ITMI941592A1 - Tassani semisintetici odtati di attivita' antitumorale - Google Patents

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ITMI941592A1
ITMI941592A1 IT001592A ITMI941592A ITMI941592A1 IT MI941592 A1 ITMI941592 A1 IT MI941592A1 IT 001592 A IT001592 A IT 001592A IT MI941592 A ITMI941592 A IT MI941592A IT MI941592 A1 ITMI941592 A1 IT MI941592A1
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Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "TASSANI SEMISINTETICI DOTATI DI ATTIVITÀ' ANTITUMORALE"
E' noto che i diterpeni a scheletro tassanico, in particolare il tassolo, possiedono attività anticancro verso numerosi tumori umani. L'impiego di questi farmaci, e particolarmente del tassolo, presenta tuttavia alcuni inconvenienti a ragione dell'insorgenza di effetti collaterali indesiderati. Per questa ragione e per il fatto che questi antitumorali inducono rapidamente resistenza, assume particolare interesse lo sviluppo di nuove molecole il cui impiego consenta di ridurre gli inconvenienti osservati nel corso dei trattamenti clinici.
La presente invenzione riguarda nuovi derivati a scheletro tassanico ottenuti per semisintesi e dotati di potente attività antitumorale. I derivati oggetto della presente invenzione possiedono la struttura 1
Essi possono essere divisi in due serie:
a) derivati tassanici contenenti un doppio legame olefinico in posizione 11-12 ed un idrossile o un gruppo acilossi in posizione 10a (tassarli a struttura la)
la (R3= H; R4= OH o acilossi)
b) derivati tassanici contenenti un legarne singolo fra gli atomi di carbonio in 11 e 12, il metile in 12 essendo orientato a, e un idrossile o un gruppo acilossi in posizione 10b (tassarli a struttura 1b)
lb (R3= OH O acilossi;R4= H)
Nei tassani di formula generale 1, R1 ed R2, che possono essere uguali o diversi tra loro,rappresentano un gruppo C1-C8-alchile, C2-C8-alchenile, arile (di preferenza fenile) od eteroarile. R2 può anche essere un gruppo terbutossi.
Nei conposti a struttura la,R3 è un idrogeno ed R4 è un idrossile oppure un gruppo acilossi contenente da due a otto atomi di carbonio. Nei conposti a struttura 1b, R3 è un idrossile oppure un grippo acilossi contenente da due a otto atomi di carbonio ed 3⁄4 è un idrogeno.
I tassarli di formula 1 vengono preparati per esterificazione in posizione 13 dei nuovi sintoni di formula 2, utilizzando come agenti acilanti le catene isoseriniche opportunamente attivate, secondo quanto riportato in letteratura per la semisintesi del tassolo e dei suoi analoghi (cfr. per esempio Eur. Pat. Appi. 400971, 1992; Fr. Dera. 86, 10400; E. Didier et al. , Tetrahedron Lettere 35, 2349, 1994; E. Didier et al. , ibid 35, 3063, 1994).
Nella formula 2
2
nella quale, se in posizione 11, 12 è presente un doppio legame olefinico,R3 è un atomo di idrogeno,R4 e R5 sono gruppi C2-C8-acilossi· o alchilsililossi o 2,2,2-tricloroetossicarbonilossi;
se in posizione 11, 12 non è presente un doppio legame olefinico, il metile in posizione 12 ha orientazione a, R4 è un atomo di idrogeno,R3 e R5 sono gruppi C2-C8-acilossi o alchilsililossi o 2,2,2-tricloroetossicarbonilossi.
In particolare, per la sintesi dei nuovi tassani a struttura la si inpiegano i sintoni a struttura 2a. Per la sintesi dei nuovi tassani a struttura 1b si impiegano invece i sintoni a struttura 2b.
2a
Nei sintoni 2a sono presenti un doppio legame olefinico in posizione 11-12 e, in posizione 10a, un gruppo acilossi contenente da due a otto atenni di carbonio oppure un gruppo idrossile opportunamente protetto. Pertanto, nei sintoni 2a, R3 è un idrogeno, R4 ed R5 sono gruppi acilossi o alchilsililossi (per esempio trietilsililossi, O-TES) o 2,2,2-tricloroetossicarbonilossi {O-CO-O-CH2CCI3,O-TROC).
2b
Nei sintoni 2b gli atomi di carbonio in 11 e 12 sono legati da legame singolo, il metile in posizione 12 è orientato a e, in posizione 10b, è presente un gruppo acilossi od un idrossile opportunamente protetto. Pertanto, nei sintoni 2b, R è un idrogeno, R3 ed R5 sono gruppi acilossi o alchilsililossi (per eserrpio trietilsililossi, O-TES) o 2,2,2-tricloroetossicarbonilossi (O-CO-O-CH2CC13, O-TROC).
Dopo l'esterificazione in posizione 13 dei sintoni 2 con la catena isoserinica, i gruppi proteggenti vengono rimossi con i metodi classici noti in letteratura, in modo da ottenere i nuovi tassarli di formula 1.
Per la preparazione dei sintoni 2a e 2b si utilizza come unico prodotto di partenza la 10-desacetilbaccatina III (3), che può essere isolata dalle foglie di Taxus bacca ta, (G. Chauvière e coll., C.R.Acad. Se. Ser. Ili, 293, 591 (1981)).
I sintoni di struttura 2a, non noti in letteratura, vengono ottenuti (Schema 1) da 3 mediante ossidazione in posizione 10 con rame (II)acetato a dare il dichetone 4 e successiva riduzione di questo con sodio boroidruro in presenza di sali di cerio (III).
Il prodotto ottenuto (2a, R3= H, R4 = R5= OH), che è l'epimero in posizione 10 di 3, viene opportunamente protetto nelle posizioni 7 e 10 ed utilizzato per la sintesi dei tassarli la._
Schema 1
Dalla sequenza di reazioni riportata nello Schema 1 si ottiene, come sottoprodotto, il nuovo secotassano 5
che può essere utilizzato per la sintesi di ulteriori tassani a potenziale attività antitumorale.
I sintoni di struttura 2b, non noti in letteratura vengono anch'essi ottenuti a partire dalla 10-deacetilbaccatina III (3) (Schema 2). Si è trovato che per ossidazione di 3 con acido m-cloroperbenzoico (MCPBA)si ottiene il corrispondente 13-chetoderivato 6. Dopo protezione COTI trietilsililcloruro (TESCI) dell'idrossile in posizione 7, per riduzione con sodio boroidruro in presenza di sali di cerio (III) 6 dà luogo al sintono 2b (R3= OH, H, R5= O-TES) che può essere utilizzato per la sintesi dei tassani a struttura Ih. L'orientazione a del metile in posizione 12 nei sintoni Zb è stata dedotta mediante accurati studi di risonanza magnetica nucleare.
Schema 2
I prodotti oggetto della presente invenzione sono stati sottoposti a screening per il loro potere citotossico su diverse linee cellulari tumorali umane, comparando l'effetto con quello del tassolo. In Tabella 1 si riportano i dati di IC 50, paragonati con quelli trovati per il tassolo, dei composti 13-[(2R, 3S)-3-fenil-2-idrossi-3-terbutossicarbonilaranino-propanoil]-10-desaceti1-10-epi-baccatina III (la, R= Ph, R2= tBuO,R3= H, R4= OH)e 13-[(2R, 3S)-3-fenil-2-idrossi-3-terbutossicarbonilammino-propanoil]-10-desacetil-ll,12-diidrobaccatina III (lb, R1= Ph,R2= tBuO,R3= OH,R4= H)
In modo analogo si comportano i composti con diversi sostituenti alla catena isoserinica. I composti presentano sorprendentemente vantaggi rispetto al tassolo sulla linea di cellule resistenti ad altre sostanze di attività antitumorale quali l'adriamicina ed il cis-platino. Le differenze fra il tassolo e questi prodotti sono ancora più evidenti in modelli in vivo come per esempio nel topo nudo atòmico con impianto di tumori umani. I prodotti oggetto dell'invenzione si prestano ad essere incorporati in adeguate formulazioni farmaceutiche per la somministrazione dei prodotti per via parenterale e per via orale. Per la somministrazione intravenosa vengono principalmente utilizzate miscele di Chremoform L ed etanolo o preparazioni liposomali realizzate con fosfatidilcolina naturale o miscele di fosfolipidi naturali in presenza di colesterolo. Gli esempi sotto riportati illustreranno l'invenzione senza per questo ridurne la completezza.
