NO315116B1 - Semi-syntetiske taksaner med anti-tumoral aktivitet - Google Patents
Semi-syntetiske taksaner med anti-tumoral aktivitet Download PDFInfo
- Publication number
- NO315116B1 NO315116B1 NO19970296A NO970296A NO315116B1 NO 315116 B1 NO315116 B1 NO 315116B1 NO 19970296 A NO19970296 A NO 19970296A NO 970296 A NO970296 A NO 970296A NO 315116 B1 NO315116 B1 NO 315116B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- hydroxy
- tert
- phenyl
- compound
- Prior art date
Links
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims description 14
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- -1 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy groups Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 1
- 230000003130 cardiopathic effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 11
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 11
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- XQTIWNLDFPPCIU-UHFFFAOYSA-N cerium(3+) Chemical class [Ce+3] XQTIWNLDFPPCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAHXMEZCPGHDBJ-QWHCGFSZSA-N (4s,5r)-2,2-dimethyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1OC(C)(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 VAHXMEZCPGHDBJ-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- WDPMENBLBTYOQL-DVUUQMMQSA-N (4s,5r)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-hexanoyl-4-(2-methylpropyl)-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound CCCCCC(=O)N1[C@@H](CC(C)C)[C@H](C(O)=O)OC1C1=CC=C(OC)C=C1OC WDPMENBLBTYOQL-DVUUQMMQSA-N 0.000 description 1
- AQOXAQNPPJHPAD-JKSUJKDBSA-N (4s,5r)-3-benzoyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound N1([C@H]([C@@H](OC1(C)C)C(O)=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 AQOXAQNPPJHPAD-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 125000000567 diterpene group Chemical group 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører bakkatin III-derivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, mellomprodukter av derivatene og semi-syntetisk sekotaksan, en fremgangsmåte for dens fremstilling samt farmasøytiske sammensetninger inneholdende de ovennevnte forbindelser og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter.
Det er kjent at diterpener med taksanskjeletter, og spesielt taksol, har en anti-tumoral aktivitet mot flere human-tumorer. Imidlertid medfører anvendelsen av disse medikamenter, spesielt taksol, noen ulemper grunnet uønskede bi-virkninger. Av denne grunn, og fordi disse anti-tumorale behandlinger raskt medfører resistens, er utviklingen av nye molekyler, hvis anvendelse reduserer problemene som er observert ved klinisk bruk, interessant.
WO 93/02067 (Nippon Steel) av 4. februar 1993 omhandler f.eks. 10-alfa-acetyl-taksol, utvunnet fra vevskultur i eg-gehvite fra Taxus-arter, som har markert cytotoksisk aktivitet .
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye taksanskjelettde-rivater skaffet ved semisyntese som har en sterk anti-tumoral aktivitet.
Derivatene kan deles opp i to grupper:
a) taksanderivater som inneholder en dobbel olefinisk binding i 11,12-posisjonen og en hydroksygruppe i 10a-posisjonen (taksaner med formel la)
(la) (hvori ^ = fenyl; R2 = tert-butoksy; R3 = H;
R4 = OH
b) taksanderivater som inneholder en enkeltbinding mellom karbonatomene i 11 og 12, der metylet i 12 er a-orientert, og en acyloksygruppe i posisjon 10S (taksaner med formel lb)
(lb) (hvori Rx = fenyl; Ra = tert-butoksy; R3 = acyloksy; R4 = H)
Forbindelsene med formel (la) og (lb) kan fremstilles ved forestring i 13-posisjonen av de nye syntoner med formel (2), idet det brukes passende aktiverte isoserinkjeder som acylerende stoff (i henhold til det som er rapportert i litteraturen for semisyntesen av taksol og dets ekvivalenter) (se f.eks. EP-A-400971, 1992, Fr. Dem. 86, 10400; E. Didier et al., Tetrahedron Letters 35, 2349, 1994; E. Didier et al., ibid. 35, 3063, 1994).
I formel (2)
hvori:
når en dobbel olefinisk binding er til stede i 11,12-posisjonen, er R, et hydrogenatom, R4 og Rs er hydroksy-, C3- Ca acyloksy-, alkylsilyloksy- eller 2,2,2-triklor-etoksykar-bonyloksygrupper;
når en dobbel olefinisk binding ikke er til stede i 11,12-posisjonen, er metylenet i 12-posisjonen a-orientert, R4 er et hydrogenatom, R3 og R5 er hydroksy-, C2-Ca acyloksy-, alkylsilyloksy- eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyloksygrupper.
Spesielt syntoner med formel (2a) blir brukt til syntese av de nye taksaner med formel (la). På den annen side blir syntoner med formel (2b) brukt til syntese av de nye taksaner med formel (lb).
I syntonene (2a) er det en dobbel olefinisk binding til stede i 11,12-posisjonen, og det er en Ca-CB acyloksygruppe eller en eventuelt beskyttet hydroksygruppe til stede i 10a-posisjonen. I syntonene (2a) er R3 følgelig et hydrogen, R< og R5 er hydroksy-, acyloksy-, alkylsilyl-oksy-(som f.eks. trietylsilyloksy-, O-TES) eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyloksy (0-CO-0-CH2CCl3, 0-TROC)-grupper.
I syntonene (2b) er karbonatomene i 11- og 12-posisjonene bundet med en enkeltbinding, metylenet i 12-posisjonen er a-orientert, og en acyloksygruppe eller en eventuelt beskyttet hydroksygruppe er til stede i 10a-posisjonen. I syntonene (2b) er R4 følgelig et hydrogen, R3 og Rs er hydroksy-, acyloksy-, alkylsilyloksy- (som f.eks. trietylsilyloksy-, O-TES) eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyloksy (O-CO-O-CHjCClj, O-TROC)-grupper.
Etter at syntonene (2) er forestre i 13-posisjonen med isoserinkjeden, blir de beskyttende grupper fjernet ved hjelp av konvensjonelle metoder kjent fra litteraturen, slik at de nye taksaner med formlene (la) og (lb) kan tilveiebringes.
10-deacetylbakkatin III (3), som kan bli isolert fra blade-ne på Taxus Baccata (G. Chauviére et coil., CR. Acad. Sc. Ser. III, 293; 591 [1981]), blir brukt som det eneste ut-gangsprodukt for fremstilling av syntonene (2a) og (2b),
Syntoner med formel (2a), som ikke er kjent fra litteraturen, skaffes (skjema 1) fra (3) ved oksidering med kob-ber (II) -acetat i 10-posisjonen for å gi diketon (4), og på-følgende reduksjon med natriumborhydrid i nærvær av cerium(III)-salter.
Det resulterende produkt (2a, R3 = H, R4 = Rs = OH), som er epimeren i 10-posisjonen til (3), er passende beskyttet i 7- og 10-posisjonene og brukes til syntese av taksanene (la) .
Det nye sekotaksan (5) fremkommer som et biprodukt av reak-sjonssekvensen vist i skjema 1.
Sekotaksan (5) kan brukes til syntese av ytterligere taksaner med potensiell anti-tumoral aktivitet.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også nye sekotaksan-skjelett-derivater som fremstilles ved semisyntese og har en sterk anti-tumoral aktivitet. De nevnte derivater har formelen (5a)
hvori:
Rj og R2, som kan være like eller forskjellige, er C^-C^ alkyl-, Ca-CB alkenyl-, aryl- (fortrinnsvis fenyl-) eller he-teroarylgrupper. R, kan også være tert-butoksy.
Taksaner med formel (5a) er fremstilt ved å forestre en forbindelse med formel (5) i posisjon 13, idet de passende aktiverte isoserinkjeder blir brukt som acyleringsmiddel, som beskrevet i litteraturen om semisyntese av taksol og analoger derav (se f.eks. EP-A- 400.971; E. Didier et al., Tetrahedron Letters 35, 2349, 1994; E. Didier et al., ibid. 35, 3063, 1994). Hydroksygruppene i forbindelse (5) kan eventuelt beskyttes med passende beskyttende grupper i henhold til konvensjonelle metoder.
Etter forestringen av forbindelse (5) i 13-posisjonen med isoserinkjeden blir de beskyttende grupper fjernet i henhold til konvensjonelle metoder kjent fra litteraturen, slik at det tilveiebringes sekotaksaner med formel (5a). Syntoner med formel (2b), som ikke er kjent fra litteraturen, blir også tilveiebrakt fra 10-deacetylbakkatin III (3) (skjema 2). Det er funnet at det korresponderende 13-ketoderivat (6) blir fremskaffet ved oksidering av (3) med m-klorperbenzosyre (MCPBA). Etter beskyttelse av hydroksy-len i 7-posisjonen med trietylsilylklorid (TESC1), erholder man fra forbindelse (6) ved reduksjon med natriumborhydrid i nærvær av cerium (III)-salter, synton (2b) (R3 = OH, R, = H, R5 =0-TES), som kan være anvendelig til syntese av tak-sane r med formel (lb). a-orienteringen til metylet i 12-posisjonen i syntonene (2b) er dedusert ved hjelp av grun-dige undersøkelser der det er brukt kjernemagnetisk reso-nans.
Skjema 2
Produktene ifølge den foreliggende oppfinnelse ble under-søkt for deres cytotoksiske effekt på forskjellige tumor-cellelinjer, idet deres virkning ble sammenlignet med virk-ningen til taksol. Tabell l viser ICs0-dataene, som blir sammenlignet med dataene som ble funnet for taksol, for forbindelsene 13-[(2R, 3S)-3-fenyl-2-hydroksy-3-tert-butoksykarbonylamino-propanoyl]-10-epi-10-deacetylbakkatin III (la, Rx - Ph, R2 = tBuO, Rj = H, R4 = OH) , 13- [ (2R, 3S)-3-fenyl-2-hydroksy-3-tert-butoksykarbonylamino-propanoyl]-10-deacetyl-ll/12-dihydrobakkatin III (lb, Rj = Ph, Ra = tBuO, R3 = OH, R4 = H) , 13-[ (2R, 3S)-3-fenyl-2-hydroksy-3-tert-butoksykarbonylamino-propanoylJ-C-seko-10-deacetylbakkatin III (5a, ^ = Ph, R2 = tBuO) og 13-[(2R, 3S)-3-isobutyl-2-hydroksy-3-kaproylamino-propanoyl]-C-seko-10-deacetylbakkatin (5a, Rx = isobutyl, Rj = pentyl). Forbindelser med andre substituenter i isoserinkjeden opp-fører seg tilsvarende. På de cellelinjer som er resistente mot andre anti-tumorale substanser såsom adriamycin og cis-platina, viser forbindelsene overraskende fordeler fremfor taksol. Forskjellene mellom taksol og disse produkter er enda tydeligere hos in vivo-modeller som f.eks. atymisk na-kenmus med en implantert tumor fra menneske. Det er også funnet at de forbindelser ifølge oppfinnelsen der R, er en alkyl- eller alkenylgruppe, er overraskende fri for kardio-toksisk aktivitet, i motsetning til taksol og dets kjente derivater, og de kan derfor med fordel brukes til kardiopa-. tiske pasienter som ikke kan behandles med taksol og dets kjente derivater.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er egnede til inkorpora-sjon i passende farmasøytiske formuleringer for parenteral og oral administrasjon. For intravenøs administrasjon blir det fortrinnsvis brukt blandinger av polyetoksylert lakser-olje og etanol, eller liposomale preparater som er prepa-rert med naturlig fosfatidylkolin eller blandinger med na-turlige fosfolipider i nærvær av kolesterol.
Eksemplene nedenfor illustrerer oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1. Fremstilling av I0-dehydro-10-deacetylbakkatin III (4). 10 g 10-deacetylbakkatin III (3) suspenderes i 350 ml metanol til hvilket det tilsettes 65 g Cu(0Ac)a. Suspensjonen omrøres kontinuerlig ved romtemperatur i 120 timer. Saltene avfiltreres og oppløsningen kromatograferes på 100 g kiselgel under eluering med en 6:4 heksan/etyl-acetatblanding. Ved krystallisering fra lettbensin tilveiebringes 9,5 g av (4), M+ ved m/z 542.
Eksempel 2. Fremstilling av lO-deacetyl-10-epibakkatin III (2a, R3=H, R4=Rs=OH) og C-seko-10-deacetylbakkatin III (5) . En oppløsning av 300 mg av (4) i 5 ml metanol blandes med én ekvivalent CeCl3-3HaO, omrøres ved romtemperatur i 5 minutter og blandes deretter med 80 mg NaBH4. Oppløsningen behandles med en NH4C1-oppløsning, ekstraheres med etylacetat og kromatograferes på kiselgel under eluering med en 3:7 heksan/etyl-acetatblanding. Det tilveiebringes 98 mg av (2a) (M+ ved m/z 544) og 120 mg av (5) (M+ ved m/z 546).
10-deacetyl-lO-epibakkatin III har følgende 4I-NMR-spektrum (CDC1,) : H2, d 5,68 J 6,8; H3, d 4,26 J 6,8; H5, d 5,03 J 7,1; H7/13, m 4,76; H10, br s 5,20; 10 OH, br S 3,44; H16, s 1,14; H17, s 1,68; H18, S 2,22; H19, S 1,13; H20a, d 4,33; H20b, d 4,18; Ac, S 2,31; Bnz, br 8,12 J 8, br t 7,60 J 8, br t 17,49 J 8.
Eksempel 3. Fremstilling av I0-deacetyl-13-dehydrobakkatin III (6). 3 g meta-klorperbenzosyre og 1 g natriumacetat settes til en suspensjon av 1 g 10-deacetylbakkatin III (3) i 100 ml CHjClj. Suspensjonen omrøres kontinuerlig i 120 timer ved romtemperatur og fortynnes deretter med en 5% Na2C03 vandig oppløsning. Den organiske fase vaskes med 5% NasC03 og dampes inn til den er tørr. Residuet renses på kiselgel som elueres med en 3:7 hexan/etyl-acetatblanding. Det tilveiebringes 789 mg av (6), M+ ved m/z 542.
Eksempel 4. Fremstilling av lO-deacetyl-11,12-dihydro-7-trietylsilyl-bakkatin III (2b, Rj=OH, R,=H, Rs=0-TES) .
1,6 g av (6) oppløses i metylenklorid og tilsettes 370 mg
4-dimetylaminopyridin og 2,5 ml trietylsilylklorid. Etter 2 timer i romtemperatur fortynnes reaksjonsblandingen med metylenklorid og vaskes med vann. Den organiske fase konsentreres til den er tørr. Det tilveiebringes 1,72 g av et re-siduum, som tas opp med 150 ml 95% etanol og behandles med 9 g NaBH4. Etter 3 timer fortynnes blandingen med en NH4C1-oppløsning, og produktet ekstraheres med etylacetat. Etter
kromatografering på kiselgel med en 7:3 heksan/etyl-acetatblanding tilveiebringes det 800 mg av (2b) (R3=OH, R4=H, Rs=0-TES) .
Eksempel 5. Fremstilling av 11,l2-dihydro-7-TES-bakkatin III (2b, R3=0H, R4=H, Rs=0-TES) og 11,12-dihydrobakkatin III
(2b, Rj=OAC, R4=H, Rs=OH)
500 mg 10-deacetyl-ll,12-dihydro-7-trietylsilylbakkatin III (2b, R3=0H, R4=H, R5=0-TES) reageres i vannfritt pyridin med 3 ekvivalenter acetylklorid ved 0°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med metylenklorid. Etter at løsningsmiddelet er dampet inn, krystalli-seres residuet fra aceton/heksan. Det tilveiebringes 510 mg 11,12-dihydro-7-TESbakkatin III, M+ ved m/z 702 III. Produktet oppløses i metanol og behandles med fortynnet HC1 inntil det er fullstendig avsilylert. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann, ekstraheres med etylacetat og krystal-liseres fra vandig metanol. Det tilveiebringes 400 mg 11,12-dihydrobakkatin, M+ ved m/z 588.
Eksempel 6. Fremstilling av 13-t(2R, 3S)-3-fenyl-2-hydroksy-3-tert-butoksykarbonylamino-propanoyl]-11,12-dihydrobakkatin III (lb, R^Ph, Ra=tBuO, R^OAc, R^H) .
500 mg 11,12-dihydrobakkatin III (2b, R3=OAc, R^H, R^O-TES) oppløses i 20 ml toluen med 0,45 g (4S, 5R)-N-tert-butoksykarbonyl-2,2-dimetylfenyl-5-oksazolydinkarboksyl-syre, dicykloheksylkarbodiimid (1,03 ekviv.) og N,N-dimetylaminopyridin (0,2 ekviv.) ved 80°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen vaskes med vann inntil de overflødige reagenser er fjernet, og konsentreres deretter til det er tørt. Residuet behandles med metanol som inneholder 1%
maursyre, i 4 timer ved romtemperatur. Metanoloppløsningen fortynnes med vann, nøytraliseres og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase konsentreres til den er tørr, og residuet behandles med en oppløsning som inneholder 1,5 ekviv. di-tert-butylkarbonat og natriumbikarbonat i 15 ml
tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann, ekstraheres med etylacetat, og heteroeddikfasen konsentreres til den er tørr. Residuet tas opp med sur metanol med saltsyre til det er fullstendig avsilylert. Oppløsningen fortynnes deretter med vann og ekstraheres med etylacetat. Residuet, som tilveiebringes ved at heteroeddikfasen dampes inn, kromatograferes på kiselgel under eluering med en 1:1 aceton/heksan-blanding for å fjerne reaksjonsurenhetene. Det tilveiebringes 580 mg av produktet, M+ ved m/z 851.
Eksempel 7. Fremstilling av 13-[{2R, 3S)-3-benzoylamino-3- \ fenyl-2-hydroksypropanoyl]-11,12-dihydrobakkatin III (lb, R1=Ra=Ph, Rj=OAc, R4=H) .
