DE69406430T2 - Alkaloide von Mappie foetida, deren Anwendung und diese enthaltende Zusammensetzungen - Google Patents
Alkaloide von Mappie foetida, deren Anwendung und diese enthaltende ZusammensetzungenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Alkaloide von Mappia foetida, deren therapeutische Verwendung und Fornulierungen, die diese enthalten.
- Die Alkabide der vorliegenden Erfindung weisen die nachstehende Formel (I):
- auf.
- Foetidin 1 : R = H
- Foetidin 2 : R = OCH&sub3;.
- Durch Behandlung nit Säuren oder Basen oder mit hydrolytischen Enzymen setzen Foetidin 1 bzw. 2 quantitativ frei: entweder das bekannte Alkaloid Canptothecin, ein Molekül, das als solches oder in Forn von Derivaten auf den onkologischen Gebiet und bei der Behandlung einiger viraler Erkrankungen pharmakologisch und klinisch ausgiebig untersucht wurde oder das 9-Methoxycamptothecin, das für die gleichen Indikationen verwendbar ist. Camptothecin der Formel (II)
- wurde zuerst zusammen mit anderen Verbindungen aus Camptoteca acuminata (Nyssaceae) und aus anderen Pflanzen, unter ihnen Mappia foetida (Olinaceae) isoliert; obwohl letztere schon vor langer Zeit untersucht wurde, wurden überraschenderweise bei einem weiteren chemischen Screening neue Alkabide gefunden, die durch das Verarbeiten der Pflanzenrohextrakte ebenfalls zu Camptothecin führen.
- Von besonderer Bedeutung unter den zu Camptothecin führenden Verbindungen ist Foetidin 1 aufgrund seines relativ großen Anteils in der Pflanze. Seine strukturelle Aufklärung durch spektroskopische Analyse und chemischen Abbau führte zur Identifizierung einer Verbindung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine Spermidineinheit, welche mit Cumarinsäure doppelt verestert ist, aufweist, die ihrerseits mit der offenen Camptothecineinheit (siehe Formel I) verestert ist. Diese Verbindung ist in allen Pflanzenteilen, jedoch besonders in den Samen und in der Wurzel, in Mengen im Bereich von 0,1 bis 0,5% enthalten. Verglichen mit Camptothecin weist sie den Vorteil auf, daß sie in Wasser bei schwach saurem pH-Wert leicht löslich ist; im Gegensatz dazu ist Camptothecin in Wasser und allen biologisch verträglichen Trägern vollständig unlöslich, so daß zur Beseitigung eines solchen Nachteils intensive Bemühungen für einen halbsynthetischen Weg erfolgten.
- Foetidin 1 wird durch Extrahieren der verschiedenen Pflanzenteile mit aliphatischen Alkoholen oder Ketonen niederen Molekulargewichts einzeln oder in Anmischung mit Wasser bei Raumtemperatur erhalten; die Extrakte werden bei geringer Temperatur, vorzugsweise unterhalb 25ºC und unter Vakuum, aufkonzentriert; das organische Lösungsmittel wird entfernt und das wässerige Konzentrat wird mit chlorierten Lösungsmitteln, um die schwach basischen Alkabide zu extrahieren, unter denen Camptothecin, 9-Methoxycamptothecin und Mappicine sind; anschließend wird die wässerige Phase mit n-Butanol oder mit Wasser nicht mischbaren Alkoholen extrahiert, die dann bei geringer Temperatur unter Vakuum zur Trockne aufkonzentriert werden. Der Rückstand aus den Butanolextrakten wird an Kieselgel oder ähnlichen Adsorbentien unter Verwendung von chlorierten Lösungsmitteln als Eluentengemische, vorzugsweise Methylenchlorid und aliphatischen Alkoholen, vorzugsweise Methanol oder Ethanol, extrahiert. Gemische von 4:1 bis 1:1 werden vorzugsweise verwendet. Die Fraktionen, die die erfindungsgemäßen Alkabide enthalten, werden vereinigt, zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC, unter Verwendung von beispielsweise einer Lichroprep RP8- Säule und Eluieren mit einem Methanol/Wasser-Gradienten, ausgehend von einem Methanol/Wasser-Verhältnis von 1:1 bis zu reinem Methanol weiter gereinigt. Die Alkaloid-enthaltenden Fraktionen werden bei geringer Temperatur unter Vakuum eingeengt und das wässerige Konzentrat wird gefriergetrocknet. Die reinen Alkabide werden durch Kristallisation erhalten.
- Die erhaltenen Verbindungen werden biologischer Bewertung an menschlichen Tumorzellinien (Eierstock, Brust, Colon, Lungen, gegen andere Antitumormittel resistent oder nicht und dergleichen) und einigen Virusstämmen unterzogen. Bekanntlich weist Camptothecin oder besser, einige seiner Derivate, cytotoxische Aktivität, die mit der Inhibierung der DNA-Topoisomerase I und II verbunden ist, auf.
- Die Cytotoxizität beispielsweise einer Colon-Karzinomzellinie ist etwa 25 nM. Die antivirale Aktivität von Foetidin 1, auch bezogen auf die unterschiedliche Beständigkeit gegenüber Stämmen, findet bei Konzentrationen im Bereich von 1 bis 100 ng/ml statt. Foetidin 2, das sich von Foetidin 1 um eine Methoxylgruppe in der 9-Stellung unterscheidet, wirkt analog. Die Herpes-, Cytomegalovirus und HIV-Viren erweisen sich gegenüber den Alkabiden der Erfindung als empfindlich.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in allen Arten pharmazeutischer Formulierungen eingesetzt werden, jedoch vornehmlich können sie auf dem parenteralen Weg in wässerigen Lösungen bei einem pH-Wert, der mit dem Blut verträglich ist, ohne Verursachen von Problemen, wie Ausfällung oder bezüglich der Verträglichkeit, verabreicht werden. In den Formulierungen können alle üblichen pharmazeutischen Exzipienten verwendet werden. Die Dosierungen dieser neuen Alkabide können im Bereich von 0,5 mg bis 200 mg pro Dosis und therapeutischem Zyklus liegen. Dosen von etwa 50 mg/m² zeigen die vorstehende Wirksamkeit.
- Die nachstehenden Beispiele erläutern weiterhin die Erfindung, ohne deren Schutzbereich zu begrenzen.
- Beispiel 1 - Herstellung von Foetidin 1 aus Mappia foetida-Samen.
- 5 kg fein vermahlener Mappia foetida-Samen werden dreimal mit 50 l Aceton bei Raumtemperatur unter Rühren extrahiert; die vereinigten Acetonextrakte werden unter Vakuum auf 10 l eingeengt; das Konzentrat wird mit 10 l einer 1%- igen Zitronensäurelösung verdünnt; die unlöslichen Stoffe werden filtriert und verworfen, wohingegen die Wasser-Aceton- Phase mit Methylenchlorid zum Ausziehen der extrahierbaren Alkaloid-Substanzen (Camptothecin, Methoxycamptothecin, usw.) gegenextrahiert wird; die Wasser-Aceton-Phase wird zu Wasser eingeengt und das Konzentrat wird nach der Neutralisation auf pH 7,5 mit n-Butanol extrahiert, zum Ausziehen von Foetidin 1 und 2. Die n-Butanollösung wird eingeengt und der Rückstand wird getrocknet, unter Gewinnung von etwa 200 g einer Butanolfraktion, die wie nachstehend fraktioniert wird: 30 g der Butanolfraktion werden an 500 g Kieselgel, Eluieren der Säule erfolgt zunächst mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch von 4:1, anschließend mit einem Gemisch von 7:3 derselben Lösungsmittel, chromatographiert. Das in der mit einem 7: 3-Gemisch eluierten Fraktion enthaltene Produkt, wird an einer Liohroprep RPB-Säule durch Elution mit einem Methanol/Wasser- Gradienten gereinigt. Die Fraktionen, die Foetidine 1 und 2 enthalten, werden vereinigt und unter Vakuum bei einer Temperatur unterhalb 30ºC zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Aceton/Hexan kristallisiert. 5,1 g Foetidin 1 werden erhalten mit den nachstehenden Eigenschaften: Fp. 157-58ºC; αD = -37,9 (c = 0,31 MeOH).
- ¹H-NMR (300 MHz, DMSO d&sub6;) 8,60 (1H, s, H-7), 8,19 (1H, t, J=5,2, H-10') , 8,15 (1H, d, J=8,6, H-12), 8,05 (1H, d, J=8,6, H-9), 8,04 (1H, t, J=5,2, H-19'), 7,80 (1H, t, J=7,8, H-11), 7,65 (1H, t, J=7,8, H-10), 7,35 (2H, d, J=8,6, H-3'+H-5'), 7,34 (2H, d, J=8,6, H-24'+H-28'), 7,29 (1H, d, J=15,8, H-7'), 7,28 (1H, d, J=15,8, H-22'), 6,76 (4H, d, J=8,6, H-2'+H-6'+H-25'+H-27'), 6,36 (1H, d, J=15,8, H-8'), 6,35 (1H, d, J=15,8, H-21'), 5,58, 5,41 (2H, System AB, J=10,6, H-17), 5,18 (2H, s, H-5), 3,21 (2H, m, H-11'), 3,13 (2H, m, H-18,), 2,84 (4H, bt, J=7,2, H-13'+H-15'), 2,02 (1H, m, H-19A), 1,96 (3H, s, CH&sub3;CO), 1,90 (1H, m, H-19B), 1,74 (2H, m, H-12'), 1,55 (2H, m, H-16'), 1,46 (2H, m, H-17'), 0,84 (3H, t, J=7,2, H-18)
- ¹³C-NMR (78,1 MHz, DMSO d6) δ: 175,23 (s, C-21), 170,81 (s, CH&sub3;CO) , 166,27 (s, C-9'), 165,83 (s, C-20'), 161,43 (s, C-16a) , 159,40 (s, C-1'), 159,14 (s, C-15), 153,50 (s, C-2), 148,36 (s, C-13), 143,56 (s, C-3), 139,37 (d, C-7), 139,06 (d, C-22'), 131,74 (d, C-7), 130,58 (d, C-11), 130,33 (s, C-6), 129,63 (s, C-3'+C-5'), 129,56 (d, C-24'+C-28'), 129,40 (d, C-12) , 128,83 (d, C-9), 128,23 (s, C-8), 127,78 (d, C-10), 126,23 (d, C-4'), 126,13 (s, C-23'), 123,42 (s, C- 16), 119,01 (d, C-8'), 118,68 (d, C-21'), 116,18 (d, C-2'+C- 6'+C-25'+C-27') , 100,68 (d, C-14), 80,28 (d, C-20), 59,87 (t, C-17), 50,45 (t, C-5), 47,23 (t, C-13'), 45,36 (t, C-15'), 38,41 (t, C-18), 36,36 (t, C-11'), 33,40 (t, C-19), 26,99 (t, C-12'), 26,87 (t, C-17'), 24,04 (t, C-16'), 21,22 (q, CH&sub3;CO), 9,29 (q, C-18).
- Aus der Kristallisation von Mutterlaugen von Foetidin 1 durch Reinigung in dem gleichen chromatographischen Elutionsmittel an der Umkehrphase wird Foetidin 2 (1,2 g) mit den nachstehenden Eigenschaften erhalten:
- Fp. 172-4ºC,
- αD = -44,6 (c 0,35 MeOH). Das NMR-Spektrum ist mit jenem von Foetidin 1 deckungsgleich, mit der Ausnahme, daß das Signal von -OCH&sub3; am aromatischen Ring bei 3,2 ppm ist.
- Beispiel 2 - Herstellung von gefriergetrockneten Fläschchen, die Foetidin 1 enthalten.
- 5 g Foetidin 1 werden in 500 ml destilliertem Wasser, das 1,2 g Zitronensäure enthält, gelöst und die Lösung wird filtriert, sterilisiert und im Sterilraum in 100 Fläschchen gefüllt, die schnell gefroren und gefriergetrocknet werden.
Claims (9)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin R Wasserstoff oder Methoxy darstellt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Foetidin 1,
wobei R Wasserstoff darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Foetidin 2,
wobei R Methoxy darstellt.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach
Anspruch 1, wobei das Verfahren die nachstehenden Schritte
umfaßt:
a) Extraktion der verschiedenen Teile der Pflanze mit
aliphatischen Alkoholen oder Ketonen niederen
Molekulargewichts, einzeln oder in Anmischung mit Wasser bei
Raumtemperatur;
b) Konzentrierung der Extrakte bei einer Temperatur
unterhalb 25ºC im Vakuum;
c) Extraktion des Hydroacetonkonzentrats, das durch
teilweises Entfernen des organischen Lösungsmittels erhalten
4 wurde, mit chlorierten Lösungsmitteln, um die schwach
basischen Alkabide zu extrahieren;
d) Extraktion der wässerigen Phase mit n-Butanol oder
mit Wasser nicht mischbaren Alkoholen;
e) Reinigung der Butanolextrakte, die durch
Konzentrierung bei niederer Temperatur unter Vakuum erhalten
wurden, durch Chromatographie an Kieselgel oder ähnlichen
Adsorptionsmitteln, unter Verwendung von Gemischen von
chlorierten Lösungsmitteln und aliphatischen Alkoholen als
Lösungsmittel;
f) Konzentrierung der die Alkabide enthaltenden
Fraktionen zur Trockne und Reinigung des Rückstands durch
präparative HPLC, Eluieren mit einem
Methanol/Wasser-Gradienten, ausgehend von einem Methanol/Wasser-Verhältnis von 1:1
bis zu reinem Methanol;
g) Gefriertrocknen des erhaltenen wässerigen Extrakts
und Kristallisation der reinen Alkabide.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei in Schritt e)
Methylenchlorid und Methanol bzw. Ethanol als chlorierte
Lösungsmittel und aliphatische Alkohole in Gemischen von 4:1
bis 1:1 verwendet werden.
6. Verfahren nach Anspruch 4, wobei in Schritt f)
eine LiChroprep RP8-Säule verwendet wird.
7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als
Wirkstoff eine Verbindung nach Ansprüchen 1-3.
8. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1-3
zur Herstellung eines Arzneimittels mit antiviraler Wirkung.
9. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1-9
zur Herstellung eines Arzneimittels -mit Antitumorwirkung.
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