CZ290309B6 - Deriváty kolchicinu, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents
Deriváty kolchicinu, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290309B6 CZ290309B6 CZ19971015A CZ101597A CZ290309B6 CZ 290309 B6 CZ290309 B6 CZ 290309B6 CZ 19971015 A CZ19971015 A CZ 19971015A CZ 101597 A CZ101597 A CZ 101597A CZ 290309 B6 CZ290309 B6 CZ 290309B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- colchicine
- colchicine derivatives
- group
- coch
- preparation
- Prior art date
Links
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical class C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 229940045695 antineooplastic colchicine derivative Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 claims description 13
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000188 beta-D-glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UXAFRQPVHYZDED-ZZEDUEFDSA-N Colchicoside Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CCC2=C3)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C2=C(OC)C(OC)=C3O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UXAFRQPVHYZDED-ZZEDUEFDSA-N 0.000 claims description 2
- UXAFRQPVHYZDED-UHFFFAOYSA-N Colchicoside Natural products C1=C2CCC(NC(C)=O)C3=CC(=O)C(OC)=CC=C3C2=C(OC)C(OC)=C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O UXAFRQPVHYZDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPOVAJCRYIUTBD-UHFFFAOYSA-N O2-Demethyl-colchicin Natural products C1CC(NC(C)=O)C2=CC(=O)C(OC)=CC=C2C2=C1C=C(OC)C(O)=C2OC DPOVAJCRYIUTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 claims description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- DPOVAJCRYIUTBD-HNNXBMFYSA-N n-[(7s)-2-hydroxy-1,3,10-trimethoxy-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(O)=C1OC DPOVAJCRYIUTBD-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- JRRUSQGIRBEMRN-HNNXBMFYSA-N n-[(7s)-3-hydroxy-1,2,10-trimethoxy-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound O=C1C(OC)=CC=C2C3=C(OC)C(OC)=C(O)C=C3CC[C@H](NC(C)=O)C2=C1 JRRUSQGIRBEMRN-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N tropolone Chemical group OC1=CC=CC=CC1=O MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 16
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 N-Trifluoroacetyl-alpha-phenylglycyl Chemical group 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- NUNCOHUMTCDISK-AWEZNQCLSA-N (7s)-7-amino-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-9-one Chemical compound C1([C@@H](N)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC NUNCOHUMTCDISK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N n-[(7s)-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- JRGQIDFOMSJLPW-BYPYZUCNSA-N (2s)-4-methylsulfanyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C(F)(F)F JRGQIDFOMSJLPW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJAWLKAFTABSNI-UHFFFAOYSA-N 7-amino-1,2-dimethoxy-10-methylsulfanyl-3-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6,7-dihydro-5H-benzo[a]heptalen-9-one Chemical compound COC1=C(C(=CC2=C1C1=CC=C(C(C=C1C(CC2)N)=O)SC)OC1OC(C(C(C1O)O)O)CO)OC RJAWLKAFTABSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- LEQAKWQJCITZNK-AXHKHJLKSA-N N-[(7S)-1,2-dimethoxy-10-(methylthio)-9-oxo-3-[[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6,7-dihydro-5H-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical group C1([C@@H](NC(C)=O)CCC2=C3)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C2=C(OC)C(OC)=C3O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LEQAKWQJCITZNK-AXHKHJLKSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N demecolceine Natural products C1=C(O)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- PKYOHQGXPPVIGD-HNNXBMFYSA-N n-[(7s)-3-hydroxy-1,2-dimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound O=C1C(SC)=CC=C2C3=C(OC)C(OC)=C(O)C=C3CC[C@H](NC(C)=O)C2=C1 PKYOHQGXPPVIGD-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229930001910 pseudoalkaloid Natural products 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000020347 spindle assembly Effects 0.000 description 1
- 229960000287 thiocolchicoside Drugs 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/248—Colchicine radicals, e.g. colchicosides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Deriv ty kolchicinu obecn ho vzorce 1, v n m X znamen atom kysl ku nebo s ry a R.sub.1.n. a R.sub.2.n. znamenaj na sob nez visle alkylov nebo cykloalkylov skupiny o a 6 atomech uhl ku nebo acylov skupiny o 16 a 22 atomech uhl ku nebo zbytek beta-D-gluk zy. Slou eniny maj antiproliferativn , protin dorov² a protiz n tliv² · inek a je proto mo n je pou t pro v²robu farmaceutick²ch prost°edk .\
Description
Vynález se týká skupiny nových derivátů kolchicinu s antiproliferativním, protinádorovým a protizánětlivým účinkem, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.
Dosavadní stav techniky
Kolchicin je známý pseudoalkaloid, který je dlouhou dobu užíván k léčení dny. Působí velmi rychle a specificky, je však možno jej používat jen krátkou dobu vzhledem k tomu, že je toxický. Mimoto je kolchicin velmi účinná protinádorová látka, jejíž působení je spojeno s mechanismem, blokujícím tvorbu mitotického vřetena při buněčném dělení. Tento druhý účinek kolchicinu byl podrobně sledován a byla připravena řada kolchicinových derivátů s protinádorovým účinkem.
Kolchicin jako takový ani celou řadu derivátů této látky není možno užívat dlouhodobě vzhledem k vysoké toxicitě těchto látek a vzhledem kmalé terapeutické šíři mezi léčebným účinkem a toxickými příznaky. Pouze jeden z kolchicinových derivátů, demecolcin, se v některých případech užívá v onkologii při léčení některých forem leukemie. Pokud jde o léčení zánětlivých onemocnění, jediným derivátem kolchicinu, který se běžně dodává, je thiocolchicosid, který má na uhlíkovém atomu v poloze 10 thiomethylovou skupinu a na hydroxylové skupině na uhlíkovém atomu v poloze 3 je vázána molekula glukózy. Tento derivát se užívá ke snížení svalového napětí a jako protizánětlivá látka.
Nyní bylo zjištěno, že je možno připravit deriváty kolchicinu, jejichž toxicita se blíží cytotoxicitě, běžné pro obvykle užívaně protinádorové látky, současně jsou tyto deriváty vysoce toxické pro nádorové buňky.
Podstata vynálezu
Podstata vynálezu tvoří deriváty kolchicinu obecného vzorce 1
kde
X znamená atom kyslíku nebo síry,
Rj a R2, stejné nebo různé znamenají alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cykloalkylové skupiny o až 6 atomech uhlíku nebo nasycené nebo nenasycené acylové skupiny o 16 až 22 atomech uhlíku nebo zbytek beta-D-glukózy,
-1 CZ 290309 B6
Me znamená methyl
I
Y znamená skupinu -CH2-CH-NH-R3, v níž je methylenová skupina vázána na atom uhlíku v poloze 5 a methionová skupina, která má stejnou absolutní konfiguraci jako kolchicin, je vázána na tropolonový kruh,
R3 znamená acylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, nesoucí 1 až 3 atomy halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, nebo jde o acylovou skupinu, odvozenou od přírodní aminokyseliny, jejíž aminoskupina je volná nebo je chráněná trifluoracetamidovou nebo benzamidovou skupinou.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce 1 jsou ty látky, v nichž X znamená atom síry, Rj a R2, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku.
Při výrobě sloučeniny podle vynálezu je možno jako výchozí látky použít přírodní sloučeniny ze skupin kolchicin (vzorec 1, X=O, Ri=R->=Me,
I ’ I
Y=CH2-CH-NHAc), 2-O-demethylkolchicin (vzorec 1, X=O, Rj=H, R2=Me, Y-CH2-CHNHAc), 3-O-demethylkolchicin (vzorec 1, X=O, Ri=Me, R2=H,
I I
Y=CH2-CH-NHAc) a kolchikosid (vzorec 1, X=O, Rj=Me, R2=beta-D-glukóza, Y=CH2-CHNHAc), tyto látky je možno izolovat z rostlinných materiálů způsoby, popsanými v literatuře. Z těchto přírodních látek je možno působením methylmerkaptanu v alkalickém roztoku známým způsobem získat odpovídající thioderiváty, které se užívají jako syntony pro výrobu derivátů obecného vzorce 1, v němž X znamená atom síry.
Při výrobě derivátů obecného vzorce 1, v němž R] a R2 znamenají alkylové nebo acylové skupiny, jsou výchozími látkami kolchicin nebo thiokolchicin, demethylované v poloze 2 nebo 3. Tyto látky se podrobí alkylaci nebo acylaci způsobem, známým pro fenolové deriváty. Deriváty obecného vzorce 1, v němž R) nebo R2 znamenají zbytek beta-D-glukózy, popřípadě s chráněnými hydroxylovými skupinami v polohách 4 až 6 ve formě chetalů s alifatickými nebo aromatickými aldehydy je rovněž možno připravit z kolchicinu nebo thiokolchicinu, demethylovaného v poloze 2 nebo 3. Tyto látky se nechají reagovat s alfa-bromotetraacetyl-D-glukózou nebo s 2,3-di-O-dichloroacetyl-beta-D-glukózou s chráněnými hydroxylovými skupinami v polohách 4 a 6, postup byl popsán v kanadském patentovém spisu č. 956 939. Ochranné acylové skupiny se pak odstraní známým způsobem, čímž se získají deriváty, glukosidované v poloze 2 nebo 3.
Deriváty obecného vzorce 1 je možno připravit tak, že se kolchicin nebo thiokolchicin podrobí N-desacetylaci katalýzou v kyselém prostředí, s výhodou jsou výchozí látky substituovány methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou v polohách 2 a 3, pak se provádí acylace primární aminoskupiny reaktivním derivátem kyseliny, obsahujícím 1 až 3 atomy fluoru nebo chloru nebo zbytkem přírodní aminokyseliny, jejíž aminoskupina je volná nebo je chráněna trifluoracetamidovou nebo benzamidovou skupinou. Tímto způsobem se získají deriváty obecného vzorce 1, v němž R3 má svrchu uvedený význam.
V následující tabulce je uvedena antimitotická účinnost některých derivátů podle vynálezu proti nádorovým buněčným liniím. Jako srovnávací látky slouží taxol a kolchicin.
Z tabulky je zřejmé, že použití nových derivátů bude velmi výhodné zejména proti odolným buněčným liniím, které jsou hlavním cílem cytotoxických účinných látek.
-2CZ 290309 B6
Tabulka
Cytotoxická účinnost kolchicinových derivátů in vitro
| Sloučenina | IC50 (nM) Buněčné linie | ||||
| vaječník | tlusté střevo | mléčná žláza | plíce | odolnost buněk | |
| taxol | 6,1 | 3,5 | 3,2 | 1,7 | 299 |
| kolchicin | 5,3 | 3,9 | 4,4 | 16 | 112 |
| sloučenina IZ | 4,2 | 2,6 | 6,2 | 8 | 26 |
| sloučenina IIZ | 9,4 | 1,8 | 5,0 | 19 | 11 |
| sloučenina IVZ | 6,1 | 2,2 | 4,1 | 12 | 7 |
Deriváty podle vynálezu je možno zpracovat na farmaceutické prostředky, vhodné pro perorální, parenterální, transdermální nebo podkožní podání apod.
Z pomocných látek pro výrobu těchto prostředků jsou zvláště vhodné přírodní nebo syntetické fosfolipidy, s jejichž pomocí je možno připravit liposomy s obsahem účinných látek, vhodných pro parenterální, transdermální nebo podkožní podání. Poslední dva typy prostředků jsou zvláště vhodné pro léčení arthrotických kloubů nebo zánětů periferních žil a také pro místní léčení podkožních epitheliomů a v případě kožních hyperproliferativních onemocnění, například lupénky. Pro léčení nádorů je možno kromě fosfolipidů užít jako pomocné látky některá smáčedla, například polyethoxylovaný ricinový olej, jako prostředek Cremoform L 50 nebo polysorbitan, například prostředek Tween, tyto látky působí synergicky s účinnou složkou. V případě léčení nádorů se deriváty podle vynálezu užívají v dávce 1 až 100mg/m2 tělesné plochy, kdežto při léčení zánětů se dávka pohybuje v rozmezí 1 až 20 mg jednou nebo vícekrát denně. Farmaceutické prostředky je možno ukládat do lékovek, ampulí, kapslí nebo tub v případě krémů apod.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit pro omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava N-desacetyl-N-trifluoroacetyl-3-0-demethyl-3-0-cyklopentyl-thiokolchicinu,
I sloučeniny 1Z (vzorec 1, X=S, Ri=Me, R2=C5H9, X=CH2CHNH-COCF3) g 3-O-demethyl-thiokolchicinu (vzorec 1, X=S, Ri=Me, R2=H,
I
Y-CH2CHNHAc) se rozpustí ve 300 ml 20% kyseliny sírové a směs se nechá stát 36 hodin pod dusíkem při teplotě 10 °C. Pak se reakční směs neutralizuje, čímž se vysráží 12 g N-desacetyI-3O-demethyl thiokolchicinu (vzorec 1, X=S, R]=Me, R2=H,
I
Y=CH2CHNH2). Tento produkt se rozpustí v acetonu a nechá se reagovat s třemi ekvivalenty anhydridu kyseliny trifluoroctové za energického míchání v přítomnosti bezvodého uhličitanu sodného. Po dvou hodinách se reakční směs zfiltruje a roztok se odpaří dosucha. Odparek, který je tvořen 3-0-demethyl-N-3-0-bistrifluoracetylthiokolchicinem se hydrolyzuje v methanolu, který obsahuje chlorid amonný. Pak se reakční směs odpaří do sucha ve vakuu a odparek se rozpustí v acetonu. Acetonový roztok se zfiltruje a pak se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem v přítomnosti pěti ekvivalentů cyklopentylbromidu a uhličitanu sodného. Soli se odfiltrují, roztok
-3CZ 290309 B6 se odpaří do sucha a odparek se čistí chromatografií na silikagelu při použití ethylacetátu jako elučního činidla. Krystalizací ze směsi acetonu a hexanu se získá 8,6 g produktu, M+a m/z 523.
Příklad 2
Příprava N-desacetyl-N-trifluoracetyl-3-0-demethyl-3-0-izopropylthiokolchicinu, sloučeniny IIZ (vzorec 1, X=S, R]=Me, R2=izopropyl,
Y=CH2-CH-NHCOCF3)
Při přípravě tohoto derivátu se opakuje způsob podle příkladu 1, avšak místo cyklopentyl bromidu se jako reakční činidlo užije izopropylbromid. Surový reakční produkt se čistí na sloupci silikagelu a nechá krystalizovat stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž se získá 7,6 g výsledného produktu, M+a m/z 497.
Příklad 3
Příprava N-desacetyl-N-trifluoroacetylthiokolchikosidu, sloučeniny ΠΙΖ (vzorec 1, X=S, R]=Me, R2=beta-D-gl úkosy 1,
Y=CH2-CH-NHCOCF3) g N-desacetylthiokolchikosidu (vzorec 1, X=S, Rj=Me, R2=beta-D-glukosyl, i
Y=CH2-CH-NH2) se rozpustí v acetonu a pak se přidají tři ekvivalenty anhydridu kyseliny trifluoroctové a směs se nechá stát dvě hodiny při teplotě 10 °C. Pak se směs odpaří do sucha a odparek se nechá krystalizovat z izopropanolu a pak ještě z ethanolu, čímž se získá 8,5 g produktu, M+a m/z 617.
Příklad 4
Příprava N-(N~trifluoracetyl-alfa-fenylglycyl)-desacetyl-thiokolchicinu, sloučeniny IVZ
I (vzorec 1, X=S, R^R^Me, Y=CH2-CH-NH-CO-CH(NHCOCF3)Ph)
400 mg N-desacetylthiokolchicinu (1,07 mM) (vzorec 1, X=S, R]=R2=Me,
I
Y=CH2-CH-NH2) se rozpustí spolu s 265 mg, 1,07 mM L-N-trifluoroacetyl-alfa-fenylglycinu pod dusíkem v 10 ml methylenchloridu. K získanému roztoku se přidá 221 mg, 1,05 mM N,Ndicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá až do vymizení reakčních složek. Pak se reakční směs zchladí na -30 °C a zfiltruje k odstranění vysrážené močoviny. Chlormethylenový roztok se odpaří a odparek se čistí na silikagelu, keluci se užije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98 : 2. Po krystalizací ze směsi methylenchloridu a ethylentheru se získá 350 mg výsledného produktu, M+a m/z 602.
-4CZ 290309 B6
Příklad 5
Příprava N-(N-trifluoracetyl-L-alanyl)-desacetyl-thiokolchicinu, sloučeniny VZ (vzorec 1,
I I
X=S, R,=R2=Me, Y=CH2-CH-NH-CO-CH(NHCOCF3)CH3)
400 mg, 1,07 mM N-desacetyl-thiokolchicinu se zpracovává působením jednoho ekvivalentu N-trifluoroacetyl-L-alaninu a jednoho ekvivalentu Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu v 10 ml methylenchloridu pod dusíkem až do vymizení reakčních činidel. Pak se reakční směs zchladí na -30 °C a zfiltruje k odstranění vysrážené močoviny. Chlormethylenový roztok se odpaří a odparek se čistí na silikagelu, k elucí se užije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98 : 2. Po krystalizací ze směsi methylenchloridu a etyletheru se získá 94 mg výsledného produktu, M+a m/z 540.
Příklad 6
Příprava N-(N-trifluoroacetylmethionyl)-desacetyl-thiokolchicinu, sloučeniny VIZ (vzorec 1,
I I
X=S, Rj=R2=Me, Y=CH2-CH-NHCO-CH(NHCOCF3)CH2-CH2-SMe)
Opakuje se způsob podle příkladu 4, jako výchozí látka se užije N-trifluoroacetyl methionin. Frakční krystalizací a chromatografickým čištěním reakčního produktu se ze 400 mg N-desacetylthiokolchicinu získá 84 mg výsledného produktu, M+a m/z 600.
Příklad 7
Příprava N-(alfa-fenylglycyl)desacetylthiokolchicinu, sloučeniny VIIZ (vzorec 1, X=S,
I
Ri=R2=Me, Y=CH2-CH-NHCO-CHNH2-Ph)
400 mg produktu, získaného v příkladu 4 se rozpustí v 5 ml 50% acetonu v přítomnosti 120 mg uhličitanu draselného a roztok se za stálého míchání 5 hodin zahřívá na 60 °C. Pak se reakční směs zchladí, nasytí se chloridem sodným a extrahuje se chloroformem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, odpaří se do sucha a odparek se chromatografuje na silikageluje při použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Získá se 160 mg produktu, M+a m/z 506.
Příklad 8
Příprava N-desacetyl-N-trifluoroacetyl-3-0-demethyl-3-0-ximeninyl-thiokolchicinu, sloučeniny VIIIZ (vzorec 1, X=S, Rj=Me, R2=CO(CH2)7C=C-CH=CH-(CH2)5CH3, Y=CHrI
CH-NH-CO-CF3)
500 mgN-desacetyl-N-trifluoroacetyl-3-O-demethylthiokolchicinu (vzorec 1) X=S, R]=Me,
I
R2=H, Y=CH2-CH-NHCOCF3) se rozpustí ve 2,5 ml pyridinu a roztok se přidá při teplotě O °C k 500 mg chloridu kyseliny ximeninové. Reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a pak se vlije do ledu. Výsledná sraženina se oddělí a nechá se krystalizovat ze směsi acetonu a hexanu, získá se produkt o M+a m/z 715.
Claims (8)
1. Deriváty kolchicinu obecného vzorce 1 kde
X znamená atom kyslíku nebo síry,
R] a R2, stejné nebo různé znamenají alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cykloalkylové skupiny o až 6 atomech uhlíku nebo nasycené nebo nenasycené acylové skupiny o 16 až 22 atomech uhlíku nebo zbytek beta-D-glukózy,
Me znamená methyl
I
Y znamená skupinu -CH2-CH-NH-R3, v níž je methylenová skupina vázána na atom uhlíku v poloze 5 a methionová skupina, která má stejnou absolutní konfiguraci jako kolchicin, je vázána na tropolonový kruh,
R3 znamená acylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, nesoucí 1 až 3 atomy halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, nebo znamená acylovou skupinu odvozenou od přírodní aminokyseliny, jejíž aminoskupina je volná neboje chráněná trifluoracetamidovou nebo benzamidovou skupinou, za předpokladu, že R] a R2 znamenají methyl a X znamená atom kyslíku nebo síry, má R3 význam, odlišný od skupin -COCH2F, -COCH2C1, -COCH2Br, -COCH2I a za předpokladu, že Ri a R2 znamenají methyl a X znamená atom kyslíku, má R3 význam, odlišný od skupin COC13, -COCHC12, -COCHF2, -COCH2CHC1CH3 nebo COCH2CH2CHBrCH3.
2. Deriváty kolchicinu podle nároku 1, obecného vzorce 1, kde X znamená atom síry.
3. Deriváty kolchicinu podle nároku 1, obecného vzorce 1, kde X znamená atom kyslíku.
4. Deriváty kolchicinu podle nároku 2 nebo 3, obecného vzorce 1, kde Ri a R2, stejné nebo různé znamenají alkylové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cykloalkylové zbytky o až 6 atomech uhlíku.
5. Deriváty kolchicinu podle některého z nároků 1 až 4, obecného vzorce 1, v nichž Y znamená skupinu obecného vzorce -CH2-CH-NH-R3 ve významu, uvedeném v nároku 1.
-6CZ 290309 B6
6. Způsob výroby derivátů kolchicinu obecného vzorce 1, podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se kolchicin, 2-O-demethylkolchicin, 3-O-demethylkolchicin nebo kolchikosid
a) nechají reagovat s methylmerkaptanem v alkalickém roztoku, a/nebo
b) se příslušně alkylují, acylují nebo glykosylují fenolové skupiny, a/nebo
c) uskuteční se N-desacetylace katalýzou v kyselém prostředí s následnou acylací primární aminoskupiny kyselinou vzorce R3-COOH nebo jejím derivátem, kde R3 má význam, uvedený v nároku 1.
7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje deriváty kolchicinu podle nároku 1 až 5 spolu s nosičem, zvláště přírodním nebo syntetickým fosfolipidem.
8. Použití derivátů kolchicinu podle nároků 1 až 5 pro výrobu farmaceutických prostředků s antiproliferativním, protinádorovým a protizánětlivým účinkem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI942026A IT1270124B (it) | 1994-10-05 | 1994-10-05 | Derivati della colchicina e loro impiego terapeutico |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ101597A3 CZ101597A3 (en) | 1997-10-15 |
| CZ290309B6 true CZ290309B6 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=11369650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19971015A CZ290309B6 (cs) | 1994-10-05 | 1995-09-27 | Deriváty kolchicinu, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5843910A (cs) |
| EP (2) | EP0909763B1 (cs) |
| JP (1) | JP2921990B2 (cs) |
| KR (1) | KR100255074B1 (cs) |
| CN (2) | CN1075059C (cs) |
| AT (2) | ATE181060T1 (cs) |
| AU (1) | AU692624B2 (cs) |
| CA (1) | CA2201723C (cs) |
| CZ (1) | CZ290309B6 (cs) |
| DE (2) | DE69510212T2 (cs) |
| DK (2) | DK0784613T3 (cs) |
| ES (2) | ES2131863T3 (cs) |
| FI (1) | FI120452B (cs) |
| GR (1) | GR3030449T3 (cs) |
| HU (1) | HU223779B1 (cs) |
| IT (1) | IT1270124B (cs) |
| NO (1) | NO308030B1 (cs) |
| PL (1) | PL182204B1 (cs) |
| PT (1) | PT909763E (cs) |
| RU (1) | RU2145598C1 (cs) |
| SK (1) | SK281831B6 (cs) |
| WO (1) | WO1996011184A1 (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
| FR2779147B1 (fr) * | 1998-05-27 | 2000-06-30 | Synthelabo | Derive de thiocolchicoside sa preparation et son application en therapeutique |
| US6433187B1 (en) | 1998-12-17 | 2002-08-13 | Tularik Inc. | Certain polycyclic compounds useful as tubulin-binding agents |
| GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
| US6399093B1 (en) | 1999-05-19 | 2002-06-04 | Advanced Medical Instruments | Method and composition to treat musculoskeletal disorders |
| US6720323B2 (en) | 2000-07-07 | 2004-04-13 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors |
| EP1301497A1 (en) * | 2000-07-07 | 2003-04-16 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Colchinol derivatives as vascular damaging agents |
| US6624317B1 (en) | 2000-09-25 | 2003-09-23 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents |
| ITMI20031144A1 (it) * | 2003-06-06 | 2004-12-07 | Indena Spa | Analoghi del colchicoside. |
| CN100393698C (zh) * | 2003-06-25 | 2008-06-11 | 第一药品(株) | 三环衍生物或其药学上可接受的盐、其制备以及包含它们的药物组合物 |
| DK2128170T3 (da) * | 2008-05-28 | 2011-02-28 | Indena Spa | Fremgangsmåde til glycosidering af colchicin og thiocolchicin |
| CA2808277C (en) * | 2009-08-26 | 2018-01-16 | National Research Council Of Canada | Novel colchicine derivatives, methods and uses thereof |
| EP3207026B1 (en) | 2014-10-14 | 2018-12-12 | Council of Scientific and Industrial Research | 10-substituted colchicinoids as potent anticancer agents |
| EP3813821A4 (en) | 2018-06-29 | 2022-05-04 | Alberta Health Services | METHODS AND USES OF COLCHICINE DERIVATIVES |
| WO2023077977A1 (zh) * | 2021-11-08 | 2023-05-11 | 天津市昕晨投资发展有限公司 | 秋水仙碱衍生物的制备方法及其用途 |
| CN114656429A (zh) * | 2021-11-18 | 2022-06-24 | 江苏新元素医药科技有限公司 | 一类抗炎镇痛化合物及其用途 |
| CN114907228B (zh) * | 2022-06-27 | 2023-11-28 | 深圳市锦泰医药科技合伙企业(有限合伙) | 一种秋水仙碱和厚朴酚复合物及其合成方法以及在抗新冠病毒方面的应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH513119A (de) * | 1968-02-23 | 1971-09-30 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung neuer Halogencolchicinderivate |
| GB1345991A (en) * | 1972-05-05 | 1974-02-06 | Roussel Uclaf | Thiocolchicine derivatives |
| ATE113273T1 (de) * | 1988-08-24 | 1994-11-15 | Advance Biofactures Corp | 3-demethylthiocolchicincarbonate und n- acylanaloge. |
-
1994
- 1994-10-05 IT ITMI942026A patent/IT1270124B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-09-27 DK DK95935393T patent/DK0784613T3/da active
- 1995-09-27 JP JP8512296A patent/JP2921990B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 DK DK98121484T patent/DK0909763T3/da active
- 1995-09-27 ES ES95935393T patent/ES2131863T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 EP EP98121484A patent/EP0909763B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 PL PL95319455A patent/PL182204B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 US US08/817,626 patent/US5843910A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-27 DE DE69510212T patent/DE69510212T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 AU AU37432/95A patent/AU692624B2/en not_active Ceased
- 1995-09-27 EP EP95935393A patent/EP0784613B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 SK SK424-97A patent/SK281831B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 RU RU97107153A patent/RU2145598C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 AT AT95935393T patent/ATE181060T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 CA CA002201723A patent/CA2201723C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-27 CZ CZ19971015A patent/CZ290309B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 ES ES98121484T patent/ES2224322T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 PT PT98121484T patent/PT909763E/pt unknown
- 1995-09-27 AT AT98121484T patent/ATE271061T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 DE DE69533267T patent/DE69533267T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 CN CN95195499A patent/CN1075059C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-27 KR KR1019970702190A patent/KR100255074B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-27 HU HU9701700A patent/HU223779B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 WO PCT/EP1995/003823 patent/WO1996011184A1/en active IP Right Grant
-
1997
- 1997-04-03 FI FI971364A patent/FI120452B/fi active IP Right Grant
- 1997-04-03 NO NO971503A patent/NO308030B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-10 GR GR990401514T patent/GR3030449T3/el unknown
-
2000
- 2000-11-02 CN CN00131989A patent/CN1127480C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ290309B6 (cs) | Deriváty kolchicinu, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| AU717082B2 (en) | Colchicine derivatives, the use thereof and formulations containing them | |
| US5175342A (en) | Esters of 3-demethylthiocolchicine and n-acyl analogs | |
| AU2001250377B2 (en) | Condensation derivatives of thiocolchicine and baccatin as antitumor agents | |
| CZ303386B6 (cs) | N-deacetylthiokolchicinové deriváty | |
| AU2001250377A1 (en) | Condensation derivatives of thiocolchicine and baccatin as antitumor agents | |
| AU699789B2 (en) | Colchicine derivatives and the therapeutical use thereof | |
| EP0356137B1 (en) | Carbonates of 3-demethylthiocolchicine and N-acyl analogs | |
| HK1001394B (en) | Colchicine derivatives and the therapeutical use thereof | |
| HK1009138B (en) | Colchicine derivatives, the use thereof and formulations containing them | |
| HK1017361B (en) | Colchicine derivatives and the therapeutical use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100927 |