HU216844B - Mappia Foetidából származó alkaloidok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra - Google Patents
Mappia Foetidából származó alkaloidok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HU216844B HU216844B HU9402089A HU9402089A HU216844B HU 216844 B HU216844 B HU 216844B HU 9402089 A HU9402089 A HU 9402089A HU 9402089 A HU9402089 A HU 9402089A HU 216844 B HU216844 B HU 216844B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methanol
- aliphatic
- water
- formula
- concentrating
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 241000261227 Mappia foetida Species 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- -1 aliphatic ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012675 alcoholic extract Substances 0.000 claims description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 claims 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract description 2
- OQOGEOLRYAOSKO-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-1-nitroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)[N+]([O-])=O OQOGEOLRYAOSKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 241000060384 Mappia Species 0.000 abstract 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 abstract 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 abstract 1
- LJXTYJXBORAIHX-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1 LJXTYJXBORAIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 9
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XVMZDZFTCKLZTF-NRFANRHFSA-N 9-methoxycamptothecin Chemical compound C1=CC(OC)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 XVMZDZFTCKLZTF-NRFANRHFSA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XVMZDZFTCKLZTF-UHFFFAOYSA-N 9-methoxycamtothecin Natural products C1=CC(OC)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 XVMZDZFTCKLZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002034 butanolic fraction Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- KLFJSYOEEYWQMR-NRFANRHFSA-N 10-methoxycamptothecin Chemical compound C1=C(OC)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 KLFJSYOEEYWQMR-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000209018 Nyssaceae Species 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020615 rectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical group NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07G—COMPOUNDS OF UNKNOWN CONSTITUTION
- C07G5/00—Alkaloids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
A találmány az (I) általánős képletű új alkalőidvegyületekre – aképletben R jelentése hidrőgénatőm vagy metőxicsőpőrt – vőnatkőzik, amelyekrákellenes és antivirális aktivitással rendelkeznek. A fentivegyületeket (főetidin 1 és 2) a Mappia főetidából állítják előextrahálással, majd krőmatőgráfiás tisztítással és kristályősítással.Ezek a vízben őldódó alkalőidők a növény minden részében jelen vannak,és a kamptőtecin és 9-metőxi-kamptőtecin prekűrzőrai, amelyek ismertmódőn rendelkeznek farmakőlógiai hatással, de vízben őldhat tlanők. Atalálmány szerinti vegyületek vízőldhatóságűk miatt különösenalkalmasak a betegek parenterális kezelésére tőxikűs segédanyagőkalkalmazása vagy bőnyőlűlt kémiai derivatizálás nélkül is. ŕ
Description
A találmány Mappia foetidából származó új alkaloidokra, ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, és az előállításukra szolgáló eljárásra vonatkozik.
A találmány szerinti új alkaloidok (I) általános képletében
R jelentése hidrogénatom (foetidin 1) vagy metoxicsoport (foetidin 2).
Savval vagy bázissal, vagy hidrolitikus enzimekkel végzett kezeléssel, a foetidin 1-ből, illetve foetidin 2ből kvantitatív hozammal a kamptotecin néven ismert alkaloid -amely önmagában, vagy valamely származéka formájában az onkológia és a virális eredetű betegségek területén farmakológiai és gyógyászati szempontból széles körben vizsgált vegyület -, illetve 9-metoxikamptotecin - amely bizonyos indikációk esetén alkalmazható - válik szabaddá.
A (II) képletű kamptotecint először - más vegyületekkel együtt - Camptoteca acuminatából (Nyssaceae) és egyéb növényekből, például Mappia foetidából (Olinaceae) izolálták; annak ellenére, hogy az utóbbit már régóta tanulmányozzák, egy új kémiai szűrővizsgálattal meglepő módon új alkaloidokat sikerült találni, amelyekből - akár a növényi nyers kivonatok feldolgozásával - kamptotecint lehet előállítani.
A kamptotecin előállítására alkalmas vegyületek közül különösen fontos a foetidin 1, mivel a növényben viszonylag nagy mennyiségben található. Szerkezetének spektroszkópiás analízissel és kémiai lebontással végzett felderítésével azt találtuk, hogy egy kumársavval kétszeresen észterezett spermidin egységgel rendelkezik, amely viszont a nyílt kamptotecin egységgel van észterezve [lásd az (I) általános képletet]. Ez a vegyület a növény minden részében megtalálható, főleg annak magjában és gyökerében, mennyisége 0,1 és 0,5% között van. A kamptotecinnel összehasonlítva előnye, hogy enyhén savas pH-η vízben jól oldódik; ezzel szemben a kamptotecin teljesen oldhatatlan vízben és minden biológiailag elfogadható hordozóanyagban, ezért félszintetikus módszerekkel próbálkoztak ezen hátrányos tulajdonság kiküszöbölésére.
A foetidin 1-et a növény különböző részeiből 3-5 szénatomos alifás ketonokkal, vagy ezek vizes elegyeivel szobahőmérsékleten végzett extrahálással állítjuk elő; az extraktumokat alacsony, előnyösen 25 °C alatti hőmérsékleten koncentráljuk vákuumban; a szerves oldószert eltávolítjuk, és a vizes koncentrátumot klórozott 1 -4 szénatomos alifás szénhidrogénekkel extrahálva kivonjuk az enyhén bázikus alkaloidokat, többek között a kamptotecint, a 9-metoxi-kamptotecint és a mappicineket; ezután a vizes fázist vízig koncentráljuk, és vízzel nem elegyedő 4-6 szénatomos alkohollal, előnyösen n-butanollal extraháljuk, majd 30 °C alatti hőmérsékleten, vákuumban szárazra pároljuk. Az alkoholos extraktumok maradékát szilikagélen, vagy egyéb hasonló adszorbensen tisztítjuk, az eluálást klórozott 1 -4 szénatomos alifás szénhidrogének, előnyösen diklór-metán és 1-4 szénatomos alifás alkoholok, előnyösen metanol vagy etanol elegyeivel végezzük. Előnyösen 4:1-1:1 arányú elegyeket alkalmazunk. A találmány szerinti alkaloidokat tartalmazó frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk, és a maradékot preparativ nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással (HPLC) tovább tisztítjuk, például LiChroprep RP8 oszlopot alkalmazva, és az eluálást metanol/víz gradienssel végezve, 1:1 arányú metanol/víz elegyből kiindulva, a tiszta metanolig. Az alkaloidtartalmú frakciókat alacsony hőmérsékleten, vákuumban koncentráljuk, és a vizes koncentrátumot fagyasztva szárítjuk. Kristályosítással tiszta alkaloidokat kapunk.
A kapott vegyületek biológiai kiértékelését humán tumor sejtvonalakon (ováriumból, mellből, végbélből, tüdőből származó sejtvonalak, amelyek egyéb tumorellenes szerekkel szemben adott esetben rezisztensek stb.) és bizonyos vírustörzseken végeztük [G. Ferrea és munkatársai, Antiviral Rés. 27(4), 317-325 (1993); G. Scambia és munkatársai, Cancer Chemother. Pharmacol. 28, 255-258 (1991)]. A kamptotecin - és bizonyos származékai még inkább - ismert módon citotoxikus aktivitással rendelkeznek, amely a DNS topoizomeráz I és II gátlásával függ össze.
A citotoxicitás - például végbélkarcinoma sejtvonalon - mintegy 25 nmol/1. A foetidin 1 antivirális aktivitása - a törzsek eltérő rezisztenciájától függően 1 és 100 ng/ml közötti koncentrációtartományban nyilvánul meg. A foetidin 2 - amely a foetidin l-től 9-es helyzetben egy metoxicsoporttal különbözik - analóg módon hat. A találmány szerinti alkaloidokkal szemben érzékenynek bizonyultak a herpeszvírus, a citomegalovírus és a HIV-vírus.
A találmány szerinti vegyületek különféle gyógyászati készítményekké formálhatók, de főleg parenterális úton, egyszerűen a vérrel kompatíbilis pH-jú vizes oldatok formájában alkalmazhatók, minden problémától például kicsapódás vagy inkompatibilitás - mentesen. A gyógyászati készítmények szokásosan alkalmazott, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti új alkaloidok mennyisége dózisonként és terápiás ciklusonként 0,5 és 200 mg közötti lehet. Előzetes eredmények szerint hatásosak a körülbelül 200 mg/m2 dózisok.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.
1. példa
Foetidin 1 előállítása Mappia foetida magjából kg finomra aprított Mappia foetida magot 50 1 acetonnal extrahálunk háromszor, szobahőmérsékleten való keverés közben; az egyesített acetonos extraktumokat vákuumban 10 1-re koncentráljuk; a koncentrátumot 10 1 1%-os citromsavoldattal hígítjuk; az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk; és a vizes acetonos fázist diklór-metánnal visszaextrahálva kivonjuk az alkaloid típusú extrahálható anyagokat (kamptotecin, metoxi-kamptotecin stb.); a vizes acetonos fázist vízig koncentráljuk, és a koncentrátumot pH 7,5-re semlegesítjük, majd n-butanollal extrahálva kivonjuk a foetidin 1-et és 2-t. Az n-butanolos oldatot koncentráljuk és a maradékot szárítjuk. Mintegy 200 g butanolos frakciót kapunk, amelyet az alábbiak szerint frakcionálunk: 30 g butanolos frakciót 500 g szilikagélen kro2
HU 216 844 Β matografálunk, az oszlopot először 4:1 arányú diklórmetán/metanol eleggyel, majd 7:3 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. A terméket tartalmazó, 7:3 arányú eleggyel eluált frakciókat LiChroprep RP8 oszlopon tisztítjuk, az eluálást metanol/víz gradienssel végezzük. A foetidin 1-et és 2-t tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban, 30 °C alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk, a maradékot aceton/hexán elegyből kristályosítjuk.
5,1 g foetidin 1-et kapunk, amelynek fizikai jellemzői az alábbiak.
Olvadáspont: 157-158 °C;
[a]n=-37,9° (c=0,31, metanol);
Ή-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6) Ű: 8,60 (1H, s, H-7), 8,19 (1H, t, J=5,2, H-10’), 8,15 (1H, d,
J=8,6, H-12), 8,05 (1H, d, J=8,6, H-9), 8,04 (1H, t,
J=5,2, H-19’), 7,80 (1H, t, J=7,8, H-l 1), 7,65 (1H, t, J=7,8, H-10), 7,35 (2H, d, J=8,6, H-3’ + H-5’), 7,34 (2H, d, J=8,6, H-24’+H-28’), 7,29 (1H, d, J=15,8, H-7’), 7,28 (1H, d, J=15,8, H-22’), 6,76 (4H, d, J=8,6, H-2’+H-25’+H-27’), 6,36 (1H, d, J=15,8, H-8’), 6,35 (1H, d, J=15,8, H-21’), 5,58,
5.41 (2H, AB rendszer, J= 10,6, H-17), 5,18 (2H, s,
5-H), 3,21 (2H, m, H-l 1’), 3,13 (2H, m, H-18’),
2,84 (4H, bt, J=7,2, H-13’+H-15’), 2,02 (1H, m,
H-l9A), 1,96 (3H, s, CH3CO), 1,90 (1H, m, H19B), 1,74 (2H, m, H-12’), 1,55 (2H, m, H-16’),
1,46 (2H, m, H-17’), 0,84 (3H, t, J=7,2, H-18).
i2 3C-NMR-spektrum (78,1 MHz, DMSO-d6) Ű: 175,23 (c, C-21), 170,81 (s, CH3CO), 166,27 (s, C-9’),
165,83 (s, C-20’), 161,43 (s, C-16a), 159,40 (s, C1’), 159,14 (s, C-15), 153,50 (s, C-2), 148,36 (s, C13), 143,56 (s, C-3), 139,37 (d, C-7), 139,06 (d, C22’), 131,74 (d, C-7), 130,588 (d, C-ll), 130,33 (s,
C-6), 129,63 (s, C-3’+ C-5’), 129,56 (d, C-24’+C28’), 129,40 (d, C-12), 128,83 (d, C-9), 128,23 (s,
C-8), 127,78 (d, C-10), 126,23 (d, C-4’), 126,13 (s,
C-23’), 123,42 (s, C-16), 119,01 (d, C-8’), 118,68 (d, C-21’), 116,18 (d, c-2’ +C-6’ + C-25’ +C-27’),
100,68 (d, C-14), 80,28 (d, C-20), 59,87 (t, C-17),
50,45 (t, C-5), 47,23 (t, C-13’), 45,36 (t, C-15’),
38.41 (t, C-18), 36,36 (t, C-ll’), 3340 (t, C-19),
26,99 (t, C-12’), 26,87 (t, C-17’), 24,04 (t, C-16’),
21,22 (q, CH3CO), 9,29 (q, C-18).
A foetidin 1 kristályosítási anyalúgjából ugyanezen kromatográfiás eluenssel reverz fázison tisztítva 1,2 g foetidin 2-t kapunk, amely az alábbi jellemzőkkel rendelkezik.
Olvadáspont: 172-174 °C;
[a]D=-44,6° (c=0,35, metanol);
NMR-spektruma a foetidin 1-ével átfedésben van, az aromás gyűrűn lévő -OCH3 jelének kivételével
3,2 ppm-nél.
2. példa
Foetidin 1-et tartalmazó liofilizált fiolák előállítása g foetidin 1-et 1,2 g citromsavat tartalmazó 500 ml desztillált vízben oldunk, az oldatot szűrjük, sterilizáljuk, és sterilszobában 100 db fiolába szétosztjuk, majd gyorsan fagyasztjuk és fagyasztva szárítjuk.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek, a képletben R jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a foetidin 1 [(I) általános képletben R jelentése hidrogénatom].
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a foetidin 2 [(I) általános képletben R jelentése metoxicsoport].
- 4. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletbenR jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) a Mappia foetida különböző részeit 3-5 szénatomos alifás ketonokkal, vagy ezek vizes elegyeivel szobahőmérsékleten extraháljuk;(b) az extraktumot 25 °C alatti hőmérsékleten, vákuumban koncentráljuk;(c) a szerves oldószerek részleges eltávolításával kapott vizes koncentrátumot klórozott 1 -4 szénatomos alifás szénhidrogénekkel extrahálva kivonjuk a gyengén bázikus alkaloidokat;(d) a vizes fázist vízig koncentráljuk, és vízzel nem elegyedő 4-6 szénatomos alifás alkohollal, előnyösen n-butanollal extraháljuk;(e) az alkoholos extraktumot 30 °C alatti hőmérsékleten, vákuumban koncentráljuk, majd szilikagélen vagy egyéb hasonló adszorbensen kromatografálva tisztítjuk, oldószerként klórozott 1-4 szénatomos alifás szénhidrogének és 1-4 szénatomos alifás alkoholok elegyét alkalmazva;(f) az alkaloidokat tartalmazó frakciókat szárazra koncentráljuk, és a maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást metanol/víz gradienssel végezzük 1:1 arányú metanol/víz elegyből kiindulva, tiszta metanolig;(g) a kapott vizes extraktumot fagyasztva szárítjuk és a tiszta alkaloidokat kristályosítjuk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (e) lépésben klórozott alifás szénhidrogénként diklór-metánt és alifás alkoholként metanolt vagy etanolt alkalmazunk 4:1-1:1 arányban.
- 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (f) lépésben LiChroprep oszlopot alkalmazunk.
- 7. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként egy, az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazzák.
- 8. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, antivirális aktivitású gyógyászati készítmények előállítására történő alkalmazásra.
- 9. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, tumorellenes aktivitású gyógyászati készítmények előállítására történő alkalmazásra.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI941112A IT1269862B (it) | 1994-05-30 | 1994-05-30 | Alcaloidi da mappia foetida, loro uso e formulazioni che li contengono |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9402089D0 HU9402089D0 (en) | 1994-09-28 |
| HUT71510A HUT71510A (en) | 1995-12-28 |
| HU216844B true HU216844B (hu) | 1999-09-28 |
Family
ID=11369016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402089A HU216844B (hu) | 1994-05-30 | 1994-07-13 | Mappia Foetidából származó alkaloidok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5525609A (hu) |
| EP (1) | EP0685481B1 (hu) |
| JP (1) | JP3615240B2 (hu) |
| KR (1) | KR0149723B1 (hu) |
| CN (1) | CN1052233C (hu) |
| AT (1) | ATE159527T1 (hu) |
| CA (1) | CA2127763C (hu) |
| CZ (1) | CZ290320B6 (hu) |
| DE (2) | DE69406430T2 (hu) |
| DK (1) | DK0685481T3 (hu) |
| ES (1) | ES2081783T3 (hu) |
| FI (1) | FI106202B (hu) |
| GR (2) | GR960300006T1 (hu) |
| HK (1) | HK1003833A1 (hu) |
| HU (1) | HU216844B (hu) |
| IT (1) | IT1269862B (hu) |
| NO (1) | NO179640C (hu) |
| PL (1) | PL177042B1 (hu) |
| RU (1) | RU2123005C1 (hu) |
| SK (1) | SK279615B6 (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5527913A (en) * | 1993-02-25 | 1996-06-18 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Methods for purifying camptothecin compounds |
| AU3684395A (en) * | 1994-10-06 | 1996-05-02 | Leon T. Atlas | Use of camptothecin or derivatives thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of viral diseases |
| IT1283635B1 (it) * | 1996-05-10 | 1998-04-23 | Indena Spa | Composti a scheletro camptotecinico isolati da mappia foetida e loro uso come sintoni per farmaci o come principi attivi |
| FR2792937B1 (fr) | 1999-04-27 | 2001-08-10 | Cemaf | NOUVEAUX DERIVES DE PYRROLO-(3,4-b) QUINOLEINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT |
| AUPQ987400A0 (en) * | 2000-09-04 | 2000-09-28 | Food Ingredients Technologies Intangibles (Bermuda) Limited | Process for selectively extracting bioactive components |
| WO2003103610A2 (en) * | 2002-03-01 | 2003-12-18 | University Of Pittsburgh | Mappicine analogs, methods of inhibiting retroviral reverse transcriptase and methods of treating retroviruses |
| US6893668B2 (en) * | 2003-03-31 | 2005-05-17 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for isolation of anticancer agent camptothecin from Nothapodytes foetida |
| US20060135546A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Jagadevappa Basavaraja | Methods for the purification of 20(S)- camptothecin |
| CN103181272A (zh) * | 2011-12-28 | 2013-07-03 | 广东神农衍生物科技有限公司 | 一种药用原材料臭马比木的人工种植方法 |
| CN104619322B (zh) * | 2013-07-24 | 2016-10-19 | 张苑金 | 抗癌药物组合物及其制备方法和用途 |
| CN105053041A (zh) * | 2015-08-11 | 2015-11-18 | 长沙秋点兵信息科技有限公司 | 一种用于农作物的杀虫剂 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6461482A (en) * | 1987-08-31 | 1989-03-08 | Yakult Honsha Kk | Dehydrocamptothecin and production thereof |
| EP0540099B1 (en) * | 1991-10-29 | 1996-04-17 | Glaxo Wellcome Inc. | Water soluble camptothecin derivatives |
| CA2087898A1 (en) * | 1992-01-24 | 1993-07-25 | Hiroshi Akimoto | Condensed heterocyclic compounds, their production and use |
| IT1254517B (it) * | 1992-03-06 | 1995-09-25 | Indena Spa | 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico |
| AP9300587A0 (en) * | 1992-11-12 | 1995-05-05 | Glaxo Inc | Water soluble camptothecin derivatives. |
| US5352789A (en) * | 1993-02-25 | 1994-10-04 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Methods for purifying camptothecin compounds |
-
1994
- 1994-05-30 IT ITMI941112A patent/IT1269862B/it active IP Right Grant
