JPH069599A - バッカチンiii誘導体、その製造方法及びそれを含有する抗腫瘍剤 - Google Patents
バッカチンiii誘導体、その製造方法及びそれを含有する抗腫瘍剤Info
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Abstract
れH、トリアルキルシリル又はアルカノイル;又はR1
とR14は一緒になって、CO又はアルキリデンを表す)
で示される新規な化合物。 【効果】 式(1)の化合物は、タキソール又はその誘
導体などの公知のタキサン類の抗有糸分裂活性に匹敵す
る抗有糸分裂活性及び抗腫瘍活性を有する。
Description
規なタキサン類(taxanes) 、それらの製造方法及びそれ
らを含有する抗腫瘍剤に関する。
て、R1 は、個別の場合は水素原子であり;R14は、個
別の場合は水素原子、トリ(低級アルキル)シリル基、
又は2〜9個の炭素原子を有するアルカノイル基であっ
て、該アルカノイル基は、未置換であるか、ハロゲンで
モノ、ジもしくはトリ置換されているか、あるいはフェ
ニルでモノ置換されており、該フェニルは未置換又はハ
ロゲン、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシで
モノ、ジもしくはトリ置換されている;あるいは、R1
及びR14は、一緒になって、カルボニル基又は未置換も
しくはフェニルで置換された低級アルキリデン基であ
り;R7 及びR10の各々は、水素原子、トリ(低級アル
キル)シリル基、又は2〜9個の炭素原子を有するアル
カノイル基であって、該アルカノイル基は、未置換であ
るか、ハロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されている
か、あるいはフェニルでモノ置換されており、該フェニ
ルは未置換又はハロゲン、低級アルコキシもしくは低級
ハロアルコキシでモノ、ジもしくはトリ置換されてい
る;そしてR13は、水素原子、トリアルキルシリル基、
−COCH(OH)CH(C6 H5)NHCOC6 H5 、
−COCH(OH)CH(C6 H5)NHCOOC(CH
3)3 、又は2〜9個の炭素原子を有するアルカノイル基
であって、該アルカノイル基は、未置換であるか、ハロ
ゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されているか、あるい
はフェニルでモノ置換されており、該フェニルは未置換
又はハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコ
キシでモノ、ジもしくはトリ置換されている;Acはア
セチル基である。
個の炭素原子を含む一価の分枝鎖状又は直鎖状飽和炭化
水素を意味する。そのようなアルキル基の代表的なもの
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどであ
る。
テル酸素結合により分子の残りの部分と結合した低級ア
ルキル基を意味する。そのようなアルコキシ基の代表的
なものは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシ、第
三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペン
トキシ、第三級ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキ
シ、ヘプトキシ、オクトキシなどである。
〜8個の炭素原子を有する二価の分枝鎖状又は直鎖状飽
和炭化水素を意味する。そのようなアルキリデン基の代
表的なものは、メチリデン、エチリデン、プロピリデ
ン、イソプロピリデン、ブチリデン、イソブチリデン、
ペンチリデン、ネオペンチリデン、ヘキシリデン、ヘプ
チリデン、オクチリデンなどである。
オロメトキシ、トリフルオロメトキシである。
=R14=Hで示される化合物(化合物1a)は、Taxus
(イチイ)属の植物材料から、特にTaxus wallichiana
の地上部分から、他の化合物を実質的に含まない状態で
単離しうる新規なタキサン類の一つである。この種の植
物は、アジア、特にヒマラヤ山脈の断崖に広く分布して
いる。該構造(1a)は、NMR(1H−NMR及び13C
−NMR)分析及びX線回折分析法により、該新規なタ
キサンに当てはまるものとされた。それは、抗腫瘍剤タ
キソール(taxol) 及びタキソテール(taxoter) の合成に
使用される公知のシンソン(synthon) である10−デア
セチルバッカチンIII と比べて、14β位にさらに別の
