DE69302508T2 - Taxanderivate, ihre Herstellung und ihre Anwendung in der Onkologie - Google Patents
Taxanderivate, ihre Herstellung und ihre Anwendung in der OnkologieInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3,11-Cyclotaxanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Onkologie.
- Die neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel 1:
- worin jeder der Substituenten R' und R" unabhängig von dem anderen Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, -CO-CHOHCH(C&sub6;H&sub5;)NHCOC&sub6;H&sub5; oder -COCHOHCH(C&sub6;H&sub5;)NHCOOC(CH&sub3;)&sub3; bedeutet.
- Das Cyclotaxan 1a (1, R'=R"=H) ist eine neue natürliche Verbindung, die im wesentlichen frei von anderen Taxicinen und Taxinen durch Extraktion von Nadeln von Pflanzen der Gattung Taxus, beispielsweise Taxus baccata L., erhalten werden kann. Seine Struktur wurde durch spektroskopische Analyse, nämlich ¹H-NMR und ¹³C-NMR, bestimmt. Die Struktur von 5-O- Cinnamoyl-10-acetyl-phototaxicin wurde in der Tat 1a zugeordnet. Das neue Cyclotaxan 1a kann durch Extraktion bei Raumtemperatur der Pflanzenmaterialien mit Alkoholen, beispielsweise Methanol oder Ethanol, oder aliphatischen Ketonen, beispielsweise Aceton, oder mit ihren Gemischen mit Wasser isoliert werden. Die Extrakte werden nach der Konzentrierung im Vakuum bis zur Entfernung des organischen Lösungsmittels von irgendwelchem ausgefallenem, unlöslichem Material abfiltriert und mit einem mit Wasser unmischbaren aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Ethylacetat, behandelt. Der organische Extrakt, welcher 1a enthält, wird zur Trockene eingedampft und durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel als stationäre Phase und Lösungsmittelgemischen, wie n-Hexan, Ethylacetat, Methylenchlorid/Methanol oder Aceton/Toluol, als Eluierungsmittel gereinigt. Die Fraktionen, welche 1a enthalten, werden zur Trockene im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird aus Ethylacetat kristallisiert.
- Die Verbindung 1a kann ebenfalls unter Verwendung der natürlichen Verbindung 2 als Ausgangsmaterial, die ebenfalls aus Taxus-Pflanzen isoliert werden kann, durch Bestrahlung bei 240 nm in Ethanol-Lösung mit einer Quecksilberlampe erhalten werden.
- Bei diesen Bedingungen findet die Bildung der Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen in der Stellung 3 und 11 und die Migration des Protons von der Stellung 3 zu der Stellung 12 statt.
- Die Erfindung betrifft daher ebenfalls die Verbindung 2 als Zwischenprodukt für die Synthese von 1a. Die Verbindung 2 ist ebenfalls per se als Antitumormittel, wie im folgenden erläutert, wirksam.
- Die photochemische Umlagerung von 2 mit der Konfiguration E an dem Cinnamoyl-Rest geht mit der teilweisen Isomerisierung der olefinischen Doppelbindung einher. Das Material von der Photocyclisierung besteht in der Tat aus einem 5:1-Gemisch der E- und Z-Isomeren. Das Naturprodukt 1a besitzt jedoch eine einheitliche Stereoisomerie, wie die Verbindung 2 die E- Konfiguration aufweist.
- Die Reisomerisierung des Teils des Z-Isomeren, das bei der Photosynthese des E-Isomeren erhalten wird, kann erreicht werden, indem das Gemisch aus der Photocyclisierung in Tetrahydrofuran in Anwesenheit von Diphenylsulfid am Rückfluß erhitzt wird.
- Es findet die vollständige Umwandlung von 2 in 1a statt.
