PL171982B1 - Nowe pochodne bakatyny I I I PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Nowe pochodne bakatyny I I I PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL171982B1 PL171982B1 PL93297940A PL29794093A PL171982B1 PL 171982 B1 PL171982 B1 PL 171982B1 PL 93297940 A PL93297940 A PL 93297940A PL 29794093 A PL29794093 A PL 29794093A PL 171982 B1 PL171982 B1 PL 171982B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- optionally substituted
- formula
- halogen atoms
- substituted
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical class O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 title description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 19
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 atoms halogen Chemical class 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 241001330449 Taxus wallichiana Species 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- RQHMQURGSQBBJY-UHFFFAOYSA-N (2,2-dichloroacetyl) 2,2-dichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)Cl RQHMQURGSQBBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- MSQDVGOEBXMPRF-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1CCCCC1 MSQDVGOEBXMPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 230000001490 effect on brain Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
1. Nowe pochodne bakatyny III o wzorze przed- staw ionym n a ry su n k u , w którym R 1 oznacza atom w odoru, a R14 oznacza atom wodoru, trój(nizszoalki- lo)silil lub alkanoil o 2 - 9 atom ach wegla, ew entualnie podstaw iony jednym , dw om a lub trzem a atom am i chlo- row ca, wzglednie podstaw iony je d n a g ru p a fenylowa, która ew entualnie je s t podstaw iona jednym , dw om a lub trzem a atom am i chlorowca, nizszym alkoksylem lub nizszym chlorowcoalkoksylem , wzglednie R1 i R 14 razem wziete oznaczaja karbonyl lub nizszy alkihden ew entu- alnie podstaw iony fenylem, kazdy R7 i R 10 oznacza atom w odoru, troj(nizszoalkilo)silil albo alkanoil o 2 - 9 ato - m ach wegla, ew entualnie podstaw iony jednym , dw om a lub trzem a atom am i chlorowca, wzglednie podstaw iony je d n a g rupa fenylowa, która ew entualnie je s t p o d sta- w iona jednym , dw om a lub trzem a atom am i chlorowca, nizszym alkoksylem lub nizszym chlorowcoalkoksylem , a R13 oznacza atom w odoru, trójalkilosilil, grupe -CO- CHOHCH(C6H5)NHCOC6H5, g ru p e -CO- CHOHCH(C6H5)NHCOOC(CH3)3, a lk a n o il o 2 - 9 atom ach wegla, ew entualnie podstaw iony jednym , dwo- m a lub trzem a atom am i chlorowca, wzglednie p o d sta- wiony je d n a g ru p a fenylowa, która ew entualnie je s t podstaw iona jednym , dw om a lub trzem a atom am i chlo- rowca, nizszym alkoksylem lub nizszym chlorowcoalko- ksylem , a Ac oznacza acetyl Wzór PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe taksany, będące pochodnymi bakatyny III o wzorze przedstawionym na rysunku. Nowe związki znajdują zastosowanie jako substancje czynne środków przeciwnowotworowych.
Nowe taksany, będące pochodnymi bakatyny III, przedstawia ogólny wzór podany na rysunku, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R14 oznacza atom wodoru, trój(niższoalkilo)silil lub alkanoil o 2 - 9 atomach węgla, ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca, względnie podstawiony jedną grupą fenylową, która ewentualnie jest podstawiona jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca, niższym alkoksylem lub niższym chlorowcoalkoksylem, względnie R1 i R14 razem wzięte oznaczają karbonyl lub niższy alkiliden ewentualnie podstawiony fenylem, każdy R7 i Rio oznacza atom wodoru, trój(niższoalkilo)silil albo alkanoil o 2 - 9 atomach węgla, ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca, względnie podstawiony jedną grupą fenylową, która ewentualnie jest podstawiona niższym alkoksylem lub niższym chlorowcoalkoksylem, a R13 oznacza atom wodoru, trójalkilosilil, grupę -COCHOHCH(C6H5)NHCOC6H5, grupę -COCHOHCH(C6H5)NHCOOC(CH3)3, alkanoil o 2 - 9 atomach węgla, ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca, względnie podstawiony jedną grupą fenylową, która ewentualnie jest podstawiona jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca, niższym alkoksylem lub niższym chlorowcoalkoksylem, a Ac oznacza acetyl.
171 982
Korzystna jest pochodna bakatyny III o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym Ri R7, Rlo, Ri i Rμ jednocześnie oznaczają atom wodoru.
