HU218665B - Bakkatin-III származékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents
Bakkatin-III származékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HU218665B HU218665B HU9300594A HU9300594A HU218665B HU 218665 B HU218665 B HU 218665B HU 9300594 A HU9300594 A HU 9300594A HU 9300594 A HU9300594 A HU 9300594A HU 218665 B HU218665 B HU 218665B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen
- formula
- compounds
- alkanoyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical class O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 title description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims abstract 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- -1 trimethylsilyl halide Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 241001330449 Taxus wallichiana Species 0.000 claims description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 2
- KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1NCCO1 KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- FNZPZCTVRVPPAB-YZSQHPIKSA-N 14beta-Hydroxy-10-deacetylbaccatin III Natural products O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)[C@H](O)[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 FNZPZCTVRVPPAB-YZSQHPIKSA-N 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- RQHMQURGSQBBJY-UHFFFAOYSA-N (2,2-dichloroacetyl) 2,2-dichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)Cl RQHMQURGSQBBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAHXMEZCPGHDBJ-QWHCGFSZSA-N (4s,5r)-2,2-dimethyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1OC(C)(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 VAHXMEZCPGHDBJ-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- AQOXAQNPPJHPAD-JKSUJKDBSA-N (4s,5r)-3-benzoyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound N1([C@H]([C@@H](OC1(C)C)C(O)=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 AQOXAQNPPJHPAD-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008791 toxic response Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát az (1) általános képletű vegyületek képezik, aképletben R1 jelentése önmagában hidrogénatom; R14 jelentése önmagábanhidrogénatom; vagy R1 és R14 együttes jelentése karbonilcsoport vagyC1–7 alkilidéncsoport; R7 jelentése hidrogénatom, tri(C1–6 alkil)-szilil-csoport, 1–3 halogénatommal szubsztituált C2–7 alkanoilcsoportvagy 1–3 halogénatommal szubsztituált C2–7 alkoxi-karbonil-csoport;R10 jelentése hidrogénatom, adott esetben 1–3 halogénatommalszubsztituált C2–7 alkanoilcsoport vagy 1– 3 halogénatommalszubsztituált C2–7 alkoxi-karbonil-csoport; R13 jelentésehidrogénatom, CO–CHOH–CH(C6H5)–NHCOC6H5 vagy–CO–CHOH–CH(C6H5)–NHCOOC(CH3)3 és Ac jelentése acetilcsoport. Atalálmány további tárgyát képezik a fenti vegyületeket tartalmazógyógyászati készítmények, illetve a vegyületek előállítására szolgálóeljárás. ŕ
Description
A jelen találmány (1) általános képletű új bakkatin IIIszármazékokra, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre és előállításukra vonatkozik.
Az (1) általános képletben R[ jelentése önmagában hidrogénatom;
Rj4 jelentése önmagában hidrogénatom; vagy
R, és R,4 együttes jelentése karbonilcsoport vagy C,_7 alkilidéncsoport;
R7 jelentése hidrogénatom, tri(C!_6 alkil)-szilil-csoport, 1 -3 halogénatommal szubsztituált C2_7 alkanoilcsoport vagy 1-3 halogénatommal szubsztituált C2_7 alkoxi-karbonil-csoport;
R10 jelentése hidrogénatom, adott esetben 1-3 halogénatommal szubsztituált C2_7 alkanoilcsoport vagy 1-3 halogénatommal szubsztituált C2_7 alkoxi-karbonil-csoport;
R13 jelentése hidrogénatom,
CO-CHOH-CH(C6H5)-NHCOC6H5 vagy -CO-CHOH-CH(C6H5)-NHCOOC(CH3)3 és
Ac jelentése acetilcsoport.
Az 1-7 szénatomszámú alkilcsoport meghatározás egy vegyértékű, telített, elágazó vagy egyenes szénhidrogénláncra utal. Az ilyen alkilcsoportokra példaként a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, hexil-, izohexil-heptil- és hasonló csoportokat említjük.
A szubsztituensdefiníciókban előforduló alkoxicsoport kifejezés olyan 1-7 szénatomszámú alkoxicsoportot jelöl, amely a molekula további részéhez egy éteres oxigénkötéssel kapcsolódik. Ilyen alkoxicsoportok a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentoxi-, izopentoxi-, neopentoxi-, terc-pentoxi-, hexoxi-, izohexoxi-, heptoxi- és hasonló csoportok.
Az 1-7 szénatomszámú alkilidéncsoport egy geminálisan két vegyértékű telített, egyenes vagy elágazó szénhidrogénláncot jelent. Ilyen alkilidéncsoportok például a metilidén-, etilidén-, propilidén-, izopropilidén-, butilidén-, izobutilidén-, pentilidén-, neopentilidén-, hexilidén-, heptilidén- és hasonló csoportok.
A szubsztituensdefiníciókban szereplő halogén-alkoxi-csoportok közül példaként a difluor-metoxi- és trifluor-metoxi-csoportokat említjük.
Az olyan (1) általános képletű vegyület, amelyben
R1=R7=R10=R13=Ri4=H, azaz az (la) vegyület egy új taxán, amelyet a Taxus nemzetség vegetatív anyagából, különösen a Taxus wallichiana föld feletti részéből, lényegében más vegyületektől mentesen lehet izolálni. Az említett faj Ázsiában igen elterjedt, különösen a Himalája szikláin. Az (la) vegyület szerkezetét ’H- és ’3C-NMR-vizsgálatokkal és röntgensugár-diffraktometriás analízissel állapítottuk meg. Az (la) vegyület a 10deacetil-bakkatin ΠΙ-hoz képest, amelyet a taxol és taxoter daganatellenes szerek szintézisénél szintenként használnak, egy további hidroxilcsoportot tartalmaz a 14béta-helyzetben. Ezen további hidroxilcsoport jelenléte a molekulát a 10-dezacetil-bakkatin III-nál hidrofilebbé teszi, amely tulajdonság előnyt jelent az ilyenfajta diterpénvázat tartalmazó daganatellenes szerek embereknek períűzió útján való adagolása szempontjából.
Az új, (la) képletű taxánt növényi részekből, előnyösen tűkből lehet elkülöníteni két különböző extrakciós eljárással.
A növényi anyagot valójában vízzel elegyedő vagy vízzel nem elegyedő oldószerekkel lehet kivonatolni. Az első esetben [A) eljárás] egy protikus oldószert, például metanolt vagy etanolt magában vagy vízzel keverve használhatunk. Közepesen poláros aprotikus oldószert, például acetont is alkalmazhatunk önmagában vagy vízzel elegyítve. Az (la) vegyület a növényi anyagból ezekkel az oldószerekkel szobahőmérsékleten kivonható. A kapott extraktumot a szerves oldószer eltávolításáig töményítjük, a képződött oldatlan anyagoktól megszüljük, és aztán vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal, vagy klórozott oldószerrel, előnyösen metilén-dikloriddal kezeljük. Az (la) vegyületet tartalmazó szerves extraktumot szárazra pároljuk, és a kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Amikor vízzel nem elegyedő oldószert használunk [B) eljárás], aromás szénhidrogént, például benzolt vagy toluolt, vagy klórozott oldószert, például metilén-dikloridot, kloroformot, 1,2-diklór-etánt, 1,1,1-triklór-etánt alkalmazhatunk. Ebben az esetben a növényi anyag extrakcióját szobahőmérsékleten vagy a választott oldószer forráspontjának hőmérsékletén végezzük.
A kapott extraktumot bepároljuk, a poláros szennyezésektől egy C| 6 alkohol, például metil-alkohol 30%-os vizes oldatával kezelve megtisztítjuk, majd szárazra pároljuk.
A maradékot aztán, az A) eljárással kapotthoz hasonlóan, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk tovább.
Mindkét eljárás esetében a növényi anyag két különböző módon végzett extrakciójával kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, amelyhez eluálószerként oldószerelegyeket, például ciklohexán és aceton, metilén-diklorid és etil-acetát vagy metilén-diklorid és metanol elegyét használjuk, amelyeknek arányát úgy állítjuk be, hogy a lehető legnagyobb mennyiségű (la) vegyületet tudjunk elkülöníteni. A kiindulási növényi anyagtól függően az (la) vegyület hozama 0,1 és 0,01% között változik. Az (la) vegyületet tartalmazó kromatográfiás frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk, és a maradékot metanolból, etil-acetátból, acetonból vagy acetonitrilből kristályosítva tiszta (la) vegyületet kapunk.
Az (1) általános képletű vegyületeket az (la) vegyületből állíthatjuk elő ismert módszerekkel.
Részlegesen átalakított termékeket is készíthetünk az (la) képletű vegyületből, mivel a hidroxilcsoportok reakciókészsége eltérő, és az alábbi sorrendnek felel meg: 7-OH >10-OH>14-OH>13-OH.
Ezért, vagy megfelelő mennyiségű reagenst alkalmazva, vagy a hőmérséklet és reakcióidő beállításával részlegesen átalakított vegyületekhez juthatunk.
Az olyan vegyületeket, amelyekben R7 és R10 mindegyike vagy egyik közülük 2-7 szénatomos alkanoilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy az (la) vegyületet vagy valamely származékát egy R5-COO-CO-R5 általános képletű karbonsavanhidriddel, a képletben R5 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely a szubsztituensdefinícióban
HU 218 665 Β megadott módon helyettesítetlen vagy halogénatommal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített, egy aminocsoportján helyettesített 4-amino-piridin jelenlétében és egy alkalmas oldószerben reagáltatjuk.
Az acilezési reakciót szobahőmérsékleten vagy adott esetben a reakcióelegy forralásával végezzük.
Eljárhatunk úgy is, hogy az (la) vegyületet vagy származékát egy R5COOH általános képletű savval klórozott oldószerben, például metilén-dikloridban vagy kloroformban karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid vagy l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid és egy katalizátor, például 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin vagy 4-(pirrolidino)-piridin jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy az oldószer forráspontján visszük reakcióba.
Olyan (1) általános képletű vegyületet, amelyben R7 tri(kis szénatomszámú)alkil-szilil-csoport, az (la) vegyületből vagy valamely származékából úgy kaphatunk, hogy egy szililezőszerrel alkalmas oldószerben és alkalmas katalizátor jelenlétében reagáltatjuk. Például (tercbutil)-dimetil-klór-szilánt használhatunk minden szililezni kívánt hidroxilcsoportra számítva 1,1 ekvivalens mennyiségben, 2,2 ekvivalens imidazol vagy 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében dimetil-formamidban és szobahőmérsékleten végezve a reakciót.
Azokhoz az (1) általános képletű vegyületekhez, amelyekben R, és R14 együtt karbonilcsoportot alkot, úgy juthatunk, hogy az (la) vegyületet alkalmas klórformiáttal bázikus oldószerben, például piridinben reagáltatjuk. így az (la) vegyületet triklór-etil-klór-formiát feleslegével piridinben, 80 °C-on néhány percig reagáltatva olyan terméket kapunk, amelyben a 7- és 10-helyzetű hidroxilcsoportok -COOCH2CCl3-csoporttal acilezettek.
Azonban a reakcióközegben egy intramolekuláris nukleofil szubsztitúció megy végbe a 14-es helyzetű szubsztituens és az 1-es helyzetben levő hidroxilcsoport között, amelynek eredményeként (lb) karbonát képződik.
Azokat az (1) általános képletű származékokat, amelyekben az Rj és R,4 együtt kis szénatomszámú alkilidéncsoportot alkot, oly módon állíthatjuk elő, hogy az (la) vegyületet egy aldehiddel vagy ketonnal, megfelelően katalizált körülmények között reagáltatjuk. Például ha az (la) vegyületet 2,2-dimetoxi-propánnal acetonos oldatban és piridin-p-toluolszulfonát jelenlétében visszük reakcióba, (le) gyűrűs ketont kapunk, amelynek képzésében az (la) vegyület 14- és 1-helyzetű hidroxilcsoportjai vesznek részt.
A jelen találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek antimitotikus hatásúak, amely hatás összemérhető az ismert taxánok, így a taxol vagy származékainak hatásával, és in vivő daganatellenes hatást fejtenek ki.
In vitro a vegyületek hatnak az agytubulinra (Shelanski, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765, 1973) és humán tenyésztett leukocitákra. A találmány szerinti vegyületek vizsgálataink szerint kétszer akkora hatást fejtenek ki a tubulinra, mint a megfelelő bakkatin III-származékok.
A vegyületeket orálisan vagy parenterálisan, önmagukban vagy más gyógyszerekkel, többek között neopláziaellenes szerekkel, szteroidokkal és másokkal kombinálva adagolhatjuk az ilyen kezelést igénylő emlősnek. A parenterális adagolás történhet intramuszkulárisan, intravaginálisan, intravénásán és intraartériásan. Mint ahogy az ilyen típusú gyógyszerek esetében szokásos, a dózist a kezelendő neoplazma, a beteg állapota és az adott válasz figyelembevételével kell beállítani, de általában körülbelül 10 és körülbelül 30 mg/m2/nap az adag 5 napig vagy 150-250 mg/m2 háromhetenként egy alkalommal. Noha a jelenleg használatban levő más szerekhez képest a toxieitás alacsony, a toxikus választ gyakran vagy a napi dózis csökkentésével és/vagy váltakozó napokon való adagolással és/vagy hosszabb időközönként, így minden harmadik vagy ötödik napon történő beadással csökkenthetjük. Orális dózisformák például a tabletták és kapszulák, amelyek egységdózisonként 1 -10 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A következő példák a találmány további bemutatására szolgálnak.
7. példa
14-béta-Hidroxi-10-dezacetil-bakkatin III [(la), azaz olyan (1) általános képletű vegyület, amelyben R1=R7=Ri0=R13=Ri4=H] elkülönítése Taxus wallichiana levelekből
A) eljárás kg Taxus wallichiana levelet, amelyet 35 °C-on vákuumban szárítottunk, finoman megőrölünk, és 6 alkalommal 3-3 liter metanollal extrahálunk keverés közben, szobahőmérsékleten. Minden extrakciót 6 órán át végzünk. Az összegyűjtött extraktumokat csökkentett nyomáson 1 liter térfogatra bepároljuk, és 24 órán át állni hagyjuk. A kivált oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet 6 alkalommal 500-500 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az összegyűjtött szerves fázisokat vákuumban 500 ml-re bepároljuk, és a kapott oldatot 300 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként metilén-dikloridot használunk, amíg az apoláros vegyületeket teljesen eltávolítjuk, majd metilén-diklorid és etilacetát 85:15 térfogatarányú elegyével eluálva tiszta (la) vegyületet kapunk. Az összegyűjtött frakciókat vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 7 térfogat metanolból kristályosítjuk. A kristályos szilárd anyagot szívatással szüljük, kevés metanollal mossuk, majd 40 °C-on vákuumban szárítjuk. Ily módon 800 mg (la) vegyületet kapunk, amely 215-217 °C-on olvad; M+ m/z=560. Elemanalízis a C29H36Oh összegképlet alapján: számított: C: 62,13%; H: 6,47%;
talált: C: 62,07%; H: 6,53%.
2. példa
14-béta-Hidroxi-10-dezacetil-bakkatin III [(la), azaz olyan (1) általános képletű vegyület, amelyben R1=R7=R10=R13=R14=H] elkülönítése Taxus wallichiana levelekből
B) eljárás kg Taxus wallichiana levelet, amelyet 35 °C-on vákuumban szárítottunk, finoman megőrlünk, és 6 x 3 liter toluollal extrahálunk szobahőmérsékleten, keverés közben, 6-6 órán át. Az összegyűjtött extraktumokat csök3
HU 218 665 Β kentett nyomáson 500 ml-re bepároljuk, és 3x70 ml 20%-os vizes metanollal kezeljük. A toluolos fázist vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 500 ml metilén-dikloridban oldjuk. A kapott oldatot az 1. példában leírt módon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, így tiszta (la) vegyületet kapunk, amely 215-217 °C-on olvad.
3. példa (lb) vegyület [azaz olyan (1) általános képletű vegyület, amelyben R7=R10=-COOCH2CC13, R, és R14 együtt -CO-csoport és R13 hidrogénatom] előállítása
300 mg (0,53 mmol) (la) vegyületet 6 ml vízmentes piridinben oldunk, és 5 percig 80 °C-on 0,49 ml (3,41 mmol) 2,2,2-(triklór-etil)-klór-formiáttal reagáltatunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és a reagens feleslegének elbontására néhány csepp metanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, híg sósavval mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és aztán szárazra pároljuk. A maradékot 7 g szilikagélből készült oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 295 mg (59%) (lb) vegyületet kapunk. M+ (C.I.MS) m/z=955 (937+NH4).
Elemanalízis a C36H35Oi6Ci6 összegképlet alapján: számított: C: 46,10%; H: 3,84%;. Cl: 22,73%; talált: C: 45,98%; H: 3,91%; Cl: 22,67%.
4. példa (le) vegyület [azaz olyan (1) általános képletű vegyület, amelyben R7=R10=R13=H; R14 és R! együtt -C(CH3)2-csoport] előállítása
100 mg (la) vegyületet 17 ml acetonban oldunk, amelyet előzőleg réz-szulfátról desztilláltunk, és keverés közben, szobahőmérsékleten 7 ml 2,2-dimetoxi-propánnal és 150 mg piridin-p-toluolszulfonáttal reagáltatunk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, és a maradékot metilén-dikloridban felvesszük. A szerves oldatot a piridiniumsó eltávolítására vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 5 g szilikagélből készült oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként dietilétert használunk. Ily módon 82 mg (76%) (le) vegyületet kapunk, amely 166-170 °C-on olvad.
M+ (C.I.MS) m/z=618 (600+NH4).
Elemanalízis a C32H40Oh összegképlet alapján: számított: C: 63,89%; H; 6,71%; talált: C: 64,00%; H: 6,67%.
5. példa
14-béta-Hidroxi-10-dezacetil-7,10-(diklór-acetát)bakkatin III [azaz olyan (1) általános képletű vegyület, amelyben Ri=Ri3=Ri4=H; R7=R10=-COCHC12] előállítása
200 mg (la) vegyületet 3 ml vízmentes piridinben oldunk, és szobahőmérsékleten 24 órán át 160 mikroliter diklór-ecetsavanhidriddel és 10 mg 4-(N,N-dimetil-amino)-piridinnel reagáltatunk.
A reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist híg sósavval, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és végül szárazra pároljuk.
A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:7 térfogatarányú elegyét használjuk. 217 mg 7,10-(diklór-acetát)-vegyületet kapunk, amelyet kloroformból kristályosítunk.
M+=792.
Elemanalízis a C33H36O13C14 összegképlet alapján: számított: C: 50,00%; H: 4,54%; Cl: 17,93%; talált: C: 49,86%; H: 4,71%; Cl: 17,01%.
6. példa
10-Dezacetil-14p-hidroxi-(bakkatin 111)-1,14-karbonát (Rj és R14 együttesen -CO-; R7=R10=R13=H)
10-Dezacetil-14p-hidroxi-(bakkatin III) (2,8 g, 5,14 mmol) vízmentes metilén-kloridban (25 ml) készült szuszpenziójához vízmentes piridint (8,3 ml, 8,1 g, 20 mólekvivalens) adagolunk. Egy tiszta oldatot kapunk, melyet -10 °C-ra hűtünk. 26,6 ml 1,9 mol/literes toluolban készült foszgénoldatot adagolunk keverés közben. Az adagolás végét követően, 15 perc múlva a keveréket először telített NaHCO3oldattal, majd vízzel (20 ml) hígítjuk. A vegyületet metilén-kloriddal extraháljuk, majd a szerves fázist híg vizes HCl-oldattal mossuk. MgSO4-tal végzett szárítást követően az oldószert flash oszlopkromatográfiásan eltávolítjuk (10 g szilikagél, eluens: etil-acetát/hexán=3:7), és így 2,8 g (93%) cím szerinti vegyületet kapunk (M+=568).
7. példa
10-Dezacetil-14p-hidroxi-7-O-(trietil-szilil)-(bakkatin III)-l,14-karbonát (Rí és R14 együttesen -CO-; R10=R13=H; R7=trietil-szilil) g 10-dezacetil-14p-hidroxi-(bakkatin 111)-1,14karbonátot 50 ml dimetil-formamiddal hígítunk, majd 5 ml trietil-szilil-klorid/imidazol elegyet adagolunk. A reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakció teljessé válását vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizzük, majd ezt követően 500 g jégre öntjük, majd a szuszpenziót metil-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist MgSO4 felett vízmentesítjük, majd szárazra töményítjük. A maradékot (11,8 g) aceton/hexán elegyből átkristályosítjuk. így 10 g cím szerinti vegyületet kapunk (M+=702).
8. példa
14p-Hidroxi-7-O-(tnetil-szilil)-(bakkatin III)-1,14karbonát (R[ és R14 együttesen -CO-; R10=Ac; R7=trietil-szilil; R13=H;) g 10-dezacetil-14p-hidroxi-7-O-(trietil-szilil)(bakkatin 111)-1,14-karbonátot metil-kloridban oldunk, majd 12 órán át 2 ekvivalensnyi acetil-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, majd a szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanolban felvesszük, majd a kivált szilárd anyagot szüljük és aceton/hexán eleggyel kristályosítjuk. így 10 g cím szerinti vegyületet kapunk (M+ =744).
HU 218 665 Β
9. példa
13-[(2R,3S)-3-(Benzoil-amino)-2-hidroxi-3-fenilpropanoil]-14p-hidroxi-(bakkatin 111)-1,14-karbonát
0,5 g 7-O-(trietil-szilil)-14p-hidroxi-(bakkatin III)1,14-karbonátot 60 ml toluollal hígítunk. Az elegyhez 800 mg (A) képletű (4S,5R)-N-(benzoil)-2,2-dimetil-4fenil-5-oxazolidin-karbonsavat, 400 g ciklohexil-karbodiimidet és 40 mg Ν,Ν-dimetil-amino-piridint adagolunk.
A reakciókeveréket 80 °C-on tartjuk 2 órán át, majd szűrjük és vízzel mossuk. A szerves fázist ezt követően szá- 10 razra pároljuk. A maradékot 10 °C-on 0,1% H2SO4-ot tartalmazó metanollal kezeljük. A metanolos oldatot vízzel hígítjuk, majd a terméket etil-acetáttal extraháljuk.
A szerves fázist szárazra töményítjük, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluensként aceton/hexán 4:6 arányú elegyét alkalmazva. így 580 mg cím szerinti vegyületet kapunk (M+ m/z=897).
10. példa
13-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-2-hid- 20 roxi-3-fenil-propanoil]-14p-hidroxi-(bakkatin 111)-1,14karbonát
0,5 g 7-O-(trietil-szilil)-14p-hidroxi-(bakkatin III)1,14-karbonátot 60 ml toluollal hígítunk. Az oldathoz 800 mg (B) képletű (4S,5R)-N-(terc-butoxi-karbonil)2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidin-karbonsavat, 400 g 5 ciklohexil-karbodiimidet és 40 mg Ν,Ν-dimetil-aminopiridint adagolunk. A reakciókeveréket 80 °C-on tartjuk 2 órán át, majd ezt követően szűrjük és vízzel mossuk. Ezután a szerves fázist szárazra pároljuk. A maradékot 10 °C-on 0,1% H2SO4-ot tartalmazó metanollal kezeljük. A metanolos oldatot vízzel hígítjuk, majd a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárazra töményítjük, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluensként aceton/hexán 4:6 arányú elegyét alkalmazva. így 580 mg cím szerinti vegyületet ka15 púnk (M+m/z=851).
1. farmakológiai példa - in vitro vizsgálat
A találmány szerinti vegyületek közül a 9. és 10. példa szerintieket ismert vegyületekkel együtt vizsgáltuk Alley M. C. és társai Cancer Rés. 48, 589,1988 műben leírt módszer szerint. Az eredményeket az alábbi 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
Vegyületek | A 121 | A 549 | HT 29 | MCF 7 | MCF 7-ADR | MCF 7ADR/MCF 7 |
Cephalo-mannine | 20 | 6,8 | 12 | 4 | >10 000 | >2500 |
Baccatin III | 5 1O3 | 2,1-103 | 2,1-103 | 3-103 | nem aktív | |
Paclitaxel | 10,3 | 3,6 | 3,6 | 2,1 | 513,7 | 244,6 |
Docetaxel | 3,0 | 1,0 | 1,2 | 1,0 | 235 | 235 |
1. példa | 8,2 | 2,4 | 3,0 | 1,6 | 23 | 14,3 |
10. példa | 2,6 | 1,2 | 0,8 | 1,4 | 26 | 18,6 |
Jelmagyarázat
A 121: humán petefészek-karcinóma.
A 549 (CCL70) : humán tüdőkarcinóma.
HT 29 (HT B-38): humán vastagbcl-adenokarcinóma. MCF 7: humán cmlő-adenokarcinóma.
MCF 7-ADR: adriamicinrezisztens emlő-adenokarcinóma.
2. farmakológiai példa - in vitro vizsgálat Hathetes Balb/Cnu/nu athymiás nőstény egereket (Harlan/Sprague-Dawley-tól beszerezve) alkalmaztünk humán emlőtumorok (MCF 7) gazdáiként kéthetes karanténban tartást követően. Az egerekbe körülbelül 50 mg nem nekrotikus tumorfragmenseket vittünk be szubkután egy szokásos punkciós kanüllel (12-es méretű) transzplantációs technikát alkalmazva. A kemoterá- $5 piát az implantációt követően 4-10 nappal kezdtük el, amikor már a tumor tapinthatóvá vált (100 mm3-es méretű).
A tumomövekedést hetente kétszer vizsgáltuk kétirányú tapintókörző segítségével. A tumomövekedés-gát- θθ lást (T/C arány) határoztuk meg a paclitaxelanalógok tumorellenes aktivitásának jellemzésére. A kontrollcsoport tumortömege (C) elérte az 1-1,5 g tömeget; a kezelt csoport tumortömegeit (T) is meghatároztuk, a látható tumort nem hordozó állatokat is figyelembe véve. A T/C értéket úgy határoztuk meg, hogy a kezelt csoport tumortömegét elosztottuk a kontrollcsoport tumortömegével. A tumorok tömegét a tumor mérete alapján becsültük meg, azon feltételezés alapján, hogy 1 mm3 tumor tömege 1 mg. A 0,4-nél nagyobb T/C értéket tekintjük az aktivitás minimális értékének (NCI standard).
Az eredményeket az alábbi 2. táblázatban foglaljuk össze.
HU 218 665 Β
Vegyület | Dózis mg/kg iv. | A tumor tömege 15 nappal az implantációt követően (tömeg+standard hiba) | A kezelt csoport/ kontrollcsoport arány (T/C arány) |
Cephalomannin | 80 | 1850+216 | 0,92 |
Paclitaxel | 80 | 713+121* | 0,35 |
Docetaxel | 30 | 461+96* | 0,23 |
9. példa | 50 | 230+78** | 0,11 |
10. példa | 30 | 200+56** | 0,10 |
Kontroll | - | 2000+312 | - |
n=6; *p<0,05; **p<0,001
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (1) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Rj jelentése önmagában hidrogénatom;R14 jelentése önmagában hidrogénatom; vagyR, és R14 együttes jelentése karbonilcsoport vagy C17 alkilidéncsoport;R7 jelentése hidrogénatom, tri(C[_6 alkil)-szilil-csoport, 1-3 halogénatommal szubsztituált C2_7 alkanoilcsoport vagy 1-3 halogénatommal szubsztituált C2_7 alkoxi-karbonil-csoport;Rio jelentése hidrogénatom, adott esetben 1-3 halogénatommal szubsztituált C2_7 alkanoilcsoport vagy1-3 halogénatommal szubsztituált C2_7 alkoxi-karbonil-csoport;R13 jelentése hidrogénatom,-CO-CHOH-CH(C6H5)-NHCOC6H5 vagy -CO-CHOH-CH(C6H5)-NHCOOC(CH3)3 ésAc jelentése acetilcsoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyekben Rb R7, R10, R13 és R14 egyidejűleg hidrogénatom.
- 3. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyekben R7 jelentése 2-7 szénatomos alkanoilcsoport, amely halogénatommal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített.
- 4. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyekben R10 jelentése 2-7 szénatomos alkanoilcsoport, amely adott esetben halogénatommal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített.
- 5. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására - ahol a képletben szereplő szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott azzal jellemezve, hogy az Rb R7, Ri0, Rj3 és R14 jelentésében hidrogénatomot hordozó (1) általános képletű vegyület előállítására- Taxus wallichiana föld feletti részéből származó növényi anyagot vízzel elegyedő oldószerrel vagy vízzel elegyedő oldószer és víz elegyével extrahálunk; majd- az oldószert lepároljuk; majd- az oldhatatlan maradék kiszűrését követően a kapott anyagot vízzel nem elegyedő oldószerrel kezeljük, vagy a kapott anyagot C,_6 alkohol vizes oldatával kezeljük; majd-a kapott oldatot bepároljuk; és- a kapott végterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk és kristályosítjuk; és kívánt esetbeni) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben Rt és Rl4 együttes jelentése karbonilcsoport, egy Rj és R14 helyén hidrogénatomot hordozó (1) általános képletű vegyületet foszgénnel reagáltatunk; vagy ii) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben Rj és R14 együttes jelentése karbonilcsoport és R7 és R10 jelentése 1-3 halogénatommal szubsztituált C2_7 alkoxi-karbonil-csoport, egy Rb R7, R10 és R14 jelentésében hidrogénatomot hordozó (1) általános képletű vegyületet a megfelelő klór-formiátszármazékkal reagáltatunk; vagy iii) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben Rj és R14 együttes jelentése Cj_7 alkilidéncsoport, egy R, és R14 jelentésében hidrogénatomot hordozó (1) általános képletű vegyületet C| 4 alkoxicsoporttal diszubsztituált Cb7 alkánnal reagáltatunk; és/vagy iv) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben R7 és R10 jelentése 1-3 halogénatommal szubsztituált C2_7 alkanoilcsoport, egy R7 és R10 jelentésében hidrogénatomot hordozó (1) általános képletű vegyületet a megfelelő halogén-szubsztituált alkánkarbonsav aktivált formájával reagáltatjuk; és/vagyv) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben R10 jelentése C2 7 alkanoilcsoport, egy R10 jelentésében hidrogénatomot hordozó (1) általános képletű vegyületet a megfelelő alkán-karbonsav aktivált formájával reagáltatjuk; és/vagy vi) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben R7 jelentése tri(C!_6 alkil)-szililcsoport, egy R7 jelentésében hidrogénatomot hordozóHU 218 665 Β (1) általános képletű vegyületet a megfelelő tri(C!_6 alkilj-szilil-halogeniddel reagáltatjuk; és/vagy vii) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekbenR,3 jelentése CO-CHOH-CH(C6H5)-NHCOC6H5 vagy-CO-CHOH-CH(C6H5)-NHCOOC(CH3)3 csoport, egy R13 jelentésében hidrogénatomot hordozó (1) általános képletű vegyületet az (A) vagy (B) képletű oxa zolidinkarbonsav-származékkal reagáltatjuk.
- 6. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyag ként egy 1 -4. igénypontok bármelyike szerinti vegyüle 5 tét tartalmaznak megfelelő vivőanyaggal alkotott keve rék formájában.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI920528A IT1254517B (it) | 1992-03-06 | 1992-03-06 | 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9300594D0 HU9300594D0 (en) | 1993-05-28 |
HUT64317A HUT64317A (en) | 1993-12-28 |
HU218665B true HU218665B (hu) | 2000-10-28 |
Family
ID=11362321
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9300594A HU218665B (hu) | 1992-03-06 | 1993-03-04 | Bakkatin-III származékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
HU95P/P00594P HU211824A9 (en) | 1992-03-06 | 1995-06-29 | Baccatine iii derivatives |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU95P/P00594P HU211824A9 (en) | 1992-03-06 | 1995-06-29 | Baccatine iii derivatives |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5264591A (hu) |
EP (1) | EP0559019B1 (hu) |
JP (1) | JP2708346B2 (hu) |
KR (1) | KR100255525B1 (hu) |
CN (1) | CN1051082C (hu) |
AT (1) | ATE184599T1 (hu) |
CA (1) | CA2091001C (hu) |
CZ (1) | CZ284265B6 (hu) |
DE (1) | DE69326369T2 (hu) |
DK (1) | DK0559019T3 (hu) |
ES (1) | ES2136096T3 (hu) |
FI (1) | FI109904B (hu) |
GR (1) | GR3031280T3 (hu) |
HK (1) | HK1011686A1 (hu) |
HU (2) | HU218665B (hu) |
IT (1) | IT1254517B (hu) |
NO (1) | NO305080B1 (hu) |
PL (1) | PL171982B1 (hu) |
SK (1) | SK279257B6 (hu) |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5654447A (en) * | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
US6495704B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-12-17 | Florida State University | 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
US6335362B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-01-01 | Florida State University | Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
US6011056A (en) | 1991-09-23 | 2000-01-04 | Florida State University | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US5710287A (en) * | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
US5714513A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
US5998656A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
US5721268A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US5489601A (en) * | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
US5698712A (en) * | 1992-03-06 | 1997-12-16 | Indena S.P.A. | Baccatine III derivatives |
US5481007A (en) * | 1992-06-23 | 1996-01-02 | The Scripps Research Institute | Taxoid synthesis |
US5281727A (en) | 1992-11-27 | 1994-01-25 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method of using ion exchange media to increase taxane yields |
US5973160A (en) | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
ES2193154T3 (es) * | 1993-03-05 | 2003-11-01 | Univ Florida State | Procedimiento para la preparacion de 9-desoxotaxanos. |
US6710191B2 (en) * | 1993-03-05 | 2004-03-23 | Florida State University | 9β-hydroxytetracyclic taxanes |
US5475011A (en) * | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
FR2711370B1 (fr) * | 1993-10-18 | 1996-01-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2712289B1 (fr) * | 1993-11-08 | 1996-01-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés de taxicine, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2714053B1 (fr) * | 1993-12-22 | 1996-03-08 | Pf Medicament | Procédé d'extraction et d'isolement de la 10-désacétylbaccatine III. |
CN1112433A (zh) * | 1994-05-24 | 1995-11-29 | 郭明 | 红豆杉属植物提取物及其应用 |
IT1269862B (it) * | 1994-05-30 | 1997-04-15 | Indena Spa | Alcaloidi da mappia foetida, loro uso e formulazioni che li contengono |
US5763477A (en) * | 1994-07-22 | 1998-06-09 | Dr. Reddy's Research Foundation | Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III |
FR2723094A1 (fr) * | 1994-07-26 | 1996-02-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
CA2162759A1 (en) * | 1994-11-17 | 1996-05-18 | Kenji Tsujihara | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
IT1275936B1 (it) * | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Indena Spa | Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni |
FR2732341A1 (fr) * | 1995-03-27 | 1996-10-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
IT1275435B (it) * | 1995-05-19 | 1997-08-07 | Indena Spa | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
EP0747372A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-11 | Dr. Reddy's Research Foundation | Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III |
CA2255615C (en) * | 1996-05-22 | 2006-08-29 | Neuromedica, Inc. | Compositions comprising conjugates of cis-docosahexaenoic acid and docetaxel |
US6576636B2 (en) | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
US5919815A (en) * | 1996-05-22 | 1999-07-06 | Neuromedica, Inc. | Taxane compounds and compositions |
US5795909A (en) * | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
US5750736A (en) * | 1996-07-11 | 1998-05-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position |
US5856532A (en) * | 1996-08-14 | 1999-01-05 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the production of taxol |
WO1998008833A1 (en) * | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfenamide taxane derivatives |
WO1998013359A1 (de) * | 1996-09-24 | 1998-04-02 | Marigen S.A. | Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit antitumoral und antiviral wirksamen estern von baccatin-iii-verbindungen |
US5811452A (en) * | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
DE69901819T2 (de) * | 1998-01-14 | 2003-01-30 | Bristol-Myers Squibb Co., Princeton | Neue kristallkomplexe von baccatin iii mit imidazol, 2-methylimidazol or isopropanol |
US6002024A (en) * | 1998-07-27 | 1999-12-14 | Dabur Research Foundation | Process for the isolation of 14β-hydroxy-10-deacetyl baccatin-III |
US6124482A (en) * | 1998-07-27 | 2000-09-26 | Dabur Research Foundation | Process for isolation of 10-deacetyl baccatin-III |
US7235583B1 (en) * | 1999-03-09 | 2007-06-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc., | Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof |
CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
HUP0302599A3 (en) | 2000-09-22 | 2005-05-30 | Bristol Myers Squibb Co | Method for reducing toxicity of combined chemotherapic compositions |
AU2002303164A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-08 | Protarga, Inc. | Fatty amine drug conjugates |
WO2002076404A2 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Protarga, Inc. | Fatty alcohol drug conjugates |
ITMI20012185A1 (it) | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
ITMI20012186A1 (it) | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
ITMI20050614A1 (it) * | 2005-04-12 | 2006-10-13 | Indena Spa | Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii |
US8349502B2 (en) * | 2006-09-20 | 2013-01-08 | Lg Chem, Ltd. | Additive for non-aqueous electrolyte and secondary battery using the same |
ES2389518T3 (es) | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
-
1992
- 1992-03-06 IT ITMI920528A patent/IT1254517B/it active
- 1992-05-11 US US07/881,150 patent/US5264591A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-02-19 ES ES93102633T patent/ES2136096T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-19 DK DK93102633T patent/DK0559019T3/da active
- 1993-02-19 AT AT93102633T patent/ATE184599T1/de active
- 1993-02-19 EP EP93102633A patent/EP0559019B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-19 DE DE69326369T patent/DE69326369T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-02 SK SK152-93A patent/SK279257B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-03-03 NO NO930774A patent/NO305080B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 JP JP5067336A patent/JP2708346B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-04 FI FI930978A patent/FI109904B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 CZ CZ93336A patent/CZ284265B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 HU HU9300594A patent/HU218665B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 PL PL93297940A patent/PL171982B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 CA CA002091001A patent/CA2091001C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-04 CN CN93102326A patent/CN1051082C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-04 KR KR1019930003213A patent/KR100255525B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-22 US US08/094,969 patent/US5453520A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00594P patent/HU211824A9/hu unknown
-
1998
- 1998-12-07 HK HK98112886A patent/HK1011686A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-22 GR GR990402378T patent/GR3031280T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU218665B (hu) | Bakkatin-III származékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
RU2134688C1 (ru) | Полусинтетический таксан, промежуточные соединения, способы получения и фармацевтическая композиция | |
RU2119485C1 (ru) | Производные таксана ш, способы их получения и фармацевтическая композиция | |
KR100378972B1 (ko) | 델타12,13-이소-탁솔유사체,항종양제용도및그를함유하는약학조성물 | |
JPH07285967A (ja) | 6,7−エポキシパクリタキセル類 | |
KR100388877B1 (ko) | 10-데아세틸바카틴Ⅲ과10-데아세틸-14β-하이드록시바카틴Ⅲ 유도체, 그들의제조 방법 및 그들을 함유한 약제학적 조성물 | |
AU688916B2 (en) | 7-0-ethers of taxane derivatives | |
EP0949918A1 (en) | 7-deoxy-6-substituted paclitaxels | |
US5739359A (en) | Methods for preparing 1-deoxy paclitaxels | |
US5773464A (en) | C-10 epoxy taxanes | |
JPH09509431A (ja) | タキサン誘導体 | |
RU2168513C2 (ru) | Производные таксана, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
US5698712A (en) | Baccatine III derivatives | |
KR20020068082A (ko) | 항암활성 및 혈관신생억제활성을 가진 반합성 탁산 | |
GB2289277A (en) | Taxane derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |