KR100761577B1

KR100761577B1 - Ｎ-데아세틸티오콜히친 유도체 및 그를 함유한 약제학적조성물

Info

Publication number: KR100761577B1
Application number: KR1020027011947A
Authority: KR
Inventors: 에지오 봄바르델리; 알레산드로 폰티롤리
Original assignee: 인데나 에스피아
Priority date: 2000-03-17
Filing date: 2001-03-12
Publication date: 2007-10-04
Also published as: CN1418190A; EP1263719B1; CN1169788C; CZ303386B6; KR20020091123A; AU2001248341B2; JP4614608B2; IL151715A0; PL201575B1; US20030055111A1; SK13102002A3; CA2403110C; RU2002124524A; RU2257379C2; DK1263719T3; CA2403110A1; JP2003527371A; NO329428B1; US6627774B2; PT1263719E

Abstract

n이 0 내지 8의 정수이고; Y가 CH₂ 그룹이거나, 또는 n이 1일 경우 구조식 NH의 그룹이 또한 될 수 있는 하기 일반식 (I)의 N-데아세틸-티오콜히친(N-deacetyl-thiocolchicine) 또는 그의 동류체의 유도체. 화합물 (I)은 항증식 활성을 갖는다.

N-데아세틸-디오콜히친 유도체, 항암제.

Description

Ｎ-데아세틸티오콜히친 유도체 및 그를 함유한 약제학적 조성물{N-DEACETYLTHIOCOLCHICINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}

본 발명은 하기 일반식 (I)의 N-데아세틸-티오콜히친(N-deacetyl-thiocolchicine) 또는 그의 동류체(isoster)의 유도체에 관한 것이다.

상기식에서:

n은 0 내지 8의 정수이고;

Y는 CH₂ 그룹이거나, 또는 n이 1일 경우 구조식 NH의 그룹이 또한 될 수 있다.

콜히친(colchicine) 및 티오콜히친(thiocolchicine)은 세관(tubulin)과의 반응을 통하여 미세관(microtubule)을 불안정화시키는 능력을 가진 세균발육 억제성(antiblastic) 화합물들이다.

콜히친은 현재 통풍 및 그와 관련된 염증성 질환의 치료에 사용되고 있지만, 그러나 위장관 독성이 강한 관계로 급성 질환에만 국한되어 사용된다.

많은 콜히친 및 티오콜히친 유도체들이 항암성 의약품으로서의 가능한 용도의 관점에서 연구되어 왔지만, 그러나 그러한 화합물들이 종종 아주 제한적인 치료학적 지표(therapeutic index)를 보이는 관계로 연구자들의 노력은 현재까지 성공적이지 못하였다.

단 하나의 콜히친 유도체인 데메콜친(demecolcine)만이 백혈병의 치료를 위하여 과거에 병원에서 사용되었는데, 그러나 성공적이지는 못하였다.

최근에 일반식 (I)의 화합물들이 항증식활성이 있음이 밝혀졌는데, 특히 MDR(multi-drug resistance: 다약제 저항성) 표현형(phenotype)을 발현하는 세포에서 민감성세포 대 저항성세포의 활성비는 약 1:1이다.

본 발명의 화합물들은 사실 매우 큰 유사분열억제(antimitotic) 활성을 가지고 있고, 또 바람직한 치료학적 지표를 보이는 특징을 가지고 있는데, 이는 다양한 형태의 암뿐만 아니라, 과도한 증식 및 백혈구의 비정상적 이동으로 특징되는 질병인 퇴행성 류마티스성 관절염의 치료학적 처치에 적당하게 사용될 수 있도록 해준다.

화합물 (I)은 가장 효과적인 항암성 의약품과 비교되는 세포독성을 가지고 있으면서도, 현저히 넓은 활성 스펙트럼, 특히 기지의 항암제에 대한 저항성 세포에 대해 활성을 가지고 있다.

Y가 CH₂인 화합물 (I)은 N-데아세틸-티오콜히친을 무수 용매 하에 반응성이 큰 디카르복시산(dicarboxylic acid) 반응성유도체와 반응시켜 제조된다. 반응성이 큰 적당한 디카르복시산(dicarboxylic acid) 반응성유도체의 예로서는 염화물(chlorides), 반응성 무수물 또는 에스테르, 특히 상기 산을 N-하이드록시-숙시니미드(N-hydroxy-succinimide)와 반응시켜 얻을 수 있는 N-하이드록시숙시닐 디에스테르가 포함된다. 반응은 바람직하게는 에틸 에테르, 디옥산(dioxane) 또는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran) 등과 같은 용매에서 예를 들어 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 수행된다.

