KR840001670B1 - 옥탄데센산 아미드의 제조방법 - Google Patents

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마사도 마쯔다
유끼오 후지다
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닛본신야꾸 가부시기가이샤
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    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
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Abstract

내용 없음.

Description

옥탄데센산 아미드의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(I)의 9,12-디옥소-트랜스-10-옥타데센산아미드에 관한 것이다.
Figure kpo00001
식중 R은 탄소수 4이하의 저급알킬기, 알릴기, 벤질기 또는 β-하이드록시에틸기이며, X는 불포화결합이 있어도 좋은 저급알킬기, 시클로알킬기, 페닐기, 벤질기, 피코릴기, β-하이드록시에틸기, -CH2COOH
Figure kpo00002
여기서 Y는 메톡시기 또는 할로겐기를 표시함.
본 발명에 포함되는 9,12-디옥소-트랜스-10-옥타데센산아미드의 구체예를 들면 제1표와 같다.
[표 1]
Figure kpo00003
본 발명의 일반식(I)로서 표시되는 9,12-디옥소-트랜스-10-옥타데센산아미드는 일반식(Ⅱ)
Figure kpo00004
로서 표시되는 9,12-디옥소-트랜스-10-옥타데센산의 카르복실기(반응성 유도체)와 일반식(Ⅲ)
Figure kpo00005
(식중의 R,X는 전기와 같음)로서 표시되는 화합물과 반응시킴으로서 제조할 수 있다. 이 경우 식(Ⅱ)으로 표시되는 9,12-디옥소-트랜스-10-옥타데센산은 공지된 화합물로서 문헌(J. Am. Chem. Soc., 80,5705)에 기재된 방법으로 할성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 제조방법을 더욱 상세히 설명하자면, 예를들면(Ⅱ) 물질 및 (Ⅱ)물질의 1.1-1.2배 몰량의 염기를 불활성 유기용매에 용해 또는 현탁하고, -5℃~실온에서 저어 섞어가면서 (Ⅱ)물질의 1.1배몰의 알킬클로로 카르보네이트를 가하여 30분 -2시간 저어섞는다. 이어서(Ⅱ) 물질과 같은 몰의 일반식으로서 표시되는 화합물을 -5℃~실온에서 가하고, 30분 2주야(晝夜)반응시킨다. 반응 종료후 수세하여 건조후 용매를 유거하면 목적물이 얻어진다.
그런데 본 발명에 포함되는 화합물은 모두가 문헌에 아직 기재되지 않은 신규화합물이지만, 본 발명자들에 의한 여러가지의 생화학적 약리학적 검토의 결과 강한 혈소판응집의 억제작용과 제암작용을 가지고 있다는 것이 명백해졌다.
혈소판의 응집기구에 프로스타그랜진류, 스론복산류가 깊이 관여하고 있다는 것은 잘 알려져 있으며, 혈소판 응집이 동맥경화, 심근경쇄 등의 혈관병변의 하나의 원인으로 되어 있다는 것도 주지된 사실이다. 따라서 이를 저해하는 본 발명화합물은 동맥경화, 심근경쇄등의 혈관병변의 예방 및 치료제로써 매우 유용하다.
또한, 본 발명에 의한 화합물의 원료물질인 9,12-디옥소-트랜스-10-옥타데센산(Ⅱ)는 그 자체로써 약한 제암작용을 가지고 있다. 그러나 본 발명에 의한 화합물은 어떠한 화합물에 있어서도 (Ⅱ)물질보다 훨씬 강한 제암작용을 가지고 있으며, 제암제로서도 매우 유용하다. 제2표는 본 발명에 포함되는 대표적인 화합물에 대한 그들의 혈소판 응집저해 활성, 제암활성을 나타낸다. 혈소판 응집저해활성은 가토다 혈소판혈장(家兎多血小板漿)에서의 ADP응집 및 아라키돈산 응집의 50% 저해농도(IC5 0(㎍/㎖))로도 표시한다. 제암활성은 에이리히복수암 이식마우스에 이식한 다음날부터 1일량 10㎎/kg을 연속 5일간 복강내투여하고, 평균 생존일수의 대콘트롤비(T/C), 및 이식 40일째의 생존률(S.R.)로서 표시한다.
[표 2]
Figure kpo00006
Figure kpo00007
이어서 본 발명을 실시에 의하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
N,N-디-(2-히드록시에틸)-9,12-디옥소-트랜스-10-옥타데센아미드(4)의 합성. 9,12-디옥소-트랜스-10-옥타데센산 2.17g을 건조 클로로포름 40㎖에 용해하고, 이것에 트리에틸아민 810㎎을 가하여 0-5℃에서 교반해가면서 클로르탄산 이소부틸 1.02g을 적하하였다. 적하종료후 다시 30분간 실온으로 교반한후에 0-5℃에서 디에탄올아민 740㎎을 적하하였다. 적하종료후 같은 온도에서 3시간 교반한후에 수세하고, 로서 건조한후에 클로로포름을 감압 유거하였던바 결정이 석출하였다. 석출된 결정은 이소프로판올로 재결정한바 융점 83-4℃의 N,N-디-(2-히드록시에틸-9,12-디옥소-트란스-10-옥타데센아미드(4)를 2.3g(수율 82.8%)얻었다.
원소분석치(C22H39NO5로 하여)
C% H% N%
계산치 66.46 9.89 3.52
실측치 66.23 10.01 3.75
[실시예 2]
N-메톡시카르보닐메틸-N-메틸-9,12-디옥소-트랜스-10-옥타데센아미드(6)의 합성. 9,12-디옥소-트랜스-10-옥타데센산 4.65g을 건조 클로로포름 45㎖에 용해하고 이것에 트리에틸아민 1.72g을 가하여 0-5℃에서 교반해가면서 클로르탄산에틸 1.74g을 적하하였다. 적하종료후, 다시 1시간 실온하에 교반한후 0-5℃로 메틸 N-메틸글리시네이트 1.65g을 건조 클로로포름 10㎖에 용해하여 적하하였다. 적하종료후 실온으로 2시간 교반후에 수세하고, MgSO4로 건조시킨후 클로로포름을 감압유거하고, 결정성잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전계용매로서 벤젠:초산에틸에스테르=1:1의 혼합용매를 사용하였다)로서 정제하고, 이소프로판올을 재결정하여 융점 68-9℃의 N-메톡시 카르보닐메틸-N-메틸-9,12-디옥소-트란스-10-옥타데센아미 드(6)을 4.3g(수율 72.6%)얻었다.
원소분석치(C22H37NO5로 하여)
C% H% N%
계산치 66.80 9.43 3.54
실측치 66.76 9.65 3.26
[실시예 3]
N-(2-디에틸아미노에틸)-N-에틸-9,12-디옥소-트랜스-10-옥타데센아미드(7)의 합성. 9,12-디옥소-트랜스-10-옥타데센산 2.17g을 건조클로로포름 40㎖에 용해하고 이것에 트리에틸아민 810㎎을 가하고, 0℃ 이하에서 교반해가면서 클로르탄산이소부틸 1.02g을 적하하였다. 적하종료후 다시 1시간 실온에서 교반한후에, 0-5℃에서 교반해가면서 N-(2-디에틸아미노에틸) 에틸아민 1.0g을 적하하였다. 적하종료후 실온에서 하룻밤 교반한후에, 수세하고, MgSO4로서 건조한 다음 클로로포름을 감압유거하여 잔류된 기름을 실리카겔크로마토그래피(전개용매로서 클로로포름 : 메탄올=4:1의 혼합용매를 사용하였다)로서 전개하고, 기름모양의 N-(2-디에틸아미노에틸)-N-에틸-9,12-디옥소-트랜스-10-옥타데센아미드(7)을 2.04g(수율 68.1%)얻었다.
적외선 흡수 스펙트럼(필름) νc= 1640㎝-11680㎝-1
원소분석치(C26H48N2O3로 하여)
C% H% N%
계산치 71.51 11.08 6.42
실측치 71.72 10.86 6.13
[실시예 4]
N-부틸-N-2-하이드록시-3-(3-메톡시 페녹시)프로필-9,12-디옥소-트랜스-10-옥타데센아미드(13)의 합성. 9,12-디옥소-트랜스-10-옥타디센산 3.10g을 건조 클로로포름 40㎖에 용해하고, 이것에 트리에틸아민 1.1g을 가하여 0℃ 이하에서 교반해 가면서 클로르탄산이소부틸 1.50g을 적하하였다. 적하종료후 다시 1시간 실온에서 교반한후 0-5℃로 교반해가면서 클로로포름 10㎖에 용해한 N-2-하이드록시-3-(3-메톡시페녹시)프로필 부틸아민 2.78g을 적하하였다. 적하 종료후 실온에서 1시간 교반한후에 수세하고, MgSO4로서 건조한후에 클로로포름을 감압유거하고 잔류한 기름을 실리카겔크로마토그래피(전개용매로서 벤젠:초산에틸에스테르=4:1의 혼합용매를 사용하였다)로서 정제하고 기름모양에 N-부틸-N-2-하이드록시-3-(3-메톡시페녹시)프로필-9,12-디옥소-트랜스-10-옥타데센아미드(13)을 4.6g(수율 84.4%)얻었다.
적외선 흡수 스펙트럼(필름) νc= 0 1620㎝-11680㎝-1
ν0-H 3350-3400㎝-1
원소분석치(C26H48N2O3로 하여)
C% H% N%
계산치 70.42 9.42 2.57
실측치 70.21 9.39 2.44
원료아민인 N-2-하이드록시-3-(3-메톡시페녹시) 프로필 부틸아민은 하기 방법으로 합성하였다.
N-부틸아민 7.3g을 메탄올 50㎖에 용해하여 실온에서 교반해가면서 3-메톡시페닐글리시딜에테르 18g을 적하하고, 다시 4시간 실온에서 교반한 후에 메탄올을 감압유거하였던바 결정이 석출하였다. 석출결정은 N-헥산으로 재결정하여 융점 65-6℃의 N-2-하이드록시-3-(3-메톡시페녹시) 프로필 부틸아민을 20.3g(수율 80.2%)얻었다.
[실시예 5]
N-(3-에톡시-2-하이드록시프로필)-N-이소프로필-9,12-디옥소-트랜스-10-옥타데센아니드(15)의 합성. 9,12-디옥소-트랜스-10-옥타데센산 6.20g을 건조클로로포름 80㎖에 용해하고 이것에 트리에틸아민 2.20g을 가하여 0℃ 이하에서 교반해가면서 클로르탄산이소부틸 3.00g을 적하하였다. 적하종료후 다시 1시간 실온에서 교반한후에 0-5℃로 교반해가면서 N-(3-에톡시-2-하이드록시프로필)이소프로필아반 3.38g을 적하하였다. 적하종류후 실온에서 다시 1시간 교반한후에 수세하고, MgSO4로서 건조한후에 클로로포름을 감압유거하여 결정성잔사를 실리카겔크로마토그래피(전개용매로서 벤젠 : 초산에틸에스테르=2:1의 혼합용매를 사용하였다)로서 정제하고 석출된 결정을 이소프로판올로서 재결정하고, 융점 52-54℃의 N-(3-에톡시-2-하이드록시프로필)-N-이소프로필-9,12-디옥소-트랜스-10-옥타데센아미드(15)를 7.3g(수율 81.0%)얻었다.
원소분석치(C26H47NO5로 하여)
C% H% N%
계산치 68.83 10.44 3.09
실측치 68.81 10.74 3.14
원료아민인 N-(3-에톡시-2-하이드록시프로필)이소프로필아민은 하기 방법으로 합성하였다.
이소프로필아민 90.0g을 에탄올 200㎖에 용해하고 30℃에서 교반해가면서 에틸글리시딜에테르 155g을 적하하였다. 다시 5.5시간 실온으로 교반한후에 에탄올을 감압유거하고, 에테르에 용해후 수세하고, MgSO4로서 건조한후에 에테르를 감압유거하여 기름상태의 N-(3-에톡시-2-히드록시프로필) 이소프로필아민을 198g(수율 81.0%)얻었다.
적외선 흡수 스펙트럼
νN-HνO-H3400-3500㎝-1

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅱ)로 표시되는 9,12-디옥소-트랜스-10-옥타데센산을 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 반응시켜 일반식(I)로 표시되는 9,12-디옥소-트랜스-10-옥타데센산아미드를 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    상기 일반식에서,
    R은 탄소수 4이하의 저급알킬기, 알릴기, 벤질기 또는 β-하이드록시에틸기를 표시하고, X는 불포화결합이 있어도 좋은 저급알킬기, 시클로알킬기, 페닐기, 벤질기, 피코릴기, β-하이드록시에틸기, -CH2COOH,
    Figure kpo00009
    를 표시한다. 단 Y는 메톡시기 또는 할로겐기를 표시한다.
KR1019810000685A 1980-07-29 1981-03-02 옥탄데센산 아미드의 제조방법 KR840001670B1 (ko)

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