ヒドロキシ基を含んでいる。このもう一つのヒドロキシ
基の存在により、10−デアセチルバッカチンIII 自身
の親水性より高い親水性が分子にもたらされ、その結
果、この種のジテルペン核を含む抗腫瘍薬の人体への灌
流による投与に関して利点を有する。
なる抽出法により、植物材料から、好ましくは針葉から
単離することができる。
性溶媒のいずれか一方を用いて抽出することが可能であ
る。第一の場合(方法A)、メタノール又はエタノール
などのプロトン性溶媒を単独で又は水と組み合わせて用
いてよい。アセトンなどの中間極性非プロトン性溶媒
も、単独で又は水と混合して用いることができる。化合
物1aは、これらの溶媒を用いて植物材料から室温で抽
出される。得られた抽出物を、有機溶媒が除去されるま
で濃縮し、生じた不溶物をろ別し、次に、水不混和性溶
媒、例えば酢酸エチル又は塩素化溶媒、好ましくは塩化
メチレンを用いて処理する。化合物1aを含有する有機
抽出物を次に蒸発乾燥して、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィーで精製する。
B)、芳香族炭化水素、例えばベンゼンもしくはトルエ
ン、又は塩素化溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、1,2−ジクロロエタン、1,1,1,−トリクロ
ロエタンを用いることができる。この場合、植物材料の
抽出は、室温で又は選択した溶媒の還流温度で行う。
合物、例えば30%メタノール水溶液を用いて処理する
ことにより極性不純物から精製し、蒸発乾燥する。残留
物を、次に、方法Aを用いて得られたものと同様にし
て、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製する。
る抽出物から得られた残留物を、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより、シクロヘキサン−アセトン、塩
化メチレン−酢酸エチル又は塩化メチレン−メタノール
などの溶媒混合物を、これらの混合物の比を調節して可
能な最大量の化合物1aを単離するようにして用いて溶
出し、精製した。出発植物原料の品質により、化合物1
aは0.1〜0.01%の範囲の収率で得られた。化合
物1aを含有するクロマトグラフィー分画を、プールし
て、蒸発乾燥し、残留物をメタノール、酢酸エチル、ア
セトン又はアセトニトリルから結晶化して純粋な化合物
1aを得た。
化合物1aから製造することができる。
> 10−OH > 14−OH> 13−OHを有
するので、化合物1aからは、部分的に誘導体化された
生成物を得ることができる。
は温度と反応時間を適当に調節することにより、部分的
に誘導体化された化合物を得ることができる。
が、上記において定義されたとおりの2〜9個の炭素原
子を有するアルカノイル基である化合物は、4位にアミ
ノが置換したアミノピリジンの存在下好適な溶媒中で、
化合物1aもしくはその誘導体を、式R5 −COO−C
O−R5 (式中、R5 は、1〜8個の炭素原子を有する
アルキル基であって、該アルキル基は、未置換である
か、ハロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されている
か、又はフェニルでモノ置換されており、該フェニルは
未置換又はハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ハロ
アルコキシでモノ、ジもしくはトリ置換されている)で
示されるカルボン酸無水物又は同等の誘導体と反応させ
ることにより得ることができる。
反応混合物を還流することにより行なうことができる。
ドもしくは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−
エチルカルボジイミドなどのカルボジイミド及び4−
(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンもしくは4−(ピ
ロリジノ)ピリジンなどの触媒の存在下、塩化メチレン
又はクロロホルムなどの塩素化溶媒中で、室温又は溶媒
還流下で、化合物1a又はその誘導体を酸R5 CO2 H
を用いて処理することができる。
アルキル)シリル基である式(1)の化合物は、好適な
溶媒中、好適な触媒の存在下でシリル化試薬で処理し
て、化合物1a又はその誘導体から得ることができる。
例えば、ジメチルホルムアミド中、室温で、イミダゾー
ル又は4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンの2.
2当量の存在下で、t−ブチルジメチルクロロシラン
を、反応させるOH基の各々につき1.1当量の量で使
用することができる。
成する式(1)の化合物は、化合物1aと好適なクロロ
ギ酸エステルを、塩基性溶媒、例えばピリジン中で反応
させて製造することができる。例えば、化合物1aをピ
リジン中で過剰量のクロロギ酸トリクロロエチルと80
℃で数分間反応させることにより、7、10、14位に
おけるヒドロキシ基の−COOCH2 CCl3 基による
アシル化物が得られる。
換基と1位のヒドロキシ基の分子内求核置換が起き、炭
酸エステル1bを生じる。
フェニル基で置換されたアルキリデン基を形成する式
(1)の誘導体は、好適に触媒化された条件下で、化合
物1aをアルデヒド類又はケトン類と反応させて製造す
ることができる。例えば、アセトン溶液中、ピリジンの
p−トルエンスルホン酸塩の存在下で、化合物1aを
2,2−ジメトキシプロパンで処理することにより、化
合物1aの14位及び1位のヒドロキシ基がその形成に
関わって環状ケトン1cが得られる。
又はその誘導体などの公知のタキサン類の抗有糸分裂(a
ntimitotic) 活性に匹敵する抗有糸分裂活性を有してお
り、生体中(in vivo) においては、抗腫瘍活性を有して
いる。
合物は脳チューブリン(Shelanski,Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 70, 765, 1973)及び培養ヒト白血球に対し
て活性を示した。本発明の化合物は、対応するバッカチ
ンIII の誘導体のチューブリンに対する活性の2倍の活
性を有している。
又は抗がん剤、ステロイド類などを始めとする治療剤と
組み合わせて、そのような治療を必要としている哺乳動
物に投与することができる。投薬の非経口ルートとして
は、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内ルートが挙げられ
る。
であるように、投薬基準は、特定の新生物、患者の状態
及び認められる反応にあわせて決定されなければならな
いが、一般に、投与量は、1日当り約10〜30mgを5
日間、又は150〜250mgを3週間ごとに1度であろ
う。現在使用されている他の医薬品と比べて毒性は低い
のであるが、毒性反応は、一日の投与量を少なくするこ
と又は前記化合物を一日おきにもしくは3日〜5日毎な
どのより長い間隔で投与することのいずれかあるいは両
方により、しばしば除くことができる。経口投与の形態
としては、単位用量当たり1〜10mgの薬を含有する錠
剤及びカプセルが挙げられる。20〜100mg/mlを含
有する等張生理食塩水溶液を非経口投与に用いることが
可能である。
るであろう。
14ーヒドロキシ−10−デアセチル−バッカチンIII
、化合物1a[式(1)において、R1 =R7 =R10
=R13=R14=H]の単離 方法A:35℃で減圧乾燥したTaxus wallichiana の葉
1kgを、細かく磨砕して、室温で撹拌しながら、メタ
ノール3リットルずつを用いて6回抽出した。各抽出
は、6時間ずつ行った。回収した抽出物を減圧下で容積
1リットルまで濃縮し、24時間静置し、不溶物をろ去
した。ろ液を、塩化メチレン500mlを用いて6回抽出
した。回収した有機相を、減圧下500mlまで濃縮し、
得られた溶液を、溶離剤として極性化合物が完全に除去
されるまで塩化メチレンを用いて、そして次に塩化メチ
レン−酢酸エチル85:15混合物を用いて、シリカゲ
ル300gを入れたクロマトグラフィーカラムを通すこ
とにより精製し、かくして純粋な化合物1aを溶離し
た。回収した分画を減圧下濃縮して乾燥した。残留物を
メタノール7容から結晶化した。結晶化した固体をポン
プろ過し、少量のメタノールで洗浄し、40℃で減圧乾
燥した。以下の特性を有する化合物1aが800mg得ら
れた。 m.p. 215-217℃, m/z,M + 560 。 C29H36O11の元素分析 実測値: C,62.07;H,6.53% 理論値: C, 62.13;H,6.47%
14ーヒドロキシ−10−デアセチル−バッカチンIII
、化合物1a[式(1)において、R1 =R7 =R10
=R13=R14=H]の単離 方法B:35℃で減圧乾燥したTaxus wallichiana の葉
1kgを、細かく磨砕して、室温で撹拌しながら、トル
エン3リットルずつを用いて6回抽出した。各抽出は、
6時間ずつ行った。回収した抽出物を減圧下で容積50
0mlまで濃縮し、20%メタノール水溶液70mlずつを
用いて3回処理した。トルエン相を減圧濃縮して乾燥
し、残留物を塩化メチレン500ml中に溶解した。得ら
れた溶液を、実施例1に記述したようにしてカラムクロ
マトグラフィーで精製し、純粋な化合物1aを得た。 m.p. 215-217℃。
て、R7 =R10=−COOCH2 CCl3 、R13=H、
R1 及びR14は、一緒になってCOである]の製造 化合物1a、300mg(0.53mmol)を無水ピリジン
6mlに溶解し、クロロギ酸トリクロロエチル0.49ml
(3.41mmol)を用いて80℃で5分間処理した。反
応混合物を室温まで冷却し、次にメタノールを数滴添加
して過剰の試薬を分解した。反応混合物を水で稀釈し、
塩化メチレンを用いて抽出した。有機相を分離し、稀塩
酸で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾燥し
た。残留物を、シリカゲル7gを入れたクロマトグラフ
ィーカラムに通し、1:1ヘキサン−酢酸エチル混合物
を用いて溶離して精製した。以下の特性を有する化合物
1b、295mg(59%)が得られた。 m/z,M +(C.I.MS) 955(937 + NH4 )。 C36H35O16Cl6 の元素分析 実測値:C,45.98;H,3.91;Cl,22.
67% 理論値:C,46.10;H,3.84;Cl,22.
73%
て、R7 =R10=R13=H;R14及びR1 は、一緒にな
ってC(CH3 )2 である]の製造 化合物1a、100mgをあらかじめ硫酸銅上で蒸留した
アセトン17mlに溶解し、室温で撹拌しながら、2,2
−ジメトキシプロパン7ml及びピリジンのp−トルエン
スルホン酸塩150mgで処理した。反応混合物を、次に
蒸発乾燥し、残留物を塩化メチレンで回収した。有機相
を水で洗浄してピリジニウム塩を除去し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を、溶
離液としてエチルエーテルを用いて、シリカゲル5gを
入れたクロマトグラフィーカラムを通して精製した。以
下の特性を有する化合物1c、82mg(76%)が得ら
れた。 m.p. 166-170℃; m/z,M +(C.I.MS) 618(600 + NH4 )。 C32H40O11の元素分析 実測値:C,63.89;H,6.71% 理論値:C,64.00;H,6.67%
デアセチル−7,10−ジクロロアセテートバッカチン
III [式(1)において、R1 =R13=R14=H、R7
=R10=−COCHCl2 ]の製造 化合物1a200mgを無水ピリジン3mlに溶解し、無水
ジクロロ酢酸160μl及び4−(N,N−ジメチルア
ミノ)ピリジン10mgを用いて室温で24時間処理し
た。
ムを用いて抽出した。有機相を、稀釈した塩酸で、次に
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾燥し
た。
混合物を用いて溶出して、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。以下の特性を有する7,10−ジ
クロロアセテート217mgが得られ、これをクロロホル
ムから結晶化した。 M+ 729。 C33H36O13Cl4 の元素分析 実測値:C,49.86;H,4.71;Cl,17.
01% 理論値:C,50.00;H,4.54;Cl,17.
93%
Claims (9)
- 【請求項1】 式(1) 【化1】 (式中、R1 は、個別の場合は水素原子であり;R
14は、個別の場合は水素原子、トリ(低級アルキル)シ
リル基、又は2〜9個の炭素原子を有するアルカノイル
基であって、該アルカノイル基は、未置換であるか、ハ
ロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されているか、ある
いはフェニルでモノ置換されており、該フェニルは未置
換又はハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ハロアル
コキシでモノ、ジもしくはトリ置換されている;あるい
は、 R1 及びR14は、一緒になって、カルボニル基又は未置
換もしくはフェニルで置換された低級アルキリデン基で
あり;R7 及びR10の各々は、水素原子、トリ(低級ア
ルキル)シリル基、又は2〜9個の炭素原子を有するア
ルカノイル基であって、該アルカノイル基は、未置換で
あるか、ハロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されてい
るか、あるいはフェニルでモノ置換されており、該フェ
ニルは未置換又はハロゲン、低級アルコキシもしくは低
級ハロアルコキシでモノ、ジもしくはトリ置換されてい
る;そしてR13は、水素原子、トリアルキルシリル基、
−COCH(OH)CH(C6 H5)NHCOC6 H5 、
−COCH(OH)CH(C6 H5)NHCOOC(CH
3)3 、又は2〜9個の炭素原子を有するアルカノイル基
であって、該アルカノイル基は、未置換であるか、ハロ
ゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されているか、あるい
はフェニルでモノ置換されており、該フェニルは未置換
又はハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコ
キシでモノ、ジもしくはトリ置換されている;Acはア
セチル基である)で示される化合物。 - 【請求項2】 R1 、R7 、R10、R13及びR14が同時
に水素原子である請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 R7 が、2〜9個の炭素原子を有するア
ルカノイル基であって、該アルカノイル基は、未置換で
あるか、ハロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されてい
るか、あるいはフェニルでモノ置換されており、該フェ
ニルは未置換又はハロゲン、低級アルコキシもしくは低
級ハロアルコキシでモノ、ジもしくはトリ置換されてい
る請求項1記載の化合物。 - 【請求項4】 R10が、2〜9個の炭素原子を有するア
ルカノイル基であって、該アルカノイル基は、未置換で
あるか、ハロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されてい
るか、あるいはフェニルでモノ置換されており、該フェ
ニルは未置換又はハロゲン、低級アルコキシもしくは低
級ハロアルコキシでモノ、ジもしくはトリ置換されてい
る請求項1記載の化合物。 - 【請求項5】 R1 、R7 、R10、R13及びR14が同時
に水素原子である式(1)の化合物を、Taxus Wallichi
ana の地上部分から製造する方法であって、 a)水混和性溶媒又はその水との混合物を用いて該植物
材料を抽出し; b)溶媒を留去し、不溶性残留物をろ去し; c)水不混和性溶媒を用いて処理し、蒸発乾燥し; d)カラムクロマトグラフィーで精製し、最終化合物を
結晶化する; 工程からなる方法。 - 【請求項6】 R1 、R7 、R10、R13及びR14が同時
に水素原子である式(1)の化合物を、Taxus Wallichi
ana の地上部分から製造する方法であって、 a)水不混和性溶媒を用いて該植物材料を抽出し; b)溶媒を蒸発させ; c)アルコール水溶液を用いて処理し、蒸発乾燥し; d)カラムクロマトグラフィーで精製し、最終化合物を
結晶化する; 工程からなる方法。 - 【請求項7】 式(1)(式中、R7 、R10、R13及び
R14の少なくとも一つが、2〜9個の炭素原子を有する
アルカノイル基であって、該アルカノイル基は、未置換
であるか、ハロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されて
いるか、あるいはフェニルでモノ置換されており、該フ
ェニルは未置換又はハロゲン、低級アルコキシもしくは