반면에, Y가 NH이고 n이 1인 화합물 (I)은 적당한 비양성자성(aprotic) 용매로서 바람직하게는 염화탄화수소(염화 메틸렌, 클로로포름) 내에서, 아민 및 디시클로헥실카보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide: DCC) 같은 적당한 축합제의 존재하에 N-데아세틸-티오콜히친을 N-하이드록시-숙시니미드와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 화합물들은 또한 디카르복시산 N-하이드록시숙시닐디에스테르 및 N-데아세틸-티오콜히친의 반응에서의 부산물로도 얻어질 수 있다.

이러한 화합물들의 활성은 MDR(다약제 저항성) 표현형을 발현하는 많은 수의 저항성 암세포에 대해 평가하였다: 이러한 화합물들은 MDR을 발현하는 다양한 민감성 결장세포주에 특히 활성이 있다고 밝혀졌다.

다음의 표는 예로서 이러한 두 가지 화합물의 활성을 대조화합물로서 티오콜히친 및 탁솔과 생물학적 활성을 비교하여 보고하고 있다.

표

세포독성 활성은 M.C. Alley et al., Cancer Research, 48, 589-601, 1998의 방법에 따라 평가되었다.

상기 보고된 자료는 민감성 세포주 및 여러 가지 항암제에 대한 약물저항성을 보이는 다양한 세포주 두 가지 모두에 대해 본 발명 화합물들의 세포독성 활성이 높다는 점을 밝히고 있다.

따라서 본 발명의 화합물들은 항증식 및 항염증 활성이 있으므로 증식성 병리상태 및 특히 다양한 기원의 암종, 류미티스성 관절염 또는 기타 퇴행성 병리상태의 치료에 유용하다.

이러한 목적으로, 화합물 (I)은 경구, 비경구, 표피 또는 경피 투여에 적당한 약제학적 조성물의 형태로 투여될 것이다. 화합물 (I)의 용량은 투여경로에 따라 1 내지 100 mg/m²(신체면적)의 범위 내에 있게 될 것이다. 화합물들은 바람직하게는 경구로 투여될 것이다.

조성물의 예로서는 캅셀, 정제, 바이알, 크림, 용액, 과립을 포함한다.

하기 실시예들이 본 발명을 더 구체적으로 설명한다.

실시예 1

Y가 CH ₂ 이고 n이 2인 화합물(I)(Tiocol 39)의 제조

N-데아세틸-티오콜히친 100 mg(분자량=373 g/mol, 0.27 mmol)을 상온에서 질소 기체 하에 무수 디옥산(dioxane) 6 ml에 녹인다. N-하이드록시 숙시닐 디에스테르로 활성화된 아디프산(adipic acid) 46 mg(분자량=340 g/mol, 0.135 mmol) 및 무수 트리에틸아민 40 μl(분자량=101 g/mol, d=0.726 g/ml, 0.27 mmol)를 가한다. 반응혼합물을 상온에서 질소 기체 하에 48 시간 교반한다(TLC 조건: CHCl₃:MeOH=95:5). 용매를 증류해 버리고 실리카를 사용한 플래시 크로마토그래피(전개액: CHCl₃:MeOH=75:1)에 의해 정제하여 생성물을 회수한다.

수율: 85%.

실시예 2

Y가 NH이고 n이 1인 화합물(I)(Tiocol 54)의 제조

데아세틸-티오콜히친 1 g의 무수 CH₂Cl₂ 용액 40 ml에 N-하이드록시숙시니미드 154 mg, DCC 276 mg 및 디이소프로필에틸아민 476 μl를 가한다. 혼합물을 질소 하에서 최소한 2 일동안 환류시킨다. 반응의 진행정도는 TLC로 확인한다(CH₂Cl₂/EtOH=95/5). 혼합물을 작은 부피로 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트에 녹인다. 생성물이 결정화되도록 방치하고, 플래시 크로마토그래피로 더 정제한다(전개액 AcOEt/헥산=7/3 또는 CH₂Cl₂/EtOH=95/5). 생성물 500 mg을 얻는다.

¹H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 8.80 d; 7.82 br s; 7.75-7.60 s; 7.37; 7.18; 6.59; 4.90 m; 4.66 m; 4.52 dd; 3.96 s ppm.

¹³C-NMR(CDCl₃): 182.5; 181.9; 172.2; 158.0; 175.5; 157.1; 153.8; 153.7; 153.0; 152.3; 151.3; 151.2; 141.6; 141.5; 139.4; 139.3; 135.5; 135.5 d; 134.8; 134.7; 129.0; 128.4 d.

MS(m/z) 866.4 [(M+Na)⁺].

실시예 3

Y가 CH ₂ 이고 n이 6인 화합물(I)(Tiocol 33)의 제조

N-데아세틸-티오콜히친 200 mg(분자량=373 g/mol, 0.54 mmol)을 상온에서 질소 기체 하에 무수 디옥산(dioxane) 12 ml에 녹인다. N-하이드록시 숙시닐 디에스테르로 활성화된 세바스산(sebacic acid) 91.8 mg(분자량=396 g/mol, 0.27 mmol) 및 무수 트리에틸아민 75 μl(분자량=101 g/mol, d=0.726 g/ml, 0.54 mmol)를 가한다. 반응혼합물을 상온에서 질소 기체 하에 48 시간 교반하고(TLC 조건: CHCl₃:MeOH=95:5), 이어서 50 ℃에서 20 시간 가열한 다음 용매를 증류해 버린다. 반응물을 실리카를 사용한 플래시 크로마토그래피(전개액: CHCl₃:MeOH=40:1)에 의해 정제하여 표제화합물(R_f 값=0.3) 및 실시예 2의 화합물의 혼합물 30 mg을 얻는다.

실시예 4

Y가 CH ₂ 이고 n이 0인 화합물(I)(Tiocol 43)의 제조

방법 A

N-데아세틸-티오콜히친 190 mg(분자량=373 g/mol, 0.512 mmol)을 상온에서 질소 기체 하에 무수 디옥산(dioxane) 6 ml에 녹인다. N-하이드록시 숙시닐 디에스테르로 활성화된 호박산(succinic acid) 80 mg(분자량=312 g/mol, 0.256 mmol) 및 무수 트리에틸아민 70 μl(분자량=101 g/mol, d=0.726 g/ml, 0.512 mmol)를 가한다. 반응혼합물을 상온에서 질소 기체 하에 48 시간 교반한다(TLC 조건: CHCl₃:MeOH=95:5). 용매를 증류해 버리고, 남아있는 N-데아세틸-티오콜히친 및 트리에틸아민을 제거하기 위해 잔사를 AcOEt에 녹인다(생성물은 불용성).

수율: 45%.

방법 B

N-데아세틸-N-숙시닐-티오콜히친 100 mg(분자량=473 g/mol, 0.21 mmol)을 상온에서 질소 기체 하에 무수 CH₂Cl₂ 8 ml에 녹인다. BOP 93 mg(분자량=442.3 g/mol, 0.21 mmol) 및 무수 트리에틸아민 60 μl(분자량=101 g/mol, d=0.726 g/ml, 0.42 mmol)를 가한다. 10 분 후 N-데아세틸-티오콜히친 80 mg(분자량=101 g/mol, d=0.726 g/ml, 0.42 mmol)을 반응혼합물에 가하고 상온에서 질소 기체 하에 48 시간 교반한다(TLC 조건: CHCl₃:MeOH=95:5). 용매를 증류해 버리고, 남아있는 N-데아세틸-티오콜히친 및 트리에틸아민을 제거하기 위해 잔사를 AcOEt에 녹인다(생성물은 불용성).

수율: 45%.

[발명의 효과]

본 발명에 따르면, 신규의 데아세틸-티오콜히친 유도체를 얻으며, 이들은 항증식 및 항염증작용이 있어 항암제 또는 류마티스성관절염치료제로 유용하다.

Claims

일반식 (I)의 화합물.

상기식에서:

n은 0 내지 8의 정수이고;

Y는 CH₂ 그룹이거나, 또는 n이 1일 경우 구조식 NH의 그룹이 또한 될 수 있다.
제1항에 있어서, Y가 CH₂인 화합물.
제1항에 있어서, Y가 NH인 화합물.
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