NO179640B - Alkaloider fra Mappia foetida, anvendelse derav og formuleringer inneholdende dem - Google Patents
Alkaloider fra Mappia foetida, anvendelse derav og formuleringer inneholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- NO179640B NO179640B NO942633A NO942633A NO179640B NO 179640 B NO179640 B NO 179640B NO 942633 A NO942633 A NO 942633A NO 942633 A NO942633 A NO 942633A NO 179640 B NO179640 B NO 179640B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkaloids
- water
- methanol
- compound according
- compound
- Prior art date
Links
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 title claims abstract description 19
- 241000261227 Mappia foetida Species 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 2
- 239000002021 butanolic extract Substances 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 claims 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 abstract description 11
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 abstract description 10
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- XVMZDZFTCKLZTF-NRFANRHFSA-N 9-methoxycamptothecin Chemical compound C1=CC(OC)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 XVMZDZFTCKLZTF-NRFANRHFSA-N 0.000 abstract description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 abstract description 6
- XVMZDZFTCKLZTF-UHFFFAOYSA-N 9-methoxycamtothecin Natural products C1=CC(OC)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 XVMZDZFTCKLZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 abstract 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract 1
- WLYRUZQGIVCRDD-LYRWJQICSA-N Foetidin Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2OC[C@H]1[C@]2(C)CC[C@@H](O)C(C)(C)C2CCC1=C WLYRUZQGIVCRDD-LYRWJQICSA-N 0.000 description 7
- IXPJFTJWOZZYTH-UHFFFAOYSA-N Foetidin Natural products CC1(C)C(O)CCC2(C)C(COC3=CC(=O)Oc4ccccc34)C(=C)COC12 IXPJFTJWOZZYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002034 butanolic fraction Substances 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- KLFJSYOEEYWQMR-NRFANRHFSA-N 10-methoxycamptothecin Chemical compound C1=C(OC)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 KLFJSYOEEYWQMR-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000209018 Nyssaceae Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical group NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07G—COMPOUNDS OF UNKNOWN CONSTITUTION
- C07G5/00—Alkaloids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
ALKALOIDER FRA MAPPIA FOETIDA. ANVENDELSE DERAV OG FORMULERINGER INNEHOLDENDE DEM
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye alkaloider fra Mappia foetida, terapeutisk anvendelse derav og formuleringer inneholdende dem.
Alkaloidene ifølge foreliggende oppfinnelse har følgende formel (I):
Ved behandling med syrer og baser eller med hydrolytiske enzymer frigir foetidin 1 hhv. 2 kvantitativt: enten det kjente alkaloid camptothecin, et molekyl som i stor ut-strekning er blitt testet farmakologisk og klinisk, som sådant eller i form av et derivat, innen det onkologiske område og ved behandling av enkelte virussykdommer, eller 9-metoksy-camptothecin, som er nyttig på de samme områ-der.
Camptothecin med formel (II)
ble første gang isolert, sammen med andre forbindelser, fra Camptoteca acuminata (Nyssaceae) og fra andre planter bl.a. Mappia foetida (Olinaceae); selv om sistnevnte er blitt studert i lang tid, ble det ved en ytterligere, kjemisk separasjonsanalyse overraskende funnet nye alkaloider som gav opphav til camptothecin også ved bearbei-delsen av råekstraktene fra planten.
Spesielt viktig blant forbindelsene som gir opphav til camptothecin, er foetidin 1, på grunn av sin relativt rikelige mengde i planten. Den strukturelle belysning av forbindelsen, ved spektroskopisk analyse og kjemisk ned-brytning, førte til identifikasjon av en forbindelse som kjennetegnes ved at den har en spermidin-enhet dobbelt esterifisert med kumarinsyre som i sin tur er esterifisert med den åpne camptothecin-enhet (se formel I). Denne forbindelse forekommer i alle deler av planten, men spesielt i frøene og i roten, i mengder som varierer fra 0,1-0,5%. Sammenlignet med camptothecin har forbindelsen den fordel at den er lett oppløselig i vann ved svakt sur pH; i motsetning er camptothecin fullstendig uløselig i vann og i alle biologisk akseptable bærerstoffer, slik at intense anstrengelser fra semi-syntetisk synspunkt ble nedlagt i å forebygge en slik ulempe.