- 1994-07-11 US US08/273,510 patent/US5525609A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-11 CA CA002127763A patent/CA2127763C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-11 FI FI943294A patent/FI106202B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-07-12 SK SK834-94A patent/SK279615B6/sk unknown
- 1994-07-13 RU RU94026100A patent/RU2123005C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-07-13 AT AT94110864T patent/ATE159527T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-13 HU HU9402089A patent/HU216844B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-07-13 DK DK94110864.9T patent/DK0685481T3/da active
- 1994-07-13 ES ES94110864T patent/ES2081783T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-13 DE DE69406430T patent/DE69406430T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-13 EP EP94110864A patent/EP0685481B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-13 NO NO942633A patent/NO179640C/no unknown
- 1994-07-13 DE DE0685481T patent/DE685481T1/de active Pending
- 1994-07-14 KR KR1019940016949A patent/KR0149723B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-15 CZ CZ19941718A patent/CZ290320B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-25 JP JP17254294A patent/JP3615240B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-30 CN CN94114908A patent/CN1052233C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-05 PL PL94304577A patent/PL177042B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-29 GR GR960300006T patent/GR960300006T1/el unknown
-
1997
- 1997-10-23 GR GR970402650T patent/GR3025120T3/el unknown
-
1998
- 1998-04-08 HK HK98102955A patent/HK1003833A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Nanduri et al. | Synthesis and structure–activity relationships of andrographolide analogues as novel cytotoxic agents | |
| Kupchan et al. | Tumor inhibitors. 122. The maytansinoids. Isolation, structural elucidation, and chemical interrelation of novel ansa macrolides | |
| US4313946A (en) | Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora | |
| Sekine et al. | Structure and relative stereochemistry of a new polycyclic alkaloid, asparagamine A, showing anti-oxytocin activity, isolated from Asparagus racemosus | |
| EP2684884B1 (en) | Novel compounds obtained from gamboge resin, and medical uses of the same | |
| RU2112770C1 (ru) | Производные таксана, способ их получения, фармкомпозиция | |
| Van Uden et al. | Isolation, purification, and cytotoxicity of 5-methoxypodophyllotoxin, a lignan from a root culture of Linum flavum | |
| HU216844B (hu) | Mappia Foetidából származó alkaloidok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra | |
| El-Feraly et al. | Conversion of artemisinin to artemisitene | |
| EP0018231B1 (en) | A process for the preparation of bis-indole-alkaloids and acid addition salts thereof and new bis-indole-alkaloids, pharmaceutical compositions containing them and their use as antitumour agents | |
| Yadav et al. | Triterpenoids of Adenanthera pavonina bark | |
| EP1963349B1 (en) | Novel loganin analogues and a process for the preparation thereof | |
| CN111548327B (zh) | 降碳贝壳杉烷型二萜及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途 | |
| EP1200444B1 (en) | Novel xanthone compounds, their preparation and use as medicament | |
| CN100434419C (zh) | 单环多取代饱和环已酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN109180632B (zh) | 一种从雷公藤中分离出的化合物的制备方法 | |
| CN115677471B (zh) | 玫瑰烷型二萜类化合物及制备、药物组合物和抗肿瘤应用 | |
| CN115536532B (zh) | 巴豆烷型二萜类化合物及其制备方法、药物组合物和应用 | |
| KR960016206B1 (ko) | Bu-3862t 항종양 항생제 | |
| CN113402384A (zh) | 澜沧黄杉中不同萜类分子间加合物及其制备方法和制药用途 | |
| WO1988000826A1 (en) | Antitumor compositions and their methods of use | |
| JPH04187641A (ja) | 新規抗癌性物質 | |
| MORITA | HIDEJI ITOKAWA*, KOICHI TAKEYA, YUKIO HITOTSUYANAGI | |
| JP2004161728A (ja) | ナキテルピオシン誘導体及びこれを有効成分とする抗癌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |