PL182204B1 - Derivatives of colchicine and their tharapeutic application - Google Patents
Derivatives of colchicine and their tharapeutic applicationInfo
- Publication number
- PL182204B1 PL182204B1 PL95319455A PL31945595A PL182204B1 PL 182204 B1 PL182204 B1 PL 182204B1 PL 95319455 A PL95319455 A PL 95319455A PL 31945595 A PL31945595 A PL 31945595A PL 182204 B1 PL182204 B1 PL 182204B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- colchicine
- methyl
- glucose
- Prior art date
Links
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical class C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 229940045695 antineooplastic colchicine derivative Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 claims description 13
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 6
- MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N tropolone Chemical group OC1=CC=CC=CC1=O MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical group NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002353 D-glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 11
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- NUNCOHUMTCDISK-AWEZNQCLSA-N (7s)-7-amino-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-9-one Chemical compound C1([C@@H](N)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC NUNCOHUMTCDISK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N n-[(7s)-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000002634 anti-blastic effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- JRGQIDFOMSJLPW-BYPYZUCNSA-N (2s)-4-methylsulfanyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C(F)(F)F JRGQIDFOMSJLPW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3-buten-1-ol Chemical compound OCCC(Br)=C RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- UXAFRQPVHYZDED-ZZEDUEFDSA-N Colchicoside Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CCC2=C3)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C2=C(OC)C(OC)=C3O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UXAFRQPVHYZDED-ZZEDUEFDSA-N 0.000 description 1
- UXAFRQPVHYZDED-UHFFFAOYSA-N Colchicoside Natural products C1=C2CCC(NC(C)=O)C3=CC(=O)C(OC)=CC=C3C2=C(OC)C(OC)=C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O UXAFRQPVHYZDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-PQMKYFCFSA-N L-Fucose Natural products C[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-PQMKYFCFSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEQAKWQJCITZNK-AXHKHJLKSA-N N-[(7S)-1,2-dimethoxy-10-(methylthio)-9-oxo-3-[[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6,7-dihydro-5H-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CCC2=C3)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C2=C(OC)C(OC)=C3O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LEQAKWQJCITZNK-AXHKHJLKSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DPOVAJCRYIUTBD-UHFFFAOYSA-N O2-Demethyl-colchicin Natural products C1CC(NC(C)=O)C2=CC(=O)C(OC)=CC=C2C2=C1C=C(OC)C(O)=C2OC DPOVAJCRYIUTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VENIIVIRETXKSV-BQYQJAHWSA-N Ximenynic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\C#CCCCCCCCC(O)=O VENIIVIRETXKSV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- VENIIVIRETXKSV-UHFFFAOYSA-N Xionenynic acid Natural products CCCCCCC=CC#CCCCCCCCC(O)=O VENIIVIRETXKSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N aldehydo-L-rhamnose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000188 beta-D-glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N bromocyclopropane Chemical compound BrC1CC1 LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940075610 mercuric cyanide Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- DPOVAJCRYIUTBD-HNNXBMFYSA-N n-[(7s)-2-hydroxy-1,3,10-trimethoxy-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(O)=C1OC DPOVAJCRYIUTBD-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- JRRUSQGIRBEMRN-HNNXBMFYSA-N n-[(7s)-3-hydroxy-1,2,10-trimethoxy-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound O=C1C(OC)=CC=C2C3=C(OC)C(OC)=C(O)C=C3CC[C@H](NC(C)=O)C2=C1 JRRUSQGIRBEMRN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229930001910 pseudoalkaloid Natural products 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229960000287 thiocolchicoside Drugs 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/248—Colchicine radicals, e.g. colchicosides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pochodne kolchicyny o właściwościach przeciwproliferacyjnych, przeciwnowotworowych i przeciwzapalnych i zawierające je preparaty farmaceutyczne. Kolchicyna jest znanym pseudoalkaloidem o szerokim zastosowaniu od dłuższego czasu w lecznictwie, z przeznaczeniem do zwalczania skazy moczanowej. Wykazuje znaczną szybkość i specyficzność działania, jednak powinna być stosowana w krótkich okresach czasu, ze względu na jej toksyczność. Ponadto kolchicyna jest silnym czynnikiem przeciwblastycznym, zaś jej działanie związane jest z mechanizmem blokowania tworzenia mitotycznych wrzecion w czasie podziału komórki. Ten ostatni aspekt jej aktywności badano pod kątem aktywności przeciwno wotworowej i olbrzymią część pochodnych kolchicyny wytwarzano w tym właśnie celu.
Kolchicyny jako takiej i licznych jej syntetycznych pochodnych nie można stosować z powodu wysokiej toksyczności, uwzględniając stosunek ryzyko/korzyść. Tylko jedną pochodną kolchicyny - demekolcynę stosuje się w ograniczonym stopniu w onkologii do zwalczania pewnych postaci leukemii. W dziedzinie zwalczania stanów zapalnych, w handlu znalazła się tylko jedna pochodna, to znaczy, tiokolchikozyd, posiadający grupę tiometylową w położeniu C]0 i grupę glukozową przy grupie hydroksylowej w położeniu Ć3. Lecznicze stosowanie tej pochodnej ogranicza się do użycia jako czynnika zmniejszającego napięcie mięśni i przeciwdziałającego stanom zapalnym.
Związki według wynalazku różnią się od stosowanych poprzednio wysokim indeksem terapeutycznym. W dziedzinie środków przeciwnowotworowych badania koncentrowały się na badaniach produktów, które oprócz normalnej cytotoksyczności wykazują również cytotoksyczność w odniesieniu do linii komórkowych opornych na zwykle stosowane leki przeciwblastyczne.
Wynalazek dotyczy pochodnych kolchicyny o wzorze 1
XMe w którym:
X oznacza atom siarki; Rj i R2, takie same lub różne, oznaczają grupy alkilowe C]-C6 o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych lub grupę cykloalkilową C5, nienasyconą grupę acylowąC16-C22, lub grupę β-D-glukozową; Y oznacza grupę o wzorze -CH2-CH-NH-R3, z grupą metylenowąprzyłączonądo atomu węgla w położeniu 5, oraz grupą metynową, o tej samej absolutnej konfiguracji jak w kolchicynie, przyłączoną do pierścienia tropolonowego, lub Y oznacza grupę o wzorze =CH-CH2OR4, z grupą metynową przyłączoną do atomu węgla w położeniu 5 i do pierścienia tropolonowego o absolutnej konfiguracji S; R3 oznacza grupę acylową o 2-6 atomach węgla, podstawioną od jednego do trzech atomami chlorowca, korzystnie fluoru lub oznacza grupę acylowąz naturalnego aminokwasu, w której grupa aminowa może być chroniona jako grupa trifluoroacetamidowa z tym założeniem, że gdy R] i R2 oznaczają grupę metylową, to R3 nie oznacza -COCH2F i gdy R] i R2 oznaczają grupę metylową i X oznacza atom siarki to Y nie oznacza NHCOCF3; R4 oznacza grupę acylowąz kwasu dikarboksylowego C4-C6 lub grupę D-glukozową. W tym przypadku grupa cukrowa działa jako środek chemotaktyczny wobec melanocytów, hepatocytów, fibroplastów lub tworzy pochodną o cechach charakterystycznych dla proleków.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym X oznacza atom siarki.
R] i R2 posiadają znaczenia takie same lub różne i korzystnie oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla.
182 204
Y korzystnie oznacza grupę o wzorze -CH2-CH-NHR3, zdefiniowaną wyżej.
W celu wytwarzania związków według wynalazku, jako wyjściowe substancje stosuje się naturalne pochodne: kolchicynę (wzór 1; X oznacza atom tlenu, R] i R2 oznaczają grupy metylowe; Y oznacza grupę o wzorze -CH2-CH-NHAc), 2-O-demetylokolchicynę (wzór 1; X oznacza atom tlenu; R] oznacza atom wodoru; R2 oznacza grupę metylową; Y oznacza grupę o wzorze -CH2-CH-NHAc), 3-O-demetylokolchicynę (wzór 1; X oznacza atomtlenu, R, oznacza grupę metylową, R2 oznacza atom wodoru, Y oznacza grupę o wzorze -CH2-CH-NHAc), kolchikozyd (wzór 1; X oznacza atom tlenu; R, oznacza grupę metylową; R2 oznacza grupę β-D-glukozową; Y oznacza grupę o wzorze CH2-CH-NHAc), które przekształca się sposobami znanymi w literaturze. Takie substancje pochodzenia naturalnego poddaje się działaniu metylomerkaptanem w alkalicznym środowisku, sposobami również znanymi w literaturze, uzyskuje odpowiednie tiopochodne, które następnie wykorzystuje się jako syntony do wytwarzania pochodnych o wzorze 1, w którym X oznacza atom siarki.
W celu wytwarzania pochodnych o wzorze ogólnym 1, w którym R] i R2 oznaczają grupę alkilową lub acylową, jako wyjściowe związki stosuje się kolchicynowe lub tiokolchicynowe syntony demetylowane w położeniu 2 lub 3. Takie syntony podaje się alkilowaniu lub acylowaniu znanymi sposobami otrzymywania pochodnych fenolu. Sposobem analogicznym pochodne o wzorze ogólnym 1, w którym Rj lub R2 oznaczają resztę β-D-glukozy lub resztę β-D-glukozy, w której grupy hydroksylowe w położeniu 4 i 6 ochrania się jako ketale, przeprowadzając je w pochodne z alifatycznymi lub aromatycznymi aldehydami, wytwarza się z syntonów kolchicynowych lub tiokolchicynowych, demetylowanych w położeniu 2 lub 3. Syntony takie poddaj e się reakcji ζα-bromotetraacetylo-D-glukoząlub z 2,3-di-O-dichloroacetylo-P-D-glukozą, z ochronionymi grupami hydroksylowymi w położeniach 4 i 6 (patrz kanadyjski opis patentowy numer 956939). Po usunięciu ochraniających grup acylowych znanymi sposobami opisanymi w literaturze, uzyskuje się glikozydowane w położeniach 2 lub 3 pochodne według niniejszego wynalazku. .
Pochodne o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę -CH2-CH-NH-R3 wytwarza się w reakcj i usuwania grupy N-acetylowej w katalizowanej kwasem reakcji syntonów kolchicynowych lub tiokolchicynowych z grupami metoksylowymi lub hydroksylowymi w położeniu 2 i 3, po czym acylowania pierwszorzędowej grupy aminowej za pomocą aktywnej pochodnej kwasu, zawierającego od jednego do trzech atomów fluoru lub chloru, lub naturalnego aminokwasu, którego aminowa grupa może być wolna lub ochroniona jako grupa trifluoroacetamidowa lub benzamidowa. Tym sposobem uzyskuje się pochodne o wzorze 1, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie. .
Pochodne o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę o wzorze -CH-CH2-OR4 uzyskuje się za pomocą poddawania syntonów kolchicynowych lub tiokolchicynowych z grupami metoksylowymi lub hydroksylowymi w położeniu 2 i 3, reakcji usuwania grupy N-acetylowej za pomocą działania azotynem sodowym i kwasem octowym, co zmniejsza pierścień cykloheptanowy i powoduje tworzenie syntonu o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę o wzorze -CH-CH2OH (J. Med. Chem., 36,544,1993). Otrzymany alkohol pierwszorzędowy w reakcji z odpowiednio aktywowanymi kwasami dikarboksylowymi lub z aktywowanymi naturalnymi aminokwasami, w których grupa aminokwasowa jest wolna lub ochroniona grupą trifluoroacetamidową lub benzamidową lub z aktywnymi pochodnymi cukrów, takichjak, D-glukoza, D-galaktoza, L-fukoza lub L-ramnoza, uzyskuje się pochodne o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę o wzorze -CH-CH2OR4, w którym R4 ma wyżej podane znaczenie.
W poniższej tabeli przedstawia się przeciwmitotyczne działanie na linie komórek nowotworowych, pewnych pochodnych według wynalazku. Jako substancje porównawcze stosuje się kolchicynę i taksol.
182 204
Tabela
Cytotoksyczna aktywność pewnych nowych pochodnych kolchicyny
| Substancje | ___________________________IC$o (nmole) Linie komórkowe | ||||
| jajnika | okrężnicy | piersi | płuc | Komórki opome | |
| Taksol | 6,1 | 3,5 | 3,2 | 1,7 | 299 |
| Kolchicyna | 5,3 | 3,9 | 4,4 | 16 | 112 |
| Związek IZ | 4,2 | 2,6 | 6,2 | 8 | 26 |
| Związek IIZ | 9,4 | 1,8 | 5,0 | 19 | 11 |
| Związek IVZ | 6,1 | 2,2 | 4,1 | 12 | 7 |
W tabeli przedstawiono dane dowodzące, że nowe pochodne wykazują znacznie korzystniejsze działanie w odniesieniu do linii komórek opornych, które są głównym celem leków cytotoksycznych. Produkty według niniejszego wynalazku można włączać w skład preparatów farmaceutycznych, użytecznych do podawania jako leki. Przygotowuje się preparaty do podawania pozajelitowe, doustnie, transdermalnie oraz nanaskórkowo.
Spośród dodatków użytecznych do wytwarzania wymienionych preparatów, wymienić należy naturalne i syntetyczne fosfolipidy, szczególnie użyteczne do wytwarzania lipozomalnych postaci do podawania pozajelitowe, transdermalnie lub nanaskórkowo. Dwie ostatnio wymienione drogi podawania są szczególnie użyteczne do zwalczania stanów zapalnych towarzyszących stanom zwyrodnieniowym stawów i stanów zapalnych żył obwodowych. Wymienione preparaty farmaceutyczne są również użyteczne do miejscowego leczenia ostrych nabłoniaków i w przypadkach ostrych stanów wzmożonej proliferacji, takich jak, łuszczyca. W specyficznej dziedzinie zwalczania nowotworów, stosuje się fosfolipidy, które pozwalają na podawanie leku w postaci lipozomalnej, przy czym środki powierzchniowo czynne, takie jak, polietoksylowany olej rycynowy, na przykład, Cremoform L50, polisorbaty, na przykład, Tween, działające syneigistycznie z aktywnym składnikiem, okazały się szczególnie użyteczne. W onkologii produkty stosuje się w dawkach od 1 do 100 mg/m2, podczas gdy w zwalczaniu stanów zapalnych stosuje się od 1 do 20 mg w jednej dawce jeden lub więcej razy w czasie doby. Większość wymienionych pochodnych można przygotowywać we wszystkich formach farmaceutycznych, takich jak, fiolki, kapsułki, kremy i tym podobne.
Poniższe przykłady ilustrują niniejszy wynalazek.
Przykład I
Vtytv^rzanieN-dezacetylo-N-trifluoroacetylo-3-0-demetylo-3-0-cyklopentylo-tiokolchicyny, związku IZ (wzór 1, X oznacza atom siarki, R] oznacza grupę metylową R2 oznacza grupę cyklopentylową Y oznacza grupę o wzorze CH2CHNH-COCF3).
g 3,0-demetylotiokolchicyny (wzór 1, X oznacza atom siarki, R, oznacza grupę metylową R2 oznacza atom wodoru, Y oznacza grupę o wzorze CH2CHNHAc) rozpuszcza się w 300 ml 20% kwasu siarkowego i w atmosferze azotu ogrzewa w temperaturze 100°C w ciągu 36 godzin. Mieszaninę reakcyjną zobojętnia się, oddziela 12 g N-dezacytylo-3-O-demetylotiokolchicyny (wzór 1, X oznacza atom siarki, R, oznacza grupę metylową R2 oznacza atom wodoru, Y oznacza grupę o wzorze CH2CHNH2). Produkt ten rozpuszcza się w acetonie i poddaje reakcji z trzema równoważnikami bezwodnika trifluorooctowego w czasie silnego mieszania w obecności bezwodnego węglanu sodowego. Po czasie 2 godzin mieszaninę reakcyjną sączy się i z przesączu całkowicie oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość, zawierającą 3-Odemetylo-N,3-O-bistrifluoroacetylotiokolchicynę hydrolizuje się w metanolu zawierającym chlorek amonowy. Z mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość umieszcza w acetonie. Acetonowy roztwór sączy się i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu ośmiu godzin z 5 równoważnikami bromku cyklopentylu w obecności węglanu sodowego. Sole odsącza się, z roztworu całkowicie oddestylowuje rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza za pomocą kolumnowej chromatografii
182 204 na żelu krzemionkowym przy użyciu octanu etylu jako eluentu. Po krystalizacji z mieszaniny acetonu i heksanu uzyskuje się 8,6 g produktu. W widmie masowym wykazuje M+ a m/z 523.
Przykład II
Wytwarzanie N-dezacetylo-N-trifluoroacetylo-3-O-demetylo-3-O-izopropylo-tiokolchicyny, związku IIZ (wzór 1, X oznacza atom siarki, Rj oznacza grupę metylową, R2 oznacza grupę izopropylową, Y oznacza grupę o wzorze -CH2-ĆH-NHCOCF3).
W celu wytwarzania tej pochodnej powtarza się sposób postępowania przedstawiony w przykładzie I, przy użyciu bromku izopropylu jako reagenta, zamiast bromku cyklopropylu. Po oczyszczeniu surowego produktu reakcji na żelu krzemionkowym i krystalizacji uzyskuje się 7,6 g produktu, który w widmie masowym wykazuje M+ a m/z 497.
Przykład III
Wytwarzanie N-dezacetylo-N-trifluoroacetylotiokolchikozydu, związku IIIZ (wzór 1, X oznacza atom siarki, R | oznacza grupę metylową, R2 oznacza grupę β-D-glukozylową Y oznacza grupę o wzorze -CH2ĆH-NHCOCF3).
g N-dezacetylotiokolchikozydu (wzór 1, X oznacza atom siarki, R1 oznacza grupę metylową, R2 oznacza grupę β-D-glukozową Y oznacza grupę o wzorze CH2CHNH2) rozpuszcza się w acetonie i w czasie 2 godzin w temperaturze 10°C poddaje działaniu trzech równoważników bezwodnika trifluorooctowego. Z mieszaniny całkowicie oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość krystalizuje z izopropanolu i następnie z etanolu. Uzyskuje się 8,5 g produktu, który w widmie masowym wykazuje wartość M+ a m/z 617.
Przykład IV
Wytwarzanie N-(N-trifluoroacetylo-a-fenyloglicylo)-dezacetylotiokolchicyny, związku IVZ (wzór 1, X oznacza atom siarki, R1 oznacza grupę metylową, R2 oznacza grupę metylową Y oznacza grupę o wzorze -CH2-ĆH-NH-CO-CH(NHCOCF3)Ph).
400 mg N-dezacetylotiokolchicyny (wzór 1, X oznacza atom siarki, Rj oznacza grupę metylową R2 oznacza grupę metylową Y oznacza grupę o wzorze -CH2-CHNH2) (1,07 milimoli) rozpuszcza się łącznie z 265 mg L-N-trifluoroacetylo-a-fenyloglicyny w 10 ml chlorku metylenu w atmosferze azotu. Do roztworu dodaje się 221 mg (1,07 milimoli) N,N-dicykloheksylokarbodiimidu i miesza do zaniku reagentów. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury -30°C i sączy w celu usunięcia wytrąconego mocznika. Z roztworu oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza za pomocą sączenia przez żel krzemionkowy przy użyciu mieszaniny chlorku metylenu i metanolu w stosunku 98:2. Po krystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu i eteru dietylowego uzyskuje się 350 mg produktu, który w widmie masowym wykazuje M+ a m/z 602.
Przykład V
Wytwarzanie N-(N-tfifluoroacetylo-L-alanylo)dezacetylotiokolchicyny, związku VZ (wzór 1, X oznacza atom siarki, R, oznacza grupę metylową R2 oznacza grupę metylową Y oznacza grupę o wzorze -CH2ĆH-NH-CO-CH(NHCOCF3)CH3).
400 mg N-dezacetylotiokolchicyny (1,07 milimoli) poddaje się reakcji z jednym równoważnikiem N-trifluoroacetylo-L-alaniny i jednym równoważnikiem Ν,Ν-dicykloheksylokarbodiimidu w 10 ml chlorku metylenu, w atmosferze azotu do zaniku reagentów. Mieszaninę reakcyjnąoziębia się do temperatury -30°C i sączy w celu usunięcia osadu mocznika. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza za pomocą sączenia przez żel krzemionkowy, eluując mieszaniną chlorku metylenu i metanolu w stosunku 98:2. Po krystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu i eteru dietylowego uzyskuje się 94 mg produktu, który w widmie masowym wykazuje M+ a m/z 540.
Przykład VI
Wytwarzanie N-(N-trifluoroacetylometionylo)-dezacetylotiokolchicyny, związku VIZ (wzór 1, X oznacza atom siarki. R] oznacza grupę metylową R2 oznacza grupę metylową Y oznacza grupę o wzorze -CH2-CH-NHCO-CH(NHCOCF3)CH2-CH2-SMe).
Powtarza się sposób postępowania opisany w przykładzie IV i przeprowadza reakcję z N-trifluoroacetylometioniną. Za pomocą frakcjonowanej krystalizacji, po oczyszczeniu za po
182 204 mocą chromatografii z 400 mg N-dezacetylotiokolchicyny uzyskuje się 84 mg produktu, który w widmie masowym wykazuje M+ a m/z 600.
Przykład VII
Wytwarzanie N-(a-fenyloglicylo)dezacetylotiokolchicyny, związku VIIZ (wzór 1, X oznacza atom siarki, Rj oznacza grupę metylową, R2 oznacza grupę metylową, Y oznacza grupę o wzorze -CH2CH-NHCO-CHNH2-Ph).
400 mg produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie IV rozpuszcza się w 5 ml 50% acetonu w obecności 120 mg węglanu potasowego i ogrzewa w temperaturze 60°C, mieszając wciągu 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębia się, nasyca chlorkiem sodowym i ekstrahuje chloroformem. Organiczną warstwę suszy się nad bezwodnym siarczanem sodowym, następnie całkowicie oddestylowuje rozpuszczalnik i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny chlorku metylenu i metanolu w stosunku 98:2. Uzyskuje się 160 mg produktu, który w widmie masowym wykazuje M+ a m/z 506.
Przykład VIII
Wytwarzanie N-dezacetylo-N-trifluoroacetylo-3-O-demetylo-3-O-ksymeninylotiokolchicyny, związku VIIIZ (wzór 1, X oznacza atom siarki, R1 oznacza grupę metylową, R2 oznacza grupę o wzorze CO(CH2)7 CsC-CH=CH-(CH2)5CH3, Y oznacza grupę o wzorze -CH2CHNH-COCF3) 500 mg N-dezacetylo-N-trifluoroacetylo-3-O-demetylotiokolchicyny (wzór 1, X oznacza atom siarki, Rj oznacza grupę metylową, R2 oznacza atom wodoru, Y oznacza grupę o wzorze -CH2CHNH-COCF3 rozpuszcza się w 2,5 ml pirydyny i w temperaturze 0°C dodaje 500 g chlorku kwasu ksymeninowego. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze pokojowej w czasie nocy i następnie wylewa na lód. Otrzymany osad oddziela się, krystalizuje z mieszaniny acetonu i heksanu i uzyskuje produkt, który w widmie masowym wykazuje M+ a m/z 715.
Przykład IX
Wytwarzanie 5,6-dihydro-6(S)-[(p-D-glukopiranozyloksy)metylo]-l,2,3-trimetoksy-9-(metylotio)-8H-cyklohepta[a]naftalenonu-8, związku ΙΧΖ (wzór 1, X oznacza atom siarki, R, oznacza grupę metylową, R2 oznacza grupę metylową, Y oznacza grupę o wzorze -CH-CH2-p-D-glukoza).
g N-dezacetylo-tiokolchicyny poddaje się działaniu azotynu sodowego i uzyskuje 4 g 5,6-dihydro-6(S)-(hydroksymetylo)-l>2,3-trimetoksy-9-metylotio-8H-cyklohepta[a]naftalenonu-8, sposobem opisanym w J. Med. Chem. 36, 544,1993. Otrzymany produkt ogrzewa się w ciągu 12 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z 26 g a-bromotetraacetyloglukozy w obecności 85 g cyjanku rtęciowego. Odsącza się sole i z roztworu całkowicie oddestylowuje rozpuszczalnik, pozostałość umieszcza w 70% acetonie i poddaje reakcji z 15% węglanem sodowym w ciągu 2 godzin. Mieszaninę zobojętnia się, ekstrahuje octanem etylu i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorku metylenu i etanolu w stosunku 9:1, uzyskując 2,1 g produktu, który w widmie masowym wykazuje M+ a m/z 536.
Przykład X
Wytwarzanie estru kwasu bursztynowego z 5,6-dihydro-6-(S)-(hydroksymetylo)-l,2,3trimetoksy-9-(metylotio)-8H-cyklohepta[a]naftalenonem-8, związek XZ (wzór 1, X oznacza atom siarki, Rj oznacza grupę metylową, R2 oznacza grupę metylową, Y oznacza grupę o wzorze -CH-CH2-OCOCH2CH2COOH).
g N-dezacetylo-tiokolchicyny poddaje się przemianie sposobem opisanym w przykładzie IX. Otrzymany naftalenon-8 rozpuszcza się w pirydynie i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin z nadmiarem bezwodnika bursztynowego. Mieszaninę reakcyjnąoziębia się, wylewa do nadmiaru wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Z organicznej warstwy oddestylowuje się rozpuszczalnik do uzyskania niewielkiej objętości i pozostałość oczyszcza na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chlorku metylenu, wody i metanolu w stosunku 70:30:5. Po krystalizacji z metanolu uzyskuje się 7 g produktu, który w widmie masowym wykazuje M+ a m/z 474.
Claims (4)
1. Pochodne kolchicyny o wzorze 1
XMe w którym:
X oznacza atom siarki; R, i R2, takie same lub różne, oznaczają grupy alkilowe CrC6 o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych lub grupę cykloalkilowąC5, nienasyconą grupę acylowąC16-C22, lub grupę β-D-glukozową Y oznacza grupę o wzorze -CH2-CH-NH-R3, z grupą metylenowąprzyłączonądo atomu węgla w położeniu 5, oraz grupą metynową o tej samej absolutnej konfiguracji jak w kolchicynie, przyłączoną do pierścienia tropolonowego, lub Y oznacza grupę o wzorze =CH-CH2OR4, z grupą metynową przyłączoną do atomu węgla w położeniu 5 i do pierścienia tropolonowego o absolutnej konfiguracji S; R3 oznacza grupę acylową o 2-6 atomach węgla, podstawioną od jednego do trzech atomami chlorowca, korzystnie fluoru lub oznacza grupę acylową z naturalnego aminokwasu, w której grupa aminowa może być chroniona jako grupa trifluoroacetmidowa z tym założeniem, że gdy R1 i R2 oznaczają grupę metylową, to R3 nie oznacza -COCH2F i gdy Rj i R2 oznaczają grupę metylową i X oznacza atom siarki to Y nie oznacza NHCOCF3; R4 oznacza grupę acylową z kwasu dikarboksylowego C4-C6 lub grupę D-glukozową.
2. Pochodna według zastrz. 1, w którym Rj i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę alkilową C]-C6 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupę cykloalkilową C5.
3. Pochodna według zastrz. 1 albo 2, w którym Y oznacza grupę o wzorze -CH2-CH-NH-R3 zdefiniowanym w zastrzeżeniu 1.
4. Kompozycja farmaceutyczna o właściwościach proliferacyjnych, przeciwnowotworowych i przeciwzapalnych zawierająca składnik aktywny i jako farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zwłaszcza naturalne lub syntetyczne fosfolipidy, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną kolchicyny o ogólnym wzorze 1, w którym
X oznacza atom siarki; R1 i R2, takie same lub różne, oznaczają grupy alkilowe Cj-C6 o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych lub grupę cykloalkilową C5, nienasyconą grupę acylową CI6-C22, lub grupę β-D-glukozową; Y oznacza grupę o wzorze -CH2-CH-NH-R3, z grupą metylenowąprzyłączonądo atomu węgla w położeniu 5, oraz grupąmetynową o tej samej absolutnej konfiguracji jak w kolchicynie, przyłączoną do pierścienia tropolonowego, lub Y oznacza grupę o wzorze =CH-CH2OR4, z grupą metynową przyłączoną do atomu węgla w położeniu 5 i do pierścienia tropolonowego o absolutnej konfiguracji S; R3 oznacza grupę acylową o 2-6 atomach węgla, podstawioną od jednego do trzech atomami chlorowca, korzystnie fluoru lub oznacza grupę acylowąz naturalnego aminokwasu, w której grupa aminowa może być chroniona jako grupa trifluoroacetamidowa z tym założeniem, że gdy R] i R2 oznaczają grupę metylową to R3 nie oznacza -COCH2F i gdy R] i R2 oznaczają grupę metylową i X oznacza atom siarki to Y nie oznaczaNHCOCF3; R4 oznacza grupę acylowąz kwasu dikarboksylowego C4-C6 lub grupę D-glukozową.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI942026A IT1270124B (it) | 1994-10-05 | 1994-10-05 | Derivati della colchicina e loro impiego terapeutico |
| PCT/EP1995/003823 WO1996011184A1 (en) | 1994-10-05 | 1995-09-27 | Colchicine derivatives and the therapeutical use thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL319455A1 PL319455A1 (en) | 1997-08-04 |
| PL182204B1 true PL182204B1 (en) | 2001-11-30 |
Family
ID=11369650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95319455A PL182204B1 (en) | 1994-10-05 | 1995-09-27 | Derivatives of colchicine and their tharapeutic application |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5843910A (pl) |
| EP (2) | EP0784613B1 (pl) |
| JP (1) | JP2921990B2 (pl) |
| KR (1) | KR100255074B1 (pl) |
| CN (2) | CN1075059C (pl) |
| AT (2) | ATE181060T1 (pl) |
| AU (1) | AU692624B2 (pl) |
| CA (1) | CA2201723C (pl) |
| CZ (1) | CZ290309B6 (pl) |
| DE (2) | DE69533267T2 (pl) |
| DK (2) | DK0909763T3 (pl) |
| ES (2) | ES2131863T3 (pl) |
| FI (1) | FI120452B (pl) |
| GR (1) | GR3030449T3 (pl) |
| HK (2) | HK1017361A1 (pl) |
| HU (1) | HU223779B1 (pl) |
| IT (1) | IT1270124B (pl) |
| NO (1) | NO308030B1 (pl) |
| PL (1) | PL182204B1 (pl) |
| PT (1) | PT909763E (pl) |
| RU (1) | RU2145598C1 (pl) |
| SK (1) | SK281831B6 (pl) |
| WO (1) | WO1996011184A1 (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
| FR2779147B1 (fr) * | 1998-05-27 | 2000-06-30 | Synthelabo | Derive de thiocolchicoside sa preparation et son application en therapeutique |
| US6433187B1 (en) | 1998-12-17 | 2002-08-13 | Tularik Inc. | Certain polycyclic compounds useful as tubulin-binding agents |
| GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
| US6399093B1 (en) | 1999-05-19 | 2002-06-04 | Advanced Medical Instruments | Method and composition to treat musculoskeletal disorders |
| US6720323B2 (en) * | 2000-07-07 | 2004-04-13 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors |
| IL153484A0 (en) * | 2000-07-07 | 2003-07-06 | Angiogene Pharm Ltd | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors |
| US6624317B1 (en) | 2000-09-25 | 2003-09-23 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents |
| ITMI20031144A1 (it) * | 2003-06-06 | 2004-12-07 | Indena Spa | Analoghi del colchicoside. |
| ATE492556T1 (de) * | 2008-05-28 | 2011-01-15 | Indena Spa | Verfahren zur glycosidierung von colchicin und thiocolchicin |
| ES2745255T3 (es) | 2009-08-26 | 2020-02-28 | Alberta Health Services | Derivados de colchicina novedosos, métodos y usos de los mismos |
| EP3207026B1 (en) | 2014-10-14 | 2018-12-12 | Council of Scientific and Industrial Research | 10-substituted colchicinoids as potent anticancer agents |
| CN116082182A (zh) * | 2021-11-08 | 2023-05-09 | 天津市昕晨投资发展有限公司 | 秋水仙碱衍生物的制备方法及其用途 |
| CN114907228B (zh) * | 2022-06-27 | 2023-11-28 | 深圳市锦泰医药科技合伙企业(有限合伙) | 一种秋水仙碱和厚朴酚复合物及其合成方法以及在抗新冠病毒方面的应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH513119A (de) * | 1968-02-23 | 1971-09-30 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung neuer Halogencolchicinderivate |
| GB1345991A (en) * | 1972-05-05 | 1974-02-06 | Roussel Uclaf | Thiocolchicine derivatives |
| ATE113273T1 (de) * | 1988-08-24 | 1994-11-15 | Advance Biofactures Corp | 3-demethylthiocolchicincarbonate und n- acylanaloge. |
-
1994
- 1994-10-05 IT ITMI942026A patent/IT1270124B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-09-27 DE DE69533267T patent/DE69533267T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 ES ES95935393T patent/ES2131863T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 PL PL95319455A patent/PL182204B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 CA CA002201723A patent/CA2201723C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-27 SK SK424-97A patent/SK281831B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 EP EP95935393A patent/EP0784613B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 ES ES98121484T patent/ES2224322T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 DK DK98121484T patent/DK0909763T3/da active
- 1995-09-27 AU AU37432/95A patent/AU692624B2/en not_active Ceased
- 1995-09-27 WO PCT/EP1995/003823 patent/WO1996011184A1/en active IP Right Grant
- 1995-09-27 CN CN95195499A patent/CN1075059C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-27 DE DE69510212T patent/DE69510212T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 US US08/817,626 patent/US5843910A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-27 PT PT98121484T patent/PT909763E/pt unknown
- 1995-09-27 KR KR1019970702190A patent/KR100255074B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 JP JP8512296A patent/JP2921990B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 EP EP98121484A patent/EP0909763B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 DK DK95935393T patent/DK0784613T3/da active
- 1995-09-27 AT AT95935393T patent/ATE181060T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 HU HU9701700A patent/HU223779B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 AT AT98121484T patent/ATE271061T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 RU RU97107153A patent/RU2145598C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 CZ CZ19971015A patent/CZ290309B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-03 FI FI971364A patent/FI120452B/fi active IP Right Grant
- 1997-04-03 NO NO971503A patent/NO308030B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-16 HK HK99102643A patent/HK1017361A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-16 HK HK98100368A patent/HK1001394A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-10 GR GR990401514T patent/GR3030449T3/el unknown
-
2000
- 2000-11-02 CN CN00131989A patent/CN1127480C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL182204B1 (en) | Derivatives of colchicine and their tharapeutic application | |
| AU4787693A (en) | Protein kinase inhibitors and related compounds combined with taxol | |
| EP1646608B1 (en) | Tricyclic derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, their preparations and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5103018A (en) | Mitomycin derivatives | |
| EP0840738B1 (en) | Colchicine derivatives, the use thereof and formulations containing them | |
| EP1881000A1 (en) | Conjugates of 2-fluoro-2-deoxy-glucose and their uses as anti cancer agents | |
| CZ12999A3 (cs) | Analogy illudinu a farmaceutický prostředek | |
| US4031211A (en) | Adriamycin esters, their preparation and use | |
| JP2916470B2 (ja) | 抗炎症および筋弛緩活性を示すコルヒチンおよびチオコルヒチン誘導体 | |
| SK283737B6 (sk) | Kolchicínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| EP1263431B1 (en) | Condensation derivatives of thiocolchicine and baccatin as antitumor agents | |
| AU699789B2 (en) | Colchicine derivatives and the therapeutical use thereof | |
| FR2476086A1 (fr) | 2'-desoxy-3',5'-di-o-alkylcarbonyl-5-fluoro-uridines, leur preparation et leur utilisation therapeutique en tant qu'agents anti-tumeurs | |
| US20240216514A1 (en) | Novel antitumor compounds and related methods of manufacture and use | |
| KR20040022224A (ko) | 특이 구조를 가진 일 군의 새로운 항암 화합물 | |
| FI95461B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-demetyylitiokolkisiinin esteriyhdisteiden ja niiden N-asyylianalogien valmistamiseksi | |
| KR920002792B1 (ko) | 아실화 엔아미드 화합물의 제조 방법 | |
| US4885304A (en) | Mitomycin analogs | |
| JPS59210020A (ja) | 抗悪性しゆよう剤 | |
| JPH0556355B2 (pl) | ||
| JPS58174326A (ja) | 新規なアルトロピラノシド誘導体及びこれを有効成分とする抗腫瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100927 |