Foetidin 1 erholdes ved ekstraksjon av forskjellige deler av planten med lavmolekylære alifatiske alkoholer eller ketoner, alene eller i blanding med vann, ved værelsestemperatur; ekstraktene konsentreres ved lav temperatur, fortrinnsvis under 25"C og under vakuum; det organiske løsningsmiddel fjernes, og det vandige konsentrat ekstraheres med klorinerte løsningsmidler for å ekstrahere de lite basiske alkaloider, bl.a. camptothecin, 9-metoksycamptothecin og mappiciner; deretter ekstraheres den vandige fase med n-butanol eller med vann-uløselige alkoholer som deretter konsentreres til tørrhet ved lav temperatur under vakuum. Residuet fra butanolekstraktene renses på kiselgel eller lignende adsorbenter, hvorved man anvender som elueringsmiddel blandinger av klorinerte løsningsmidler, fortrinnsvis metylenklorid, og alifatiske alkoholer, fortrinnsvis metanol eller etanol. Blandinger fra 4:1 til 1:1 anvendes fortrinnvis. Fraksjonene som inneholder alkaloidene ifølge oppfinnelsen, kombineres og konsentreres til tørrhet, og residuet renses ytterligere ved preparativ HPLC under anvendelse av f.eks. en LiChroprep RP8-kolonne idet man eluerer med en metanol/vann-gradient utgående fra et 1:1 metanol/vann-forhold inntil ren metanol. De alkaloidholdige fraksjoner konsentreres ved lav temperatur under vakuum, og det vandige konsentrat frysetørkes. De rene alkaloider erholdes ved krystallisasjon.
De resulterende forbindelser ble underkastet biologisk vurdering på menneskelige tumorcellelinjer (ovarie, bryst, kolon, lunge, mottagelige eller ikke overfor andre antitumormidler, og lignende) og på noen virusstammer. Faktisk er camptothecin, eller heller noen av dets deri-vater, kjent for å ha cytotoksisk aktivitet i forbindelse med hemmingen av DNA-topoisomerasene I og II. Cytotoksisiteten, f.eks. på en kolonkarsinom-cellelinje, er ca 25 nM. Den antivirale aktivitet av foetidin 1, selv om den vedrører en forskjellig motstand i stammene, fin-ner sted ved konsentrasjoner som varierer fra 1-100 ng/ml. Foetidin 2, som adskiller seg fra foetidin 1 med en metoksylgruppe i 9-stillingen, virker på analog måte. Herpesvirus, cytomegalovirus og HIV-virus viste seg å være følsomme overfor alkaloidene ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan innarbeides i alle sorter farmasøytiske formuleringer, men fremfor alt kan de lett administreres parenteralt i vandige løsninger ved en pH-verdi som kan sammenligens med blodets, uten å forårsake problemer såsom utfelning eller inkompatibi-litet. I formuleringene kan alle konvensjonelle farmasøy-tiske eksipienser anvendes. Doseringene av disse nye alkaloider kan varierer fra 0,5-200 mg pr. dose og terapeutisk cyklus. Doser på ca 50 mg/m<2> viste seg prelimi-nært å være effektive.
Eksemplene nedenfor illustrerer ytterligere oppfinnelsen uten å begrense dens omfang.
Eksempel 1 - Fremstilling av foetidin 1 fra frø fra Mappia foetida.
