JP2921990B2 - コルヒチン誘導体及びその治療的利用 - Google Patents
コルヒチン誘導体及びその治療的利用Info
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- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
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- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は抗増殖、抗腫瘍及び抗炎症活性を有する新規
なコルヒチン誘導体、その製造法及びそれを含有する製
薬学的調剤に関する。コルヒチンは痛風の処置のための
治療において非常に長い間、広く用いられている既知の
シュード−アルカロイド（pseudo−alkaloid）であり；
それはその毒性のために短期間で用いられねばならない
が、それは非常に急速に及び特異的に作用する。さらに
コルヒチンは非常に有力な防菌剤であり、その作用は細
胞分裂における有糸分裂紡錘体の形成を防止する機構と
連結しており；この後者の側面は抗腫瘍活性に関して十
分に研究され、この目的のために多数のコルヒチン誘導
体が製造されてきた。
なコルヒチン誘導体、その製造法及びそれを含有する製
薬学的調剤に関する。コルヒチンは痛風の処置のための
治療において非常に長い間、広く用いられている既知の
シュード−アルカロイド（pseudo−alkaloid）であり；
それはその毒性のために短期間で用いられねばならない
が、それは非常に急速に及び特異的に作用する。さらに
コルヒチンは非常に有力な防菌剤であり、その作用は細
胞分裂における有糸分裂紡錘体の形成を防止する機構と
連結しており；この後者の側面は抗腫瘍活性に関して十
分に研究され、この目的のために多数のコルヒチン誘導
体が製造されてきた。
コルヒチンそのまま及び製造された複数のその誘導体
は、危険／有益比の点で、その高い毒性のために用いる
ことができなかった。唯一つのコルヒチン誘導体、デメ
コルチンがいくつかの白血病の型の処置のために腫瘍学
においてある程度用いられている。抗炎症分野に関する
限り、唯一つの顕著なコルヒチン誘導体は、C10にチオ
メチル部分及びC3におけるヒドロキシルにグルコース分
子を有するチオコルヒコシドであり；この誘導体の治療
的利用は、筋弛緩薬及び消炎効果と関連している。本発
明の生成物は、高い治療指数において先行技術の生成物
と異なる。抗腫瘍分野において研究者等は、通常の細胞
毒性の他に、通常の抗菌薬に耐性の細胞系を目的とする
細胞毒性を有する生成物の研究に焦点を当ててきた。
は、危険／有益比の点で、その高い毒性のために用いる
ことができなかった。唯一つのコルヒチン誘導体、デメ
コルチンがいくつかの白血病の型の処置のために腫瘍学
においてある程度用いられている。抗炎症分野に関する
限り、唯一つの顕著なコルヒチン誘導体は、C10にチオ
メチル部分及びC3におけるヒドロキシルにグルコース分
子を有するチオコルヒコシドであり；この誘導体の治療
的利用は、筋弛緩薬及び消炎効果と関連している。本発
明の生成物は、高い治療指数において先行技術の生成物
と異なる。抗腫瘍分野において研究者等は、通常の細胞
毒性の他に、通常の抗菌薬に耐性の細胞系を目的とする
細胞毒性を有する生成物の研究に焦点を当ててきた。
本発明の誘導体は一般式１ ［式中、 Ｘは酸素又は硫黄原子であることができ； R1及びR2は同一又は異なることができ、炭素数が１〜６
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基又はシクロアルキ
ル基；あるいは炭素数が16〜22の飽和もしくは不飽和ア
シル基、あるいはβ−Ｄ−グルコース残基そのまま又は
４位及び６位のヒドロキシルが脂肪族もしくは芳香族も
しくは複素芳香族アルデヒドとのケタールとして保護さ
れているβ−Ｄ−グルコース残基であり;Yは−CH2−CH
−NH−R3基であり、そのメチレン基が５位の炭素に結合
し、コルヒチンと同じ絶対立体配置を有するメチン基が
トロポロン環に結合しているか、あるいは−CH−CH2OR4
基であり、そのメチン基が５位の炭素及びトロポロン環
に結合し、絶対立体配置Ｓを有し； R3は炭素数が２〜６であり、１〜３個のハロゲン原子、
好ましくはフッ素又は塩素を有するアシル基であるか、
あるいは天然のアミノ酸からのアシル基であり、ここで
アミノ基は遊離であるか又はトリフルオロアセトアミド
もしくはベンズアミドとして保護されていることがで
き； R4は炭素数が４〜６のジカルボン酸のアシル残基、ある
いは天然のアミノ酸からのアシル残基であり、ここでア
ミノ基は遊離であるか又はトリフルオロアセトアミドも
しくはベンズアミドとして保護されていることができる
か、あるいはＤ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−
フコース又はＬ−ラムノースから成るグリコシド残基で
ある］ を有する。この場合、糖類はメラニン細胞、肝細胞、繊
維芽細胞のための走化性として働くか、あるいはこれら
はプロドラッグの特徴を誘導体に与える。
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基又はシクロアルキ
ル基；あるいは炭素数が16〜22の飽和もしくは不飽和ア
シル基、あるいはβ−Ｄ−グルコース残基そのまま又は
４位及び６位のヒドロキシルが脂肪族もしくは芳香族も
しくは複素芳香族アルデヒドとのケタールとして保護さ
れているβ−Ｄ−グルコース残基であり;Yは−CH2−CH
−NH−R3基であり、そのメチレン基が５位の炭素に結合
し、コルヒチンと同じ絶対立体配置を有するメチン基が
トロポロン環に結合しているか、あるいは−CH−CH2OR4
基であり、そのメチン基が５位の炭素及びトロポロン環
に結合し、絶対立体配置Ｓを有し； R3は炭素数が２〜６であり、１〜３個のハロゲン原子、
好ましくはフッ素又は塩素を有するアシル基であるか、
あるいは天然のアミノ酸からのアシル基であり、ここで
アミノ基は遊離であるか又はトリフルオロアセトアミド
もしくはベンズアミドとして保護されていることがで
き； R4は炭素数が４〜６のジカルボン酸のアシル残基、ある
いは天然のアミノ酸からのアシル残基であり、ここでア
ミノ基は遊離であるか又はトリフルオロアセトアミドも
しくはベンズアミドとして保護されていることができる
か、あるいはＤ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−
フコース又はＬ−ラムノースから成るグリコシド残基で
ある］ を有する。この場合、糖類はメラニン細胞、肝細胞、繊
維芽細胞のための走化性として働くか、あるいはこれら
はプロドラッグの特徴を誘導体に与える。
好ましい式１の化合物はＸが硫黄である化合物であ
る。
る。
R1及びR2は同一又は異なり、水素又はC1−C6アルキル
が好ましい。
が好ましい。
Ｙは上記で定義された式−CH2−CH−NHR3の基が好ま
しい。
しい。
本発明の生成物の製造のために、用いられる出発生成
物は天然物質であるコルヒチン（1;X＝O;R1＝R2＝Me;Y
＝CH2−CH−NHAc）、２−Ｏ−デメチルコルヒチン（1;X
＝O;R1＝H;R2＝Me;Y＝CH2−CH−NHAc）、コルヒコシド
（1;X＝O;R1＝Me;R2＝β−Ｄ−グルコース;Y＝CH2−CH
−NHAc）であり、それらは文献において既知の方法に従
って植物材料から回収することができる。これらの天然
物質は、やはり文献において既知の方法に従ってアルカ
リ溶液中でメチルメルカプタンで処理することにより対
応するチオ誘導体を与え、それがＸが硫黄である一般式
１の誘導体の製造のためのシントンとして用いられる。
物は天然物質であるコルヒチン（1;X＝O;R1＝R2＝Me;Y
＝CH2−CH−NHAc）、２−Ｏ−デメチルコルヒチン（1;X
＝O;R1＝H;R2＝Me;Y＝CH2−CH−NHAc）、コルヒコシド
（1;X＝O;R1＝Me;R2＝β−Ｄ−グルコース;Y＝CH2−CH
−NHAc）であり、それらは文献において既知の方法に従
って植物材料から回収することができる。これらの天然
物質は、やはり文献において既知の方法に従ってアルカ
リ溶液中でメチルメルカプタンで処理することにより対
応するチオ誘導体を与え、それがＸが硫黄である一般式
１の誘導体の製造のためのシントンとして用いられる。
R1及びR2がアルキル又はアシル基である一般式１の誘
導体の製造の場合、用いられる出発生成物は２又は３位
において脱メチル化されているコルヒチン又はチオコル
ヒチンシントンである。これらのシントンがフェノール
誘導化のための周知の方法を用いてアルキル化又はアシ
ル化に供される。同様に、R1又はR2がβ−Ｄ−グルコー
ス残基又は、４及び６位のヒドロキシルが脂肪族もしく
は芳香族アルデヒドとのケタールとして保護されている
β−Ｄ−グルコース残基である一般式１の誘導体は、２
又は３位において脱メチル化されているコルヒチン又は
チオコルヒチンシントンから製造される。これらのシン
トンが４及び６位のヒドロキシルを含むケタール基を含
有するα−ブロモ−テトラアセチル−Ｄ−グルコース又
は2,3−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−β−Ｄ−グルコー
スとの反応に供される（カナダ特許第956939号を参照さ
れたい）。文献に記載されている既知の方法により保護
アシル基を除去した後、本発明に従う２又は３位でグル
コシド化された誘導体が得られる。
導体の製造の場合、用いられる出発生成物は２又は３位
において脱メチル化されているコルヒチン又はチオコル
ヒチンシントンである。これらのシントンがフェノール
誘導化のための周知の方法を用いてアルキル化又はアシ
ル化に供される。同様に、R1又はR2がβ−Ｄ−グルコー
ス残基又は、４及び６位のヒドロキシルが脂肪族もしく
は芳香族アルデヒドとのケタールとして保護されている
β−Ｄ−グルコース残基である一般式１の誘導体は、２
又は３位において脱メチル化されているコルヒチン又は
チオコルヒチンシントンから製造される。これらのシン
トンが４及び６位のヒドロキシルを含むケタール基を含
有するα−ブロモ−テトラアセチル−Ｄ−グルコース又
は2,3−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−β−Ｄ−グルコー
スとの反応に供される（カナダ特許第956939号を参照さ
れたい）。文献に記載されている既知の方法により保護
アシル基を除去した後、本発明に従う２又は３位でグル
コシド化された誘導体が得られる。
Ｙが−CH2−CH−NH−R3基である式１の誘導体は、２
及び３位にメトキシ又はヒドロキシ基を有するコルヒチ
ン又はチオコルヒチンシントンを、酸触媒反応によりＮ
−脱アセチル化に供し、続いて１〜３個のフッ素又は塩
素原子を含有する酸反応性誘導体、あるいはそのアミノ
基が遊離であるか、又はトリフルオロアセチアミドもし
くはベンズアミドとして保護されていることができる天
然のアミノ酸を用いて第１アミノ部分をアシル化するこ
とにより製造される。それによりR3が上記で定義された
意味を有する式１の誘導体が製造される。Ｙが−CH−CH
2−OR4基である式１の誘導体は、２及び３位にメトキシ
又はヒドロキシ基を有するコルヒチン又はチオコルヒチ
ンシントンをＮ−脱アセチル化に供し、続いて亜硝酸ナ
トリウム及び酢酸で処理し、それがシクロヘプタン環を
縮環させ、Ｙ＝−CH−CH2OHである式１のシントンを生
成することにより得られる（J.Med.Chem.36,544,199
3）。得られる第１アルコール部分は、適切に活性化さ
れたジカルボン酸と、あるいはアミノ基が遊離である
か、又はトリフルオロアセトアミドもしくはベンズアミ
ドとして保護されていることができる活性化天然アミノ
酸と、あるいは反応性形態の糖類Ｄ−グルコース、Ｄ−
ガラクトース、Ｌ−フコース又はＬ−ラムノースとの反
応によりＹ＝CH−CH2OR4であり、R4が上記で定義された
意味を有する一般式１の誘導体を与える。
及び３位にメトキシ又はヒドロキシ基を有するコルヒチ
ン又はチオコルヒチンシントンを、酸触媒反応によりＮ
−脱アセチル化に供し、続いて１〜３個のフッ素又は塩
素原子を含有する酸反応性誘導体、あるいはそのアミノ
基が遊離であるか、又はトリフルオロアセチアミドもし
くはベンズアミドとして保護されていることができる天
然のアミノ酸を用いて第１アミノ部分をアシル化するこ
とにより製造される。それによりR3が上記で定義された
意味を有する式１の誘導体が製造される。Ｙが−CH−CH
2−OR4基である式１の誘導体は、２及び３位にメトキシ
又はヒドロキシ基を有するコルヒチン又はチオコルヒチ
ンシントンをＮ−脱アセチル化に供し、続いて亜硝酸ナ
トリウム及び酢酸で処理し、それがシクロヘプタン環を
縮環させ、Ｙ＝−CH−CH2OHである式１のシントンを生
成することにより得られる（J.Med.Chem.36,544,199
3）。得られる第１アルコール部分は、適切に活性化さ
れたジカルボン酸と、あるいはアミノ基が遊離である
か、又はトリフルオロアセトアミドもしくはベンズアミ
ドとして保護されていることができる活性化天然アミノ
酸と、あるいは反応性形態の糖類Ｄ−グルコース、Ｄ−
ガラクトース、Ｌ−フコース又はＬ−ラムノースとの反
応によりＹ＝CH−CH2OR4であり、R4が上記で定義された
意味を有する一般式１の誘導体を与える。
以下の表は、本発明のいくつかの誘導体の、腫瘍細胞
系への抗有糸分裂活性を示す。タキソール及びコルヒチ
ンが比較物質である。
系への抗有糸分裂活性を示す。タキソール及びコルヒチ
ンが比較物質である。
この表は、新規な誘導体が耐性細胞系に対する有意な
利点を有することを確証しており、それは細胞毒性薬剤
のための主な目的である。本発明の生成物は、薬剤の投
与に有用な製薬学的調剤中に挿入することができる。非
経口的、経口的、経皮的、表皮的投与のための調剤を簡
便に製造することができる。
利点を有することを確証しており、それは細胞毒性薬剤
のための主な目的である。本発明の生成物は、薬剤の投
与に有用な製薬学的調剤中に挿入することができる。非
経口的、経口的、経皮的、表皮的投与のための調剤を簡
便に製造することができる。
該調剤の製造に有用な賦形剤の中で、天然及び合成リ
ン脂質が非経口的、経皮的又は表皮的経路のためのリポ
ソーム形態（liposomial form）の製造に特に有用であ
ることがわかり；後者の２つの調剤は関節又は抹消静脈
炎症状態の処置に特に有用であり；該調剤は皮膚の上皮
腫及び皮膚高増殖状態（cutaneous hyperproliferative
condition）、例えば乾癬の局所的処置においても有用
である。特別な抗腫瘍分野の場合、リポソーム形態での
薬剤の投与を可能にするリン脂質の他に、活性成分と相
乗的に作用するいくつかの界面活性剤、例えばCremofor
m L50などのポリエトキシル化ひまし油、又はTweenなど
のポリソルベートが特に有用であることが判明した。腫
瘍学において、生成物は１〜100mg/m2の投薬量で用いら
れるが、抗炎症薬として投薬量は単位投薬当たり１〜20
mg、毎日１回からそれ以上の範囲である。該誘導体の大
部分を用いてバイアル、カプセル、クリームなどの製薬
学的調剤のすべてを製造することができる。
ン脂質が非経口的、経皮的又は表皮的経路のためのリポ
ソーム形態（liposomial form）の製造に特に有用であ
ることがわかり；後者の２つの調剤は関節又は抹消静脈
炎症状態の処置に特に有用であり；該調剤は皮膚の上皮
腫及び皮膚高増殖状態（cutaneous hyperproliferative
condition）、例えば乾癬の局所的処置においても有用
である。特別な抗腫瘍分野の場合、リポソーム形態での
薬剤の投与を可能にするリン脂質の他に、活性成分と相
乗的に作用するいくつかの界面活性剤、例えばCremofor
m L50などのポリエトキシル化ひまし油、又はTweenなど
のポリソルベートが特に有用であることが判明した。腫
瘍学において、生成物は１〜100mg/m2の投薬量で用いら
れるが、抗炎症薬として投薬量は単位投薬当たり１〜20
mg、毎日１回からそれ以上の範囲である。該誘導体の大
部分を用いてバイアル、カプセル、クリームなどの製薬
学的調剤のすべてを製造することができる。
以下の実施例は本発明をさらに例示するものである。
実施例Ｉ − Ｎ−デスアセチル−Ｎ−トリフルオロア
セチル−３−Ｏ−デメチル−３−Ｏ−シクロペンチル−
チオコルヒチン、化合物I Z（1;X＝S;R1＝Me;R2＝C5H9;
Y＝CH2CHNH−COCF3）の製造 20gの３−Ｏ−デメチルチオコルヒチン（1;X＝S;R1＝
Me;R2＝H;Y＝CH2CHNHAc）を300mlの20％硫酸に溶解し、
窒素雰囲気下に、100℃において36時間処理する。反応
混合物を中和し、かくして12gのＮ−デスアセチル−３
−Ｏ−デメチル−チオコルヒチン（1;X＝S;R1＝Me;R2＝
H;Y＝CH2CHNH2）を分離する。この生成物をアセトンに
溶解し、無水のNa2CO3の存在下で強く撹拌しながら３当
量の無水三フッ化酢酸と反応させる。２時間後、反応混
合物を濾過し、溶液を蒸発乾固させる。３−Ｏ−デメチ
ル−N,3−Ｏ−ビストリフルオロアセチルチオコルヒチ
ンを含む残留物をNH4Clを含有するメタノール中で加水
分解する。反応混合物を真空下で蒸発乾固させ、残留物
をアセトン中に取り上げる。アセトン溶液を濾過し、炭
酸ナトリウムの存在下で５当量のシクロペンチルブロミ
ドと共に８時間還流させる。塩を濾過し、溶液を蒸発乾
固させ、残留物を溶離剤として酢酸エチルを用いるシリ
カゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製する。
アセトン／ヘキサンからの結晶化により8.6gの生成物が
得られる、M+a m/z 523。
セチル−３−Ｏ−デメチル−３−Ｏ−シクロペンチル−
チオコルヒチン、化合物I Z（1;X＝S;R1＝Me;R2＝C5H9;
Y＝CH2CHNH−COCF3）の製造 20gの３−Ｏ−デメチルチオコルヒチン（1;X＝S;R1＝
Me;R2＝H;Y＝CH2CHNHAc）を300mlの20％硫酸に溶解し、
窒素雰囲気下に、100℃において36時間処理する。反応
混合物を中和し、かくして12gのＮ−デスアセチル−３
−Ｏ−デメチル−チオコルヒチン（1;X＝S;R1＝Me;R2＝
H;Y＝CH2CHNH2）を分離する。この生成物をアセトンに
溶解し、無水のNa2CO3の存在下で強く撹拌しながら３当
量の無水三フッ化酢酸と反応させる。２時間後、反応混
合物を濾過し、溶液を蒸発乾固させる。３−Ｏ−デメチ
ル−N,3−Ｏ−ビストリフルオロアセチルチオコルヒチ
ンを含む残留物をNH4Clを含有するメタノール中で加水
分解する。反応混合物を真空下で蒸発乾固させ、残留物
をアセトン中に取り上げる。アセトン溶液を濾過し、炭
酸ナトリウムの存在下で５当量のシクロペンチルブロミ
ドと共に８時間還流させる。塩を濾過し、溶液を蒸発乾
固させ、残留物を溶離剤として酢酸エチルを用いるシリ
カゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製する。
アセトン／ヘキサンからの結晶化により8.6gの生成物が
得られる、M+a m/z 523。
実施例II − Ｎ−デスアセチル−Ｎ−トリフルオロア
セチル−３−Ｏ−デメチル−３−Ｏ−イソプロピル−チ
オコルヒチン、化合物II Z（1;X＝S;R1＝Me;R2＝iPr;Y
＝CH2−CH−NHCOCF3）の製造 この誘導体の製造のために、試薬としてシクロペンチ
ルブロミドの代わりにイソプロピルブロミドを用い、実
施例Ｉの方法を繰り返す。粗反応生成物をシリカゲル上
で精製し、結晶化した後、7.6gの生成物が得られる、M+
a m/z 497。
セチル−３−Ｏ−デメチル−３−Ｏ−イソプロピル−チ
オコルヒチン、化合物II Z（1;X＝S;R1＝Me;R2＝iPr;Y
＝CH2−CH−NHCOCF3）の製造 この誘導体の製造のために、試薬としてシクロペンチ
ルブロミドの代わりにイソプロピルブロミドを用い、実
施例Ｉの方法を繰り返す。粗反応生成物をシリカゲル上
で精製し、結晶化した後、7.6gの生成物が得られる、M+
a m/z 497。
実施例III − Ｎ−デスアセチル−Ｎ−トリフルオロ
アセチルチオコルヒコシド、化合物III Z（1;X＝S;R1＝
Me;R2＝β−Ｄ−グルコシル;Y＝CH2−CH−NHCOCF3）の
製造 10gのＮ−デスアセチル−チオコルヒコシド（1;X＝S;
R1＝Me;R2＝β−Ｄ−グルコース;Y＝CH2−CH−NH2）を
アセトンに溶解し、10℃において３当量の三フッ化酢酸
無水物で２時間処理する。混合物を蒸発乾固させ、残留
物をイソプロパノールから、続いてエタノールから結晶
化させる。8.5gの生成物が得られる、M+a m/z 617。
アセチルチオコルヒコシド、化合物III Z（1;X＝S;R1＝
Me;R2＝β−Ｄ−グルコシル;Y＝CH2−CH−NHCOCF3）の
製造 10gのＮ−デスアセチル−チオコルヒコシド（1;X＝S;
R1＝Me;R2＝β−Ｄ−グルコース;Y＝CH2−CH−NH2）を
アセトンに溶解し、10℃において３当量の三フッ化酢酸
無水物で２時間処理する。混合物を蒸発乾固させ、残留
物をイソプロパノールから、続いてエタノールから結晶
化させる。8.5gの生成物が得られる、M+a m/z 617。
実施例IV − Ｎ−（Ｎ−トリフルオロアセチル−α−
フェニルグリシル）−デスアセチルチオコルヒチン、化
合物IV Z（1;X＝S;R1＝R2＝Me;Y＝CH2−CH−NH−CO−CH
（NHCOCF3）Ph）の製造 400mgのＮ−デスアセチル−チオコルヒチン（1;X＝S;
R1＝R2＝Me;Y＝CH2−CH−NH2）（1.07ミリモル）を265m
g（1.07ミリモル）のＬ−Ｎ−トリフルオロ−アセチル
−α−フェニル−グリシンと共に10mlのメチレンクロリ
ドに窒素雰囲気下で溶解する。溶液に221mg（1.07ミリ
モル）のN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミドを加
え、試薬が消失するまで撹拌する。反応混合物を−30℃
に冷却し、濾過して沈澱した尿素を除去する。クロロメ
チレン溶液を濃縮し、メチレンクロリド／メタノールの
98:2混合物を用いて溶離するシリカゲル上の濾過により
精製する。メチレンクロリド／エチルエーテルから結晶
化すると、350mgの生成物が得られる、M+a m/z 602。
フェニルグリシル）−デスアセチルチオコルヒチン、化
合物IV Z（1;X＝S;R1＝R2＝Me;Y＝CH2−CH−NH−CO−CH
（NHCOCF3）Ph）の製造 400mgのＮ−デスアセチル−チオコルヒチン（1;X＝S;
R1＝R2＝Me;Y＝CH2−CH−NH2）（1.07ミリモル）を265m
g（1.07ミリモル）のＬ−Ｎ−トリフルオロ−アセチル
−α−フェニル−グリシンと共に10mlのメチレンクロリ
ドに窒素雰囲気下で溶解する。溶液に221mg（1.07ミリ
モル）のN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミドを加
え、試薬が消失するまで撹拌する。反応混合物を−30℃
に冷却し、濾過して沈澱した尿素を除去する。クロロメ
チレン溶液を濃縮し、メチレンクロリド／メタノールの
98:2混合物を用いて溶離するシリカゲル上の濾過により
精製する。メチレンクロリド／エチルエーテルから結晶
化すると、350mgの生成物が得られる、M+a m/z 602。
実施例Ｖ − Ｎ−（Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−
アラニル）−デスアセチルチオコルヒチン、化合物V Z
（1;X＝S;R1＝R2＝Me;Y＝CH2−CH−NH−CO−CH（NHCOCF
3）CH3）の製造 400mgのＮ−デスアセチル−チオコルヒチン（1.07ミ
リモル）を10mlのメチレンクロリド中で、及び窒素雰囲
気下に１当量のＮ−トリフルオロアセチル−Ｌ−アラニ
ン及び１当量のN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド
で試薬が消失するまで処理する。反応混合物を−30℃に
冷却し、濾過して沈澱した尿素を除去する。クロロメチ
レン溶液を濃縮し、メチレンクロリド／メタノールの9
8:2混合物を用いて溶離するシリカゲル上の濾過により
精製する。メチレンクロリド／エチルエーテルから結晶
化すると、94mgの生成物が得られる、M+a m/z 540。
アラニル）−デスアセチルチオコルヒチン、化合物V Z
（1;X＝S;R1＝R2＝Me;Y＝CH2−CH−NH−CO−CH（NHCOCF
3）CH3）の製造 400mgのＮ−デスアセチル−チオコルヒチン（1.07ミ
リモル）を10mlのメチレンクロリド中で、及び窒素雰囲
気下に１当量のＮ−トリフルオロアセチル−Ｌ−アラニ
ン及び１当量のN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド
で試薬が消失するまで処理する。反応混合物を−30℃に
冷却し、濾過して沈澱した尿素を除去する。クロロメチ
レン溶液を濃縮し、メチレンクロリド／メタノールの9
8:2混合物を用いて溶離するシリカゲル上の濾過により
精製する。メチレンクロリド／エチルエーテルから結晶
化すると、94mgの生成物が得られる、M+a m/z 540。
実施例VI − Ｎ−（Ｎ−トリフルオロアセチルメチオ
ニル）−デスアセチルチオコルヒチン、化合物VI Z（1;
X＝S;R1＝R2＝Me;Y＝CH2−CH−NHCO−CH（NHCOCF3）CH2
−CH2−SMe）の製造 Ｎ−トリフルオロアセチルメチオニンを反応させて実
施例IVの方法を繰り返す。分別結晶化により、反応残留
物をクロマトグラフィー精製すると、400mgのＮ−デス
アセチルチオコルヒチンから84mgの生成物が得られる、
M+a m/z 600。
ニル）−デスアセチルチオコルヒチン、化合物VI Z（1;
X＝S;R1＝R2＝Me;Y＝CH2−CH−NHCO−CH（NHCOCF3）CH2
−CH2−SMe）の製造 Ｎ−トリフルオロアセチルメチオニンを反応させて実
施例IVの方法を繰り返す。分別結晶化により、反応残留
物をクロマトグラフィー精製すると、400mgのＮ−デス
アセチルチオコルヒチンから84mgの生成物が得られる、
M+a m/z 600。
実施例VII − Ｎ−（α−フェニルグリシル）デスア
セチルチオコルヒチン、化合物VII Z（1;X＝S;R1＝R2＝
Me;Y＝CH2−CH−NHCO−CHNH2−Ph）の製造 400mgの実施例IVで得た生成物を120mgの炭酸カリウム
の存在下で5mlの50％アセトンに溶解し、撹拌しながら6
0℃に５時間加熱する。反応混合物を冷却し、NaClを飽
和させ、クロロホルムで抽出する。有機相を無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、次いで濃縮乾固させ、残留物を
メチレンクロリド／メタノールの98:2混合物を用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフィーにかける。160mgの生
成物が得られる、M+a m/z 506。
セチルチオコルヒチン、化合物VII Z（1;X＝S;R1＝R2＝
Me;Y＝CH2−CH−NHCO−CHNH2−Ph）の製造 400mgの実施例IVで得た生成物を120mgの炭酸カリウム
の存在下で5mlの50％アセトンに溶解し、撹拌しながら6
0℃に５時間加熱する。反応混合物を冷却し、NaClを飽
和させ、クロロホルムで抽出する。有機相を無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、次いで濃縮乾固させ、残留物を
メチレンクロリド／メタノールの98:2混合物を用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフィーにかける。160mgの生
成物が得られる、M+a m/z 506。
実施例VIII − Ｎ−デスアセチル−Ｎ−トリフルオロ
アセチル−３−Ｏ−デメチル−３−Ｏ−キシメニニルチ
オコルヒチン、化合物VIII Z（1;X＝S;R1＝Me;R2＝CO
（CH2）7C≡Ｃ−CH＝CH−（CH2）5CH3;Y＝CH2−CH−NH
−CO−CF3）の製造 500mgのＮ−デスアセチル−Ｎ−トリフルオロアセチ
ル−３−Ｏ−デメチルチオコルヒチン（1;X＝S;R1＝Me;
R2＝H;Y＝CH2CH−NHCOCF3）を2.5mlのピリジンに溶解
し、０℃において500mgのキシメニン酸クロリドを加え
る。反応混合物を室温で終夜放置し、次いで氷上に注
ぐ。得られる沈澱を分離し、アセトン／ヘキサンから結
晶化させる、M+a m/z 715。
アセチル−３−Ｏ−デメチル−３−Ｏ−キシメニニルチ
オコルヒチン、化合物VIII Z（1;X＝S;R1＝Me;R2＝CO
（CH2）7C≡Ｃ−CH＝CH−（CH2）5CH3;Y＝CH2−CH−NH
−CO−CF3）の製造 500mgのＮ−デスアセチル−Ｎ−トリフルオロアセチ
ル−３−Ｏ−デメチルチオコルヒチン（1;X＝S;R1＝Me;
R2＝H;Y＝CH2CH−NHCOCF3）を2.5mlのピリジンに溶解
し、０℃において500mgのキシメニン酸クロリドを加え
る。反応混合物を室温で終夜放置し、次いで氷上に注
ぐ。得られる沈澱を分離し、アセトン／ヘキサンから結
晶化させる、M+a m/z 715。
実施例IX − 5,6−ジヒドロ−６（Ｓ）−［（β−Ｄ
−グルコピラノシルオキシ）メチル］−1,2,3−トリメ
トキシ−９−（メチルチオ）−8H−シクロヘプタ［ａ］
ナフタレン−８−オン、化合物IX Z（1;X＝S;R1＝R2＝M
e;Y＝CH−CH2−β−Ｄ−グルコース）の製造 J.Med.Chem.,36,544,1993に記載の方法に従って10gの
Ｎ−デスアセチルチオコルヒチンを硝酸ナトリウムで処
理し、4gの5,6−ジヒドロ−６（Ｓ）−（ヒドロキシメ
チル）−1,2,3−トリメトキシ−９−メチルチオ−8H−
シクロヘプタ［ａ］ナフタレン−８−オンを得る。得ら
れる生成物を還流下において、アセトニトリル中で85g
のシアン化水銀の存在下に、26gのα−ブロモテトラア
セチルグルコースで12時間処理する。塩を濾過し、溶液
を蒸発乾固させ、70％アセトンを用いて取り上げ、15％
炭酸ナトリウムで２時間処理する。混合物を中和させ、
酢酸エチルで抽出し、シリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにかけ、メチレンクロリド−エタノールの9:1混合物
を用いて溶離させる。2.1gの生成物が得られる、M+a m/
z 536。
−グルコピラノシルオキシ）メチル］−1,2,3−トリメ
トキシ−９−（メチルチオ）−8H−シクロヘプタ［ａ］
ナフタレン−８−オン、化合物IX Z（1;X＝S;R1＝R2＝M
e;Y＝CH−CH2−β−Ｄ−グルコース）の製造 J.Med.Chem.,36,544,1993に記載の方法に従って10gの
Ｎ−デスアセチルチオコルヒチンを硝酸ナトリウムで処
理し、4gの5,6−ジヒドロ−６（Ｓ）−（ヒドロキシメ
チル）−1,2,3−トリメトキシ−９−メチルチオ−8H−
シクロヘプタ［ａ］ナフタレン−８−オンを得る。得ら
れる生成物を還流下において、アセトニトリル中で85g
のシアン化水銀の存在下に、26gのα−ブロモテトラア
セチルグルコースで12時間処理する。塩を濾過し、溶液
を蒸発乾固させ、70％アセトンを用いて取り上げ、15％
炭酸ナトリウムで２時間処理する。混合物を中和させ、
酢酸エチルで抽出し、シリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにかけ、メチレンクロリド−エタノールの9:1混合物
を用いて溶離させる。2.1gの生成物が得られる、M+a m/
z 536。
実施例Ｘ − 5,6−ジヒドロ−６（Ｓ）−（ヒドロキ
シメチル）−1,2,3−トリメトキシ−９−（メチルチ
オ）−8H−シクロヘプタ［ａ］ナフタレン−８−オン
コハク酸エステル、化合物X Z（1;X＝S;R1＝R2＝Me;Y＝
CH−CH2−OCOCH2CH2CO2H）の製造 10gのＮ−デスアセチルチオコルヒチンを実施例IXに
おける通りに処理する。得られるナフタレン−８−オン
をピリジンに溶解し、還流下で過剰の無水コハク酸を用
いて24時間処理する。反応混合物を冷却し、豊富な水中
に注ぎ、メチレンクロリドで抽出する。有機相を小容積
に濃縮し、シリカゲル上で精製し、メチレンクロリド−
水−メタノールの70:30:5混合物を用いて溶離する。メ
タノールからの結晶化の後、7gの生成物が得られる、M+
a m/z 474。
シメチル）−1,2,3−トリメトキシ−９−（メチルチ
オ）−8H−シクロヘプタ［ａ］ナフタレン−８−オン
コハク酸エステル、化合物X Z（1;X＝S;R1＝R2＝Me;Y＝
CH−CH2−OCOCH2CH2CO2H）の製造 10gのＮ−デスアセチルチオコルヒチンを実施例IXに
おける通りに処理する。得られるナフタレン−８−オン
をピリジンに溶解し、還流下で過剰の無水コハク酸を用
いて24時間処理する。反応混合物を冷却し、豊富な水中
に注ぎ、メチレンクロリドで抽出する。有機相を小容積
に濃縮し、シリカゲル上で精製し、メチレンクロリド−
水−メタノールの70:30:5混合物を用いて溶離する。メ
タノールからの結晶化の後、7gの生成物が得られる、M+
a m/z 474。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/135 Ａ６１Ｋ 31/135 31/165 31/165 31/645 31/645 31/70 31/70 Ｃ０７Ｃ 67/08 Ｃ０７Ｃ 67/08 69/42 69/42 69/44 69/44 233/32 233/32 323/22 323/22 323/41 323/41 323/60 323/60 Ｃ０７Ｈ 15/248 Ｃ０７Ｈ 15/248 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 69/40 - 69/44 C07C 233/32 C07C 323/22 - 323/41 A61K 31/12 - 31/70 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ)
Claims (8)
- 【請求項１】一般式１ ［式中、 Ｘは酸素又は硫黄原子であることができ； R1及びR2は同一又は異なることができ、炭素数が１〜６
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基又はシクロアルキ
ル基；又は炭素数が16〜22の飽和もしくは不飽和アシル
基、あるいはβ−Ｄ−グルコース残基そのまま又は４位
及び６位のヒドロキシルが脂肪族もしくは芳香族もしく
は複素芳香族アルデヒドとのケタールとして保護されて
いるβ−Ｄ−グルコース残基であり;Yは−CH2−CH−NH
−R3基であり、そのメチレン基が５位の炭素に結合し、
コルヒチンと同じ絶対立体配置を有するメチン基がトロ
ポロン環に結合しているか、あるいは−CH−CH2−OR4基
であり、そのメチン基が５位の炭素及びトロポロン環に
結合し、絶対立体配置Ｓを有し； R3は炭素数が２〜６であり、１〜３個のハロゲン原子、
好ましくはフッ素又は塩素を有するアシル基であるか、
あるいは天然のアミノ酸からのアシル基であり、ここで
アミノ基は遊離であるか、又はトリフルオロアセトアミ
ドもしくはベンズアミドとして保護されていることがで
き、但しR1及びR2がメチルであり、Ｘが酸素又は硫黄原
子である場合、R3は−COCH2F、−COCH2Cl、−COCH2Br、
−COCH2Iではなく； R1及びR2がメチルであり、Ｘが酸素原子である場合、R3
は−COCl3、−COCHCl2、−COCHF2、−COCH2CHClCH3;−C
OCH2CH2CHBrCH3ではなく； R4は炭素数が４〜６のジカルボン酸のアシル残基、ある
いは天然のアミノ酸からのアシル残基であり、ここでア
ミノ基は遊離であるか又はトリフルオロアセトアミドも
しくはベンズアミドとして保護されていることができる
か、あるいはＤ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−
フコース又はＬ−ラムノースから成るグリコシド残基で
ある］ の化合物。 - 【請求項２】Ｘが硫黄である請求の範囲第１項に記載の
化合物。 - 【請求項３】Ｘが酸素である請求の範囲第１項に記載の
化合物。 - 【請求項４】R1及びR2が同一又は異なり、炭素数が１〜
６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基又はシクロアル
キル基である請求の範囲第２又は３項に記載の化合物。 - 【請求項５】Ｙが請求の範囲第１項に定義されている式
−CH2−CH−NH−R3の基である請求の範囲第１〜４項の
いずれか１つに記載の化合物。 - 【請求項６】コルヒチン、２−Ｏ−デメチルコルヒチ
ン、３−Ｏ−デメチルコルヒチン、コルヒコシドを以下
の反応の１つ又はそれ以上： ａ）アルカリ溶液中におけるメチルメルカプタンとの反
応； ｂ）フェノール基のアルキル化、アシル化又はグリコシ
ル化； ｃ）酸触媒反応によるＮ−脱アセチル化及び、続く第１
アミノ官能基の、R3が請求の範囲第１項において定義さ
れた通りであるR3−COOH又はその誘導体を用いるアシル
化； ｄ）Ｎ−脱アセチル化、それに次ぐＹがＹ−CH−CH2OH
である式１の化合物を与える亜硝酸ナトリウム及び酢酸
を用いる処理、ならびに続くアミノ酸のジカルボン酸の
誘導体、又はＤ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−
フコース、Ｌ−ラムノースの反応性誘導体との反応に供
することを含む請求の範囲第１〜５項の化合物の製造
法。 - 【請求項７】請求の範囲第１〜５項の化合物を活性成分
として、適当な担体、特に天然又は合成リン脂質と混合
して含有する製薬学的組成物。 - 【請求項８】抗増殖、抗腫瘍及び抗炎症活性を有する薬
剤の製造のための請求の範囲第１〜５項の化合物の利
用。
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