprendentemente, se han encontrado nuevos derivados de 1-bencil-3-hidroximetilindazol con actividad farmacologica.

Sorprendentemente, se ha encontrado que los nuevos derivados de 1-bencil-3-hidroximetilindazol segun la formula (I) de la presente invencion son capaces de reducir la produccion de la quimiocina MCP-1.

Mas sorprendentemente, se ha encontrado que los nuevos derivados de 1-bencil-3-hidroximetilindazol segun la formula (l) de la presente invencion son capaces de reducir la expresion de la quimiocina MCP-1.

Incluso mas sorprendentemente, se ha encontrado que los derivados de 1-bencil-3-hidroximetilindazol segun la formula (I) de la presente invencion son capaces de reducir la expresion de la subunidad p40 implicada en la produccion de las citocinas IL-12 e IL-23, y la expresion del receptor CX3CR1.

De este modo, en un primer aspecto, la presente invencion consiste en un compuesto de formula (I)

imagen1

en la que:

A puede ser -X1- o -X1-OC(Rg)(R10)-, en el que

X1 puede ser un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 atomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos alquilo que tienen de 1 a 5 atomos de carbono o uno o mas grupos alcoxi que tienen de 1 a 3 atomos de carbono, y

Rg y R10, que pueden ser identicos o diferentes entre si, pueden ser hidrogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 atomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 atomos de carbono,

Y es OH

R1 y R2, que pueden ser identicos o diferentes entre si, pueden ser hidrogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 atomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 atomos de carbono,

R3, R4 y R8, que pueden ser identicos o diferentes entre si, pueden ser hidrogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 atomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 atomos de carbono, un atomo de halogeno, -OH, -N(R')(R”), -N(R')COR”, -CN, -COnR'R”, -SO2NR'R”, -SO2R', nitro y trifluorometilo; estando R' y R”, que pueden ser identicos o diferentes entre si, representados por hidrogeno y un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 atomos de carbono,

R5 puede ser hidrogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 atomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 atomos de carbono, un atomo de halogeno, -OH, -N(R')(R”), -N(R')COR”, nitro y trifluorometilo, o R5, junto con uno de entre R6 y R7, forma un anillo que tiene 5 o 6 atomos de carbono; estando R' y R”, que pueden ser identicos o diferentes entre si, representados por hidrogeno y un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 atomos de carbono,

R6 y R7, que pueden ser identicos o diferentes entre si, pueden ser hidrogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 atomos de carbono, o juntos forman un grupo C=O, o uno de entre R6 y R7, junto con R5, forman un anillo que tiene 5 o 6 atomos de carbono,

con la condicion de que cuando Y sea -OH, A sea diferente de un grupo alquilo que tiene 1 atomo de

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carbono, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos alquilo que tienen de 1 a 5 atomos de carbono, o alternativamente, por lo menos uno de los grupos de R1 a R8 es diferente de hidrogeno.

En un segundo aspecto, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende los nuevos derivados de 1-bencil-3-hidroximetilindazol segun la formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, junto con por lo menos un vehfculo farmaceuticamente aceptable.

La sobrerregulacion y/o el aumento de la expresion de las MCP-1, CX3CR1 y p40 mencionadas anteriormente, dando esta ultima como resultado consiguientemente la expresion/produccion de IL-12 y/o IL-23, lo que da como resultado un desarrollo de una patologfa y/o una enfermedad, a menudo se denomina en la tecnica con el termino “sobreexpresion”. Para los fines de la presente invencion, el termino expresion pretende incluir la sobreexpresion como se conoce en la tecnica.

Sorprendentemente, se ha encontrado que los nuevos derivados de 1-bencil-3-hidroximetilindazol se pueden usar para la preparacion de una composicion farmaceutica que es activa en el caso de enfermedades basadas en la expresion de la subunidad p40, y consiguientemente de las citocinas IL-12 e IL-23, y del receptor CX3CR1.

Mas sorprendentemente, tambien se ha encontrado que un numero de derivados de 1-bencil-3-hidroximetilindazol conocidos se pueden usar para preparar una composicion farmaceutica que es activa en el tratamiento de enfermedades basadas en la expresion de la subunidad p40, y consiguientemente de las citocinas IL-12 e IL-23, y del receptor CX3CR1.

De este modo, en un aspecto adicional, la presente invencion se refiere a la utilizacion de un compuesto de formula (I)

imagen2

en la que:

A puede ser -X1- o -X1-OC(Rg)(R10)-, en el que

Y es OH,

R3, R4 y R8, que pueden ser identicos o diferentes entre si, pueden ser hidrogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 atomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 atomos de carbono, un atomo de halogeno, -OH, -N(R')(R”), -N(R')COR”, -CN, -CONR'R”, -SO2NR'R”, -SO2R', nitro y trifluorometilo; con R' y R”, que pueden ser identicos o diferentes entre si, representados mediante hidrogeno y un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 atomos de carbono,

R5 puede ser hidrogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 atomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 atomos de carbono, un atomo de halogeno, -OH, -N(R')(R”), -N(R')COR”, nitro y trifluorometilo, o R5 junto con uno de entre R6 y R7 forma un anillo que tiene 5 o 6 atomos de carbono; con R' y R”, que pueden ser identicos o diferentes entre si, representados mediante hidrogeno y un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 atomos de carbono, y

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R6 y R7, que pueden ser identicos o diferentes entre si, pueden ser hidrogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 atomos de carbono, o juntos forman un grupo C=O, o uno de entre R6 y R7, junto con R5, forma un anillo que tiene 5 o 6 atomos de carbono,

con la condicion de que cuando Y es -OH, A es diferente de un grupo alquilo que contiene 1 atomo de carbono, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos alquilo que contienen de 1 a 5 atomos de carbono, o alternativamente, por lo menos uno de los grupos de R1 a Re es diferente de hidrogeno,

para preparar una composicion farmaceutica para el tratamiento de enfermedades basadas en la expresion de CX3CR1 y p40.

Descripcion detallada de la invencion

Preferentemente, en la formula (I) descrita anteriormente, el resto A esta representado por un grupo X1 o X1-OC(Rg)(R10), en el que X1 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 atomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos alquilo que tienen de 1 a 3 atomos de carbono o uno o mas grupos alcoxi que tienen 1 o 2 atomos de carbono, y Rg y R10, que pueden ser identicos o diferentes entre si, son hidrogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 atomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene 1 o 2 atomos de carbono.

Mas preferentemente, el resto A esta representado por el grupo X1 o X1-OC(Rg)(R10), en el que X1 es el grupo CH2, el grupo CH2CH2 o el grupo C(CH3)2, y Rg y R10, que pueden ser identicos o diferentes entre si, son hidrogeno o un grupo CH3.

Ventajosamente, el resto A se selecciona de entre el grupo que comprende un grupo CH2, un grupo CH2CH2, un grupo C(CH3)2, un grupo CH2CH2OCH2, un grupo CH2CH2OC(CH3)2 y un grupo CH2CH2CH2OC(CH3)2.

Preferentemente, R1 y R2, que pueden ser identicos o diferentes entre si, estan representados por un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 atomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene 1 o 2 atomos de carbono.

Preferentemente, R3, R4 y Re, que pueden ser identicos o diferentes entre si, estan representados por un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 atomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1 o 2 atomos de carbono, un atomo Br, Cl o F, un grupo OH, un grupo nitro, un grupo trifluorometilo o un grupo N(R')(R”) o N(R')COR”; -CN, -CONR'R”, -SO2NR'R”, -SO2R', con R' y R”, que pueden ser identicos o diferentes entre si, representados por un atomo de hidrogeno y un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 atomos de carbono.

Ventajosamente, R5 esta representado por un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 atomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1 o 2 atomos de carbono, un atomo de halogeno, un grupo OH, o R5, junto con uno de entre R6 y R7, forma un anillo que tiene 5 o 6 atomos de carbono.

Preferentemente, R6 y R7, que pueden ser identicos o diferentes entre si, estan representados por un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 atomos de carbono, o juntos forman un grupo C=O, o uno de entre R6 y R7, junto con R5, forma un anillo que tiene 5 o 6 atomos de carbono.

En el caso de ciertos sustituyentes, el compuesto de formula (I) segun la presente invencion puede tener un atomo de carbono asimetrico y puede estar entonces en forma de estereoisomeros y enantiomeros.

Dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes, el compuesto de formula (I) puede formar sales de adicion con acidos o bases organicos o minerales fisiologicamente aceptables.

Los ejemplos tfpicos de acidos minerales fisiologicamente aceptables adecuados son acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido fosforico y acido nftrico.

Los ejemplos tfpicos de acidos organicos fisiologicamente aceptables adecuados son acido acetico, acido ascorbico, acido benzoico, acido cftrico, acido fumarico, acido lactico, acido maleico, acido metanosulfonico, acido oxalico, acido para-toluenosulfonico, acido bencenosulfonico, acido succfnico, acido tanico y acido tartarico.

Los ejemplos tfpicos de bases minerales fisiologicamente aceptables adecuadas son hidroxidos, carbonatos e hidrogenocarbonatos de amonio, calcio, magnesio, sodio y potasio, por ejemplo hidroxido de amonio, hidroxido de calcio, carbonato de magnesio, hidrogenocarbonato de sodio e hidrogenocarbonato de potasio.

Los ejemplos tfpicos de bases organicas fisiologicamente aceptables adecuadas son: arginina, betafna, cafefna, colina, N,N-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, N-metilglucamina, glucamina, glucosamina, histidina,

N-(2-hidroxietil)piperidina, N-(2-hidroxietil)pirrolidina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina,

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piperidina, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y trometamina.

Dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes, el compuesto de formula (I) puede formar esteres con acidos o bases organicos fisiologicamente aceptables.

Los compuestos de la presente invencion tambien incluyen los estereoisomeros, enantiomeros y sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los compuestos representados por la formula (I) descritos en las reivindicaciones. Las expresiones “farmaceuticamente aceptable” y “fisiologicamente aceptable” pretenden definir, sin ninguna limitacion particular, cualquier material adecuado para preparar una composicion farmaceutica para ser administrada a un ser vivo.

Los compuestos segun la formula (I) de la presente invencion se pueden usar para la preparacion de una composicion farmaceutica que es activa en el tratamiento de enfermedades (o patologfas) basadas en la expresion de la citocina p40, la subunidad p40 (implicada en la produccion de citocinas IL-12 e IL-23) y el receptor CX3CR1.

Preferentemente, las patologfas asociadas con la expresion de CX3CR1 son nefropatfa diabetica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, trastornos coronarios, restenosis, infarto de miocardio y angina.

En particular, las patologfas asociadas con la expresion de p40 son psoriasis, lupus eritematoso, diabetes y enfermedad de Crohn.

Preferentemente, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se preparan en formas de dosificacion adecuadas que comprenden una dosis eficaz de por lo menos un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable, o ester del mismo, y por lo menos un vehfculo farmaceuticamente aceptable.

Los ejemplos de vehfculos farmaceuticamente aceptables conocidos en la tecnica anterior son, por ejemplo, agentes deslizantes, aglutinantes, disgregantes, cargas, diluyentes, aromatizantes, colorantes, fluidificantes, lubricantes, agentes conservantes, humectantes, absorbentes y edulcorantes.

Los ejemplos utiles de excipientes farmaceuticamente aceptables son azucares, tales como lactosa, glucosa o sacarosa, almidones, tales como almidon de mafz y almidon de patata, celulosa y sus derivados, por ejemplo carboximetilcelulosa sodica, etilcelulosa y acetato de celulosa, goma de tragacanto, malta, gelatina, talco, manteca de cacao, ceras, aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de algodon, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz y aceite de soja, glicoles tales como propilenglicol, polioles tales como glicerol, sorbitol, manitol y polietilenglicol, esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo, agar-agar, y similares.

Los ejemplos de formas de dosificacion adecuadas son comprimidos, capsulas, comprimidos recubiertos, granulos, disoluciones y jarabes para administracion oral; escayolas medicadas, disoluciones, pastas, cremas y unguentos para administracion transdermica; supositorios para administracion rectal; y disoluciones esteriles para la administracion por inyeccion o en aerosol.

Otras formas de dosificacion adecuadas son formas de liberacion sostenida y formas a base de liposomas, para la via oral o mediante inyeccion.

Las formas de dosificacion tambien pueden contener otros ingredientes convencionales tales como: agentes conservantes, estabilizantes, tensioactivos, tampones, reguladores de la presion osmotica, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes y similares.

Cuando se requiere para terapias particulares, la composicion farmaceutica de la presente invencion puede contener otros ingredientes farmacologicamente activos cuya administracion simultanea es util.

La cantidad de compuesto de formula (I), o de sal farmaceuticamente aceptable, o ester del mismo en la composicion farmaceutica de la presente invencion, puede variar dentro de un amplio intervalo en funcion de factores conocidos, por ejemplo el tipo de patologfa a tratar, la gravedad de la enfermedad, el peso corporal del paciente, la forma de dosificacion, la via de administracion escogida, el numero de administraciones diarias, y la eficacia del compuesto de formula (I) escogido. Sin embargo, la cantidad optima se puede determinar simple y normalmente por un experto en la materia.

Tfpicamente, la cantidad de compuesto de formula (I), o de sal farmaceuticamente aceptable, o ester del mismo en la composicion farmaceutica de la presente invencion sera tal que asegure un nivel de administracion de entre 0,001 y 100 mg/kg/dfa. Preferentemente, el nivel de administracion esta entre 0,05 y 50 mg/kg/dfa, e incluso mas preferentemente entre 0,1 y 10 mg/kg/dfa.

Las formas de dosificacion de la composicion farmaceutica de la presente invencion se pueden preparar segun

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tecnicas que son bien conocidas por los qufmicos farmaceuticos, incluyendo mezclamiento, granulacion, compresion, disolucion, esterilizacion y similares.

La actividad de los compuestos de la presente invencion sobre MCP-1 y CX3CR1 se demostro in vitro en monocitos humanos via tecnicas de analisis de expresion genica con RT-PCR en “tiempo real”, y mediante analisis de produccion de protefnas via un ensayo inmunoenzimatico. Como es conocido por los expertos en la materia, los modelos experimentales mencionados anteriormente se consideran utiles para comprobar la actividad de los compuestos con respecto a la expresion y produccion de MCP-1 y la expresion de CX3CR1. En consecuencia, los modelos mencionados anteriormente se pueden considerar como predictivos de la actividad en el hombre para el tratamiento de patologfas caracterizadas por la expresion y produccion de MCP-1, por la expresion de CX3CR1, y por afecciones inflamatorias con la presencia de infiltrados ricos en monocitos y macrofagos.

La actividad de los compuestos de la presente invencion sobre p40 se demostro in vitro en monocitos humanos via tecnicas de analisis de la expresion genica via RT-PCR en “tiempo real”. Como es conocido por los expertos en la materia, el modelo experimental mencionado anteriormente es util para comprobar la actividad de los compuestos con respecto a la expresion de p40, y se puede considerar como predictivo de la actividad en el hombre para tratamiento de patologfas caracterizadas por la expresion de p40.

La preparacion de los compuestos de formula general (I) se puede llevar a cabo segun uno de los siguientes procedimientos.

Metodo A:

imagen3

En el metodo A, los compuestos de formula general (III) se hacen reaccionar con los compuestos de formula (IV). Los sustituyentes R1 a Re, A e Y tienen los significados dados previamente para los compuestos de formula (I), y Q indica un grupo saliente seleccionado de entre el grupo que comprende halogeno, CH3SO3- y p-CH3PhSO3-.

El metodo A se lleva a cabo segun tecnicas convencionales. Por ejemplo, los alcoholes de formula (III) se hacen reaccionar, respectivamente, con los derivados de formula (IV) en los que Q es un grupo saliente seleccionado preferentemente de entre el grupo que comprende un atomo de cloro, un atomo de bromo y un grupo metanosulfonilo. La reaccion se lleva a cabo en presencia de una base adecuada, y en un disolvente adecuado. Las bases que se pueden usar preferentemente son NaH, butil-litio y diisopropilamiduro de litio, mientras que los disolventes que son adecuados para este tipo de reaccion son preferentemente disolventes aproticos polares tales como tetrahidrofurano, eter dietflico o 1,4-dioxano. La temperatura de reaccion esta preferentemente entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente usado. Las reacciones de este tipo pueden durar desde unas pocas horas hasta unos pocos dfas.

Metodo B:

imagen4

En el metodo B, los compuestos de formula general (V) se hacen reaccionar con los compuestos de formula (VI). Los sustituyentes R1 a Re, A e Y tienen los significados dados previamente para los compuestos de formula (I), y

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Q indica un grupo saliente seleccionado de entre el grupo que comprende halogeno, CH3SO3- y p-CH3PhSO3-.

El metodo B se lleva a cabo segun tecnicas convencionales. Por ejemplo, los alcoholes de formula (VI) se hacen reaccionar, respectivamente, con los derivados de formula (V) en los que Q es un grupo saliente seleccionado preferentemente de entre el grupo que comprende un atomo de cloro, un atomo de bromo y un grupo metanosulfonilo. La reaccion se lleva a cabo en presencia de una base adecuada, y en un disolvente adecuado. Las bases que se pueden usar preferentemente son NaH, butil-litio y diisopropilamiduro de litio, mientras que los disolventes que son adecuados para este tipo de reaccion son preferentemente disolventes aproticos polares tales como tetrahidrofurano, eter dietflico o 1,4-dioxano. La temperatura de reaccion esta preferentemente entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente usado. Las reacciones de este tipo pueden durar desde unas pocas horas hasta unos pocos dfas.

Los ejemplos que siguen pretenden ilustrar la presente invencion, pero sin limitarla de ninguna manera.

Ejemplos preparativos

Los compuestos de formula (I) listados en la Tabla A a continuacion se prepararon usando los metodos de preparacion descritos previamente.

Tabla A

N°: A Y Grupos R

1: 2 3 4 5 6 7 8

1: C(CHa)2 OH H H p-OMe H H H H H

2: m 11 11 11 H 11 11 5-OMe

3: 11 11 11 11 11 11 C=O H

4: 11 11 11 11 p-Cl 11 11 H H ”

5: 11 11 11 11 H 11 11 11 5-Cl

6: 11 11 11 11 11 11 11 5-NO2

7: 11 11 11 11 p-Cl m-Cl 11 11 H

8: 11 11 11 11 H H (-CH2)3 11 11

17: CH2 11 11 11 p-F ” H H 11 11

18: 11 11 11 p-Cl o-Cl 11 11 11 11

19: CH2CH2OCH2 11 11 11 H H 11 11 11 11

20: (CH2)2OC(CHa)2 11 11 11 11 11 11 11 11

21: (CH2)3OC(CH3)2 11 11 11 11 11 11 11 11

22: C(CH3)2 11 11 11 p-CH3 11 11 11 11 11

23: 11 11 11 H 11 11 11 11 5-Br

24: 11 11 11 11 11 11 11 5-NH2

25: CH2 11 11 11 p-Cl o-Me 11 11 11 H

29: C(CH3)2 11 11 11 H H 11 11 11

30: 11 11 11 11 11 11 11 11 5-CN

31: 11 11 11 11 11 11 11 11 5-CONH2

32: 11 11 11 11 11 11 11 11 5-SO2NH2

33: (CH2)3OCH2 11 11 11 11 11 11 11 11 H

34: C(CH3)2CH2OCH2 11 11 11 11 11 11 11 11

Mas abajo se dan los detalles de la preparacion de la mayorfa de los compuestos de la Tabla A. Los restantes compuestos se prepararon con tecnicas similares usando productos de partida y reactivos adecuados.

Preparacion del compuesto 1

Acido 2-([1-(4-metoxibencil)-1H-indazol-3-il]metoxi}-2-metilpropanoico 1a) [1-(4-metoxibencil)-1H-indazol-3-il1metanol

A una suspension de NaH al 60% (2,7 g; 0,07 moles) en tolueno (200 ml) se anadio 1-bencil-3-hidroximetilindazol (10 g; 0,07 moles). La mezcla se puso a hervir y se dejo agitando a reflujo durante 1 hora. Entonces se anadio cloruro de 4-metoxibencilo (14 g; 0,09 moles). La mezcla se agito entonces a reflujo durante 4 horas. La reaccion se detuvo enfriando la mezcla hasta la temperatura ambiente y anadiendo agua (50 ml). La fase organica se separo y se lavo, respectivamente, con HCl 2N (50 ml) y agua (5 x 50 ml). El disolvente se separo por evaporacion a presion reducida. El residuo bruto asf obtenido se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, usando como eluyente una mezcla 3/2 de hexano/acetato de etilo. El producto obtenido se cristalizo en una mezcla 5/1 de hexano/acetato de etilo para dar 5,1 g de

[1-(4-metoxibencil)-1H-indazol-3-il]metanol con un punto de fusion de 95-97°C.

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RMN 1H (CDCI3, 8 ppm): 3,43 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 4,98 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 6,5-6,8 (m, 2 H), 6,9-7,4 (m, 7 H), 7,80 (d, J = 7,86 Hz, 1 H).

1b) acido 2-{[1-(4-metoxibenciI)-1H-indazoI-3-iI1metoxi}-2-metiIpropanoico

A una suspension de NaOH (15,6 g; 0,39 moIes) en acetona (50 mI) se anadio

[1-(4-metoxibenciI)-1H-indazoI-3-iI]-metanoI (8,7 g; 0,03 moIes). A Ia mezcIa se anadio Ientamente una disoIucion de cIoroformo (7,2 mI; 0,09 moIes) y acetona (7,2 mI; 0,1 moIes). La adicion provoco eI refIujo de Ia mezcIa de disoIventes. Una vez que Ia adicion estuvo terminada, Ia mezcIa se puso a refIujo durante 1 hora. La reaccion se detuvo enfriando Ia mezcIa hasta Ia temperatura ambiente y separando por evaporacion eI disoIvente a presion reducida. EI residuo bruto resuItante se recogio en toIueno (100 mI) y agua (50 mI). La fase acuosa se separo de Ia fase organica, y entonces se Iavo con toIueno (2 x 50 mI). Las fases organicas combinadas se extrajeron con agua (3 x 50 mI). Las fases acuosas combinadas se Iavaron con hexano (2 x 30 mI) y despues se acidificaron con HCI 2N y se agitaron a temperatura ambiente. EI soIido asf obtenido se separo por fiItracion y se cristaIizo primero en una mezcIa 5/1 de agua/acido acetico, y despues en toIueno, para dar 4,8 g de acido

2-{[1-(4-metoxibenciI)-1H-indazoI-3-iI]metoxi}-2-metiIpropanoico con un punto de fusion de 169-171°C.

RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,44 (s, 6 H), 3,69 (s, 3 H), 4,74 (s, 2 H), 5,52 (s, 2 H), 6,82-6,90 (m, 2 H), 7,13 (t, J

= 7,50 Hz, 1 H), 7,18-7,26 (m, 2 H), 7,36 (t, J = 7,23 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,42 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 8,14; 1,01

Hz, 1 H), 12,76 (s, 1 H).

Preparacion deI compuesto 2

Acido 2-[(1-benciI-5-metoxi-1H-indazoI-3-iI)metoxi]-2-metiIpropanoico 2a) 1-benciI-5-metoxi-1H-indazoI-3-carboxiIato de benciIo

Una suspension de acido 5-metoxi-1H-indazoI-3-carboxfIico (21,5 g; 0,11 moIes) y NaH aI 60% (10,5 g; 0,44 moIes) en N,N-dimetiIformamida (DMF) (200 mI) se agito a 70°C durante 1 hora. Entonces se anadio Ientamente cIoruro de benciIo (32,9 g; 0,26 moIes) a Ia suspension, y Ia mezcIa se agito a 70°C durante 4 horas. La reaccion se detuvo enfriando Ia mezcIa hasta Ia temperatura ambiente y vertiendo Ia mezcIa en agua y hieIo. EI producto se extrajo con acetato de etiIo (3 x 250 mI). Las fases organicas combinadas se concentraron a presion reducida. EI residuo bruto asf obtenido se purifico mediante cristaIizaciones sucesivas en etanoI de 95°, para dar 18 g de 1-benciI-5-metoxi-1H-indazoI-3-carboxiIato de benciIo con un punto de fusion de 107-109°C.

RMN 1H (CDCI3, 8 ppm): 3,78 (s, 3 H), 5,51 (s, 2 H), 6,9-7,6 (m, 13 H)

2b) (1-benciI-5-metoxi-1 H-indazoI-3-iI)metanoI

A una disoIucion de 1-benciI-5-metoxi-1H-indazoI-3-carboxiIato de benciIo (17,7 g; 0,05 moIes), eter dietfIico (100 mI) y tetrahidrofurano (THF) (170 mI) agitada a temperatura ambiente se anadio Ientamente LiAIH4 (3,8 g; 0,1 moIes). Una vez que Ia adicion estuvo terminada, Ia suspension se agito a refIujo durante 24 horas. La reaccion se detuvo destruyendo eI exceso de LiAIH4 via Ia adicion de agua (40 mI) y NaOH 5N (10 mI). La fase organica se separo, y eI disoIvente se separo por evaporacion a presion reducida. EI residuo bruto obtenido se purifico mediante cristaIizacion en etanoI de 95° para dar 14 g de (1-benciI-5-metoxi-1H-indazoI-3-iI)metanoI con un punto de fusion de 97-98°C.

RMN 1H (CDCI3, 8 ppm): 3,3 (bs, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 4,92 (s, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 6,9-7,5 (m, 8 H).

2c) 1-benciI-3-(cIorometiI)-5-metoxi-1H-indazoI

A una disoIucion de (1-benciI-5-metoxi-1H-indazoI-3-iI)metanoI (18 g; 0,07 moIes) en cIoroformo (200 mI) agitada a temperatura ambiente se anadio Ientamente cIoruro de tioniIo (15,8 g; 0,13 moIes). Una vez que Ia adicion estuvo terminada, Ia disoIucion se puso a refIujo durante 24 horas. La reaccion se detuvo entonces enfriando Ia mezcIa hasta Ia temperatura ambiente y separando por evaporacion eI disoIvente a presion reducida. EI residuo se recogio entonces varias veces en toIueno, y se concentro a presion reducida. EI residuo bruto obtenido se purifico mediante cristaIizacion en hexano para dar 9,5 g de 1-benciI-3-(cIorometiI)-5-metoxi-1H-indazoI con un punto de fusion de 78-80°C.

RMN 1H (CDCI3, 8 ppm): 3,85 (s, 3 H), 4,97 (s, 2 H), 5,51 (s, 2 H), 6,9-7,4 (m, 8 H).

2d) acido 2-[(1-benciI-5-metoxi-1 H-indazoI-3-iI)metoxi1-2-metiIpropanoico

A una disoIucion que contiene 1-benciI-3-(cIorometiI)-5-metoxi-1H-indazoI (2,95 g; 0,01 moIes) y

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3-hidroxi-3-metilbutanoato de etilo (1,98 g; 0,015 moles) en DMF (30 ml) agitada a temperatura ambiente se anadio lentamente NaH al 60% (0,36 g; 0,015 moles). La mezcla se calento entonces a 40°C durante 24 horas. La reaccion se detuvo enfriando la suspension hasta la temperatura ambiente y anadiendo agua (200 ml). El disolvente se separo por evaporacion a presion reducida, y el residuo se trato a reflujo con NaOH (0,84 g; 0,021 moles) en agua (6 ml) y etanol de 95° (6 ml) durante 6 horas. La mezcla se enfrio entonces hasta la temperatura ambiente y se diluyo con agua (50 ml). La fase alcalina se lavo con eter dietflico (2 x 20 ml) y entonces se acidifico con HCl concentrado y se extrajo con eter dietflico (3 x 30 ml).

Las fases organicas combinadas se concentraron a presion reducida, y el residuo bruto obtenido se purifico mediante cristalizacion en una mezcla 10/1 de hexano/acetato de etilo para dar 0,8 g de acido 2-[(1-bencil-5-metoxi-1H-indazol-3-il)metoxi]-2-metilpropanoico con un punto de fusion de 128-130°C.

RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,44 (s, 6 H), 3,77 (s, 3 H), 4,69 (s, 2 H), 5,55 (s, 2 H), 7,02 (dd, J = 9,15; 2,38 Hz, 1 H), 7,17-7,33 (m, 5 H), 7,41 (d, J = 2,38 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 9,15 Hz, 1 H), 12,79 (s, 1 H).

Preparacion del compuesto 3

Acido 2-[(1-benzoil-1H-indazol-3-il)metoxi]-2-metilpropanoico 3a) (1-tritilindazol-3-il)metanol

A una disolucion que contiene 1H-indazol-3-carboxilato de isobutilo (280 g; 1,28 moles) en cloroformo (2 l) agitada a temperatura ambiente se anadieron trietilamina (300 ml; 2,16 moles) y trifenilclorometano (400 g; 1,4 moles). La disolucion se agito a temperatura ambiente durante 4 dfas, y entonces se anadio agua (500 ml). La fase organica se separo y se concentro a presion reducida. El residuo bruto obtenido se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa.

A una disolucion del 1 -tritilindazol-3-carboxilato de isobutilo bruto (180 g; 0,39 moles) en THF (1 l) agitada a temperatura ambiente se anadio lentamente una suspension de LiAlH4 (18 g; 0,48 moles) en THF (100 ml). Una vez que la adicion estuvo terminada, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, y la reaccion se detuvo entonces enfriando la mezcla hasta 0°C y anadiendo sucesivamente agua (40 ml), NaOH 2N (40 ml) y agua (60 ml). El solido asf formado se separo por filtracion, y la disolucion se concentro a presion reducida. El residuo bruto obtenido se purifico mediante cristalizacion en una mezcla 1/1 de hexano/acetato de etilo. Se obtuvieron 120 g de (1-tritilindazol-3-il)metanol.

P.f. = 192-193°C

RMN 1H (CDCla; 8 ppm): 2,51 (t, J = 6,98 Hz, 1 H), 4,90 (d, J = 6,98 Hz, 2 H), 6,2-6,5 (m, 1 H), 6,9-7,4 (m, 17 H), 7,6-7,8 (m, 1 H).

3b) acido 2-(1-tritilindazol-3-ilmetoxi)-2-metilpropanoico

A una suspension de (1-tritilindazol-3-il)metanol (78 g; 0,20 moles), acetona (260 ml) y agua (0,5 ml) agitada a temperatura ambiente se anadieron NaOH (76 g; 1,9 moles) y, lentamente, una mezcla 1/1 de cloroformo/acetona (100 ml). La reaccion es exotermica, y la velocidad de adicion se ajusto para mantener la temperatura de la reaccion proxima a la del punto de ebullicion. Treinta minutos despues del final de la adicion, la reaccion se detuvo enfriando la mezcla hasta la temperatura ambiente y separando por evaporacion el disolvente a presion reducida. El residuo se recogio en agua (500 ml) y se lavo con eter dietflico (3 x 100 ml). La fase acuosa se acidifico entonces con HCl concentrado, y el producto se extrajo con tolueno (3 x 250 ml). Las fases organicas combinadas se concentraron a presion reducida, y el residuo bruto obtenido se purifico mediante cristalizacion en una mezcla 3/7 de hexano/acetato de etilo para dar 22 g de acido 2-(1-tritilindazol-3-ilmetoxi)-2-metilpropanoico, p.f. = 179-180°C.

RMN 1H (CDCla, 8 ppm): 1,53 (s, 6 H), 4,88 (s, 2 H), 6,3-6,5 (m, 1 H), 6,9-7,5 (m, 17 H), 7,8-8,0 (m, 1 H), 9,3 (bs, 1 H).

3c) acido 2-(1H-indazol-3-ilmetoxi)-2-metilpropanoico

A una disolucion de acido 2-(1-tritilindazol-3-ilmetoxi)-2-metilpropanoico (83 g; 0,174 moles) en diclorometano (DCM) (900 ml) agitada a temperatura ambiente se anadio acido para-toluenosulfonico (PTSA) (50 g; 0,29 moles). La mezcla se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente, y despues se vertio en NaOH 5N (400 ml). La fase organica se separo y se lavo con agua (300 ml). Las fases acuosas combinadas se acidificaron con HCl concentrado y despues se extrajeron con acetato de etilo (5 x 300 ml). Las fases organicas combinadas se evaporaron a presion reducida, y el residuo bruto resultante se purifico mediante cristalizacion en una mezcla 1/1 de hexano/acetato de etilo.

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RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,46 (s, 6 H), 4,77 (s, 2 H), 7,0-7,6 (m, 3 H), 7,94 (d, J = 7,88 Hz, 1 H).

3d) acido 2-[(1-benzoil-1 H-indazol-3-il)metoxi1-2-metilpropanoico

A una disolucion de acido 2-(1H-indazol-3-ilmetoxi)-2-metilpropanoico (6 g; 0,026 moles) en acetona (50 ml) agitada a temperatura ambiente se anadio K2CO3 (6,8 g; 0,049 moles) y despues, lentamente, una disolucion de cloruro de benzoflo (5 ml; 0,043 moles) en acetona (30 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas, y despues se vertio en agua (1 l). La disolucion se llevo hasta pH basico con NaOH 5N, y se lavo con eter dietflico (3 x 150 ml). La fase alcalina se acidifico entonces con HCl concentrado y se extrajo con eter dietflico (3 x 300 ml). Las fases organicas combinadas se concentraron a presion reducida, y el residuo bruto obtenido se purifico mediante cristalizacion en una mezcla 1/1 de hexano/acetato de etilo. Se obtuvieron 2 g de acido 2-[(1-benzoil-1H-indazol-3-il)metoxi]-2-metilpropanoico, p.f. = 132-135°C.

RMN 1H (CDCla, 8 ppm): 1,61 (s, 6 H), 4,93 (s, 2 H), 7,41 (t, J = 7,60 Hz, 1 H), 7,46-7,66 (m, 4 H), 8,02-8,09 (m, 3 H), 8. 68 (bs, 1 H), 8,53 (d, J = 8,42 Hz, 1 H).

Preparacion del compuesto 4

Acido 2-{[1-(4-clorobencil)-1H-indazol-3-il]metoxi}-2-metilpropanoico 4a) [1-(4-clorobencil)-1H-indazol-3-il1metanol

El producto se obtuvo usando el metodo descrito en el Ejemplo 1a), usando cloruro de 4-clorobencilo como reactivo.

El producto obtenido se purifico mediante cristalizacion en una mezcla 5/1 de hexano/acetato de etilo.

P.f. = 102-104°C

RMN 1H (CDCla, 8 ppm): 3,5 (bs, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 6,8-7,5 (m, 7 H), 7,81 (d, J = 7,82 Hz, 1 H).

4b) acido 2-{[1-(4-clorobencil)-1H-indazol-3-il1metoxi}-2-metilpropanoico

El producto se obtuvo usando el metodo descrito en el Ejemplo 1b, usando [1-(4-clorobencil)-1H-indazol-3-il1metanol como reactivo.

El producto obtenido se purifico mediante cristalizacion en tolueno.

P.f. = 186-188°C.

RMN 1H (CDCls, 8 ppm): 1,61 (s, 6 H), 4,91 (s, 2 H), 5,54 (s, 2 H), 7,0-7,5 (m, 7 H), 8,07 (s, 1 H), 10,3 (bs, 1 H). Preparacion del compuesto 5

Acido 2-[(1-bencil-5-cloro-1H-indazol-3-il)metoxi]-2-metilpropanoico

A una suspension de acido 2-[(1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi]-2-metilpropanoico (20 g; 0,062 moles), preparado como se describe en la patente EP 0 382 276, en acido acetico glacial (250 ml), agitada a una temperatura de alrededor de 20°C en un bano calefactor, se anadio Cl2 burbujeando hasta que el material de partida se consumio, segun es obvio mediante TLC. La disolucion se vertio entonces en agua y hielo (1 l), y se agito a temperatura ambiente toda la noche. El solido asf formado se separo por filtracion y despues se cristalizo una vez en etanol de 95° y una segunda vez en una mezcla 1/1 de hexano/acetato de etilo.

Se obtuvieron 5,5 g de acido 2-[(1-bencil-5-cloro-1H-indazol-3-il)metoxi]-2-metilpropanoico.

P.f. = 145-147°C

RMN 1H (CDCls, 8 ppm): 1,61 (s, 6 H), 4,91 (s, 2 H), 5,55 (s, 2 H), 7,13-7,34 (m, 7 H), 7,88 (d, J = 1,83 Hz, 1 H), 8,67 (bs, 1 H).

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Acido 2-[(1-bencil-5-nitro-1H-indazol-3-il)metoxi]-2-metilpropanoico 6a) acido 2-metil-2-[(5-nitro-1H-indazol-3-il)metoxi]propanoico

A una mezcla de HNO3 al 65% (100 ml) y H2SO4 concentrado (100 ml) agitada a alrededor de 10-20°C se anadio acido 2-(1H-indazol-3-ilmetoxi)-2-metilpropanoico (25 g; 0,107 moles). La mezcla se agito a una temperatura controlada menor o igual a 20°C hasta que la disolucion del material de partida estuvo terminada. La disolucion se vertio entonces en agua y hielo (alrededor de 1 l), y el solido asf formado se separo por filtracion y se lavo sobre el filtro, primero con agua y despues con metanol.

Se obtuvieron 26 g de acido 2-metil-2-[(5-nitro-1H-indazol-3-il)metoxi]propanoico, y se usaron para la reaccion siguiente sin purificacion adicional.

P.f. = 210°C con descomposicion

RMN 1H (CDCla + DMSO-d6, 8 ppm): 1,58 (s, 6 H), 4,91 (s, 2 H), 7,54 (d, J = 9,18 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J1, J2 = 9,18; 2,15 Hz, 1 H), 9,13 (d, J = 2,15 Hz, 1 H), 12,5 (bs, 1H).

6b) acido 2-[(5-nitro-1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi1-2-metilpropanoico

A una disolucion de acido 2-metil-2-[(5-nitro-1H-indazol-3-il)metoxi]propanoico (26 g; 0,093 moles) en DMF (200 ml) se anadio NaH al 60% (10 g; 0,25 moles), y la mezcla se agito durante 10 minutos a 60°C. Entonces se anadio cloruro de bencilo (25 ml; 0,217 moles) a la mezcla, y el conjunto se agito a 60°C durante 18 horas. La reaccion se detuvo vertiendo la mezcla en agua (1 l), seguido de la acidificacion con HCl 5N y la extraccion del producto con eter dietflico (3 x 250 ml). El residuo obtenido se disolvio en etanol de 95° (100 ml) y se trato a reflujo con NaOH 1N (200 ml) durante 2 horas. La disolucion se enfrio entonces hasta la temperatura ambiente, y se lavo con eter dietflico (3 x 200 ml). La fase alcalina se acidifico entonces con HCl concentrado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Las fases organicas combinadas se concentraron a presion reducida, y el residuo bruto obtenido se purifico mediante cristalizacion en acetato de etilo.

Se obtuvieron asf 16 g de acido 2-[(5-nitro-1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi]-2-metilpropanoico.

P.f. = 129-131°C

RMN 1H (CDCla, 8 ppm): 1,64 (s, 6 H), 4,99 (s, 2 H), 5,59 (s, 2 H), 7,80 (bs, 1 H), 7,15-7,39 (m, 6 H), 8,20 (dd, J = 9,24; 2,10 Hz, 1 H), 9,00 (d, J = 2,20 Hz, 1 H).

Preparacion del compuesto 7

Acido 2-{[1-(3,4-diclorobencil)-1H-indazol-3-il]metoxi}-2-metilpropanoico 7a) [1-(3,4-diclorobencil)-1H-indazol-3-il]metanol

El producto se obtuvo via el metodo descrito en el Ejemplo 1a), usando cloruro de 3,4-clorobencilo como reactivo.

El producto obtenido se purifico mediante cristalizacion en una mezcla 1/1 de hexano/acetato de etilo.

P.f. = 118-120°C

RMN 1H (CDCfa, 8 ppm): 3,1-3,3 (m, 1 H), 4,9-5,2 (m, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 6,89 (dd, J1, J2 = 8,27; 2,05 Hz, 1 H), 7,1-7,5 (m, 5 H), 7,82 (dt, J1, J2 = 8,01; 0,93, 1 H).

7b) acido 2-{[1-(3.4-diclorobencil)-1H-indazol-3-il]metoxi}-2-metilpropanoico

El producto se obtuvo via el metodo descrito en el Ejemplo 1b), usando [1-(3,4-diclorobencil)-1H-indazol-3-il]metanol como reactivo de partida. El producto obtenido se purifico mediante cristalizacion en tolueno.

P.f. = 174-176°C

RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,44 (s, 6 H), 4,76 (s, 2 H), 5,64 (s, 2 H), 7,12-7,22 (m, 2 H), 7,41 (t, J = 7,68 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,42 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,42 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 12,81 (bs, 1 H).

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El producto se preparo segun el procedimiento descrito en el Ejemplo 6b), usando como material de partida acido 2-metil-2-[(1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi]propanoico como material de partida, y 1-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno como reactivo.

El producto se purifico mediante cristalizacion en una mezcla 1/1 de hexano/acetato de etilo.

P.f. = 132-134°C

RMN 1H (CDCla, 8 ppm): 1,60 (d, J = 2,15 Hz, 6 H), 1,84-2,02 (m, 1 H), 2,03-2,18 (m, 1 H), 2,23-2,46 (m, 2 H), 2,90 (dt, J = 16,50; 4,85 Hz, 1 H), 2,98-3,12 (m, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 5,92 (dd, J = 8,83; 6,52 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 7,76 Hz, 1 H), 6,93-7,05 (m, 2 H), 7,08-7,32 (m, 4 H), 7,85 (d, J = 8,09 Hz, 1 H).

Preparacion del compuesto 17

Acido {[1-(4-fluorobencil)-1 H-indazol-3-il]metoxi}acetico 17a) [1-(4-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]metanol

El producto se preparo via el procedimiento descrito en el Ejemplo 1a), usando cloruro de 4-fluorobencilo como reactivo.

El producto se purifico mediante cristalizacion en hexano.

P.f. = 80-81°C

RMN 1H CDCla, 8 ppm): 3,4 (bs, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 6,7-7,5 (m, 7 H), 7,83 (d, J = 8,01 Hz, 1 H).

17b) acido {[1-(4-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]metoxi}acetico

Una suspension que contiene [1-(4-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]metanol (6 g; 0,022 moles), acido bromoacetico (4 g; 0,03 moles) y NaH al 50% (3 g; 0,066 moles) en THF (170 ml) se agito a reflujo durante 72 horas. La reaccion se detuvo entonces diluyendo con una suspension con agua y hielo (300 ml) y lavando la fase acuosa con eter dietflico (3 x 150 ml). La fase acuosa se acidifico con HCl concentrado. El solido asf formado se separo por filtracion y se purifico mediante cristalizacion en isopropanol. Se obtuvieron asf 4 g de acido {[1-(4-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]metoxi}acetico.

P.f. = 135-136°C

RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 4,10 (s, 2 H), 4,87 (s, 2 H), 5,63 (s, 2 H), 7,08-7,21 (m, 3 H), 7,24-7,33 (m, 2 H), 7,40

(t, J = 7,68 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,42 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 12,68 (bs, 1 H).

Preparacion del compuesto 18

Acido {[1-(2,4-diclorobencil)-1 H-indazol-3-il]metoxi}acetico 18a) [1-(2,4-diclorobencil)-1H-indazol-3-il]metanol

El producto se preparo via el procedimiento descrito en el Ejemplo 1a), usando cloruro de 2,4-diclorobencilo como reactivo.

El producto se purifico mediante cristalizacion en una mezcla 7/3 de etanol/agua.

P.f. = 105-106°C

RMN 1H (CDCls, 8 ppm): 3,0 (bs, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 5,52 (s, 2 H), 6,58 (d, J = 8,36 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J = 8,34;

2,07 Hz, 1 H), 7,1-7,5 (m, 4 H), 7,84 (dt, J = 9,79; 1,12 Hz, 1 H).

18b) acido 1-(2,4-diclorobencil)-1H-indazol-3-il]metoxi}acetico

El producto se obtuvo via el metodo descrito en el Ejemplo 17b, usando como material de partida [1-(2,4-diclorobencil)-1H-indazol-3-il]metanol.

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El producto se purifico mediante cristalizacion en isopropanol.

P.f. 144-145°C

RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 4,10 (s, 2 H), 4,86 (s, 2 H), 5,70 (s, 2 H), 6,86 (d, J = 8,42 Hz, 1 H), 7,19 (ddd, J = 8,05; 7,04; 0,82 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,42; 2,20 Hz, 1 H), 7,42 (ddd, J = 8,32; 7,04; 1,10 Hz, 1 H), 7,63-7,69 (m, 2 H), 7,91 (dt, J = 8,05; 0,91 Hz, 1 H), 12,68 (bs, 1 H).

Preparacion del compuesto 19

Acido {2-[(1-bencil-1 H-indazol-3-il)metoxi]etoxi}acetico

19a) 2-[(1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi]etanol

A una disolucion de NaOH (2,8 g; 0,07 moles) en etilenglicol (150 ml) agitada a temperatura ambiente se anadio 1-bencil-3-clorometilindazol, preparado como se describe en el documento EP 0 382 276 (17,6 g; 0,07 moles). La disolucion se calento a 130°C durante 4 horas, y despues se enfrio hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se separo por evaporacion a presion reducida. El residuo se recogio en agua (100 ml), y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se concentraron a presion reducida, y el residuo bruto obtenido se purifico mediante cristalizacion en una mezcla aproximadamente 1/1 de hexano/acetato de etilo.

Se obtuvieron asf 13,8 g de 2-[(1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi]etanol.

P.f. 67-69°C

RMN 1H (CDCla, 8 ppm): 2,15 (bs, 1 H), 3,61-3,82 (m, 4 H), 4,97 (s, 2 H), 5,57 (s, 2 H), 7,11-7,38 (m, 8 H), 7,81 (dt, J = 8,15; 0,97 Hz, 1 H).

19b) acido {2-[(1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi1etoxi}acetico

A una disolucion de 2-[(1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi]etanol (11,28 g, 0,04 moles) en tetrahidrofurano seco (THF) (100 ml) agitada a temperatura ambiente se anadio hidruro de sodio al 60% (1,6 g, 0,04 moles). La mezcla se calento al punto de ebullicion durante 2 horas, y despues se enfrio hasta la temperatura ambiente, y se le anadio lentamente una disolucion de bromoacetato de etilo (7,4 g, 0,044 moles) en THF (7 ml). Una vez que la adicion estuvo terminada, la mezcla se puso a reflujo durante otras 2 horas. La reaccion se detuvo enfriando hasta la temperatura ambiente y separando por evaporacion el disolvente a presion reducida. El residuo se recogio en NaOH 2N (100 ml), y el producto se extrajo con eter dietflico (3 x 150 ml). Las fases organicas combinadas se concentraron a presion reducida.

El residuo bruto se recogio en una disolucion de NaOH (1,9 g, 0,045 moles) en una mezcla 1/1 de agua/etanol (160 ml). La mezcla se agito entonces a reflujo durante 2 horas. La reaccion se detuvo concentrando el disolvente a presion reducida, y el residuo se recogio en agua (100 ml) y se lavo con eter dietflico (3 x 50 ml). La fase alcalina se acidifico entonces con HCl concentrado, y el solido formado se separo por filtracion. El producto se purifico mediante cristalizacion doble en una mezcla 1/3 de hexano/acetato de etilo.

Se obtuvieron 5,8 g de acido {2-[(1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi]etoxi}acetico.

P.f. = 101-103°C

RMN 1H (CDCla, 8 ppm): 3,66-3,79 (m, 4H), 4,13 (s, 2 H), 5,01 (s, 2 H), 5,58 (s, 2 H), 7,66 (bs, 1 H), 7,14-7,40 (m, 8 H), 7,84 (dt, J = 8,11; 0,99 Hz, 1 H).

Preparacion del compuesto 20

Acido 2-{2-[(1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi]etoxi}-2-metilpropanoico

A una mezcla de 2-[(1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi]etanol (35 g, 0,124 moles) y NaOH (63 g, 1,57 moles) en acetona (180 ml) y agua (1 ml), agitada a temperatura ambiente, se anadio lentamente una mezcla 1/1 de cloroformo/acetona (80 ml). Durante la adicion, la temperatura se elevo hasta el punto de reflujo. Una vez que la adicion estuvo terminada, el disolvente se separo por evaporacion a presion reducida, y el residuo se recogio en agua (100 ml) y se lavo con eter dietflico (3 x 50 ml). La fase acuosa se acidifico con acido acetico glacial, y despues se extrajo con eter dietflico (3 x 150 ml). Las fases organicas combinadas se concentraron a presion reducida. El residuo bruto obtenido se purifico mediante cristalizacion en una mezcla 1/1 de hexano/acetato de etilo.

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P.f. = 94-95°C

RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,43 (s, 6 H), 3,56-3,63 (m, 2 H), 3,65-3,71 (m, 2 H), 5,03 (s, 2 H), 5,58 (s, 2 H), 7,13-7,39 (m, 8 H), 7,83 (dt, J = 8,05; 0,82 Hz, 1 H), 9,60 (bs, 1 H).

Preparacion del compuesto 21

Acido 2-{3-[(1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi]propoxi}-2-metilpropanoico 21a) 3-[(1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi]propan-1-ol

A una disolucion de NaOH (2,8 g; 0,07 moles) en 1,3-propanodiol (150 ml) agitada a temperatura ambiente se anadio 1-bencil-3-clorometilindazol, preparado como se describe en el documento EP 0 382 276 (17,6 g; 0,07 moles). La disolucion se calento a 130°C durante 4 horas, y despues se enfrio hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se separo por evaporacion a presion reducida. El residuo se recogio en agua (100 ml), y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se concentraron a presion reducida, y el residuo bruto obtenido se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, usando como eluyente una mezcla aproximadamente 1/1 de hexano/acetato de etilo.

Se obtuvieron asf 10,5 g de 3-[(1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi]propan-1-ol.

RMN 1H (CDCla, 8 ppm): 1,85 (q, J = 5,83 Hz, 2 H), 2,75 (bs, 1 H), 3,71 (t, J = 7,74 Hz, 4 H), 4,91 (s, 2 H), 5,55

(s, 2 H), 7,0-7,4 (m, 8 H), 7,80 (d, J = 7,77 Hz, 1 H).

21b) acido 2-{3-[(1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi]propoxi}-2-metilpropanoico

El producto se obtuvo via el metodo descrito en el Ejemplo 20, usando como material de partida 3-[(1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi]propan-1-ol. El producto se purifico mediante cristalizacion doble en una mezcla 7/3 de hexano/acetato de etilo.

P.f. = 57-59°C

RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,25 (s, 6 H), 1,72 (quint., J = 6,40 Hz, 2 H), 3,37 (t, J = 6,40 Hz, 2 H), 3,53 (t, J = 6,40 Hz, 2 H), 4,77 (s, 2 H), 5,62 (s, 2 H), 7,14 (ddd, J = 8,00; 7,00; 0,73 Hz, 1 H), 7,19-7,33 (m, 5 H), 7,38 (ddd, J

= 8,37; 7,00; 0,91 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,42 Hz, 1 H), 7,79 (dt, J = 8,05; 0,91 Hz, 1 H), 12,46 (s, 1 H).

Preparacion del compuesto 22

Acido 2-{[1-(4-metilbencil)-1H-indazol-3-il]metoxi}-2-metilpropanoico 22a) [1-(4-metilbencil)-1H-indazol-3-il]metanol

El producto se obtuvo via el metodo descrito en el Ejemplo 1a, usando cloruro de 4-metilbencilo como reactivo.

P.f. = 90-92°C

RMN 1H (CDCla, 8 ppm): 2,24 (s, 3 H), 3,4 (bs, 1 H), 5,0 (s, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 6,9-7,4 (m, 7 H), 7,79 (d, J = 7,84 Hz, 1 H).

22b) acido 2-{[1-(4-metilbencil)-1H-indazol-3-il]metoxi}-2-metilpropanoico

El producto se obtuvo via el metodo descrito en el Ejemplo 1b), usando [1-(4-metilbencil)-1H-indazol-3-il]metanol como reactivo.

El producto obtenido se purifico mediante cristalizacion en tolueno.

P.f. = 160-162°C.

RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,45 (s, 6 H), 2,23 (s, 3 H), 4,75 (s, 2 H), 5,55 (s, 2 H), 6,9-7,2 (m, 5 H), 7,37 (t, J = 6,98 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,32 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,32 Hz, 1 H).

5

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55

60

65

A una suspension de acido 2-[(1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi]-2-metilpropanoico (17,5 g; 0,054 moles) en acido acetico glacial (75 ml), agitada a alrededor de 10°C por medio de un bano calefactor, se anadio gota a gota una disolucion de Br2 (10 ml; 0,195 moles) en acido acetico glacial (75 ml). Una vez que la adicion estuvo terminada, la disolucion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, y despues se vertio en agua (300 ml). Entonces se anadio a la mezcla disolucion de Na2SO3 saturada (100 ml), y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las fases organicas combinadas se concentraron a presion reducida, y el residuo bruto obtenido se purifico mediante cristalizacion en una mezcla 1/1 de hexano/acetato de etilo.

Se obtuvieron 8 g de acido 2-[(1-bencil-5-bromo-1H-indazol-3-il)metoxi]-2-metilpropanoico.

P.f. = 168-170°C

RMN 1H (CDCla, 8 ppm); 1,61 (s, 6 H), 4,91 (s, 2 H), 5,54 (s, 2 H), 8,11 (bs, 1 H), 7,11-7,33 (m, 6 H), 7,40 (dd, J = 8,87; 1,74 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 1,83 Hz, 1 H).

Preparacion del compuesto 24

Acido 2-[(5-amino-1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi]-2-metilpropanoico

A una suspension de acido 2-metil-2-[(5-nitro-1-bencil-1H-indazol-3-il)-metoxi]-propanoico (compuesto 6) (5,6 g;

O, 015 moles) en metanol (50 ml) agitada a temperatura ambiente se anadio formiato de amonio (5,5 g; 0,087 moles), seguido de la adicion muy lenta de paladio al 10% sobre carbon (1 g; 0,9 mmoles). Una vez que las adiciones estuvieron terminadas, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y entonces se filtro, y la disolucion se concentro a presion reducida. El residuo se recogio en agua (100 ml), y la mezcla se neutralizo con acido acetico glacial. El solido asf formado se separo por filtracion y se purifico mediante cristalizacion en una mezcla 1/1 de acetato de etilo/etanol.

Se obtuvieron asf 3 g de acido 2-metil-2-[(5-amino-1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi]propanoico.

P. f. = 172-173°C

RMN 1H (DMSO-d6+D2O, 8 ppm): 1,43 (s, 6 H), 4,64 (s, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 6,0-8,0 (bm, 11 H).

Preparacion del compuesto 25

Acido {[1-(4-cloro-2-metilbencil)-1H-indazol-3-il]metoxi}acetico

El producto se obtuvo via el metodo descrito en el Ejemplo 17b, usando como material de partida [1-(4-cloro-2-metilbencil)-1H-indazol-3-il]metanol.

El producto se purifico mediante cristalizacion en isopropanol.

P.f. = 144-146°C

RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 2,34 (s, 3 H), 4,12 (s, 2 H), 4,88 (s, 2 H), 5,63 (s, 2 H), 6,71 (d, J = 8,19 Hz, 1 H), 7,0-7,5 (m, 4 H), 7,62 (d, J = 8,19 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 7,69 Hz, 1 H).

Preparacion del compuesto 29

Acido 2-[(1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi]-2-metilpropanoico

La preparacion del producto 29 se realizo como se describio en la solicitud de patente EP 3 82 276.

Preparacion del compuesto 33

Acido {3-[(1-bencil-1 H-indazol-3-il)metoxi]propoxi}acetico 33a) 3-[(1-bencil-1 H-indazol-3-il)metoxi]propan-1-ol

A una disolucion de NaOH (2,8 g; 0,07 moles) en 1,3-propanodiol (150 ml) agitada a temperatura ambiente se anadio 1-bencil-3-clorometilindazol, preparado como se describe en el Ejemplo 2a del documento EP 382 276

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(17,6 g; 0,07 moles). La disolucion se calento a 130°C durante 4 horas, y despues se enfrio hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se separo por evaporacion a presion reducida. El residuo se recogio en agua (100 ml), y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se concentraron a presion reducida, y el residuo bruto obtenido se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, usando como eluyente una mezcla 1/1 de hexano/acetato de etilo. El producto se purifico mediante cristalizacion en una mezcla aproximadamente 1/1 de hexano/acetato de etilo.

RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,85 (q, J = 5,83 Hz, 2 H), 2,75 (bs, 1 H), 3,71 (t, J = 7,74 Hz, 4 H), 4,91 (s, 2 H), 5,55

(s, 2 H), 7,0-7,4 (m, 8 H), 7,80 (d, J = 7,77 Hz, 1 H).

33b) acido {3-[(1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi]propoxi}acetico

A una disolucion de 3-[(1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi]propan-1-ol (11,5 g, 0,04 moles) en tetrahidrofurano seco (THF) (100 ml) agitada a temperatura ambiente se anadio hidruro de sodio al 60% (1,6 g, 0,04 moles). La mezcla se calento al punto de ebullicion durante 2 horas, y despues se enfrio hasta la temperatura ambiente, y se le anadio lentamente una disolucion de bromoacetato de etilo (7,4 g, 0,044 moles) en THF (7 ml). Una vez que la adicion estuvo terminada, la mezcla se puso a reflujo durante otras 2 horas. La reaccion se detuvo enfriando hasta la temperatura ambiente y separando por evaporacion el disolvente a presion reducida. El residuo se

recogio en NaOH 2N (100 ml), y el producto se extrajo con eter dietflico (3 x 150 ml). Las fases organicas

combinadas se concentraron a presion reducida.

El residuo bruto se recogio en una disolucion de NaOH (1,9 g, 0,045 moles) en una mezcla 1/1 de agua/etanol (160 ml). La mezcla se agito entonces a reflujo durante 2 horas. La reaccion se detuvo concentrando el disolvente a presion reducida, y el residuo se recogio en agua (100 ml) y se lavo con eter dietflico (3 x 50 ml). La fase alcalina se acidifico entonces con HCl concentrado, y el solido formado se separo por filtracion. El producto se purifico mediante cristalizacion doble en una mezcla 1/3 de hexano/acetato de etilo. Se obtuvieron asf 5,5 g de acido {3-[(1-bencil-1 H-indazol-3-il)metoxi]propoxi}acetico.

Preparacion del compuesto 34

Acido {2-[(1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi]-2-metilpropoxi}acetico 34a) 2-[(1-bencil-1 H-indazol-3-il)metoxi1-2-metilpropan-1-ol

A una suspension de LiAlH4 (4,48 g; 0,118 moles) en eter dietflico (100 ml) agitada a temperatura ambiente se anadio lentamente una disolucion de 2-[(1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi]-2-metilpropanoato de metilo, preparado segun el metodo descrito en el documento EP 0 382 276, (20 g; 0,06 moles) en eter dietflico (200 ml) y THF (50 ml). Una vez que la adicion estuvo terminada, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, y la reaccion se completo entonces anadiendo NaOH 10 N (20 ml) y agua (40 ml). El disolvente se separo por evaporacion a presion reducida, y el residuo oleoso se purifico mediante destilacion a 0,01 mmHg a 190°C. El producto solido asf obtenido se cristalizo en isopropanol.

Se obtuvieron asf 11 g de 2-[(1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi]-2-metilpropan-1-ol.

P.f. = 52-53°C

RMN 1H (CDCla, 8 ppm): 1,34 (s, 6 H), 2,50 (bs, 1 H), 3,51 (s, 2 H), 4,87 (s, 2 H), 5,55 (s, 2 H), 7,14 (ddd, J = 8,04; 6,21; 1,68 Hz, 1 H), 7,17-7,38 (m, 7 H), 7,78 (dt, J = 8,08; 1,00 Hz, 1 H).

34b) acido {2-[(1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi]-2-metilpropoxi}acetico

A una disolucion de 2-[(1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi]-2-metilpropan-1-ol (11,0 g, 0,04 moles) en tetrahidrofurano seco (THF) (100 ml) agitada a temperatura ambiente se anadio hidruro de sodio al 60% (1,6 g, 0,04 moles). La mezcla se calento a la temperatura de ebullicion durante 2 horas, y despues se enfrio hasta la temperatura ambiente, y se le anadio lentamente una disolucion de bromoacetato de etilo (7,4 g, 0,044 moles) en THF (7 ml). Una vez que la adicion estuvo terminada, la mezcla se puso a reflujo durante otras 2 horas. La reaccion se detuvo enfriando hasta la temperatura ambiente y separando por evaporacion el disolvente a presion reducida. El residuo se recogio en NaOH 2n (100 ml), y el producto se extrajo con eter dietflico (3 x 150 ml). Las fases organicas combinadas se concentraron a presion reducida.

El residuo bruto se recogio en una disolucion de NaOH (1,9 g, 0,045 moles) en una mezcla 1/1 de agua/etanol (160 ml). La mezcla se agito entonces a reflujo durante 2 horas. La reaccion se detuvo concentrando el disolvente a presion reducida, y el residuo se recogio en agua (100 ml) y se lavo con eter dietflico (3 x 50 ml). La fase alcalina se acidifico entonces con HCl concentrado, y el solido formado se separo por filtracion. El producto se purifico mediante cristalizacion doble en una mezcla 1/2 de hexano/acetato de etilo. Se obtuvieron asf 4,6 g de acido {2-[(1-bencil-1H-indazol-3-il)metoxi]-2-metilpropoxi}acetico.

5

10

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35

40

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Ejemplo 1 (Ejemplo de referencia, no parte de la invencion)

Analisis de la expresion aenica de MCP-1 en una estirpe de monocitos humanos

Se evaluo la capacidad de los compuestos para inhibir la expresion de MCP-1 mediante celulas MonoMac6 estimuladas con lipopolisacarido (LPS). Las celulas se colocaron en placas de 96 pocillos, a una concentracion de 50000 celulas/pocillo. Los compuestos se ensayaron a la concentracion soluble maxima dada en la Tabla 1 (en el intervalo de 30-300 pM), y se incubaron durante una hora. Las celulas se estimularon entonces con LPS (100 ng/ml) durante 4 horas.

El ARN total se extrajo del pelete celular usando un minikit RNeasy (Qiagen), se transcribio de forma inversa con el kit de sfntesis de reactivos de trascripcion inversa TaqMan (Applied Biosystems), y el ADNc obtenido se uso para la reaccion de PCR en tiempo real. La amplificacion se obtuvo en placas de 96 pocillos usando el sistema de deteccion de secuencias ABI Prism 7000 (Applied Biosystems), aplicando el siguiente perfil de temperaturas: 50°C durante 2 minutos, 95°C durante 10 minutos y 45 ciclos a 95°C durante 15 segundos y 60°C durante un minuto. Para la amplificacion, se uso un conjunto de cebadores y sonda especffico para MCP-1 humana (Applied Biosystems, RefSeq NM_002982.3). Como control interno de las muestras con fines de normalizacion, se uso, en pocillos separados, un conjunto de cebadores y sonda para b-actina. Una vez tuvo lugar la reaccion, los datos de la fluorescencia se analizaron usando el programa de ordenador ABI Prism 7000 SDS, calculando el ciclo umbral (Ct) para cada muestra y realizando subsiguientemente una cuantificacion relativa via el metodo AACt.

Los resultados obtenidos, expresados como porcentaje de inhibicion, se cotejan en la Tabla 1 a continuacion.

Tabla 1

N°: % de inhibicion [pMl

1: 57 300

3: 65 300

4: 26 150

6: 95 150

17: 26 300

20: 29 300

21: 61 300

Como se muestra por los resultados obtenidos y dados en la Tabla 1, los compuestos fueron capaces de inhibir significativamente la expresion, inducida por LPS, de MCP-1 en una estirpe de monocitos humanos, y mostraron una reduccion en los niveles de ARNm especffico de entre 26% y 95%.

Ejemplo 2 (Ejemplo de referencia, no parte de la invencion)

Medida de la produccion de MCP-1 en una estirpe de monocitos humanos

Se evaluo la capacidad de los compuestos para inhibir la expresion de la protefna MCP-1 mediante celulas MonoMac6 estimuladas con lipopolisacarido (LPS). Las celulas se colocaron en placas de 96 pocillos, a una concentracion de 50000 celulas/pocillo. Los compuestos se ensayaron a la concentracion soluble maxima dada en la Tabla 2 (en el intervalo de 30-300 pM), y se incubaron durante una hora. Las celulas se estimularon entonces con LPS (100 ng/ml) durante 20 horas.

La cantidad de MCP-1 producida se midio en los sobrenadantes, diluidos adecuadamente con tampon, mediante un ensayo inmunoenzimatico (ELISA) usando un kit comercial (ELISA MCP-1/JE, R&D Systems).

Los resultados obtenidos, expresados como porcentaje de inhibicion, se cotejan en la Tabla 2 a continuacion.

Tabla 2

N°: % de inhibicion [pMl

1: 80 300

2: 66 300

3: 83 300

4: 54 150

5: 82 150

6: 100 150

7: 29 30

5

10

15

20

25

30

35

40

45

8: 77 150

17: 39 300

18: 35 30

19: 63 300

20: 73 300

21: 88 300

22: 37 150

Como se muestra por los resultados obtenidos y dados en la Tabla 2, los compuestos fueron capaces de inhibir significativamente la expresion, inducida por LPS, de MCP-1 en una estirpe de monocitos humanos, y mostraron una reduccion en los niveles de protefna producida de entre 29% y 100%.

Ejemplo 3

Analisis de la expresion genica de CX3CR1 en una estirpe de monocitos humanos

Se evaluo la capacidad de los compuestos para inhibir la expresion de CX3CR1 mediante celulas MonoMac6 estimuladas con lipopolisacarido (LPS). Las celulas se colocaron en placas de 96 pocillos, a una concentracion de 50000 celulas/pocillo. Los compuestos se ensayaron a la concentracion soluble maxima dada en la Tabla 3 (en el intervalo de 30-300 pMI), y se incubaron durante una hora. Las celulas se estimularon entonces con LPS (100 ng/ml) durante 20 horas.

El ARN total se extrajo del pelete celular usando un minikit RNeasy (Qiagen), se transcribio de forma inversa con el kit de sfntesis de reactivos de trascripcion inversa TaqMan (Applied Biosystems), y el ADNc obtenido se uso para la reaccion de PCR en tiempo real. La amplificacion se obtuvo en placas de 96 pocillos usando el sistema de deteccion de secuencias ABI Prism 7000 (Applied Biosystems), aplicando el siguiente perfil de temperaturas: 50°C durante 2 minutos, 95°C durante 10 minutos y 45 ciclos a 95°C durante 15 segundos y 60°C durante un minuto. Para la amplificacion, se uso un conjunto de cebadores y sonda especffico para CX3CR1 humano (Applied Biosystems, RefSeq NM_001337.3). Como control interno de las muestras con fines de normalizacion, se uso, en pocillos separados, un conjunto de cebadores y sonda para b-actina. Una vez tuvo lugar la reaccion, los datos de la fluorescencia se analizaron usando el programa de ordenador ABI Prism 7000 SDS, calculando el ciclo umbral (Ct) para cada muestra y realizando subsiguientemente una cuantificacion relativa via el metodo AACt.

Los resultados obtenidos, expresados como porcentaje de inhibicion, se cotejan en la Tabla 3 a continuacion. Tabla 3

N°: % de inhibicion [mMi

1: 97 300

3: 99 300

4: 87 150

6: 98 150

7: 85 30

17: 90 300

20: 89 300

21: 97 300

29: 75 300

Como se muestra por los resultados obtenidos y dados en la Tabla 3, los compuestos fueron capaces de inhibir significativamente la expresion, inducida por LPS, de CX3CR1 en una estirpe de monocitos humanos, y mostraron una reduccion en los niveles de ARNm especffico de entre 75% y 99%.

Ejemplo 4

Analisis de la expresion genica de p40 en una estirpe de monocitos humanos

Se evaluo la capacidad de los compuestos para inhibir la expresion de p40 mediante celulas MonoMac6 estimuladas con lipopolisacarido (LPS). Las celulas se colocaron en placas de 96 pocillos, a una concentracion de 50000 celulas/pocillo. Los compuestos se ensayaron a la concentracion soluble maxima dada en la Tabla 4 (en el intervalo de 30-300 pMI), y se incubaron durante una hora. Las celulas se estimularon entonces con LPS (100 ng/ml) durante 4 horas.

El ARN total se extrajo del pelete celular usando un minikit RNeasy (Qiagen), se transcribio de forma inversa con el kit de sfntesis de reactivos de trascripcion inversa TaqMan (Applied Biosystems), y el ADNc obtenido se uso

para la reaccion de PCR en tiempo real. La amplificacion se obtuvo en placas de 96 pocillos usando el sistema de deteccion de secuencias ABI Prism 7000 (Applied Biosystems), aplicando el siguiente perfil de temperaturas: 50°C durante 2 minutos, 95°C durante 10 minutos y 45 ciclos a 95°C durante 15 segundos y 60°C durante un minuto. Para la amplificacion, se uso un conjunto de cebadores y sonda especffico para p40 humana (Applied 5 Biosystems, RefSeq NM_002187.2). Como control interno de las muestras con fines de normalizacion, se uso, en pocillos separados, un conjunto de cebadores y sonda para b-actina. Una vez tuvo lugar la reaccion, los datos de la fluorescencia se analizaron usando el programa de ordenador ABI Prism 7000 SDS, calculando el ciclo umbral (Ct) para cada muestra y realizando subsiguientemente una cuantificacion relativa via el metodo AACt.

10 Los resultados obtenidos, expresados como porcentaje de inhibicion, se cotejan en la Tabla 4 a continuacion. Tabla 4

N°: % de inhibicion [mMi

1: 50 300

3: 64 300

4: 48 150

7: 47 30

17: 61 300

20: 58 300

21: 50 300

29: 57 300

15 Como se muestra por los resultados obtenidos y dados en la Tabla 4, los compuestos fueron capaces de inhibir significativamente la expresion, inducida por lPs, de p40 en una estirpe de monocitos humanos, y mostraron una reduccion en los niveles de ARNm especffico de entre 47% y 64%.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de formula (I)

imagen1

en la que:

A puede ser -X1- o -X1-OC(R9)(R10)-, en los que

Xi puede ser un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 atomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos alquilo que tienen de 1 a 5 atomos de carbono o uno o mas grupos alcoxi que tienen de 1 a 3 atomos de carbono, y

R9 y R10, que pueden ser identicos o diferentes entre si, pueden ser hidrogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 atomos de carbono, o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 atomos de carbono,

Y es OH

R1 y R2, que pueden ser identicos o diferentes entre si, pueden ser hidrogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 atomos de carbono, o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 atomos de carbono,

R3, R4 y R8, que pueden ser identicos o diferentes entre si, pueden ser hidrogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 atomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 atomos de carbono, un atomo de halogeno, -OH, -N(R')(R”), -N(R')COR”, -CN, -CONR'R”, -SO2NR'R”, -SO2R', nitro y trifluorometilo; con R' y R”, que pueden ser identicos o diferentes entre si, representados por hidrogeno y un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 atomos de carbono,

R5 puede ser hidrogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 atomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 atomos de carbono, un atomo de halogeno, -OH, -N(R')(R”), -N(R')COR”, nitro y trifluorometilo, o R5 junto con uno de entre R6 y R7 forma un anillo que tiene 5 o 6 atomos de carbono; con R' y R”, que pueden ser identicos o diferentes entre si, representados por hidrogeno y un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 atomos de carbono,

R6 y R7, que pueden ser identicos o diferentes entre si, pueden ser hidrogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 atomos de carbono, o juntos forman un grupo C=O, o uno de entre R6 y R7, junto con R5, forma un anillo que tiene 5 o 6 atomos de carbono,

con la condicion de que cuando Y sea -OH, A sea diferente de un grupo alquilo que tiene 1 atomo de carbono, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos alquilo que tienen de 1 a 5 atomos de carbono, o alternativamente por lo menos uno de los grupos de R1 a R8 es diferente de hidrogeno.
2. Compuesto segun la reivindicacion 1, caracterizado por que X1 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 atomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos alquilo que tienen de 1 a 3 atomos de carbono o uno o mas grupos alcoxi que tienen 1 o 2 atomos de carbono.
3. Compuesto segun la reivindicacion 1, caracterizado por que X1 se selecciona de entre el grupo que comprende un grupo CH2, un grupo CH2CH2 o un grupo C(CH3)2, y R9 y R10, que pueden ser identicos o diferentes entre si, son hidrogeno o un grupo CH3.
4. Compuesto segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el resto A se selecciona de entre el grupo que comprende un grupo CH2, un grupo CH2CH2, un grupo C(CH3)2, un grupo CH2CH2OCH2, un grupo CH2CH2OC(CH3)2 y un grupo CH2CH2CH2OC(CH3)2.
5. Compuesto segun la reivindicacion 1, caracterizado por que R3, R4 y R8, que pueden ser identicos o diferentes

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

entre si, se seleccionan de entre el grupo que comprende un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo que tiene de

1 a 3 atomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1 o 2 atomos de carbono, un atomo de Br, Cl o F, un grupo

OH, un grupo nitro, un grupo trifluorometilo o un grupo N(R’)(R”)

0 -N(R’)COR”, -CN, -CONR’R”, -SO2NR’R”, -SO2R’, con R’ y R”, que pueden ser identicos o diferentes entre si, representados por un atomo de hidrogeno y un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 atomos de carbono.
6. Compuesto segun la reivindicacion 1, caracterizado por que R5 se selecciona de entre el grupo que comprende un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 atomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1 o 2 atomos de carbono, un atomo de halogeno, un grupo OH, o R5, junto con uno de entre R6 y R7, forma un anillo que tiene 5 o 6 atomos de carbono.
7. Compuesto segun la reivindicacion 1, caracterizado por que R6 y R7, que pueden ser identicos o diferentes entre si, se seleccionan de entre el grupo que comprende un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo que tiene de

1 a 3 atomos de carbono, o juntos forman un grupo C=O, o uno de entre R6 y R7, junto con R5, forma un anillo

que tiene 5 o 6 atomos de carbono.
8. Composicion farmaceutica que comprende el compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmaceuticamente aceptable o ester del mismo, y por lo menos un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
9. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 8, caracterizada por que dicha sal farmaceuticamente aceptable es una sal de adicion con acidos o bases organicos o minerales fisiologicamente aceptables.
10. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 9, caracterizada por que dichos acidos fisiologicamente aceptables se seleccionan de entre el grupo que comprende acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido nftrico, acido acetico, acido ascorbico, acido benzoico, acido cftrico, acido fumarico, acido lactico, acido maleico, acido metanosulfonico, acido oxalico, acido para-toluenosulfonico, acido bencenosulfonico, acido succfnico, acido tanico y acido tartarico.
11. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 9, caracterizada por que dichas bases fisiologicamente aceptables se seleccionan de entre el grupo que comprende hidroxido de amonio, hidroxido de calcio, carbonato de magnesio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, arginina, betafna, cafefna, colina, N,N-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, N-metilglucamina, glucamina, glucosamina, histidina, N-(2-hidroxietil)piperidina, N-(2-hidroxietil)pirrolidina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y trometamina.
12. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 8, caracterizada por que dicho ester farmaceuticamente aceptable esta formado con acidos organicos o alcoholes fisiologicamente aceptables.
13. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizada por que dicha composicion contiene un estereoisomero o un enantiomero del compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable o ester del mismo, o una mezcla de los mismos.
14. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, caracterizada por que dicho vehfculo farmaceuticamente aceptable se selecciona de entre el grupo que comprende agentes deslizantes, aglutinantes, disgregantes, cargas, diluyentes, aromatizantes, colorantes, fluidificantes, lubricantes, agentes conservantes, humectantes, absorbentes y edulcorantes.
15. Compuesto de formula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 7, para su utilizacion en el tratamiento de enfermedades basadas en la expresion de CX3CR1 y p40 seleccionadas de entre el grupo que comprende nefropatfa diabetica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, trastornos coronarios, restenosis, infarto de miocardio, angina, lupus eritematoso, psoriasis, y diabetes tipo II.