% g finmalte Mappia foetida-frø ekstraheres med 50 1
aceton tre ganger, under omrøring ved værelsestemperatur; de kombinerte ekstrakter konsentreres under vakuum til 10 1; konsentratet fortynnes med 10 1 1%-ig sitronsyre-løs-ning: de uløselige materialer filtreres og kastes, mens hydroacetonfasen tilbake-ekstraheres med metylenklorid inntil uttømming av de ekstraherbare alkaloidsubstanser (camptothecin, metoksycamptothecin etc); hydroacetonfasen konsentreres til vann, og konsentratet ekstraheres, etter nøytralisasjon til pH 7,5, med n-butanol til uttøm-ming av foetidin 1 og 2. n-Butanol-løsningen konsentre-
res, og residuet tørkes, hvorved det erholdes ca 2 00 g av en butanolfraksjon som fraksjoneres på følgende måte: 3 0 g av butanolfraksjonen kromatograferes på 500 g kiselgel idet man eluerer kolonnen først med en 4:1 metylenklorid-/metanolløsning, deretter med en 7:3 blanding av de samme løsningsmidler. Produktet i fraksjonen som er eluert med 7:3-blandingen, renses på en LiChroprep RP8-kolonne idet man eluerer med en metanol/vann-gradient. Fraksjonene inneholdende foetidinene 1 og 2 kombineres og konsentreres til tørrhet under vakuum ved en temperatur under 30°C, og residuet krystalliseres fra aceton/heksan. 5,1 g foetidin 1 erholdes, og det har følgende karakteristika: Smp. 157-58°C; ad = -37,9 (c = 0,31, MeOH).
<i>H-NMR (300 MHZ, DMSO dg) 8.60 (1H, s, H-7) , 8.19 (1H,
t, J=5.2, H-10'), 8.15 (1H, d, J=8.6, H-12), 8.05 (1H,
d, J=8.6, H-9), 8.04 (1H, t, J=5.2, H-19* ) , 7.80 (1H,
t, J=7.8, H-ll), 7.65 (1H, t, J=7.8, H-10), 7.35 (2H,
d, J=8.6, H-3'+H-5'), 7.34 (2H, d, J=8.6, H-24'+H-28') , 7.29 (1H d, J=15.8,H-7'), 7.28 (1H, d, J=15.8, H-22 ' ),
6.76 (4H, d, J=8.6 H-2'+H-6<1>+H-25'+H-27'), 6.36 (1H,
d,J=15.8, H-8'), 6.35 (1H, d, J=15.8, H-21'), 5.58,
5.41 (2H, system AB, J=10.6, H-17), 5.18(2H, s, H-5),
3.21 (2H, m, H-ll'), 3.13 (2H, m, H-18'), 2.84 (4H, bt,
J=7.2, H-13-+H-15'), 2.02 (1H, m, H-19A), 1.96 (3H, s \
CH3C0), 1.90 (1H, m, H-19B), 1.74 (2H, m, H-12'), 1.55
(2H, m, H-16'), 1.46 (2H, m, H-17'), 0.84 '(3H, t, J=7.2, H-18)
<13>C-NMR (78.1 MHZ, DMSO d6) 6: 175.23 (s, C-21), 170.81
(s, CH3CO), 166.27 (s, C-9'), 165.83 (s, C-20'), 161.43
(s, C-I6a), 159.40 (s, C-l'), 159.14 (s, C-15), 153.50
(s, C-2), 148.36 (s, C-13), 143.56 (s, C-3), 139.37 (d,
C-7), 139.06 (d, C-22'), 131.74 (d, C- l), 130.58 (d, C-11), 130.33 (s, C-6), 129.63 (s, C-3'+ C-5'), 129.56
(d, C-24'+ C-28'), 129.40 (d, C-12), 128.83 (d, C-9),
128.23 (s, C-8), 127.78 (d, C-10), 126.23 (d, C-4'),
126.13 (s, C-23'), 123.42 (s, C-16), 119.01 (d, C-8'),
118.68 (d, C-21'), 116.18 (d, C-2'+C-6'+C-25'+C-27'),
100.68 (d, C-14), 80.28 (d, C-20), 59.87 (t, C-17),
50.45 (t, C-5), 47.23 (t, C-13'), 45.36 (t, C-15'),
38.41 (t, C-18), 36.36 (t, C-ll<«>), 33.40 (t, C-19),
26.99 (t, C-12'), 26.87 (t, C-17'), 24.04 (t, C-16'),
21.22 (q, CH3CO), 9.29 (q, C-18).