Korzystna jest pochodna bakatyny III o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R7 oznacza alkanoil o 2 - 9 atomach węgla, ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca albo podstawiony jedną grupą fenylową, która ewentualnie jest podstawiona jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca, niższym alkoksylem lub niższym chlorowcoalkoksylem.
Korzystna jest pochodna bakatyny III o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R10 oznacza alkanoil o 2 - 9 atomach węgla ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca albo podstawiony jedną grupą fenylową, która ewentualnie jest podstawiona jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca lub niższym alkoksylem lub niższym chlorowcoalkoksylem.
Nową pochodną bakatyny III o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym Ri, R7, Rio, R13 i R i jednocześnie oznaczają atom wodoru lub co najmniej jeden z podstawników R7, Rio, R13 i R14 oznacza alkanoil o 2 - 9 atomach węgla, ewentualnie jedno-, dwu lub trójpodstawiony atomem chlorowca, niższym alkoksylem, lub niższym chlorowcoalkoksylem można wytwarzać w ten sposób, że napowietrzne części cisu Taxus wallichiana ekstrahuje się mieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem lub jego mieszaniną z wodą, a następnie oddestylowuje się rozpuszczalnik, nierozpuszczalne pozostałości odsącza się i poddaje działaniu nie mieszającego się z wodą rozpuszczalnika, po czym odparowuje się do suchości, oczyszcza metodą chromotografii kolumnowej i otrzymany związek, w którym Ri, R7, Rio, R13 i R14 jednocześnie oznaczają atom wodoru, krystalizuje się, po czym ewentualnie poddaje reakcji z kwasem o wzorze R 5COOH, w którym R5 oznacza grupę alkilową o i - 8 atomach węgla ewentualnie podstawioną jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca, względnie podstawioną jedną grupą fenylową, która ewentualnie jest podstawiona jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca, niższym alkoksylem, lub niższym chlorowcoalkoksylem, względnie poddaje się reakcji z aktywowaną pochodną tego kwasu.
Określenie niższy alkil oznacza jednowartościowy nasycony, prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy zawierający i - 8 atomów węgla. Takimi reprezentatywnymi grupami alkilowymi są metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, II-rzęd.butyl, IIIrzęd.butyl, pentyl, izopentyl, 2,2-dwumetylopropyl, III-rzęd.pentyl, heksyl, izoheksyl, heptyl, oktyl, itp.
Określenie niższy alkoksyl oznacza niszą grupę alkilową połączoną z resztą cząsteczki przez eterowe wiązanie tlenowe. Takimi reprezentatywnymi grupami alkoksylowymi są metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, butoksyl, izobutoksyl, II-rzęd.butoksyl, III-rzęd.butoksyl. pentoksyl, izopentoksyl, 2,2-dwumetylopropoksyl, III-rzęd. pentoksyl, heksoksyl, izoheksoksyl, heptoksyl, oktoksyl, itp.
Określenie niższy alkiliden oznacza geminalnie dwuwartościowy, nasycony rozgałęziony lub prosty łańcuch węglowodorowy zawierający i - 8 atomów węgla. Takimi reprezentatywnymi grupami alkilidenowymi są metyliden, etyliden, propyliden, izopropyliden, butyliden, izobutyliden, pentyliden, 2,2-dwumetylopropyliden, heksyliden, heptyliden, oktyliden, itp.
Reprezentatywnymi grupami niższochlorowcoalkoksylowymi są dwufluorometoksyl lub trójfluorometoksyl.
Związek o wzorze przedstawionym na rysunku (o umownym wzorze ia, odpowiadającym wzorowi przedstawionemu na rysunku), w którym Ri=R7=Rio=Ri3=Ri4=H jest nowym teksanem, który można rzeczywiście wyodrębniać od innych związków z materiału roślinnego z rodzaju cisu, zwłaszcza z napowietrznych części cisu Taxus wallichiana. Gatunek ten jest szeroko rozpowszechniony w Azji, zwłaszcza na stokach Himalajów. Budowę związku o umownym wzorze ia dla nowego taksanu oznaczono za pomocą badań widma NMR ('H i l3C-NMR) i za pomocą analizy rentgenowskiej dyfrakcyjnej. Związek ten zawiera dodatkowe grupy hydroksylowe, w pozycji Μβ, w porównaniu z 10-dezacetylobakkatyną III, który jest znanym syntonem stosowanym do syntezy środków przeciwnowotworowych, jakimi są taksol i taksoter. Obecność tych dodatkowych grup hydroksylowych nadaje cząsteczce wyższą hydrofilowość niż wykazuje sama 10-dezacety4
171 982 lobakkatyna III. W konsekwencji jest to korzystne w związku z podawaniem ludziom drogą perfuzji leków przeciwnowotworowych, zawierających ten rodzaj dwuterpenowych pierścieni.
Nowe taksany o umownym wzorze 1a, można wyodrębniać z materiału roślinnego, korzystnie z igliwia, za pomocą dwóch różnych procesów ekstrakcyjnych.
W rzeczywistości możliwe jest ekstrahowanie materiału roślinnego za pomocą albo rozpuszczalników mieszających się z wodą albo nie mieszających się z wodą. W pierwszym przypadku (metoda A) można stosować rozpuszczalnik protonowy sam taki, jak metanol lub etanol albo w połączeniu z wodą. Można również stosować środowisko aprotonowego rozpuszczalnika polarnego takiego, jak aceton, samego lub zmieszanego z wodą.
Związek o umownym wzorze 1a ekstrahuje się z materiału roślinnego tymi rozpuszczalnikami w temperaturze pokojowej. Otrzymany ekstrakt zatęża się aż do usunięcia organicznego rozpuszczalnika, przesącza się utworzoną substancję nierozpuszczalną i następnie poddaje się działaniu rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą, np. octanem etylowym lub chlorowcowanym rozpuszczalnikiem, korzystnie chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny, zawierający związek o umownym wzorze 1a, następnie odparowuje się do suchości, a otrzymaną pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej. Jeżeli stosuje się rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą (metoda B), to wówczas można stosować węglowodór aromatyczny, np. benzen lub toluen względnie chlorowcowany rozpuszczalnik, np. chlorek metylenu, chloroform, 1,2-dwuchloroetan, 1,1,1 -trójchloroetan. W tym przypadku ekstrakcję materiału roślinnego prowadzi się w pokojowej temperaturze lub w temperaturze wrzenia mieszaniny ekstrakcyjnej wobec powrotu skroplin.
Otrzymany ekstrakt zatęża się, oczyszcza się z polarnych zanieczyszczeń działając mieszaniną wodno-alkoholową, na przykład 30% roztworem wodno-metanolowym, po czym odparowuje się do suchości.
Pozostałość, podobnie jak tę otrzymana metodą A, następnie poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej.
W obydwu procesach, pozostałość otrzymaną z dwóch różnych procesów ekstrakcyjnych materiału roślinnego oczyszcza się na żelu krzemionkowym metodą chromatografii kolumnowej, eluując mieszaniną rozpuszczalników, takich jak cykloheksan-aceton, chlorek metylenuoctan etylowy względnie chlorek metylenu-metanol. Stosunek tych mieszanin dostosowuje się tak, aby wyodrębnić możliwie jak największą ilość związku o umownym wzorze 1a. W zależności od jakości wyjściowego materiału roślinnego, uzyskuje się wydajność związku o umownym wzorze 1a, w zakresie od 0,1 do 0,1%. Chromatograficzne frakcje, zawierające związek o umownym wzorze 1a, gromadzi się, odparowuje do suchości, a pozostałość krystalizuje się z metanolu, octanu etylowego, acetonu lub acetonitrylu, z wytworzeniem związku o umownym wzorze 1a.
Związki o wzorze przedstawionym na rysunku, można wytwarzać ze związku o umownym wzorze 1a zgodnie ze znanymi metodami.
Częściowo pochodne produkty można otrzymywać ze związku o umownym wzorze 1 a, ponieważ, grupy hydroksylowe mają następujący porządek reaktywności: 7-OH > 10-OH > 14-OH > 13-OH.
W związku z powyższym, częściowe pochodne można otrzymać albo przez stosowanie odpowiednich ilości reagentów, względnie przez odpowiednie nastawienie czasu reakcji, temperatury i czasu reakcji.
