HU223103B1 - Kolchicinszármazékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents
Kolchicinszármazékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU223103B1 HU223103B1 HU9901685A HUP9901685A HU223103B1 HU 223103 B1 HU223103 B1 HU 223103B1 HU 9901685 A HU9901685 A HU 9901685A HU P9901685 A HUP9901685 A HU P9901685A HU 223103 B1 HU223103 B1 HU 223103B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- deacetyl
- pentafluoro
- propionyl
- colchicine
- group
- Prior art date
Links
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical class C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 title abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 9
- 229940045695 antineooplastic colchicine derivative Drugs 0.000 title abstract description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 2
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 claims 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 abstract description 8
- -1 colchicine nitrogen amides Chemical class 0.000 abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 abstract description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract 1
- MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N tropolone Chemical group OC1=CC=CC=CC1=O MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- NUNCOHUMTCDISK-AWEZNQCLSA-N (7s)-7-amino-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-9-one Chemical compound C1([C@@H](N)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC NUNCOHUMTCDISK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- XETRHNFRKCNWAJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoyl 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoate Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)F XETRHNFRKCNWAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LEQAKWQJCITZNK-AXHKHJLKSA-N N-[(7S)-1,2-dimethoxy-10-(methylthio)-9-oxo-3-[[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6,7-dihydro-5H-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CCC2=C3)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C2=C(OC)C(OC)=C3O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LEQAKWQJCITZNK-AXHKHJLKSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N n-[(7s)-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical class C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229960000287 thiocolchicoside Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- XNHUZSZMXSLTQL-UHFFFAOYSA-N 1-bromocyclopentene Chemical compound BrC1=CCCC1 XNHUZSZMXSLTQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Chemical class 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229930001910 pseudoalkaloid Natural products 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RQIDQEBURXNDKG-MDZDMXLPSA-N ximenic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O RQIDQEBURXNDKG-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/248—Colchicine radicals, e.g. colchicosides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
- C07C233/32—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
- C07C2603/34—Benzoheptalenes; Hydrogenated benzoheptalenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány olyan új kolchicinszármazékokra vonatkozik, amelyeksejtburjánzás elleni, daganatellenes, gyulladás- gátló és izomlazítóhatással jellemezhetők. Ezek a származékok új kolchicin-nitrogén-amidokat is felölelnek, amelyek akár önmagukban, akár az aromás gyűrű3-hidroxilcsoportjánál és a tropolongyűrű 10-hidroxilcsoportjánálhelyettesített formájukban alkalmazhatók. A találmány szerinti újvegyületek humán daganatos sejtvonalakra kifejtett citotoxikus hatásaa kolchicinével összehasonlítható, de a szokásos antiblasztikusszerekre rezisztens sejtekre sokkal nagyobb. A találmány szerintivegyületekből intravénás, orális és helyi kezelésre alkalmaskészítmények állíthatók elő. ŕ
Description
A leírás terjedelme 6 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 223 103 Bl
A találmány új kolchicinszármazékokra vonatkozik, amelyek sejtbuijánzásgátló, daganatellenes, gyulladásgátló és izomlazító hatást fejtenek ki. A találmány tárgyát képezik a fenti származékok előállítási eljárása, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények is.
A kolchicin egy olyan ismert pszeudoalkaloid vegyület, amelyet a köszvény kezelésére széles körben alkalmaznak. Erre a betegségre gyorsan és specifikusan hat, azonban toxicitása miatt csak rövid ideig alkalmazható. Egy kolchicinszármazékot, a tiokolchikozidot is széles körben alkalmazzák izomgörcsök és a csontvázizmok gyulladása ellen. Emellett a kolchicin olyan hatásosan alkalmazható antiblasztikus szer, amely a sejtosztódás folyamán a mitózisos sejtorsó kialakulását gátolja. Ez utóbbi tulajdonsága miatt minden daganatellenes hatásra alaposan megvizsgálták, és erre a célra számos kolchicinszármazékot állítottak elő. A kolchicin önmagában és számos származéka formájában sem alkalmazható klinikailag, mert nagyon toxikus, és ezért a kockázat/előny viszonyszáma elfogadhatatlan. Csak egyetlen kolchicinszármazék, a demokolcin alkalmazható bizonyos mértékben némely leukémiatípus onkológiai kezelésére. A találmány szerinti termékek ezektől a korábban ismert termékektől abban különböznek, hogy nagy hatásúak, alacsony toxicitásúak, és emiatt a terápiás indexük is nagyobb.