低級ハロアルコキシでモノ、ジもしくはトリ置換されて
いる)で示される化合物を製造する方法において、R
1 、R7 、R10、R13及びR14が同時に水素原子である
式(1)の化合物を、式R5 COOH(式中、R5 は、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル基であり、該アル
キル基は、未置換であるか、ハロゲンでモノ、ジもしく
はトリ置換されているか、あるいはフェニルでモノ置換
されており、該フェニルは未置換又はハロゲン、低級ア
ルコキシもしくは低級ハロアルコキシでモノ、ジもしく
はトリ置換されている)で示される酸又はその活性化さ
れた誘導体と反応させることを特徴とする方法。 - 【請求項8】 式(1)で示される化合物を製造する方
法であって、R1 、R7 、R10、R13及びR14が同時に
水素原子である式(1)の化合物を、 a)式R5 COOH(R5 は前記と同じ)の酸又はその
活性化された誘導体と反応させるか; b)クロロギ酸エステルと反応させるか; c)シリル化試薬と反応させるか;あるいは d)適当な触媒の存在下で、アルデヒド類又はケトン類
と反応させる; 各工程の一以上に付すことを特徴とする方法。 - 【請求項9】 式(1)で示される化合物を含むことを
特徴とする抗腫瘍剤。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011046744A (ja) * | 1995-03-17 | 2011-03-10 | Indena Spa | 10−デアセチルバッカチンIIIおよび10−デアセチル14β−ヒドロキシバッカチンIII誘導体類、それらの調製方法およびそれらを含む医薬製剤 |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
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US5654447A (en) * | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
US5721268A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US5489601A (en) * | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
US6495704B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-12-17 | Florida State University | 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
US5698712A (en) * | 1992-03-06 | 1997-12-16 | Indena S.P.A. | Baccatine III derivatives |
US5481007A (en) * | 1992-06-23 | 1996-01-02 | The Scripps Research Institute | Taxoid synthesis |
US5281727A (en) | 1992-11-27 | 1994-01-25 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method of using ion exchange media to increase taxane yields |
US5973160A (en) | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
US6710191B2 (en) * | 1993-03-05 | 2004-03-23 | Florida State University | 9β-hydroxytetracyclic taxanes |
EP0687260B1 (en) * | 1993-03-05 | 2003-02-19 | Florida State University | Process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
US5475011A (en) * | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
FR2711370B1 (fr) * | 1993-10-18 | 1996-01-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2712289B1 (fr) * | 1993-11-08 | 1996-01-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés de taxicine, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2714053B1 (fr) * | 1993-12-22 | 1996-03-08 | Pf Medicament | Procédé d'extraction et d'isolement de la 10-désacétylbaccatine III. |
CN1112433A (zh) * | 1994-05-24 | 1995-11-29 | 郭明 | 红豆杉属植物提取物及其应用 |
IT1269862B (it) * | 1994-05-30 | 1997-04-15 | Indena Spa | Alcaloidi da mappia foetida, loro uso e formulazioni che li contengono |
US5763477A (en) * | 1994-07-22 | 1998-06-09 | Dr. Reddy's Research Foundation | Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III |
FR2723094A1 (fr) * | 1994-07-26 | 1996-02-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
CA2162759A1 (en) * | 1994-11-17 | 1996-05-18 | Kenji Tsujihara | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
FR2732341A1 (fr) * | 1995-03-27 | 1996-10-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
IT1275435B (it) * | 1995-05-19 | 1997-08-07 | Indena Spa | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
EP0747372A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-11 | Dr. Reddy's Research Foundation | Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III |
US5919815A (en) * | 1996-05-22 | 1999-07-06 | Neuromedica, Inc. | Taxane compounds and compositions |
CA2255615C (en) * | 1996-05-22 | 2006-08-29 | Neuromedica, Inc. | Compositions comprising conjugates of cis-docosahexaenoic acid and docetaxel |
US5795909A (en) * | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
US6576636B2 (en) | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
US5750736A (en) * | 1996-07-11 | 1998-05-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position |
US5856532A (en) * | 1996-08-14 | 1999-01-05 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the production of taxol |
WO1998008833A1 (en) * | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfenamide taxane derivatives |
EP0868422A1 (de) * | 1996-09-24 | 1998-10-07 | Marigen S.A. | Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit antitumoral und antiviral wirksamen estern von baccatin-iii-verbindungen |
US5811452A (en) * | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
ES2178369T3 (es) * | 1998-01-14 | 2002-12-16 | Bristol Myers Squibb Co | Nuevos complejos cristalinos dce baccatina iii con imidazol, 2-metilimidazol o isopropanol. |
US6124482A (en) * | 1998-07-27 | 2000-09-26 | Dabur Research Foundation | Process for isolation of 10-deacetyl baccatin-III |
US6002024A (en) * | 1998-07-27 | 1999-12-14 | Dabur Research Foundation | Process for the isolation of 14β-hydroxy-10-deacetyl baccatin-III |
US7235583B1 (en) | 1999-03-09 | 2007-06-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc., | Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof |
EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
JP2004525860A (ja) | 2000-09-22 | 2004-08-26 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 併用化学療法剤の毒性を低下させる方法 |
AU2002305099A1 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-08 | Protarga, Inc. | Fatty alcohol drug conjugates |
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ITMI20012186A1 (it) | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
ITMI20050614A1 (it) * | 2005-04-12 | 2006-10-13 | Indena Spa | Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii |
JP5604105B2 (ja) * | 2006-09-20 | 2014-10-08 | エルジー・ケム・リミテッド | 非水電解液添加剤及びこれを用いた二次電池 |
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---|---|---|---|---|
FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
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-
1999
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011046744A (ja) * | 1995-03-17 | 2011-03-10 | Indena Spa | 10−デアセチルバッカチンIIIおよび10−デアセチル14β−ヒドロキシバッカチンIII誘導体類、それらの調製方法およびそれらを含む医薬製剤 |
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