Esempio 1.Preparazione della 10-deidro-10-deacetilbaccatina m (4)
10 g di 10-deacetilbaccatina III (3) vengono sospesi in 350 mL di metanolo ed addizionati di 65 g di Cu(0Ac)2. La sospensione si mantiene sotto agitazione a temperatura ambiente per 120 ore. Si filtrano via i sali e si cromatografa su 100 g di gel di silice eluendo con una miscela di esano/acetato di etile 6:4. Si ottengono dopo cristallizzazione da ligroina 9.5 g di 4,M<+ >a m/z 542.
Esempio 2. Preparazione della 10-deacetil-10-epibaccatina III (2a, R3 =H,R4=R5= OH)e della C-seco-10-deacetilbaccatina III (5)
Ad una soluzione di 300 mg di 4 in 5 mL di metanolo si aggiunge un equivalente di CeCl3.3H20. Dopo agitazione a temperatura ambiente per 5 minuti si aggiunge NaBH4 (80 mg) . La soluzione si tratta con una soluzione di NH4CI, si estraggono i prodotti con etile acetato e si cromatografa su gel di silice eluendo con una miscela di esano / etile acetato 3:7. Si ottengono 98 mg di 10-deacetil-10-epibaccatina III (M<+ >a m/z 544) e 120 mg di 4 (M<+ >a m/z 546) .
Esempio 3. Preparazione della 10-deacetil-13-deidrobaccatina III (6) Ad una sospensione di 1 g di 10-deacetilbaccatina III (3) in 100 mL di CH2CI2 si aggiungono 3 g di acido meta-cloroperbenzoico e 1 g di acetato sodico. La sospensione si mantiene sotto agitazione per 120 ore a temperatura ambiente e poi viene diluita con una soluzione acquosa di Na2CO35%. La fase organica si lava con Na2C035% e si evapora a secco. Il residuo si purifica su gel di silice eluendo con esano/etile acetato 3:7. Si ottengono 789 mg di 6, M<+ >a m/z 542.
Esempio 4. Preparazione della 10-deacetil-ll,12-deidro-7-trietilsililbaccatina III (2b,R3= OH,R4= H,R5= O-TES)
1.6 g di 6 vengono sciolti in cloruro di metilene e addizionati di 370 mg di 4-dimetilaminopiridina e 2.5 mL di trietilsililcloruro. Dopo 2 ore a temperatura ambiente la miscela di reazione viene diluita con metilene cloruro e lavata con acqua. La fase organica si concentra a secco. Si ottengono 1.72 g di residuo che viene ripreso in 150 mL di etanolo al 95% e trattato con 9 g di Na BH4. Dopo 3 ore la miscela è diluita con una soluzione di NH4CI ed il prodotto estratto con etile acetato. Dopo cromatografia su gel di silice usando una miscela di esano/ etile acetato 7:3, si ottengono 800 mg di 2b ( R3=011, R4= H, R5= 0-TES) .
Esempio 5. Preparazione della 11 , 12-diidro-7-TES-baccatina III (2b, R3= OAc, R4= H, R5= 0-TES) e della 11,12-diidrobaccatina III (2b, R3= OAc, R4= H, R5= OH) .
500 mg di 10-deacetil-ll,12-deidro-7-trietilsililbaccatina III (2b,R3= OH, R4= H,R5= O-TES) vengono fatti reagire in piridina anidra con 3 equivalenti di cloruro di acetile a 0“ C per 6 ore.La miscela di reazione si diluisce con acqua e si estrae con cloruro di metilene.Dopo evaporazione del solvente il residuo si cristallizza da acetone/esano. Si ottengono 510 mg di ll,12-diidro-7-TESbaccatina III, M<+ >a m/z 702 III. Il prodotto viene solubilizzato in metanolo e trattato con HCl diluito fino a completa desililazione. Dopo diluizione con acqua si estrae con etile acetato e si cristallizza da metanolo acquoso. Si ottengono 400 mg di 11,12-diidrobaccatina III,H* a m/z 688.
Esempio 6. Preparazione della 13-[(2R, 3S)-3-fenil-2-idrossi-3-terbutossicarbonilammino-propanoil]-ll,12-diidrobaccatina III (lb, R1= Ph,R2= tBuO,R3= OAc,R4= H).
500 mg di 11,12-diidro-7-TES-baccatina III (2b,R3= OAc,R4= H,R5= O-TES) sono sciolti in 20 mL di toluene unitamente a 0.45 g di acido (4S, 5R)-N-fbutossicarbonil-2,2-dimetil-fenil-5-oxazolidincarbossilico, dicicloesilcarbodiimide (1.03 eq) e N,N-dimetilaminopiridina (0.2 eq) a 80°C per 2 ore. La miscela di reazione si lava con acqua fino ad eliminazione dell'eccesso dei reagenti, quindi si concentra a secco. Il residuo si tratta con metanolo contenente 1% di acido formico per 4 ore a temperatura ambiente. La soluzione metanolica si diluisce con acqua, si neutralizza e si estrae con etile acetato. La fase organica si concentra a secco ed il residuo si tratta con una soluzione contenente 1.5 eq di di-terbutilcartonato e di sodio bicarbonato in 15 mi di tetraidrofurano. La miscela di reazione si diluisce con acqua, si estrae con etile acetato e si concentra a secco la fase eteroacetica.Il residuo si riprende in metanolo acido per acido cloridrico per la completa desililazione. La soluzione viene quindi diluita con acqua ed estratta con etile acetato. Il residuo ottenuto per evaporazione della fase eteroacetica è cromatografato su gel di silice eluendo con la miscela acetone/esano 1:1 per rimuovere le inpurezze di reazione. Si ottengono 580 mg di prodotto,M<+ >a m/z 851.
Esenpio 7. Preparazione della 13-[(2R, 3S)-3-benzoilamino-3-fenil-2-idrossipropanoil]-ll,12-diidrobaccatina III (lb, R]= R2= Ph , R3= OAc, R4= H).
500 mg di 11,12-diidro~7-TES-baccatina III (Zb,R3= OAc,R4= H,R5= O-TES)sono sciolti in 20 mL di toluene unitamente a 1.5 g di acido (4S, 5R)-N-benzoil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidincarbossilico, dicicloesilcarbodiimide (1.03 eq) e Ν,Ν-dimetilaminopiridina (0.2 eq) a 80°C per 2 ore. La miscela di reazione si lava con acqua fino ad eliminazione dell'eccesso dei reagenti, quindi si concentra a secco. Il residuo si tratta con metanolo contenente 1% di acido formico per 4 ore a temperatura ambiente. La soluzione metanolica si diluisce con acqua, si neutralizza e si estrae con etile acetato. La fase organica si concentra a secco ed il residuo si riprende in metanolo acido per acido cloridrico per la completa desililazione. La soluzione viene quindi diluita con acqua ed estratta con etile acetato. Il residuo ottenuto per evaporazione della fase eteroacetica è cromatografato su gel di silice eluendo con la miscela acetone/esano 1:1 per rimuovere le impurezze di reazione.Si ottengono 530 mg di prodotto,M<+ >a m/z 855.
Esempio 8. Preparazione della 13-[(2R,3S)-3-fenil-2-idrossi-3-terbutossicarbonilammino-propanoil]-10-epi-10-deacetilbaccatina III (la, R1 = Ph, R2 = tBuO,R3 = H,R4 = OH).
500 mg di 10-deacetil-10-epibaccatina III (2a, R3 = H, R4 = R5 = OH) vengono sciolti in 15 mi di piridina anidra e trattati per cinque minuti a 80°C con tre equivalenti di tricloroetossicarbonilcloruro (TR0C-C1). Si raffredda a tenperatura ambiente e si aggiunge 1 mi di metanolo per decomporre l'eccesso di TR0C-C1. Si diluisce con acqua ghiacciata e si estrae con cloroformio, lavando la fase organica con soluzione diluita di acido cloridrico. La fase organica viene evaporata a secco ed il residuo viene trattato a temperatura ambiente per 24 ore con una soluzione toluenica contenente tre equivalenti di acido (4S,5R)-N-tbutossicarboni1-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidincarbossilico, 3 equivalenti di dicicloesilcarbodiimmide e 0.2 equivalenti di N,N-dimetilamminopiridina. La miscela di reazione si lava con acqua e la fase organica viene evaporata a secco sotto vuoto. Il residuo viene ripreso in metanolo e trattato con un equivalente di acido ptoluensolfonico per 48 ore. Si diluisce con acqua e si estrae con etile acetato. La fase organica viene evaporata a secco ed il residuo viene ripreso con 200 mi di miscela 1:1 acido acetico-etile acetato e trattata per tre ore a 30°C con 11 equivalenti di zinco in polvere.Si filtra il materiale solido e la soluzione viene diluita con acqua, estratta con etile acetato e cromatografata su gel di silice con etile acetato/esano 1:4.Si ottengono 512 mg di prodotto la,M<+ >a m/z 807._

Claims (8)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Tassarli semisin tetici di formula 1 nella quale R1 e R2, uguali o diversi fra loro, rappresentano un gruppo C1-C8-alchile,C2-C8-alchenile,arile (in particolare fenile)o eteroarile,R2 potendo inoltre rappresentare un gruppo terbutossi; se nelle posizioni 11, 12 è presente un doppio legame olefinico,R3 è un atomo di idrogeno,R4 rappresenta un gruppo idrossile o un gruppo C2-C8-acilossi; se nelle posizioni 11, 12 non è presente un doppio legame olefinico,il metile in posizione 12 ha orientazione a, R3 rappresenta un gruppo idrossile o un gruppo C2-C8-acilossi,R4 è un atomo di idrogeno.
  2. 2. Come composto secondo la rivendicazione 1, la 13-[(2R,3S)-3-fenil-2-idrossi-3-terbutossicarbonilammino-propanoil]-10-epi-10-deacetilbaccatina III,di
    dove R1 = fenile,R2 = terbutossi,R3 - H,R4 = OH.
  3. 3. Come composto secondo la rivendicazione 1, la 13-[(2R,3S)-3-fenil-2-idrossi-3-terbutossicarbonilanmino-propanoil]-11,12-diidrobaccatina III, di formula lb
    dove = fenile, = terbutossi,R3 = acetossi e R4 = H.
  4. 4. Procedimento per la preparazione dei conposti secondo la rivendicazione 1,caratterizzato dal fatto che sintoni di formula 2
    nella quale, se in posizione 11, 12 è presente un doppio legame olefinico,R3 è un atomo di idrogeno,R4 e R5 sono gruppi C2-C8-acilossi o alchilsililossi o 2,2,2-tricloroetossicarbonilossi; se in posizione 11, 12 non ò presente un doppio legame olefinico, il metile in posizione 12 ha orientazione a, R4 è un atomo di idrogeno, R3 e R5 sono gruppi C2-C8-acilossi o alchilsililossi o 2,2,2-tricloroetossicarbonilossi , vengono sottoposti a esterificazione, secondo metodi di per sè noti, con derivati opportunamente attivati e/o protetti dell' isoser ina, che consentono l'introduzione in posizione 13 del gruppo acilico.
    (dove R1 e R2 hanno i significati illustrati nella rivendicazione 1) e che vengono successivamente rimossi i gruppi proteggenti, secondo metodi di per sè noti.
  5. 5. Come intermedi,composti di formula 2
    2 nella quale, se in posizione 11, 12 è presente un doppio legame olefinico,R3 è un atomo di idrogeno, R4 e R5 sono grippi C2-C8-acilossi o alchilsililossi o 2,2,2-tricloroetossicarbonilossi; se in posizione 11, 12 non è presente un doppio legame olefinico, il metile in posizione 12 ha orientazione a, R4 è un atomo di idrogeno, R3 e R5 sono gruppi C2-C8-acilossi o alchilsililossi o 2,2,2-tricloroetossicarbonilossi.
  6. 6. Composizioni farmaceutiche contenenti tassarli secondo le rivendicazioni 1-3.
  7. 7. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 6, ad attività anticancro.
  8. 8. Uso dei tassarli secondo le rivendicazioni 1-3 per la preparazione di composizioni farmaceutiche ad attività anticancro.
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