DE69326369T2 - 14-Beta-Hydroxy-10-Deacetyl-Baccatin-III und seine Derivate als Antitumormittel - Google Patents

14-Beta-Hydroxy-10-Deacetyl-Baccatin-III und seine Derivate als Antitumormittel

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Taxane der Formel (I). Verfahren zu deren Herstellung und deren pharmazeutische Verwendungen.
  • In der allgemeinen Formel (1) bedeutet R&sub1; einzeln genommen Wasserstoff; und R&sub1;&sub4; ist einzeln genommen Wasserstoff, Tri(niederalkyl)silyl oder Alkanoyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert mit Halo oder monosubstituiert mit Phenyl, das unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert mit Halo, Niederalkoxy oder Niederhaloalkoxy ist, darstellt; oder
  • R&sub1; und R&sub1;&sub4; sind zusammen genommen Carbonyl oder Niederalkyliden, unsubstituiert oder substituiert mit Phenyl;
  • jeder der Reste R&sub7; und R&sub1;&sub0; ist Wasserstoff, Tri (Niederalkyl)silyl oder Alkanoyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert mit Halo oder monosubstituiert mit Phenyl, das unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert mit Halo, Niederalkoxy oder Niederhaloalkoxy ist; und
  • R&sub1;&sub3; ist Wasserstoff, Trialkylsilyl, -COCHOHCH(C&sub6;H&sub5;)NHCOC&sub6;H&sub5;, -COCHOHCH(C&sub6;H&sub5;)NHCOOC(CH&sub3;)&sub3;, Alkanoyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert mit Halo oder monosubstituiert mit Phenyl, das unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert mit Halo, Niederalkoxy oder Niederhaloalkoxy ist;
  • Ac ist Acetyl.
  • Der Begriff Niederalkyl bedeutet eine einwertige, gesättigte, verzweigte oder geradkettige Kohlenwasserstoffkette, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält. Vertreter dieser Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Octyl und ähnliche.
  • Der Begriff Niederalkoxy bezeichnet eine Niederalkylgruppe, verbunden mit dem Rest des Moleküls über eine Ethersauerstoffbindung. Vertreter dieser Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy, tert-Pentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Octoxy und ähnliche.
  • Der Begriff Niederalkyliden bezeichnet eine geminale zweiwertige, gesättigte, verzweigte oder geradkettige Kohlenwasserstoffkette, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält. Vertreter dieser Alkylidengruppen sind Methyliden, Ethyliden, Propyliden, Isopropyliden, Butyliden, Isobutyliden, Pentyliden, Neopentyliden, Hexyliden, Heptyliden, Octyliden und ähnliche.
  • Vertreter von Niederhaloalkoxygruppen sind Difluormethoxy, Trifluormethoxy.
  • Die Verbindung der Formel (1), worin R&sub1;=R&sub7;=R&sub1;&sub0;=R&sub1;&sub3;=R&sub1;&sub4;=H (1a), ist ein neues Taxan, das im wesentlichen frei von anderen Verbindungen aus pflanzlichem Material der Gattung Taxus isoliert werden kann, insbesondere aus den oberirdischen Pflanzenteilen von Taxus wallichiana. Diese Spezies ist weit verbreitet in Asien, insbesondere in den Felsen des Himalaja. Die Struktur (1a) wurde dem neuen Taxan mittels NMR (¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Untersuchungen sowie Röntgenpulveranalysen zugeordnet. Sie umfaßt zusätzliche Hydroxygruppen in Position 14β im Vergleich mit Desacetylbaccatin III, dem bekannten Synthon, das für die Synthese der Antitumormittel Taxol und Taxoter verwendet wird. In diesem Zusammenhang ist in J. Org. Chem. (Vol. 46, Nr. 7, 1981) das Erhalten von Cephalomannin und Taxan-Derivaten beschrieben worden, die die strukturellen Merkmale der vorliegenden Verbindungen nicht berühren. Das Vorhandensein dieser zusätzlichen Hydroxygruppen verleiht dem Molekül eine höhere Hydrophilität als dem vom 10-Desacetylbaccatin III selbst, mit den entsprechenden Vorteilen in Verbindung mit der Verabreichung durch Perfusion beim Menschen von Antitumor-Arzneimitteln, die diese Art von Diterpenkern enthalten.
  • Das neue Taxan (1a) kann aus dem pflanzlichen Material isoliert werden, insbesondere aus den Nadeln, mittels zwei unterschiedlicher Extraktionsverfahren.
  • Es ist tatsächlich möglich, das pflanzliche Material entweder mit einem wassermischbaren oder mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel zu extrahieren. Im ersten Falle (Verfahren A) kann ein protisches Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, allein oder in Verbindung mit Wasser verwendet werden. Ein mäßig polares aprotisches Lösungsmittel, wie Aceton, allein oder im Gemisch mit Wasser kann ebenfalls verwendet werden. (1a) wird aus dem pflanzlichen Material mit diesen Lösungsmitteln bei Raumtemperatur extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird bis zur Entfernung des organischen Lösungsmittels aufkonzentriert, aus dem gebildeten unlöslichen Material abfiltriert und anschließend mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel behandelt, z. B. Ethylacetat oder einem chlorierten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid. Der (1a) enthaltende organische Extrakt wird anschließend bis zur Trockne eingeengt, und der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatografie gereinigt. Wenn ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel stattdessen verwendet wird (Verfahren B), kann ein aromatischer Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol oder Toluol, oder ein chloriertes Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, 1,1,1-Trichlorethan verwendet werden. In diesem Falle wird die Extraktion des pflanzlichen Materials bei Raumtemperatur oder bei der Rück flußtemperatur des gewählten Lösungsmittels durchgeführt.
  • Der erhaltene Extrakt wird aufkonzentriert, von polaren Verunreinigungen durch Behandlung mit einem alkoholisch-wäßrigen Gemisch gereinigt, zum Beispiel mit 30% Methanol/Wasser, und bis zur Trockne eingedampft.
  • Der Rückstand wird ähnlich wie der im Verfahren A erhaltene anschließend einer weiteren Reinigung durch Säulenchromatografie unterworfen.
  • Durch beide Verfahren wird der aus den unterschiedlichen Extraktionen des pflanzlichen Materials erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt unter Eluierung mit Lösungsmittelgemischen, wie Cyclohexan/Aceton, Methylenchlorid/Ethylacetat oder Methylenchlorid/Methanol, wobei die Verhältnisse dieser Gemische so eingestellt werden, daß die größtmögliche Menge von (1a) isoliert wird. Abhängig von der Qualität des pflanzlichen Ausgangsmaterials werden Ausbeuten von (1a) im Bereich von 0,1 bis 0,01% erhalten. Die (1a) enthaltenden chromatografischen Fraktionen werden gesammelt, bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Methanol, Ethylacetat, Aceton oder Acetonitril kristallisiert, um zu reinem (1a) zu gelangen.
  • Die Verbindungen (1) können aus (1a) nach den bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Teilweise derivatisierte Produkte können aus (1a) erhalten werden, da die Hydroxygruppen die folgende Reaktionsreihenfolge haben: 7-OH > 10-OH > 14-OH > 13-OH.
  • Daher können entweder unter Verwendung geeigneter Mengen an Reagenzien oder durch geeignete Einstellung der Temperatur und der Reaktionszeit teilweise derivatisierte Verbindungen erhalten werden.
  • Die Verbindungen, worin alle oder einige der Reste R&sub7;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4; eine Alkanoylgruppe von 2 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellen, wie oben definiert, können erhalten werden durch Reaktion von (1a) oder einem Derivat davon mit einem Carbonsäureanhydrid der Formel R&sub5;-COO-CO-R&sub5;, worin R&sub5; eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert mit Halo oder monosubstituiert mit Phenyl, das unsubstituiert ist oder mono-, di- oder trisubstituiert mit Halo, Niederalkoxy oder Niederhaloalkoxy oder mit einem äquivalenten Derivat in Gegenwart eines 4-aminosubstituierten Aminopyridins und in einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Die Acylierungsreaktion kann bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls unter Rückfluß des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
  • Alternativ dazu kann (1a) oder ein Derivat davon mit einer Säure R&sub5;CO&sub2;H in einem chlorierten Lösungsmittel mit chloriertem Methylen oder Chloroform, in Gegenwart eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid und eines Katalysators wie 4- (N,N-Dimethylamino)pyridin oder 4-(Pyrrolidino)pyridin bei Raumtemperatur oder bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels behandelt werden.
  • Die Verbindung (1), worin die Gruppen R&sub7;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4; eine Tri(niederalkyl)silylgruppe darstellen, können aus (1a) oder einem Derivat davon erhalten werden durch Behandlung mit einem Silylierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren. Beispielsweise kann t- Butyldimethylchlorsilan in einer Menge von 1,1 Äquivalenten für jede umzusetzende OH-Gruppe in Anwesenheit von 2,2 Äquivalenten Imidazol oder von 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin in Dimethylformamid und bei Raumtemperatur verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (1), worin die Gruppen R&sub1; und R&sub1;&sub4; zusammengenommen eine CO-Gruppe bilden, können hergestellt werden durch Reaktion von (1a) und einem geeigneten Chlorameisensäureester in einem basischen Lösungsmittel, z. B. Pyridin. Beispielsweise erreicht man durch Reaktion von (1a) mit einem Überschuß an Trichlorethyl-chlorameisensäureester in Pyridin bei 80ºC für einige Minuten die Acylierung mit der -COOCH&sub2;CCl&sub3;-Gruppe der Hydroxygruppen in den Positionen 7, 10, 14.
  • Allerdings erfolgt in dem Reaktionsmedium eine intramole kulare nukleophile Substitution zwischen dem Substituenten in 14 und der Hydroxygruppe in Position 1, was zum Carbonat (1b) führt.
  • Die Derivate der Formel (1), worin R&sub1; und R&sub1;&sub4; zusammengenommen ein niederes Alkyliden, unsubstituiert oder mit Phenyl substituiert, darstellen, können hergestellt werden durch Reaktion von (1a) mit einem Aldehyd oder einem Keton unter geeignet katalysierten Bedingungen. Zum Beispiel erhält man durch Behandlung von (1a) mit 2,2-Dimethoxypropan in Acetonlösungen und in Anwesenheit von Pyridin-p-toluolsulfonat das cyclische Keton (1c), wobei in diese Bildung die Hydroxygruppen in den Positionen 14 und 1 von (1a) einbezogen sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (1) haben antimitotische Wirksamkeit, vergleichbar mit der von bekannten Taxanen, wie Taxol oder Derivaten davon, und in vivo Antitumor-Wirksamkeit.
  • In vitro zeigten sie Wirksamkeit gegenüber Hirnzellentubuli (brain tubuline) (Shelanski, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765, 1973 und bei kultivierten menschlichen Leukozyten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine Wirksamkeit gegenüber Tubuli (tubuline), die dem zweifachen der entsprechenden Derivate von Baccatin III entspricht.
  • Die Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden, allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, einschließlich antineoplastischen Mitteln, Steroiden usw. bei Säugern, die eine derartige Behandlung benötigen. Zu den parenteralen Verabreichungswegen gehören der intramuskuläre, intrathecale, intravenöse und intraarterielle. In Bezug auf Arzneimittel dieser Art muß die Dosierung den besonderen Neoplasmen, den Bedingungen des Patienten und der festgestellten Reaktion angepaßt werden, jedoch liegt die Dosierung im allgemeinen bei etwa 10 bis etwa 30 mg/m² pro Tag für 5 Tage oder 150 bis 250 mg/m² bei einmaliger Gabe alle 3 Wochen. Wenn sie auch eine geringe Toxizität im Vergleich zu anderen derzeitig verwendeten Mitteln haben, kann eine toxische Reaktion oft dadurch ausgeschlossen werden, indem entweder die tägliche Dosis verringert wird oder die Verbindung an einem von zwei Tagen oder in längeren Intervallen, wie alle drei bis fünf Tage verabreicht wird. Die oralen Dosierungsformen schließen Tabletten und Kapseln ein, die 1 bis 10 mg des Arzneimittels pro Dosiseinheit enthalten. Isotonische Salzlösungen, die 20 bis 100 mg/ml enthalten, können für die parenterale Verabreichung verwendet werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.
    • Beispiel 1
  • Isolierung von 14-Hydroxy-10-desacetylbaccatin III (1a) ((1), R&sub1;=R&sub7;=R&sub1;&sub0;=R&sub1;&sub3;=R&sub1;&sub4;=H) aus Taxus wallichiana-Blättern.
    • Verfahren A
  • 1 kg Blätter von Taxus wallichiana, die bei 35ºC vakuumgetrocknet waren, wurden fein gemahlen und mit 6 Portionen Methanol, jeweils 3 l, unter Rühren bei Raumtemperatur extrahiert, wobei jede Extraktion für 6 Stunden durchgeführt wurde. Die gesammelten Extrakte wurden unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 1 l konzentriert, für 24 Stunden stehengelassen und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wurde sechsmal mit 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden vakuumkonzentriert auf 500 ml, und die erhaltene Lösung wurde über eine chromatografische Säule gereinigt, die 300 g Silicagel enthielt, unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluierungsmittel bis zur vollständigen Eliminierung der apolaren Verbindungen, wobei anschließend ein Gemisch von Methylenchlorid-Ethylacetat 85 : 15 verwendet wurde, wodurch das reine (1a) eluiert wurde. Die gesammelten Fraktionen wurden im Vakuum bis zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus 7 Volumenteilen Methanol kristallisiert. Der kristallisierte Feststoff wurde pumpfiltriert, mit einer geringen Menge Methanol gewaschen und bei 40ºC vakuumgetrocknet. 800 mg von (1a) wurden erhalten, Schmelzpunkt 215 bis 217ºC, M&spplus; bei m/z 560.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;O&sub1;&sub1;
  • gefunden: C 62,07; H 6,53%
  • theoretisch: C 62,13; H 6,47%.
    • Beispiel 2
  • Isolierung von 14-Hydroxy-10-desacetylbaccatin III (1a) ((1), R&sub1;=R&sub7;=R&sub1;&sub0;=R&sub1;&sub3;=R&sub1;&sub4;=H) aus Taxus wallichiana-Blättern.
    • Verfahren B
  • 1 kg Blätter von Taxus wallichiana, die bei 35ºC vakuumgetrocknet waren, wurden fein gemahlen und mit 6 Portionen Toluol, jeweils 3 l, unter Rühren bei Raumtemperatur extrahiert, wobei jede Extraktion für 6 Stunden durchgeführt wurde. Die gesammelten Extrakte wurden unter verminderten Druck auf ein Volumen von 500 ml konzentriert und mit 3 Portionen, jeweils 70 ml, 20% wäßrigem Methanol behandelt. Die Toluolphase wurde vakuumkonzentriert bis zur Trockne, und der Rückstand wurde in 500 ml Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wurde durch Säulenchromatografie, wie im Beispiel 1 beschrieben, gereinigt, um zu reinem (1a) zu gelangen; Schmelzpunkt 215 bis 217ºC.
    • Beispiel 3 Herstellung von (1b) ((1), R&sub7;=R&sub1;&sub0;= -COOCH&sub2;CCl&sub3;, R&sub1;&sub3;=H, R&sub1; und R&sub1;&sub4; zusammengenommen sind CO)
  • 300 mg von (1a) 0,53 mMol) wurden in 6 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und für 5 Minuten bei 80ºC mit 0,49 ml (3,41 mMol) Trichloracetyl-chlorameisensäureester behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, anschließend wurden einige Tropfen Methanol zugegeben, um den Reagenzüberschuß zu zerstören. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde über eine chromatografisch Säule gereinigt, die 7 g Silicagel enthielt, wobei die Eluierung mit einem Gemisch 1 : 1 Hexan-Ethylacetat erfolgte. 295 mg (59%) von (1b) wurden erhalten. M&spplus; (C. I. MS) bei m/z 955 (937 + NH&sub4;).
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub5;O&sub1;&sub6;Cl&sub6;
  • gefunden: C 45,98; H 3,91; Cl 22,67%
  • theoretisch: C 46,10; H 3,84; Cl 22,73%.
    • Beispiel 4 Herstellung von (1c) ((1), R&sub7;=R&sub1;&sub0;=R&sub1;&sub3;=H; R&sub1; und R&sub1;&sub4; zusammengenommen sind C(CH&sub3;)&sub2;))
  • 100 mg von (1a) wurden in 17 ml Aceton gelöst, das vorher über Kupfersulfat destilliert worden war und mit 7 ml 2,2- Dimethoxypropan und 150 mg Pyridin-p-toluolsulfonat behandelt, während bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid zurückgewonnen. Die organische Lösung wurde mit Wasser zur Entfernung des Pyridiniumsalzes gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde über eine chromatografische Säule gereinigt, die 5 g Silicagel enthielt, unter Verwendung von Ethylether als Eluierungsmittel. 82 mg (76%) von (1c) wurden erhalten; Schmelzpunkt 166 bis 170ºC, M&spplus; (C. I. MS) bei m/z 618 (600 + NH&sub4;).
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub0;O&sub1;&sub1;:
  • gefunden: C 63,89; H 6,71%
  • theoretisch: C 64,00; H 6,67%.
    • Beispiel 5 Herstellung von 14-β-Hydroxy-10-desacetyl-7,10-dichloracetatbaccatin III ((1), R&sub1;=R&sub1;&sub3;=R&sub1;&sub4;=H; R&sub7;=R&sub1;&sub0;=-COCHCl&sub2;)
  • 200 mg von (1a) wurden in 3 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur für 24 Stunden mit 160 Mikrolitern Dichloressigsäureanhydrid und 10 mg 4(N,N-Dimethylamino)pyridin behandelt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit verdünnter Salzsäure gewaschen, anschließend mit Wasser über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft.
  • Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt unter Eluierung mit einem 3 : 7 Gemisch von Hexan- Ethylacetat. Es wurden 217 mg 7,10-Dichloracetat erhalten und aus Chloroform kristallisiert, M&spplus; 792.
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub6;O&sub1;&sub3;Cl&sub4;:
  • gefunden: C 49,86; H 4,71; Cl 17,01%
  • theoretisch: C 50,00; H 4,54; Cl 17,93%.

Claims (11)

1. Verbindungen der Formel (1)
worin R&sub1; einzeln genommen Wasserstoff darstellt; und R&sub1;&sub4; einzeln genommen Wasserstoff, Tri(C&sub1;-C&sub8;-Alkyl)silyl oder Alkanoyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert mit Halo oder monosubstituiert mit Phenyl, das unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert mit Halo, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub8;-Haloalkoxy ist, darstellt; oder
R&sub1; und R&sub1;&sub4; sind zusammen genommen Carbonyl oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyliden, unsubstituiert oder substituiert mit Phenyl;
jeder der Reste R&sub7; und R&sub1;&sub0; ist Wasserstoff, Tri (C&sub1;-C&sub8;-Alkyl)silyl oder Alkanoyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert mit Halo oder monosubstituiert mit Phenyl, das unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert mit Halo, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub8;-Haloalkoxy ist; und
R&sub1;&sub3; ist Wasserstoff, Trialkylsilyl, -COCHOHCH(C&sub6;H&sub5;)NHCOC&sub6;H&sub5;, -COCHOHCH(C&sub6;H&sub5;)NHCOOC(CH&sub3;)&sub3;, Alkanoyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert mit Halo oder monosubstituiert mit Phenyl, das unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert mit Halo, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub8;-Haloalkoxy ist;
Ac ist Acetyl.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1;, R&sub7;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; gleichzeitig Wasserstoff sind.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub7; Alkanoyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert mit Halo oder monosubstituiert mit Phenyl, das unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert mit Halo, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub8;-Haloalkoxy ist, darstellt.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1;&sub0; Alkanoyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert mit Halo oder monosubstituiert mit Phenyl, das unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert mit Halo, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub8;-Haloalkoxy ist, darstellt.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub7; und R&sub1;&sub0; die Bedeutung COOCH&sub2;CCl&sub3; haben, R&sub1;&sub3; ist Wasserstoff, und R&sub1; und R&sub1;&sub4; sind zusammen genommen CO.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Anspruch 2 aus oberirdischen Teilen von Taxus wallichiana, das aus den folgenden Stufen besteht:
a) Extraktion des pflanzlichen Materials mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel oder einem Gemisch mit Wasser davon;
b) Abdestillieren des Lösungsmittels und Abfiltrieren des unlöslichen Restes;
c) Behandlung mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und Eindampfen bis zur Trockne;
d) Reinigung durch Säulenchromatographie und Kristallisation der Endverbindung.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Anspruch 2 aus oberirdischen Teilen von Taxus wallichiana, das aus den fol genden Stufen besteht:
a) Extraktion des pflanzlichen Materials mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel oder einem Gemisch mit Wasser davon;
b) Abdampfen des Lösungsmittels;
c) Behandlung mit einer alkoholisch-wäßrigen Lösung und Eindampfen bis zur Trockne;
d) Reinigung durch Säulenchromatographie und Kristallisation der Endverbindung.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), worin wenigstens eine der Gruppen R&sub7;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; ein Alkanoylrest mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert mit Halo oder monosubstituiert mit Phenyl, das unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert mit Halo, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub8;-Haloalkoxy ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung von Anspruch 2 mit einer Säure der Formel R&sub5;COOH umgesetzt wird, worin R&sub5; eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert mit Halo oder monosubstituiert mit Phenyl, das unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert mit Halo, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub8;- Haloalkoxy ist, oder einem aktivierten Derivat davon.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), gekennzeichnet durch Behandlung der Verbindung von Anspruch 2 mit einem oder mehreren der folgenden Schritte:
a) Reaktion mit einer Säure der Formel R&sub5;COOH oder einem aktivierten Derivat davon;
b) Reaktion mit einem Chlorameisensäureester;
c) Reaktion mit einem Silylierungsmittel;
d) Reaktion mit einem Aldehyd oder einem Keton in Gegenwart eines geeigneten Katalysators.
10. Verbindungen der Ansprüche 1 bis 4 als Antitumormittel.
11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung der Ansprüche 1 bis 4 als aktiven Bestandteil im Gemisch mit einem geeigneten Vehikel.
DE69326369T 1992-03-06 1993-02-19 14-Beta-Hydroxy-10-Deacetyl-Baccatin-III und seine Derivate als Antitumormittel Expired - Lifetime DE69326369T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI920528A IT1254517B (it) 1992-03-06 1992-03-06 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico

Publications (2)

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