Związek w których wszystkie lub kilka grup R7, Rio, Ru, R14 oznaczają grupę alkanoilową o 2-9 atomach węgla, jak wyżej omówiono, można otrzymywać poddając reakcji związek o umownym wzorze 1a, lub jego pochodną, z bezwodnikiem kwasu karboksylowego o wzorze R5COO-CO-R5, w którym R5 oznacza grupę alkilową o 1-8 atomach węgla, ewentualnie jedno-, dwu- lub trójpodstawioną atomem chlorowca lub jednopodstawioną fenylem, który jest ewentualnie jedno-, dwu lub trójpodstawiony atomem chlorowca, niższym alkoksylem lub niższym chlorowcoalkoksylem albo poddając reakcji z równoważną pochodną tego kwasu, w obecności 4-aminopodstawionej aminopirydyny i odpowiednim rozpuszczalniku.
Reakcję acylowania można prowadzić w temperaturze pokojowej albo w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej wobec powrotu skroplin.
171 982
Alternatywnie, związek o umownym wzorze 1a lub jego pochodną można traktować kwasem o wzorze R5COOH, w chlorowanym rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowany metylen lub chloroform w obecności karbodwuimidu, takiego jak dwucykloheksylokarbodwuimid albo 1-(3-dwumetyloaminopropylo)-3-etylokarbodwuimid 1 katalizatora, takiego jak 4-(N,N-dwumetylo)pirydyna albo 4-(pirolidyno)pirydyna, w pokojowej temperaturze albo w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika wobec powrotu skroplin.
Związek o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym grupy R7, R10, Rn, R14 oznaczają grupę trój(niższoalkiio)sililową można otrzymywać z umownego związku o wzorze 1 a lub jego pochodnej działając środkiem sililującym, w odpowiednim rozpuszczalniku i w obecności odpowiednich katalizatorów. Na przykład, można stosować III-rxęd .Hu ly lod wu n letylochlorosilan w ilości 1,1 równoważnika na każdą grupę OH, która ma ulegać reakcji, w obecności 2,2 równoważnika imidazolu lub 4-(N,N-dwumetyloamino)pirydyny w dwumetyloformamidzie i w temperaturze pokojowej.
Związki o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym Ri i Ri wzięte razem tworzą grupę CO, można wytwarzać poddając reakcji związek o umownym wzorze la i odpowiedni chloromrówczan w odpowiednim rozpuszczalniku zasadowym, np. pirydynie. Na przykład, związek o umownym wzorze 1 a poddaje się reakcji z nadmiarem chloromrówczanu trójchloroetylu, w pirydynie w temperaturze 80°C, przez kilka minut, przy czym otrzymuje się acylowanie grupą -COOCH2CCl3 grup hydroksylowych w pozycjach 7, 10 1 14.
Jednak w środowisku reakcji zachodzi wewnątrzcząsteczkowa reakcja podstawienia nukleofilowego między podstawnikiem w pozycji 14 i grupą hydroksylową w pozycji 1, w wyniku czego otrzymuje się węglan o umownym wzorze 1b, odpowiadającym wzorowi przedstawionemu na rysunku.
Pochodne o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R1 i R14 razem wzięte tworzą niższy alkiliden ewentualnie podstawiony fenylem można wytwarzać poddając reakcji umowny związek o wzorze 1a z aldehydem lub ketonem, w odpowiednich warunkach katalitycznych. Na przykład, działając na związek o umownym wzorze 1a 2,2-dwumetoksypropanem w acetonowym roztworze i w obecności p-toluenosulfonianu pirydyniowego, otrzymuje się cykliczny keton o umownym wzorze 1c, odpowiadającym wzorowi przedstawionemu na rysunku, wciągając w jego tworzenie grupy hydroksylowe w pozycjach 14 i 1, umownego wzoru 1a.
Związek według wynalazku o wzorze przedstawionym na rysunku wykazują działanie przeciwmitotyczne, porównywalne do tych, jakie wykazują znane taksany, takie jak taksol lub jego pochodne, a in vivo wykazują działanie przeciwnowotworowe.
In vitro, wykazują one działanie na tubulinę mózgu (Shelenski, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765, 1973) i na hodowlę leukocytów ludzkich. Związki według wynalazku wykazują dwa razy większe działanie na tubulinę niż odpowiednie pochodne bakatyny III.
Związki według wynalazku można podawać ssakom, które tego typu leczenia wymagają, doustnie lub pozajelitowo, same lub w połączeniu z innymi środkami terapeutycznymi, wliczając w to środki przeciwnowotworowe, steroidy itp. Pozajelitowe tryby leczenia obejmuje podawanie domięśniowe, dooponowe, dożylne i dotętnicze. Tak jak w przypadku jakiegokolwiek leku tego typu, reżimy dawkowania muszą być odmierzane w zależności od poszczególnego nowotworu, stanu pacjenta i obserwowanej reakcji, ale ogólnie dawki będą wynosiły od około 10 do około 30 mg/m,2 i dzień, przez 5 dni albo 150 do 250 mg/m2 podawane jeden raz na trzy tygodnie. Chociaż wykazują one niską toksyczność w porównaniu do innych środków obecnie stosowanych, reakcja toksyczna może być wyeliminowana przez albo obniżenie dawki dziennej względnie podawanie związków w wybrane dni albo w dłuższych interwałach czasowych, takich jak trzy do pięciu dni. Dawki doustne obejmują tabletki i kapsułki zawierające 1-10 mg na jednostkę leku. Izotoniczne roztwory solanki zawierają 20-100 mg/ml i mogą być stosowane do podawania pozajelitowego.
171 982
Następujące przykłady dodatkowo ilustrują wynalazek.
Przykład I. Wyodrębnianie z igliwia cisu Taxus wallichiana 14-hydroksy-10-dezacetylobakatyny III (o umownym wzorze 1a, odpowiadającym wzorowi przedstawionemu na rysunku), w którym R1=R7=Rio=Rn=R14=H.
Metoda A kg Igliwia cisu Taxus wallichiana wysuszono pod próżnią w temperaturze 35°C, a następnie dokładnie zmielono i wyekstrahowano 6 porcjami metanolu, po 3 l każda. Podczas mieszania w pokojowej temperaturze, każdą ekstrakcję prowadzono przez 6 godzin. Zebrane ekstrakty zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 1 l, po czym pozostawiono przez 24 godziny i nierozpuszczalną substancję odsączono. Przesącz ekstrahowano 6 razy 500 ml chlorku metylenu. Zebrane warstwy organiczne zatężono pod próżnią do 500 ml i następnie otrzymany roztwór oczyszczono w kolumnie chromatograficznej zawierającej 300 g żelu krzemionkowego, stosując jako eluent chlorek metylenu, aż do całkowitego wyeliminowania apolarnych związków, po czym stosowano mieszaninę 85:15 chlorku metylenu i octanu etylowego. W ten sposób wyeluowano czysty związek o umownym wzorze 1a. Zebrane frakcje zatężono pod próżnią do suchości. Pozostałość wykrystalizowano z 7 objętości metanolu. Wykrystylizowaną substancję stałą odsączono przy pomocy pompki, przemyto małą ilością metanolu i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C. Otrzymano 800 mg związku o umownym wzorze 1 a, o temperaturze topnienia 215-217°C, M+ przy m/z 560.
Analiza elementarna dla C 29H 36O11
Znaleziono: C , 62,07; H , 6,33%
Obliczono: C ,62,13, H, 6,47%
Przykład II. Wyodrębnianie z igliwia cisu Taxus wallichiana 14-hydroksy- 10-dezacetylobakatyny III ( o umownym wzorze 1a, odpowiadającym wzorowi przedstawionemu na rysunku), w którym R1=R7=Ri0=R13=R14=H
Metoda B kg Igliwia cisu Taxus wallichiana wysuszono pod próżnią w temperaturze 35°C, a następnie dokładnie zmielono i wyekstrahowano 6 porcjami toluenu, po 3 l każda. Podczas mieszania w pokojowej temperaturze, każdą ekstrakcję prowadzono przez 6 godzin. Zebrane ekstrakty zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 500 ml i potraktowano 3 porcjami, po 70 ml każda, 20% uwodnionego metanolu. Fazę toluenową zatężono pod próżnią do suchości i pozostałość roztworzono w 500 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, jak to opisano w przykładzie I, z wytworzeniem czystego związku o umownym wzorze 1a, odpowiadającemu wzorowi przedstawionemu na rysunku; o temperaturze topnienia 215-217°C.
Przykład III. Wytwarzanie związku o umownym wzorze 1b, odpowiadającemu wzorowi przedstawionemu na rysunku (R7=R1o=C00CH2CCb, Rn=H, R1 i R14 wzięte razem oznaczają CO)
300 mg (0,53 mola) związku o umownym wzorze 1a rozpuszczono w 6 ml bezwodnej pirydyny i w temperaturze 80°C, przez 5 minut poddano działaniu 0,49 ml (3,41 mola) chloromrówczanu trójchloroetylu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, a następnie dodano kilka kropel metanolu w celu rozłożenia nadmiaru reagenta. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną oddzielono, przemyto rozcieńczonym kwasem solnym, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono do suchości. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej zawierającej 7 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 1: 1 heksan-octan etylu. Otrzymano 295 mg (59%) związku o umownym wzorze 1b.
M+ (C.I.MS) przy m/z 955 (937 + NH4).
Analiza elementarna dla C 36H 35O ićCU
Znaleziono: C, 45,98; H, 3,91; Cl 22,67%
Obliczono: C, 46,10; H, 3,84; Cl 22,73%
171 982
Przykład IV. Wytwarzanie związku o umownym wzorze 1c, odpowiadającemu wzorowi przedstawionemu na rysunku (R7=Rio=Ri3=H; R14 i Ri wzięte razem oznaczają C(CH3)2)
100 mg Związku o umownym wzorze 1a rozpuszczono w 17 ml acetonu, uprzednio oddestylowanego znad siarczanu miedziowego i poddano działaniu 7 ml 2,2-dwumetoksypropanu oraz 150 mg p-toluenosulfonianu pirydyniowego, całość mieszano w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano do suchości, a pozostałość odzyskano chlorkiem metylenu. Roztwór organiczny przemywano wodą do usunięcia soli pirydymowej, wysuszono nad siarczanem sodowym i oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej zawierającej 5 g żelu krzemionkowego, stosując jako eluent eter etylowy. Otrzymano 82 mg (wydajność 76%) związku o umownym wzorze 1c, odpowiadającemu wzorowi przedstawionemu na rysunku; o temperaturze topnienia 166-170°C, M+ (C.I.MS) przy m/z 618 (600 + NH4).
Analiza elementarna dla C32H40O11
Znaleziono: C, 63,89; H, 6,71%>
Obliczono: C, 04, 00; Η, 6%Ί%.
Przykład V. Wytwarzanie 14-p-hydroksy-10-dezacetylo-7,10-dwuchlorooctanu bakatyny III (związek o wzorze przedstawionym na rysunku, R^R^R^H; R7=R10=COCHCl2)
200 mg Związku o umownym wzorze 1a, odpowiadającemu wzorowi przedstawionemu na rysunku, rozpuszczono w 3 ml bezwodnej pirydyny i w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin tratowano 160 μΐ bezwodnika dwuchlorooctowego oraz 10 mg 4(N,N-dwumetyloamino)pirydyny.
Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono lodowatą wodą i wyekstrahowano chloroformem. Fazę organiczną przemyto rozcieńczonym kwasem solnym, a następnie wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano do suchości.
Pozostałość oczyszczono żelem krzemionkowym metodą chromatografii kolumnowej, eluując mieszaniną 3:7 heksan-octan etylu. Otrzymano 217 mg 7,10-dwucholorooctanu, który poddano krystalizacji z chloroformu, M+792.
Analiza elementarna dla C 33H 36013CU:
Znaleziono: C, 49,86; H ,4/11; Cl ,17,01%
Obliczono: C, 50,00; H, 4,54; Cl, 17,93%.
171 982
Wzór
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 2,00 zł
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne bakatyny III o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym Ri oznacza atom wodoru, a Rii oznacza atom wodoru, trój(niższoalkilo)silil lub alkanoil o 2 - 9 atomach węgla, ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca, względnie podstawiony jedną grupą fenylową, która ewentualnie jest podstawiona jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca, niższym alkoksylem lub niższym chlorowcoalkoksylem, względnie Ri i R14 razem wzięte oznaczają karbonyl lub niższy alkiliden ewentualnie podstawiony fenylem, każdy R7 i R10 oznacza atom wodoru, troj(niższoalkilo)silil albo alkanoil o 2 9 atomach węgla, ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca, względnie podstawiony jedną grupą fenylową, która ewentualnie jest podstawiona jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca, niższym alkoksylem lub niższym chlorowcoalkoksylem, a R13 oznacza atom wodoru, trójalkilosilil, grupę -COCHOHCH(C6H5)NHCOC6H5, grupę -COCHOHCHCCóH 5)NHCOOC(CH3)3, alkanoil o 2 - 9 atomach węgla, ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca, względnie podstawiony jedną grupą fenylową, która ewentualnie jest podstawiona jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca, niższym alkoksylem lub niższym chlorowcoalkoksylem, a Ac oznacza acetyl.
- 2. Pochodna bakatyny III o wzorze według zastrz. 1, w którym Ri, R7, Ri0, R13 i R14 jednocześnie oznaczają atom wodoru.
- 3. Pochodna bakatyny III o wzorze według zastrz. 1, w którym R7 oznacza alkanoil o 2 9 atomach węgla, ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca albo podstawiony jedną grupą fenylową, która ewentualnie jest podstawiona jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca, niższym alkoksylem lub niższym chlorowcoalkoksylem.
- 4. Pochodna bakatyny ΙΠ o wzorze według zastrz. 1, w którym R10 oznacza alkanoil o 2 9 atomach węgla ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca albo podstawiony jedną grupą fenylową, która ewentualnie jest podstawiona jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca lub niższym alkoksylem lub niższym chlorowcoalkoksylem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI920528A IT1254517B (it) | 1992-03-06 | 1992-03-06 | 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL297940A1 PL297940A1 (en) | 1993-11-15 |
| PL171982B1 true PL171982B1 (pl) | 1997-07-31 |
Family
ID=11362321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93297940A PL171982B1 (pl) | 1992-03-06 | 1993-03-04 | Nowe pochodne bakatyny I I I PL PL PL PL PL PL |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5264591A (pl) |
| EP (1) | EP0559019B1 (pl) |
| JP (1) | JP2708346B2 (pl) |
| KR (1) | KR100255525B1 (pl) |
| CN (1) | CN1051082C (pl) |
| AT (1) | ATE184599T1 (pl) |
| CA (1) | CA2091001C (pl) |
| CZ (1) | CZ284265B6 (pl) |
| DE (1) | DE69326369T2 (pl) |
| DK (1) | DK0559019T3 (pl) |
| ES (1) | ES2136096T3 (pl) |
| FI (1) | FI109904B (pl) |
| GR (1) | GR3031280T3 (pl) |
| HK (1) | HK1011686A1 (pl) |
| HU (2) | HU218665B (pl) |
| IT (1) | IT1254517B (pl) |
| NO (1) | NO305080B1 (pl) |
| PL (1) | PL171982B1 (pl) |
| SK (1) | SK279257B6 (pl) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5654447A (en) * | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
| US5721268A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US6495704B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-12-17 | Florida State University | 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US6335362B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-01-01 | Florida State University | Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5998656A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
| US5489601A (en) * | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5714513A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6011056A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-04 | Florida State University | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5710287A (en) * | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5698712A (en) * | 1992-03-06 | 1997-12-16 | Indena S.P.A. | Baccatine III derivatives |
| US5481007A (en) * | 1992-06-23 | 1996-01-02 | The Scripps Research Institute | Taxoid synthesis |
| US5281727A (en) | 1992-11-27 | 1994-01-25 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method of using ion exchange media to increase taxane yields |
| US5973160A (en) | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
| US6710191B2 (en) | 1993-03-05 | 2004-03-23 | Florida State University | 9β-hydroxytetracyclic taxanes |
| ATE232854T1 (de) * | 1993-03-05 | 2003-03-15 | Univ Florida State | Verfahren zur herstellung von 9-desoxotaxanen |
| US5475011A (en) * | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| FR2711370B1 (fr) * | 1993-10-18 | 1996-01-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2712289B1 (fr) * | 1993-11-08 | 1996-01-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés de taxicine, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2714053B1 (fr) * | 1993-12-22 | 1996-03-08 | Pf Medicament | Procédé d'extraction et d'isolement de la 10-désacétylbaccatine III. |
| CN1112433A (zh) * | 1994-05-24 | 1995-11-29 | 郭明 | 红豆杉属植物提取物及其应用 |
| IT1269862B (it) * | 1994-05-30 | 1997-04-15 | Indena Spa | Alcaloidi da mappia foetida, loro uso e formulazioni che li contengono |
| US5763477A (en) * | 1994-07-22 | 1998-06-09 | Dr. Reddy's Research Foundation | Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III |
| FR2723094A1 (fr) * | 1994-07-26 | 1996-02-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CA2162759A1 (en) * | 1994-11-17 | 1996-05-18 | Kenji Tsujihara | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
| IT1275936B1 (it) * | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Indena Spa | Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni |
| FR2732341A1 (fr) * | 1995-03-27 | 1996-10-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| IT1275435B (it) * | 1995-05-19 | 1997-08-07 | Indena Spa | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
| EP0747372A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-11 | Dr. Reddy's Research Foundation | Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III |
| DK0914116T3 (da) * | 1996-05-22 | 2000-11-20 | Protarga Inc | Kompositstoffer omfattende konjugater af cis-docosahexaensyre og Taxotere |
| US6576636B2 (en) * | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
| US5795909A (en) * | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| US5919815A (en) * | 1996-05-22 | 1999-07-06 | Neuromedica, Inc. | Taxane compounds and compositions |
| US5750736A (en) * | 1996-07-11 | 1998-05-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position |
| US5856532A (en) * | 1996-08-14 | 1999-01-05 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the production of taxol |
| US5821263A (en) * | 1996-08-26 | 1998-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfenamide taxane derivatives |
| WO1998013359A1 (de) * | 1996-09-24 | 1998-04-02 | Marigen S.A. | Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit antitumoral und antiviral wirksamen estern von baccatin-iii-verbindungen |
| US5811452A (en) * | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
| EP1068192B1 (en) * | 1998-01-14 | 2002-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel crystalline complexes of baccatin iii with imidazole, 2-methylimidazole or isopropanol |
| US6124482A (en) * | 1998-07-27 | 2000-09-26 | Dabur Research Foundation | Process for isolation of 10-deacetyl baccatin-III |
| US6002024A (en) * | 1998-07-27 | 1999-12-14 | Dabur Research Foundation | Process for the isolation of 14β-hydroxy-10-deacetyl baccatin-III |
| US7235583B1 (en) | 1999-03-09 | 2007-06-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc., | Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| EP1318794A2 (en) * | 2000-09-22 | 2003-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
| JP4634694B2 (ja) * | 2001-03-23 | 2011-02-16 | ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 脂肪アルコール薬物複合体 |
| WO2002076402A2 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Protarga, Inc. | Fatty amine drug conjugates |
| ITMI20012186A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20012185A1 (it) | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20050614A1 (it) * | 2005-04-12 | 2006-10-13 | Indena Spa | Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii |
| JP5604105B2 (ja) * | 2006-09-20 | 2014-10-08 | エルジー・ケム・リミテッド | 非水電解液添加剤及びこれを用いた二次電池 |
| ES2389518T3 (es) | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
-
1992
- 1992-03-06 IT ITMI920528A patent/IT1254517B/it active
- 1992-05-11 US US07/881,150 patent/US5264591A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-02-19 DE DE69326369T patent/DE69326369T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-19 AT AT93102633T patent/ATE184599T1/de active
- 1993-02-19 ES ES93102633T patent/ES2136096T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-19 EP EP93102633A patent/EP0559019B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-19 DK DK93102633T patent/DK0559019T3/da active
- 1993-03-02 SK SK152-93A patent/SK279257B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-03-03 NO NO930774A patent/NO305080B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 KR KR1019930003213A patent/KR100255525B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 FI FI930978A patent/FI109904B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 HU HU9300594A patent/HU218665B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 CZ CZ93336A patent/CZ284265B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 CA CA002091001A patent/CA2091001C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-04 PL PL93297940A patent/PL171982B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 CN CN93102326A patent/CN1051082C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-04 JP JP5067336A patent/JP2708346B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-22 US US08/094,969 patent/US5453520A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00594P patent/HU211824A9/hu unknown
-
1998
- 1998-12-07 HK HK98112886A patent/HK1011686A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-22 GR GR990402378T patent/GR3031280T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL171982B1 (pl) | Nowe pochodne bakatyny I I I PL PL PL PL PL PL | |
| DE69507702T2 (de) | Semisynthetisch taxal derivate mit antitumor wirkung | |
| RU2119485C1 (ru) | Производные таксана ш, способы их получения и фармацевтическая композиция | |
| US5750562A (en) | 10-deacetylbaccatine III and 10-deacetyl 14β-hydroxybaccatine III derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0185740B1 (en) | Epipodophyllotoxinquinone glucoside derivatives method of production and use | |
| RU2168513C2 (ru) | Производные таксана, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| US5698712A (en) | Baccatine III derivatives | |
| JP3848158B2 (ja) | 新規のキサントン化合物、その製造および医薬としての使用 | |
| US4522815A (en) | Anthracycline glycosides | |
| EP1758904B1 (en) | Flavopereirine derivatives for cancer therapy | |
| ITMI941592A1 (it) | Tassani semisintetici odtati di attivita' antitumorale | |
| JPH07179449A (ja) | ヒルステン誘導体、およびそれを含む抗癌剤 | |
| ITRM950413A1 (it) | Secotassani dotati di attivita' antitumorale. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120304 |