Fra krystallisasjonsmoderløsningen fra foetidin 1 erholdes i det samme kromatografiske elueringsmiddel i reversfasen foetidin 2 (1,2 g), og dette har følgende karakteristika: Smp. 172-4°C, <xd = -44,6 (c = 0,35, MeOH) . NMR-spekteret er identisk med spekteret for foetidin 1, med unntagelse av signalet for 0CH3 på den aromatiske ring ved 3,2 ppm.
Eksempel 2 - Fremstilling av frysetørkede prøverør inneholdende foetidin 1. 5 g foetidin 1 oppløses i 500 ml destillert vann inneholdende 1,2 g sitronsyre, løsningen filtreres, steriliseres og fylles i et sterilt rom på 100 prøverør som raskt fryses og frysetørkes.
Claims (9)
1. Forbindelser karakterisert ved den generelle formel (I)
hvor R er hydrogen eller metoksy.
2. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved den er foetidin 1, dvs. en forbindelse med formel (I) hvor R er hydrogen.
3. Forbindelse i henhold til krav l, karakterisert ved den er foetidin 2, dvs. en forbindelse med formel (I) hvor R er metoksy.
4. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene i henhold til krav 1,
karakterisert veda) ekstraksjon av de forskjellige deler av planten Mappia foetida med lavmolekylære alifatiske alkoholer eller ketoner, alene eller i blanding med vann, ved værelsestemperatur; b) konsentrasjon av ekstraktene ved lav temperatur, fortrinnsvis under 25°C og under vakuum; c) ekstraksjon av hydroacetonkonsentratet, erholdt ved å fjerne partielt det organiske løsningsmiddel, med klorinerte løsningsmidler for å ekstrahere de lite basiske alkaloider; d) ekstraksjon av den vandige fase med n-butanol eller med vann-uløselige alkoholer; e) rensing av butanolekstraktene, erholdt ved konsentrasjon ved lav temperatur under vakuum, ved kromatografi på kiselgel eller lignende adsorbenter, hvorved man anvender som elueringsmiddel blandinger av klorinerte løs-ningsmidler og alifatiske alkoholer; f) konsentrasjon til tørrhet av fraksjonene inneholdende alkaloidene og rensing av residuet ved preparativ HPLC, idet man eluerer med en metanol/vann-gradient utgående frå et 1:1 metanol/vann-forhold inntil ren metanol; g) frysetørking av de resulterende vandige ekstrakter og krystallisasjon av de rene alkaloider.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 4, karakterisert ved at i trinn e) anvendes metylenklorid og metanol eller etanol som henholdsvis klorinert løsningsmiddel og alifatisk alkohol, in 4:1 til 1:1 blandinger.
6. Fremgangsmåte i henhold til krav 4, karakterisert ved at i trinn f) anvendes en LiChroprep RP8-kolonne.
7. Farmasøytiske blandinger karakterisert ved at de som virkestoff inneholder en forbindelse i henhold til krav 1-3.
8. Anvendelse av en forbindelse i henhold til kravene 1-3 for fremstilling av et medikament med antivirus-virkning.
9. Anvendelse av en forbindelse i henhold til kravene 1-3 for fremstilling av et medikament med antitumor-virkning.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI941112A IT1269862B (it) | 1994-05-30 | 1994-05-30 | Alcaloidi da mappia foetida, loro uso e formulazioni che li contengono |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO942633D0 NO942633D0 (no) | 1994-07-13 |
| NO942633L NO942633L (no) | 1995-12-01 |
| NO179640B true NO179640B (no) | 1996-08-12 |
| NO179640C NO179640C (no) | 1996-11-20 |
Family
ID=11369016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO942633A NO179640C (no) | 1994-05-30 | 1994-07-13 | Alkaloider fra Mappia foetida, anvendelse derav og formuleringer inneholdende dem |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5525609A (no) |
| EP (1) | EP0685481B1 (no) |
| JP (1) | JP3615240B2 (no) |
| KR (1) | KR0149723B1 (no) |
| CN (1) | CN1052233C (no) |
| AT (1) | ATE159527T1 (no) |
| CA (1) | CA2127763C (no) |
| CZ (1) | CZ290320B6 (no) |
| DE (2) | DE69406430T2 (no) |
| DK (1) | DK0685481T3 (no) |
| ES (1) | ES2081783T3 (no) |
| FI (1) | FI106202B (no) |
| GR (2) | GR960300006T1 (no) |
| HK (1) | HK1003833A1 (no) |
| HU (1) | HU216844B (no) |
| IT (1) | IT1269862B (no) |
| NO (1) | NO179640C (no) |
| PL (1) | PL177042B1 (no) |
| RU (1) | RU2123005C1 (no) |
| SK (1) | SK279615B6 (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5527913A (en) * | 1993-02-25 | 1996-06-18 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Methods for purifying camptothecin compounds |
| AU3684395A (en) * | 1994-10-06 | 1996-05-02 | Leon T. Atlas | Use of camptothecin or derivatives thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of viral diseases |
| IT1283635B1 (it) * | 1996-05-10 | 1998-04-23 | Indena Spa | Composti a scheletro camptotecinico isolati da mappia foetida e loro uso come sintoni per farmaci o come principi attivi |
| FR2792937B1 (fr) | 1999-04-27 | 2001-08-10 | Cemaf | NOUVEAUX DERIVES DE PYRROLO-(3,4-b) QUINOLEINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT |
| AUPQ987400A0 (en) * | 2000-09-04 | 2000-09-28 | Food Ingredients Technologies Intangibles (Bermuda) Limited | Process for selectively extracting bioactive components |
| WO2003103610A2 (en) * | 2002-03-01 | 2003-12-18 | University Of Pittsburgh | Mappicine analogs, methods of inhibiting retroviral reverse transcriptase and methods of treating retroviruses |
| US6893668B2 (en) * | 2003-03-31 | 2005-05-17 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for isolation of anticancer agent camptothecin from Nothapodytes foetida |
| US20060135546A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Jagadevappa Basavaraja | Methods for the purification of 20(S)- camptothecin |
| CN103181272A (zh) * | 2011-12-28 | 2013-07-03 | 广东神农衍生物科技有限公司 | 一种药用原材料臭马比木的人工种植方法 |
| CN104619322B (zh) * | 2013-07-24 | 2016-10-19 | 张苑金 | 抗癌药物组合物及其制备方法和用途 |
| CN105053041A (zh) * | 2015-08-11 | 2015-11-18 | 长沙秋点兵信息科技有限公司 | 一种用于农作物的杀虫剂 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6461482A (en) * | 1987-08-31 | 1989-03-08 | Yakult Honsha Kk | Dehydrocamptothecin and production thereof |
| EP0540099B1 (en) * | 1991-10-29 | 1996-04-17 | Glaxo Wellcome Inc. | Water soluble camptothecin derivatives |
| CA2087898A1 (en) * | 1992-01-24 | 1993-07-25 | Hiroshi Akimoto | Condensed heterocyclic compounds, their production and use |
| IT1254517B (it) * | 1992-03-06 | 1995-09-25 | Indena Spa | 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico |
| AP9300587A0 (en) * | 1992-11-12 | 1995-05-05 | Glaxo Inc | Water soluble camptothecin derivatives. |
| US5352789A (en) * | 1993-02-25 | 1994-10-04 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Methods for purifying camptothecin compounds |
-
1994
- 1994-05-30 IT ITMI941112A patent/IT1269862B/it active IP Right Grant
- 1994-07-11 US US08/273,510 patent/US5525609A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-11 CA CA002127763A patent/CA2127763C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-11 FI FI943294A patent/FI106202B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-07-12 SK SK834-94A patent/SK279615B6/sk unknown
- 1994-07-13 RU RU94026100A patent/RU2123005C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-07-13 AT AT94110864T patent/ATE159527T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-13 HU HU9402089A patent/HU216844B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-07-13 DK DK94110864.9T patent/DK0685481T3/da active
- 1994-07-13 ES ES94110864T patent/ES2081783T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-13 DE DE69406430T patent/DE69406430T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-13 EP EP94110864A patent/EP0685481B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-13 NO NO942633A patent/NO179640C/no unknown
- 1994-07-13 DE DE0685481T patent/DE685481T1/de active Pending
- 1994-07-14 KR KR1019940016949A patent/KR0149723B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-15 CZ CZ19941718A patent/CZ290320B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-25 JP JP17254294A patent/JP3615240B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-30 CN CN94114908A patent/CN1052233C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-05 PL PL94304577A patent/PL177042B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-29 GR GR960300006T patent/GR960300006T1/el unknown
-
1997
- 1997-10-23 GR GR970402650T patent/GR3025120T3/el unknown
-
1998
- 1998-04-08 HK HK98102955A patent/HK1003833A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sekine et al. | Structure and relative stereochemistry of a new polycyclic alkaloid, asparagamine A, showing anti-oxytocin activity, isolated from Asparagus racemosus | |
| Van Uden et al. | Isolation, purification, and cytotoxicity of 5-methoxypodophyllotoxin, a lignan from a root culture of Linum flavum | |
| CN112479887B (zh) | 马齿苋中一种酯类化合物及其提取分离方法和应用 | |
| NO179640B (no) | Alkaloider fra Mappia foetida, anvendelse derav og formuleringer inneholdende dem | |
| CN113321618B (zh) | 马齿苋中三种生物碱类化合物及其提取分离方法 | |
| CN113004297B (zh) | 二萜生物碱类化合物及其提取方法和应用 | |
| CN112300104B (zh) | 马齿苋中一种木脂素类化合物及其提取分离方法和应用 | |
| Dostál et al. | Some aspects of the chemistry of quaternary benzo [c] phenanthridine alkaloids | |
| WO2018153310A1 (zh) | 一种环烯醚萜类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN109824685B (zh) | 马齿苋中化合物oleracone G及其提取分离方法与应用 | |
| CN101084906A (zh) | 含有苯并[c]菲啶类生物碱及其衍生物的医药新用途 | |
| CN113149950A (zh) | 一种黄檀内酯类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN106810551A (zh) | 两种新碳架生物碱化合物及其提取分离方法 | |
| KR20070060714A (ko) | 소목으로부터 브라질레인의 대량 제조 방법 | |
| El-Shanawany et al. | 5-hydroxy vasentine, a new pyrroloquinazoline alkaloids from Anisotes trisulcus (Forssk.) Nees | |
| CN109180632A (zh) | 一种从雷公藤中分离出的新化合物及其制备方法和医药用途 | |
| US3497593A (en) | Alkaloids of tylophora indica and tylophora dalzellii | |
| Verpoorte et al. | 11-Methoxy-macusine A. A new quaternary alkaloid from Strychnos angolensis | |
| CN117658811A (zh) | 从卷柏中分离纯化活性成分的方法 | |
| El-Askary et al. | Bioactive caffeoylquinic acid derivatives from Convolvulus hystrix Vahl | |
| KR100659696B1 (ko) | 산화질소 합성 억제제로서 유용한 스코폴레틴 화합물의 분리방법 | |
| WO1988000826A1 (en) | Antitumor compositions and their methods of use | |
| Suess et al. | The constituents of Castilleja rhexifolia, Mahonia repens and Oncidium cebolleta | |
| Daoji et al. | The purification and structural identification of rhomotoxin | |
| MORITA | HIDEJI ITOKAWA*, KOICHI TAKEYA, YUKIO HITOTSUYANAGI |