CZ290309B6 - Deriváty kolchicinu, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents
Deriváty kolchicinu, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290309B6 CZ290309B6 CZ19971015A CZ101597A CZ290309B6 CZ 290309 B6 CZ290309 B6 CZ 290309B6 CZ 19971015 A CZ19971015 A CZ 19971015A CZ 101597 A CZ101597 A CZ 101597A CZ 290309 B6 CZ290309 B6 CZ 290309B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- colchicine
- colchicine derivatives
- group
- coch
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/248—Colchicine radicals, e.g. colchicosides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Deriv ty kolchicinu obecn ho vzorce 1, v n m X znamen atom kysl ku nebo s ry a R.sub.1.n. a R.sub.2.n. znamenaj na sob nez visle alkylov nebo cykloalkylov skupiny o a 6 atomech uhl ku nebo acylov skupiny o 16 a 22 atomech uhl ku nebo zbytek beta-D-gluk zy. Slou eniny maj antiproliferativn , protin dorov² a protiz n tliv² · inek a je proto mo n je pou t pro v²robu farmaceutick²ch prost°edk .\
Description
Vynález se týká skupiny nových derivátů kolchicinu s antiproliferativním, protinádorovým a protizánětlivým účinkem, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.
Dosavadní stav techniky
Kolchicin je známý pseudoalkaloid, který je dlouhou dobu užíván k léčení dny. Působí velmi rychle a specificky, je však možno jej používat jen krátkou dobu vzhledem k tomu, že je toxický. Mimoto je kolchicin velmi účinná protinádorová látka, jejíž působení je spojeno s mechanismem, blokujícím tvorbu mitotického vřetena při buněčném dělení. Tento druhý účinek kolchicinu byl podrobně sledován a byla připravena řada kolchicinových derivátů s protinádorovým účinkem.
Kolchicin jako takový ani celou řadu derivátů této látky není možno užívat dlouhodobě vzhledem k vysoké toxicitě těchto látek a vzhledem kmalé terapeutické šíři mezi léčebným účinkem a toxickými příznaky. Pouze jeden z kolchicinových derivátů, demecolcin, se v některých případech užívá v onkologii při léčení některých forem leukemie. Pokud jde o léčení zánětlivých onemocnění, jediným derivátem kolchicinu, který se běžně dodává, je thiocolchicosid, který má na uhlíkovém atomu v poloze 10 thiomethylovou skupinu a na hydroxylové skupině na uhlíkovém atomu v poloze 3 je vázána molekula glukózy. Tento derivát se užívá ke snížení svalového napětí a jako protizánětlivá látka.
Nyní bylo zjištěno, že je možno připravit deriváty kolchicinu, jejichž toxicita se blíží cytotoxicitě, běžné pro obvykle užívaně protinádorové látky, současně jsou tyto deriváty vysoce toxické pro nádorové buňky.
Podstata vynálezu
Podstata vynálezu tvoří deriváty kolchicinu obecného vzorce 1
kde
X znamená atom kyslíku nebo síry,
Rj a R2, stejné nebo různé znamenají alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cykloalkylové skupiny o až 6 atomech uhlíku nebo nasycené nebo nenasycené acylové skupiny o 16 až 22 atomech uhlíku nebo zbytek beta-D-glukózy,
-1 CZ 290309 B6
Me znamená methyl
I
Y znamená skupinu -CH2-CH-NH-R3, v níž je methylenová skupina vázána na atom uhlíku v poloze 5 a methionová skupina, která má stejnou absolutní konfiguraci jako kolchicin, je vázána na tropolonový kruh,
R3 znamená acylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, nesoucí 1 až 3 atomy halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, nebo jde o acylovou skupinu, odvozenou od přírodní aminokyseliny, jejíž aminoskupina je volná nebo je chráněná trifluoracetamidovou nebo benzamidovou skupinou.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce 1 jsou ty látky, v nichž X znamená atom síry, Rj a R2, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku.
Při výrobě sloučeniny podle vynálezu je možno jako výchozí látky použít přírodní sloučeniny ze skupin kolchicin (vzorec 1, X=O, Ri=R->=Me,
I ’ I
Y=CH2-CH-NHAc), 2-O-demethylkolchicin (vzorec 1, X=O, Rj=H, R2=Me, Y-CH2-CHNHAc), 3-O-demethylkolchicin (vzorec 1, X=O, Ri=Me, R2=H,
I I
Y=CH2-CH-NHAc) a kolchikosid (vzorec 1, X=O, Rj=Me, R2=beta-D-glukóza, Y=CH2-CHNHAc), tyto látky je možno izolovat z rostlinných materiálů způsoby, popsanými v literatuře. Z těchto přírodních látek je možno působením methylmerkaptanu v alkalickém roztoku známým způsobem získat odpovídající thioderiváty, které se užívají jako syntony pro výrobu derivátů obecného vzorce 1, v němž X znamená atom síry.
Při výrobě derivátů obecného vzorce 1, v němž R] a R2 znamenají alkylové nebo acylové skupiny, jsou výchozími látkami kolchicin nebo thiokolchicin, demethylované v poloze 2 nebo 3. Tyto látky se podrobí alkylaci nebo acylaci způsobem, známým pro fenolové deriváty. Deriváty obecného vzorce 1, v němž R) nebo R2 znamenají zbytek beta-D-glukózy, popřípadě s chráněnými hydroxylovými skupinami v polohách 4 až 6 ve formě chetalů s alifatickými nebo aromatickými aldehydy je rovněž možno připravit z kolchicinu nebo thiokolchicinu, demethylovaného v poloze 2 nebo 3. Tyto látky se nechají reagovat s alfa-bromotetraacetyl-D-glukózou nebo s 2,3-di-O-dichloroacetyl-beta-D-glukózou s chráněnými hydroxylovými skupinami v polohách 4 a 6, postup byl popsán v kanadském patentovém spisu č. 956 939. Ochranné acylové skupiny se pak odstraní známým způsobem, čímž se získají deriváty, glukosidované v poloze 2 nebo 3.
Deriváty obecného vzorce 1 je možno připravit tak, že se kolchicin nebo thiokolchicin podrobí N-desacetylaci katalýzou v kyselém prostředí, s výhodou jsou výchozí látky substituovány methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou v polohách 2 a 3, pak se provádí acylace primární aminoskupiny reaktivním derivátem kyseliny, obsahujícím 1 až 3 atomy fluoru nebo chloru nebo zbytkem přírodní aminokyseliny, jejíž aminoskupina je volná nebo je chráněna trifluoracetamidovou nebo benzamidovou skupinou. Tímto způsobem se získají deriváty obecného vzorce 1, v němž R3 má svrchu uvedený význam.
V následující tabulce je uvedena antimitotická účinnost některých derivátů podle vynálezu proti nádorovým buněčným liniím. Jako srovnávací látky slouží taxol a kolchicin.
Z tabulky je zřejmé, že použití nových derivátů bude velmi výhodné zejména proti odolným buněčným liniím, které jsou hlavním cílem cytotoxických účinných látek.
-2CZ 290309 B6
Tabulka
Cytotoxická účinnost kolchicinových derivátů in vitro
Sloučenina | IC50 (nM) Buněčné linie | ||||
vaječník | tlusté střevo | mléčná žláza | plíce | odolnost buněk | |
taxol | 6,1 | 3,5 | 3,2 | 1,7 | 299 |
kolchicin | 5,3 | 3,9 | 4,4 | 16 | 112 |
sloučenina IZ | 4,2 | 2,6 | 6,2 | 8 | 26 |
sloučenina IIZ | 9,4 | 1,8 | 5,0 | 19 | 11 |
sloučenina IVZ | 6,1 | 2,2 | 4,1 | 12 | 7 |
Deriváty podle vynálezu je možno zpracovat na farmaceutické prostředky, vhodné pro perorální, parenterální, transdermální nebo podkožní podání apod.
Z pomocných látek pro výrobu těchto prostředků jsou zvláště vhodné přírodní nebo syntetické fosfolipidy, s jejichž pomocí je možno připravit liposomy s obsahem účinných látek, vhodných pro parenterální, transdermální nebo podkožní podání. Poslední dva typy prostředků jsou zvláště vhodné pro léčení arthrotických kloubů nebo zánětů periferních žil a také pro místní léčení podkožních epitheliomů a v případě kožních hyperproliferativních onemocnění, například lupénky. Pro léčení nádorů je možno kromě fosfolipidů užít jako pomocné látky některá smáčedla, například polyethoxylovaný ricinový olej, jako prostředek Cremoform L 50 nebo polysorbitan, například prostředek Tween, tyto látky působí synergicky s účinnou složkou. V případě léčení nádorů se deriváty podle vynálezu užívají v dávce 1 až 100mg/m2 tělesné plochy, kdežto při léčení zánětů se dávka pohybuje v rozmezí 1 až 20 mg jednou nebo vícekrát denně. Farmaceutické prostředky je možno ukládat do lékovek, ampulí, kapslí nebo tub v případě krémů apod.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit pro omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava N-desacetyl-N-trifluoroacetyl-3-0-demethyl-3-0-cyklopentyl-thiokolchicinu,
I sloučeniny 1Z (vzorec 1, X=S, Ri=Me, R2=C5H9, X=CH2CHNH-COCF3) g 3-O-demethyl-thiokolchicinu (vzorec 1, X=S, Ri=Me, R2=H,
I
Y-CH2CHNHAc) se rozpustí ve 300 ml 20% kyseliny sírové a směs se nechá stát 36 hodin pod dusíkem při teplotě 10 °C. Pak se reakční směs neutralizuje, čímž se vysráží 12 g N-desacetyI-3O-demethyl thiokolchicinu (vzorec 1, X=S, R]=Me, R2=H,
I
Y=CH2CHNH2). Tento produkt se rozpustí v acetonu a nechá se reagovat s třemi ekvivalenty anhydridu kyseliny trifluoroctové za energického míchání v přítomnosti bezvodého uhličitanu sodného. Po dvou hodinách se reakční směs zfiltruje a roztok se odpaří dosucha. Odparek, který je tvořen 3-0-demethyl-N-3-0-bistrifluoracetylthiokolchicinem se hydrolyzuje v methanolu, který obsahuje chlorid amonný. Pak se reakční směs odpaří do sucha ve vakuu a odparek se rozpustí v acetonu. Acetonový roztok se zfiltruje a pak se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem v přítomnosti pěti ekvivalentů cyklopentylbromidu a uhličitanu sodného. Soli se odfiltrují, roztok
-3CZ 290309 B6 se odpaří do sucha a odparek se čistí chromatografií na silikagelu při použití ethylacetátu jako elučního činidla. Krystalizací ze směsi acetonu a hexanu se získá 8,6 g produktu, M+a m/z 523.
Příklad 2
Příprava N-desacetyl-N-trifluoracetyl-3-0-demethyl-3-0-izopropylthiokolchicinu, sloučeniny IIZ (vzorec 1, X=S, R]=Me, R2=izopropyl,
Y=CH2-CH-NHCOCF3)
Při přípravě tohoto derivátu se opakuje způsob podle příkladu 1, avšak místo cyklopentyl bromidu se jako reakční činidlo užije izopropylbromid. Surový reakční produkt se čistí na sloupci silikagelu a nechá krystalizovat stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž se získá 7,6 g výsledného produktu, M+a m/z 497.
Příklad 3
Příprava N-desacetyl-N-trifluoroacetylthiokolchikosidu, sloučeniny ΠΙΖ (vzorec 1, X=S, R]=Me, R2=beta-D-gl úkosy 1,
Y=CH2-CH-NHCOCF3) g N-desacetylthiokolchikosidu (vzorec 1, X=S, Rj=Me, R2=beta-D-glukosyl, i
Y=CH2-CH-NH2) se rozpustí v acetonu a pak se přidají tři ekvivalenty anhydridu kyseliny trifluoroctové a směs se nechá stát dvě hodiny při teplotě 10 °C. Pak se směs odpaří do sucha a odparek se nechá krystalizovat z izopropanolu a pak ještě z ethanolu, čímž se získá 8,5 g produktu, M+a m/z 617.
Příklad 4
Příprava N-(N~trifluoracetyl-alfa-fenylglycyl)-desacetyl-thiokolchicinu, sloučeniny IVZ
I (vzorec 1, X=S, R^R^Me, Y=CH2-CH-NH-CO-CH(NHCOCF3)Ph)
400 mg N-desacetylthiokolchicinu (1,07 mM) (vzorec 1, X=S, R]=R2=Me,
I
Y=CH2-CH-NH2) se rozpustí spolu s 265 mg, 1,07 mM L-N-trifluoroacetyl-alfa-fenylglycinu pod dusíkem v 10 ml methylenchloridu. K získanému roztoku se přidá 221 mg, 1,05 mM N,Ndicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá až do vymizení reakčních složek. Pak se reakční směs zchladí na -30 °C a zfiltruje k odstranění vysrážené močoviny. Chlormethylenový roztok se odpaří a odparek se čistí na silikagelu, keluci se užije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98 : 2. Po krystalizací ze směsi methylenchloridu a ethylentheru se získá 350 mg výsledného produktu, M+a m/z 602.
-4CZ 290309 B6
Příklad 5
Příprava N-(N-trifluoracetyl-L-alanyl)-desacetyl-thiokolchicinu, sloučeniny VZ (vzorec 1,
I I
X=S, R,=R2=Me, Y=CH2-CH-NH-CO-CH(NHCOCF3)CH3)
400 mg, 1,07 mM N-desacetyl-thiokolchicinu se zpracovává působením jednoho ekvivalentu N-trifluoroacetyl-L-alaninu a jednoho ekvivalentu Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu v 10 ml methylenchloridu pod dusíkem až do vymizení reakčních činidel. Pak se reakční směs zchladí na -30 °C a zfiltruje k odstranění vysrážené močoviny. Chlormethylenový roztok se odpaří a odparek se čistí na silikagelu, k elucí se užije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98 : 2. Po krystalizací ze směsi methylenchloridu a etyletheru se získá 94 mg výsledného produktu, M+a m/z 540.
Příklad 6
Příprava N-(N-trifluoroacetylmethionyl)-desacetyl-thiokolchicinu, sloučeniny VIZ (vzorec 1,
I I
X=S, Rj=R2=Me, Y=CH2-CH-NHCO-CH(NHCOCF3)CH2-CH2-SMe)
Opakuje se způsob podle příkladu 4, jako výchozí látka se užije N-trifluoroacetyl methionin. Frakční krystalizací a chromatografickým čištěním reakčního produktu se ze 400 mg N-desacetylthiokolchicinu získá 84 mg výsledného produktu, M+a m/z 600.
Příklad 7
Příprava N-(alfa-fenylglycyl)desacetylthiokolchicinu, sloučeniny VIIZ (vzorec 1, X=S,
I
Ri=R2=Me, Y=CH2-CH-NHCO-CHNH2-Ph)
400 mg produktu, získaného v příkladu 4 se rozpustí v 5 ml 50% acetonu v přítomnosti 120 mg uhličitanu draselného a roztok se za stálého míchání 5 hodin zahřívá na 60 °C. Pak se reakční směs zchladí, nasytí se chloridem sodným a extrahuje se chloroformem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, odpaří se do sucha a odparek se chromatografuje na silikageluje při použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Získá se 160 mg produktu, M+a m/z 506.
Příklad 8
Příprava N-desacetyl-N-trifluoroacetyl-3-0-demethyl-3-0-ximeninyl-thiokolchicinu, sloučeniny VIIIZ (vzorec 1, X=S, Rj=Me, R2=CO(CH2)7C=C-CH=CH-(CH2)5CH3, Y=CHrI
CH-NH-CO-CF3)
500 mgN-desacetyl-N-trifluoroacetyl-3-O-demethylthiokolchicinu (vzorec 1) X=S, R]=Me,
I
R2=H, Y=CH2-CH-NHCOCF3) se rozpustí ve 2,5 ml pyridinu a roztok se přidá při teplotě O °C k 500 mg chloridu kyseliny ximeninové. Reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a pak se vlije do ledu. Výsledná sraženina se oddělí a nechá se krystalizovat ze směsi acetonu a hexanu, získá se produkt o M+a m/z 715.
Claims (8)
1. Deriváty kolchicinu obecného vzorce 1 kde
X znamená atom kyslíku nebo síry,
R] a R2, stejné nebo různé znamenají alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cykloalkylové skupiny o až 6 atomech uhlíku nebo nasycené nebo nenasycené acylové skupiny o 16 až 22 atomech uhlíku nebo zbytek beta-D-glukózy,
Me znamená methyl
I
Y znamená skupinu -CH2-CH-NH-R3, v níž je methylenová skupina vázána na atom uhlíku v poloze 5 a methionová skupina, která má stejnou absolutní konfiguraci jako kolchicin, je vázána na tropolonový kruh,
R3 znamená acylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, nesoucí 1 až 3 atomy halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, nebo znamená acylovou skupinu odvozenou od přírodní aminokyseliny, jejíž aminoskupina je volná neboje chráněná trifluoracetamidovou nebo benzamidovou skupinou, za předpokladu, že R] a R2 znamenají methyl a X znamená atom kyslíku nebo síry, má R3 význam, odlišný od skupin -COCH2F, -COCH2C1, -COCH2Br, -COCH2I a za předpokladu, že Ri a R2 znamenají methyl a X znamená atom kyslíku, má R3 význam, odlišný od skupin COC13, -COCHC12, -COCHF2, -COCH2CHC1CH3 nebo COCH2CH2CHBrCH3.
2. Deriváty kolchicinu podle nároku 1, obecného vzorce 1, kde X znamená atom síry.
3. Deriváty kolchicinu podle nároku 1, obecného vzorce 1, kde X znamená atom kyslíku.
4. Deriváty kolchicinu podle nároku 2 nebo 3, obecného vzorce 1, kde Ri a R2, stejné nebo různé znamenají alkylové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cykloalkylové zbytky o až 6 atomech uhlíku.
5. Deriváty kolchicinu podle některého z nároků 1 až 4, obecného vzorce 1, v nichž Y znamená skupinu obecného vzorce -CH2-CH-NH-R3 ve významu, uvedeném v nároku 1.
-6CZ 290309 B6
6. Způsob výroby derivátů kolchicinu obecného vzorce 1, podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se kolchicin, 2-O-demethylkolchicin, 3-O-demethylkolchicin nebo kolchikosid
a) nechají reagovat s methylmerkaptanem v alkalickém roztoku, a/nebo
b) se příslušně alkylují, acylují nebo glykosylují fenolové skupiny, a/nebo
c) uskuteční se N-desacetylace katalýzou v kyselém prostředí s následnou acylací primární aminoskupiny kyselinou vzorce R3-COOH nebo jejím derivátem, kde R3 má význam, uvedený v nároku 1.
7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje deriváty kolchicinu podle nároku 1 až 5 spolu s nosičem, zvláště přírodním nebo syntetickým fosfolipidem.
8. Použití derivátů kolchicinu podle nároků 1 až 5 pro výrobu farmaceutických prostředků s antiproliferativním, protinádorovým a protizánětlivým účinkem.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI942026A IT1270124B (it) | 1994-10-05 | 1994-10-05 | Derivati della colchicina e loro impiego terapeutico |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ101597A3 CZ101597A3 (en) | 1997-10-15 |
CZ290309B6 true CZ290309B6 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=11369650
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19971015A CZ290309B6 (cs) | 1994-10-05 | 1995-09-27 | Deriváty kolchicinu, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5843910A (cs) |
EP (2) | EP0784613B1 (cs) |
JP (1) | JP2921990B2 (cs) |
KR (1) | KR100255074B1 (cs) |
CN (2) | CN1075059C (cs) |
AT (2) | ATE271061T1 (cs) |
AU (1) | AU692624B2 (cs) |
CA (1) | CA2201723C (cs) |
CZ (1) | CZ290309B6 (cs) |
DE (2) | DE69510212T2 (cs) |
DK (2) | DK0909763T3 (cs) |
ES (2) | ES2131863T3 (cs) |
FI (1) | FI120452B (cs) |
GR (1) | GR3030449T3 (cs) |
HK (2) | HK1001394A1 (cs) |
HU (1) | HU223779B1 (cs) |
IT (1) | IT1270124B (cs) |
NO (1) | NO308030B1 (cs) |
PL (1) | PL182204B1 (cs) |
PT (1) | PT909763E (cs) |
RU (1) | RU2145598C1 (cs) |
SK (1) | SK281831B6 (cs) |
WO (1) | WO1996011184A1 (cs) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
FR2779147B1 (fr) * | 1998-05-27 | 2000-06-30 | Synthelabo | Derive de thiocolchicoside sa preparation et son application en therapeutique |
US6433187B1 (en) | 1998-12-17 | 2002-08-13 | Tularik Inc. | Certain polycyclic compounds useful as tubulin-binding agents |
GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
US6399093B1 (en) | 1999-05-19 | 2002-06-04 | Advanced Medical Instruments | Method and composition to treat musculoskeletal disorders |
US6720323B2 (en) | 2000-07-07 | 2004-04-13 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors |
AU6623301A (en) * | 2000-07-07 | 2002-01-21 | Angiogene Pharm Ltd | Colchinol derivatives as vascular damaging agents |
US6624317B1 (en) | 2000-09-25 | 2003-09-23 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents |
ITMI20031144A1 (it) * | 2003-06-06 | 2004-12-07 | Indena Spa | Analoghi del colchicoside. |
PT2128170E (pt) * | 2008-05-28 | 2011-02-23 | Indena Spa | Processo para a glicosidação de colchicina e tiocolchicina |
DK2470499T3 (da) | 2009-08-26 | 2019-09-23 | Alberta Health Services | Nye colchicin-derivativer, fremgangsmåder og anvendelse deraf |
EP3207026B1 (en) | 2014-10-14 | 2018-12-12 | Council of Scientific and Industrial Research | 10-substituted colchicinoids as potent anticancer agents |
CN116082182A (zh) * | 2021-11-08 | 2023-05-09 | 天津市昕晨投资发展有限公司 | 秋水仙碱衍生物的制备方法及其用途 |
CN114907228B (zh) * | 2022-06-27 | 2023-11-28 | 深圳市锦泰医药科技合伙企业(有限合伙) | 一种秋水仙碱和厚朴酚复合物及其合成方法以及在抗新冠病毒方面的应用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH513119A (de) * | 1968-02-23 | 1971-09-30 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung neuer Halogencolchicinderivate |
GB1345991A (en) * | 1972-05-05 | 1974-02-06 | Roussel Uclaf | Thiocolchicine derivatives |
DE68919025T2 (de) * | 1988-08-24 | 1995-03-02 | Advance Biofactures Corp | 3-Demethylthiocolchicincarbonate und N-Acylanaloge. |
-
1994
- 1994-10-05 IT ITMI942026A patent/IT1270124B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-09-27 AT AT98121484T patent/ATE271061T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 AU AU37432/95A patent/AU692624B2/en not_active Ceased
- 1995-09-27 SK SK424-97A patent/SK281831B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 ES ES95935393T patent/ES2131863T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 EP EP95935393A patent/EP0784613B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 PT PT98121484T patent/PT909763E/pt unknown
- 1995-09-27 EP EP98121484A patent/EP0909763B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 JP JP8512296A patent/JP2921990B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 US US08/817,626 patent/US5843910A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-27 HU HU9701700A patent/HU223779B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 WO PCT/EP1995/003823 patent/WO1996011184A1/en active IP Right Grant
- 1995-09-27 PL PL95319455A patent/PL182204B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 KR KR1019970702190A patent/KR100255074B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 RU RU97107153A patent/RU2145598C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 DE DE69510212T patent/DE69510212T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 DE DE69533267T patent/DE69533267T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 AT AT95935393T patent/ATE181060T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 ES ES98121484T patent/ES2224322T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 DK DK98121484T patent/DK0909763T3/da active
- 1995-09-27 DK DK95935393T patent/DK0784613T3/da active
- 1995-09-27 CZ CZ19971015A patent/CZ290309B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 CN CN95195499A patent/CN1075059C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-27 CA CA002201723A patent/CA2201723C/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-04-03 NO NO971503A patent/NO308030B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-04-03 FI FI971364A patent/FI120452B/fi active IP Right Grant
-
1998
- 1998-01-16 HK HK98100368A patent/HK1001394A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-16 HK HK99102643A patent/HK1017361A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-10 GR GR990401514T patent/GR3030449T3/el unknown
-
2000
- 2000-11-02 CN CN00131989A patent/CN1127480C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ290309B6 (cs) | Deriváty kolchicinu, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
AU717082B2 (en) | Colchicine derivatives, the use thereof and formulations containing them | |
JP2916470B2 (ja) | 抗炎症および筋弛緩活性を示すコルヒチンおよびチオコルヒチン誘導体 | |
CA2403110C (en) | N-deacetylthiocolchicine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
AU2001250377B2 (en) | Condensation derivatives of thiocolchicine and baccatin as antitumor agents | |
US5175342A (en) | Esters of 3-demethylthiocolchicine and n-acyl analogs | |
AU2001250377A1 (en) | Condensation derivatives of thiocolchicine and baccatin as antitumor agents | |
AU699789B2 (en) | Colchicine derivatives and the therapeutical use thereof | |
EP0356137B1 (en) | Carbonates of 3-demethylthiocolchicine and N-acyl analogs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100927 |