- Die Photocyclisierungsreaktion von Taxicinen wurde von K. Nakanishi (J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1201, 1967) beschrieben, und sie findet vermutlich durch ein Diradikal-Zwischenprodukt in den Stellungen 3 und 11, gebildet durch Wasserstofftransfer von dem Kohlenstoff in 3-Stellung zu dem Kohlenstoff in 12-Stellung, statt. Jedoch ergibt das Nakanishi-Verfahren, das auf der Verwendung von Dioxan als Lösungsmittel beruht, niedrige Ausbeuten (etwa 50%), und wenn es bei Taxicinen verwendet wird, die Cinnamoyl- Reste enthalten, werden stereoisomere Gemische mit hohem Gehalt an Z-Isomer erhalten.
- Es wurde gefunden, daß es möglich ist, 1a herzustellen, welches mindestens 85% des E-Isomeren enthält, wenn die Photocyclisierung in Ethanol-Lösung und mit einer Niederdruck-Quecksilberlampe durchgeführt wird. Es wurde ebenfalls gefunden, daß es möglich ist, die vollständige Transformierung des Gemisches in das E-Isomere zu erreichen, wenn in Tetrahydrofuran in Anwesenheit von Diphenylsulfid in einer Menge von 0,1 bis 0,4 mol/mol von 2 am Rückfluß erhitzt wird.
- Das stereochemisch reine Produkt wird nach Entfernung des Diphenylsulfids durch Silicagel-Chromatographie, Eluierung mit Lösungsmittelgemischen, wie Toluol/Aceton oder n-Hexan/Ethylacetat, isoliert.
- Die Verbindung 2 wird aus Nadeln von T. baccata L., ähnlich wie bei dem Verfahren, das für die Verbindung 1a beschrieben wurde, extrahiert, beispielsweise durch Extraktion des Pflanzenmaterials mit Alkoholen bei Raumtemperatur, dann mit mit Wasser unmischbaren Lösungsmitteln, Silicagel- Chromatographie und präparativer HPLC.
- Die Derivate 1, worin R' und/oder R" Alkanoyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, können durch Umsetzung von 1a (1, R'=R"=H) mit einem geeigneten aktivierten Derivat einer C&sub2;-C&sub7;-Carbonsäure, beispielsweise dem Säurechlorid, -anhydrid, oder in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, erhalten werden. Im ersten Fall wird die Veresterung bevorzugt in einem basischen Lösungsmittel, beispielsweise Pyridin, mit einer stöchiometrischen Menge des Acylierungsmittels durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit einem chiorierten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform) oder mit einem Ether (beispielsweise Ethylether) verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und zur Trockene im Vakuum eingedampft.
- Der Rückstand wird dann an Silicagel chromatographiert, wobei der gewünschte Ester erhalten wird. Wenn Dicyclohexylcarbodiimid verwendet wird, wird die Veresterung in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dioxan, durchgeführt.
- Nach Entfernung des gebildeten Dicyclohexylharnstoffs durch Filtration wird das Reaktionsgemisch zur Trockene im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird an Silicagel unter Verwendung von Eluierungs-Lösungsmittelgemischen, wie n-Hexan/Ethylacetat oder Toluol/Aceton, chromatographiert.
- Es ist möglich, eine selektive Acylierung zu erhalten, da die Hydroxygruppen in den Stellungen 2 und 9 von 1a unterschiedliche Reaktivität aufweisen.
- Insbesondere kann das Hydroxy in 9-Stellung bei milden Bedingungen bei Temperaturen im Bereich von -50ºC bis Raumtemperatur acyliert werden. Für die Acylierung in 2-Stellung ist es erforderlich, stärkere Bedingungen zu verwenden, beispielsweise das Gemisch bei 30 bis 80ºC unter Verwendung geeigneter Katalysatoren, wie 4-Dimethylaminopyridin, zu erhitzen oder die Reaktionszeiten zu verlängern.
- Beispielsweise kann die Verbindung 1b (1, R'=R"=COCH&sub3;) durch Umsetzung von 1a (R'=R"=H) mit Essigsäureanhydrid in trockener Pyridin-Lösung erhalten werden.
- Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung, dann mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird nach der Silicagel-Säulenchromatographie mit einem 7:3-Ethylacetat/Hexan-Gemisch chromatographiert, wobei 1b erhalten wird.
- Die Verbindungen der Formeln 1 und 2 besitzen antimitotische Aktivität, die mit der der bekannten Taxane, wie Taxol oder seinen Derivaten, vergleichbar ist, und in-vivo-Antitumoraktivität.
- In vitro zeigen sie Aktivität auf das Gehirntubulin (Shelanski, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765, 1973) und auf humane gezüchtete Leukozyten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine Tubulinaktivität, die das 2fache von der der entsprechenden Derivate von Baccatin III beträgt. Die Verbindungen können oral oder parenteral, alleine oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln einschließlich antineoplastischen Mitteln, Steroiden usw. Säugern, die einer solchen Behandlung bedürfen, verabreicht werden. Die parenteralen Verabreichungswege umfassen intramuskuläre, intrathekale, intravenöse und intraarterielle Verabreichung. Wie mit jedem Arzneimittel dieses Typs, muß das Dosismuster entsprechend der besonderen Neubildung von Neoplasma, dem Zustand des Patienten und dem beobachteten Ansprechen ausgewählt werden, aber allgemein werden die Dosismengen von etwa 10 bis 30 mg/m² pro Tag während 5 Tagen oder 150 bis 250 mg/m², einmal alle drei Wochen verabreicht, betragen. Obgleich eine niedrige Toxizität, verglichen mit anderen derzeit verwendeten Mitteln auftritt, kann oft das toxische Ansprechen eliminiert werden, wenn die tägliche Dosis reduziert wird oder die Verbindung an alternativen Tagen oder in längeren Intervallen, wie alle 3 bis 5 Tage, verabreicht wird oder indem beide Maßnahmen durchgeführt werden. Formen für die orale Dosierung umfassen Tabletten und Kapseln, die 1 bis 10 mg Arzneimittel pro Einheitsdosis enthalten. Isotonische Salzlösungen, welche 20 bis 100 mg/ml enthalten, können für die parenterale Verabreichung verwendet werden.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Hauptaspekte der Erfindung.
- 500 kg Taxus baccata-Blätter wurden mit 10 Teilen von jeweils 1500 l Ethanol bei Raumtemperatur extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden auf ein Volumen von 900 l konzentriert und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das nichtgelöste Material wurde durch Zentrifugieren abgetrennt, und die Lösung wurde mit 5 Teilen von jeweils 300 l Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand (3,5 kg) wurde in einem Gemisch, welches Chloroform und Methanol (98:2) enthielt, gelöst und durch eine Chromatographiesäule, welche 70 kg Silicagel enthielt, unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelgemisches als Eluierungsmittel chromatographiert.
- Die Fraktionen, welche reines 1a enthielten, wurden gesammelt, das Eluierungsmittel wurde bei verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert. Die Verbindung 1a wurde in Form eines mikrokristallinen weißen Pulvers erhalten. Fp.: 126ºC;
- [α]20D +7,5 (CH&sub2;Cl&sub2;, c=0,77); UVλmax (EtOH): 279, 217, 201 nm;
- IRνmax (KBr): 3475, 1700, 1630, 1450, 1370, 1245, 1040, 990, 900, 770, 710 cm&supmin;¹;
- CI-MS (NH&sub3;): 556 (C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub8;O&sub8; + NH&sub4;)+.
- 500 kg getrocknete Nadeln und kleine Zweige von T. Baccata-Blättern wurden mit Ethanol bei Raumtemperatur extrahiert. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und mit Hexan und dann mit CHCl&sub3; extrahiert. Nach dem Verdampfen der Chloroform-Phase wurde der Rückstand (3,5 kg) der Silicagel- Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid, welches steigende Mengen an Methanol enthielt, als Eluierungsmittel unterworfen. Die CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH-Fraktionen (98:2) ergaben 12 g eines gelblichen Pulvers, welches nach der HPLC-Chromatographie (Hexan/Ethylacetat, 1:1) 1,5 g von 2 als farbloses Pulver ergab. Fp.: 145ºC;
- [α]15D +185 (CHCl&sub3;, c=0,61); Uvλmax (EtOH): 280, 223, 217 nm;
- IRνmax (KBr): 3450, 1720, 1670, 1645, 1320, 1230, 1180, 1010, 990 cm&supmin;¹;
- CI-MS (NH&sub3;) 140 eV, m/z (rel. Int.): 556.
- 1,05 g 5-O-Cinnamoyl-10-acetyltaxicin I (2) wurden in 500 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wurde in ein Quarzrohr gegeben, und die Luft wurde vollständig durch Durchperlen von Stickstoff entfernt. Das Rohr wurde in einen photochemischen Rayonet-Reaktor gegeben, und die Lösung wurde bei 250 nm während 5 Stunden bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum bis zur Trockene destilliert, und der Rückstand wurde in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst. 100 mg Diphenylsulfid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt.
- Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockene destilliert, und der Rückstand wurde mit einer Chromatographiesäule, welche 250 g Silicagel enthielt, unter Verwendung eines Gemisches aus n-Hexan/Ethylacetat (9:1) als Eluierungsmittel gereinigt. Die Chromatographie wurde bis zur vollständigen Eliminierung des Disulfids weitergeführt. Die darauffolgende Eluierung mit n-Hexan/Ethylacetat (1:1) ergab 1 g von 1a, welches aus Ethylacetat umkristallisiert wurde. Das erhaltene Produkt besaß die gleichen physikalischchemischen Eigenschaften wie das gemäß Beispiel 1 erhaltene Produkt.
- 200 mg von 1a wurden in 2 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und mit 2 ml Essigsäureanhydrid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit 15 ml Wasser verdünnt und mit zwei Teilen von jeweils 5 ml Methylenchlorid extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung und dann mit Wasser gewaschen und schließlich zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch 15 g Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus n-Hexan/Ethylacetat (3:7) als Eluierungsmittel unterworfen. Die Eluate, die 1b enthielten, wurden im Vakuum zur Trockene eingedampft und ergaben 170 mg eines farblosen Produktes. Fp. p.F.: 90ºC;
- CI-MS (NH&sub3;) m/z: 598 (C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub8;O&sub8; + NH&sub4;)+.
Claims (8)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel 1:
worin R' und R" unabhängig voneinander jeweils für
Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
-COCHOHCH(C&sub6;H&sub5;)NHCOC&sub5;H&sub5; oder -COCHOHCH(C&sub6;H&sub5;)NHCOOC(CH&sub3;)&sub3;
stehen
2. Verbindung der Formel 1, dadurch
gekennzeichnet, daß R' und R" für Wasserstoff stehen.
3. Verbindung der allgemeinen Formel 1, dadurch
gekennzeichnet, daß R' für Wasserstoff und R" für
Acetyl steht.
4. Verbindung der Formel 2:
5. Verfahren zur Extraktion der Verbindung nach Anspruch 2
aus Pflanzen der Gattung Taxus, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Luftteile der Pflanzen mit
Alkoholen oder aliphatischen Ketonen oder Gemischen davon mit
Wasser bei Raumtemperatur extrahiert.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den
Ansprüchen 1 bis 3, gekennzeichnet durch
a) Bestrahlung einer ethanolischen Lösung der
Verbindung nach Anspruch 4 mit einer Quecksilberlampe bei 240 nm;
b) Behandlung des Reaktionsgemisches mit
Tetrahydrofuran in Gegenwart von Diphenylsulfid bei Rückflußtemperatur;
c) gegebenenfalls Acylierung mittels einer
C&sub2;-C&sub7;-Carbonsäure oder aktivierten Derivaten davon.
7. Verbindungen der Formel 1 und 2 als antimitotisches
Mittel und als Antitumormittel.
8. Pharmazeutische Präparate, dadurch
gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel 1 oder
2 als Wirkstoff im Gemisch mit einem geeigneten Träger
enthalten.
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