JP2003502424A - Ｉｌ−１２産生の阻害物質 - Google Patents

Ｉｌ−１２産生の阻害物質

Info

Publication number
JP2003502424A
JP2003502424A JP2001504923A JP2001504923A JP2003502424A JP 2003502424 A JP2003502424 A JP 2003502424A JP 2001504923 A JP2001504923 A JP 2001504923A JP 2001504923 A JP2001504923 A JP 2001504923A JP 2003502424 A JP2003502424 A JP 2003502424A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
aryl
heteroaryl
halo
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001504923A
Other languages
English (en)
Inventor
光則 小野
裕美子 和田
ブランクホースト、ビートライス
ウォーコル、タデウシュ
ローナ、ウォイチック
チョウ、ダン
フ ヴォ、ナ
ギリース、スティーブン
Original Assignee
シオノギ バイオリサーチ コーポレイション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シオノギ バイオリサーチ コーポレイション filed Critical シオノギ バイオリサーチ コーポレイション
Publication of JP2003502424A publication Critical patent/JP2003502424A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

(57)【要約】 本発明はＩＬ−１２の産生を阻害し得る式（Ｉ）の化合物に関する。また、式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与することによりＩＬ−１２産生を阻害する方法が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （背景技術） インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）などのサイトカイン類は炎症刺激に対
する急性期応答を媒介し、マクロファージや他の細胞の殺菌機能を増強させ、特
定のリンパ球応答を促進する。例えば、フィアロン（Ｆｅａｒｏｎ）及びロック
スレー（Ｌｏｃｋｓｌｅｙ）のサイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２７２：５０（１
９９６）を参照のこと。
【０００２】 近年、インビポの研究により、ＩＬ−１２産生の阻害が、敗血症（ジスマン（
Ｚｉｓｍａｎ）ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：２９９４（１９９７年
））、コラーゲン誘発関節炎（マルフェイト（Ｍａｌｆａｉｔ）ら、Ｃｌｉｎ．
Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１１：３７７（１９９８年））、慢性大腸炎（米国
特許第５，８５３，６９７号）、実験的自己免疫脳脊髄炎（レオナルド（Ｌｅｏ
ｎａｒｄ）ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８１：３８１（１９９５年）、実験的自
己免疫ぶどう膜網膜炎（ヨコイ（Ｙｏｋｏｉ）ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ
．２７：６４１（１９９７年））、乾癬（ターカ（Ｔｕｒｋａ）ら、Ｍｏｌ．Ｍ
ｅｄ．１：６９０（１９９５年））、及びシクロホスファミド誘発糖尿病（ロテ
（Ｒｏｔｈｅ）ら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ４０：６４１（１９９７年））
などの炎症性疾患に対し治療効果を有することが明らかになった。
【０００３】 ＩＬ−１２の産生は、抗ＩＬ−１２抗体により阻害される。しかしながら、そ
のような抗体により慢性疾患を長期にわたり治療すると費用が高くなる。また、
抗体は投与後不安定となることがある。このように、ＩＬ−１２の産生を阻害す
る抗ＩＬ−１２抗体の代わりとなる小さな非蛋白化合物の使用が必要とされてい
る。
【０００４】 （発明の概要） 本発明の一態様は化学式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００５】
【化７】 式中、Ｘはトリアジニルであり、Ｌ1は−Ａ1−Ｂ1−であり、−Ａ1−は−（Ｃ
Ｈ（Ｒa））m−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒb）−であり、−Ｂ1−は−（Ｃ
Ｈ（Ｒc））n−または結合手（ａ ｂｏｎｄ）である。Ｒa及びＲcはそれぞれ独
立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、
カルボキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、チオアル
キル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル
、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカ
ルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである。Ｒb
は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラル
キル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである。ｍ及びｎはそれぞれ独
立して、１〜８である。Ｗはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
、またはヘテロアリールであり、それらの各々は、任意にアルキル、アルコキシ
、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボキシル、ハロ、ハロアルキル、
アミノ、アミノアルキル、チオ、チオアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカル
ボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、ア
ルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニル
オキシにより置換される。Ｌ2は−Ａ2−Ｂ2−であり、−Ａ2−Ｂ2−が結合手で
ないとすると、Ａ2は結合手、−Ｎ（Ｒ1）−、または−（−Ｃ（Ｒ2）（Ｒ3）−
）p−であり、Ｂ2は結合手、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、Ｃ（Ｒ5）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ6
）＝Ｃ（Ｒ7）−、Ｎ（Ｒ8）＝Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ10）−Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12
）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ16）−、−ＣＯ−
Ｎ（Ｒ17）−、−Ｎ（Ｒ18）−ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｓ−
、−Ｓ−Ｃ（Ｒ19）（Ｒ20）−、−ＣＳ−Ｃ（Ｒ21）（Ｒ22）−、−ＣＳ−Ｎ（
Ｒ23）−、−Ｎ（Ｒ24）−ＣＳ−、−ＣＳ−、ＳＯ2−である。−Ａ2−Ｂ2−は
全体として、−Ｏ−、−Ｓ−、−（−Ｏ−（ＣＨ2）q−Ｏ−）r−、−（−Ｎ（
Ｒ25）−（ＣＨ2）s−ＣＯ）t−、または−（−Ｎ（Ｒ26）−（ＣＨ2）u−Ｎ（
Ｒ27）−）v−である。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、
Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、およびＲ27は、それぞれ独立して、水素、アルキル、
アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、ハロ、ハロアルキル、アミ
ノ、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルである。ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ
、ｕおよびｖはそれぞれ独立して、１、２または３である。Ｙは−Ｒ′−Ｌ′−
Ｒ″であり、Ｒ′は結合手、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
リール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、それぞ
れ独立して、必要に応じで、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ
ルアルキル、カルボキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チ
オ、チオアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミ
ノカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、
アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはアルコキシカルボニ
ルイミノであり、Ｌ′は結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ28）−、−Ｎ（Ｒ29 ）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ30）−、−ＣＯ−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＯ−である
。Ｒ28、Ｒ29およびＲ30はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテ
ロアラルキルである。Ｒ″はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、それらの各々
は、任意に、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カ
ルボキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、チオアルキ
ル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、
ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカル
ボニル、またはアルキルカルボニルオキシにより置換される。Ｚはモルホリニル
であり、該モルホリニルは任意に、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒド
ロキシルアルキル、カルボキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキ
ル、チオ、チオアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキ
ルアミノカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアル
キル、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシにより置換され
る。
【０００６】 他の態様によれば、本発明はＩＬ−１２産生を阻害する方法に関し、この方法
はＩＬ−１２産生の阻害が必要な患者に前記化学式（Ｉ）の化合物を有効量投与
する工程を含む。式中、Ｘはトリアジニルである。Ｌ1は−Ａ1−Ｂ1−であり、
−Ａ1−は−（ＣＨ（Ｒa））m−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒb）−であり、
−Ｂ1−は−（ＣＨ（Ｒc））n−または結合手である。Ｒa及びＲcはそれぞれ独
立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、
カルボキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、チオアル
キル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル
、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカ
ルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである。Ｒb
は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラル
キル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである。ｍ及びｎはそれぞれ独
立して、１〜８である。Ｗはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリ
ール、またはヘテロアリールであり、それらは各々、任意にアルキル、アルコキ
シ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボキシル、ハロ、ハロアルキル
、アミノ、アミノアルキル、チオ、チオアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカ
ルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、
アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニ
ルオキシにより置換される。Ｌ2は−Ａ2−Ｂ2−であり、−Ａ2−Ｂ2−が結合手
でないとすると、Ａ2は結合手、−Ｎ（Ｒ1）−、または−（−Ｃ（Ｒ2）（Ｒ3）
−）p−であり、Ｂ2は結合手、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、Ｃ（Ｒ5）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ 6 ）＝Ｃ（Ｒ7）−、Ｎ（Ｒ8）＝Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ10）−Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12 ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ16）−、−ＣＯ−
Ｎ（Ｒ17）−、−Ｎ（Ｒ18）−ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｓ−
、−Ｓ−Ｃ（Ｒ19）（Ｒ20）−、−ＣＳ−Ｃ（Ｒ21）（Ｒ22）−、−ＣＳ−Ｎ（
Ｒ23）−、−Ｎ（Ｒ24）−ＣＳ−、−ＣＳ−、ＳＯ2−である。−Ａ2−Ｂ2−は
全体として−Ｏ−、−Ｓ−、−（−Ｏ−（ＣＨ2）q−Ｏ−）r−、−（−Ｎ（Ｒ2 5 ）−（ＣＨ2）s−ＣＯ−）t−、または−（−Ｎ（Ｒ26）−（ＣＨ2）u−Ｎ（Ｒ 27 ）−）v−である。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ 11 、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ 23 、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、およびＲ27は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ア
ルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ
、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルである。ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、
ｕおよびｖはそれぞれ独立して、１、２または３である。Ｙは−Ｒ′−Ｌ′−Ｒ
″であり、Ｒ′は結合手、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、それらは
任意に、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボ
キシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、チオアルキル、
シアノ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ホル
ミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニ
ル、アルキルカルボニルオキシ、またはアルコキシカルボニルイミノにより置換
される。Ｌ′は結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ28）−、−Ｎ（Ｒ29）−ＣＯ
−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ30）−、−ＣＯ−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＯ−である。Ｒ28、
Ｒ29およびＲ30はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラル
キルである。Ｒ″はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、それらは各々、任意に
、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボキシル
、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、チオアルキル、シアノ
、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ホルミル、
アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ま
たはアルキルカルボニルオキシにより置換される。Ｚはシクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらは各々、任意
に、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボキシ
ル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、チオアルキル、シア
ノ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ホルミル
、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、
またはアルキルカルボニルオキシにより置換される。
【０００７】 本発明の化合物の例を以下に示す。
【化８】
【０００８】 化学式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容可能な塩もまた本発明の範囲内である
。例えば、塩は、カルボキシレートなどの負に帯電した置換基と、アルカリ金属
イオン（例えば、ナトリウムイオンやカリウムイオン）、アルカリ土類金属イオ
ン（例えば、マグネシウムイオンやカルシウムイオン）、アンモニウムイオン（
ＮＨ4 +）、またはテトラメチルアンモニウムイオンやジイソプロピルエチルアン
モニウムイオンなどの有機アンモニウム基、などの正に帯電した対イオンとの間
で形成され得る。他の例としては、アミノ置換基が負に帯電した対イオンと塩を
形成し得る場合である。適した対イオンとしては、塩化物イオン、塩酸イオン、
臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、燐酸イオンまたは酢
酸イオンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０００９】 本願において使用されているように、アルキルは１〜１２個の炭素原子を含む
直鎖状炭化水素鎖または枝分かれ炭化水素鎖である。アルキルの例としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルヘキシル、３−エチルオクチル
、および４−エチルデシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１０】 用語「アルケニル」は２〜１２個の炭素原子を含むと共に、１つ以上（例えば
、１〜６）の二重結合を含む直鎖状炭化水素鎖または枝分かれ炭化水素鎖である
。用語「アルキニル」は二重結合の代わりに１つ以上の三重結合を含むことを除
き、前述の炭化水素鎖と同様である。アルケニルおよびアルキニルの幾つかの例
としては、アリル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル、２−ブチ
ニル、２−ペンチニル、および２−ヘキシニルが挙げられる。
【００１１】 シクロアルキルは３〜８個の炭素原子を含む環状アルキル基を意味する。シク
ロアルキルの幾つかの例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、アダマンチル（ａｄａｍａｎｔｙｌ）、およびノルボ
ルニル（ｎｏｒｂｏｒｎｙｌ）が挙げられる。ヘテロシクロアルキルは、窒素、
酸素、または硫黄などの１〜３個のへテロ原子を含むシクロアルキル基である。
ヘテロシクロアルキルの例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒド
ロピラニル、テトラヒドロフリル、およびモルホリニルが挙げられる。シクロア
ルケニルは１つ以上（例えば、１〜３個）の二重結合を含むシクロアルキル基で
ある。そのような基の例としては、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサジ
エニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニル基が挙げられる。同じよう
に、ヘテロシクロアルケニルは１つ以上の二重結合を含むヘテロシクロアルキル
基である。
【００１２】 本願において使用されるように、アリールは６〜１２個の環原子を含む芳香族
基であり、かつ飽和環でも、不飽和環でも、または芳香族環でもよい縮合環を含
み得る。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナン
トリル、およびアントラシルが挙げられる。ヘテロアリールは窒素、酸素または
硫黄などの１〜３個のへテロ原子を含むアリールであり、かつ縮合環を含み得る
。ヘテロアリールの幾つかの例としては、ピリジル、フラニル、ピロリル、チエ
ニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル
、およびベンズチアゾリルが挙げられる。
【００１３】 環状部分はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテ
ロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり得る。三環状部分
は直前に述べた部分の３つから形成される縮合環である。三環状部分の例として
は、ジベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。前記環状部分には、窒素、酸素、
および硫黄などのヘテロ原子が含まれ得る。
【００１４】 アミノ基は、無置換アミノ基、一置換アミノ基、またはニ置換アミノ基とする
ことができる。該アミノ基は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルなどの基
と置換することができる。ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意
味する。
【００１５】 本発明の化合物はＩＬ−１２の産生阻害において予想外に高レベルの効能を示
す。 本発明の他の特徴または利点は幾つかの実施の形態についての以下の詳細な説
明および添付の請求の範囲により明らかになるであろう。
【００１６】 （発明の詳細な説明） 化学式（Ｉ）の化合物は、開始物質として塩化シアヌルを用いることにより段
階を追って調製することが可能である。塩化シアヌルは市販されている。さまざ
まな求核置換基により塩化シアヌルの３つのクロロ基を連続的に置換することが
可能である。置換の順序はそれほど重要ではない。例えば、塩化シアヌルのクロ
ロ基を求核剤Ｗ−Ｂ1−Ａ1−Ｈで置換して、エーテル結合を形成することが可能
である。前記式中、Ａ1は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒb）−であり、Ｗおよ
びＢ1は上記で定義されている。以下に求核剤がフェネチルアルコール（すなわ
ち、Ａ1は−Ｏ−、Ｂ1は−ＣＨ2−ＣＨ2−、およびＷはフェニルである）である
場合の置換反応の例を示す。
【化９】
【００１７】 Ａ1が−（ＣＨ（Ｒa））m−（Ｒaおよびｍは上記で定義済み）である化学式（
Ｉ）の化合物は、最初に、塩化シアヌルをＩＡ属またはＩＩＡ族金属有機金属化
合物、例えばグリニャール試薬に転化させることにより調製することが可能であ
る。有機金属化合物は求核剤として作用し、良好な脱離基を有する化合物、例え
ば、ハロゲン化アルキルと反応し炭素−炭素結合を形成する。
【００１８】 塩化シアヌルのクロロ基もまた、以下の反応において示されるように（詳細に
ついては、例えば実施例１のステップ（２）を参照のこと）、求核剤ＺＨ（Ｚは
上記にて定義済み）、例えばモルホリンにより置換され、モルホリニルトリアジ
ン化合物を形成する。
【化１０】
【００１９】 塩化シアヌルのクロロ基はさらに、求核剤Ｈ−Ａ2−Ｂ2−Ｙにより、さらに別
の置換反応を受け得、トリアジン環と求核剤との間にアミノ結合を形成する。前
記式中、Ａ2はアミンであり、Ｂ2は結合手である。そのようなアミンの幾つかの
例としては、３−アミノカルバゾール、６−アミノベンゾフラン、および４−（
３−メチルフェニル）アニリンが挙げられる。例えば、実施例５の工程（３）を
参照のこと。他方で、以下の反応において示されるように、所望の結合−Ａ2−
Ｂ2−が、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−である場合、クロロ基は最初にヒドラジンにより
置換され、その後、結合されたヒドラジン部分の第１アミンはアルデヒドと反応
しイミン結合を形成し得る。
【化１１】
【００２０】 例えば、上記有機金属中間体を経て、そのような中間体を求核剤とさらに反応
させることにより、−Ａ2−Ｂ2−結合が炭素−炭素結合である化学式（Ｉ）の化
合物を形成し得る。
【００２１】 同様の求核反応により他の型の結合を調製することが可能である。トリアジニ
ル中間体と求核剤の両方上の感応部分を結合前に保護することが可能である。適
当な保護基については、例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、Ｔ．Ｗ．の「有機合
成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ジョンワイリーアンドサンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌ
ｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）社、ニューヨーク（１９８１年）を参照のこと。
【００２２】 上記に示した方法により調製した化学式（Ｉ）の化合物はフラッシュカラムク
ロマトグラフィー、予備（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）高速液体クロマトグラフィ
ー、または結晶化により精製することが可能である。
【００２３】 ＩＬ−１２産生を阻害するか、またはＩＬ−１２が媒介する疾患を治療するた
めの、本発明の１つ以上の化合物を有効量含む薬剤組成物もまた本発明の範囲内
である。ＩＬ−１２が媒介する疾患の幾つかの例としては、敗血症および自己免
疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、クローン病、乾癬、および多発性硬化症が
挙げられる。ＩＬ−１２産生を阻害するか、または上記ＩＬ−１２が媒介する疾
患を治療するための薬剤を製造するために本発明の化合物またはその塩を使用す
ることもまた本発明の範囲内である。さらに別の態様によれば、本発明は、本発
明の化合物またはその塩を有効量含む薬剤組成物を患者に投与することにより、
例えば敗血症などのＩＬ−１２が媒介する疾患を治療する方法である。有効量と
は、治療中の患者に治療効果を付与するのに必要とされる量であると定義され、
一般的には、患者の年齢、体表面積、体重、及び病状に基づいて決定される。（
体表１平方メートル当たりのｍｇに基づく）動物に対する投与量とヒトに対する
投与量との間の相互関係については、フレイレイチ（Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ）らの
Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．１９６６年、第５０巻、２１９頁
によって説明されている。体表面積は、患者の身長と体重からおおよそ決定され
てもよい。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ、ガイギー製薬（Ｇｅ
ｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ａｒｄｌｅｙ、ニューヨーク、１
９７０年、５３７を参照のこと。本発明の化合物の有効量は約０．１ｍｇ／ｋｇ
〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。有効投与量はまた、当業者により認識
されるように、投与経路、賦形剤の使用、および他の抗炎症剤の使用など他の治
療との併用の可能性により変動し得る。
【００２４】 薬剤組成物は、例えば、経口、局所的、皮下、腹膜内、筋内、および静脈内を
含む、非経口経路により投与され得る。非経口剤形の例としては、活性作用薬の
水溶液、生理食塩水または５％グルコース、あるいは他の公知の薬剤学的に許容
可能な賦形剤が挙げられる。治療用化合物の送達用の薬剤賦形剤として、シクロ
デキストリンなどの可溶化剤、または当業者に公知の他の可溶化剤を使用するこ
とが可能である。
【００２５】 本発明の化合物は、従来の方法を使用する他の投与経路用の剤形に製剤され得
る。例えば、経口投与用として、カプセル、ゲルシール、または錠剤に製剤され
得る。カプセルは、ゼラチンやセルロースなどの標準的な薬剤学的に許容可能な
物質を含み得る。錠剤は、本発明の化合物と固体キャリヤおよび潤滑剤との混合
物を圧縮することにより、従来の手順に従い調合され得る。固体キャリヤの例と
しては、澱粉および糖ベントナイトが挙げられる。本発明の化合物はまた、バイ
ンダ、例えば乳糖またはマンニトールと、従来の充填剤と、錠剤化剤とを含む硬
殻錠剤またはカプセルの剤形で投与され得る。
【００２６】 本発明の化合物の生物活性は、多数の細胞を用いた検定により評価することが
可能である。ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を用いて、そのような検定の１つを
行うことが可能である。ヒト−インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）とリポ多
糖体とを細胞含有溶液に添加し、ＩＬ−１２産生を誘発する。本発明の化合物を
含む溶液を各ウエルに添加する。抗ヒトＩＬ−１２抗体を有するサンドイッチＥ
ＬＩＳＡを用いることにより、Ｐ７０（すなわち、ＩＬ−１２）の量を定量する
ことにより、ＩＬ−１２産生阻害のレベルを測定することが可能である。その後
、各被験化合物のＩＣ50を決定し得、さらなる試験のために強力な化合物を選択
する。
【００２７】 選択した化合物はさらに、２種類の細胞、すなわちＰＢＭＣおよびヒト白血病
単核球系（ＴＨＰ−１）について並行して検定し、検証することが可能である。
より詳細には、各被験化合物を刺激されたＰＢＭＣまたはＴＨＦ−１細胞のウエ
ルに添加する。ＰＢＭＣはＩＦＮ−γとＬＰＳとを組み合わせたものにより刺激
され、ＴＨＰ−１細胞はＩＦＮ−γとパンソルビン（ｐａｎｓｏｒｂｉｎ）とを
組み合わせたものにより刺激される。各ウエル中に存在するＰ７０の量を、抗ヒ
トＩＬ−１２抗体によるサンドイッチＥＬＩＳＡを用いて測定し、各被験化合物
に対しＩＣ50を決定する。
【００２８】 本発明の被験化合物の細胞毒性は、生物還元（ｂｉｏｒｅｄｕｃｔｉｖｅ）検
定を用いて決定することが可能である。特に、ＰＢＭＣおよびＴＨＰ−１細胞を
被験化合物と共にインキュベートする。メト硫酸フェナジン（ＰＭＳ）の存在下
で、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメ
トキシ−フェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（Ｍ
ＴＳ）を還元するインキュベートされた細胞のミトコンドリア・デヒドロゲナー
ゼの能力により、生存度を評価する。
【００２９】 本発明の化合物についてはまた、動物実験により評価することが可能である。
そのような試験の１つは、敗血症性ショックを阻害する被験化合物の能力に関す
る。動物にＬＰＳを注射し敗血症性ショックを誘発する。誘発させた動物に被験
化合物を投与した後、その動物の死亡率をモニタし、誘発した動物に治療を行わ
ない対照標準実験の死亡率と比較する。
【００３０】 以下の特定の実施例は、本発明の化合物の合成および生物試験を説明したもの
であるが、単なる例示にすぎず、どのような意味においてもこの開示内容の残り
を限定するものではないと解釈されるべきである。
【００３１】 以下の実施例では、1Ｈ核磁気共鳴スペクトルはバリアンマーキュリー（Ｖａ
ｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ）３００ＭＨｚスペクトロメーターにおいて記録した
。ＥＳ質量スペクトルはフィニガンナビゲーター（Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉ
ｇａｔｏｒ）質量検定計において記録した。
【００３２】 さらに詳述しなくても、当業者であれば、本願の説明に基づいて本発明を十分
に利用することが可能であると考えられる。以下の特定の実施例は本発明の様々
な化合物の合成、スクリーニングおよび生物試験について説明したものであり、
単なる例示にすぎず、どのような意味においてもこの開示内容の残りを限定する
ものではないと解釈されるべきである。特許明細書を含む本願中で引用している
全ての文献は、その全容をここに援用される。
【００３３】実施例１ 化合物１の調製 工程（１）： 塩化シアヌル（１８．７ｇ、０．１０ｍｏｌ）を塩化メチレン溶液（１００ｍ
Ｌ）に加えた。塩化シアヌルが溶解した後、フェネチルアルコール（１２．２ｇ
、０．１０ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２６．１ｇ、０．３
０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０時間還流させ、冷却して室温とし、塩化
メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（１００ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ 4 で脱水し、濾過した。
【００３４】 工程（２）： モルホリン（８．７０ｇ、０．１０ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミ
ン（１２．９ｇ、０．１０ｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍＬに溶かし、工程（１
）からの濾液に０℃で滴下した。反応をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：４
）でモニタリングした。生成物が生成した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５０
ｍＬで３回）、飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し
、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をアセトン／水
溶液から再結晶して、所望のトリアジンモノクロライド中間体２０．５ｇを得た
。
【００３５】 工程（３）： トリアジンモノクロライド中間体（２０．０ｇ、０．０６２ｍｏｌ）をエタノ
ール１００ｍＬに溶かし、ヒドラジン・１水和物（２５．０ｇ、０．６２ｍｏｌ
）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌した
後、水２０ｍＬを加えた。過剰のエタノールを減圧下で除去したところ、所望の
トリアジニルヒドラジンが沈殿し、それを濾取し、水で洗浄した。
【００３６】 トリアジニルヒドラジン（３１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびインドール３
−カルボキシアルデヒド（１４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに
加え、昇温させて均一溶液とした。その後、氷酢酸２滴を加えた。反応混合物を
室温で１０時間放置した後、生成物が沈殿し、それを濾取し、メタノールで洗浄
し、減圧乾燥して、化合物１を得た（３９５ｍｇ、８９％）。
【００３７】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）８．３４（ｂｄ、１、Ｊ＝８．０）、８．２
８（ｓ、１）、７．６０（ｓ、１）、７．３９（ｄ、１、Ｊ＝８．２）、７．３
４〜７．６９（ｍ、７）、４．６０（ｔ、２、Ｊ＝７．４）、３．９０〜３．８
６（ｍ、４）、３．７９〜３．７５（ｍ、４）、３．３０（ｔ、２、Ｊ＝７．４
）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ+）。
【００３８】実施例２ 化合物２の調製 フェネチルアルコールに代えて２−（４−メトキシフェニル）エタノールを用
いた以外、実施例１に記載の方法と同様にして、調製の工程（１）および工程（
２）を行った。
【００３９】 工程（３）： トリアジニルモノクロライド（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオ
キサン１０ｍＬに加え、次に３−アミノカルバゾール（１８２ｍｇ、１．０ｍｍ
ｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物を１００℃まで加熱して８時間経過させ、冷却して室温とし、
酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによ
って精製して（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３／７）、化合物２（２７０ｍ
ｇ、収率５８％）を得た。
【００４０】 ＥＳＭＳ： Ｃ28Ｈ28Ｎ6Ｏ3の計算値：４９６．５； 実測値：４９７．２（Ｍ＋Ｈ）。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）２．９２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．７）、３．６３〜３
．６９（ｍ、８Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．４１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２
）、６．８２（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８）、７．０
８（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝８．１）、７．３１〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．４９（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、
７．８８（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）、
１１．１２（ｓ、１Ｈ）。
【００４１】実施例３ 化合物３の調製 工程（１）： 塩化シアヌル（２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−３−メトキ
シフェネチルアルコール（１．６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍ
Ｌ）に溶かした。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．８ｇ、３２．５
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流させ、水で洗浄し（３回）、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥させた。乾燥溶液を減圧下で濃縮して、所望のトリアジンジクロラ
イド中間体を得た。
【００４２】 工程（２）： 前記トリアジンジクロライド中間体（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をアセトン（
３０ｍＬ）に溶かした。アセトン溶液を冷却して０℃とした後、重炭酸ナトリウ
ム（０．８４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の水溶液１０ｍＬを、前記アセトン溶液に撹
拌しながら加えた。モルホリン（０．８７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を混合物に滴下
したところ、白色固体が１０分以内に生成した。沈殿を濾過し、水で洗浄し（３
回）、真空乾燥して、所望のトリアジンモノクロライド中間体（４．０ｇ、＞９
８％）を白色固体として得た。
【００４３】 工程（３）： トリアジンモノクロライド中間体（３．５ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
２０ｍＬに溶かし、ヒドラジン（３．２ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）のエタノール（２
０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を、白色固体が生成するまで反応させた（約１０
分以内）。固体を濾過し、水で３回洗浄し、真空乾燥して、トリアジンヒドラジ
ン中間体３．１ｇを白色固体として得た。
【００４４】 トリアジンヒドラジン（０．５０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０
ｍＬ）に溶かし、室温で撹拌した。インドール３−カルボキシアルデヒド（０．
２１ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をその溶液に加え、次に酢酸２滴を加えた。反応混
合物を５分間還流させ、冷却したところ生成物が沈殿した。その沈殿を濾取し、
水で３回洗浄し、真空乾燥して、化合物３（０．４５ｇ、６６％）を淡黄色固体
として得た。
【００４５】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）３．０２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２）、３．７４（ｍ
、４Ｈ）、３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、−ＯＣＨ3、３Ｈ）、４．１
３（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、
６．８３（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．
４）、７．５２（鋭いｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３）、８．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．
２）、８．５０（ｓ、１Ｈ）。 ＥＳＭＳ： Ｃ25Ｈ27Ｎ7Ｏ4の計算値：４８９．５３； 実測値：４９０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００４６】実施例４ 化合物４の調製 工程（１）： 塩化シアヌル（１３．６６ｇ、７４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）
に−７８℃で加え、次にジイソプロピルエチルアミン（１２．９ｍＬ、７４ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌した。モルホリン（６．４６ｍＬ、７
４ｍｍｏｌ）をその反応混合物に１０分以内で滴下した。得られた白色沈殿を濾
取し、水で洗浄し、乾燥して、所望の中間体を定量的収率（１７ｇ、１００％）
で得た。
【００４７】 工程（２）： ２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
（２０ｍＬ）に０℃で溶かした。２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１６．２ｍｍ
ｏｌ）をピリジン溶液に５分以内で滴下した。得られた溶液を、カニューレを介
して−７８℃でトリアジンジクロライド溶液（３．８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、Ｔ
ＨＦ溶液）に加えた。反応液を終夜で昇温させて室温とし、トリアジンモノクロ
ライド中間体（２．８ｇ、５４％）を白色粉末として得た。
【００４８】 工程（３）： ヒドラジン（０．５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ、５当量）を室温でエタノール１
０ｍＬに溶かした。前記トリアジンモノクロライド中間体（１ｇ、３．１１ｍｍ
ｏｌ）をエタノール溶液（２０ｍＬ）に加え、加熱して６０℃としてから、前記
ヒドラジン溶液に加えた。３０分間撹拌後、白色結晶が沈殿し、それを濾過し、
水で洗浄し、風乾して、トリアジンヒドラジン中間体（７８１ｍｇ、７８％）を
白色粉末として得た。
【００４９】 インドール−３−アルデヒド（１．０５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）および前記ト
リアジンヒドラジン中間体（２．３ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール
３０ｍＬに加えた。反応混合物に酢酸５ｍＬを加え、５分間還流させた。冷却し
たところ白色沈殿が生成し、それを濾過し、水で洗浄して、化合物４を白色粉末
として得た（１．７ｇ、５２％）。
【００５０】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）３．２８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９）、３．７（広い
ｓ、４Ｈ）、３．８６（広いｓ、４Ｈ）、４．７３（広いｔ、２Ｈ）、７．１４
〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２７〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８．１）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４）、７．５９（ｔ、１Ｈ、
Ｊ＝７．５）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８）、８
．４９（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５）。 ＥＳＭＳ： Ｃ23Ｈ24Ｎ8Ｏ2の計算値：４４４．４９； 実測値：４４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００５１】実施例５ 化合物５の調製 ４−ヒドロキシ−３−メトキシフェネチルアルコールに代えて（３，４−ジメ
トキシフェニル）エタノールを用いた以外、実施例３に記載の方法と同様にして
、調製の工程（１）および（２）を行った。
【００５２】 工程（３）： トリアジンモノクロライド中間体（７６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
１０ｍＬに溶かした。次に４−（Ｎ−（２−メトキシフェニル）アミノ）アニリ
ン（４２９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３．０ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ溶液に加えた。反応混合物を１００℃で１５時間反応させた。冷却
して室温とした後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２５ｍ
Ｌで３回）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮した。得られた粗残留物をさらにアセトン／水からの結晶化によっ
て精製して、化合物５（９７０ｍｇ、８７％）を得た。
【００５３】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．３６（ｂｄ、２、Ｊ＝８．８）、７．０２（ｄ
、２、Ｊ＝８．８）、６．９２〜６．７８（ｍ、８）、５．４４（ｓ、１）、４
．４７（ｔ、２、Ｊ＝７．４）、３．８６（ｓ、３）、３．８５（ｓ、３）、３
．８４（ｓ、３）、３．８３〜３．７８（ｍ、４）、３．７４〜３．６９（ｍ、
４）、３．０２（ｔ、２、Ｊ＝７．４）；ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５９（Ｍ
＋Ｈ+）。
【００５４】実施例６ 化合物６の調製 調製の工程（１）および（２）は、実施例５に記載の相当する工程と同様とし
た。 工程（３）： トリアジンモノクロライド中間体（０．３ｇ）、５−チエニル−２−アミノチ
オフェン（０．１４３ｇ）、無水Ｋ2ＣＯ3（０．５４５ｇ）をＤＭＳＯ １０ｍ
Ｌに加えた。反応混合物を１００〜１２０°Ｃで加熱し、終夜撹拌した。冷却し
て室温とした後、水を加え、ＣＨＣｌ3で抽出した。抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥さ
せ、蒸発させた。残渣物について、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル混合液（
１：１）を用いてカラムクロマトグラフィー精製を行った。収量＝２５７ｍｇ（
６２％）。
【００５５】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）７．６１（ｍ、１Ｈ）；７．１７〜
７．１５（ｍ、１Ｈ）；７．１０〜６．９２（ｍ、２Ｈ）；６．９１（ｄ、Ｊ＝
３．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．８６〜６．７６（ｍ、３Ｈ）；６．４８（ｄ、Ｊ＝３
．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．５０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；３．９７〜３．６
８（ｍ、８Ｈ）；３．８６（ｓ、６Ｈ）；３．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ
）； ＭＳ ｍ／ｚ：５２６（Ｍ＋Ｈ）。
【００５６】実施例７ 化合物７の調製 実施例２に記載の方法と同様にして、化合物７を調製した。 ＥＳＭＳ： Ｃ30Ｈ31Ｎ5Ｏ4の計算値：５２６ 実測値：５２７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００５７】 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）２．９３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９）、３．６３〜３
．６９（ｍ、１４Ｈ）、４．４４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．０）、６．７８（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３３〜７
．４４（ｍ、５Ｈ）、７．５（ｍ、１Ｈ）、７．８〜７．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）
、８．４５（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）、１１．１（ｓ、１Ｈ）。
【００５８】実施例８ 化合物８の調製 実施例２に記載の方法と同様にして、化合物８を調製した。 ＥＳＭＳ： Ｃ22Ｈ29Ｎ7Ｏ2の計算値：４９５．０ 実測値：４９６．２（Ｍ＋Ｈ）。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１．１６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）、２．５８（ｑ
、２Ｈ、Ｊ＝７．５）、３．１２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．０）、３．６３〜３．７
２（ｍ、８Ｈ）、４．６２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、
７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３１〜７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ
）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）、１
１．１０（ｓ、１Ｈ）。
【００５９】実施例９ 化合物９の調製 実施例６に記載の方法と同様にして、化合物９を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）９．８０（ｓ、１Ｈ）；７．３９〜
７．３３（ｍ、２Ｈ）；７．１０〜７．０４（ｍ、２Ｈ）；６．８６〜６．７８
（ｍ、３Ｈ）；４．６０〜４．５３（ｍ、４Ｈ）；３．９６〜３．５８（ｍ、８
Ｈ）；３．８７（ｓ、６Ｈ）；３．０８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；１．５
１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。 ＭＳ ｍ／ｚ：５８２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６０】実施例１０ 化合物１０の調製 実施例２に記載の方法と同様にして、化合物１０を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ３．７〜３．９（ｍ、８Ｈ）、
４．２５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ
）、７．１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１９〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ
、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）
。 ＭＳ ５２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００６１】実施例１１ 化合物１１の調製 実施例２に記載の方法と同様にして、化合物１１を調製した。 ＥＳＭＳ： Ｃ29Ｈ29Ｎ5Ｏ5の計算値：５２７．５ 実測値：５２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００６２】 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）２．９４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９）、３．６４〜３
．７０（ｍ、１４Ｈ）、４．４６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９）、６．７９（ｑ、２
Ｈ、Ｊ＝６．９）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（
ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）
、８．４９（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）。
【００６３】実施例１２ 化合物１２の調製 実施例３に記載の方法と同様にして、化合物１２を調製した。 ＥＳＭＳ： Ｃ25Ｈ27Ｎ7Ｏ3の計算値：５０３ 実測値：５０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００６４】 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）２．９５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．６３〜３．７２
（ｍ、１４Ｈ）、３．８５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４１〜４．５２（ｍ、２Ｈ
）、６．７９〜６．９１（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．３７
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１）、７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４）、８．２７（ｓ
、１Ｈ）、８．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．８８（ｓ、１Ｈ）、１１．４４
（ｓ、１Ｈ）。
【００６５】実施例１３ 化合物１３の調製 実施例３に記載の方法と同様にして、化合物１３を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．９５（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２
Ｈ）、３．６〜３．８（ｍ、８Ｈ）、４．０〜４．１（ｍ、４Ｈ）、６．８８（
ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ
）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．３９
（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、２Ｈ）、８．３５（ｍ、１Ｈ）
、８．４４（ｍ、１Ｈ）、１１．３６（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ ｍ／ｅ４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【００６６】実施例１４ 化合物１４の調製 実施例２に記載の方法と同様にして、化合物１４を調製した。 ＥＳＭＳ： Ｃ28Ｈ27Ｎ4Ｏ6の計算値：５１５．５ 実測値：５１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００６７】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１．８５（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｔ、２Ｈ）、２
．７１（ｔ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．８）、３．６６（ｍ、８Ｈ
）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝
７．２）、６．６０〜６．７１（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．
７）、７．１８〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）。
【００６８】実施例１５ 化合物１５の調製 実施例１に記載の方法と同様にして、化合物１５を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）８．４８〜８．３５（ｍ、３Ｈ）、８．０４（ｓ、
１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４４〜７．２５（ｍ、８Ｈ）、４．５８（
ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６）、３．９０〜３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．８２〜３．７
８（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６）、２．６７（ｓ、３Ｈ）。 ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）。
【００６９】実施例１６ 化合物１６の調製 実施例４に記載の方法と同様にして、化合物１６を調製した。 ＥＳＭＳ： Ｃ22Ｈ29Ｎ7Ｏ2の計算値：４９５．０ 実測値：４９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７０】 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１．１６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）、２．５８（ｑ
、２Ｈ、Ｊ＝７．５）、３．１２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．０）、３．６３〜３．７
２（ｍ、８Ｈ）、４．６２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、
７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３１〜７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ
）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）、１
１．１０（ｓ、１Ｈ）。
【００７１】実施例１７ 化合物１７の調製 実施例６に記載の方法と同様にして、化合物１７を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）７．４５（ｓ、１Ｈ）；６．８
３〜６．７５（ｍ、３Ｈ）；６．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；６．５４（ｍ、２Ｈ
）；５．９５（ｓ、１Ｈ）；４．５２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；３．９０
〜３．６７（ｍ、８Ｈ）；３．８９，３．８７（２ｓ、６Ｈ）；３．００（ｔ、
Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）。 ＭＳ ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋Ｈ）。
【００７２】実施例１８ 化合物１８の調製 実施例６に記載の方法と同様にして、化合物１８を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、ｐｐｍ：７．７５（ｓ、１Ｈ）；
６．８０〜６．７０（ｍ、３Ｈ）；５．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）；４．５０（ｔ、
Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；４．３６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．８３，
３．８１（２ｓ、６Ｈ）；３．７１〜３．６０（ｍ、８Ｈ）；３．９８（ｔ、Ｊ
＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；１．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。 ＭＳ ｍ／ｚ：５８２（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７３】実施例１９ 化合物１９の調製 実施例６に記載の方法と同様にして、化合物１９を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）８．７４〜８．６６（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、
１Ｈ）、７．３８〜７．２４（ｍ、９Ｈ）、４．６３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７）
、３．９０〜３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．８１〜３．７
７（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７）。 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７４】実施例２０ 化合物２０の調製 実施例１に記載の方法と同様にして、化合物２０を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０．１（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｂｓ、１Ｈ）、
８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．２１（ｍ、７Ｈ
）、６．８９〜６．８５（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４）、３
．８９〜３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．８１〜３．７７（
ｍ、４Ｈ）、３．０９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４）。 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）。
【００７５】実施例２１ 化合物２１の調製 実施例６に記載の方法と同様にして、化合物２１を調製した。 ＥＳＭＳ： Ｃ28Ｈ27Ｎ4Ｏ6の計算値：５１５．５ 実測値：５１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７６】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１．８５（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｔ、２Ｈ）、２
．７１（ｔ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．８）、３．６６（ｍ、８Ｈ
）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝
７．２）、６．６０〜６．７１（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．
７）、７．１８〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）。
【００７７】実施例２２ 化合物２２の調製 実施例６に記載の方法と同様にして、化合物２２を調製した。 ＥＳＭＳ： Ｃ27Ｈ32Ｎ6Ｏ4の計算値：５０４．５ 実測値：５０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７８】 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）２．０５（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ
）、２．９１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２）、３．６１〜３．７０（ｍ、１４Ｈ）、
４．４１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２）、６．６７〜６．９（ｍ、４Ｈ）、７．０８
（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、１Ｈ）、１０．４９（ｓ
、１Ｈ）。
【００７９】実施例２３ 化合物２３の調製 実施例６に記載の方法と同様にして、化合物２３を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８５〜７．２０（一連
のｍ、１１Ｈ）、７．８（ｂｓ、１Ｈ）、４．５３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４）、
３．８５〜３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．７９〜３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．１１
（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４）。 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【００８０】実施例２４ 化合物２４の調製 実施例６に記載の方法と同様にして、化合物２４を調製した。 ＥＳＭＳ： Ｃ27Ｈ31Ｎ5Ｏ4Ｓの計算値：５２１．６ 実測値：５２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００８１】 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）２．４２（ｓ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝
７．２）、３．６４〜３．７１（ｍ、１４Ｈ）、４．４４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．
５）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４）
、６．８８（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７）、７．６８（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝８．７）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）。
【００８２】実施例２５ 化合物２５の調製 実施例６に記載の方法と同様にして、化合物２５を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ δ−６）１０．５０，９．８０（２
ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）；７．５９〜７．２９（ｍ、２Ｈ）
；７．１８〜７．０２（ｍ、１Ｈ）；６．９６〜６．７３（ｍ、３Ｈ）；６．３
０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；４．４３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；３．７８〜３
．５８（ｍ、８Ｈ）；３．７１（ｓ、６Ｈ）；２．９４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）
。 ＭＳ ｍ／ｚ：５１０［Ｍ＋Ｈ］。
【００８３】実施例２６ 化合物２６の調製 実施例５に記載の方法と同様にして、化合物２６を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）８．１７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５、１．７、１
．７）、７．９２（ｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９、１．７、１．７）、７．７６〜
７．４６（ｍ、９Ｈ）、７．３３〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｔ、２Ｈ
、Ｊ＝７．２）、３．８５〜３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．７８〜３．７４（ｍ、
４Ｈ）、３．０８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２）。 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋Ｈ）。
【００８４】実施例２７ 化合物２７の調製 実施例５に記載の方法と同様にして、化合物２７を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．３６（ｂｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８）、７．３５〜
７．２２（ｍ、５Ｈ）、７．０３（ｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０、２、２）、６．
９０（ｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８、２、２）、６．８５（ｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝９
．０、２、２）、６．７５（ｂｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、４．５０（
ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７）、３．８４〜３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、３
Ｈ）、３．７５〜３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．０９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７）。
【００８５】 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋Ｈ）。実施例２８ 化合物２８の調製 実施例６に記載の方法と同様にして、化合物２８を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、ｐｐｍ：８．３７〜８．２４（ｍ
、１Ｈ）；８．１０〜７．９５（ｍ、２Ｈ）；６．８８〜６．６７（ｍ、４Ｈ）
；６．６１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；４．５１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）；３．
９０〜３．６６（ｍ、８Ｈ）；３．８６（ｓ、６Ｈ）；３．０２（ｔ、Ｊ＝６．
９Ｈｚ、２Ｈ）。 ＭＳ ｍ／ｚ：５４４（Ｍ＋Ｈ）。
【００８６】実施例２９ ヒト末梢血（ＰＢＭＣ）からの単核球を、標準法を用いてロイコパック（ｌｅ
ｕｋｏｐａｋ）から回収し、ＲＰＭＩで３ｐｐｍまで希釈した。ＲＰＭＩ溶液に
は、ウシ胎仔血清（１０％）、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびＬ−グル
タメートも存在させた。ヒトインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を、６０単
位／ｍＬの濃度で細胞を含む溶液に加えた（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈ
ｅｉｍから入手；カタログ番号１０４０５９６）。この溶液１００μＬを、Ｕ字
底の９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。プレートを７％ＣＯ2雰囲気下、
３７℃で終夜インキュベートした。ＲＰＭＩ原液（４倍）を本発明の各被験化合
物について調製した。各被験化合物を最終濃度１μｇ／ｍＬで９６ウェルプレー
トのウェルに加え、最終濃度１μｇ／ｍＬでリポ多糖体（ＬＰＳ：Ｓｅｒｒａｔ
ｉａ Ｍａｒｓｃｅｎｃｅｎｓ Ｓｉｇｍａから入手：カタログ番号Ｌ−４７６
６）を含むＲＰＭＩ原液（４倍濃度）を加えた。プレートを緩やかに渦振盪させ
、７％ＣＯ2雰囲気下、３７℃で１６時間インキュベートした。各ウェルから上
清を回収した後、抗ヒトＩＬ−１２抗体（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓから入手；カ
タログ番号ｍＡｂ６１１およびカタログ番号ＢＡＦ２１９）を用いるサンドイッ
チＥＬＩＳＡを用いて、上清中のＰ７０の量を測定した。多くの本発明の化合物
が、化合物添加を行っていない対照実験から得られたデータと比較して、ＩＬ−
１２産生阻害において７０％を超えるレベルを示した。９種類の化合物を選択し
て、以下の実施例に記載のさらなる試験に供した。
【００８７】実施例３０ ９種類の選択した化合物（実施例２９参照）の特異性を、ＰＢＭＣおよびヒト
白血病単核球系ＴＨＰ−１について並行して調べて、結果を検証した。
【００８８】 ＰＢＭＣを濃度５００，０００個／ウェルで９６ウェルプレートのウェルに入
れ、ＩＦＮ−γ（２００Ｕ／ｍＬ）およびＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）によって刺激
した。ＴＨＦ−１細胞を、８０００００個／ウェルの濃度で９６ウェルプレート
のウェルに入れた（１００μＬ）。ヒトＩＦＮ−γを２０００Ｕ／ｍＬで加えた
。プレートを７％ＣＯ2雰囲気下、３７℃で終夜インキュベートした。各選択さ
れた被験化合物（４倍ＲＰＭＩ溶液）を、最終濃度１μｇ／ｍＬで９６ウェルプ
レートのウェルに加え、次にスタフ・アウレウス・コワンＩ（Ｓｔａｐｈ Ａｕ
ｒｅｕｓ Ｃｏｗａｎ Ｉ）（ＳＡＣまたはパンソルビン（Ｐａｎｓｏｒｂｉｎ
）；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍから入手；ロット番号Ｂ１５９２１）を最終濃度０．
０５％で加えた。次に、プレートを緩やかに渦振盪し、７％ＣＯ2雰囲気下、３
７℃で１６時間インキュベートした。上清を回収し、抗ヒトＩＬ−１２抗体（Ｒ
＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓから入手；カタログ番号ｍＡｂ６１１およびカタログ番号
ＢＡＦ２１９）を用いるサンドイッチＥＬＩＳＡを用いて、存在するＰ７０の量
を定量した。
【００８９】 選択した９種類の被験化合物はいずれも、ＰＢＭＣおよびＴＨＰ−１細胞の両
方に対して同様の生理活性を示した。これら選択化合物のうち、１種類の化合物
がＰＢＭＣ細胞系について約３０ｎＭのＩＣ50およびＴＨＰ−１細胞系について
約２００ｎＭのＩＣ50を示し、６種類の化合物がＰＢＭＣ細胞系について１〜３
ｎＭのＩＣ50およびＴＨＰ−１細胞系について８〜２０ｎＭのＩＣ50を示し、２
種類の化合物が予想外に、ＰＢＭＣ細胞系について約０．１ｎＭのＩＣ50および
ＴＨＰ−１細胞系について約０．８ｎＭのＩＣ50を示した。この２種類の最も強
力な化合物は、公知の抗炎症化合物デキサメタゾンと比べて、ＩＬ−１２産生の
阻害において１０倍の上昇を示した。
【００９０】実施例３１ 上記９種類の選択した化合物（実施例２９参照）についてさらに、セルタイタ
ー（Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ）９６水系非放射性キット（Ｐｒｏｍｅｇａから入手
、注文番号Ｇ５４２１）を用いて細胞毒性も検定した。フェナジンメトスルファ
ート（Ｓｉｇｍａから入手；カタログ番号Ｐ５８１２）を、ＰＢＭＣ（ウェル当
たり細胞５００，０００個）および被験化合物（被験化合物の最終濃度＝１μｇ
／ｍＬ）の入ったウェルに電子供与体として加えた。次に、３−（４，５−ジメ
チルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシ−フェニル）−２
−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）を加えた。細胞を
７％ＣＯ2雰囲気下に３７℃で２時間インキュベートした。上清を回収し、それ
の４９０ｎｍでの吸光度を記録した。細胞生存率データを、ミトコンドリア・デ
ヒドロゲナーゼ類によるＭＴＳの生体還元レベルから得た。そのデータを、被験
化合物を細胞に加えていない対照実験から得られたデータと比較した。この細胞
毒性アッセイは、ＴＨＰ−１細胞を用いても行った。被験化合物は、吸光度が対
照値の７０％より低ければ細胞毒性であると見なす。
【００９１】 上記９種類の被験化合物はいずれも、この上記２種類の細胞系に対する細胞毒
性において同様の傾向を示した。ＰＢＭＣ細胞系の場合、１種類の化合物が１μ
Ｍより低いＣＣ50を示し、５種類の化合物が２〜１０μＭのＣＣ50を示し、３種
類の化合物が２０μＭ以上のＣＣ50を示した。ＴＨＰ−１細胞系の場合、１種類
の化合物が約２μＭのＣＣ50を示し、５種類の化合物が約２０μＭのＣＣ50を示
し、３種類の化合物が約２０μＭを超えるＣＣ50を示した。デキサメタゾンを加
えたアッセイと比較して、４種類の化合物がＰＢＭＣ細胞系に対して相対的に低
い細胞毒性を示し、３種類の化合物がＴＨＰ−１細胞系に対して相対的に低い細
胞毒性を示した。
【００９２】実施例３２ ３種類の本発明の化合物について、Ｂａｌｂ／ｃマウスを用いる動物実験で試
験を行った。マウスは５匹ずつの群に分けた。各マウスにおいて、足蹠にＬＰＳ
を単回皮内注射（１μｇ／ｍＬ）することで敗血症性ショックを誘発させた。２
４時間後、１マウス群では（１）投与を行わず、別の群には（２）媒体のみ（１
０％ＤＭＳＯおよび１８％クレモフォル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＲＨ４０）投与
し、または３群には（３）被験化合物を投与した。より具体的には、各群に１０
〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で異なる被験化合物を投与した。マウスには３日間にわ
たり１日１回の投与を行い、各群での死亡率を記録した。投与を行わなかった群
または媒体のみ投与した群では、全マウスが死亡した。被験化合物を投与した群
では、２つの群で生存率が６０％および８０％であった。
【００９３】他の実施態様 以上の説明から当業者であれば、本発明の本質的特徴を容易に理解でき、本発
明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、本発明に対して各種の変更およ
び修正を行って、本発明を各種用途および条件に適合するようにすることができ
る。従って他の実施態様も本特許請求の範囲に含まれる。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年７月１８日（２００１．７．１８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、Ｘは１，３，５−トリアジニルであり、 Ｌ１は−Ａ１−Ｂ１−であり、−Ａ１−は−（ＣＨ（Ｒａ））ｍ−、−Ｏ−、
−Ｓ−または−Ｎ（Ｒｂ）−であり、−Ｂ１−は−（ＣＨ（Ｒｃ））ｎ−であり
、Ｒａ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ
ル、ヒドロキシルアルキル、カルボキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミ
ノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル
アミノ、アルキルアミノカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキル
カルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールま
たはヘテロアラルキルであり、Ｒｂは水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラル
キルであり、ｍ及びｎはそれぞれ独立して、１〜８であり、 Ｗは任意にアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カ
ルボキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプト アルキル、 シアノ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボ
ニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキ
シカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシにより置換されたシクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、 Ｌ２は−Ａ２−Ｂ２−であり、−Ａ２−Ｂ２−が結合手でないとすると、Ａ２
は結合手、−Ｎ（Ｒ１）−、または−（−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−）ｐ−であり、
Ｂ２は結合手、ＮＣ（Ｒ４）−、Ｃ（Ｒ５）Ｎ−、−Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ７）−、
Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−、−Ｏ−
Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）−、−ＣＯ−Ｎ（
Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１８）−ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｓ−
、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ２０）−、−ＣＳＣ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−ＣＳ
−Ｎ（Ｒ２３）−、−Ｎ（Ｒ２４）−ＣＳ−、−ＣＳ−、ＳＯ２−であり、ある
いは−Ａ２−Ｂ２−は−Ｏ−、−Ｓ−、−（−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−）ｒ−、
−（−Ｎ（Ｒ２５）−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯ−）ｔ−、または−（Ｎ（Ｒ２６）（ ＣＨ２）ｕＮ（Ｒ２７） −）ｖ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６
、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１
６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２
５、Ｒ２６、およびＲ２７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ
、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノ
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール
、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよび
ｖはそれぞれ独立して、１、２または３であり、 Ｙは−Ｒ′−Ｌ′−Ｒ″であり、Ｒ′は結合手、または任意に、アルキル、ア
ルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボキシル、ハロ、ハロア
ルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ
、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ホルミル、アルキル
カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカ
ルボニルオキシ、またはアルコキシカルボニルイミノで置換されたシクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘ
テロアラルキルであり、Ｌ′は結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２８）−、−
Ｎ（Ｒ２９）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３０）−、−ＣＯ−Ｏ−、または−Ｏ−
ＣＯ−であり、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０はそれぞれ独立して、水素、アルキ
ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラ
ルキル、またはヘテロアラルキルであり、Ｒ″はシクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルで
あり、任意に、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、
カルボキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプ トアルキル 、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカル
ボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコ
キシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシにより置換されたＲ″はシク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、
またはヘテロアラルキルであり、 Ｚは、任意に、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル
、カルボキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカ プトアルキル 、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカ
ルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アル
コキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシにより置換されたモルホリ
ニルである）
【化２】 である請求項５に記載の化合物。
【化３】 である請求項１１に記載の化合物。
【化４】 である請求項２１に記載の化合物。
【化５】 である請求項２５に記載の化合物。
【化６】 （式中、Ｘは１，３，５−トリアジニルであり、 Ｌ１は−Ａ１−Ｂ１−であり、−Ａ１−は−（ＣＨ（Ｒａ））ｍ−、−Ｏ−、
−Ｓ−または−Ｎ（Ｒｂ）−であり、−Ｂ１−は−（ＣＨ（Ｒｃ））ｎ−または
結合手であり、Ｒａ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ
、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボキシル、ハロ、ハロアルキル、
アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキ
ルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニ
ル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル
オキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテ
ロアリールまたはヘテロアラルキルであり、Ｒｂは水素、アルキル、シクロアル
キル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、または
ヘテロアラルキルであり、ｍ及びｎはそれぞれ独立して、１〜８であり、 Ｗは、任意にアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、
カルボキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプ トアルキル 、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカル
ボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコ
キシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシにより置換されたシクロアル
キル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリ
ールであり、 Ｌ２は−Ａ２−Ｂ２−であり、−Ａ２−Ｂ２−が結合手でないとすると、Ａ２
は結合手、−Ｎ（Ｒ１）−、または−（−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−）ｐ−であり、
Ｂ２は結合手、−ＮＣ（Ｒ４）−、Ｃ（Ｒ５）Ｎ−、−Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ７）−
、Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−、−Ｏ
−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）−、−ＣＯ−Ｎ
（Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１８）−ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｓ
−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ２０）−、−ＣＳＣ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｃ
Ｓ−Ｎ（Ｒ２３）−、−Ｎ（Ｒ２４）−ＣＳ−、−ＣＳ−、ＳＯ２−であり、あ
るいは−Ａ２−Ｂ２−は−Ｏ−、−Ｓ−、−（−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−）ｒ−
、−（−Ｎ（Ｒ２５）−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯ−）ｔ−、または−（Ｎ（Ｒ２６） （ＣＨ２）ｕＮ（Ｒ２７） −）ｖ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ
６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ
１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ
２５、Ｒ２６、およびＲ２７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキ
シ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミ
ノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよ
びｖはそれぞれ独立して、１、２または３であり、 Ｙは−Ｒ′−Ｌ′−Ｒ″であり、Ｒ′は結合手、または、任意にアルキル、ア
ルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボキシル、ハロ、ハロア
ルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ
、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ホルミル、アルキル
カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカ
ルボニルオキシ、またはアルコキシカルボニルイミノで置換されたシクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘ
テロアラルキルであり、Ｌ′は結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２８）−、−
Ｎ（Ｒ２９）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３０）−、−ＣＯ−Ｏ−、または−Ｏ−
ＣＯ−であり、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０はそれぞれ独立して、水素、アルキ
ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラ
ルキル、またはヘテロアラルキルであり、Ｒ″は、任意にアルキル、アルコキシ
、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボキシル、ハロ、ハロアルキル、
アミノ、アミノアルキル、チオ、チオアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカル
ボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、ア
ルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニル
オキシにより置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、 Ｚは、任意にアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、
カルボキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプ トアルキル 、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカル
ボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコ
キシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシにより置換されたモルホリニ ル である。
【化１２】 である請求項２２記載の化合物。
【化１３】 である請求項２７記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 403/12 403/12 403/14 403/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 和田 裕美子 アメリカ合衆国 02154 マサチューセッ ツ州 ウォルサム キングス ウェイ 201ビー (72)発明者 ブランクホースト、ビートライス アメリカ合衆国 01730 マサチューセッ ツ州 ベッドフォード ページ ロード 135 (72)発明者 ウォーコル、タデウシュ アメリカ合衆国 01720 マサチューセッ ツ州 アクトン グレート ロード 411 アパートメント ナンバー24 (72)発明者 ローナ、ウォイチック アメリカ合衆国 02146 マサチューセッ ツ州 ブルックリン ハーバード ストリ ート 174 アパートメント ナンバー１ (72)発明者 チョウ、ダン アメリカ合衆国 02420 マサチューセッ ツ州 レキシントン ブランドン ストリ ート 35 (72)発明者 ヴォ、ナ フ アメリカ合衆国 01801 マサチューセッ ツ州 ウォバーン ティッド アベニュー ６アール (72)発明者 ギリース、スティーブン アメリカ合衆国 01741 マサチューセッ ツ州 カーライル サンセット ロード 159 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB09 CC43 DD06 DD08 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC73 GA07 GA08 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA68 ZA89 ZB01 ZB15 ZB35 ZC41

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の化学式の化合物、またはその塩。 【化１】 （式中、Ｘはトリアジニルであり、 Ｌ1は−Ａ1−Ｂ1−であり、−Ａ1−は−（ＣＨ（Ｒa））m−、−Ｏ−、−Ｓ−
    または−Ｎ（Ｒb）−であり、−Ｂ1−は−（ＣＨ（Ｒc））n−または結合手であ
    り、Ｒa及びＲcはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ
    ル、ヒドロキシルアルキル、カルボキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミ
    ノアルキル、チオ、チオアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ
    、アルキルアミノカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボ
    ニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアル
    キル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘ
    テロアラルキルであり、Ｒbは水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ
    アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルで
    あり、ｍ及びｎはそれぞれ独立して、１〜８であり、 Ｗは任意にアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カ
    ルボキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、チオアルキ
    ル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、
    ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカル
    ボニル、またはアルキルカルボニルオキシにより置換されたシクロアルキル、ヘ
    テロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、 Ｌ2は−Ａ2−Ｂ2−であり、−Ａ2−Ｂ2−が結合手でないとすると、Ａ2は結合
    手、−Ｎ（Ｒ1）−、または−（−Ｃ（Ｒ2）（Ｒ3）−）p−であり、Ｂ2は結合
    手、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、Ｃ（Ｒ5）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ6）＝Ｃ（Ｒ7）−、Ｎ（Ｒ 8 ）＝Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ10）−Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ13）（
    Ｒ14）−、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ16）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ17）−、−Ｎ（Ｒ18 ）−ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ19）（Ｒ20 ）−、−ＣＳ−Ｃ（Ｒ21）（Ｒ22）−、−ＣＳ−Ｎ（Ｒ23）−、−Ｎ（Ｒ24）−
    ＣＳ−、−ＣＳ−、ＳＯ2−であり、あるいは−Ａ2−Ｂ2−は−Ｏ−、−Ｓ−、
    −（−Ｏ−（ＣＨ2）q−Ｏ−）r−、−（−Ｎ（Ｒ25）−（ＣＨ2）s−ＣＯ−）t −、または−（−Ｎ（Ｒ26）−（ＣＨ2）u−Ｎ（Ｒ27）−）v−であり、Ｒ1、Ｒ 2 、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15 、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、およ
    びＲ27は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒ
    ドロキシルアルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、シクロア
    ルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、また
    はヘテロアラルキルであり、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよびｖはそれぞれ独立し
    て、１、２または３であり、 Ｙは−Ｒ′−Ｌ′−Ｒ″であり、Ｒ′は結合手、または任意に、アルキル、ア
    ルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボキシル、ハロ、ハロア
    ルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、チオアルキル、シアノ、ニトロ、アル
    キルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ホルミル、アルキルカルボ
    ニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニ
    ルオキシ、またはアルコキシカルボニルイミノで置換されたシクロアルキル、ヘ
    テロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロア
    ラルキルであり、Ｌ′は結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ28）−、−Ｎ（Ｒ29 ）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ30）−、−ＣＯ−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＯ−であり
    、Ｒ28、Ｒ29およびＲ30はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル
    、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテ
    ロアラルキルであり、Ｒ″はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
    、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、任意に、アル
    キル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボキシル、ハロ
    、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、チオアルキル、シアノ、ニト
    ロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ホルミル、アルキ
    ルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、またはア
    ルキルカルボニルオキシにより置換されたＲ″はシクロアルキル、ヘテロシクロ
    アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルで
    あり、 Ｚは、任意に、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル
    、カルボキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、チオア
    ルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニ
    ル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシ
    カルボニル、またはアルキルカルボニルオキシにより置換されたモルホリニルで
    ある）
  2. 【請求項２】 Ｒ″は三環縮合アリールまたはヘテロアリールである請求項
    １に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ″は三環縮合アリールまたはヘテロアリールである請求項
    ２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａ2は−Ｎ（Ｒ1）−であり、かつＢ2は結合手である請求項
    ４に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 −Ａ1−Ｂ1−は−Ｏ−または−（ＣＨ（Ｒa））m−であり、
    Ｒaは水素であり、ｍは１〜３であり、Ｗは任意にアルキル、アルコキシ、ヒド
    ロキシ、またはハロにより置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、請
    求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 前記化合物は、 【化２】 である請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ａ2は−Ｎ（Ｒ1）−であり、かつＢ2は結合手であるか、ま
    たは−Ａ2−Ｂ2−は−Ｏ−である請求項２に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ａ2は−Ｎ（Ｒ1）−であり、かつＢ2は結合手であり、Ｒ1は
    水素またはアルキルである請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ″はアリールまたはヘテロアリールである請求項８に記載
    の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｌ1は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ28）−、または−Ｎ（Ｒ29）−Ｃ
    Ｏ−であり、Ｒ28およびＲ29はそれぞれ独立して水素またはアルキルである請求
    項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 −Ａ1−Ｂ1−は−Ｏ−または−（ＣＨ（Ｒa））m−であり
    、Ｒaは水素であり、ｍは１〜３であり、Ｗは、任意にアルキル、アルコキシ、
    ヒドロキシルまたはハロにより置換されたアリールまたはヘテロアリールであり
    る請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 前記化合物は、 【化３】 である請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 −Ａ2−Ｂ2−は−Ｏ−である請求項７に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ″はアリールまたはヘテロアリールである請求項１３に
    記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｌ1は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ28）−、または−Ｎ（Ｒ29）−Ｃ
    Ｏ−であり、Ｒ28およびＲ29はそれぞれ独立して水素またはアルキルである請求
    項１４に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 −Ａ1−Ｂ1−は−Ｏ−または−（ＣＨ（Ｒa））m−であり
    、Ｒaは水素であり、ｍは１〜３であり、Ｗは任意にアルキル、アルコキシ、ヒ
    ドロキシルまたはハロにより置換されたアリールまたはヘテロアリールである請
    求項１５に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 前記化合物は化合物２０である請求項１６に記載の化合物
    。
  18. 【請求項１８】 Ａ2は−Ｎ（Ｒ1）−であり、Ｂ2は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、Ｃ
    （Ｒ5）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ6）＝Ｃ（Ｒ7）−または−Ｎ（Ｒ8）＝Ｎ（Ｒ9）−で
    ある請求項２に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ａ2は−Ｎ（Ｒ1）−であり、かつＢ2は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−
    であり、Ｒ1およびＲ4はそれぞれ独立して水素またはアルキルである請求項１８
    に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ″はアリールまたはヘテロアリールである請求項１９に
    記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 −Ａ1−Ｂ1−は−Ｏ−または−（ＣＨ（Ｒa））m−であり
    、Ｒaは水素であり、ｍは１〜３であり、Ｗは任意にアルキル、アルコキシ、ヒ
    ドロキシルまたはハロにより置換されたアリールまたはヘテロアリールである請
    求項２０に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 前記化合物は、 【化４】 である請求項２１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ａ2は−Ｎ（Ｒ1）−であり、Ｂ2は−Ｃ（Ｒ6）＝Ｃ（Ｒ7
    ）−であり、Ｒ1、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して水素またはアルキルである
    請求項１８に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｒ″はアリールまたはヘテロアリールである請求項２３に
    記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 −Ａ1−Ｂ1−は−Ｏ−または−（ＣＨ（Ｒa））m−であり
    、Ｒaは水素であり、ｍは１〜３であり、Ｗは任意にアルキル、アルコキシ、ヒ
    ドロキシルまたはハロにより置換されたアリールまたはヘテロアリールである請
    求項２４に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 前記化合物は、 【化５】 である請求項２５に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 ＩＬ−１２産生を阻害する必要のある患者に、下記の化学
    式の化合物、またはその塩を有効量投与する工程を含むＩＬ−１２産生を阻害す
    る方法。 【化６】 （式中、Ｘはトリアジニルであり、 Ｌ1は−Ａ1−Ｂ1−であり、−Ａ1−は−（ＣＨ（Ｒa））m−、−Ｏ−、−Ｓ−
    または−Ｎ（Ｒb）−であり、−Ｂ1−は−（ＣＨ（Ｒc））n−または結合手であ
    り、Ｒa及びＲcはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ
    ル、ヒドロキシルアルキル、カルボキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミ
    ノアルキル、チオ、チオアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ
    、アルキルアミノカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボ
    ニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアル
    キル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘ
    テロアラルキルであり、Ｒbは水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ
    アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルで
    あり、ｍ及びｎはそれぞれ独立して、１〜８であり、 Ｗは、任意にアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、
    カルボキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、チオアル
    キル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル
    、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカ
    ルボニル、またはアルキルカルボニルオキシにより置換されたアルキル、アルケ
    ニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル
    、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、 Ｌ2は−Ａ2−Ｂ2−であり、−Ａ2−Ｂ2−が結合手でないとすると、Ａ2は結合
    手、−Ｎ（Ｒ1）−、または−（−Ｃ（Ｒ2）（Ｒ3）−）p−であり、Ｂ2は結合
    手、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、Ｃ（Ｒ5）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ6）＝Ｃ（Ｒ7）−、Ｎ（Ｒ 8 ）＝Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ10）−Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ13）（
    Ｒ14）−、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ16）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ17）−、−Ｎ（Ｒ18 ）−ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ19）（Ｒ20 ）−、−ＣＳ−Ｃ（Ｒ21）（Ｒ22）−、−ＣＳ−Ｎ（Ｒ23）−、−Ｎ（Ｒ24）−
    ＣＳ−、−ＣＳ−、ＳＯ2−であり、あるいは−Ａ2−Ｂ2−は−Ｏ−、−Ｓ−、
    −（−Ｏ−（ＣＨ2）q−Ｏ−）r−、−（−Ｎ（Ｒ25）−（ＣＨ2）s−ＣＯ−）t −、または−（−Ｎ（Ｒ26）−（ＣＨ2）u−Ｎ（Ｒ27）−）v−であり、Ｒ1、Ｒ 2 、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15 、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、およ
    びＲ27は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒ
    ドロキシルアルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、シクロア
    ルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、また
    はヘテロアラルキルであり、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよびｖはそれぞれ独立し
    て、１、２または３であり、 Ｙは−Ｒ′−Ｌ′−Ｒ″であり、Ｒ′は結合手、または、任意にアルキル、ア
    ルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボキシル、ハロ、ハロア
    ルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、チオアルキル、シアノ、ニトロ、アル
    キルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ホルミル、アルキルカルボ
    ニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニ
    ルオキシ、またはアルコキシカルボニルイミノで置換されたシクロアルキル、ヘ
    テロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロア
    ラルキルであり、Ｌ′は結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ28）−、−Ｎ（Ｒ29 ）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ30）−、−ＣＯ−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＯ−であり
    、Ｒ28、Ｒ29およびＲ30はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル
    、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテ
    ロアラルキルであり、Ｒ″は、任意にアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒ
    ドロキシルアルキル、カルボキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアル
    キル、チオ、チオアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アル
    キルアミノカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルア
    ルキル、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシにより置換さ
    れたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラ
    ルキル、またはヘテロアラルキルであり、 Ｚは、任意にアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、
    カルボキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、チオアル
    キル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル
    、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカ
    ルボニル、またはアルキルカルボニルオキシにより置換されたシクロアルキル、
    へテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
  28. 【請求項２８】 Ｚはヘテロシクロアルキルである請求項２７記載の方法。
  29. 【請求項２９】 Ｚはモルホリニルである請求項２８記載の方法。
  30. 【請求項３０】 Ｗはシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロア
    ルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールである請求項
    ２９記載の方法。
  31. 【請求項３１】 Ｗは、任意にアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルまたは
    ハロにより置換されたアリールまたはヘテロアリールである請求項３０記載の方
    法。
  32. 【請求項３２】 Ｒ″は三環縮合アリールまたはヘテロアリールである請求
    項２９記載の方法。
  33. 【請求項３３】 Ｗは、任意にアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルまたは
    ハロにより置換されたアリールまたはヘテロアリールである請求項３２記載の方
    法。
  34. 【請求項３４】 Ａ2は−Ｎ（Ｒ1）−であり、Ｂ2は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、Ｃ
    （Ｒ5）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ6）＝Ｃ（Ｒ7）−、またはＮ（Ｒ8）＝Ｎ（Ｒ9）−で
    ある請求項２９記載の方法。
  35. 【請求項３５】 Ｗは、任意にアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルまたは
    ハロにより置換されたアリールまたはヘテロアリールである請求項３４記載の方
    法。
JP2001504923A 1999-06-17 2000-06-12 Ｉｌ−１２産生の阻害物質 Pending JP2003502424A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13962399P 1999-06-17 1999-06-17
US60/139,623 1999-06-17
PCT/US2000/016094 WO2000078757A1 (en) 1999-06-17 2000-06-12 Inhibitors of il-12 production

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003502424A true JP2003502424A (ja) 2003-01-21

Family

ID=22487544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001504923A Pending JP2003502424A (ja) 1999-06-17 2000-06-12 Ｉｌ−１２産生の阻害物質

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP1185528A4 (ja)
JP (1) JP2003502424A (ja)
AU (1) AU781849C (ja)
TW (1) TWI265929B (ja)
WO (1) WO2000078757A1 (ja)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007510747A (ja) * 2003-11-10 2007-04-26 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション ピリジン化合物
JP2007510748A (ja) * 2003-11-10 2007-04-26 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション ヘテロアリールヒドラゾン化合物
JP2007532667A (ja) * 2004-04-13 2007-11-15 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｉｌ−１２産生を阻害する二塩
JP2008505105A (ja) * 2004-07-01 2008-02-21 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 二置換型ヘテロアリール化合物
JP2008519850A (ja) * 2004-11-10 2008-06-12 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｉｌ−１２調節化合物
JP2012529528A (ja) * 2009-06-09 2012-11-22 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
JP2012529512A (ja) * 2009-06-08 2012-11-22 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
JP2012529519A (ja) * 2009-06-09 2012-11-22 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー スチリル−トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2422354C (en) 2000-09-15 2009-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
NZ526469A (en) 2000-12-21 2005-10-28 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6462078B1 (en) * 2001-01-29 2002-10-08 Shionogi Bioresearch Corp. Epoxyvibsanin B
CN1319968C (zh) 2002-08-02 2007-06-06 沃泰克斯药物股份有限公司 用作gsk－3的抑制剂的吡唑组合物
AU2003284142A1 (en) 2002-10-15 2004-05-04 Synta Pharmaceuticals Corp Aromatic bicyclic heterocyles to modulate 1L-12 production
JP2007500241A (ja) * 2003-05-29 2007-01-11 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 過度の骨量減少に関連する疾患の予防及び治療用の複素環化合物
CA2545340A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Fused heterocyclic compounds
US7923557B2 (en) 2004-11-10 2011-04-12 Synta Pharmaceuticals Corporation Process for preparing trisubstituted pyrimidine compounds
TW200628463A (en) 2004-11-10 2006-08-16 Synta Pharmaceuticals Corp Heteroaryl compounds
WO2006060194A1 (en) 2004-11-19 2006-06-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrimidine compounds and uses thereof
AR067762A1 (es) 2007-07-31 2009-10-21 Vertex Pharma Proceso para preparar 5-fluoro-1h-pirazolo (3,4-b) piridin-3-amina y derivados de la misma
US8067588B2 (en) 2007-10-09 2011-11-29 Dow Agrosciences Llc Insecticidal (1,3,5)-triazinyl phenyl hydrazones
HUE027098T2 (en) 2008-03-07 2016-08-29 Acraf 1-Benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and their use in the treatment of MCP-1, CX3CR1 expression-based diseases
LT2262778T (lt) 2008-03-07 2019-11-11 Acraf 1-benzil-3-hidroksimetilindazolo dariniai ir jų panaudojimas gydant ligas, pagrįstas mcp-1, cxcr1 ir p40 raiška
AU2011282215B2 (en) 2010-07-20 2015-04-16 Vestaron Corporation Insecticidal triazines and pyrimidines
CN111801098A (zh) 2018-02-21 2020-10-20 人工智能治疗公司 使用阿匹莫德和谷氨酸能剂的组合疗法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1231369B (de) * 1964-03-05 1966-12-29 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Anthrachinon-farbstoffen
GB8819494D0 (en) * 1988-08-16 1988-09-21 Ucb Sa Use of 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1 3 5-triazines for preparation of psychotropic medicaments
GB9116039D0 (en) * 1991-07-25 1991-09-11 Ucb Sa Substituted cyclopropylamino-1,3,5-triazines
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
CA2314980A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositions and uses

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007510747A (ja) * 2003-11-10 2007-04-26 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション ピリジン化合物
JP2007510748A (ja) * 2003-11-10 2007-04-26 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション ヘテロアリールヒドラゾン化合物
JP4851337B2 (ja) * 2003-11-10 2012-01-11 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション ヘテロアリールヒドラゾン化合物
US8173651B2 (en) 2003-11-10 2012-05-08 Synta Pharmaceuticals Corporation Pyridine compounds
JP2007532667A (ja) * 2004-04-13 2007-11-15 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｉｌ−１２産生を阻害する二塩
JP4926943B2 (ja) * 2004-04-13 2012-05-09 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｉｌ−１２産生を阻害する二塩
JP2008505105A (ja) * 2004-07-01 2008-02-21 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 二置換型ヘテロアリール化合物
JP2008519850A (ja) * 2004-11-10 2008-06-12 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｉｌ−１２調節化合物
JP2012529512A (ja) * 2009-06-08 2012-11-22 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
JP2012529528A (ja) * 2009-06-09 2012-11-22 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
JP2012529519A (ja) * 2009-06-09 2012-11-22 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー スチリル−トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
US9078902B2 (en) 2009-06-09 2015-07-14 Nantbioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications

Also Published As

Publication number Publication date
TWI265929B (en) 2006-11-11
WO2000078757A1 (en) 2000-12-28
EP1185528A4 (en) 2003-03-26
AU5607400A (en) 2001-01-09
AU781849B2 (en) 2005-06-16
EP1185528A1 (en) 2002-03-13
AU781849C (en) 2006-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003502424A (ja) Ｉｌ−１２産生の阻害物質
US6384032B1 (en) Inhibitors of IL-12 production
ES2578290T3 (es) Derivados de oxazolina e isoxazolina como moduladores de CRAC
KR20070047763A (ko) 알파7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 조절제 및 그의치료적 용도
TW200413336A (en) Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
JP4259615B2 (ja) 薬物常用および特にアルコール中毒の治寮へのγ―ヒドロキシ酪酸アミドの使用
JP4669839B2 (ja) ジフェニルピリジン誘導体、その製造法および治療用途
US11634407B2 (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US20170283381A1 (en) Dihydropyridinone mgat2 inhibitors
KR20220101075A (ko) Il-17a 조절인자 및 이의 용도
EA015376B1 (ru) СОЛИ ПРОИЗВОДНЫХ 6-ГЕТЕРОАРИЛ-(1,2,3,4,4a,10b)-ГЕКСАГИДРОФЕНАНТРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
CA3081564A1 (en) Double-headed protease inhibitor
KR100761577B1 (ko) Ｎ-데아세틸티오콜히친 유도체 및 그를 함유한 약제학적조성물
RU2597423C2 (ru) Бензойнокислая соль отамиксабана
HU181608B (en) Process for producing imidazo-thieno-pyrimidine derivatives
US6335337B1 (en) Substituted piperazinones and their therapeutic uses
CN111349077B (zh) 一种哒嗪衍生物及其制备方法和医药用途
KR0178957B1 (ko) 페넴 화합물
US6344456B1 (en) Piperazinone derivatives and their uses
JPH0262544B2 (ja)
AU610218B2 (en) Improvements in or relating to leukotriene antagonists
WO2001044195A1 (fr) Dérivés hétérocycliques et médicaments
EP1747204B1 (en) Tri-substituted ureas as cytokine inhibitors
JPS6310924B2 (ja)
KR19990008011A (ko) 치환된 페닐 아미딘, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법