PL177042B1 - Nowe alkaloidy i sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny - Google Patents
Nowe alkaloidy i sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL177042B1 PL177042B1 PL94304577A PL30457794A PL177042B1 PL 177042 B1 PL177042 B1 PL 177042B1 PL 94304577 A PL94304577 A PL 94304577A PL 30457794 A PL30457794 A PL 30457794A PL 177042 B1 PL177042 B1 PL 177042B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- water
- alkaloids
- methanol
- extract
- concentrated
- Prior art date
Links
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 claims 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 10
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 9
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XVMZDZFTCKLZTF-NRFANRHFSA-N 9-methoxycamptothecin Chemical compound C1=CC(OC)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 XVMZDZFTCKLZTF-NRFANRHFSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 5
- 241000261227 Mappia foetida Species 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- XVMZDZFTCKLZTF-UHFFFAOYSA-N 9-methoxycamtothecin Natural products C1=CC(OC)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 XVMZDZFTCKLZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WLYRUZQGIVCRDD-LYRWJQICSA-N Foetidin Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2OC[C@H]1[C@]2(C)CC[C@@H](O)C(C)(C)C2CCC1=C WLYRUZQGIVCRDD-LYRWJQICSA-N 0.000 description 1
- IXPJFTJWOZZYTH-UHFFFAOYSA-N Foetidin Natural products CC1(C)C(O)CCC2(C)C(COC3=CC(=O)Oc4ccccc34)C(=C)COC12 IXPJFTJWOZZYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000209018 Nyssaceae Species 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000002034 butanolic fraction Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- PMOWTIHVNWZYFI-WAYWQWQTSA-N cis-2-coumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1O PMOWTIHVNWZYFI-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- PMOWTIHVNWZYFI-UHFFFAOYSA-N o-Coumaric acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1O PMOWTIHVNWZYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical group NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07G—COMPOUNDS OF UNKNOWN CONSTITUTION
- C07G5/00—Alkaloids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1. Nowe alkaloidy o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa. Wzór 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe alkaloidy z Mappia foetida i sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny zawierający te alkaloidy.
Alkaloidy według wynalazku są to związki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową. Związek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, to foetydyną 1, a związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę metoksylową, to foetydyną 2.
W wyniku działania kwasów lub zasad albo enzymów hydrolitycznych foetydyny 1 i 2 uwalniają albo znany alkaloid kamptotecynę, który jako taki lub w postaci pochodnych szeroko zbadano farmakologicznie i klinicznie w dziedzinie onkologii i leczenia pewnych chorób wirusowych, albo 9-metoksykamptotecynę, użyteczną przy innych wskazaniach.
Kamptotecynę o wzorze 2 wyodrębniono najpierw, wraz z innymi związkami, z Camptoteca acuminata (Nyssaceae) i z innych roślin, a wśród nich z Mappia foetida (Olinaceae). Jakkolwiek tę właśnie roślinę badano już przez długi czas, to dopiero obecnie nieoczekiwanie
177 042 odkryto nowe alkaloidy, z których powstaje kamptotecyna nawet w procesie obróbki surowych ekstraktów roślinnych.
Szczególnie ważnym związkiem spośród związków, z których powstaje kamptotecyna, jest foetydyna 1, z powodu jej stosunkowej obfitości w roślinie. Badania jej struktury drogą analizy spektroskopowej i degradacji chemicznej doprowadziły do zidentyfikowania związku, którego cechą charakterystyczną jest to, że ma ugrupowanie spermidyny podwójnie zestryfikowane kwasem kumarynowym, który z kolei jest zestryfikowany otwartym ugrupowaniem kamptotecyny (patrz wzór 1). Związek ten jest zawarty we wszystkich częściach roślin, ale zwłaszcza w nasionach i w korzeniach, w ilości 0,1-0,5%. W porównaniu z kamptotecyną ma on tę zaletę, że jest łatwo rozpuszczalny w wodzie przy słabo kwaśnym pH. Natomiast kamptotecyna jest zupełnie nierozpuszczalna w wodzie i we wszystkich biologicznie douszczalnych nośnikach, toteż w celu uniknięcia tej niedogodności czyniono intensywne starania na drodze półsyntezy.
Foetydyny otrzymuje się przez ekstrakcję różnych części rośliny alifatycznym alkoholem lub ketonem o niskiej masie cząsteczkowej, ewentualnie w mieszaninie z wodą, w temperaturze pokojowej. Ekstrakt zatęża się w niskiej temperaturze, korzystnie poniżej 25°C i pod zmniejszonym ciśnieniem. Rozpuszczalnik organiczny usuwa się co najmniej częściowo, zatężony ekstrakt ewentualnie rozcieńcza się wodą i ekstrahuje się chlorowanym rozpuszczalnikiem, ekstrahując słabo zasadowe alkaloidy, a wśród nich kamptotecynę, 9-metoksykamptotecynę i mapicyny. Następnie fazę wodną ekstrahuje się n-butanolem lub innym alkoholem nie mieszającym się z wodą, a ekstrakt zatęża się do sucha w niskiej temperaturze i pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym lub podobnym adsorbencie, stosując jako eluent mieszaniny chlorowanego rozpuszczalnika, korzystnie chlorku metylenu, i alkoholu alifatycznego, korzystnie metanolu lub etanolu. Korzystnie stosuje się mieszaniny o stosunku 4:1 do 1:1.
Frakcje zawierające alkaloidy według wynalazku łączy się, zatęża do sucha, a pozostałość dalej oczyszcza się drogą preparatywnej wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC), stosując np. kolumnę LiChroprep RP 8 i prowadząc elucję gradientową przy użyciu metanolu/wody, rozpoczynając od mieszaniny metanol/woda o stosunku 1:1 aż do czystego metanolu. Frakcje zawierające alkaloidy zatęża się w niskiej temperaturze i pod zmniejszonym ciśnieniem, a wodny koncentrat liofilizuje się. Czyste alkaloidy otrzymuje się przez krystalizację.
Uzyskane związki poddano badaniom biologicznym na liniach ludzkich komórek, nowotworowych (jajnika, piersi, okrężnicy, płuc, opornych lub nie opornych na inne środki przeciwnowotworowe, itp.) i pewnych szczepach wirusów. W rzeczywistości wiadomo, że kamptotecyna, albo jeszcze lepiej niektóre z jej pochodnych, mają działanie cytotoksyczne związane z inhibitowaniem topoizomerazy DNA I i II.
Związki te wykazują cytotoksyczność, np. w przypadku linii komórek rakowych okrężnicy, w stężeniu około 25 nM. Działanie przeciwwirusowe foetydyny 1, jakkolwiek w odniesieniu do różnej oporności szczepów, występuje przy stężeniu 1-100 ng/ml. Foetydyna 2, która różni się od foetydyny 1 tym, że ma grupę metoksylową w pozycji 9, działa podobnie. Na alkaloidy według wynalazku wrażliwe są wirusy opryszczki, cytomegalowirusy i wirus HIV.
Związkom według wynalazku można nadawać postać środków farmaceutycznych wszystkich rodzajów, lecz przede wszystkim można je podawać drogą pozajelitową, w roztworach wodnych o pH zgodnym z krwią, bez takich problemów jak wytrącanie czy niekompatybilność. Do wytwarzania takich środków można stosować wszystkie znane zarobki farmaceutyczne. Nowe alkaloidy można podawać w ilości 0,5-200 mg na dawkę i cykl terapeutyczny. Dawki około 50 mg/m2 okazały się prewencyjnie skuteczne.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Przykład I. Wytwarzanie foetydyny 1 z nasion Mappia foetida kg drobno zmielonych nasion Mappia foetida wyekstrahowano 50 ml acetonu trzy razy, mieszając w temperaturze pokojowej. Połączone ekstrakty acetonowe zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do 10 l. Koncentrat rozcieńczono 10 l 1% roztworu kwasu cytrynowego. Substancje nierozpuszczalne odsączono i odrzucono, a fazę wodno-acetonową wyekstrahowano
177 042 przeciwprądowo chlorkiem metylenu do wyczerpania dających się wyekstrahować substancji alkaloidowych (kamptotecyna, 9-metoksykamptotecyna, itp.). Fazę wodno-acetonowązatężono do uzyskania fazy wodnej i koncentrat wyekstrahowano, po zobojętnieniu przy pH 7,5, n-butanolemdo wyczerpania foetydyn 1 i 2. Roztwór n-butanolowy zatężono, a pozostałość wysuszono i otrzymano około 200 g frakcji butanolowej, którą rozfrakcjonowano następująco. 20 g tej frakcji poddano chromatografii na 500 g żelu krzemionkowego, stosując jako eluent najpierw mieszaninę 4:1 chlorek metylenu/metanol a następnie mieszaninę 7:3 tych samych rozpuszczalników. Frakcje wyeluowane przy użyciu mieszaniny 7:3 oczyszczono w kolumnie LiChroprep RP 8, prowadząc elucję gradientową przy użyciu metanolu/wody. Frakcje zawierające foetydyny 1 i 2 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze poniżej 30°C, a pozostałość poddano krystalizacji z acetonu/benzenu. Otrzymano 5,1 g foetydyny 1 o następującej charakterystyce: temperatura topnienia 157-158°C, ao = -37,9 (c = 0,31, CH3OH).
‘H-NMR (300 MHz, DMSO d6), 8,60 (1H, s, H-7), 8,19 (1H, t, J=5,2, H-10'), 8,15 (1H, d, J=8,6, H-12), 8,05 (1H, d, J=8,6, H-9), 8,04 (1H, t, J=5,2, H-19'), 7,80 (1H, t, J=7,8, H-11), 7,65 (1H, t, J=7,8, H-10), 7,35 (2H, d, J=8,6, H-3'+H-5'), 7,34 (2H, d, J= 8,6, H-24'+H-28'), 7,29 (1H d, J=15,8, H-7'), 7,28 (1H, d, J=15,8, H-22'), 6,76 (4H, d, J=8,6 H-2'+H-6'+H-25'+H-27'), 6,36 (1H, d, J=15,8, H-8'), 6,35 (1H, d, J=15,8, H-21'), 5,58,5,41 (2H, układ AB, J=10,6, H-17), 5,18 (2H, s, H-5), 3,21 (2H, m, H-11'), 3,13 (2H, m, H-18'), 2,84 (4H, bt, J=7,2, H-13'5H-15'), 2,02 (1H, m, H-19A), 1,96 (3H, s, CH3CO), 1,90 (1H, m, H-19B), 1,74 (2H, m, H-12'), 1,55 (2H, m H-16'), 1,46 (2H, m, H-17'), 0,84 (3H, t, J=7,2, H-18).
12C-NMR (78,1 MHz, DMSO de) δ: 175,23 (s, C-21), 170,81 (s, CH CO), 166,27 (s, C-9'), 165,83 (s, C-20'), 161,43 (s, C-16a), 159,40 (s, C-1'), 159,14 (s, C-15), 153,50 (s, C-2), 148,36 (s, C-13), 143,56 (s, C-3), 139,37 (d, C-7), 139,06 (d,C-22'), 131,74 (d, C-1), 130,58 (d, C-11), 130,33 (s, C-6), 129,63 (s, C-3'+C-5'), 129,56 (d, C-24'+C-28'), 129,40 (d, C-12), 128,83 (d, C-9), 128,23 (s, C-8), 127,78 (d, C-10), 126,23 (d, C-4'), 126,12 (s, C-23'), 123,42 (s, C-16), 119,01 (d, C-8'), 118,68 (d, C-21'), 116,18 (d, C-2'+C-6'+C-25'+C-27'), 100,68 (d, C-14), 80,28 (d, C-20), 59,87 (t, C-17), 50,45 (t, C-5), 47,23 (t, C-13'), 45,36 (t, C-15'), 38,41 (t, C-18), 36,36 (t, C-11'), 33,40 (t, C-19), 26,99 (t, C-12'), 26,87 (t, C-17'), 24,04 (t, C-16'), 21,22 (q, CH3CO), 9,29 (q, C-18).
Z roztworu macierzystego po krystalizacji foetydyny 1, drogą oczyszczanmchromatograficznego przy użyciu takiego samego eluentu w odwróconej fazie, otrzymano 1,2 g foetydyny 2 o następującej charakterystyce: temperatura topnienia 172-174°C, eto = -44,6 (c = 0,35, CH 3OH).
Widmo NMR jest takie samo jak widmo foetydyny 1, z tym, że przy 3,2 ppm pojawia się sygnał -OCH 3 w pierścieniu aromatycznym.
Przykład II. Wytwarzanie ampułek zawierających liofilizowaną foetydynę 1 g foetydyny 1 rozpuszczono w 500 ml destylowanej wody zawierającej 1,2 g kwasu cytrynowego, roztwór przesączono, wyjałowiono i w jałowym pomieszczeniu napełniono nim 100 ampułek, po czym szybko zamrożono i zliofilizowano.
m 042
177 042
Ο ΣΤ
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe alkaloidy o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową.
- 2. Alkaloid według zastrz. 1, będący foetydyną 1 o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru.
- 3. Alkaloid według zastrz. 1, będący foetydyną 2 o wzorze 1, w którym R oznacza grupę metoksylową.
- 4. Sposób wytwarzania nowych alkaloidów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, znamienny tym, że a) różne części rośliny ekstrahuje się alifatycznym alkoholem lub ketonem o niskiej masie cząsteczkowej, ewentualnie w mieszaninie z wodą, w temperaturze pokojowej, b) ekstrakt zatęża się w niskiej temperaturze, korzystnie poniżej 25°C, pod zmniejszonym ciśnieniem, c) zatężony ekstrakt, uzyskany w wyniku usunięcia co najmniej części rozpuszczalnika organicznego, ewentualnie rozcieńcza się wodą i ekstrahuje się chlorowanym rozpuszczalnikiem, ekstrahując słabo zasadowe alkaloidy, d) fazę wodną ekstrahuje się alkoholem nie mieszającym się z wodą, korzystnie n-butanolem, e) ekstrakt, korzystnie butanolowy, uzyskany przez zatężenie w niskiej temperaturze pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym lub podobnym adsorbencie przy użyciu mieszanin chlorowanego rozpuszczalnika i alkoholu alifatycznego jako rozpuszczalnika, f) frakcje zawierające alkaloidy zatęża się do sucha i pozostałość oczyszcza się drogą preparatywnej wysokosprawnej chromatografii cieczowej prowadząc elucję gradientową przy użyciu metanolu/wody, rozpoczynając od mieszaniny metanol/woda o stosunku 1:1 aż do czystego metanolu, g) uzyskany wodny ekstrakt poddaje się liofilizacji i otrzymany liofilizat poddaje się krystalizacji.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że w etapie e) stosuje się mieszaniny chlorku metylenu jako chlorowanego rozpuszczalnika i metanolu lub etanolu jako alkoholu alifatycznego w stosunku od 4:1 do 1:1.
- 6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że w etapie f) stosuje się kolumnę LiChroprep RP 8.
- 7. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i nośnik oraz ewentualnie substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera alkaloid według zastrz. 1-3.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI941112A IT1269862B (it) | 1994-05-30 | 1994-05-30 | Alcaloidi da mappia foetida, loro uso e formulazioni che li contengono |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL304577A1 PL304577A1 (en) | 1995-12-11 |
| PL177042B1 true PL177042B1 (pl) | 1999-09-30 |
Family
ID=11369016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94304577A PL177042B1 (pl) | 1994-05-30 | 1994-08-05 | Nowe alkaloidy i sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5525609A (pl) |
| EP (1) | EP0685481B1 (pl) |
| JP (1) | JP3615240B2 (pl) |
| KR (1) | KR0149723B1 (pl) |
| CN (1) | CN1052233C (pl) |
| AT (1) | ATE159527T1 (pl) |
| CA (1) | CA2127763C (pl) |
| CZ (1) | CZ290320B6 (pl) |
| DE (2) | DE69406430T2 (pl) |
| DK (1) | DK0685481T3 (pl) |
| ES (1) | ES2081783T3 (pl) |
| FI (1) | FI106202B (pl) |
| GR (2) | GR960300006T1 (pl) |
| HK (1) | HK1003833A1 (pl) |
| HU (1) | HU216844B (pl) |
| IT (1) | IT1269862B (pl) |
| NO (1) | NO179640C (pl) |
| PL (1) | PL177042B1 (pl) |
| RU (1) | RU2123005C1 (pl) |
| SK (1) | SK279615B6 (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5527913A (en) * | 1993-02-25 | 1996-06-18 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Methods for purifying camptothecin compounds |
| WO1996011005A2 (en) * | 1994-10-06 | 1996-04-18 | Atlas Leon T | Use of camptothecin or derivatives thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of viral diseases |
| IT1283635B1 (it) * | 1996-05-10 | 1998-04-23 | Indena Spa | Composti a scheletro camptotecinico isolati da mappia foetida e loro uso come sintoni per farmaci o come principi attivi |
| FR2792937B1 (fr) | 1999-04-27 | 2001-08-10 | Cemaf | NOUVEAUX DERIVES DE PYRROLO-(3,4-b) QUINOLEINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT |
| AUPQ987400A0 (en) * | 2000-09-04 | 2000-09-28 | Food Ingredients Technologies Intangibles (Bermuda) Limited | Process for selectively extracting bioactive components |
| AU2003265223A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-12-22 | University Of Pittsburgh | Mappicine analogs, methods of inhibiting retroviral reverse transcriptase and methods of treating retroviruses |
| US6893668B2 (en) * | 2003-03-31 | 2005-05-17 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for isolation of anticancer agent camptothecin from Nothapodytes foetida |
| US20060135546A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Jagadevappa Basavaraja | Methods for the purification of 20(S)- camptothecin |
| CN103181272A (zh) * | 2011-12-28 | 2013-07-03 | 广东神农衍生物科技有限公司 | 一种药用原材料臭马比木的人工种植方法 |
| CN104619322B (zh) * | 2013-07-24 | 2016-10-19 | 张苑金 | 抗癌药物组合物及其制备方法和用途 |
| CN105053041A (zh) * | 2015-08-11 | 2015-11-18 | 长沙秋点兵信息科技有限公司 | 一种用于农作物的杀虫剂 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6461482A (en) * | 1987-08-31 | 1989-03-08 | Yakult Honsha Kk | Dehydrocamptothecin and production thereof |
| EP0540099B1 (en) * | 1991-10-29 | 1996-04-17 | Glaxo Wellcome Inc. | Water soluble camptothecin derivatives |
| EP0556585A3 (en) * | 1992-01-24 | 1993-09-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed camptothecin derivatives their production and use as antitumor agents |
| IT1254517B (it) * | 1992-03-06 | 1995-09-25 | Indena Spa | 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico |
| AP9300587A0 (en) * | 1992-11-12 | 1995-05-05 | Glaxo Inc | Water soluble camptothecin derivatives. |
| US5352789A (en) * | 1993-02-25 | 1994-10-04 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Methods for purifying camptothecin compounds |
-
1994
