HU222496B1 - Félszintetikus taxánszármazékok, eljárás ezek előállítására, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Félszintetikus taxánszármazékok, eljárás ezek előállítására, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU222496B1
HU222496B1 HU9700206A HU9700206A HU222496B1 HU 222496 B1 HU222496 B1 HU 222496B1 HU 9700206 A HU9700206 A HU 9700206A HU 9700206 A HU9700206 A HU 9700206A HU 222496 B1 HU222496 B1 HU 222496B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydroxy
tert
phenyl
compound
Prior art date
Application number
HU9700206A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT76829A (en
Inventor
Ezio Bombardelli
Bruno Gabetta
Paolo De Bellis
Original Assignee
Indena S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ITMI941592A external-priority patent/IT1274356B/it
Priority claimed from IT95RM000413A external-priority patent/IT1278108B1/it
Application filed by Indena S.P.A. filed Critical Indena S.P.A.
Publication of HUT76829A publication Critical patent/HUT76829A/hu
Publication of HU222496B1 publication Critical patent/HU222496B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát új félszintetikus taxánszármazékok képezik,amelyek a következő képletekkel jellemezhetők: – (1) általánosképlet, ahol R1 jelentése fenilcsoport, és R2 jelentése fenil- vagyterc-butoxi-csoport, továbbá amennyiben a 11-es és 12-es helyzetűszénatom között kettős kötés van jelen, úgy R3 jelentése hidrogénatom,R4 jelentése hidroxilcsoport; és amennyiben a 11-es és 12-es helyzetűszénatom között egyes kötés van jelen, úgy a 12-helyzetben ametilcsoport ?-- orientációjú, és R3 jelentése (1–7 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoport és R4 jelentése hidrogénatom; – (2)általános képlet, ahol R5 jelentése hidroxilcsoport, továbbáamennyiben a 11-es és 12-es helyzetű szénatom között kettős kötés vanjelen, úgy R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidroxilcsoport; ésamennyiben a 11-es és 12-es helyzetű szénatom között egyes kötés vanjelen, úgy a 12-helyzetben a metilcsoport ?-- orientációjú, és R3jelentése hidroxil- vagy (1–7 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoportés R4 jelentése hidrogénatom; – (5a) általános képlet, ahol R1jelentése fenil- vagy 1–7 szénatomos alkilcsoport, és R2 jelentése 1–7szénatomos alkil- vagy terc-butoxi-csoport. ŕ

Description

A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 222 496 Bl amennyiben a 11-es és 12-es helyzetű szénatom között kettős kötés van jelen, úgy
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidroxilcsoport; és amennyiben a 11-es és 12-es helyzetű szénatom között egyes kötés van jelen, úgy a 12-helyzetben a metilcsoport α-orientációjú, és
R3 jelentése hidroxil- vagy (1-7 szénatomos alkil)karbonil-oxi-csoport és
R4 jelentése hidrogénatom;
- (5a) általános képlet, ahol
Rj jelentése fenil- vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, és
R2 jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy terc-butoxi-csoport.
A találmány tárgyát új félszintetikus taxánszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik, amelyek citotoxikus és daganatellenes hatással rendelkeznek.
Ismeretes, hogy taxánstruktúrájú diterpének, különösen a taxol daganatellenes hatást fejt ki számos, humán betegeknél jelentkező daganatos betegségnél. Azonban ezen gyógyszerekkel, különösen a taxollal történő kezelés a fellépő nemkívánatos mellékhatások miatt bizonyos hátrányokkal is jár. Ezen okból, és minthogy ezen daganatellenes kezelés igen gyorsan rezisztenciát idéz elő, célszerűnek látszik olyan új molekulákat kifejleszteni, amelyek a klinikai használat során kevesebb problémával járnak.
A WO 93/02067 számú (Nippon Steel) nemzetközi közrebocsátási irat (1993. február 4.) például lOa-acetil-taxolt ismertet, amit Toxus fajták albuminjából készített szövettenyészetből extrakció révén kaptak; ezen vegyület kifejezett citotoxikus hatást mutat.
A találmány tárgyát olyan új taxánstruktúrájú származékok képezik, amelyeket félszintetikus úton állítunk elő, és amelyek erélyes tumorellenes hatással bírnak, és amelyek a következő képletekkel jellemezhetők :
- (1) általános képlet, ahol
Rj jelentése fenilcsoport, és
R2 jelentése fenil- vagy terc-butoxi-csoport, továbbá amennyiben a 11-es és 12-es helyzetű szénatom között kettős kötés van jelen, úgy
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidroxilcsoport; és amennyiben a 11-es és 12-es helyzetű szénatom között egyes kötés van jelen, úgy a 12-helyzetben a metilcsoport α-orientációjú, és
R3 jelentése (1-7 szénatomos alkil)-karbonil-oxicsoport és
R4 jelentése hidrogénatom;
- (2) általános képlet, ahol
R5 jelentése hidroxilcsoport, továbbá amennyiben a 11-es és 12-es helyzetű szénatom között kettős kötés van jelen, úgy
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidroxilcsoport; és amennyiben a 11-es és 12-es helyzetű szénatom között egyes kötés van jelen, úgy a 12-helyzetben a metilcsoport α-orientációjú, és
R3 jelentése hidroxil- vagy (1-7 szénatomos alkil)karbonil-oxi-csoport és
R4 jelentése hidrogénatom;
- (5a) általános képlet, ahol
Rj jelentése fenil- vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, és
R2 jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy terc-butoxi-csoport.
Közelebbről, a (2a) általános képletű szintonvegyületeket az új, (la) általános képletű taxánvegyületek előállításához alkalmazzuk. A (2b) általános képletű szintonvegyületeket pedig az (lb) általános képletű új taxánszármazékok szintéziséhez használjuk.
A (2a) általános képletű szintonvegyületekben a 11és 12-helyzetű szénatomok között egy olefines kettős kötés van jelen.
A (2b) általános képletű szintonvegyületekben a 11- és 12-helyzetű szénatomok egyes kötéssel vannak összekapcsolva.
Az izoszerinláncot hordozó (2) általános képletű szintonvegyületeket a 13-helyzetben észterezzük, majd a védőcsoportokat szokásos módon eltávolítjuk, a védőcsoportok eltávolítását az irodalomban leírtak szerint végezzük, így új, (1) általános képletű taxánszármazékokat kapunk.
A (3) képletű 10-dezacetil-bakkatin Ill-at a Taxus Baccata leveleiből különíthetjük el [Chauviere G. és munkatársai: C. R. Acad. Se. Ser. III, 293; 591 (1981)], a (2a) és (2b) általános képletű szintonvegyületek előállítására egyedüli kiindulási anyagként a (3) képletű vegyületet használjuk.
Az irodalomból nem ismert (2a) általános képletű szintonvegyületeket az 1. reakcióvázlatban bemutatottak szerint a (3) képletű vegyületből oly módon állítjuk elő, hogy a 10-helyzetben lévő csoportot réz(II)-acetáttal oxidáljuk, amikor is (4) képletű diketont kapunk, majd a kapott vegyületet ezt követően cérium(III)-sók jelenlétében nátrium-bór-hidriddel redukáljuk.
Az így kapott (2a) általános képletű vegyület (R3=H, R4=R5=OH) a (3) képletű vegyületnek a 10-helyzetű epimeqe; e vegyület a 7- és 10-helyzetben megfelelő védőcsoportot hordoz, és az (la) általános képletű taxánszármazékok szintéziséhez alkalmazzuk.
Az új, (5) képletű szekotaxánt az 1. reakcióvázlatban bemutatott művelet melléktermékeként kapjuk.
Az (5) képletű szekotaxánt olyan további taxánszármazékok előállítására használhatjuk, amelyek feltételezhetően daganatellenes hatással rendelkeznek.
A találmány tárgyát képezik továbbá olyan új szekotaxánvázzal rendelkező származékok, amelyek félszin2
HU 222 496 Bl tézissel állíthatók elő, és számottevő daganatellenes hatást mutatnak. Ezen származékokat az (5a) általános képlettel írhatjuk le, ahol a képletben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott.
Az (5a) általános képletű taxánszármazékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy az (5) képletű vegyületet a 13-helyzetben észterezzük, e művelethez megfelelően aktivált, izoszerinláncot hordozó vegyületet alkalmazunk acilezőszerként, az irodalomban a taxol és ennek analógjainak szemiszintézisénél leírtak szerint [lásd pél- 10 dául a 400 971 számú európai szabadalmi bejelentést; Didier E. és munkatársai: Tetrahedron Letters 35,2349 (1994); Didier E. és munkatársai, fenti irodalmi helyen,
35, 3063 (1994)]. Az (5) képletű vegyületben lévő hidroxicsoportokat célszerűen megfelelő védőcsoporttal 15 látjuk el ismert módszer szerint.
Miután az (5) képletű vegyületre a 13-helyzetben észterezés segítségével felvittük az izoszerinláncot, a védőcsoportokat szokásos módon az irodalomban leírtak szerint eltávolítjuk, így (5a) általános képletű szekotaxánszármazékokat kapunk.
Az irodalomból nem ismert, (2b) általános képletű szintonszármazékokat állíthatunk elő kiindulási anyagként (3) képletű 10-dezacetil-bakkatint (III) alkalmazva, az átalakítást a 2. reakcióvázlat szemlélteti. Azt ta- 25 láltuk, hogy a (3) képletű vegyületet m-klór-perbenzoesawal (MCPBA) oxidálva a megfelelő (6) képletű 13-ketoszármazékhoz jutunk. Ezután a 7-helyzetben lévő hidroxilcsoportot trietil-szilil-kloriddal reagáltatva azt védőcsoporttal látjuk el, majd a kapott vegyületet valamely cérium(III)-só jelenlétében nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, így (2b) általános képletű szintonszármazékot kapunk (R3=OH, R4=H, R5=O-TES), 5 amely vegyületet az (lb) általános képletű taxánszármazékok szintéziséhez használhatjuk. A (2b) általános képletű szintonszármazékok 12-helyzetében lévő metilcsoport α-orientációjú, ezt mágnesesmagrezonanciavizsgálatok segítségével sikerült megállapítani.
A találmány szerinti vegyületek citotoxikus hatását különféle daganatos sejtvonalon vizsgáltuk, e vegyületek hatását a taxoléval hasonlítva össze. Az 1. táblázatban tüntetjük fel a következő vegyületek IC50-adatait, összehasonlítva ezeket a taxolra kapott adatokkal:
13-[(2R,3S)-3-fenil-2-hidroxi-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propanoil]-10-epi-10-dezacetil-bakkatin III; [az (la) általános képletű vegyületben R,=Ph, R2=tercBuO, R3=H, R4=OH)],
13-[(2R,3S)-3-fenil-2-hidroxi-3-(terc-butoxi-karbo20 nil-amino)-propanoil]-10-dezacetil-l 1,12-dihidrobakkatin III; [az (lb) általános képletű vegyületben R! =Ph, R2=terc-BuO, R3=OH, R4=H],
13-[(2R,3S)-3-fenil-2-hidroxi-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propanoil]-C-szeko-10-dezacetil-bakkatin III; [az (5a) általános képletű vegyületben R3=Ph, R2=terc-BuO)] és
13-[(2R,3S)-3-izobutil-2-hidroxi-3-(kaproil-amino)-propanil]-C-szeko-10-dezacetil-bakkatin; [az (5a) általános képletben Rj=izobutil, R2=pentil],
1. táblázat
Az (la) általános képletű taxánok (Rj=Ph, R2=terc-BuO, R3=H, R,=OH), (lb) általános képletű vegyületek (Rj=Ph, R2=terc-BuO, R3=OH, R4=H) és taxol IC5()-értékei a vizsgálatokat 6 sejtvonalon végezve
Kölcsönhatás időtartama (óra) Taxol (la)(R,=Ph, R2=terc-BuO, R3=H, R4=OH) (lb)(R,=Ph, R2=terc-BuO, R3=H,R4=H)
L1210 (patkány/egér leukémia) 48 57,0+3,0 46,0+2,1 32,0+0,1
A121 (humán ovariális) 72 3,7+0,3 2,8+0,3 1,6+0,2
A549 (humán NSCLC) 72 5,4+0,5 6,9+0,3 2,1+0,3
HT-29 (humán vastagbél) 72 6,0+0,6 3,4+0,1 3,6+0,4
| MCF7 (humán mell) 72 4,3+0,1 2,2+0,2 0,8+0,2
| MCF7-ADR (rezisztens) 72 395,0+8,7 130,0+2,2 128,0+6,2
Standard feltételek: RPMI-1640 szubsztrátum+20 mmol/1 HEPES+2 mmol/1 L-glutamin.
Az 1. táblázat folytatása (5a) általános képletű taxánok [az (5a) általános képletben Rj=Ph, R2=terc-BuO vagy R^izobutil, R2=pentil] és a taxol IC50-értékei 6 sejtvonalon vizsgálva
Kölcsönhatás időtartama (óra) Taxol (5a)(R,=Ph, R2=terc-BuO) (5a) (R, =izobutil, R2=pentil)
L1210 (patkány/egér leukémia) 48 57,0+3,0 35+1,2 26+1,3
A121 (humán ovariális) 72 3,7+0,3 1,9+0,2 1,3+0,1
1 A549 (humán NSCLC) 72 5,4+0,5 3,3+0,4 2,6+0,3
| HT-29 (humán vastagbél) 72 6,0+0,6 3,2+0,3 2,7+0,2
HU 222 496 Bl
1. táblázat (folytatás)
Kölcsönhatás időtartama (óra) Taxol (5a)(R,=Ph, R2=terc-BuO) (5a) (R,=izobutil, R2=pentil)
MCF7 (humán mell) 72 4,3±0,l 1,5+0,2 1,1 ±0,2
MCF7-ADR (rezisztens) 72 395,0+8,7 31,3 ±4,2 25,4+3,7
Standard feltételek: RPMI-1640 szubsztrátum+20 mmol/l HEPES+2 mmol/l L-glutamin.
Azok a vegyületek, amelyek az izoszerin-oldalláncon különböző szubsztituenseket hordoznak, azonosan viselkednek. Meglepő módon ezek a vegyületek kedvezőbb hatást mutatnak, mint a taxol, amennyiben a ve- 15 gyületeket egyéb daganatellenes anyagokkal, így például adriamicinnel vagy cisz-platinummal szemben rezisztens sejtvonalakon vizsgáljuk. A taxol és ezen vegyületek közötti különbségek még jobban előtűnnek, ha in vivő körülmények között végzünk vizsgálatokat, 20 például humán daganatimplantátumot hordozó thymushiányos csupasz egereken. Ezenkívül azt találtuk, hogy azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek R2 helyében alkil- vagy alkenilcsoportot tartalmaznak, meglepő módon mentesek a kardiotoxikus hatástól, ami pedig a 25 taxol és ismert származékai alkalmazásánál fellép; ennek következtében a találmány szerinti vegyületek előnyösebben alkalmazhatók szívbetegségben szenvedő betegek esetében, akiket taxollal vagy ezek ismert származékaival nem lehet kezelni. 30
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak parenterális vagy orális beadásra szánt gyógyászati készítmények készítéséhez. Az intravénás beadás céljára előnyösen olyan elegyeket alkalmazunk, amelyekben polietoxilezett ricinusolaj és etanol van; előnyösek továbbá 35 a liposzómatartalmú készítmények, amelyek előállításához természetes foszfatidil-kolint vagy természetes foszfolipideket használunk koleszterin jelenlétében.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik. 40
7. példa
10-Dehidro-10-dezacetil-bakkatin III (4) g (3) képletű 10-dezacetil-bakkatin IlI-at szuszpendálunk 350 ml metanolban, ezen szuszpenzióhoz 45 65 g Cu(OAc)2-t adunk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 120 °C hőmérsékleten folyamatosan keverjük.
A keletkezett sókat leszűtjük, az oldatot 100 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz hexán/etil-ace- 50 tát 6:4 arányú elegyét használjuk. A kapott anyagot ligroinból átkristályosítjuk, így 9,5 g (4) jelzésű vegyületet kapunk, M+ m/z 542.
2. példa 55
10-Dezacetil-l 0-epibakkatin III (2a, R3=H,
R4=R5 = OH) és C-szeko-10-dezacetil-bakkatin III (5) előállítása
300 mg (4) jelzésű vegyületet 5 ml metanolban feloldunk, ehhez 1 mólekvivalens mennyiségű CeCl3.3H2O-t 60 adunk, az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 80 ml NaBH4-et adunk hozzá. Az oldatot ezután NH4Cl-oldattal kezeljük, etil-acetáttal extraháljuk, majd szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz hexán/etil-acetát 3:7 arányú elegyét alkalmazzuk. 98 mg (2a) képletű vegyületet (M+ m/z 544) és 120 mg (5) képletű vegyületet (M+ m/z=546) kapunk.
A 10-dezacetil-10-epibakkatin III 'H-NMR-spektruma (CDC13): H2, d 5,68 J=6,8; H3, d 4,26 J 6,8; H5, d 5,03 J 7,1; H7/H13, m 4,76; H10 br s 5,20; 10 OH, br s 3,44; H16, s 1,14; H17, s, 1,68; H18, s 2,22; H19, s, 1,13; H20a, d 4,33; H20b, d 4,18; Ac, s 2,31; BNz, br 8,12 J 8, br 17,60 J 8, br 117,49 J 8.
3. példa
10-Dezacetil-13-dehidrobakkatin III (6) előállítása g 10-dezacetil-bakkatin III-nak [(3) képletű vegyület] 100 ml CH2Cl2-vel készült szuszpenziójához 3 g meta-klór-perbenzoesavat és 1 g nátrium-acetátot adunk. Az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten folyamatosan keverjük 120 óra hosszat, majd 5 tömeg%-os vizes Na2CO3-oldattal meghígítjuk. A szerves fázist 5 tömeg% Na2CO3-oldattal mossuk, ezután szárazra bepároljuk. A maradékot szilikagélen tisztítjuk, az eluáláshoz hexán/etil-acetát 3:7 arányú elegyét alkalmazzuk. így 789 mg (6) képletű vegyületet kapunk, M+ m/z 542.
4. példa
10-Dezacetil-l 1,12-dihidro- 7-(trietil-szilil)bakkatin III [(2b) általános képletű vegyület, ahol R3 = OH, R4=H,R5=O- TES]
1,6 g (6) képletű vegyületet metilén-kloridban feloldunk, az oldathoz 370 mg 4-dimetil-amino-piridint és 2,5 ml trietil-szilil-kloridot adunk. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd a reakcióelegyet metilén-kloriddal meghígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist szárazra betöményítjük. 1,72 g maradékot kapunk, amit 150 ml 95%-os etanollal felveszünk, majd ezt 9 g NaBH4-gyel kezeljük. 3 óra eltelte után az elegyet NH4Cl-oldattal meghígítjuk, majd a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Szilikagélen kromatográfiát végzünk, az eluáláshoz hexán/etil-acetát 7:3 arányú elegyét használjuk. 800 mg (2b) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R3=OH, R4=H, R5=O-TES.
Ή-NMR (CDC13): H2, d 5,40 J 5; H3, d 3,82 J 6; H5,
14,95 J 4; H6a, m 2,15; Η6β, m 1,65; H7, m 4,61,
Hll, m 1,75; H12, m 1,72; H13, m 5,12; H14a, m
HU 222 496 Bl
2,22; Η14β, m 2,12; H16/17; s 1,02; H18, d 1,06 J
4; H19, s 1,42; H20a, d 4,18; Η20β d 4,10; Bz: d
8,14 J 7; 17,65 J 5; 17,51 J 3; 4-Ac, s 2,20; TES q
0,6 J 3,10,98 J3.MS: M+ 660.
5. példa ll,12-Dihidro-7-TES-bakkatin III[(2b) általános képletű vegyület, amelyben R3=OH, R4=H, R5=O-TES], és 11,12-dihidrobakkatin 111 [(2b) általános képletű vegyület, amelyben R3 = OAc,
R4=H, RS=OH] előállítása
500 mg 10-dezacetil-ll,12-dihidro-7-trietil-szililbakkatin ΠΙ-at [(2b) általános képletű vegyület, amelynek képletében R3=OH, R4=H, R5=O-TES] vízmentes pirídinben 3 mólekvivalens mennyiségű acetil-kloriddal reagáltatunk 0 °C hőmérsékleten 6 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután vízzel meghígítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot aceton/hexán elegyből átkristályosítjuk. 510 mg ll,12-dihidro-7-TES-bakkatin ΠΙ-at kapunk, M+, m/z 702. Az így kapott terméket metanolban feloldjuk, híg sósavval kezeljük, amíg a deszililezés teljes mértékben végbe nem megy. A reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, etil-acetáttal extrahálunk, majd vizes metanolból átkristályosítást végzünk. 400 mg 11,12-dihidrobakkatin ΠΙ-at kapunk, M+ m/z 588.
6. példa
13-[(2R, 3S)-3-Fenil-2-hidroxi-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propanoil]-ll, 12-dihidrobakkatin III [(lb) általános képletű vegyület, amelynek képletében R[=Ph, R2=terc-BuO, R3 = OAc, R4=H] előállítása
500 mg 11,12-dihidrobakkatin Ill-at [(2b) általános képletű vegyület, amelynek képletében R3=OAc, R,=H, R5=O-TES] 20 ml toluolban feloldunk, az oldathoz 0,45 g (4S,5R)-N-terc-butoxi-karbonil-2,2-dimetil-fenil-5-oxazolidin-karbonsavat, 1,03 mólekvivalens mennyiségű diciklohexil-karbodiimidet és 0,2 mólekvivalens mennyiségű Ν,Ν-dimetil-amino-piridint adunk, az elegyet 2 óra hosszat 80 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet vízzel mossuk mindaddig, amíg a reagens feleslegét el nem távolítjuk, majd szárazra betöményítjük. A maradékot 1% hangyasavtartalmú metanollal kezeljük szobahőmérsékleten 4 óra hosszat. A metanolos oldatot ezután vízzel meghígítjuk, semlegesítjük, majd etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist szárazra betöményítjük, a maradékot 1,5 mólekvivalens mennyiségű di(terc-butil)-karbonátot és nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó 15 ml tetrahidrofuránoldattal kezeljük. A reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, etilacetáttal extrahálunk, majd a szerves fázist szárazra bepároljuk. A maradékot sósavval savanyított metanollal felvesszük, így a deszililezést teljessé tesszük. Az oldatot ezután vízzel meghígítjuk, és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist betöményítjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz aceton/hexán 1:1 arányú elegyét használjuk, így a reakcióelegyben lévő szennyeződéseket eltávolítjuk. 580 mg terméket kapunk, M+ m/z 851.
7. példa
13-[(2R,3S)-3-(Benzoil-amino)-3-fenil-2-hidroxipropanoil]-11,12-dihidrobakkatin III előállítása [(lb) képletű vegyület, Rj=R2=Ph, R3=OAc, R4=H]
500 mg ll,12-dihidro-7-TES-bakkatint [(2b) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3=OAc, R,=H, R5=O-TES] 20 ml toluolban feloldjuk, majd az oldathoz 1,5 g (4S,5R)-N-benzoil-2,2-dimetil-4-fenil-5oxazolidin-karbonsavat, 1,03 mólekvivalens mennyiségű diciklohexil-karbodiimidet és 0,2 mólekvivalens mennyiségű Ν,Ν-dimetil-amino-piridint adunk, majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután vízzel mindaddig mossuk, amíg a felesleges mennyiségű reagenseket el nem távolítjuk, majd az elegyet szárazra betöményítjük. A maradékot 1% hangyasavtartalmú metanollal 4 óra hosszat szobahőmérsékleten kezeljük. A metanolos oldatot vízzel meghígítjuk, semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárazra betöményítjük, a maradékot sósavval megsavanyított metanollal felvesszük, így a deszililezést teljessé tesszük. Az oldatot ezután vízzel meghígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként aceton/hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk, így a reakció során keletkező szennyezéseket eltávolítjuk. 530 mg cím szerinti vegyületet kapunk, M+ m/z 855.
8. példa
13-[(2R,3S)-3-Fenil-2-hidroxi-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propanoil]-10-epi-10-dezacetilbakkatin III előállítása [(la) általános képletű vegyület, amely képletben R)=Ph, R2 = terc-BuO, R3=H, R4=OH]
500 mg 10-dezacetil-10-epibakkatin ΠΙ-at [(2a) általános képletű vegyület, amely képletben R3=H, R4=R5=OH] 15 ml vízmentes pirídinben feloldunk, majd az oldatot 3 mólekvivalens mennyiségű triklór-etoxi-karbonil-kloriddal (TROC-C1) kezeljük 80 °C hőmérsékleten 5 percig, ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük. A felesleges mennyiségű IROC-Cl elbontásához 1 ml metanolt adunk az elegyhez. Az oldatot jeges vízzel meghígítjuk, majd kloroformmal extrahálunk, a szerves fázist híg sósavoldattal mossuk. A szerves fázist szárazra betöményítjük, a maradékot szobahőmérsékleten 24 óra hosszat 3 mólekvivalens mennyiségű (4S,5R)-N-(terc-butoxi-karbonil)2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidin-karbonsavat, 3 mólekvivalens mennyiségű diciklohexil-karbodiimidet és 0,2 mólekvivalens mennyiségű Ν,Ν-dimetil-amino-piridint tartalmazó toluolos oldattal kezeljük. A reakcióelegyet ezután vízzel mossuk, a szerves fázist vákuumban betöményítjük. A maradékot metanollal felvesszük, az oldatot 48 óra hosszat 1 mólekvivalens mennyiségű ptoluolszulfonsawal kezeljük, ezután az elegyet vízzel meghígitjuk és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vákuumban betöményítjük, a maradékot 200 ml ecetsav/etil-acetát 1:1 arányú elegyével felvesszük, majd 3 óra hosszat 30 °C hőmérsékleten 11 mólekviva5
HU 222 496 Bl lens mennyiségű por alakú cinkkel kezeljük. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, az oldatot vízzel meghígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, majd szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként etil-acetát/hexán 1:4 arányú elegyét alkalmazva. így 512 mg cím szerinti vegyületet kapunk (la), M+ m/z 807.
9. példa
7,9-Di(trietil-szilil)-C-szeko-10-dezacetil-bakkatin III előállítása
200 mg (0,37 mmol) (5) képletű vegyületet 5 ml vízmentes dimetil-formamidban (DMF) feloldunk, az oldathoz 75 mg (1,1 mmol, 3 mólekvivalens) imidazolt és 186 ml (167,3 mg, 1,18 mmol, 3 mólekvivalens) trietil-szilil-kloridot (TES) adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük (e művelethez hexán/etil-acetát 3:7 arányú elegyét használjuk, a kiindulási vegyület Rf-értéke 0,10, a tennék Rf-értéke 0,80). A reakciót víz és CeliteR hozzáadásával leállítjuk, a csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, így a dimetil-formamidot eltávolítjuk, majd CHCl3-mal mosva a terméket elkülönítjük. Oszlopkromatográfia segítségével tisztítást végzünk (a szilanol eluálásához hexán/etil-acetát 9:1 arányú elegyét, majd a termék eluálásához hexán/etil-acetát 6:4 arányú elegyét használjuk), így 146 mg cím szerinti vegyületet kapunk (51%).
•H-NMR (CDC13): H2, d 5,60 J 5; H3, br m 3,81; H5, d 4,25 J 6; H6/14, m 2,45; H7, m 3,72; H13,14,95 J 6; H16, s 1,14; H17, s 1,18; H18/19, m 1,95; H20a, br d 5,13; Η20β, br d 4,51; Bn: br d 8,13 J 7,17,60, J 5, t 7,49 J 3; 4-Ac, s 2,18; TES7/9, m 0,66, m 0,81; m 1,01. MS: M+ 773.
10. példa
13-[(2R, 3S)-3-Fenil-2-hidroxi-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propanoil-C-szeko-10-dezacetil-bakkatin III előállítása [(5a) általános képletű vegyület, amely képletben Rj = Ph, R2 = terc-BuO] 126 mg (0,16 mmol) 9. példa szerint kapott terméket ml vízmentes toluolban feloldunk, az oldathoz 67,5 mg (0,327 mmol, 2 mólekvivalens) diciklohexil-karbodiimidet, 105 mg (0,327 mmol, 2 mólekvivalens) (4S,5R)N-Boc-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4-fenil-5-oxazolidin-karbonsavat és 5 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk. Az elegyet 24 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten tartjuk, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal telített oldattal meghígítjuk, ezután etil-acetáttal extrahálunk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (eluálószerként hexán/etil-acetát 8:2 arányú elegyét alkalmazva), így 175 mg 13-észtert kapunk (95%). A maradékot 50 ml, sósavval megsavanyított metanollal (0,01 %-os sósavra nézve) felvesszük, majd az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot ezután 5-ös pHra lúgosítjuk, majd vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz metilén-klorid/metanol 98:2 arányú elegyét alkalmazzuk. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után 85 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
•H-NMR (CDClj): H2, d 5,62 J 6; H3,4,15 d J 5; H5, br d 5,12 J 4; Η6α/14β, m 2,42; Η6β, m 2,05; H7, m 3,95; H13, t 6,21 J 4; H14a, br m 2,96; H16 s
I, 01; H17, s 1,03; H18, s 1,07; H20a, br d 5,09; Η20β, br s 4,22; NH d 5,22; H2’, br d 4,72; H3’, br d 5,82; 4-Ac, s 1,98; Bz: d 8,13 J 7; t 7,65 J 5; m 7,50; tBu, s 1,25; Ph m 7,52. MS: M+ 807.
II. példa
13-[(2R, 3S)-3-Izobutil-2-hidroxi-3-(kaproil-amino)-propanoil-C-szeko-10-dezacetil-bakkatin III előállítása [(5a) általános képletű vegyület, amely képletben Rt = izobutil, R2=pentil]
126 mg (0,16 mmol) 9. példa szerint kapott vegyületet 5 ml vízmentes toluolban feloldunk, az oldathoz 67,5 mg (0,327 mmol, 2 mólekvivalens) diciklohexilkarbodiimidet, 140 mg (0,327 mmol, 2 mólekvivalens) (4S,5R)-N-kaproil-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4-izobutil-5oxazolidin-karbonsavat és 5 mg 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. Az elegyet 24 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten tartjuk, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal telített vizes oldattal meghígítjuk, ezután etil-acetáttal extrahálunk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (eluálószerként hexán/etil-acetát 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk). így 175 mg 13-észtert kapunk (95%). A maradékot 50 ml, sósavval savanyított metanollal (a sósavra nézve 0,01%-os) felvesszük, majd az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot ezután 5-ös pH-ra lúgosítjuk, majd vákuumban szárazra betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid/metanol 98:2 arányú elegyét használjuk. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után 88 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
•H-NMR (CDC13): H2, d 5,65 J 4; H3, 4,18 d J 5; H5 br d 5,20 J 5; Η6α/14β, m 2,52; Η6β, m 2,12; H7, m 3,90; H13,16,28 J 6; H14a, br m 3,05; H16, s 1,03; H17, s 1,06; H18, s 1,12; H20a, br d 5,18; Η20β, br s 4,18; Bz d 8,13 J 7; 17,65 J 5; 17,52 J 3; 4-Ac, s 2,22; Η273’, m 4,20; H4’a, m 1,60; Η4’β, m 1,45; Η677’, d 1,06 J 3; kaprod: Hl m 2,19; H2/3/4, m 1,29; H5,10,96 J 5. MS: M+ 785.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Félszintetikus taxánszármazékok, melyek a következő képletekkel jellemezhetők:
    - (1) általános képlet, ahol Rj jelentése fenilcsoport, és R2 jelentése fend- vagy terc-butoxi-csoport, továbbá amennyiben a 11-es és 12-es helyzetű szénatom között kettős kötés van jelen, úgy R3 jelentése hidrogénatom,
    R4 jelentése hidroxilcsoport; és amennyiben a 11-es és 12-es helyzetű szénatom között egyes kötés van jelen, úgy a 12-helyzetben a metilcsoport α-orientációjú, és
    R3 jelentése (1-7 szénatomos alkil)-karbonil-oxicsoport és
    HU 222 496 Β1
    R4 jelentése hidrogénatom;
    - (2) általános képlet, ahol
    R5 jelentése hidroxilcsoport, továbbá amennyiben a 11-es és 12-es helyzetű szénatom között kettős kötés van jelen, úgy
    R3 jelentése hidrogénatom,
    R4 jelentése hidroxilcsoport; és amennyiben a 11-es és 12-es helyzetű szénatom között egyes kötés van jelen, úgy a 12-helyzetben a metilcsoport α-orientációjú, és
    R3 jelentése hidroxil- vagy (1-7 szénatomos alkil)karbonil-oxi-csoport és
    R4 jelentése hidrogénatom;
    - (5a) általános képlet, ahol
    Rí jelentése fenil- vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, és
    R2 jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy terc-butoxi-csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti, (1) általános képlet alá eső (la) általános képletű 13-[(2R,3S)-3-fenil-2-hidroxi-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propanoil]-10-epi10-dezacetil-bakkatin III, ahol az (la) általános képletben Rj jelentése fenilcsoport, R2 jelentése terc-butoxicsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidroxilcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti, az (1) általános képlet alá eső (lb) általános képletű 13-[(2R,3S)-3-fenil-2-hidroxi3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propanoil]-11,12-dihidrobakkatin III, ahol az (lb) általános képletben Rj jelentése fenilcsoport, R2 jelentése terc-butoxi-csoport, R3 jelentése acetoxicsoport és Rj jelentése hidrogénatom.
  4. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (2) általános képletű szintonvegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - megfelelően aktivált és/vagy védőcsoporttal ellátott izoszerinszármazékkal ismert módon kezelve észterré alakítunk, amikor is a 13-helyzetbe (a) általános képletű acilcsoportot viszünk be, ahol a képletben Rj és R2 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, majd a jelen lévő védőcsoportokat ismert módon eltávolítjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (2) általános képletű közbenső termékek, ahol amennyiben a 11,12-helyzetű szénatomok között egyes kötés van jelen a képletben, úgy R3 jelentése acetoxicsoport.
  6. 6. Az (5) képletű közbenső tennék.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (5a) általános képletű félszintetikus szekotaxánszármazékok, ahol a képletben Rj jelentése izobutilcsoport.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (5a) általános képletű félszintetikus szekotaxánszármazékok közül a 13[(2R,3S)-3-fenil-2-hidroxi-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propanoil]-C-szeko-10-dezacetil-bakkatin III, ahol az (5a) általános képletben Rj jelentése fenilcsoport és R2 jelentése terc-butoxi-csoport.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti (5a) általános képletű félszintetikus szekotaxánszármazékok közül a 13[(2R,3S)-3-izobutil-2-hidroxi-3-(kaproil-amino)-propanoil-C-szeko-10-dezacetil-bakkatin III, ahol az (5a) általános képletben Rj jelentése izobutilcsoport, R2 jelentése pentilcsoport.
  10. 10. Eljárás az 1. igénypont szerinti (5a) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy az (5) képletű vegyületet az izoszerinláncon megfelelően aktivált és/vagy védőcsoporttal ellátott származékokkal ismert módon észterezünk, amikor is a 13helyzetbe bevisszük az (a) általános képletű acilcsoportot, ahol a képletben Rj és R2 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, majd a jelen lévő védőcsoportokat szokásos módon eltávolítjuk.
  11. 11. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként az 1-3. és 7-9. igénypontok bármelyike szerinti (1) vagy (5a) általános képletű taxánszármazékokat tartalmazzák.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, melyek daganatellenes hatású készítményként vannak kiszerelve.
  13. 13. Az 1-3. és 7-9. igénypontok bármelyike szerinti taxánszármazékok alkalmazása rák kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a taxánszármazék egy (5a) általános képletű vegyület, ahol R2 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport.
HU9700206A 1994-07-26 1995-07-21 Félszintetikus taxánszármazékok, eljárás ezek előállítására, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU222496B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI941592A IT1274356B (it) 1994-07-26 1994-07-26 Tassani semisintetici odtati di attivita' antitumorale
IT95RM000413A IT1278108B1 (it) 1995-06-19 1995-06-19 Secotassani dotati di attivita' antitumorale.
PCT/EP1995/002896 WO1996003394A1 (en) 1994-07-26 1995-07-21 Semi-synthetic taxanes with anti-tumoural activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT76829A HUT76829A (en) 1997-11-28
HU222496B1 true HU222496B1 (hu) 2003-07-28

Family

ID=26331178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9700206A HU222496B1 (hu) 1994-07-26 1995-07-21 Félszintetikus taxánszármazékok, eljárás ezek előállítására, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5756776A (hu)
EP (1) EP0773938B1 (hu)
JP (1) JP2986550B2 (hu)
KR (1) KR100220490B1 (hu)
CN (4) CN1073105C (hu)
AT (1) ATE176464T1 (hu)
AU (1) AU684218B2 (hu)
BG (1) BG62851B1 (hu)
CA (1) CA2195844C (hu)
CZ (1) CZ293076B6 (hu)
DE (1) DE69507702T2 (hu)
DK (1) DK0773938T3 (hu)
ES (1) ES2126919T3 (hu)
FI (1) FI120398B (hu)
GR (1) GR3029309T3 (hu)
HK (1) HK1011687A1 (hu)
HU (1) HU222496B1 (hu)
NO (1) NO315116B1 (hu)
PL (1) PL187579B1 (hu)
RO (2) RO115875B1 (hu)
RU (1) RU2134688C1 (hu)
SI (1) SI9520078B (hu)
SK (1) SK281526B6 (hu)
WO (1) WO1996003394A1 (hu)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6107332A (en) 1995-09-12 2000-08-22 The Liposome Company, Inc. Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives
US6395770B1 (en) * 1995-10-26 2002-05-28 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
FR2745814B1 (fr) * 1996-03-06 1998-04-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0868422A1 (de) * 1996-09-24 1998-10-07 Marigen S.A. Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit antitumoral und antiviral wirksamen estern von baccatin-iii-verbindungen
US5773464A (en) * 1996-09-30 1998-06-30 Bristol-Myers Squibb Company C-10 epoxy taxanes
US5977386A (en) * 1996-12-24 1999-11-02 Bristol-Myers Squibb Company 6-thio-substituted paclitaxels
US5902822A (en) * 1997-02-28 1999-05-11 Bristol-Myers Squibb Company 7-methylthiooxomethyl and 7-methylthiodioxomethyl paclitaxels
US5912264A (en) * 1997-03-03 1999-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels
US6017935A (en) * 1997-04-24 2000-01-25 Bristol-Myers Squibb Company 7-sulfur substituted paclitaxels
BR9809694A (pt) * 1997-05-27 2000-10-03 Baker Norton Pharma Processo e composição para administração de taxanos oralmente a pacientes humanos
IT1308636B1 (it) * 1999-03-02 2002-01-09 Indena Spa Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii.
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
IT1317731B1 (it) * 2000-01-18 2003-07-15 Indena Spa Tassani semisintetici con attivita' antitumorale ed antiangiogenetica.
US6649632B2 (en) 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
EP1129991A1 (de) * 2000-03-02 2001-09-05 Degussa AG Verfahren zur Herstellung eines titanhaltigen Zeolithen
US7064980B2 (en) * 2003-09-17 2006-06-20 Sandisk Corporation Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation
HN2005000054A (es) * 2004-02-13 2009-02-18 Florida State University Foundation Inc Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
CA2597682A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-24 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions
ITMI20050415A1 (it) * 2005-03-15 2006-09-16 Indena Spa Derivati tassanici semi-sintetici ad attivita' antitumorale
ITMI20062479A1 (it) * 2006-12-21 2008-06-22 Indena Spa Processo per la preparazione di secotassani
EP2183234A4 (en) * 2007-08-22 2012-02-29 Canada Inc 6570763 PROCESS FOR CONVERTING 9-DIHYDRO-13-ACETYLBACCATIN III IN DOCETAXEL OR PACLITAXEL
EP2276755A4 (en) * 2008-03-31 2011-05-04 Univ Florida State Res Found C (10) -ETHYESTER- AND C (10) -CYCLOPROPYLESTER-SUBSTITUTED TAXANES
EP2331140B1 (en) 2008-08-11 2018-07-04 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric alkanoate conjugates
WO2012088391A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Non-ring hydroxy substituted taxanes and methods for synthesizing the same
WO2012088445A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
US20130331443A1 (en) 2010-12-22 2013-12-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
WO2012088433A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
KR930702323A (ko) * 1991-07-17 1993-09-08 하지메 나까가와 항종양 활성을 가진 화합물(nsc-lsc1) 및 그의 제조방법
US5399726A (en) * 1993-01-29 1995-03-21 Florida State University Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups
FR2688499B1 (fr) * 1992-03-10 1994-05-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de la beta-phenylisoserine et de ses analogues.
US5200534A (en) * 1992-03-13 1993-04-06 University Of Florida Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol

Also Published As

Publication number Publication date
CN1130356C (zh) 2003-12-10
KR100220490B1 (ko) 1999-09-15
CN1332163A (zh) 2002-01-23
BG101165A (en) 1997-08-29
DE69507702D1 (de) 1999-03-18
CN1308072A (zh) 2001-08-15
DK0773938T3 (da) 1999-09-20
NO315116B1 (no) 2003-07-14
AU3164195A (en) 1996-02-22
BG62851B1 (bg) 2000-09-29
JP2986550B2 (ja) 1999-12-06
PL318289A1 (en) 1997-06-09
EP0773938B1 (en) 1999-02-03
US5756776A (en) 1998-05-26
GR3029309T3 (en) 1999-05-28
JPH09512827A (ja) 1997-12-22
DE69507702T2 (de) 1999-08-26
WO1996003394A1 (en) 1996-02-08
CZ293076B6 (cs) 2004-02-18
SK10097A3 (en) 1997-08-06
FI970271A0 (fi) 1997-01-23
CZ19997A3 (en) 1997-07-16
CA2195844A1 (en) 1996-02-08
NO970296L (no) 1997-03-12
CA2195844C (en) 2001-10-09
SI9520078B (sl) 1998-12-31
ES2126919T3 (es) 1999-04-01
AU684218B2 (en) 1997-12-04
RU2134688C1 (ru) 1999-08-20
SK281526B6 (sk) 2001-04-09
RO116549B1 (ro) 2001-03-30
FI120398B (fi) 2009-10-15
ATE176464T1 (de) 1999-02-15
FI970271A (fi) 1997-03-19
SI9520078A (en) 1997-06-30
PL187579B1 (pl) 2004-08-31
RO115875B1 (ro) 2000-07-28
CN1120161C (zh) 2003-09-03
CN1308073A (zh) 2001-08-15
CN1073105C (zh) 2001-10-17
HK1011687A1 (en) 1999-07-16
CN1154109A (zh) 1997-07-09
CN1128795C (zh) 2003-11-26
NO970296D0 (no) 1997-01-23
EP0773938A1 (en) 1997-05-21
HUT76829A (en) 1997-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU222496B1 (hu) Félszintetikus taxánszármazékok, eljárás ezek előállítására, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US5440056A (en) 9-deoxotaxane compounds
HU218665B (hu) Bakkatin-III származékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
EA000567B1 (ru) Таксоиды, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
KR100388877B1 (ko) 10-데아세틸바카틴Ⅲ과10-데아세틸-14β-하이드록시바카틴Ⅲ 유도체, 그들의제조 방법 및 그들을 함유한 약제학적 조성물
US20080269319A1 (en) Biologically active taxane analogs and methods of treatment
AU696366B2 (en) 10-deacetyl-14beta-hydroxybaccatine III derivatives, a process for the preparation thereof and formulations containing them
RU2168513C2 (ru) Производные таксана, способ их получения и фармацевтическая композиция
CA2310778C (en) Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs
EP0693485A2 (en) Baccatin derivatives and processes for preparing the same
GB2296239A (en) Taxane derivatives modified at 6 and 7 positions for use as antitumour agents
GB2289277A (en) Taxane derivatives
KR20090092285A (ko) 세코탁산의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030508

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees