KR101599867B1 - 신규한 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들 및 ｍｃｐ-1, ｃｘ3ｃｒ1 및 ｐ40의 발현을 기초로 한 질환들의 치료에서 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 청구항들에 기술된 화학식(I)에 따른 신규한 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들 및 이들과 함께 약학적 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 MCP-1, CX3CR1 및 p40의 발현을 기초로 한 질환들을 치료에 효과적인 약학적 조성물의 제조를 위한 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들의 용도 및 MCP-1, CX3CR1 및 p40의 발현을 기초로 한 질환들을 치료하거나 예방하기 위한 방법에서 이의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들 및 ＭＣＰ-1, ＣＸ3ＣＲ1 및 Ｐ40의 발현을 기초로 한 질환들의 치료에서 이의 용도{Novel 1-Benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of MCP-1, CX3CR1 and P40}
본 발명은 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 MCP-1, CX3CR1 및 p40의 발현을 기초로 한 질환들의 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 아래 화학식(I)에 따른 신규한 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들 및 이들과 함께 약학적 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 MCP-1, CX3CR1 및 p40의 발현을 기초로 한 질환들의 치료에 활성이 있는 약학적 조성물을 제조하기 위한 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들의 용도 및 MCP-1, CX3CR1 및 p40의 발현을 기초로 한 질환들을 치료하거나 예방하기 위한 방법에서 이의 용도에 관한 것이다.
알려진 대로, MCP-1(Monocyte Chemotactic Protein-1)은 케모카인의 β 아과에 속하는 단백질이다. MCP-1은 단핵구에 강력한 화학주성 작용을 가지며 T 림프구, 비만세포 및 호염기성 백혈구에 대해 이 작용을 나타낸다(Rollins B.J., Chemokines, Blood 1997; 90: 909-928; M. Baggiolini, Chemokines and leukocyte traffic, Nature 1998; 392: 565-568).
β 아과에 속하는 다른 케모카인들은, 예를 들어, MCP-2(Monocyte Chemotactic Protein-2), MCP-3, MCP-4, MIP-1α 및 MIP-1β, RANTES이다.
β 아과는, 구조 면에서 첫 두 시스테인이 β 아과에서는 인접한 반면에, 이 시스테인들은 α 아과에서는 개재된 아미노산에 의해 분리된다는 점에서, α 아과와 다르다.
MCP-1은 다양한 형태의 세포들(백혈구, 적혈구, 섬유아세포, 내피세포 및 연점작 세포들)에 의해 생산된다.
모든 공지된 케모카인들 중에서, MCP-1은 단핵구와 대식세포에 대해 최고 특이성을 나타내며, MCP-1은 화학주성 인자뿐만 아니라 활성 자극제를 구성하기 때문이고, 결과적으로 여러 염증성 인자들(슈퍼옥사이드, 아라키돈산 및 유도체, 사이토카인/케모카인)을 생산하고 식균작용을 증가시킨다.
일반적으로 케모카인 및 특히 MCP-1의 분비는, 예를 들어, 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-2(IL-2), TNFα(종양 괴사 인자 α), 인터페론-γ 및 박테리아 리포폴리사카라이드(LPS)와 같은 여러 친-염증성 인자들에 의해 통상적으로 유도된다.
케모카인/케모카인 수용체 시스템의 봉쇄에 의한 염증성 반응의 예방은 약리학적 치료의 주요 목표들 중 하나이다(Gerard C. and Rollins B.J., Chemokines and disease. Nature Immunol. 2001; 2:108-115).
MCP-1이 염증성 반응 동안 중요한 역할을 하며 다양한 병변들에서 새롭고 입증된 표적으로 지정되었다는 것을 나타내는 많은 증거가 있다.
MCP-1의 상당한 생리병리학적 기여의 증거는 관절 및 신장 염증성 질환들(류마티스 관절염, 낭창성신염, 당뇨성 신장병증 및 이식 후 거부반응)을 가진 환자들의 경우에서 얻을 수 있다.
그러나, 더욱 최근에, MCP-1은 CNS(다발성 경화증, 알츠하이머병, HIV-관련 치매)의 염증성 이상 및 명백한 염증성 성분들을 갖거나 갖지 않은, 아토피 피부병, 대장염, 간질성 폐 이상, 재협착, 죽상경화증, 수술 치료(예를 들어, 혈관형성, 동맥절제술, 이식, 기관 및/또는 조직 교체, 보철 임플란트), 암(선종, 암종 및 전이) 및 인슐린 저항성과 비만과 같은 신진대사 질환들을 포함하는 다른 이상 및 통증에 관여하는 인자들 중에서 지정되었다.
또한, 케모카인 시스템이 바이러스 감염을 제어하고 극복하는데 관여한다는 사실에도 불구하고, 최근 연구들은 특정 케모카인들 및 특히 MCP-1은 숙주-병인 상호작용의 경우에 해로운 역학을 가질 수 있다는 것을 입증하였다. 특히, MCP-1은 관절과 근육에서 단핵구/대식세포 침투를 특징으로 하는 알파 바이러스들에 의해 매개된 이상들에서 장기와 조직에 대한 영향을 주는 케모카인들 중에서 지정되었다(Mahalingam S. et al. Chemokines and viruses: friend or foes? Trends in Microbiology 2003; 11: 383-391; Rulli N. et al. Ross River Virus: molecular and cellular aspects of disease pathogenesis. 2005; 107: 329-342).
단핵구들은 대식세포들과 수지상 세포들의 주요 전구체들이고 염증성 반응들의 매개제들로서 중요한 역할을 한다. CX3CR1, 이의 리간드 CX3CL1(프렉탈카인)은 단핵구들의 이동과 접착성을 조절하는데 중요한 인자를 나타낸다. CX3CR1은 단핵구에서 발현되는 반면, CX3CL1은 내피세포들에서 막투과 케모카인이다. 인간과 동물 모델에서 유전자 연구들은 CX3CR1 및 CX3CL1의 염증성 질환들의 생리병리학에서 중요한 역할을 입증하였다. 사실상 관절, 신장, 위장관 및 혈관 염증성 질환들(예를 들어, 류마티스 관절염, 낭창성신염, 당뇨성 신장병증, 크론병, 궤양성 대장염, 재협착 및 동맥경화증)의 발병과 진행에서 CX3CR1 및 이의 리간드의 주요 기여를 주장하는 많은 증거가 있다.
CX3CR1의 발현은 류마티스 관절염을 앓고 있는 환자들의 활막에 축적되는 것으로 생각되는 T 세포들에서 과다조절된다. 또한, CX3CR1의 발현은 이런 환자들의 활막에 존재하는 내피세포들과 섬유아세포들에서 과다조절된다. 결과적으로, CX3CR1/CX3CL1 시스템은 세포의 형태와 활막의 침투 형식을 제어하는데 중요한 역학을 하고 류마티스 관절염의 발생에 영향을 미친다(Nanki T. et al., "Migration of CX3CR1-positive T cells producing type 1 cytokines and cytotoxic molecules into the synovium of patients with rheumatoid arthritis". Arthritis & Rheumatism (2002), vol. 46, No. 11, pp. 2878-2883).
신장 손상을 앓고 있는 환자들에서, 신장을 침투하는 염증성 백혈구의 대다수는 CX3CR1을 발현하고, CX3CR1는 특히 가장 일반적인 염증성 신장 발병과 신장 이식 거부반응에 관여하는 주요 세포 형태, T 세포 및 단핵구 중 둘에 대해 발현된다(Segerer S. et al., Expression of the fractalkine receptor (CX3CR1) in human kidney diseases, Kidney International (2002) 62, pp. 488-495).
CX3CR1/CX3CL1 시스템의 참여는 염증성 장 질환들(IBD)에서도 제안되었다. 실제는, IBD(예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염)를 앓고 있는 환자들의 경우에, 장 모세관 시스템에 의한 CX3CL1의 생산에서 현저한 증가와 CX3CR1-양성 세포들에서 현저한 증가는 순환 수준에서와 점막에서 입증되었다(Sans M. et al., "Enhanced recruitment of CX3CR1 + T cells by mucosal endothelial cell-derived fractalkine in inflammatory bowel diseases", Gastroenterology 2007, vol. 132, No. 1, pp. 139-153).
더욱 흥미로운 것은, 예를 들어, 동맥경화증과 재협착과 같은 혈관 손상과 특히 병적 상태하에서 CX3CR1/CX3CL1 시스템에 의해 행해진 중요한 역할의 입증이다. CX3CR1은 혈관벽에서 단핵구의 침투와 축적의 과정에서 중요한 인자로서 나타나며 사람에서 CX3CR1 다형성은 동맥경화성, 관상동맥 질환 및 재협착의 유행이 감소하는 것과 관련이 있다(Liu P. et al., "Cross-talk among Smad, MAPK and integrin signalling pathways enhances adventitial fibroblast functions activated by transforming growth factor-1 and inhibited by Gax" Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008; McDermott D.H. et al., "Chemokine receptor mutant CX3CR1-M280 has impaired adhesive function and correlates with protection from cardiovascular diseases in humans", J. Clin. Invest. 2003; Niessner A. et al., Thrombosis and Haemostasis 2005).
IL-12 및 IL-23은 친염증성 이형다이머 사이토카인의 소형 집단의 일원이다. 두 사이토카인은 공통적인 IL-12의 성숙한 형태를 생산하기 위해 p35 서브유닛에 공유결합되거나 IL-23의 성숙한 형태를 생산하기 위해 p19 서브유닛에 공유결합되는 서브유닛, p40을 공유한다. IL-12에 대한 수용체는 서브유닛 IL-12Rβ1 및 IL-12Rβ2로 구성되는 반면에, IL-23에 대한 수용체는 서브유닛 IL-12Rβ1 및 IL-23R로 구성된다.
IL-12 및 IL-23은 활성화된 수지상 세포들과 식세포들에 의해 주로 발현된다. 두 사이토카인에 대한 수용체들은 T 및 NK 세포들, 및 NK T 세포들 상에서 발현되나, IL-23에 대한 수용체의 낮은 수준의 착물들은 단핵구, 대식세포 및 수지상 세포에 존재한다.
이런 유사성에도 불구하고, IL-12 및 IL-23은 다른 면역학적 회로들을 제어한다는 것을 주장하는 많은 증거가 있다. 실제로, IL-12는 감마-인터페론(INF-γ)을 생산할 수 있는 Th1 세포들의 성장을 제어하고, 세포독성, 항균 및 항종양반응을 증가시키는 반면, IL-23은 IL-17을 생산할 수 있는 CD4+ 세포들의 발생을 유도하는 회로들을 조절한다. IL-23-의존성 과정의 유도는 다양한 형태의 염증성 세포, 예를 들어, TH-17의 유동화를 유도하며 면역학적 반응들에 의해 매개된 여러 염증성 병변의 발병에 결정적인 것으로 입증되었다.
p40의 발현과 관련된 이상의 전형적인 예들은 관절 기관의 만성 염증성 질환들(예를 들어, 류마티스 관절염), 피부 기관의 만성 염증성 질환(예를 들어, 건선) 및 위장관 기관의 만성 염증성 질환(예를 들어, 크론병)이다. 그러나, IL-23은 종양 발생과 성장을 촉진하는 역할을 한다. 실제로, IL-23은 종양 미세환경에서 일련의 회로들을 제어하여, 신생혈관형성과 염증 매개제들의 생산을 자극한다.
건선은 세게 인구의 3%에 영향을 미치는 만성 감염성 피부 질환이다(Koo J. Dermatol. Clin. 1996; 14:485-96; Schon M.P. et al., N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1899-912). 타입-1 탈선 면역 반응은 건선의 발병과 관련이 있고, IL-12 및 IL-23과 같은 이 반응을 유발하는 사이토카인은 적절한 치료 대상들을 나타낼 수 있다. 서브유닛 p40을 공유하는 IL-12 및 IL-23의 발현은 건선 반점들에서 현저하게 증가하고, 임상전 연구들은 건선의 발병에서 이런 사이토카인들의 역할을 입증하였다. 더욱 최근에, 건선을 앓고 있는 환자들의 안티-IL-12 및 IL-23 단클론 항체들의 치료는 질환의 진행과 심각함의 징후들을 개선하는데 효과적인 것으로 입증되었고 건선의 생리병리학에서 IL-12 및 IL-23의 역할을 결과적으로 강화하였다.
크론병은 소화기관의 만성 염증성 이상이고 입으로부터 항문까지 임의의 지역에 영향을 줄 수 있다. 크론병은 통상적으로 소장의 말단관 및 대장의 잘 형성된 영역에 영향을 준다. 크론병은 구강 궤양과 류마티스 관절염과 같은 전신 자가면역 질환들과 주로 관련이 있다. 크론병은 유럽에서 500 000 이상의 사람 및 미국에서 600 000 이상의 사람에게 영향을 미친다.
크론병은 사이토카인의 Th-1 세포-매개 과다 활성과 관련이 있는 이상이다. IL-12는 Th1 세포들에 의해 매개된 염증 반응의 개시에서 중요한 사이토카인이다. 크론병은 장 조직에서 항원을 제공하는 세포들에 의한 IL-12 및 림프구와 장 대식세포에 의한 감마-인터페론(IFN-γ) 및 TNFα의 증가된 생산을 특징으로 한다. 이런 사이토카인들은 발병의 특징적인 징후들인 염증 반응과 장 벽의 두꺼워짐을 유도하고 지원한다. 임상전 및 임상 증거는 IL-12의 억제는 장 염증의 모델들 및/또는 크론병을 앓고 있는 환자들에서 염증 반응을 제어하는데 효과적이라는 것을 입증하였다.
암과 염증 사이의 관계는 이제 입증된 사실이다. 염증 부위들로부터 기원된 종야들의 여러 형태와 염증 매개제들은 주로 종양들에서 생산된다.
IL-23은 암과 관련된 사이토카인으로 동정되었고, 특히, IL-23의 발현은 정상적인 인접 조직들과 비교할 때 인간 암종들의 샘플들에서 현저하게 높다. 또한, 정상적인 인접 조직들에서 IL-23의 현저한 발현의 부존재는 종양들에서 IL-23의 과다 조절을 나타내어, 종양 발생에서 이의 역할을 강화시킨다.
유럽특허 EP-B-0 382 276은 진통 작용을 가진 여러 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들을 기술한다. 반면에, 유럽특허 EP-B-0 510 748은 자가면역질환들의 치료에 효력이 있는 약학적 조성물의 제조를 위한 이런 유도체들의 용도를 기술한다. 마지막으로, 유럽특허 EP-B-1 005 332는 MCL-1의 생산으로부터 유도된 질환들을 치료하는데 효과적인 약학적 조성물을 제조하기 위한 이런 유도체들의 용도를 기술한다. 2-메틸-2-{[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-3-일]메톡시}프로피온산은 LPS와 칸디다 알비칸스(Candida albicans)로부터의 단핵구들에서 인비트로로 유도된 MCP-1 및 TNF-α의 생산을, 복용량-의존성 방식으로, 억제할 수 있는 것으로 생각되는 반면, 동일한 화합물은 IL-1 및 IL-6의 사이토카인 및 케모카인 IL-8, MIP-1α 및 RANTES의 생산에 효과를 나타내지 않는다(Sironi M. et al., "A small synthetic molecule capable of preferentially inhibiting the production of the CC chemokine monocyte chemotactic protein-1" European Cytokine Network. Vol. 10, No. 3, 437-41, September 1999).
유럽특허출원 EP-A-1 185 528은 IL-12의 생산을 억제하기 위한 트라이아진 유도체들의 용도에 관한 것이다. 유럽특허출원 EP-A-1 188 438 및 EP-A-1 199 074는, IL-12의 과량의 생산과 관련된 질환들의 치료와 예방에서, 예를 들어, 로리프람, 아리플로 및 다이이제핀-인돌 유도체들인 효소 PDE4의 억제제들의 용도에 관한 것이다. 유럽특허출원 EP-A-1 369 119는 IL-12의 발현을 제어하고 억제하기 위한 600 000 내지 3 000 000 달톤 사이의 분자량을 가진 히알루로네인의 용도에 관한 것이다. 유럽특허출원 EP-A-1 458 687은 IL-12의 과다생산과 관련된 질환들의 치료를 위한 파이리미딘 유도체들의 용도에 관한 것이다. 유럽특허출원 EP-A-1 819 341은, IL-12의(또는 IL-12의 생산을 자극하기 위한 IL-23 및 IL-27과 같은 다른 사이토카인의)의 생산을 억제하기 위한, 예를 들어, 파이리딘, 파이리미딘 및 트라이아진 유도체들와 같은 질소 함유 이형고리 화합물들의 용도에 관한 것이다. 유럽특허출원 EP-A-1 827 447은 IL-12, IL-23 및 IL-27의 과다생산과 관련된 질환들의 치료를 위한 파이리미딘 유도체들의 용도에 관한 것이다.
유럽특허출원 EP-A-1 869 055, EP-A-1 869 056 및 EP-A-1 675 862는 CX3CR1 수용체 길항제들로서 작용할 수 있는 1,3-티아졸로-4,5-파이리미딘 유도체들을 기술한다.
이렇게 개발된 활성에도 불구하고, MCP-1, CX3CR1 및 p40의 발현을 기초로 한 질환들의 치료에 효과적인 신규한 약학적 조성물들 및 화합물들에 대한 요구를 여전히 느끼고 있다.
본 출원인은 놀랍게도 약리학적 활성을 가진 신규한 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들을 발견하였다.
본 출원인은 놀랍게도 본 발명의 화학식(I)에 따른 신규한 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들은 케모카인 MCP-1의 생산을 감소시킬 수 있다는 것을 발견하였다.
더욱 놀랍게도, 본 출원인은 본 발명의 화학식(I)에 따른 신규한 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들은 케모카인 MCP-1의 발현을 감소시킬 수 있다는 것을 발견하였다.
더욱더 놀랍게도, 본 출원인은 본 발명의 화학식(I)에 따른 신규한 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들은 사이토카인 IL-2 및 IL-23의 생산과 수용체 CX3CR1의 발현에 관여된 서브유닛 p40의 발현을 감소시킬 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 제 1 태양에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물로 구성된다:
Figure 112015079344119-pct00001
여기서:
A는 -X1- 또는 -X1-OC(R9)(R10)- 일 수 있고, 여기서
삭제
X1은 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알킬기 또는 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알콕시기로 선택적으로 치환된 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고
서로 동일하거나 다를 수 있는 R9 및 R10은 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기 또는 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알콕시기일 수 있고,
Y는 OH이고,
서로 동일하거나 다를 수 있는 R1 및 R2는 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기 또는 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알콕시기일 수 있고,
서로 동일하거나 다를 수 있는 R3, R4 및 R8은 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알콕시기, 할로겐 원자, -OH, -N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R"-, -SO2R'- 나이트로 및 트라이플루오로메틸일 수 있고, 서로 동일하거나 다를 수 있는 R' 및 R"는 수소 및 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기로 나타내고,
R5는 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기, 1 내지 3개 탄소 원자를 가진 알콕시기, 할로겐 원자, -OH, -N(R')(R"), -N(R')COR", 나이트로 및 트라이플루오로메틸일 수 있거나 R6 및 R7로부터의 하나와 함께 R5는 5개 또는 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성하고; 서로 동일하거나 다를 수 있는 R' 및 R"는 수소 및 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기로 나타내고,
서로 동일하거나 다를 수 있는 R6 및 R7은 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있거나 함께 C=O기를 형성하거나 R5와 함께 R6 및 R7로부터의 하나는 5 또는 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성하고,
Y가 OH일 때, A는 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알킬기로 선택적으로 치환된 1개 탄소 원자를 가진 알킬기가 아니거나, 또는 R1 내지 R8로부터의 그룹들 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
제 2 태양에서, 본 발명은 화학식(I)에 따른 신규한 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들 및 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기한 MCP-1, CX3CR1 및 p40의 발현의 과다조절 및/또는 증가, 결과적으로 이상 및/또는 질환의 성장을 일으키는 IL-12 및/또는 IL-23 발현/생산을 일으키는 최근의 결과는 "과다발현"이란 용어로 당업계에서 불린다. 본 발명의 목적을 위해서, 발현이란 용어는 당업계에 공지된 과다발현을 포함하는 것으로 의도된다.
놀랍게도, 본 출원인은 신규한 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들은 케모카인 MCP-1, 서브유닛 p40 및 결과적으로 사이토카인 IL-12 및 IL-23 및 수용체 CX3CR1의 발현을 기초로 한 질환들의 경우에서 효과가 있는 약학적 조성물의 제조를 위해 사용될 수 있다는 것을 발견하였다.
더욱 놀랍게도, 본 출원인은 여러 신규한 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들은 서브유닛 p40 및 결과적으로 사이토카인 IL-12 및 IL-23 및 수용체 CX3CR1의 발현을 기초로 한 질환들의 치료에 효과적인 약학적 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 다른 태양에서, 본 발명은 CX3CR1 및 p40의 발현을 기초로 한 질환들의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 또는 Y가 OH일 때, A는 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알킬기로 선택적으로 치환된 1개 탄소 원자를 가진 알킬기와 다르거나 또는 R1 내지 R8로부터의 그룹들 중 적어도 하나는 수소와 다른 것을 조건으로, MCP-1의 발현을 기초로 한 질환들의 치료를 위한 약학적 조성물을 제조하기 위한 화학식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
Figure 112015079344119-pct00002
여기서:
삭제
A는 -X1- 또는 -X1-OC(R9)(R10)- 일 수 있고, 여기서
X1은 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알킬기 또는 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알콕시기로 선택적으로 치환된 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고
서로 동일하거나 다를 수 있는 R9 및 R10은 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기 또는 1 내지 3개 탄소 원자를 가진 알콕시기일 수 있고,
Y는 OH이고,
서로 동일하거나 다를 수 있는 R1 및 R2는 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알킬기 또는 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알콕시기일 수 있고,
서로 동일하거나 다를 수 있는 R3, R4 및 R8은 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알콕시기, 할로겐 원자, -OH, -N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R"-, -SO2R'- 나이트로 및 트라이플루오로메틸일 수 있고, 서로 동일하거나 다를 수 있는 R' 및 R"는 수소 및 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기로 나타내어지고,
R5는 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알콕시기, 할로겐 원자, -OH, -N(R')(R"), -N(R')COR", 나이트로 및 트라이플루오로메틸일 수 있거나 R6 및 R7로부터의 하나와 함께 R5는 5개 또는 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성하고; 서로 동일하거나 다를 수 있는 R' 및 R"는 수소 및 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기로 나타내어지고,
서로 동일하거나 다를 수 있는 R6 및 R7은 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있거나 함께 C=O기를 형성하거나 R5와 함께 R6 및 R7로부터의 하나는 5개 또는 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성한다.
또한, 다른 태양에서, 본 발명은 상기한 화학식(I)의 화합물의 유효량을 필요한 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하여 MCP-1, CX3CR1 및 p40의 발현을 기초로 한 질환들의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기한 화학식(I)에서, 잔기 A는 X1- 또는 -X1-OC(R9)(R10)- 로 나타내어지며, 여기서 X1은 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알킬기 또는 1개 또는 2개 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알콕시기로 선택적으로 치환된 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알킬기이고 서로 동일하거나 다를 수 있는 R9 및 R10은 수소, 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알킬기 또는 1개 또는 2개 탄소 원자를 가진 알콕시기이다.
더욱 바람직하게는, 잔기 A는 X1- 또는 -X1-OC(R9)(R10)- 로 나타내어지며, 여기서 X1은 CH2 기, CH2CH2 기 또는 C(CH3)2 기이고 서로 동일하거나 다를 수 있는 R9 및 R10은 수소 또는 CH3 기이다.
유리하게는, 잔기 A는 CH2 기, CH2CH2 기, C(CH3)2 기, CH2CH2OCH2 기, CH2CH2OC(CH3)2 기 및 CH2CH2CH2OC(CH3)2 기를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 서로 동일하거나 다를 수 있는 R1 및 R2는 수소, 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알킬기 또는 1개 또는 3개 탄소 원자를 가진 알콕시기이다.
바람직하게는, 서로 동일하거나 다를 수 있는 R3, R4 및 R8은 수소, 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 또는 2개 탄소 원자를 가진 알콕시기, Br, Cl 또는 F 원자, -OH기, 나이트로기 및 트라이플루오로메틸기, -N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R"-, -SO2R'-로 나타내어지며, 서로 동일하거나 다를 수 있는 R' 및 R"는 수소 및 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알킬기로 나타내어진다.
유리하게는, R5는 수소, 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 또는 2개 탄소 원자를 가진 알콕시기, 할로겐 원자, -OH기로 나타내어지거나 R6 및 R7로부터의 하나와 함께 R5는 5개 또는 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성한다.
바람직하게는, 서로 동일하거나 다를 수 있는 R6 및 R7은 수소, 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알킬기로 나타내어지거나 함께 C=O기를 형성하거나 R5와 함께 R6 및 R7로부터의 하나는 5개 또는 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성한다.
특정 치환기들의 경우에, 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물은 비대칭 탄소 원자일 수 있고 입체이성질체와 거울상이성질체의 형태일 수 있다.
치환기들의 특성에 따라, 화학식(I)의 화합물은 생리학적으로 허용가능한 유기 또는 무기산 또는 염기들을 가진 첨가염들을 형성할 수 있다.
적절한 생리학적으로 허용가능한 무기산들의 전형적인 예는 염산, 브롬산, 황산, 인산 및 질산이다.
적절한 생리학적으로 허용가능한 유기산들의 전형적인 예는 아세트산, 아스코르브산, 벤조산, 시트르산, 퓨마르산, 락트산, 말레산, 메테인설폰산, 옥살산, 파라-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 숙신산, 탄닌산 및 타르타르산이다.
적절한 생리학적으로 허용가능한 무기 염기들의 전형적인 예는 수산화암모늄, 수산화칼슘, 탄산마그네슘, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨과 같은 암모니아, 칼슘, 마그네슘, 나트륨 및 칼륨의 수산화물, 탄산염 및 탄산 수소이다.
적절한 생리학적으로 허용가능한 유기 염기들의 전형적인 예는 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모르폴린, N-에틸파이퍼리딘, N-메틸글루카민, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, N-(2-하이드록시에틸)파이퍼리딘, N-(2-하이드록시에틸)파이롤리딘, 아이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 파이퍼라진, 파이퍼리딘, 테오브로민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민 및 트로메타민이다.
치환기들의 특성에 따라, 화학식(I)의 화합물은 생리학적으로 허용가능한 유기산 또는 염기를 가진 에스터를 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 청구항에 기술된 화학식(I)으로 나타내어진 화합물들의 프로드럭, 입체이성질체, 거울상이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염들 또는 에스터들을 포함한다. 화학식(I)의 화합물의 프로드럭은, 생체에 투여될 때, 화학식(I)의 화합물로 신진대사되는 실질적으로 불활성 형태의 물질이다.
"약학적으로 허용가능한" 및 "생리학적으로 허용가능한"이란 용어는, 임의의 특정한 제한 없이" 생체에 투여될 약학적 조성물을 제조하는데 적합한 임의의 물질을 정의하는 것이다.
본 발명의 화학식(I)에 따른 화합물들은 케모카인 MCP-1, 사이토카인 p40, 서브유닛 p40(사이토카인 IL-12 및 IL-23의 생산에 관여) 및 수용체 CX3CR1의 발현을 기초로 한 질환(또는 이상)의 치료에 효과적인 약학적 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
바람직하게는, MCP-1 및 CX3CR1의 발현과 관련된 이상들은 관절 질환, 신장 질환, 심혈관 질환, 신진대사 증후군, 비만, 당뇨병, 인슐린 저항성 및 암이다.
특히, MCP-1의 발현과 관련된 이상은 류마티스 관절염, 바이러스 감염에 의해 유발된 관절염, 건선성 관절염, 관절증, 낭창성 신장염, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 다낭성신종, 간질성 폐질환, 섬유증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, HIV 관련 치매, 아토피 피부병, 건선, 맥관염, 재협착, 죽상동맥경화증, 심근경색, 앙기나, 급성 관상동맥질환, 선종, 암종 및 전이, 신진대사 질환 및 혈관형성, 동맥절제술, 혈액순환 회복 기술, 이식, 장기 교체, 조직 교체 및 보철 임플란트와 같은 외과 수술 이후 합병증이다.
특히, CX3CR1의 발현과 관련된 이상은 류마티스 관절염, 낭창성 신장염, 당뇨병성 신증, 크론병, 궤양성 대장염, 관상동맥 질환, 재협착, 죽상동맥경화증, 심근경색, 앙기나 및 혈관형성, 동맥절제술, 혈액순환 회복 기술과 같은 외과 수술 이후 합병증이다.
바람직하게는, p40의 발현, 따라서 IL-12 및 IL-12의 발현과 관련된 이상은 만성 퇴행성 염증성 질환 및 암과 같은 자가면역질환이다.
특히, p40의 발현과 관련된 이상은 류마티스 관절염, 건선, 사구체신염, 당뇨병, 홍반성 루프스, 당뇨병, 크론병 및 결장암, 유방암, 폐암 및 전립선암 및 피부 및 CNS 신생물이다.
바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 화학식(I)의 적어도 하나의 화합물의 유효량 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 적절한 제형으로 제조된다.
당업계에 공지된 약학적으로 허용가능한 부형제들의 예는, 예를 들어, 활택제, 접합제, 붕해제, 충전제, 희석제, 향신료, 착색제, 유동화제, 윤활제, 방부제, 습윤제, 흡수제 및 스위트너이다.
약학적으로 허용가능한 부형제들의 유용한 예들은 락토오스, 글루코오스 또는 수크로오스와 같은 당, 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체, 트라가칸스 검, 맥아, 젤라틴, 활석, 코코아 버터, 왁스, 땅콩유, 목화유, 잇꽃유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일, 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜, 글리세롤, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올, 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스터, 아가-아가 등이다.
적절한 제형들의 예는 경구 투여용 정제, 캡슐, 코팅 정제, 과립, 용액 및 시럽; 피부 투여용 치료용 플라스터, 용액, 페이스트, 크림 및 연고; 직장 투여용 좌약 및 주사 또는 에어로졸 투여용 살균용액이다.
다른 적절한 제형들은 경구 또는 주사 경로를 위한 서방형 제형 및 리포솜-기초 제형이다.
제형들은 방부제, 안정제, 계면활성제, 버퍼, 삼투압 조절제, 유화제, 스위트너, 착색제, 향신료 등과 같은 다른 통상적인 성분들을 포함할 수 있다.
특정 치료에 필요한 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 동시 투여가 유용한 다른 약리학적으로 활성인 성분들을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 프로드럭의 양은 공지된 인자들, 예를 들어, 치료할 질환의 종류, 질환의 심각성, 환자의 체중, 제형, 투여 경로, 일일 투여 횟수 및 선택된 화학식(I)의 화합물의 효과에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 최적량은 당업자가 쉽고 일상적으로 결정할 수 있다.
통상적으로, 본 발명의 약학적 조성물에서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 프로드럭의 양은 0.0001 내지 100mg/kg/day의 투여 수준을 확보하게 될 것이다. 바람직하게는 투여의 수준은 0.05 내지 50mg/kg/day 및 더욱 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg/day이다.
본 발명의 약학적 조성물의 제형들은 혼합, 과립화, 압축, 용해, 살균 등을 포함하는 약학 화학자들에게 주지된 기술들에 따라 제조될 수 있다.
MCP-1과 CX3CR1에 대한 본 발명의 화합물들의 활성은 "실시간" RT-PCR에 의한 유전자 발현 분석의 기술들 및 면역효소 검사를 통한 단백질 생산 분석의 기술들을 통해 인간 단핵구들에서 인비트로로 증명되었다. 당업자에게 공지된 대로, 상기한 실험 모델들은 MCP-1의 발현과 생산 및 CX3CR1의 발현에 대한 화합물들의 활성을 확인하는데 유용한 것으로 생각된다. 결과적으로, 상기 모델들은 MCP-1의 발현과 생산, CX3CR1의 발현 및 단핵구들과 대식세포들에서 풍부한 침윤물의 존재와 관련된 염증성 질병을 특징으로 하는 이상들의 치료를 위해 인간에서 활성의 전조로 생각할 수 있다.
p40에 대한 본 발명의 화합물들의 활성은 "실시간" RT-PCR을 통한 유전자 발현 분석 기술들을 통해 인간 단핵구들에서 인비트로로 입증되었다. 당업자에게 공지된 대로, 상기 실험 모델은 p40의 발현에 대한 화합물들의 활성을 확인하는데 유용하고 p40의 발현을 특징으로 하는 이상의 치료를 위해 인간에서 활성의 전조로 생각할 수 있다.
화학식(I)의 화합물들의 제조는 다음 절차들 중 하나에 따라 수행될 수 있다.
방법 A:
Figure 112010050535430-pct00003
방법 A에서, 화학식(III)의 화합물들은 화학식(IV)의 화합물들과 반응하다. 치환기 R1 내지 R8, A 및 Y는 화학식(I)의 화합물들에 대해 이미 제공된 의미를 가지며 Q는 할로겐, CH3SO3- 및 p-CH3PhSO3-을 포함하는 그룹으로부터 선택된 이탈기를 나타낸다.
방법 A는 통상적인 기술들에 따라 수행된다. 예를 들어, 화학식(III)의 알코올들은 화학식(IV)의 유도체들과 각각 반응하며, Q는 염소 원자, 브롬 원자 및 메테인설폰일기를 포함하는 그룹으로부터 선택된 이탈기가 바람직하다. 반응은 적절한 염기의 존재하에서와 적절한 용매에서 수행된다. 바람직하게는 사용될 수 있는 염기들은 NaH, 부틸 리튬 및 리튬 다이아이소프로필아마이드인 반면, 이런 형태의 반응에 적합한 용매들은 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터 또는 1,4-다이옥세인과 같은 극성 비양자성 용매들이 바람직하다. 반응 온도는 실온과 사용된 용매의 환류 온도 사이가 바람직하다. 이런 형태의 반응은 수 시간으로부터 수 일까지 지속될 수 있다.
방법 B:
Figure 112010050535430-pct00004
방법 B에서, 화학식(V)의 화합물들은 화학식(VI)의 화합물들과 반응하다. 치환기 R1 내지 R8, A 및 Y는 화학식(I)의 화합물들에 대해 이미 제공된 의미를 가지며 Q는 할로겐, CH3SO3- 및 p-CH3PhSO3-을 포함하는 그룹으로부터 선택된 이탈기를 나타낸다.
방법 B는 통상적인 기술들에 따라 수행된다. 예를 들어, 화학식(VI)의 알코올들은 화학식(V)의 유도체들과 각각 반응하며, Q는 염소 원자, 브롬 원자 및 메테인설폰일기를 포함하는 그룹으로부터 선택된 이탈기가 바람직하다. 반응은 적절한 염기의 존재하에서와 적절한 용매에서 수행된다. 바람직하게는 사용될 수 있는 염기들은 NaH, 부틸 리튬 및 리튬 다이아이소프로필아마이드인 반면, 이런 형태의 반응에 적합한 용매들은 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터 또는 1,4-다이옥세인과 같은 극성 비양자성 용매들이 바람직하다. 반응 온도는 실온과 사용된 용매의 환류 온도 사이가 바람직하다. 이런 형태의 반응은 수 시간으로부터 수 일까지 지속될 수 있다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있음
다음 실시예들은 본 발명을 제한하지 않고 본 발명을 설명하려는 것이다.
제조 실시예
표 1에 나열된 화학식(I)의 화합물들은 상기한 제조 방법들을 사용하여 제조하였다.
No.
 A
 Y
 R 기
1 2 3 4 5 6 7 8
1 C(CH3)2 OH H H p-OMe H H H H H
2 " " " " H " " " " 5-OMe
3 " " " " " " " C=O H
4 " " " " p-Cl " " H H "
5 " " " " H " " " " 5-Cl
6 " " " " " " " " " 5-NO2
7 " " " " p-Cl m-Cl " " " H
8 " " " " H H (CH2)3 " "
17 CH2 " " " p-F " H "H " "
18 " " " " p-Cl o-Cl " " " "
19 CH2CH2OCH2 " " " H H " " " "
20 (CH2)2OC(CH3)2 " " " " " " " " "
21 (CH2)3OC(CH3)2 " " " " " " " " "
22 C(CH3)2 " " " p-CH3 " " " " "
23 " " " " H " " " " 5-Br
24 " " " " " " " " " 5-NH2
25 CH2 " " " p-Cl o-Me " " " H
29 C(CH3)2 " " " H H " " " "
30 " " " " " " " " " 5-CN
31 " " " " " " " " " 5-CONH2
32 " " " " " " " " " 5-SO2NH2
33 (CH2)3OCH2 " " " " " " " " H
34 C(CH3)2CH2OCH2 " " " " " " " " "
표 1의 대부분의 화합물들의 제조의 상세내용은 이하에 제공된다. 나머지 화합물들은 적절한 출발 생성물과 시약들을 사용하는 유사한 기술들로 제조되었다.
화합물 1의 제조
2-{[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]메톡시}-2-메틸프로피온산
1a) [1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]메탄올
톨루엔(200ml) 속 60% NaH(2.7g; 0.07mol)의 현탁액에 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸(10 g; 0.07　mol)을 첨가하였다. 혼합물을 비등점까지 만들고 1시간 동안 환류하에서 교반하였다. 4-메톡시벤질 클로라이드(14 g; 0.09　mol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류하에서 교반하였다. 반응을 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(50ml)을 첨가하여 정지하였다. 유기상을 분리하고 2N HCl(50ml)과 물(5x50ml)로 각각 세척하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 이렇게 얻은 미정제 잔류물을 용출액으로 3/2 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 생성물을 5/1 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물로 결정화하여 95-97℃의 용융점을 가진 5.1g의 [1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]메탄올을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δppm): 3.43 (t, J = 6.9　Hz, 1　H), 3.67 (s, 3　H), 4.98 (d, J = 6.9　Hz, 2　H), 5.36 (s, 2　H), 6.5-6.8 (m, 2　H), 6.9-7.4 (m, 7　H), 7.80 (d, J = 7.86　Hz, 1　H).
1b) 2-{[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]메톡시}-2-메틸프로피온산
아세톤(50ml) 속 NaOH(15.6 g; 0.39　mol)의 현탁액에 [1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]메탄올(8.7g; 0.03mol)을 첨가하였다. 혼합물에 클로로폼(7.2ml; 0.09mol)과 아세톤(7.2 ml; 0.1 mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가가 용매들의 혼합물의 환류를 일으켰다. 첨가가 완료되자마자, 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 반응을 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에서 증발시켜 정지하였다. 결과로 얻은 미정제 잔류물을 톨루엔(100ml)과 물(50ml)에 흡수시켰다. 수성상을 유기상으로부터 분리한 후 톨루엔으로 세척하였다(2x50ml). 결합된 유기상들을 물로 추출하였다(3x50ml). 결합된 수성상들을 헥세인으로 세척하고(2x30ml) 2N HCl로 산성화하고 실온에서 교반하였다. 이렇게 얻은 고체를 여과하고 5/1 물/아세트산 혼합물로 먼저 결정화하고 톨루엔으로 결정화하여 169-171℃의 용융점을 가진 4.8g의 2-{[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]메톡시}-2-메틸프로피온산을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, δppm): 1.44 (s, 6　H), 3.69 (s, 3　H), 4.74 (s, 2　H), 5.52 (s, 2　H), 6.82-6.90 (m, 2　H), 7.13 (t, J = 7.50　Hz, 1　H), 7.18-7.26 (m, 2　H), 7.36 (t, J = 7.23　Hz, 1　H), 7.66 (d, J = 8.42　Hz, 1　H), 7.92 (dd, J = 8.14; 1.01　Hz, 1　H), 12.76 (s, 1　H).
화합물 2의 제조
2-[(1-벤질-5-메톡시-1H-인다졸-3-일)메톡시]-2-메틸프로피온산
2a) 벤질 1-벤질-5-메톡시-1H-인다졸-3-카복실레이트
N,N-다이메틸포름아마이드(DMF) 속 5-메톡시-1H-인다졸-3-카복실산(21.5g; 0.11mol)과 60% NaH(10.5g; 0.44mol)의 현탁액을 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 벤질 클로라이드(32.9 g; 0.26　mol)를 현탁액에 천천히 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응을 혼합물을 실온으로 냉각하고 혼합물을 물과 얼음 속에 부어서 정지하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x250ml). 결합된 유기상들을 감압하에서 농축하였다. 이렇게 얻은 미정제 잔류물을 95°에탄올로 연속적인 결정화에 의해 정제하여, 107-109℃의 용융점을 가진 18g의 벤질 1-벤질-5-메톡시-1H-인다졸-3-카복실레이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δppm): 3.78 (s, 3　H), 5.51 (s, 2　H), 6.9-7.6 (m, 13　H).
2b) (1-벤질-5-메톡시-1H-인다졸-3-일)메탄올
실온에서 교반된 1-벤질-5-메톡시-1H-인다졸-3-카복실레이트(17.7g; 0.05　mol), 다이에틸 에터(100ml) 및 테트라하이드로퓨란(THF)(170ml)의 용액에 LiAlH4(3.8g; 0.1　mol)를 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료되자마자, 현탁액을 24시간 동안 환류하에서 교반하였다. 반응을 물(40ml)과 5N NaOH(10ml)의 첨가를 통해 과량의 LiAlH4를 파괴함으로써 정지하였다. 유기상을 분리하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 이렇게 얻은 미정제 잔류물을 95°에탄올로 결정화하여 정제하여 97-98℃의 용융점을 가진 14g의 (1-벤질-5-메톡시-1H-인다졸-3-일)메탄올을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δppm): 3.3 (bs, 1　H), 3.80 (s, 3　H), 4.92 (s, 2　H), 5.47 (s, 2　H), 6.9-7.5 (m, 8　H).
2c) 1-벤질-3-(클로로메틸)-5-메톡시-1H-인다졸
실온에서 교반된 클로로폼(200ml) 속 (1-벤질-5-메톡시-1H-인다졸-3-일)메탄올(18g; 0.07mol)의 용액에 티오닐 클로라이드(15.8g; 0.13mol)를 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료되자마자, 용액을 24시간 동안 환류하였다. 그런 후에 반응을 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에서 증발시켜 정지하였다. 잔류물을 톨루엔에 수회 흡수시켰고 감압하에서 농축하였다. 이렇게 얻은 미정제 잔류물을 헥세인으로 결정화하여 정제하여 78-80℃의 용융점을 가진 9.5g의 1-벤질-3-(클로로메틸)-5-메톡시-1H-인다졸을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δppm): 3.85 (s, 3　H), 4.97 (s, 2　H), 5.51 (s, 2　H), 6.9-7.4 (m, 8　H).
2d) 2-[(1-벤질-5-메톡시-1H-인다졸-3-일)메톡시]-2-메틸프로피온산
실온에서 교반된 DMF(30ml) 속 1-벤질-3-(클로로메틸)-5-메톡시-1H-인다졸(2.95g; 0.01　mol) 및 에틸 3-하이드록시-3-메틸뷰타노에이트(1.98g; 0.015　mol)를 포함하는 용액에 60% NaH(0.36g; 0.015mol)를 천천히 첨가하였다. 그런 후에 혼합물을 24시간 동안 40℃에서 가열하였다. 반응을 현탁액을 실온으로 냉각하고 물을 첨가하여(200ml) 정지하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 물(6ml) 속 NaOH(0.84g; 0.021mol)와 95°에탄올로 6시간 동안 환류하에서 처리하였다. 그런 후에 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(50ml)로 희석하였다. 알칼리성 상을 다이에틸 에터로 세척하고(2x20ml) 농축 HCl로 산성화하고 다이에틸 에터로 추출하였다(3x30ml).
결합된 유기상들을 감압하에서 농축하였고 이렇게 얻은 미정제 잔류물을 10/1 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물로 결정화하여 정제하여 128-130℃의 용융점을 가진 0.8g의 2-[(1-벤질-5-메톡시-1H-인다졸-3-일)메톡시]-2-메틸프로피온산을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, δppm): 1.44 (s, 6　H), 3.77 (s, 3　H), 4.69 (s, 2　H), 5.55 (s, 2　H), 7.02 (dd, J = 9.15; 2.38　Hz, 1　H), 7.17-7.33 (m, 5　H), 7.41 (d, J = 2.38　Hz, 1　H), 7.55 (d, J = 9.15　Hz, 1　H), 12.79 (s, 1　H).
화합물 3의 제조
2-[(1-벤조일-1H-인다졸-3-일)메톡시]-2-메틸프로피온산
3a) (1-트리틸인다졸-3-일)메탄올
실온에서 교반된 클로로폼(2L) 속 아이소부틸 1H-인다졸-3-카복실레이트(280g; 1.28mol)를 포함하는 용액에 트라이에틸아민(300ml; 2.16mol)과 트라이페닐클로로메테인(400g; 14mol)을 첨가하였다. 용액을 4일 동안 실온에서 교반하고 물(500ml)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고 감압하에서 농축하였다. 얻은 미정제 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실온에서 교반 THF(1L) 미정제 아이소부틸 1-트리틸인다졸-3-카복실레이트(180g; 0.39mol)의 용액에 THF(100ml) 속 LiAlH4(18g; 0.48　mol)의 현탁액을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료되자마자, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고 반응을 혼합물을 0℃로 냉각하고 뒤이어 물(40ml), 2N NaOH(40ml) 및 물(60ml)을 첨가하여 정지하였다. 이렇게 형성된 고체를 여과하고 용액을 감압하에서 농축하였다. 얻은 미정제 잔류물을 1/1 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물로 결정화하여 정제하였다. 120g의 (1-트리틸인다졸-3-일)메탄올을 얻었다.
m.p. = 192-193℃
1H-NMR (CDCl3; δppm): 2.51 (t, J = 6.98　Hz, 1　H), 4.90 (d, J = 6.98　Hz, 2　H), 6.2-6.5 (m, 1　H), 6.9-7.4 (m, 17　H), 7.6-7.8 (m, 1　H).
3b) 2-(1-트리틸인다졸-3-일메톡시)-2-메틸프로피온산
실온에서 교반된 (1-트리틸인다졸-3-일)메탄올(78g; 0.20mol), 아세톤(260ml) 및 물(0.5ml)의 현탁액에 NaOH(76g; 1.9mol)을 첨가하고 천천히 1/1 클로로폼/아세톤 혼합물(100ml)을 첨가하였다. 반응은 발열반응히고 첨가 속도는 반응 온도가 비등점에 근접하게 유지되도록 조절하였다. 첨가 종료 30분 후, 반응을 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압하에서 용매를 증발시켜 정지하였다. 잔류물을 물(500ml)에 흡수시키고 다이에틸 에터로 세척하였다(3x100ml). 수성상을 농축 HCl로 산성화하고 생성물을 톨루엔으로 추출하였다(3x250ml). 결합된 유기상들을 감압하에서 농축하고 얻은 미정제 잔류물을 3/7 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물로 결정화하여 정제하여 22g의 2-(1-트리틸인다졸-3-일메톡시)-2-메틸프로피온산을 얻었다.
m.p. = 179-180℃
1H-NMR (CDCl3, δppm): 1.53 (s, 6　H), 4.88 (s, 2　H), 6.3-6.5 (m, 1　H), 6.9-7.5 (m, 17　H), 7.8-8.0 (m, 1　H), 9.3 (bs, 1　H).
3c) 2-(1H-인다졸-3-일메톡시)-2-메틸프로피온산
실온에서 교반한 다이클로로메테인(DCM)(900ml) 속 2-(1-트리틸인다졸-3-일메톡시)-2-메틸프로피온산의 용액에 파라-톨루엔설폰산(PTSA)(50g;0.29mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 5N NaOH(400ml) 속에 부었다. 유기상을 분리하고 물(300ml)로 세척하였다. 결합된 수성상들을 농축 HCl로 산성화한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다(5x300ml). 결합된 유기상들을 감압하에서 증발시키고 결과로 얻은 미정제 잔류물을 1/1 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물로 결정화하여 정제하였다. 42g의 2-(1H-인다졸-3-일메톡시)-2-메틸프로피온산을 얻었다.
m.p. = 135 - 137℃
1H-NMR (DMSO-d6, δppm): 1.46 (s, 6　H), 4.77 (s, 2　H), 7.0-7.6 (m, 3　H), 7.94 (d, J = 7.88　Hz, 1　H).
3d) 2-[(1-벤조일-1H-인다졸-3-일)메톡시]-2-메틸프로피온산
실온에서 교반한 아세톤(50ml) 속 2-(1H-인다졸-3-일메톡시)-2-메틸프로피온산의 용액에 K2CO3 (6.8g; 0.049　mol)을 첨가하고 아세톤(50ml) 속 벤조일 클로라이드(5ml; 0.043mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후 물(1L) 속에 부었다. 용액을 5N NaOH로 염기성 pH가 되게 하고 다이에틸 에터로 세척하였다(3x150ml). 그런 후에 알칼리성상을 농축 HCl로 산성화하고 다이에틸 에터로 추출하였다(3x300ml). 결합된 유기상들은 감압하에서 농축되었고 얻은 미정제 잔류물을 1/1 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물로 결정화하여 정제하였다. 2g의 2-[(1-벤조일-1H-인다졸-3-일)메톡시]-2-메틸프로피온산을 얻었다.
m.p. = 132 - 135℃
1H-NMR (CDCl3, δppm): 1.61 (s, 6　H), 4.93 (s, 2　H), 7.41 (t, J = 7.60　Hz, 1　H), 7.46-7.66 (m, 4　H), 8.02-8.09 (m, 3　H), 8. 68 (bs, 1　H), 8.53 (d, J = 8.42　Hz, 1　H).
화합물 4의 제조
2-{[1-(4-클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]메톡시}-2-메틸프로피온산
4a) [1-(4-클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]메탄올
생성물은 실시예 1a)에 기술된 방법을 사용하고, 시약으로 4-클로로벤질 클로라이드를 사용하여 얻었다.
얻은 생성물을 5/1 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물로 결정화하여 정제하였다.
m.p. = 102 - 104℃
1H-NMR (CDCl3, δppm): 3.5 (bs, 1　H), 5.01 (s, 2　H), 5.37 (s, 2　H), 6.8-7.5 (m, 7　H), 7.81 (d, J = 7.82　Hz, 1　H).
4b) 2-{[1-(4-클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]메톡시}-2-메틸프로피온산
생성물은 실시예 1b)에 기술된 방법을 사용하고, 시약으로 [1-(4-클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]메탄올을 사용하여 얻었다.
얻은 생성물을 톨루엔으로 결정화하여 정제하였다.
m.p. = 186 - 188℃
1H-NMR (CDCl3, δppm): 1.61 (s, 6　H), 4.91 (s, 2　H), 5.54 (s, 2　H), 7.0-7.5 (m, 7　H), 8.07 (s, 1　H), 10.3 (bs, 1　H).
화합물 5의 제조
2-[(1-벤질-5-클로로-1H-인다졸-3-일)메톡시]-2-메틸프로피온산
가열 바스에서 약 20℃의 온도에서 교반한 빙초산(250ml) 속 특허 EP 0 382 276에 기술된 대로 제조된 2-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]-2-메틸-프로피온산(20g; 0.062mol)의 현탁액에 TLC로 증명되는 것과 같이, 출발 재료가 소비될 때까지 거품을 일으키면서 Cl2를 첨가하였다. 그런 후에 용액을 물과 얼음(1L) 속에 부었고 밤새 실온에서 교반하였다. 이렇게 형성된 고체를 여과하고 95°에탄올로 먼저 결정화하고 1/1 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물로 두 번째 결정화하였다.
5.5g의 2-[(1-벤질-5-클로로-1H-인다졸-3-일)메톡시]-2-메틸프로피온산을 얻었다.
m.p. = 145 - 147℃
1H-NMR (CDCl3, δppm): 1.61 (s, 6　H), 4.91 (s, 2　H), 5.55 (s, 2　H), 7.13-7.34 (m, 7　H), 7.88 (d, J = 1.83　Hz, 1　H), 8.67 (bs, 1　H).
화합물 6의 제조
2[(1-벤질-5-나이트로-1H-인다졸-3일)메톡시]-2-메틸프로피온산
6a) 2-메틸-2-[(5-나이트로-1H-인다졸-3-일)메톡시]프로피온산
약 10-20℃에서 교반한 65% HNO3(100ml)과 농축 H2SO4(100ml)의 혼합물에 2-(1H-인다졸-3-일)메톡시]-2-메틸프로피온산(25g; 0.107mol)을 첨가하였다. 혼합물을 출발 재료의 용해가 완료될 때까지 20℃ 이하의 제어된 온도에서 교반하였다. 그런 후에 용액을 물과 얼음(1L) 속에 부었고 이렇게 형성된 고체를 여과하고 먼저 물로 필터에서 세척한 후 메탄올로 세척하였다.
26g의 2-메틸-2-[(5-나이트로-1H-인다졸-3-일)메톡시]프로피온산을 얻었고, 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
m.p. = 210℃로 분해
1H-NMR (CDCl3 + DMSO-d6, δppm): 1.58 (s, 6　H), 4.91 (s, 2　H), 7.54 (d, J = 9.18　Hz, 1　H), 8.19 (dd, J1, J2 = 9.18; 2.15　Hz, 1　H), 9.13 (d, J = 2.15　Hz, 1　H), 12.5 (bs, 1　H).
6b) 2-[(5-나이트로-1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]-2-메틸프로피온산
DMF(200ml) 속 2-메틸-2-[(5-나이트로-1H-인다졸-3-일)메톡시]프로피온산(26g;0.093mol)에 60% NaH(10g; 0.25mol)을 첨가하였고 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반하였다. 벤질 클로라이드(25ml; 0.217mol)을 혼합물에 첨가하고 전체를 18시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응을 혼합물을 물(1L) 속에 붓고 5N HCl로 산성화하고 생성물을 다이에틸 에터로 추출(3x250ml)하여 정지시켰다. 얻은 잔류물을 95°에탄올(100ml)에 용해하고 2시간 동안 1N NaOH(200ml)로 환류하에서 처리하였다. 그런 후에 용액을 실온으로 냉각하고 다이에틸 에터로 세척하였다(3x200ml). 그런 후에 알칼리성상을 농축 HCl로 산성화하고 다이에틸 에터로 추출하였다(3x300ml). 결합된 유기상들은 감압하에서 농축되었고 얻은 미정제 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화하여 정제하였다.
16g의 2-[(5-나이트로-1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]-2-메틸프로피온산을 이렇게 얻었다.
m.p. = 129 - 131℃
1H-NMR (CDCl3, δppm): 1.64 (s, 6　H), 4.99 (s, 2　H), 5.59 (s, 2　H), 7.80 (bs, 1　H), 7.15-7.39 (m, 6　H), 8.20 (dd, J = 9.24; 2.10　Hz, 1　H), 9.00 (d, J = 2.20　Hz, 1　H).
화합물 7의 제조
2-{[1-(3,4-다이클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]메톡시}-2-메틸프로피온산
7a) [1-(3,4-다이클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]메탄올
생성물을 1a)에 기술된 방법을 사용하고, 시약으로 3,4-클로로벤질 클로라이드를 사용하여 얻었다.
얻은 생성물을 1/1 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물로 결정화하여 정제하였다.
m.p.= 118 - 120℃
1H-NMR (CDCl3, δppm): 3.1-3.3 (m, 1　H), 4.9-5.2 (m, 2　H), 5.38 (s, 2　H), 6.89 (dd, J1, J2 = 8.27; 2.05　Hz, 1　H), 7.1-7.5 (m, 5　H), 7.82 (dt, J1, J2 = 8.01; 0.93, 1　H).
7b) 2-{[1-(3,4-다이클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]메톡시}-2-메틸프로피온산
생성물은 실시예 1b)에 기술된 방법을 사용하고, 출발 시약으로 [1-(3,4-다이클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]메탄올을 사용하여 얻었다.
얻은 생성물을 톨루엔으로 결정화하여 정제하였다.
m.p. = 174 - 176℃
1H-NMR (DMSO-d6, δppm): 1.44 (s, 6　H), 4.76 (s, 2　H), 5.64 (s, 2　H), 7.12-7.22 (m, 2　H), 7.41 (t, J = 7.68　Hz, 1　H), 7.54 (d, J = 2.01　Hz, 1　H), 7.58 (d, J = 8.42　Hz, 1　H), 7.72 (d, J = 8.42　Hz, 1　H), 7.95 (d, J = 8.05　Hz, 1　H), 12.81 (bs, 1　H).
화합물 8의 제조
2-메틸-2-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프티-1-일)-1H-인다졸-3-일]메톡시}-프로피온산
생성물을 실시예 6b)에 기술된 절차에 따라, 출발 재료로서 2-메틸-2-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]프로피온산과 시약으로서 1-클로로-1,2,3,4-데트라하이드로나프탈렌을 사용하여 제조하였다.
생성물을 1/1 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물로 결정화하여 정제하였다.
m.p. = 132 - 134℃
1H-NMR (CDCl3, δppm): 1.60 (d, J = 2.15　Hz, 6　H), 1.84-2.02 (m, 1　H), 2.03-2.18 (m, 1　H), 2.23-2.46 (m, 2　H), 2.90 (dt, J = 16.50; 4.85　Hz, 1　H), 2.98-3.12 (m, 1　H), 4.95 (s, 2　H), 5.92 (dd, J = 8.83; 6.52　Hz, 1　H), 6.71 (d, J = 7.76　Hz, 1　H), 6.93-7.05 (m, 2　H), 7.08-7.32 (m, 4　H), 7.85 (d, J = 8.09　Hz, 1　H).
화합물 17의 제조
{[1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]메톡시}아세트산
17a) [1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]메탄올
생성물을 시약으로 4-플루오로벤질 클로라이드를 사용하고 1a)에 기술된 방법을 통해 얻었다.
생성물을 헥세인으로 결정화하여 정제하였다.
m.p. = 80-81℃
1H-NMR CDCl3, δppm): 3.4 (bs, 1　H), 5.02 (s, 2　H), 5.38 (s, 2　H), 6.7-7.5 (m, 7　H), 7.83 (d, J = 8.01　Hz, 1　H).
17b) {[1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]메톡시}아세트산
THF(170ml) 속 1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-메탄올(6g; 0.022　mol), 보로아세트산(4g; 0.03mol) 및 50% NaH(3g; 0.066mol)을 포함하는 현탁액을 72시간 동안 환류하에서 교반하였다. 그런 후에 반응을 현탁액을 물과 얼음(300ml)으로 희석하고 수성상을 다이에틸 에터로 세척하여(3x150ml) 정지시켰다. 수성상을 농축 HCl로 산성화하였다. 이렇게 형성된 고체를 여과하고 아이소프로판올로 결정화하여 정제하였다. 이렇게 4g의 {[1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]메톡시}아세트산을 얻었다.
m.p. = 135 - 136℃
1H-NMR (DMSO-d6, δppm): 4.10 (s, 2　H), 4.87 (s, 2　H), 5.63 (s, 2　H), 7.08-7.21 (m, 3　H), 7.24-7.33 (m, 2　H), 7.40 (t, J = 7.68　Hz, 1　H), 7.70 (d, J = 8.42　Hz, 1　H), 7.88 (d, J = 8.05　Hz, 1　H), 12.68 (bs, 1　H).
화합물 18의 제조
{[1-(2,4-다이클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]메톡시}아세트산
18a) [1-(2,4-다이클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]메탄올
생성물을 시약으로 2,4-다이클로로벤질 클로라이드를 사용하고 1a)에 기술된 방법을 통해 얻었다.
생성물을 7/3 에탄올/물 혼합물로 결정화하여 정제하였다.
m.p. = 105 - 106℃
1H-NMR (CDCl3, δppm): 3.0 (bs, 1　H), 5.04 (s, 2　H), 5.52 (s, 2　H), 6.58 (d, J = 8.36　Hz, 1　H), 6.96 (dd, J = 8.34; 2.07　Hz, 1　H), 7.1-7.5 (m, 4　H), 7.84 (dt, J = 9.79; 1.12　Hz, 1　H).
18b) {1-(2,4-다이클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]메톡시}아세트산
생성물을 출발 재료로서 [1-(2,4-다이클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]메탄올을 사용하여 실시예 17b 기술된 방법을 통해 얻었다.
생성물을 아이소프로판오로 결정화하여 정제하였다.
m.p. = 144 - 145℃
1H-NMR (DMSO-d6, δppm): 4.10 (s, 2　H), 4.86 (s, 2　H), 5.70 (s, 2　H), 6.86 (d, J = 8.42　Hz, 1　H), 7.19 (ddd, J = 8.05; 7.04; 0.82　Hz, 1　H), 7.35 (dd, J = 8.42; 2.20　Hz, 1　H), 7.42 (ddd, J = 8.32; 7.04; 1.10　Hz, 1　H), 7.63-7.69 (m, 2　H), 7.91 (dt, J = 8.05; 0.91　Hz, 1　H), 12.68 (bs, 1　H).
화합물 19의 제조
{2-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]에톡시}아세트산
19a) 2-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]에탄올
실온에서 교반한 에틸렌 글리콜(150ml) 속 NaOH(2.8g; 0.07mol)의 용액에 EP 0 382 276 (17.6 g; 0.07　mol)에 기술된 대로 제조된 1-벤질-3-클로로메틸-인다졸을 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 130℃에서 가열한 후 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물(100ml) 속에서 흡수시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x100ml). 결합된 유기상들을 감압하에서 농축하였고 얻은 미정제 잔류물을 대략 1/1 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물로 결정화하여 정제하였다.
13.8g의 2-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]에탄올을 얻었다.
m.p. = 67 - 69℃
1H-NMR (CDCl3, δppm): 2.15 (bs, 1　H), 3.61-3.82 (m, 4　H), 4.97 (s, 2　H), 5.57 (s, 2　H), 7.11-7.38 (m, 8　H), 7.81 (dt, J = 8.15; 0.97　Hz, 1　H).
19b) {2-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]에톡시}아세트산
실온에서 교반한 마른 테트라하이드로퓨란(THF(100ml) 속 2-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]에탄올(11.28g, 0.04mol)의 용액에 60% 수소화나트륨(1.6g, 0.04mol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 비등점에서 가열한 후 실온으로 냉각하였고 THF(7ml) 속 에틸 브로모아세테이트(7.4 g, 0.044　mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료되자마자, 혼합물을 추가로 2시간 동안 환류하였다. 반응을 실온을 냉각하고 감압하에서 용매를 증발시켜 정지시켰다. 잔류물을 2N NaOH(100ml)에 흡수시키고 생성물을 다이에틸 에터로 추출하였다(3x150ml). 결합된 유기상들을 감압하에서 농축하였다.
미정제 잔류물을 1/1 물/에탄올 혼합물(160ml) 속 NaOH(1.9g, 0.045mol)의 용액에 흡수시켰다. 그런 후에 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 교반하였다. 반응물 감압하에서 용매를 농축시켜 정지시키고 잔류물을 물(100ml)에 흡수시키고 다이에틸 에터로 세척하였다(3x50ml). 알칼리성상을 농축 HCl로 산성화하고 형성된 고체를 여과하였다. 생성물을 1/3 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물로 이중 결정화하여 정제하였다.
5.8g의 {2-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]에톡시}아세트산을 얻었다.
m.p. = 101 - 103℃
1H-NMR (CDCl3, δppm): 3.66-3.79 (m, 4H), 4.13 (s, 2　H), 5.01 (s, 2　H), 5.58 (s, 2　H), 7.66 (bs, 1　H), 7.14-7.40 (m, 8　H), 7.84 (dt, J = 8.11; 0.99　Hz, 1　H).
화합물 20의 제조
2-{2-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]에톡시}-2-메틸-프로피온산
실온에서 교반한 아세톤(180ml)과 물(1ml) 속 2-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]에탄올(35g, 0.124mol)과 NaOH(63g, 1.57mol)의 혼합물에 1/1 클로로폼/아세톤 혼합물(80ml)을 천천히 첨가하였다. 첨가하는 동안, 온도를 환류점까지 올렸다. 첨가가 완료되자마자, 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 물(100ml)에 흡수시키고 다이에틸 에터로 세척하였다(3x50ml). 수성상을 빙초산으로 산성화한 후 다이에틸 에터로 추출하였다(3x150ml). 결합된 유기상들을 감압하에서 농축하였다. 얻은 미정제 잔류물을 1/1 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물로 결정화하여 정제하였다.
12.4g의 2-{2-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]에톡시}-2-메틸-프로피온산을 얻었다.
m.p. = 94 - 95℃
1H-NMR (CDCl3, δppm): 1.43 (s, 6　H), 3.56-3.63 (m, 2　H), 3.65-3.71 (m, 2　H), 5.03 (s, 2　H), 5.58 (s, 2　H), 7.13-7.39 (m, 8　H), 7.83 (dt, J = 8.05; 0.82　Hz, 1　H), 9.60 (bs, 1　H).
화합물 21의 제조
2-{3-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]프로폭시}-2-메틸-프로피온산
21a) 3-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]프로판-1-올
실온에서 교반한 1,3-프로페인다이올(150ml) 속 NaOH(2.8g; 0.07mol)의 용액에 EP 0 382 276에 기술된 대로 제조된 1-벤질-3-클로로메틸인다졸(17.6g; 0.07mol)을 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 130℃에서 가열하고 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물(100ml)에 흡수시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x100ml). 결합된 유기상들을 감압하에서 농축하고 얻은 미정제 잔류물을 용출액으로 대략 1/1 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 얻었다.
이렇게 10.5g의 3-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]프로판-1-올을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δppm): 1.85 (q, J = 5.83　Hz, 2　H), 2.75 (bs, 1　H), 3.71 (t, J = 7.74　Hz, 4　H), 4.91 (s, 2　H), 5.55 (s, 2　H), 7.0-7.4 (m, 8　H), 7.80 (d, J = 7.77　Hz, 1　H).
21b) 2-{3-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]프로폭시}-2-메틸프로피온산
생성물을 출발 재료로서 3-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]프로판-1-올을 사용하여 실시예 20에 기술된 방법을 통해 얻었다. 생성물을 7/3 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물로 이중 결정화하여 정제하였다.
m.p. = 57 - 59℃
1H-NMR (DMSO-d6, δppm): 1.25 (s, 6　H), 1.72 (quint., J = 6.40　Hz, 2　H), 3.37 (t, J = 6.40　Hz, 2　H), 3.53 (t, J = 6.40　Hz, 2　H), 4.77 (s, 2　H), 5.62 (s, 2　H), 7.14 (ddd, J = 8.00; 7.00; 0.73　Hz, 1　H), 7.19-7.33 (m, 5　H), 7.38 (ddd, J = 8.37; 7.00; 0.91　Hz, 1　H), 7.66 (d, J = 8.42　Hz, 1　H), 7.79 (dt, J = 8.05; 0.91　Hz, 1　H), 12.46 (s, 1　H).
화합물 22의 제조
2-{[1-(4-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]메톡시}-2-메틸프로피온산
22a) [1-4(-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]메탄올
생성물을 시약으로 4-메틸벤질 클로라이드를 사용하고 실시예 1a에 기술된 방법을 통해 얻었다.
얻은 생성물을 5/1 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물로 결정화하여 정제하였다.
m.p. = 90 - 92℃
1H-NMR (CDCl3, δppm): 2.24 (s, 3　H), 3.4 (bs, 1　H), 5.0 (s, 2　H), 5.36 (s, 2　H), 6.9-7.4 (m, 7　H), 7.79 (d, J = 7.84　Hz, 1　H).
22b) 2-{[1-(4-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]메톡시}-2-메틸프로피온산
생성물을 시약으로 [1-(4-메틸벤질)-1H-인다졸-일]메탄올을 사용하고 실시예 1b에 기술된 방법을 통해 얻었다.
얻은 생성물을 톨루엔으로 결정화하여 정제하였다.
m.p. = 160 - 162℃
1H-NMR (DMSO-d6, δppm): 1.45 (s, 6　H), 2.23 (s, 3　H), 4.75 (s, 2　H), 5.55 (s, 2　H), 6.9-7.2 (m, 5　H), 7.37 (t, J = 6.98　Hz, 1　H), 7.64 (d, J = 8.32　Hz, 1　H), 7.94 (d, J = 8.32　Hz, 1　H).
화합물 23의 제조
2-[(1-벤질-5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시]-2-메틸프로피온산
가열 바스로 약 10℃에서 교반한 빙초산(75ml) 속 2-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]-2-메틸-프로피온산(17.5g; 0.054mol)의 현탁액에 빙초산(75ml) 속 Br2의 용액(10ml; 0.195mol)을 적하하였다. 첨가가 완료되자마자, 용액을 30분 동안 실온에서 교반한 후 물(300ml) 속에 부었다. 포화된 Na2SO3 용액(100ml)을 혼합물에 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x200ml). 결합된 유기상들을 감압하에서 농축하고 얻은 미정제 잔류물을 1/1 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물로 결정화하여 정제하였다.
8g의 2-[(1-벤질-5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시]-2-메틸프로피온산을 얻었다.
m.p. = 168 - 170℃
1H-NMR (CDCl3, δppm): 1.61 (s, 6　H), 4.91 (s, 2　H), 5.54 (s, 2　H), 8.11 (bs, 1　H), 7.11-7.33 (m, 6　H), 7.40 (dd, J = 8.87; 1.74　Hz, 1　H), 8.04 (d, J = 1.83　Hz, 1　H).
화합물 24의 제조
2-[(5-아미노-1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]-2-메틸프로피온산
실온에서 교반한 메탄올(50ml) 속 2-메틸-2-[(5-나이트로-1-벤질-1H-인다졸-3-일)-메톡시]프로피오산(화합물 6)(5.6g; 0.015mol)의 현탁액에 포름산 암모늄(5.5g; 0.087mol)을 첨가하고 10% 팔라듐-온-목탄(1g; 0.9mmol)을 매우 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료되자마자, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후 여과하고, 용액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 물(100ml)에 흡수시키고 혼합물을 빙초산으로 중성화하였다. 이렇게 형성된 고체를 여과하고 1/1 에틸 아세테이트/에탄올 혼합물로 결정화하여 정제하였다.
이렇게 3g의 2-[(5-아미노-1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]-2-메틸프로피온산을 얻었다.
m.p. = 172 - 173℃
1H-NMR (DMSO-d6+D2O, δppm): 1.43 (s, 6　H), 4.64 (s, 2　H), 5.47 (s, 2　H), 6.0-8.0 (bm, 11　H).
화합물 25의 제조
{[1-(4-클로로-2-메틸벤질)-1H-인다졸-3일]메톡시}아세트산
생성물을 출발 재료로서 [1-(4-클로로-2-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]메탄올을 사용하여 실시예 17b에 기술된 방법을 통해 얻었다.
생성물을 아이소프로판올로 결정화하여 정제하였다.
m.p. = 144 - 146℃
1H-NMR (DMSO-d6, δppm): 2.34 (s, 3　H), 4.12 (s, 2　H), 4.88 (s, 2　H), 5.63 (s, 2　H), 6.71 (d, J = 8.19　Hz, 1　H), 7.0-7.5 (m, 4　H), 7.62 (d, J = 8.19　Hz, 1　H), 7.91 (d, J = 7.69　Hz, 1　H).
화합물 29의 제조
2-[(1-벤질-1H-인다졸-3일)메톡시]-2-메틸프로피온산
생성물 29의 제조는 특허출원 EP 382 276에 기술된 대로 수행하였다.
화합물 33의 제조
{3-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]프로폭시}아세트산
33a) 3-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]프로판-1-올
실온에서 교반한 1,3-프로페인다이올(150ml) 속 NaOH(2.8g; 0.07mol)의 용액에 EP 382 276의 실시예 2a에 기술된 대로 제조된 1-벤질-3-클로로메틸인다졸(17.6g; 0.07mol)을 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 130℃에서 가열한 후 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물(100ml)에 흡수시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x100ml). 결합된 유기상들을 감압하에서 농축하고 얻은 미정제 잔류물을 용출액으로 1/1 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 얻었다. 생성물을 대략 1/1 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물로 결정화하여 정제하였다.
1H-NMR (CDCl3, δppm): 1.85 (q, J = 5.83　Hz, 2　H), 2.75 (bs, 1　H), 3.71 (t, J = 7.74　Hz, 4　H), 4.91 (s, 2　H), 5.55 (s, 2　H), 7.0-7.4 (m, 8　H), 7.80 (d, J = 7.77　Hz, 1　H).
33b) {3-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]프로폭시}아세트산
실온에서 교반한 마른 테트라하이드로퓨란(THF(100ml) 속 3-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]프로판-1-올(11.5g, 0.04mol)의 용액에 60% 수소화나트륨(1.6g, 0.04mol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 비등점에서 가열한 후 실온으로 냉각하였고 THF(7ml) 속 에틸 브로모아세테이트(7.4 g, 0.044　mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료되자마자, 혼합물을 추가로 2시간 동안 환류하였다. 반응을 실온을 냉각하고 감압하에서 용매를 증발시켜 정지시켰다. 잔류물을 2N NaOH(100ml)에 흡수시키고 생성물을 다이에틸 에터로 추출하였다(3x150ml). 결합된 유기상들을 감압하에서 농축하였다.
미정제 잔류물을 1/1 물/에탄올 혼합물(160ml) 속 NaOH(1.9g, 0.045mol)의 용액에 흡수시켰다. 그런 후에 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 교반하였다. 반응물 감압하에서 용매를 농축시켜 정지시키고 잔류물을 물(100ml)에 흡수시키고 다이에틸 에터로 세척하였다(3x50ml). 알칼리성상을 농축 HCl로 산성화하고 형성된 고체를 여과하였다. 생성물을 1/3 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물로 이중 결정화하여 정제하였다. 5.5g의 {3-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]프로폭시}아세트산을 얻었다.
화합물 34의 제조
{2-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]-2-메틸프로폭시}아세트산
34a) 2-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]-2-메틸프로판-1-올
실온에서 교반한 다이에틸 에터(100ml) 속 LiAlH4(4.48g; 0.118mol)의 현탁액에 다이에틸 에터(200ml)와 THF(50ml) 속 EP 0 382 276에 기술된 방법에 따라 제조된 메틸 2-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]-2-메틸프로파노에이트(20g; 0.06mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료되자마자, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였고 반응을 10N NaOH(20ml)와 물(40ml)을 첨가하여 완료하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰고 유기상 잔류물을 0.01 mmHg에서 190℃로 증류하여 정제하였다. 이렇게 얻은 고체 생성물을 아이소프로판올로 결정화하였다.
이렇게 11g의 2-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]-2-메틸프로판-1-올을 얻었다.
m.p. = 52 - 53℃
1H-NMR (CDCl3, δppm): 1.34 (s, 6　H), 2.50 (bs, 1　H), 3.51 (s, 2　H), 4.87 (s, 2　H), 5.55 (s, 2　H), 7.14 (ddd, J = 8.04; 6.21; 1.68　Hz, 1　H), 7.17-7.38 (m, 7　H), 7.78 (dt, J = 8.08; 1.00　Hz, 1　H).
34b) {2-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]-2-메틸프로폭시}아세트산
실온에서 교반한 마른 테트라하이드로퓨란(THF(100ml) 속 2-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]2-메틸프로판-1-올(11.0g, 0.04mol)의 용액에 60% 수소화나트륨(1.6g, 0.04mol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 비등점에서 가열한 후 실온으로 냉각하였고 THF(7ml) 속 에틸 브로모아세테이트(7.4 g, 0.044　mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료되자마자, 혼합물을 추가로 2시간 동안 환류하였다. 반응을 실온을 냉각하고 감압하에서 용매를 증발시켜 정지시켰다. 잔류물을 2N NaOH(100ml)에 흡수시키고 생성물을 다이에틸 에터로 추출하였다(3x150ml). 결합된 유기상들을 감압하에서 농축하였다.
미정제 잔류물을 1/1 물/에탄올 혼합물(160ml) 속 NaOH(1.9g, 0.045mol)의 용액에 흡수시켰다. 그런 후에 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 교반하였다. 반응물 감압하에서 용매를 농축시켜 정지시키고 잔류물을 물(100ml)에 흡수시키고 다이에틸 에터로 세척하였다(3x50ml). 알칼리성상을 농축 HCl로 산성화하고 형성된 고체를 여과하였다. 생성물을 1/2 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물로 이중 결정화하여 정제하였다. 4.6g의 {2-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]-2-메틸프로폭시}아세트산을 얻었다.
실시예 1
인간 단핵구 세포주에서 MCP -1의 유전자 발현의 분석
리포폴리사카라이드(LPS)-자극된 MonoMac6 세포들에 의한 MCP-1의 발현을 억제하는 화합물들의 능력을 평가하였다. 세포들을 50 000 cells/well의 농도로 96웰 판에 놓았다. 화합물들을 표 2에 제공된 최대 용해 농도(30-300μM의 범위)에서 검사하고 1시간 동안 배양하였다. 그런 후에 세포들을 4시간 동안 LPS(100ng/ml)로 자극하였다.
전체 RNA를 TaqMan 역전사 시약들 합성 키트(어플라이드 바이오시스템)으로 역전사된 RNeasy 미니 키트(퀴아겐)를 사용하여 세포 펠렛으로부터 추출하였고 얻은 cDNA를 실시간 PCR 반응에 사용하였다. 다음 온도 프로파일: 2분 동안 50℃, 10분 동안 95℃ 및 15분 동안 95℃ 및 1분 동안 60℃에서 45 사이클을 사용하여 ABI 프리즘 7000 서열 탐지 시스템(어플라이드 바이오시스템)을 사용하여 96웰 판들에서 증폭하였다. 증폭을 위해서, 인간 MCP-1에 특이적인 일련의 프라이머와 프로브를 사용하였다(어플라이드 바이오시스템, RefSeq NM_002982.3) β-액틴을 위한 일련의 프라이머와 프로브의 한 세트를 표준화를 위해 샘플들의 내부 대조군으로서 개별 웰들에서 사용하였다. 반응이 발생한 후, 형광 데이터를 각 샘플에 대한 임계 사이클(Ct)를 계산하고 뒤이어 ΔΔCt 방법을 통해 상대 정량화를 수행하여, ABI 프리즘 7000 SDS 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
억제의 백분율로 표현된 얻은 결과들은 아래 표 2에서 대조된다.
No. 억제율% [μM]
1 57 300
3 65 300
4 26 150
6 95 150
17 26 300
20 29 300
21 61 300
얻은 결과와 표 2에 제공된 결과들에 의해 볼 수 있듯이, 화합물들은 인간 단핵구 세포주에서 MCP-1의 LPS-유도 발현을 현저하게 억제할 수 있으며 26% 내지 95% 사이의 특이적 mRNA의 수준에서 감소를 나타내었다.
실시예 2
인간 단핵구 세포주에서 MCP -1의 생산의 측정
리포폴리사카라이드(LPS)-자극된 MonoMac6 세포들에 의한 단백질 MCP-1의 발현을 억제하는 화합물들의 능력을 측정하였다. 세포들을 50 000 cells/well의 농도로 96웰 판에 놓았다. 화합물들을 표 3에 제공된 최대 용해 농도(30-300μM의 범위)에서 검사하고 1시간 동안 배양하였다. 그런 후에 세포들을 20시간 동안 LPS(100ng/ml)로 자극하였다.
생산된 MCP-1의 양을 시판용 키트(ELISA MCP-1/JE, R&D 시스템)를 사용하여 면역효소 검사(ELISA)에 의해, 버퍼로 적절하게 희석된 상청액들에서 측정하였다.
억제의 백분율로 표현된 얻은 결과들은 아래 표 3에서 대조된다.
No. 억제율% [μM]
1 80 300
2 66 300
3 83 300
4 54 150
5 82 150
6 100 150
7 29 30
8 77 150
17 39 300
18 35 30
19 63 300
20 73 300
21 88 300
22 37 150
얻은 결과와 표 3에 제공된 결과들에 의해 볼 수 있듯이, 화합물들은 인간 단핵구 세포주에서 MCP-1의 LPS-유도 발현을 현저하게 억제할 수 있으며 29% 내지 100% 사이의 생산된 단백질의 수준에서 감소를 나타내었다.
실시예 3
인간 단핵구 세포주에서 CX3CR1 의 유전자 발현의 분석
리포폴리사카라이드(LPS)-자극된 MonoMac6 세포들에 의한 CX3CR1의 발현을 억제하는 화합물들의 능력을 평가하였다. 세포들을 50 000 cells/well의 농도로 96웰 판에 놓았다. 화합물들을 표 4에 제공된 최대 용해 농도(30-300μM의 범위)에서 검사하고 1시간 동안 배양하였다. 그런 후에 세포들을 20시간 동안 LPS(100ng/ml)로 자극하였다.
전체 RNA를 TaqMan 역전사 시약들 합성 키트(어플라이드 바이오시스템)으로 역전사된 RNeasy 미니 키트(퀴아겐)를 사용하여 세포 펠렛으로부터 추출하였고 얻은 cDNA를 실시간 PCR 반응에 사용하였다. 다음 온도 프로파일: 2분 동안 50℃, 10분 동안 95℃ 및 15분 동안 95℃ 및 1분 동안 60℃에서 45 사이클을 사용하여 ABI 프리즘 7000 서열 탐지 시스템(어플라이드 바이오시스템)을 사용하여 96웰 판들에서 증폭하였다. 증폭을 위해서, 인간 CX3CR1에 특이적인 일련의 프라이머와 프로브를 사용하였다(어플라이드 바이오시스템, RefSeq NM_002982.3) β-액틴을 위한 일련의 프라이머와 프로브의 한 세트를 표준화를 위해 샘플들의 내부 대조군으로서 개별 웰들에서 사용하였다. 반응이 발생한 후, 형광 데이터를 각 샘플에 대한 임계 사이클(Ct)를 계산하고 뒤이어 ΔΔCt 방법을 통해 상대 정량화를 수행하여, ABI 프리즘 7000 SDS 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
억제의 백분율로 표현된 얻은 결과들은 아래 표 4에서 대조된다.
No. 억제율% [μM]
1 97 300
3 99 300
4 87 150
6 98 150
7 85 30
17 90 300
20 89 300
21 97 300
29 75 300
얻은 결과와 표 4에 제공된 결과들에 의해 볼 수 있듯이, 화합물들은 인간 단핵구 세포주에서 CX3CR1의 LPS-유도 발현을 현저하게 억제할 수 있으며 75% 내지 99% 사이의 특이적 mRNA의 수준에서 감소를 나타내었다.
실시예 4
인간 단핵구 세포주에서 p40 의 유전자 발현의 분석
리포폴리사카라이드(LPS)-자극된 MonoMac6 세포들에 의한 p40의 발현을 억제하는 화합물들의 능력을 평가하였다. 세포들을 50 000 cells/well의 농도로 96웰 판에 놓았다. 화합물들을 표 5에 제공된 최대 용해 농도(30-300μM의 범위)에서 검사하고 1시간 동안 배양하였다. 그런 후에 세포들을 4시간 동안 LPS(100ng/ml)로 자극하였다.
전체 RNA를 TaqMan 역전사 시약들 합성 키트(어플라이드 바이오시스템)으로 역전사된 RNeasy 미니 키트(퀴아겐)를 사용하여 세포 펠렛으로부터 추출하였고 얻은 cDNA를 실시간 PCR 반응에 사용하였다. 다음 온도 프로파일: 2분 동안 50℃, 10분 동안 95℃ 및 15분 동안 95℃ 및 1분 동안 60℃에서 45 사이클을 사용하여 ABI 프리즘 7000 서열 탐지 시스템(어플라이드 바이오시스템)을 사용하여 96웰 판들에서 증폭하였다. 증폭을 위해서, 인간 p40에 특이적인 일련의 프라이머와 프로브를 사용하였다(어플라이드 바이오시스템, RefSeq NM_002982.3) β-액틴을 위한 일련의 프라이머와 프로브의 한 세트를 표준화를 위해 샘플들의 내부 대조군으로서 개별 웰들에서 사용하였다. 반응이 발생한 후, 형광 데이터를 각 샘플에 대한 임계 사이클(Ct)를 계산하고 뒤이어 ΔΔCt 방법을 통해 상대 정량화를 수행하여, ABI 프리즘 7000 SDS 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
억제의 백분율로 표현된 얻은 결과들은 아래 표 5에서 대조된다.
No. 억제율% [μM]
1 50 300
3 64 300
4 48 150
7 47 30
17 61 300
20 58 300
21 50 300
29 57 300
얻은 결과와 표 5에 제공된 결과들에 의해 볼 수 있듯이, 화합물들은 인간 단핵구 세포주에서 p40의 LPS-유도 발현을 현저하게 억제할 수 있으며 47% 내지 64% 사이의 특이적 mRNA의 수준에서 감소를 나타내었다.

Claims (23)

  1. 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112015079344119-pct00005

    여기서:
    A는 -X1- 또는 -X1-OC(R9)(R10)-일 수 있고, 여기서 X1은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알킬기 또는 1개 또는 2개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알콕시기로 선택적으로 치환된, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고; R9 및 R10은 서로 동일하거나 다르고, 수소, 1개의 탄소 원자를 가진 알킬기 또는 1개의 탄소 원자를 가진 알콕시기일 수 있고,
    Y는 OH이고,
    R1 및 R2는 서로 동일하거나 다르고, 수소 또는 1개의 탄소 원자를 가진 알킬기이고,
    R3, R4 및 R8은 서로 동일하거나 다르고, 수소, 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시기, 할로겐 원자, -OH, -N(R')(R"), -CN, 나이트로 및 트라이플루오로메틸일 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 수소이고,
    R5는 수소, 1개의 탄소 원자를 가진 알킬기, 할로겐 원자, -OH, 또는 -N(R')(R")이거나, R6 및 R7 중의 하나와 함께 R5는 5개 또는 6개의 탄소 원자를 가진 고리를 형성하고, 여기서 R' 및 R"는 수소이고,
    R6 및 R7은 서로 동일하거나 다르고, 수소, 1개의 탄소 원자를 가진 알킬기이거나, 함께 C=O기를 형성하거나, R5와 함께 R6 및 R7 중 하나는 5개 또는 6개의 탄소 원자를 가진 고리를 형성하고,
    단, A는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알킬기로 선택적으로 치환된, 1개의 탄소 원자를 가진 알킬기가 아니거나, 또는 다르게는 R1 내지 R8기들 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X1은 CH2 기, CH2CH2 기 또는 C(CH3)2 기를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, R9 및 R10은 서로 동일하거나 다를 수 있고, 수소 또는 CH3 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    잔기 A는 CH2 기, CH2CH2 기, C(CH3)2 기, CH2CH2OCH2 기, CH2CH2OC(CH3)2 기 및 CH2CH2CH2OC(CH3)2 기를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R3, R4 및 R8은 서로 동일하거나 다르고, 수소, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 또는 2개의 탄소 원자를 가진 알콕시기, Br 원자, Cl 원자, F 원자, OH기, 나이트로기, 트라이플루오로메틸기, -N(R')(R")기, 및 -CN을 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R"는 수소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R5는 수소 원자, 1개의 탄소 원자를 가진 알킬기, 할로겐 원자, 및 -OH기를 포함하는 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R6 및 R7 중 하나와 함께 R5는 5개 또는 6개의 탄소 원자를 가진 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R6 및 R7은 서로 동일하거나 다르고, 수소 원자, 및 1개의 탄소 원자를 가진 알킬기를 포함하는 그룹으로부터 선택되거나, 함께 C=O기를 형성하거나, 또는 R5와 함께 R6 및 R7 중 하나는 5개 또는 6개의 탄소 원자를 가진 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 낭창성 신염, 당뇨성 신장병증, 크론병, 궤양성 대장염, 관상동맥 이상, 재협착, 심근경색, 앙기나, 만성 퇴행성 염증성 질환, 건선, 제 2 형 당뇨병, 종양 및 암을 포함하는 그룹으로부터 선택된 질환들의 치료를 위한 약학적 조성물:
    Figure 112015079344119-pct00006

    여기서:
    A는 -X1- 또는 -X1-OC(R9)(R10)-일 수 있고, 여기서 X1은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알킬기 또는 1개 내지 2개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알콕시기로 선택적으로 치환된, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고; R9 및 R10은 서로 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 1개의 탄소 원자를 가진 알킬기 또는 1개의 탄소 원자를 가진 알콕시기일 수 있고,
    Y는 OH이고,
    R1 및 R2는 서로 동일하거나 다를 수 있고, 수소 또는 1개의 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
    R3, R4 및 R8은 서로 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시기, 할로겐 원자, -OH, -N(R')(R"), -CN, 나이트로 및 트라이플루오로메틸일 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 수소이고,
    R5는 수소, 1개의 탄소 원자를 가진 알킬기, 할로겐 원자, -OH, 또는 -N(R')(R")이거나, R6 및 R7 중 하나와 함께 R5는 5개 또는 6개의 탄소 원자를 가진 고리를 형성하고, 여기서 R' 및 R"는 수소이고,
    R6 및 R7은 서로 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 또는 1개의 탄소 원자를 가진 알킬기이거나, 함께 C=O기를 형성하거나, 또는 R5와 함께 R6 및 R7 중 하나는 5개 또는 6개의 탄소 원자를 가진 고리를 형성한다.
  8. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 관절 질환, 신장 질환, 심혈관 질환, 신진대사 증후군, 비만, 당뇨병, 인슐린 저항성, 자가 면역 질환, 만성 퇴행성 염증성 질환 및 암으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 질환들의 치료를 위한 약학적 조성물:
    Figure 112015079344119-pct00007

    여기서:
    A는 -X1- 또는 -X1-OC(R9)(R10)-일 수 있고, 여기서 X1은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알킬기 또는 1개 또는 2개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알콕시기로 선택적으로 치환된, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고, R9 및 R10은 서로 동일하거나 다르고, 수소, 1개의 탄소 원자를 가진 알킬기 또는 1개의 탄소 원자를 가진 알콕시기일 수 있고,
    Y는 OH이고,
    R1 및 R2는 서로 동일하거나 다르고, 수소 또는 1개의 탄소 원자를 가진 알킬기이고,
    R3, R4 및 R8은 서로 동일하거나 다르고, 수소, 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알콕시기, 할로겐 원자, -OH, -N(R')(R"), -CN, 나이트로 및 트라이플루오로메틸일 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 수소이고,
    R5는 수소, 1개의 탄소 원자를 가진 알킬기, 할로겐 원자, -OH, 또는 -N(R')(R")이거나, R6 및 R7 중의 하나와 함께 R5는 5개 또는 6개의 탄소 원자를 가진 고리를 형성하고, 여기서 R' 및 R"는 수소이고,
    R6 및 R7은 서로 동일하거나 다르고, 수소, 또는 1개의 탄소 원자를 가진 알킬기이거나, 함께 C=O기를 형성하거나, 또는 R5와 함께 R6 및 R7 중 하나는 5개 또는 6개의 탄소 원자를 가진 고리를 형성하고,
    단, A는 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알킬기로 선택적으로 치환된 1개의 탄소 원자를 가진 알킬기가 아니거나, 또는 다르게는 R1 내지 R8기들 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 질환들은 류마티스 관절염, 바이러스 감염에 의해 유발된 관절염, 건선성 관절염, 관절증, 낭창성 신장염, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 다낭성신종, 간질성 폐질환, 섬유증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, HIV 관련 치매, 아토피 피부병, 건선, 재협착, 심근경색, 앙기나, 급성 관상동맥질환, 선종, 암종 및 전이, 및 신진대사 질환을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    상기 질환들은 류마티스 관절염, 낭창성 신장염, 당뇨병성 신증, 크론병, 궤양성 대장염, 관상동맥 질환, 재협착, 심근경색, 및 앙기나를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제 8 항에 있어서,
    상기 질환들은 류마티스 관절염, 건선, 사구체신염, 당뇨병, 홍반성 루프스, 당뇨병, 크론병 및 종양을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 염은 생리학적으로 허용가능한 유기 산, 무기 산, 유기 염기 또는 무기 염기와의 첨가염인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 생리학적으로 허용가능한 산들은 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 아스코르브산, 벤조산, 시트르산, 퓨마르산, 락트산, 말레산, 메테인설폰산, 옥살산, 파라-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 숙신산, 탄닌산 및 타르타르산을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 생리학적으로 허용가능한 염기들은 수산화암모늄, 수산화칼슘, 탄산마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모르폴린, N-에틸파이퍼리딘, N-메틸글루카민, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, N-(2-하이드록시에틸)파이퍼리딘, N-(2-하이드록시에틸)파이롤리딘, 아이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 파이퍼라진, 파이퍼리딘, 테오브로민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민 및 트로메타민을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  15. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    상기 조성물은 화학식(I)의 화합물의 입체이성질체 또는 거울상이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 혼합물을 함뉴하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 활택제, 접합제, 붕해제, 충전제, 희석제, 향신료, 착색제, 유동화제, 윤활제, 방부제, 습윤제, 흡수제 및 스위트너를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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