500 mg 11,12-dihydro-7-TES-bakkatin (2b, R3=OAc, R«=H, R^O-TES) løses opp i 20 ml toluen sammen med 1,5 g (4S, 5R)-N-benzoyl -2,2- dimetyl - 4 - fenyl - 5 - oksazolydinkarboksylsyre, di - cykloheksylkarbodiimid (1,03 ekviv.) og N,N-dimetylaminopyridin (0,2 ekviv.) ved 80°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen vaskes med vann inntil overflødige reagenser er fjernet, og konsentreres deretter til den er tørr. Residuet behandles med metanol som inneholder 1% maursyre, i 4 timer ved romtemperatur. Metanoloppløsningen fortynnes med vann, nøytraliseres og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase konsentreres inntil den er tørr, og residuet tas opp med sur metanol med saltsyre inntil det er fullstendig de-silylert. Oppløsningen fortynnes deretter med vann og ekstraheres med etylacetat. Residuet som tilveiebringes ved inndamping av heteroeddikfasen, kromatograferes på kiselgel under eluering med en 1:1 acéton/heksanblanding for å fjerne reaksjonsurenhetene. Det tilveiebringes 530 mg av produktet, M+ ved m/z 855.
Eksempel 8. Fremstilling av 13-[(2R, 3S)-3-fenyl-2-hydroksy-3-tert-butoksykarbonylamino-propanoyl]-10-epi-lO-deacetylbakkatin III (la, Rl=Ph, Rj=tBuO, R3=H, R4=OH) .
500 mg 10-deacetyl-lO-epibakkatin III (2a, R3=H, R^R^OH)
løses opp i 15 ml vannfritt pyridin og behandles i 5 min ved 80°C med tre ekvivalenter trikloretoksykarbonylklorid (TR0C-C1) og avkjøles deretter til romtemperatur. 1 ml metanol settes til for å oppløse det overskytende TR0C-C1. Oppløsningen fortynnes med isvann og ekstraheres med kloro-form, og den organiske fase vaskes med en fortynnet saltsy-reoppløsning. Den organiske fase dampes inn til den er tørr, og residuet behandles ved romtemperatur i 24 timer med en toluenoppløsning inneholdende tre ekvivalenter (4S, 5R)-N-tert-butoksykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-5-oksazolydinkarboksylsyre, 3 ekvivalenter dicykloheksylkar- ■. bodiimid og 0,2 ekvivalenter N,N-dimetylaminopyridin. Reak-sjonsblåndingen vaskes med vann, og den organiske fase dampes inn under vakuum til den er tørr. Residuet tas opp med
metanol og behandles med én ekvivalent p-toluen-sulfonsyre i 48 timer, deretter fortynnes det med vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase dampes inn under vakuum, og residuet tas opp i 200 ml av en 1:1 eddiksy-re/etylacetatblanding og behandles i 3 timer ved 30°C med 11 ekvivalenter pulverisert sink. Faststoffet avfiltreres, og oppløsningen fortynnes med vann, ekstraheres med etylacetat og kromatograferes på kiselgel som elueres med en 1:4 etylacetat/heksanblanding. Det tilveiebringes 512 mg av produkt (la), M+ ved m/z 807.
Eksempel 9. Fremstilling av 7,9-ditrietylsilyl-C-seko-10-deacetylbakkatin III.
En oppløsning av (5) (200 mg, 0,37 mmol) i vannfritt dime-tylformamid (DMF) (5 ml) tilsettes imidazol (75 mg, 1,11 mmol, 3 ekviv. mol) og trietylBilylklorid (TES) (186 ml, 167,3 mg, 1,11 mmol, 3 ekviv. mol), og reaksjonsblandingen omrøres i 10 minutter ved romtemperatur. Reaksjonen kont-rolleres med TLC (3:7 heksan-etylacetat, Rf for utgangs-stoff 0,10, Rf for produkt 0,80). Reaksjonen stoppes ved tilsetting av vann og Celite<*>, og felningen filtreres og vaskes med vann for å fjerne DMF, deretter med CHC13 for å fjerne produktet. Etter rensning ved kolonnekromatografi
(9:1 heksan/etylacetat for å eluere sllanol, deretter 6:4 heksan/etylacetat for å eluere produktet) tilveiebringes 146 mg av tittelproduktet (51%).
Eksempel 10. Fremstilling av 13-[(2R, 3S)-3-fenyl-2-hydroksy-3-tert-butoksykarbonylamino-propanoyl-C-seko-10-deacetylbakkatin III (5a, Rj=Ph, Rj=tBuo) .
En oppløsning av produktet tilveiebrakt i eksempel 9 (126 mg, 0,16 mmol) i vannfritt toluen (5 ml) tilsettes 67,5 mg dicykloheksylkarbodiimid (0,327 mmol, 2 mol ekviv.), 105 mg (4S, 5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoksyfenyl)-4-fenyl-5-oksazoli-dinkarboksyl (0,327 mmol, 2 mol ekviv.) og 5 mg 4-dimetylaminopyridin. Blandingen oppvarmes til 60°C i 24 timer og fortynnes med en mettet vandig NaHC03-oppløsning og etylacetat. Residuet renses ved kolonnekronratografi (8:2 heksan-etylacetat) for å tilveiebringe 175 mg av 13-esteren (95%). Residuet tas opp med 50 ml metanol/HCl (0,01%), og reaksjonsblandingen blir stående i romtemperatur i 1 time. Oppløsningen alkaliseres til pH 5 og konsentreres under vakuum til den er tørr. Residuet kromatograferes på en kiselgelkolonne som elueres med en 98:2 metylenklorid metanolblanding. Etter krystallisering fra etylacetat tilveiebringes det 85 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 11. Fremstilling av 13-[(2R, 3S)-3-isobutyl-2-hydroksy-3-kaproylamino-propanoyl-C-seko-10-deacetylbakkatin III (5a, Rx=Ph, Rjcpentyl) .
En oppløsning av produktet tilveiebrakt i eksempel 9 (126 mg, 0,16 mmol) i vannfritt toluen (5 ml) tilsettes 67,5 mg dicykloheksylkarbodiimid (0,327 mmol, 2 mol ekviv.), 140 mg (4S, 5R)-N-kaproyl-2-(2,4-dimetoksyfenyl)-4-isobutyl-5-oksazolidinkarboksylsyre (0,327 mmol, 2 mol ekviv.) og 5 mg 4-dimetylaminopyridin. Blandingen oppvarmes til 60°C i 24 timer og fortynnes med en mettet vandig NaHC03oppløsning og etylacetat. Residuet renses ved kolonnekromatografering (8:2 heksan-etylacetat) for å tilveiebringe 175 mg av 13-esteren (95%). Residuet tas opp med 50 ml metanol HC1 (0,01%), og reaksjonsblandingen blir stående ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningen alkaliseres til pH 5 og konsentreres under vakuum til den er tørr. Residuet kromato-graf eres på en kiselgelkolonne under eluering med en 98:2 metylenklorid metanolblanding. Etter krystallisering fra etylacetat tilveiebringes det 88 mg av tittelforbindelsen.
Claims (13)
1. Forbindelse 13-[ (2R, 3S)-3-fenyl-2-hydroksy-3-tert-butoksykarbonylamino-propanoyl] - 10-epi-lO-deacetylbakkatin III, med formel (la)
hvori R,» fenyl, Rj=tert-butoksy, R3=H, R4=OH.
2. Forbindelse 13-[(2R, 3S)-3-fenyl-2-hydroksy-3-tert-butoksykarbonylamino-propanoyl] -11,12-dihydrobakkatin III, med formel (lb)
hvori R,=fenyl, Ra=tert-butoksy, R3=acetoksy og R4=H.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene angitt i krav 1 og 2, hvor syntoner med formel (2)
hvori: når en dobbel olefinisk binding er til stede i posisjon 11,12, er R3 et hydrogen, og R4 og R5 er hydroksy-, Ca-Ce-acyloksy-, alkylsilyloksy- eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyloksygrupper; når en dobbel olefinisk binding ikke er til stede i posisjon 11,12, er metylet i posisjon 12 a-orientert, R« er et hydrogen, og R3 og Rj er hydroksy-, C2-Ca-acyloksy-, alkylsilyloksy- eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyloksygrupper; forestres i henhold til kjente metoder med passende aktiverte og/eller beskyttede isoserinderivater, slik at acylgruppen i posisjon 13 introduseres. (hvori Ri og Rj har de samme betydninger som i krav 1 og 2), og beskyttelsesgruppene fjernes deretter i henhold til kjente metoder.
4. Mellomprodukt, en forbindelse med formel (2)
hvori: når en dobbel olefinisk binding er til stede i posisjon 11,12, er R3 et hydrogen, og RA og Rj er hydroksy-, C2-C8-acyloksy-, alkylsilyloksy- eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyloksygrupper; når en dobbel olefinisk binding ikke er til stede i posisjon 11,12, er metylet i posisjon 12 a-orientert, R« er et hydrogenatom, og R, og R, er hydroksy-, C3- Ca-acyloksy-, alkylsilyloksy- eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyloksygrupper.
5. Mellomprodukt, en forbindelse med formel (5)
6. Semi-syntetisk sekotaksan med formel (5a) hvori:
Ri og Ra» som fcan være like eller ulike, er en CZ- CM-alkyl-, C2-C8 alkenyl-, aryl- eller heteroarylgruppe,
og R2 også kan være en tert-butoksygruppe.
7, Forbindelse som angitt i krav 6, 13-[(2R, 3S)-3-fenyl-2-hydroksy-3- tert-butoksykarbonylamino-propanoyl] -C-seko-10-deacetylbakkatin III, med formel (5a)
hvori R^fenyl, Rj=tert-butoksy.
8. Forbindelse som angitt i krav 6, 13-[(2R, 3S)-3-isobutyl-2-hydroksy-3-kaproylamino-propanoyl] -C-seko-10-deacetylbakkatin III, med formel (5a), hvori R1=isobutyl, R^pentyl.
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene angitt i krav 6, hvori forbindelsen med formel (5)
forestres i henhold til konvensjonelle metoder, med derivater som er passende aktiverte og/eller beskyttede ved isoserinkjeden, slik at acylgruppen i 13-posisjonen introduseres
(hvori Rj og R2 har betydningene definert i krav 6) ;
og beskyttelsesgruppene deretter fjernes i henhold til konvensjonelle metoder.
10. Farmasøytisk sammensetning inneholdende taksaner som angitt i krav 1-2 og 6-8.
11. Farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 10, som har anti-tumoral aktivitet.
12. Anvendelse av taksaner i henhold til krav 1-2 og 6-8 ved fremstilling av medikamenter som er egnede til behandling av cancer.
13. Anvendelse av taksaner i henhold til krav 6, hvori Rj er en alkyl- eller alkenylgruppe, ved fremstilling av medikamenter som er egnede til behandling av cancer hos kardio-patiske pasienter.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI941592A IT1274356B (it) | 1994-07-26 | 1994-07-26 | Tassani semisintetici odtati di attivita' antitumorale |
| IT95RM000413A IT1278108B1 (it) | 1995-06-19 | 1995-06-19 | Secotassani dotati di attivita' antitumorale. |
| PCT/EP1995/002896 WO1996003394A1 (en) | 1994-07-26 | 1995-07-21 | Semi-synthetic taxanes with anti-tumoural activity |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO970296D0 NO970296D0 (no) | 1997-01-23 |
| NO970296L NO970296L (no) | 1997-03-12 |
| NO315116B1 true NO315116B1 (no) | 2003-07-14 |
Family
ID=26331178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19970296A NO315116B1 (no) | 1994-07-26 | 1997-01-23 | Semi-syntetiske taksaner med anti-tumoral aktivitet |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5756776A (no) |
| EP (1) | EP0773938B1 (no) |
| JP (1) | JP2986550B2 (no) |
| KR (1) | KR100220490B1 (no) |
| CN (4) | CN1073105C (no) |
| AT (1) | ATE176464T1 (no) |
| AU (1) | AU684218B2 (no) |
| BG (1) | BG62851B1 (no) |
| CA (1) | CA2195844C (no) |
| CZ (1) | CZ293076B6 (no) |
| DE (1) | DE69507702T2 (no) |
| DK (1) | DK0773938T3 (no) |
| ES (1) | ES2126919T3 (no) |
| FI (1) | FI120398B (no) |
| GR (1) | GR3029309T3 (no) |
| HK (1) | HK1011687A1 (no) |
| HU (1) | HU222496B1 (no) |
| NO (1) | NO315116B1 (no) |
| PL (1) | PL187579B1 (no) |
| RO (2) | RO115875B1 (no) |
| RU (1) | RU2134688C1 (no) |
| SI (1) | SI9520078B (no) |
| SK (1) | SK281526B6 (no) |
| WO (1) | WO1996003394A1 (no) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6107332A (en) | 1995-09-12 | 2000-08-22 | The Liposome Company, Inc. | Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives |
| US6395770B1 (en) * | 1995-10-26 | 2002-05-28 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method and compositions for administering taxanes orally to human patients |
| FR2745814B1 (fr) * | 1996-03-06 | 1998-04-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP0868422A1 (de) * | 1996-09-24 | 1998-10-07 | Marigen S.A. | Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit antitumoral und antiviral wirksamen estern von baccatin-iii-verbindungen |
| US5773464A (en) * | 1996-09-30 | 1998-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | C-10 epoxy taxanes |
| US5977386A (en) * | 1996-12-24 | 1999-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-thio-substituted paclitaxels |
| US5902822A (en) * | 1997-02-28 | 1999-05-11 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-methylthiooxomethyl and 7-methylthiodioxomethyl paclitaxels |
| US5912264A (en) * | 1997-03-03 | 1999-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels |
| US6017935A (en) * | 1997-04-24 | 2000-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-sulfur substituted paclitaxels |
| PL337064A1 (en) * | 1997-05-27 | 2000-07-31 | Baker Norton Pharma | Method of and compositions for orally administering taxanes to human beings |
| IT1308636B1 (it) * | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii. |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| IT1317731B1 (it) * | 2000-01-18 | 2003-07-15 | Indena Spa | Tassani semisintetici con attivita' antitumorale ed antiangiogenetica. |
| US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| EP1129991A1 (de) * | 2000-03-02 | 2001-09-05 | Degussa AG | Verfahren zur Herstellung eines titanhaltigen Zeolithen |
| US7064980B2 (en) * | 2003-09-17 | 2006-06-20 | Sandisk Corporation | Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation |
| SV2006002010A (es) * | 2004-02-13 | 2006-08-23 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| JP2008530122A (ja) * | 2005-02-14 | 2008-08-07 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | Ｃ１０シクロプロピルエステル置換タキサン組成物 |
| ITMI20050415A1 (it) * | 2005-03-15 | 2006-09-16 | Indena Spa | Derivati tassanici semi-sintetici ad attivita' antitumorale |
| ITMI20062479A1 (it) * | 2006-12-21 | 2008-06-22 | Indena Spa | Processo per la preparazione di secotassani |
| WO2009023967A1 (en) * | 2007-08-22 | 2009-02-26 | 6570763 Canada Inc. | Process for converting 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii into docetaxel or paclitaxel |
| EP2276755A4 (en) * | 2008-03-31 | 2011-05-04 | Univ Florida State Res Found | C (10) -ETHYESTER- AND C (10) -CYCLOPROPYLESTER-SUBSTITUTED TAXANES |
| KR101671537B1 (ko) | 2008-08-11 | 2016-11-01 | 넥타르 테라퓨틱스 | 다분지형 중합체 알카노에이트 컨쥬게이트 |
| WO2012088391A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Non-ring hydroxy substituted taxanes and methods for synthesizing the same |
| WO2012088422A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
| WO2012088445A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
| WO2012088433A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| CA2092705C (en) * | 1991-07-17 | 1995-11-07 | Koji Saito | Compound having antitumor activity, nsc-lsc1, and process for producing the same |
| US5399726A (en) * | 1993-01-29 | 1995-03-21 | Florida State University | Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups |
| FR2688499B1 (fr) * | 1992-03-10 | 1994-05-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de la beta-phenylisoserine et de ses analogues. |
| US5200534A (en) * | 1992-03-13 | 1993-04-06 | University Of Florida | Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol |
-
1995
- 1995-07-21 CN CN95194333A patent/CN1073105C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-21 HU HU9700206A patent/HU222496B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 ES ES95927699T patent/ES2126919T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 KR KR1019970700442A patent/KR100220490B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 DE DE69507702T patent/DE69507702T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 WO PCT/EP1995/002896 patent/WO1996003394A1/en active IP Right Grant
- 1995-07-21 RO RO97-00125A patent/RO115875B1/ro unknown
- 1995-07-21 RU RU97102722A patent/RU2134688C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 SK SK100-97A patent/SK281526B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 DK DK95927699T patent/DK0773938T3/da active
- 1995-07-21 PL PL95318289A patent/PL187579B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 AT AT95927699T patent/ATE176464T1/de active
- 1995-07-21 JP JP8505456A patent/JP2986550B2/ja not_active Ceased
- 1995-07-21 AU AU31641/95A patent/AU684218B2/en not_active Ceased
- 1995-07-21 RO ROA200000502A patent/RO116549B1/ro unknown
- 1995-07-21 CZ CZ1997199A patent/CZ293076B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 SI SI9520078A patent/SI9520078B/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 CA CA002195844A patent/CA2195844C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-21 EP EP95927699A patent/EP0773938B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-24 US US08/505,924 patent/US5756776A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-23 FI FI970271A patent/FI120398B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-01-23 NO NO19970296A patent/NO315116B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-01-23 BG BG101165A patent/BG62851B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-07 HK HK98112903A patent/HK1011687A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-09 GR GR990400393T patent/GR3029309T3/el unknown
-
2000
- 2000-09-29 CN CN00129054A patent/CN1120161C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 CN CN00129056A patent/CN1128795C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 CN CN00129055A patent/CN1130356C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO315116B1 (no) | Semi-syntetiske taksaner med anti-tumoral aktivitet | |
| FI109904B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 14-b-hydroksi-10-asetyylibakkatiini-III:n ja sen johdannaisten valmistamiseksi | |
| JP6216417B2 (ja) | ９，１０−α，α−ＯＨ−タキサンアナログおよびその生成のための方法 | |
| RU2119485C1 (ru) | Производные таксана ш, способы их получения и фармацевтическая композиция | |
| JP2011046744A (ja) | １０−デアセチルバッカチンＩＩＩおよび１０−デアセチル１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ誘導体類、それらの調製方法およびそれらを含む医薬製剤 | |
| RU2168513C2 (ru) | Производные таксана, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| PL192422B1 (pl) | Związek przejściowy do zastosowania w półsyntezie paklitakselu lub analogu paklitakselu oraz sposób wytwarzania paklitakselu lub docetakselu | |
| CZ300024B6 (cs) | Zpusob výroby paclitaxelu | |
| ITMI941592A1 (it) | Tassani semisintetici odtati di attivita' antitumorale |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |