RU2163241C2 - Производные колхицина и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Производные колхицина и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2163241C2
RU2163241C2 RU98101248/04A RU98101248A RU2163241C2 RU 2163241 C2 RU2163241 C2 RU 2163241C2 RU 98101248/04 A RU98101248/04 A RU 98101248/04A RU 98101248 A RU98101248 A RU 98101248A RU 2163241 C2 RU2163241 C2 RU 2163241C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
deacetyl
group
colchicine
compounds
derivatives
Prior art date
Application number
RU98101248/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98101248A (ru
Inventor
Бомбарделли Эзио
Габетта Бруно
Original Assignee
Индена С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Индена С.П.А. filed Critical Индена С.П.А.
Publication of RU98101248A publication Critical patent/RU98101248A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2163241C2 publication Critical patent/RU2163241C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/248—Colchicine radicals, e.g. colchicosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/32—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/34—Benzoheptalenes; Hydrogenated benzoheptalenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Производные колхицина формулы I, где R - метоксильная или тиометильная группа; R1 - ацилоксигруппа полиненасыщенных жирных кислот от C16 до C22, неразветвленный, разветвленный или циклический O-алкил C1-6, насыщенный или ненасыщенный; R2 - C1-6-галогеналкильная группа, при условии, что когда R2 - C1-галогеналкильная группа, R1 отличается от метокси, проявляют цитотоксическую активность. Продукты по данному изобретению отличаются от продуктов известного уровня техники высокой активностью, более низкой токсичностью и более высоким терапевтическим индексом. 2 с. и 3 з.п. ф-лы. 1 табл.

Description

Изобретение относится к новым производным колхицина, имеющим антипролиферативную, противоопухолевую, противовоспалительную и релаксирующую мышцы активность, способам их получения и содержащим их фармацевтическим готовым препаративным формам.
Колхицин является известным псевдоалкалоидом, широко используемым в течение очень долгого времени в терапии для лечения подагры, - патологии, на которую он действует очень быстро и специфически, несмотря на то, что его следует использовать в течение короткого времени вследствие его токсичности. Производное колхицина, а именно тиоколхикозид, широко применяют для лечения контрактур и воспалительных состояний скелетных мышц. Кроме того, колхицин является очень сильным, препятствующим росту опухолевых клеток средством, которое действует, блокируя образование митотической веретенообразной структуры во время деления клеток; этот последний аспект был исследован тщательно для любой антинеопластической (противоопухолевой) активности, и для этой цели было получено большое число производных колхицина. Колхицин, как таковой, и ряд его производных нельзя использовать клинически вследствие их высокой токсичности и, следовательно, их неприемлемого соотношения риск/польза. Только одно производное колхицина, демеколцин, используют до некоторой степени в онкологии для лечения некоторых форм лейкемии. Продукты по данному изобретению отличаются от продуктов известного уровня техники высокой активностью, более низкой токсичностью и более высоким терапевтическим индексом. Более конкретно, в исследования неоплазии были сосредоточены на поиске продуктов, имеющих, кроме обычной цитотоксичности цитотоксичность, нацеленную на клеточные линии, устойчивые к известным, обычным антибластическим лекарственным средствам, препятствующим росту опухолевых клеток.
Производные по настоящему изобретению имеют формулу
Figure 00000003

где R представляет метоксильную или тиометильную группу; R представляет гидрокси; β-D-глюкопиранозилокси - остаток; β-D-глюкопиранозилокси-остаток, кетализированный у гидроксилов 4' и 6' алифатическими или ароматическими альдегидами; 6-дезоксигалактопиранозилокси - остаток; ацилоксигруппа полиненасыщенных жирных кислот от C16 до C22; неразветвленный, разветвленный или циклический O-алкил C1-C6, насыщенный или ненасыщенный; и R2 представляет C1-C6-галогеналкильную группу.
Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, у которых R1 представляет метоксигруппу, β-D-глюкопиранилокси-остаток, необязательно кетализирован у 4'- и 6'-гидроксилов ароматическими или алифатическими альдегидами, например 2- или 3-тиеналем, или ксименоилоксигруппа.
R2 предпочтительно представляет трифторметил, пентафторэтил или гептафторпропил.
Соединения I получают из природных соединений колхицина и тиоколхицина (формула I, R1 = -OCH3, R2 = CH3 R = -OCH3 или -SCH3 соответственно) или из их соответствующих производных, гликозилированных по гидроксилу в положении 3, а также из их N-формил-N-деацетилпроизводных.
Гидролиз этих природных соединений водными растворами сильных минеральных кислот делает возможным селективное получение, при изменении температуры и времени реакции, соответствующих N-деацетил- и 3-деметил-N-деацетилпроизводных, которые можно затем подвергнуть обычным реакциям N-ацилирования и алкилирования или ацилирования по гидроксигруппе в положении 3.
В случае тиоколхицина гидролиз галогеноводородными кислотами или, более предпочтительно, серной кислотой (20% H2SO4- 120 час) позволяет получить N-деацетилтио-колхицин и 3-деметил-N-деацетилтиоколхицин почти с количественными выходами.
Соединения по данному изобретению имеют необычную противоопухолевую активность.
Таблица показывает антимитотическую активность соединений по настоящему изобретению, на культивированном эксплантате опухоли молочной железы по сравнению с колхицином и Таксолом.
Эта таблица свидетельствует о том, что соединение по данному изобретению имеет существенные преимущества по воздействию на устойчивые клеточные линии, которые в настоящее время рассматриваются в качестве основной мишени для цитотоксических лекарственных средств.
Кроме того, продукты по данному изобретению имеют противовоспалительную и релаксирующую мышцы активность, и их можно вводить в фармацевтические готовые препаративные формы, которые можно использовать для введения лекарственного средства для указанной патологии. Готовые препаративные формы для внутривенного, перорального, чрескожного, накожного введений можно получить подходящим способом.
Доказано, что среди наполнителей, которые можно использовать для получения этих готовых препаративных форм, природные и синтетические фосфолипиды особенно полезны для получения липосомных форм для парентеральных, внутривенных и/или местных путей введения. Выяснилось, что такие же готовые препаративные формы можно использовать при местном лечении кожных эпителиом и кожных гиперпролиферативных состояний, таких как псориаз. Оказывается, что в специфической противоопухолевой области кроме фосфолипидов, которые позволяют вводить лекарственное средство в липосомной форме, особенно полезны некоторые поверхностно-активные вещества, такие как полиэтоксилированные касторовые масла или полисорбаты, действующие синергитически с активным ингредиентом. Действующее начало предпочтительно измельчают до микронных размеров, пока соединение не будет растворяться в воде. В онкологии эти продукты используют при дозах от 1 до 100 мг/м2.
Следующие примеры далее иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример I
Получение N-деацетил-N-пентафторпропионилтиоколхицина (Соединение I; R = -SCH3, R1 = -OCH3, R2= -CF2-CF3).
20 г тиоколхицина растворяют в 300 мл 20% серной кислоты и нагревают в атмосфере азота в течение 36 час при 100oC, реакционную смесь подщелачивают до pH 8, для выделения 15 г N-деацетилтиоколхицина. Этот продукт растворяют в ацетоне и в присутствии безводного Na2CO3 подвергают реакции с 1,5 эквивалента перфторпропионового ангидрида при сильном перемешивании; через 2 часа реакционную смесь фильтруют и растворитель выпаривают. Масляный остаток растворяют в метаноле, из которого N-деацетил-N-пентафторпропионилтиоколхицин выделяют кристаллизацией.
Пример II
Получение N-деацетил-N-пентафторпропионил-3-O-кси-меноилтиоколхицина. (Соединение II, R = -SCH3; R1 = -O-ксименоил, R2 = -CF2-CF3)
20 г тиоколхикозида растворяют в 300 мл 20% серной кислоты и весь раствор нагревают в атмосфере азота 36 час при 100oC; из реакционной смеси выделяют 12 г N-деацетил- 3-O-деметилтиоколхицина.
Этот продукт растворяют в ацетоне и в присутствии безводного Na2CO3 подвергают реакции с 3 эквивалентами перфторпропионового ангидрида при сильном перемешивании; через 2 часа реакционную смесь фильтруют и растворитель и избыток реагента удаляют в вакууме. Остаток, состоящий из N-деацетил-N-пентафторпропионил-3-O-деметил-3-O-пентафторпропионата, растворяют в метаноле, содержащем NH4Cl, контролируя гидролиз сложного эфира фенола тонкослойной хроматографией (смесь толуол/этилацетат, 1:1); растворитель выпаривают в вакууме досуха и остаток растворяют в ацетоне, отделяя нерастворимые компоненты фильтрованием. Раствор в ацетоне концентрируют досуха и остаток растворяют в 100 мл пиридина; этот раствор охлаждают до 0oC и добавляют 2 экв. хлорангидрида ксимениновой кислоты при сильном перемешивании. Реакционную смесь оставляют стоять в течение ночи и затем выливают в 500 г льда. Образованную водную суспензию экстрагируют три раза 500 мл метиленхлорида. Органическую фазу промывают водой, затем разбавленным раствором соляной кислоты и снова водой. Органическую фазу сушат над Na2SO4 и концентрируют досуха. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетат/изопропиловый эфир, получая 27 г N-деацетил-N-пентафторпропионил-3-O-ксименоил-тиоколхицина.
Пример III
Получение N-деацетил-N-пентафторпропионил-3-O-деметил-3-O-циклопентилтиоколхицина. (Соединение III, R = -SCH3, R1 =-O-циклопентенил, R2 = CF2-CF3).
20 г тиоколхикозида растворяют в 300 мл 20% серной кислоты и смесь нагревают в атмосфере азота в течение 36 часов при 100oC; из реакционной смеси отделяется 12 г N-деацетил-3-O-деметилтиоколхицина.
Этот продукт растворяют в ацетоне в присутствии безводного Na2CO3, подвергают реакции с 3 эквивалентами перфторпропионового ангидрида при сильном перемешивании; через 2 часа реакционную смесь фильтруют и растворитель и избыток реагента удаляют в вакууме. Остаток, состоящий из N-деацетил-N-пентафторпропионил-3-O-деметил-3-O-пентафторпропионата растворяют в метаноле, содержащем NH4Cl, контролируя гидролиз сложного эфира фенола тонкослойной хроматографией (смесь толуол/этилацетат, 1:1); растворитель выпаривают в вакууме досуха и остаток растворяют в ацетоне, отфильтровывая нерастворимую часть. К раствору в ацетоне - добавляют Na2CO3 и 5 эквивалентов (относительно исходного продукта) циклопентилбромида. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 час, контролируя алкилирование тонкослойной хроматографией. Когда реакция завершается, соль отделяют фильтрованием и растворитель перегоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с сидикагелем, используя этилацетат в качестве элюента. Фракции, содержащие целевой продукт, собирают, растворитель удаляют и продукт кристаллизуют из смеси ацетон/гексан. Получают 9,2 г N-деацетил-N-пентафторпропионил-3- O-циклопентенилтиоколхицина.
Пример IV
Получение N-деацетил-N-гептафторбутироилтиоколхицина
(Соединение IV R =-SCH3, R1 =-OCH3, R2 =-CF2-CF2-CF3).
10 г N-деацетилтиоколхицина растворяют в 150 мл безводного ацетона в присутствии Na2CO3 и обрабатывают при комнатной температуре 1,5 экв ангидрида гептафтормасляной кислоты. Na2CO3 и растворитель удаляют и остаток очищают изопропиловым эфиром, получая 12,5 г N-деацетил-N-гептафторбутироилтиоколхицина.
Пример V
Получение N-деацетил-N-пентафторпропионил-3-O- изопропилтиоколхицина. (R =-SCH3, R1 =-O-изопропил, R2 =-CF2-CF3).
Для получения этого производного повторяют методики примера III, используя изопропилбромид в качестве реагента. После очистки сырого продукта реакции на силикагеле и кристаллизации получают 7,6 г N-деацетил-N-пентафторпропионил-3-O-изопропилтиоколхицина, имеющего спектроскопические характеристики, соответствующие целевой молекуле.

Claims (5)

1. Производные колхицина формулы I
Figure 00000004

где R - метоксильная или тиометильная группа;
R1 - ацилоксигруппа полиненасыщенных жирных кислот от C16 до C22, неразветвленный, разветвленный или циклический О-алкил C1 - C6, насыщенный или ненасыщенный;
R2 - C1 - C6-галогеналкильная группа при условии, что когда R2 - C1-галогеналкильная группа, R1 отличается от метокси.
2. Соединения по п.1, представляющие N-деацетил-N-пентафторпропионилтиоколхицин; N-деацетил-N-пентафторпропионил-3-О-ксименоилтиоколхицин; N-деацетил-N-пентафторпропионил-3-О-деметил-3-О-циклопентенилтиоколхицин; N-деацетил-N-гептафторбутироилтиоколхицин; N-деацетил-N-пентафторпропионил-3-О-изопропилтиоколхицин.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая цитотоксической активностью, содержащая активный ингредиент в смеси с подходящими носителями или наполнителями, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединение по п.1.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что активный ингредиент находится в виде липосом.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что в качестве наполнителя используют поверхностно-активные вещества, выбранные из полиэтоксилированных касторовых масел и полисорбатов.
RU98101248/04A 1995-06-27 1996-06-21 Производные колхицина и фармацевтическая композиция на их основе RU2163241C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT95MI001367A IT1276996B1 (it) 1995-06-27 1995-06-27 Derivati della colchicina, loro uso e formulazioni che li contengono
ITMI95A001367 1995-06-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98101248A RU98101248A (ru) 1999-11-10
RU2163241C2 true RU2163241C2 (ru) 2001-02-20

Family

ID=11371873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98101248/04A RU2163241C2 (ru) 1995-06-27 1996-06-21 Производные колхицина и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5880160A (ru)
EP (1) EP0840738B1 (ru)
JP (1) JP3130050B2 (ru)
KR (1) KR100379991B1 (ru)
CN (1) CN1091446C (ru)
AT (1) ATE212033T1 (ru)
AU (1) AU717082B2 (ru)
CA (1) CA2225284C (ru)
DE (1) DE69618600T2 (ru)
DK (1) DK0840738T3 (ru)
ES (1) ES2171691T3 (ru)
HK (1) HK1009138A1 (ru)
HU (1) HU223103B1 (ru)
IT (1) IT1276996B1 (ru)
NO (1) NO310875B1 (ru)
PL (1) PL186770B1 (ru)
PT (1) PT840738E (ru)
RU (1) RU2163241C2 (ru)
WO (1) WO1997001570A1 (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2759587B1 (fr) * 1997-02-20 1999-03-19 Synthelabo Composition pharmaceutique pour l'administration buccale de thiocolchicoside
IT1291550B1 (it) * 1997-04-11 1999-01-11 Indena Spa Derivati della colchicina e della tiocolchicina ad attivita' antinfiammatoria e miorilassante
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
FR2774290B1 (fr) * 1998-02-05 2000-06-16 Synthelabo Composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale de thiocolchicoside
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
US6399093B1 (en) 1999-05-19 2002-06-04 Advanced Medical Instruments Method and composition to treat musculoskeletal disorders
IT1318401B1 (it) * 2000-03-17 2003-08-25 Indena Spa Derivati di n-desacetiltiocolchicina e composizioni farmaceutiche cheli contengono.
CN1255391C (zh) * 2000-07-07 2006-05-10 安吉奥金尼药品有限公司 作为血管破坏剂的colchinol衍生物
US6624317B1 (en) 2000-09-25 2003-09-23 The University Of North Carolina At Chapel Hill Taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents
JP2004529204A (ja) * 2001-05-28 2004-09-24 ケムテック、リサーチ、インコーポレーション 新規なアルカロイド誘導体及びこれを含有する医薬組成物
US6825236B2 (en) * 2003-04-14 2004-11-30 California Pacific Medical Center Colchicine derivatives
ITMI20031144A1 (it) * 2003-06-06 2004-12-07 Indena Spa Analoghi del colchicoside.
CN100393698C (zh) * 2003-06-25 2008-06-11 第一药品(株) 三环衍生物或其药学上可接受的盐、其制备以及包含它们的药物组合物
CN100341422C (zh) * 2003-11-03 2007-10-10 李精华 降低鲜黄花菜中秋水仙碱含量的方法
TR200708925A1 (tr) * 2007-12-26 2009-07-21 Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ Kontrollü salım sağlayan flurbiprofen ve kas gevşetici kombinasyonları
EP2435403A4 (en) * 2009-05-27 2015-04-01 Takeda Pharmaceuticals Usa Inc THIOCOLCHICINE DERIVATIVES AND MANUFACTURING AND USE METHOD THEREFOR
ES2745255T3 (es) 2009-08-26 2020-02-28 Alberta Health Services Derivados de colchicina novedosos, métodos y usos de los mismos
US20110178180A1 (en) * 2010-01-18 2011-07-21 Kurt Nielsen Deuterium-enriched colchicine, thiocolchicine, and derivatives thereof; methods of preparation; and use thereof
WO2011102668A2 (ko) * 2010-02-18 2011-08-25 Han Duck Jong 콜키친 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR101130754B1 (ko) * 2010-06-25 2012-03-28 제일약품주식회사 난용성 트리사이클릭 유도체 화합물의 용해도가 향상된 약학적 조성물

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3120583B2 (ja) * 1992-08-25 2000-12-25 株式会社デンソー 高周波増幅器の安定化回路
US5426224A (en) * 1993-03-18 1995-06-20 The University Of North Carolina At Chapel Hill Mammalian DNA topoisomerase II inhibitor and method

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Med. Chem. Vol. 34, 1991, p.3334-3338. LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE. Vol.758, 1972, p.185-189. *

Also Published As

Publication number Publication date
US5880160A (en) 1999-03-09
AU717082B2 (en) 2000-03-16
DE69618600D1 (de) 2002-02-21
CN1091446C (zh) 2002-09-25
DK0840738T3 (da) 2002-05-06
NO310875B1 (no) 2001-09-10
CN1188482A (zh) 1998-07-22
DE69618600T2 (de) 2002-08-08
NO976001D0 (no) 1997-12-19
NO976001L (no) 1997-12-19
HUP9901685A3 (en) 2001-07-30
JPH11501324A (ja) 1999-02-02
ITMI951367A1 (it) 1996-12-27
HK1009138A1 (en) 1999-05-28
PL186770B1 (pl) 2004-02-27
KR19990028217A (ko) 1999-04-15
ES2171691T3 (es) 2002-09-16
KR100379991B1 (ko) 2003-07-22
EP0840738B1 (en) 2002-01-16
CA2225284A1 (en) 1997-01-16
ITMI951367A0 (it) 1995-06-27
EP0840738A1 (en) 1998-05-13
PT840738E (pt) 2002-05-31
AU6414696A (en) 1997-01-30
ATE212033T1 (de) 2002-02-15
JP3130050B2 (ja) 2001-01-31
HUP9901685A2 (hu) 1999-09-28
WO1997001570A1 (en) 1997-01-16
IT1276996B1 (it) 1997-11-04
PL324621A1 (en) 1998-06-08
CA2225284C (en) 2006-12-12
HU223103B1 (hu) 2004-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2163241C2 (ru) Производные колхицина и фармацевтическая композиция на их основе
Deutsch et al. Synthesis of congeners and prodrugs. 3. Water-soluble prodrugs of taxol with potent antitumor activity
KR100255525B1 (ko) 바카틴 iii 유도체
CA2441484A1 (en) Molecular conjugates for use in treatment of cancer
JP2921990B2 (ja) コルヒチン誘導体及びその治療的利用
EP0185740B1 (en) Epipodophyllotoxinquinone glucoside derivatives method of production and use
JP3285361B2 (ja) コルヒチン骨格化合物、それらの医薬としての用途、及びそれらを含有する組成物
RU2168513C2 (ru) Производные таксана, способ их получения и фармацевтическая композиция
EP0390181A2 (en) Perylenequinone (UCN-1028D) derivatives
EP1297835B1 (fr) Dérivés de benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPS5829960B2 (ja) 新規アントラサイクリン誘導体及びその製造法
JP2001213875A (ja) ３，６−ジヒドロ−１，２−ジオキシン誘導体及び抗癌剤
JPH05310621A (ja) アフィディコラン誘導体およびその製造法
CS158992A3 (en) Process for preparing 6-0-acylelasmycin a derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100622