- 1994-05-30 IT ITMI941112A patent/IT1269862B/it active IP Right Grant
- 1994-07-11 US US08/273,510 patent/US5525609A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-11 CA CA002127763A patent/CA2127763C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-11 FI FI943294A patent/FI106202B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-07-12 SK SK834-94A patent/SK279615B6/sk unknown
- 1994-07-13 NO NO942633A patent/NO179640C/no unknown
- 1994-07-13 ES ES94110864T patent/ES2081783T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-13 DK DK94110864.9T patent/DK0685481T3/da active
- 1994-07-13 EP EP94110864A patent/EP0685481B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-13 RU RU94026100A patent/RU2123005C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-07-13 DE DE69406430T patent/DE69406430T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-13 DE DE0685481T patent/DE685481T1/de active Pending
- 1994-07-13 HU HU9402089A patent/HU216844B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-07-13 AT AT94110864T patent/ATE159527T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 KR KR1019940016949A patent/KR0149723B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-15 CZ CZ19941718A patent/CZ290320B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-25 JP JP17254294A patent/JP3615240B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-30 CN CN94114908A patent/CN1052233C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-05 PL PL94304577A patent/PL177042B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-29 GR GR960300006T patent/GR960300006T1/el unknown
-
1997
- 1997-10-23 GR GR970402650T patent/GR3025120T3/el unknown
-
1998
- 1998-04-08 HK HK98102955A patent/HK1003833A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Nanduri et al. | Synthesis and structure–activity relationships of andrographolide analogues as novel cytotoxic agents | |
| Van Uden et al. | Isolation, purification, and cytotoxicity of 5-methoxypodophyllotoxin, a lignan from a root culture of Linum flavum | |
| JP2009280610A (ja) | 腫瘍／癌細胞の増殖の抑制活性を有するガンボージ樹脂から単離した化合物及びその化合物を含む薬学的組成物 | |
| RU2163241C2 (ru) | Производные колхицина и фармацевтическая композиция на их основе | |
| PL177042B1 (pl) | Nowe alkaloidy i sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny | |
| EP0018231B1 (en) | A process for the preparation of bis-indole-alkaloids and acid addition salts thereof and new bis-indole-alkaloids, pharmaceutical compositions containing them and their use as antitumour agents | |
| Dostál et al. | Some aspects of the chemistry of quaternary benzo [c] phenanthridine alkaloids | |
| EP1963349B1 (en) | Novel loganin analogues and a process for the preparation thereof | |
| CN115611963B (zh) | 臭椿叶中甾体类化合物的制备及应用 | |
| CN111548327B (zh) | 降碳贝壳杉烷型二萜及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途 | |
| CN101205249A (zh) | 从黑刺菝葜植物中制备拉肖皂苷元的方法 | |
| Choudhary et al. | Phenyl polypropanoids from Lindelofia stylosa | |
| EP1963350A1 (en) | Biologically active compounds | |
| CN107522764B (zh) | 一种抗抑郁化合物 | |
| CN115160332B (zh) | 一种间苯三酚类化合物及其制备方法和应用 | |
| KR19990016761A (ko) | 신규한 트리테르펜 글리코사이드 화합물, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 항암제 조성물 | |
| CN111518070B (zh) | 一种翅荚决明中抗轮状病毒的化合物、制备方法及其应用 | |
| El-Askary et al. | Bioactive caffeoylquinic acid derivatives from Convolvulus hystrix Vahl | |
| CN1872828B (zh) | 单环多取代环己烯醇和酮类化合物及其制备方法与用途 | |
| CN115490660A (zh) | 南牡蒿内酯a-d及其药物组合物和其应用 | |
| CN113402384A (zh) | 澜沧黄杉中不同萜类分子间加合物及其制备方法和制药用途 | |
| CN117658811A (zh) | 从卷柏中分离纯化活性成分的方法 | |
| CN114539242A (zh) | 一种原小檗碱-尖防己型生物碱二聚体及其应用和制备 | |
| Guang-En et al. | Fortuneine, a homoerythrina alkaloid from cephalotaxus fortunei | |
| JP2004161728A (ja) | ナキテルピオシン誘導体及びこれを有効成分とする抗癌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070805 |