A daganatellenes szerek területén a kutatást az olyan termékekre irányították, amelyek a szokásos citotoxikus hatásuk mellett az ismert szokásos antiblasztikus szerekre rezisztens sejtvonalakra is citotoxikusak.
A találmány szerinti származék olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése metoxi- vagy tiometilcsoport;
R] jelentése hidroxicsoport; egy B-D-gluko-piranosziloxi-csoport; egy B-D-gluko-pirano-sziloxi-csoport, amely a 4’- és 6’-hidroxicsoportoknál alifás vagy aromás aldehiddel ketálozott; egy 6-dezoxigalakto-pirano-sziloxi-csoport; egy 16-22 szénatomos politelítetlen zsírsavból származó acil-oxicsoport, 1-6 szénatomos egyenes, elágazó láncú vagy gyűrűs, telített vagy telítetlen O-alkil-csoport; és
R2 jelentése 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj jelentése metoxicsoport; egy B-D-gluko-piranil-oxi-csoport, amely a 4’- és 6’-hidroxilcsoportoknál aromás vagy alifás aldehiddel ketálozott, mint például a 2- vagy 3-tienal- vagy ximenoil-oxicsoporttal.
Az R2 jelentése előnyösen trifluor-metil-, pentafluor-etil- vagy heptafluor-etil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket a természetes kolchicin- vagy tiokolchicinvegyületekből [azon (I) általános képletű vegyületek, ahol az R! = -OCH3-, R2=-CH3-, R=-OCH3- vagy -SCH3-csoport], vagy a 3-helyzetű hidroxilcsoportnál glukozilezett származékából vagy az N-formil-N-dezacetil-származékaiból állíthatjuk elő.
A fenti természetes vegyületek erős ásványi savak vizes oldatával megvalósított hidrolízisével, a hőmérséklet és a reakcióidő változtatásával a megfelelő Ndezacetil- és 3-demetil-N-dezacetil-származékokat állíthatjuk elő. Ezeket a származékokat ezután a 3-helyzetű hidroxilcsoportnál a hagyományos N-acilező, alkilező vagy acilező reakciónak vethetjük alá.
A tiokolchicin esetén a hidrogén-halogenid-savakkal vagy még előnyösebben kénsavval (20%-os kénsav, 120 órás reakció) az N-dezacetil-tiokolchicin és 3demetil-N-dezacetil-tiokolchicin majdnem kvantitatív mennyiségű képződéséhez vezet.
A találmány szerinti vegyületek nagyon jelentős daganatellenes aktivitást mutatnak.
A táblázatban a találmány szerinti vegyületek tenyésztett melldaganatra kifejtett hatását foglaljuk össze a kolchicinnal és Taxollal összehasonlítva.
Táblázat
| Vegyületek | ICso(nM) MCF7-ADR | MCF7 | MCF7-ADR/ MCF |
| (rezisztens) | (humán mell) | ||
| Kolchicin | 112±4,2 | 4,4±0,3 | 25,45 |
| I. vegyület | 26±2,3 | 6,2±0,4 | 4,2 |
| II. vegyület | 11±1,9 | 5,0±0,2 | 2,2 |
| III. vegyület | 7±0,4 | 4,l±0,3 | 1,7 |
| IV. vegyület | 31±1,9 | 3,2±0,2 | 9,7 |
| Taxol | 360±7,8 | 6,1 ±0,3 | 59,01 |
A táblázatból egyértelműen látható, hogy a találmány szerinti vegyület a rezisztens sejtvonalakra jelentős hatást fejt ki. A citotoxikus gyógyszerek fő célja pedig éppen az ilyen hatás elérése.
A találmány szerinti termékek, a fentieken túlmenően gyulladásgátló és izomlazító hatásúak is, és az ilyen betegségek gyógyítására alkalmazott gyógyszerkészítményekhez társíthatok. Kényelmesen előállíthatunk belőlük intravénás, orális, bőrön keresztül és epikután alkalmazható készítményeket.
A készítmények előállítására alkalmazható kötőanyagok lehetnek az olyan természetes és szintetikus foszfolipidek, amelyek a parenterálisan, intravénásán és/vagy helyi kezeléssel alkalmazható liposzomikus formák előállítására különösen jól használhatók.
A fenti készítmény bőrlaphámrák és bőrsejtburjánzás, például pszoriázis kezelésére is alkalmazható. A daganatellenes szerek területén alkalmazásra kerülő készítmények a liposzomikus formájú készítménnyel megvalósított kezelést elősegítő foszfolipidek mellett előnyösen felületaktív anyagokat, például polietoxilezett kasztorolajat vagy a hatóanyaggal együtt szinergikus hatású poliszorbátokat is tartalmaznak. A hatóanyagot előnyösen a vegyület vízben való feloldódásáig mikronizáljuk. A termékek onkológiai alkalmazásánál megfelelő mennyiség 1-100 mg/m2.
A következő példákat a találmány részletesebb bemutatására ismertetjük.
HU 223 103 Bl
1. példa
N-Dezacetil-N-pentafluor-propionil-tiokolchicinelőállítás [I. vegyület: olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R=-SCH3, R1=-OCH3 és R2=-CF2-CF3]
300 ml 20%-os kénsavban 20 g tiokolchicint oldunk, és az elegyet nitrogénatmoszférában 36 órán át 100 °Con melegítjük. A reakcióelegyet pH=8-ra lúgosítjuk, és így 15 g N-dezacetil-tiokolchicint választunk el.
Ezt a terméket acetonban oldjuk, és vízmentes Na2CO3 jelenlétében, erőteljes keverés közben 1,5 ekvivalens perfluor-propionsavanhidriddel reagáltatjuk; a reakcióelegyet 2 óra múlva leszűqük, és az oldószert elpárologtatjuk. Az olajos maradékot metanollal felvesszük, és ebből az elegyből kristályosítással elválasztjuk az N-dezacetil-N-pentafluor-propionil-tiokolchicint.
2. példa
N-Dezacetil-N-pentafluor-propionil-3-O-ximenoiltiokolchicin-előállítás [II. vegyület: olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R=-SCH3, Rj = -O-ximenoil és R2=-CF2-CF3]
300 ml 20%-os kénsavban 20 g tiokolchikozidot oldunk, és az elegyet nitrogénatmoszférában 36 órán át 100 °C-on melegítjük. Ebből a reakcióelegyből 12 g Ndezacetil-3-O-demetil-tiokolchicint választunk el.
Ezt a terméket acetonban oldjuk vízmentes Na2CO3 jelenlétében, majd erőteljes keverés közben 3 ekvivalens perfluor-propionsavanhidriddel reagáltatjuk; a reakcióelegyet 2 óra múlva leszűrjük, és az oldószert és a feleslegben lévő reagenseket vákuumban eltávolítjuk. Az N-dezacetil-N-pentafluor-propionil-3-O-demetil3-O-pentafluor-propionátot NH4Cl-tartalmú metanollal felvesszük, és a fenol-észter hidrolízisét rétegkromatográfíásan ellenőrizzük (toluol: etil-acetát=1:1); az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a száraz maradékot acetonban oldjuk, az oldhatatlan anyagokat leszűqük. Az acetonos oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot 100 ml piridinnel felvesszük; a kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük, és erőteljes keverés közben 2 ekvivalens mennyiségű ximeninsav-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd 500 g jégre öntjük. Az így kapott vizes szuszpenziót 3 χ 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd híg sósavoldattal, majd ismét vízzel mossuk. A szerves fázist Na2SO4-on szárítjuk, és szárazra koncentráljuk. A maradékot etil-acetát/izopropil-éter elegyből kristályosítjuk. így 27 g N-dezacetil-N-pentafluorpropionil-3-O-ximenoil-tiokolchicint kapunk.
3. példa
N-Dezacetil-N-pentafluor-propionil-3-O-demetil3-O-ciklopentenil-tiokolchicin-előállítás [III. vegyület: olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R=-SCH3, R^-O-ciklopentenil és R2=-CF2-CF3]
300 ml 20%-os kénsavban 20 g tiokolchikozidot oldunk, és az elegyet nitrogénatmoszférában 36 órán át 100 °C-on melegítjük. Ebből a reakcióelegyből 12 g Ndezacetil-3-O-demetil-tiokolchicint választunk el.
Ezt a terméket acetonban oldjuk vízmentes Na2CO3 jelenlétében, majd erőteljes keverés közben 3 ekvivalens perfluor-propionsavanhidriddel reagáltatjuk; a reakcióelegyet 2 óra múlva leszűqük, és az oldószert és a feleslegben lévő reagenseket vákuumban eltávolítjuk. Az N-dezacetil-N-pentafluor-propionil-3-O-demetil-3O-pentafluor-propionátot NH4Cl-tartalmú metanollal felvesszük, és a fenol-észter hidrolízisét rétegkromatográfiásan ellenőrizzük (toluol:etil-acetát=l:l); az oldószert elpárologtatjuk, és a száraz maradékot acetonban oldjuk, az oldhatatlan anyagokat leszűqük. Az acetonos oldathoz Na2CO3-ot és a kiindulási anyagra számítva 5 ekvivalens ciklopentenil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 6 órán át keveqük, és az alkilezést vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük. A reakció befejeződése után a sókat leszűqük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagél oszlopon, etil-acetát eluálószerrel kromatografáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az oldószert eltávolítjuk, és a terméket aceton/hexán elegyből kikristályosítjuk, így 9,2 g N-dezacetil-N-pentafluor-propionil-3-Οdemetil-3-O-ciklopentenil-tiokolchicint kapunk.
4. példa
N-Dezacetil-N-heptafluor-butiroil-tiokolchicinelőállítás [IV. vegyület: olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R=-SCH3, R, = -OCH3 és R2=-CF2-CF2-CF3]
150 ml vízmentes acetonban, Na2CO3 jelenlétében 10 g dezacetil-tiokolchicint oldunk, majd szobahőmérsékleten 1,5 ekvivalens heptafluor-butiroilanhidriddel kezeljük. Ezután az Na2CO3-ot és az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot izopropil-éterrel tisztítjuk. így 12,5 g Ndezacetil-N -heptafluor-butiroil-tiokolchicint kapunk.
5. példa
N-Dezacetil-N-pentafluor-propionil-3 -Oizopropil-tiokolchicin-előállítás [V. vegyület: olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R=-SCH3, R, = -O-izopropil, R2=-CF2-CF3]
A cím szerinti vegyület előállítását a 2. példában ismertetett eljárással végezzük, reagensként izopropil-bromidot alkalmazva. A nyers reakcióterméket szilikagélen és kristályosítással tisztítjuk, és így 7,6 g N-dezacetil-N-pentafluor-propionil-3-O-izopropil-tiokolchicint kapunk. A termék spektroszkópiás jellemzői a célzott molekuláéval azonosak.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletbenR jelentése metoxi- vagy tiometilcsoport;Rí jelentése hidroxicsoport; egy B-D-gluko-piranosziloxi-csoport; egy B-D-gluko-pirano-sziloxi-csoport, amely a 4’- és 6’-hidroxicsoportoknál alifás vagy aromás aldehiddel ketálozott; egy 6-dezoxigalakto-pirano-sziloxi-csoport; egy 16-22 szénatomos politelítetlen zsírsavból származó acil-oxi-cso3HU 223 103 Bl port, 1-6 szénatomos egyenes, elágazó láncú vagy gyűrűs, telített vagy telítetlen O-alkil-csoport; és R2 jelentése 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Rj jelentése metoxicsoport, B-D-gluko-piranil-oxi-csoport, 5 amely adott esetben a 4’- és 6’-hidroxilcsoportoknál 2vagy 3-tienal- vagy ximenoil-oxi-csoportok közül választott alifás vagy aromás aldehidekkel ketálozott.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következők: 10N-dezacetil-N-pentafluor-propionil-tiokolchicin;N-dezacetiI-N-pentafluor-propionil-3-O-ximenoiltiokolchicin;N-dezacetil-N-pentafluor-propionil-3-O-demetil3-O-ciklopentenil-tiokolchicin;N-dezacetil-N-heptofluor-butiroil-tiokolchicin,N-dezacetil-N-pentafluor-propionil-3-O-izopropiltiokolchicin.
- 4. Gyógyszerkészítmények, melyek hatóanyagként egy, a fenti 1. igénypontban ismertetett vegyületet és ezzel társítva megfelelő hordozó- és kötőanyagokat tartalmaznak.
- 5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, melyekben a hatóanyagot liposzómákban formázzuk.
- 6. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, ahol a felületaktív anyag polietoxilezett olajok és poliszorbátok közül választott.
- 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása daganatellenes, sejtburjánzás elleni, gyulladásgátló és15 izomlazító gyógyszerek előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95MI001367A IT1276996B1 (it) | 1995-06-27 | 1995-06-27 | Derivati della colchicina, loro uso e formulazioni che li contengono |
| PCT/EP1996/002718 WO1997001570A1 (en) | 1995-06-27 | 1996-06-21 | Colchicine derivatives, the use thereof and formulations containing them |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9901685A2 HUP9901685A2 (hu) | 1999-09-28 |
| HUP9901685A3 HUP9901685A3 (en) | 2001-07-30 |
| HU223103B1 true HU223103B1 (hu) | 2004-03-29 |
Family
ID=11371873
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9901685A HU223103B1 (hu) | 1995-06-27 | 1996-06-21 | Kolchicinszármazékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5880160A (hu) |
| EP (1) | EP0840738B1 (hu) |
| JP (1) | JP3130050B2 (hu) |
| KR (1) | KR100379991B1 (hu) |
| CN (1) | CN1091446C (hu) |
| AT (1) | ATE212033T1 (hu) |
| AU (1) | AU717082B2 (hu) |
| CA (1) | CA2225284C (hu) |
| DE (1) | DE69618600T2 (hu) |
| DK (1) | DK0840738T3 (hu) |
| ES (1) | ES2171691T3 (hu) |
| HK (1) | HK1009138A1 (hu) |
| HU (1) | HU223103B1 (hu) |
| IT (1) | IT1276996B1 (hu) |
| NO (1) | NO310875B1 (hu) |
| PL (1) | PL186770B1 (hu) |
| PT (1) | PT840738E (hu) |
| RU (1) | RU2163241C2 (hu) |
| WO (1) | WO1997001570A1 (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2759587B1 (fr) * | 1997-02-20 | 1999-03-19 | Synthelabo | Composition pharmaceutique pour l'administration buccale de thiocolchicoside |
| IT1291550B1 (it) * | 1997-04-11 | 1999-01-11 | Indena Spa | Derivati della colchicina e della tiocolchicina ad attivita' antinfiammatoria e miorilassante |
| GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
| FR2774290B1 (fr) * | 1998-02-05 | 2000-06-16 | Synthelabo | Composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale de thiocolchicoside |
| GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
| US6399093B1 (en) | 1999-05-19 | 2002-06-04 | Advanced Medical Instruments | Method and composition to treat musculoskeletal disorders |
| IT1318401B1 (it) * | 2000-03-17 | 2003-08-25 | Indena Spa | Derivati di n-desacetiltiocolchicina e composizioni farmaceutiche cheli contengono. |
| AU6623301A (en) * | 2000-07-07 | 2002-01-21 | Angiogene Pharm Ltd | Colchinol derivatives as vascular damaging agents |
| US6624317B1 (en) | 2000-09-25 | 2003-09-23 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents |
| WO2002100824A1 (en) * | 2001-05-28 | 2002-12-19 | Chemtech Research Incorporation | A novel alkaloid derivative and a pharmaceutical composition containing the same |
| US6825236B2 (en) * | 2003-04-14 | 2004-11-30 | California Pacific Medical Center | Colchicine derivatives |
| ITMI20031144A1 (it) * | 2003-06-06 | 2004-12-07 | Indena Spa | Analoghi del colchicoside. |
| WO2004113281A1 (en) * | 2003-06-25 | 2004-12-29 | Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. | Tricyclic derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, their preparations and pharmaceutical compositions containing them |
| CN100341422C (zh) * | 2003-11-03 | 2007-10-10 | 李精华 | 降低鲜黄花菜中秋水仙碱含量的方法 |
| TR200708925A1 (tr) * | 2007-12-26 | 2009-07-21 | Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ | Kontrollü salım sağlayan flurbiprofen ve kas gevşetici kombinasyonları |
| US8497290B2 (en) * | 2009-05-27 | 2013-07-30 | Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Thiocolchicine derivatives, method of making and methods of use thereof |
| WO2011022805A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Alberta Health Services | Novel colchicine derivatives, methods and uses thereof |
| US20110178180A1 (en) * | 2010-01-18 | 2011-07-21 | Kurt Nielsen | Deuterium-enriched colchicine, thiocolchicine, and derivatives thereof; methods of preparation; and use thereof |
| US8927760B2 (en) | 2010-02-18 | 2015-01-06 | The Asan Foundation | Colchicine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for preparing said derivatives, and pharmaceutical composition comprising said derivatives |
| KR101130754B1 (ko) * | 2010-06-25 | 2012-03-28 | 제일약품주식회사 | 난용성 트리사이클릭 유도체 화합물의 용해도가 향상된 약학적 조성물 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3120583B2 (ja) * | 1992-08-25 | 2000-12-25 | 株式会社デンソー | 高周波増幅器の安定化回路 |
| US5426224A (en) * | 1993-03-18 | 1995-06-20 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Mammalian DNA topoisomerase II inhibitor and method |
-
1995
- 1995-06-27 IT IT95MI001367A patent/IT1276996B1/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-06-21 DK DK96923889T patent/DK0840738T3/da active
- 1996-06-21 RU RU98101248/04A patent/RU2163241C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 AT AT96923889T patent/ATE212033T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 ES ES96923889T patent/ES2171691T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-21 PL PL96324621A patent/PL186770B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 JP JP09504160A patent/JP3130050B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-21 WO PCT/EP1996/002718 patent/WO1997001570A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-21 EP EP96923889A patent/EP0840738B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-21 PT PT96923889T patent/PT840738E/pt unknown
- 1996-06-21 DE DE69618600T patent/DE69618600T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-21 CA CA002225284A patent/CA2225284C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-21 AU AU64146/96A patent/AU717082B2/en not_active Ceased
- 1996-06-21 HU HU9901685A patent/HU223103B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 CN CN96194868A patent/CN1091446C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-21 KR KR1019970709528A patent/KR100379991B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-27 US US08/670,878 patent/US5880160A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-19 NO NO19976001A patent/NO310875B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-13 HK HK98109903A patent/HK1009138A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR19990028217A (ko) | 1999-04-15 |
| EP0840738B1 (en) | 2002-01-16 |
| PT840738E (pt) | 2002-05-31 |
| ES2171691T3 (es) | 2002-09-16 |
| NO976001D0 (no) | 1997-12-19 |
| DK0840738T3 (da) | 2002-05-06 |
| PL186770B1 (pl) | 2004-02-27 |
| RU2163241C2 (ru) | 2001-02-20 |
| HUP9901685A3 (en) | 2001-07-30 |
| CN1091446C (zh) | 2002-09-25 |
| CA2225284C (en) | 2006-12-12 |
| KR100379991B1 (ko) | 2003-07-22 |
| AU717082B2 (en) | 2000-03-16 |
| CN1188482A (zh) | 1998-07-22 |
| JP3130050B2 (ja) | 2001-01-31 |
| DE69618600D1 (de) | 2002-02-21 |
| DE69618600T2 (de) | 2002-08-08 |
| CA2225284A1 (en) | 1997-01-16 |
| ITMI951367A1 (it) | 1996-12-27 |
| JPH11501324A (ja) | 1999-02-02 |
| EP0840738A1 (en) | 1998-05-13 |
| ATE212033T1 (de) | 2002-02-15 |
| NO310875B1 (no) | 2001-09-10 |
| AU6414696A (en) | 1997-01-30 |
| PL324621A1 (en) | 1998-06-08 |
| HK1009138A1 (en) | 1999-05-28 |
| WO1997001570A1 (en) | 1997-01-16 |
| NO976001L (no) | 1997-12-19 |
| US5880160A (en) | 1999-03-09 |
| HUP9901685A2 (hu) | 1999-09-28 |
| IT1276996B1 (it) | 1997-11-04 |
| ITMI951367A0 (it) | 1995-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU223103B1 (hu) | Kolchicinszármazékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| Deutsch et al. | Synthesis of congeners and prodrugs. 3. Water-soluble prodrugs of taxol with potent antitumor activity | |
| DE69302508T2 (de) | Taxanderivate, ihre Herstellung und ihre Anwendung in der Onkologie | |
| US5750562A (en) | 10-deacetylbaccatine III and 10-deacetyl 14β-hydroxybaccatine III derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0784613B1 (en) | Colchicine derivatives and the therapeutical use thereof | |
| US6080739A (en) | Colchicine-skeleton compounds, their use as medicaments and compositions containing them | |
| HU206221B (en) | Process for producing acylated derivatives of etoposide and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| EP0356137B1 (en) | Carbonates of 3-demethylthiocolchicine and N-acyl analogs | |
| IT9022047A1 (it) | 13-desosso-4'-desossi-4'-iodoantracicline | |
| DE69200900T2 (de) | 1,5-Diyn-3-cycloalkenderivate, ihr Herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische Compositionen. | |
| AU699789B2 (en) | Colchicine derivatives and the therapeutical use thereof | |
| CA2252717C (en) | Colchicine-skeleton compounds, their use as medicaments and compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20040123 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |