PL187579B1 - Nowe półsyntetyczne taksany, sposób wytwarzania półsyntetycznych taksanów, nowe związki pośrednie, nowe półsyntetyczne seko-taksany, sposób wytwarzania półsyntetycznych seko-taksanów i przeciwnowotworowe kompozycje farmaceutyczne - Google Patents
Nowe półsyntetyczne taksany, sposób wytwarzania półsyntetycznych taksanów, nowe związki pośrednie, nowe półsyntetyczne seko-taksany, sposób wytwarzania półsyntetycznych seko-taksanów i przeciwnowotworowe kompozycje farmaceutyczneInfo
- Publication number
- PL187579B1 PL187579B1 PL95318289A PL31828995A PL187579B1 PL 187579 B1 PL187579 B1 PL 187579B1 PL 95318289 A PL95318289 A PL 95318289A PL 31828995 A PL31828995 A PL 31828995A PL 187579 B1 PL187579 B1 PL 187579B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- hydrogen
- tert
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims abstract description 29
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 title 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 38
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N Carbon-12 Chemical compound [12C] OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N 0.000 claims description 10
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N carbon-11 Chemical compound [11C] OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- PLRPKVNZGONHKD-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNCO1 PLRPKVNZGONHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 11
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical group NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- XQTIWNLDFPPCIU-UHFFFAOYSA-N cerium(3+) Chemical class [Ce+3] XQTIWNLDFPPCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAHXMEZCPGHDBJ-QWHCGFSZSA-N (4s,5r)-2,2-dimethyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1OC(C)(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 VAHXMEZCPGHDBJ-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- QDQPKMKYUPYWLM-ABZYKWASSA-N (4s,5r)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 QDQPKMKYUPYWLM-ABZYKWASSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 Taxol A taxane Chemical class 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe pólsyntetyczne taksany o wzorze (1) (1 ) w którym podstawniki R 1 i R2, które m oga byc takie same lub rózne, oznaczaja gru- pe tert-butoksylowa lub grupe fenyIowa, przy czym jezeli pomiedzy atomami wegla w pozycjach 11 i 12 znajduje sie podwójne wiazanie olefinowe, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupe hydroksylowa i gdy pomiedzy atomami wegla w pozycjach 11 i 12 nie wystepuje podwójne wiazanie olefinowe, to grupa metylowa przy atomie wegla 12 znaj- duje sie w polozeniu a, a R3 oznacza grupe C2-4-acyloksylowa i R4 oznacza atom wodoru. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe półsyntatyczwo taksany, sposób wytwarzania półszwtetycznych taksanów, nowe związki po/rednie, nowe półsywtatyczwe seko-taksany, sposób wytwarzania pólsyntetycznych seko-taksanów i przeciwnowotoworowe kompozycje farmaceutyczne. Nowe związki wykazują korzystne działanie przeciąwowotworowe.
Wiadomo, że dwuterpawy zawierające szkielet tak-sanow^ w szczególności taksol, wykazują działanie przeciwnowotworowe w stosunku do szeregu nowotworów u ludzi. Jednakże, stosowanie tych leków·', szczególnie taksolu, ma pewne wady związane z niekorzystnymi działaniami ubocznymi. Z powyższych względów oraz z powodu oporno/ci wywołanej takim leczeniem przeciwnowotworoązm, istnieje zainteresowanie opracowaniem nowych związków, których zastosowanie zmniejsza problemy obserwowane w praktyce klinicznej.
Publikacja WO 93/02067 (Nippon Steel) z 4 lutego 1993r. ujawnia na przykład 10-αecatzlo-taksol, wyekstrahowany z hodowli tkankowej albuminy gatunku Taxus, który wykazuje silne działanie cytotoksyczne.
Przedmiotem obecnego wynalazku są nowe pochodne oparte na szkielecie taksanu, otrzymywane w procesie półszwtetyczwym i wykazujące silną aktywno/ć przeciwnowotworową.
187 579
Przedmiotem wynalazku są nowe związki, półsyntetyczne taksany o wzorze (1),
w którym podstawniki R1 i R2, które mogą być takie same lub różne, oznaczają grupę tert-butoksylową lub grupę fenylową, przy czym jeżeli pomiędzy atomami węgla w pozycjach 11 i 12 znajduje się podwójne wiązanie olefinowe, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupę' hydroksylową i gdy pomiędzy atomami węgla w pozycjach 11 i 12 nie występuje podwójne wiązanie olefinowe, to grupa metylowa przy atomie węgla 12 znajduje się w położeniu α, a R3 oznacza grupę C2-4-acyloksylową i R4 oznacza atom wodoru.
Tak więc, związki o wzorze (1) można podzielić na dwie grupy:
a) pochopne taksanu zawierające podwójne wij^uhe olefinowf pomiędzy atdmami węgla w pozycjach 11 i 12, oraz zawierające w pozycji 10a grupę hydroksylowy którą jest 13-[(2R,3S)3Tenylo-2-hydro k sy - 3-/er/-butoksykarbopyloaminopropanoilo]-10-epi-10-daoaeetylobakatypa lIl o wzorze (1a)
(la) w którym R1 oznacza grupę fenylowy, R2 oznacza grupę tart-butoksylnmą, R3 oznacza atom mndnru i R4 oznacza grupę hydroksylową.
b) ροΗκ^^ ίίΤ^ηυ zawierające ρ<^©\τ^£ wiązanie zoneęclom atemami mamią Π l 12, przy czym grupa metylowa przy atomie węgla 12 znajduje się w położeniu a oraz posiadające w pozycji 10β atom wodoru, którą jest 13-[(2R,3S)-3-feeylo-2-hyeroksy-3-tart-butoksykαrbopyloaminopropanoilo]-11,12-eihyerobakαtypα lll o wzorze (1b)
187 579
(Ib) w którym Rj oznacza grupę fenylową R2 oznacza grupę tert-butoksylową R3 oznacza grupę acetoksylową i R4 oznacza atom wodoru.
Sposób wytwarzania półsyntetycznych taksanów o wzorze (1), w którym Rb R2, R3, R, i linia przerywana ma wyżej podane znaczenie, polega według wynalazku na tym, że związki pośrednie o wzorze (2)
(2) w którym, gdy podwójne wiązanie olefmowe występuje pomiędzy 11 i 12 atomem węglą to R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 oznaczają grupę hydroksylową i gdy pomiędzy 11 i 12 atomem węgla nie występuje podwójne wiązanie, to grupa metylowa przy atomie 12 znajduje się w położeniu a, R4 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę hydroksylową lub grupę C2_4-acyloksylową a R5 oznacza grupę hydroksylową poddaje się reakcji estryfikacji z kwasem 5-oksazolidynokarboksylowym, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze 80°C, w polarnym lub niepolamym rozpuszczalniku organicznym i w obecności dicykloheksylokarbodiimidu oraz N,Ndimetyloaminopirydyny, w celu wprowadzenia w pozycji 13 grupy acylowej o wzorze
187 579
w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie.
Informacje dotyczące półsyntetycznego otrzymywania taksolu i jego analogów można znaleźć w literaturze, np. publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP-A-400971, Fr.Dem. 86, 10400; E.Didier i inni, Tetrahedron Letters 35, 2349, 1994; E.Didier i inni, 35, 3063,1994.
Przedmiotem wynalazku są także nowe związki pośrednie o 20 wzorze (2)
w którym gdy podwójne wiązanie olefinowe znajduje się pomiędzy 11 i 12 atomem węgla, R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 oznaczają grupę hydroksylową i gdy pomiędzy 11 i 12 atomem węgla nie występuje podwójne wiązanie, to grnpa metylowa przy atomie 12 znajduje się w położeniu a, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę hydroksylową lub grupę C2-4-acylodsylowa, a R5 oznacza grupę hydroksylową.
Związki pośrednie o wzorze (2a) stosuje się do syntezy nowych taksanów o wzorze (1a), natomiast związki pośrednie o wzorze (2b) wykorzystuje się do syntezy nowych taklanók o wzorze (11)).
187 579
W związkach pośrednich o wzorze (2a), pomiędzy atomami węgla w pozycjach 11 i 12 występuje podwójne wiązanie olefinowe, a w pozycji 10 α znajduje się ewentualnie zabezpieczona grupa hydroksylowa. Tak więc, w związkach pośrednich o wzorze (2a), R3 oznacza atom wodoru, natomiast R4 i R5 oznaczają grupę hydroksylową.
W związkach pośrednich o wzorze (2b), atomy węgla w pozycjach 11 i 12 są połączone wiązaniem pojedynczym, grupa metylowa przy atomie węgla w pozycji 12 ma orientację a. Tak więc, w związkach pośrednich o wzorze (2b), R4 oznacza atom wodoru, natomiast R3 i R5 oznaczaj ą grupę hydroksylową.
Jako wyłączny surowiec do wytwarzania związków pośrednich o wzorach (2a) i (2b), stosuje się 10-dezacetylobakatynę III o wzorze (3), którą można wyizolować z liści cisu pospolitego (7tfxu.v Baccata) (G.Chauviere i współopr., C.R.Acad. Sc.Ser . III, 293, 591 (1981)).
Związki pośrednie o wzorze (2a), które są znane w literaturze, otrzymuje się (schemat 1) ze związku o wzorze (3), przez utlenianie w pozycji 10 octanem miedzi(II), które daje w wyniku diketon o wzorze (4) i następnie redukcję przy użyciu borowodorku sodowego w obecności soli ceru(III).
Otrzymany produkt o wzorze (2a) (R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 oznaczają grupę hydroksylową), który jest epimerem w pozycji 10 związku o wzorze (3), zabezpiecza się odpowiednio w pozycjach 7 i 10 i stosuje do syntezy taksanów o wzorze (1a).
Schemat 1
.0
187 579
Pedadmiotam wynalazku jest także nowy dwiedłU, seko-ta^an o wzorze (5)
(5) który otrzymuje się jako półprodukt uboczny w ciągu reakcji przedstawionych na schemacie 1.
eaUooeaksan o wzorze (5) można stosować do syntezy dalszych taksanów o silnej aktywności pezaciwnowotworowaj.
Pezadmioeam wynalazku są także nowe dwiedUi, półsyntetyczne saUootaksany o wdoeda (5a)
w którym podstawniki R1 i R2, -k-kore mogą być takie same lub różne, oznaczają grupę C16-alkilowąlub grupę fenylową- przy czym R2 może także oznaczać grupę eaeeobutoksylową.
Według wynalazku, korzystnym związkiem o wzorze (5a) jest H-j^R-lSj-f-fenylo^hydroUsy-f-eaet-bueoksykaebonylo-aminopropanoilo]-C-sakool0-dazacaeslobaUat:yna lll o wzorze (5a)
187 579
w którym R1 oznacza grupę fenylową oraz R2 oznacza grupę teri-butoksylową.
Według wynalazku, szczególnie korzystnym związkiem jest 13-[(2R,3S)^3-iz^c^ł^L^tylo-2hydroksy-3-kaproiloaminopropanoilo-C-seko-10-dezacetylobakatyna III o wzorze (5a), w którym R1 oznacza grupę izobutylową oraz R2 oznacza grupę pentylową.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania półsyntetycznych seko-taksanów o wzorze (5a), w którym podstawniki R1 i R2, mają wyżej podane znaczenie, który polega na tym, że związek o wzorze (5)
poddaje się reakcji estryfikacji z kwasem 5-okasazclidynokarboksylowym, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze 60°C, w niepolarnym rozpuszczalniku organicznym i w dicykloheksylokarbodiimidu, w celu w pozyqi 13 grupy at^y^lc^wej o wzorze
w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie.
187 579
Reakcje estryfikacji opisano w literaturze dotyczącej pólsyntetycznego otrzymywania taksolu i jego analogów, np. publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP-A-400971; E.Didier i inni, Tetrahedron Letters 35, 2349, 1994; E.Didier i inni, Tetrahedron Letters 35, 3063, 1994). W razie potrzeby, grupy hydroksylowe związku o wzorze (5) można zabezpieczyć odpowiednimi grupami zabezpieczającymi.
Po estryfikacji związku o wzorze (5), który w pozycji 13 ma łańcuch izoseryny, usuwa się grupy zabezpieczające przy zastosowaniu metod znanych w literaturze i otrzymuje się seko-taksany o wzorze (5a).
Związki pośrednie o wzorze (2b), które nie są znane w literaturze, otrzymuje się także z 10dezacetylobakatyny ΓΠ o wzorze (3) (schemat 2). Stwierdzono, że w wyniku utleniania kwasem mchloronadbeinzoesowym (MCPBA) związku o wzorze (3), otrzymuje się odpowiednią ketopochodną w pozycji 13 o wzorze (6). Po zabezpieczeniu grupy hydroksylowej w pozycji 7 przy użyciu chlorku trietylosililowego (TESCI), w wyniku redukcji przy użyciu borowodorku sodowego w obecności soli ceru (lll), związek o wzorze (6) daje w wyniku związek pośredni o wzorze (2b) (R3 oznacza grupę hydroksylową, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę O-TES), który może być użyteczny w syntezie taksanów o wzorze (1b). Zorientowanie a grupy metylowej w pozycji 12 w związkach pośrednich o wzorze (2b), zostało stwierdzone w wyniku dokładnych badań przy zastosowaniu magnetycznego rezonansu jądrowego.
Schemat 2
(3)
MCPBA
1.1ESCI
2. NaBH./CeCl, 4 3
2b (R3=OH, R^H, R5=O'TES) (6)
187 579
Związki wytworzone sposobem według obecnego wynalazku poddano badaniom skriningowym na ich skuteczność cytostatyczną w stosunku do szeregu komórek nowotworowych, porównując ich działanie z taksolem. W tabeli 1 przedstawiono wartości IC50, w porównaniu z wartościami stwierdzonymi dla taksolu, dla następujących związków: 13-[('2R,3S)-3fenylo-2-hydrodly-3-tert-butoksy-karbonyloaminopropanoilo]-10-epi-10-dezacetylo-bakatyny ΠΙ o wzorze (1a) (R1 oznacza grupę fenylową, R2 oznacza grup? tert-butoksylową, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupę hydroksylową), 13-[(2R,3e)-3-fenylo-2-hydroksy-3-tertbutoksykarbonyloΣaninoprop;αlorlo]-10-dezacetylo-11,12-dihydrobαkatyny lll o wzorze (1b) (R1 oznacza grupę fenylową, R2 oznacza grupę tert-butoksylową, R3 oznacza grupę hydroksylową, R4 oznacza atom wodoru), 13-[(2R,3S)-3-fenylo-2-hydroksy-3-tert-butoksykarbonyloaminrpropanoilo]-C-seko-10-dczacctylo-badatyny lll o wzorze (5a) (R1 oznacza grupę fenylową, R2 oznacza grupę tert-butoksylową) oraz 13-[(2R,3e)3-izo-butylo-2-hydroksy-3daproiloaminopropanoilo]-C-scko-10-dezacetyΙobakatyny lll o wzorze (5a) (R1 oznacza grupę izobutylową, R2 oznacza grupę pentylową).
Tabela l
Wartości lC^dla [adsans o wzorze (1a) (R oznacza grupę fenylową, R2 oznacza grupę [erf-butoksylrk¾ R3 = H, R4 = OH), [adlans o wzorze (1b) (R, oznacza grupę fenylową, R^znacza grupę [cr[-bstrdlylrką, R3 = OH, R4 = H) i dla [adlrls na 6-ciu liniach komórkowych
| Czas ekspozycji (godziny) | Taksol | Taksan o wzorze (1a) | Taksan o wzorze (1b) | |
| L1210 (białaczka myszy) | 48 | 57,0 ±3,0 | 46,0 ±2,1 | 32,0 ±0,1 |
| A121 (ludzki nrkr[kórjąjnikrky) | 72 | 3,7 ± 0,3 | 2,8 ± 0,3 | 1,6 ±0,2 |
| A549 (rak płuc u ludzi) | 72 | 5,4 ± 0,5 | 6,9 ± 0,3 | 2,1 ±0,3 |
| HT-29 (ludzki nowotwór okrężnicy) | 72 | 6,0 ± 0,6 | 3,4 ±01 | 3,6 ± 0,4 |
| MCF7 (ludzki nowotwór piersi) | 72 | 4,3 ±01 | 2,2 ± 0,2 | 0,8 ± 0,2 |
| MCF7-ADR (oporność) | 72 | 395,0 ±8,7 | 130,0 + 2,2 | 128,0 ± 6,2 |
Warunki standardowe: podłoże RPMl 1640 + 20 mM HEPES + 2 mM L-glutaminy
Tabela l (ciąg dalszy)
Wartości lC^dla [adlans o wzorze (5a) (R) oznacza grupę fenylową, R^znacza grupę [cr[-)utodlylrką), [aklans o wzorze (5a) (R1 oznacza grupę izobstylrką, R2 oznacza grupę pcn[ylrką) i dla [adsrls na 6-ciu liniach komórkowych
| Czas cdlprzycji (godziny) | Taksol | Taksan o wzorze (5a) (R1 oznacza grupę fenylową, R2 oznacza grupę teri-butylową) | Taksan o wzorze (5a) (R1 oznacza grupę izobutylową, R2 oznacza grupę pentylową) | |
| L1210 (białaczka myszy) | 48 | 57,0 ±3,0 | 35 ± 1,2 | 26 ±0,1 |
| A121 (ludzki nowotwór jajnikowy) | 72 | 3,7 ± 0,3 | 1,9 ±0,2 | 1,3 ±0,1 |
| A549 (rak płuc u ludzi) | 72 | 5,4 ± 0,5 | 3,3 ± 0,4 | 2,6 ± 0,3 |
| HT-29 (ludzki nowotwór okrężnicy) | 72 | 6,0 ± 0,6 | 3,2 ± 0,3 | 2,7 ± 0,2 |
| MCF7 (ludzki nowotwór piersi) | 72 | 4,3 ±01 | 1,5 ±0,2 | 1,1 ±0,2 |
| MCF7-ADR (oporność) | 72 | 395,0 ±8,7 | 31,3 ±41,2 | 25,4 ±3,7 |
Warunki standardowe: podłoże RPMl 1640 + 20 mM HEPES + 2 mM L-glutaminy
187 579
Ze względu na korzystne działanie przeciwnowotworowe, związki według wynalazku znajdują zastosowanie jako substancje czynne kompozycji przeciwnowotworowych.
Tak więc, wynalazek dotyczy także przeciwnowotoworowej kompozycji farmaceutycznej zawierającej znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną półsyntetyczny taksan o wzorze (1), w którymRt, R2, R3, R4 i linia przerywana ma wyżej podane znaczenie.
Innym aspektem wynalazku jest przeciwnowotoworowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną półsyntetyczny seko-taksan o wzorze (5a), w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie.
Związki posiadające różne podstawniki w łańcuchu izoserynowym działają podobnie. Związki wykazują nieoczekiwaną przewagę nad taksolem w stosunku do linii komórkowych opornych na inne substancje przeciwnowotworowe takie jak doksorubicyna i cisplatyna. Różnice pomiędzy taksolem i tymi związkami są jeszcze bardziej widoczne na modelach in vivo, takich jak bezgrasiczne nagie myszy z przeszczepem nowotworu ludzkiego. Stwierdzono nieoczekiwanie, że związki według wynalazku, nie wykazują aktywności kardiotoksycznej, w przeciwieńtwie do taksolu i jego znanych pochodnych i dzięki temu mogą być korzystnie stosowane u pacjentów z chorobą serca, których nie można leczyć taksolem i jego znanymi pochodnymi.
Związki według wynalazku są użyteczne jako składniki odpowiednich kompozycji farmaceutycznych do podawania doustnego i pozajelitowego. Do podawania dożylnego, stosuje się głównie mieszaniny polioksyetylowanego oleju rycynowego i etanolu lub preparatów tłuszczowych wytworzonych z naturalnej fosfatydylocholiny albo mieszanin naturalnych fosfolipidów w obecności cholesterolu.
Poniższe przykłady dodatkowo ilustrują wynalazek.
Przykład 1
Otrzymywanie 10-dehydro-10-dezacetylobakatyny III o wzorze (4).
W 350 ml metanolu zawieszono 10 g 10-dezacetylobakatyny III o wzorze (3) i dodano do tego 65 g Cu(CH3COO)2. Zawiesinę mieszano w sposób ciągły przez 120 godzin. Sól odfiltrowano i roztwór poddano obróbce chromatograficznej na 100 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną heksan/octan etylu w stosunku 6:4. W wyniku krystalizacji z ligroiny otrzymano 9,5 g związku o wzorze (4), (M+ przy m/e = 542).
Przykład 2
Otrzymywanie 10-dezacetylo-10-epibakatyny III o wzorze (2a), (R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 oznaczają grupę hydroksylową) oraz C-seko-10-dezacetylobakatyny III o wzorze (5).
Do roztworu zawierającego 300 mg związku o wzorze (4) w 5 ml metanolu dodano jeden równoważnik CeCf x 3H2O, całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut i następnie dodno 80 mg NaBH.j. Roztwór poddano działaniu roztwoiu NH4CI. ekstrdowiaio octanem etylu i następnie poddano obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan/octan etylu w stosunku 3:7. Otrzymano 98 mg związku o wzorze (2a), (M przy m/e = 544) oraz 120 mg związku o wzorze (5), (M+ 5 przy m/e = 546).
10-dezacetylo-10-epibakatyna III posiada następujące widmo ’H-NMR (CDCI3): H2, d 5, 68 J 6,8 ; H3, d 4,26 J 6,8 ; H5 , d 5,03 J 7J ; H7/13 , m 4,76; H10, br s 5,20 ; 10 OH, br s 3,44; H16, s 1,14; H17, s 1,68; H18, s 2,22; H19, s 1,13; H20a, d 4,33; H20b, d 4,18; Ac, s 2,31; Bnz, br 8,12 J 8, br t 7,60 J 8, br t 17,49 J 8.
Przykład 3
Otrzymywanie 10-dezacetylo-13-dehydrobakatyny III o wzorze (6)
Do zawiesiny zawierającej 1 g 10-dezacetylobakatyny III o wzorze (3) w 100 ml CH2CI2 dodano 3 g kwasu m-chloronadbenzoesowego i 1 g octanu sodowego. Zawiesinę mieszano w sposób ciągły w temperaturze pokojowej przez 120 godzin i następnie rozcieńczono 5% wodnym roztworem Na2CO3. Fazę organiczną przemyto 5% wodnym roztworem Na2CO3 i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan/octan etylu w stosunku 3:7. Otrzymano 789 mg związku o wzorze (6), (M+ przy m/e = 542).
187 579
Przykład 4
Otrzymywanie 11,12-dihydro-7-trietylosililob^^i^y III o wzorze (2b) (R3 oznacza grupę hydroksylową R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę O-TES) i 11,12-dihydrobαkatywz III o wzorze (2b) (R3 oznacza grupę eczlokszlową, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę hydroksylową).
Poddano reakcji 500 mg 10-dezacotylo-11,12-dihydro-7-triatylosililobakatyny III o wzorze (2b), (R5 oznacza grupę hydroksylowa, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę OTES) w bezwodnej pirydynie, z trzema równoważnikami chlorku acetylu w temperaturze 0°C, w czasie sze/ciu godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Pozostało/ć po odparowaniu rozpuszczalnika krystalizowano z mieszaniny aceton/heksan. Otrzymano 510 mg 11,12-dihydro-7-trietylosililobakatywy III (M+ przy m/e = 702 III). Produkt rozpuszczono w metanolu i zadano rozcieńczonym HCl aż do całkowitego odsililowania. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, wyekstrahowano octanem etylu i wykrystalizowano z uwodnionego metanolu. Otrzymano 400 mg 11,12-dihydrobekαtzwy III (M+ przy c/o = 588).
Przykład 5
Otrzymywanie 13-[(2R,3S)-3-ί'ewylo-2-hydrΌksy-3-tart-butoksykarbonyloαminopropawoilo]-11,12-dihydrobekatynz III o wzorze (1b), (R1 oznacza grupę fanyIową, R2 oznacza grupę tart-butoksylową, R3 oznacza grupę acyloksylową, R4 oznacza atom wodoru).
W temperaturze 80°C rozpuszczano przez dwie godziny w 20 ml toluenu 500 mg 11, 12-dihydrobαkatzny III o wzorze (2b) (R3 oznacza grupę acyloksylową, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę hydroksylową), wraz z 0,45 g kwasu (4S,5R)-N-tert-butoksykarbonylo-2-dimetylo-fenylo-5-oksίe<olidynokarboksyloą'ago, 1,03 równoważnika dicykloheksylokarbodiimidu i 0,2 równoważnika N,N-dimatyloamiwopirz’dzny- Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą aż do usunięcia nadmiaru reagentów i następnie zatężono do sucha. Pozostało/ć rozpuszczano przez cztery 5 godziny w temperaturze pokojowej w metanolu zawierającym 1% kwasu mrówkowego. Roztwór metanolowy rozcieńczono wodą, zobojętniono i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną zatężono do sucha. Pozostało/ć poddano działaniu roztworu zawierającego 1,5 równoważnika węglanu di-tert-butylu i wodorowęglanu sodowego w 15 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, wyekstrahowano octanem etylu i warstwę heterooctową zatężono do sucha. Pozostało/ć poddano całkowitej dasililacji przy użyciu metanolu zakwaszonego kwasem chlorowodorowym. Następnie, roztwór rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Pozostało/ć uzyskaną po odparowaniu warstwy heterooctowej poddano obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną aceton/heksan w stosunku 1:1, w celu usunięcia zanieczyszczeń reakcyjnych. Otrzymano 580 mg produktu (M+ przy c/e = 851).
Przykład 6
Otrzymywanie 13-[(2R,3S)-3-bawfoiloamiwo-3-fawzIo-2-hydroksypropanoiio]-11,12-dihydrobakatzwz III o wzorze (1b),(R1 i R2 oznaczają grupę fenyIową, R3 oznacza grupę acyloksylową, R4 oznacza atom wodoru).
W temperaturze 80°C rozpuszczano przez dwie godziny w 20 ml toluenu 500 mg 11,12dihzdro-7-triatylosililo-bakαtzwy o wzorze (2b) (R3 oznacza grupę aczlokszlową, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę O-TES), wraz z 1,5 g kwasu (4S,5R)-N-bonzoilo-2,2-dimatylo-4fonylo-5-oksazolidzwokerbokszΊoąago, 1,03 równoważnika diczkloheksylokαrbodiimidu i 0,2 równoważnika KN-dimetylo-ó αmiwopirzdznz. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą aż do usunięcia nadmiaru reagentów i następnie zatężono do sucha. Pozostało/ć rozpuszczano przez cztery godziny w temperaturze pokojowej w metanolu zawierającym 1% kwasu mrówkowego. Roztwór metanolowy rozcieńczono wodą, zobojętniono i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną zatężono do sucha. Pozostało/ć poddano całkowitej desililacji przy użyciu metanolu zakwaszonego kwasem chlorowodorowym. Następnie, roztwór rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Pozostało/ć uzyskaną po odparowaniu warstwy heterooctowej poddano obróbce chromatogrαCiczwaj na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną acetow/haksen w stosunku 1:1, w celu usunięcia zanieczyszczeń reakcyjnych. Otrzymano 530 mg produktu (M+ przy m/e = 855).
187 579
Przykład 7
Otrzymywanie 13 -[(2R,3 S)-3 -fenylo-2-hydroksy-3 -Zeri-butoksykarbonyloaminopropanoilo]10-epi-10-dezacetylo-bakatyny III o wzorze (la), (Ri oznacza grupę fenylową, R2 oznacza grupę fó/7-butoksylową, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupę hydroksylową).
W 15 ml bezwodnej pirydyny rozpuszczono 500 mg 10-dezacetylo-10-epibakatyny III o wzorze (2a) (R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 oznaczają grupę hydroksylową). Roztwór poddano reakcji przez 5 minut w temperaturze 80°C z trzema równoważnikami chlorku trichloro-etoksykarbonylu (TROC-C1) i następnie oziębiono do temperatury pokojowej. Dodano 1 ml metanolu w celu rozłożenia nadmiaru TROC-C1. Roztwór rozcieńczono wodą lodową ekstrahowano chloroformem, przemywając warstwę organiczną rozcieńczonym roztworem kwasu chlorowodorowego. Warstwę organiczną odparowano do sucha i pozostałość poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez okres 24 godzin z toluenowym roztworem zawierającym trzy równoważniki kwasu (4S,5R)-N-fór/-butoksykarbonylo-2,2-dimetylo-4-fenylo-5oksazolidynokarboksylowego, 3 równoważniki dicykloheksylokarbodiimidu oraz 0,2 równoważnika Ν,Ν-dimetyloaminopirydyny. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i warstwę organiczną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozprowadzono p-toluenosulfonowego, po czym rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozprowadzono w 200 ml mieszaniny kwas octowy/octan etylu w stosunku 1:1 i poddano reakcji przez trzy godziny w temperaturze 30°C z 11 równoważnikami pyłu cynkowego. Substancje stałą odfiltrowano, roztwór rozcieńczono wodą, wyekstrahowano octanem etylu i poddano obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octan etylu/heksan w stosunku 1:4. Otrzymano 512 mg produktu o wzorze (la), (M+ przy m/e - 807).
Przykład 8
Otrzymywanie 7,9-ditrietylosililo-C-seko-10-dezacetylobakatyny III.
Do roztworu związku o wzorze (5) (200 mg, 0,37 mmola) w bezwodnym dimetyloformamidzie (DMF) (5 ml) dodano imidazol (75 mg, 1,11 mmola, 3 równoważniki w stosunku molowym) i chlorek trietylosililu (TES) (186 ml, 167,3 mg, 1,11 mmola, 3 równoważniki w stosunku molowym) i całość mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Przebieg reakcji badano metodą chromatografii cienkowarstwowej (heksan/octan etylu w stosunku 3:7, Rf substratu = 0,10, Rf produktu ~ 0,80). Reakcję zamrożono przez dodanie wody i Celite®, wytrącony osad odfiltrowano i przemyto wodą w celu usunięcia DMF i następnie przemyto chloroformem w celu wydzielenia produktu. Po oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej (eluowano silanol mieszaniną heksan/octan etylu w stosunku 9:1 i następnie eluowano produkt mieszaniną heksan/octan etylu w stosunku 6:4), otrzymano 146 mg produktu wymienionego w tytule (51 %).
Przykład 9
Otrzymywanie 13 - [(2R,3 S)-3 -fenyl o -2 -hy droksy-3-ter/-butoksykarbonyloaminopropanoilo]-C-seko-10-dezacetylobakatyny III o wzorze (5a), (Ri oznacza grupę fenylową, R2 oznacza grupę Zer/-butoksylową).
Do roztworu produktu otrzymanego sposobem według przykładu 8 (126 mg, 0,16 mmola) w bezwodnym toluenie (5 mi) dodano 67,5 mg dicykloheksylokarbodiimidu (0,327 mmola, równoważniki w stosunku molowym), 105 mg (4S,5R)-N-[(l,l-dimetyloetoksy) karbonylo]-2(2,4-dimetoksyfenylo)-4-fenylo-5-oksazolidynokarboksylowego (0,327 mmola, 2 równoważniki w stosunku molowym) i 5 mg dimetyloaminopirydyny. Mieszaninę ogrzewano do 60 °C przez 24 godziny i rozcieńczono nasyconym, wodnym 5 roztworem NaHCCR i octanem etylu. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluując mieszaniną heksan/octan etylu w stosunku 8:2), otrzymując 175 mg związku zestryfikowanego w pozycji 13 (95%). Pozostałość wprowadzono do 50 ml 0,01% metanolowego roztworu HCl i pozostawiono mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej na okres jednej godziny. Roztwór zobojętniono do pH = 5 i zątężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorek metylenu/metanol w stosunku 98:2. Po krystalizacji z octanu etylu otrzymano 85 mg związku wymienionego w tytule.
187 579
Przykład 10
Otrzymywanie 13 - [(2R, 3 S)-3 -izobutylo-hydroksy-3 -kaproiloaminopropanoilc] -C-sekodezacetylobakatyny III o wzorze (5a), (R1 oznacza grupę izobutylową, R2 oznacza grupę pentylową).
Do roztworu produktu otrzymanego sposobem według przykładu 8 (126 mg, 0,16 mmola) w bezwodnym toluenie (5 ml) dodano 67,5 mg dccykloheksylokarbodiimidu (0,327 mmola, 2 równoważniki w stosunku molowym), 140 mg kwasu (4S,5R)-N-kαproilc-2-(2,4l·-dimetoksyfenylo)-4-izcbutylo-5-oksazolidynokarboksylcwegc (0,327 mmola, 2 równoważniki w stosunku molowym) i 5 mg dimetylcαminopirydyny.
Mieszaninę ogrzewano do 60°C przez 24 godziny i rozcieńczono nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3 i octanem etylu. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluując mieszaniną heksan/octan etylu w stosunku 8:2), otrzymując 175 mg związku /estryfikowanego w pozycji 13 (95%). Pozostałość wprowadzono do 50 ml 0,01% metanolowego roztworu HCl i pozostawiono mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej na okres jednej godziny. Roztwór zobojętniono do pH = 5 i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorek metylenu/metanol w stosunku 98:2. Po krystalizacji z octanu etylu otrzymano 88 mg związku wymienionego w tytule.
187 579
DadαΓtawaet Wyeαmsietm UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe półsyntetyczne taksany o wzorze (1) w którym podstawniki R1 i R2, które mogą być takie same lub różne, oznaczają grupę tert-butoksylową lub grupę fenylową, przy czym jeżeli pomiędzy atomami węgla w pozycjach 11 i 12 znajduje się podwójne wiązanie olefinowe, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznaczą grupę hydroksylową i gdy pomiędzy atomami węgla w pozycjach 11 i 12 nie występuje podwójne wiązanie olefinowe, to grupa metylowa przy atomie węgla 12 znajduje się w położeniu α, a R3 oznacza grupę C2-4-acyloksylową i R4 oznacza atom wodoru.
- 2. Związek według zastrz. 1, którym jest 13-[(2R,3S)-3-3enylf-2-hydrohsy-3-fórtbutoksykarbonyloaminopropanoilo]-10-epi-10-dezacetylobakatyna lll o wzorze (1a) w którym R1 oznacza grupę fenylową, R2 oznacza grupę tert-butoksylową, R3 oznacza atom wodoru i R4 oznacza grupę hydroksylową.
- 3. Związew wcdluw /augi-Zz f któiym 13l[(2R,3S)-3-fenylf-2-hydrohsy-3-testbutoklykarbonyloaminopropanoilo]-11,12-dihydrobakatyna lll o wzorze (1b)187 579 w którym R] oznacza grupę fenylową, R2 oznacza grupę /ert-butoksylową, R3 oznacza grupę acetoksylową i R4 oznacza atom wodoru.
- 4. Sposób wytwarzania półsyntetycznych taksanów o wzorze (1), w którym podstawniki R1 i R2, które mogą być takie same lub różne, oznaczają grupę tert-butoksylową lub grupę fenylową, przy czym jeżeli pomiędzy atomami węgla w pozycjach 11 i 12 znajduje się podwójne wiązanie olefinowe, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupę hydroksylową i gdy pomiędzy atomami węgla w pozycjach 11 i 12 nie występuje podwójne wiązanie olefinowe, to grupa metylowa przy atomie węgla 12 znajduje się w położeniu α, a R3 oznacza grupę C2-4-acyloksylową i R4 oznacza atom wodoru, znamienny tym, że związek o wzorze (22 (2)187 579 w którym, gdy podwójne wiązanie olefinowe występuje pomiędzy 11 i 12 atomem węgla, to R-3 oznacza atom wodoru, Rą i R5 oznaczają grupę hydroksylową i gdy pomiędzy 11 i 12 atomem węgla nie występuje podwójne wiązanie, to grupa metylowa przy atomie 12 znajduje się w położeniu a, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę hydroksylową lub grupę C2-t-acyloksylową, a R5 oznacza grupę hydroksylową, poddaje się reakcji estryfikacji z kwasem
- 5-oksazolidynokarboksylowym, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze 80°C, w polarnym lub niepolamym rozpuszczalniku organicznym i w obecności dicykloheksylokarbodiimidu oraz N,Ndimetyloaminopirydyny, w celu wprowadzenia w pozycji 13 grupy acylowej o wzorze w którym Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie. 5. Nowe związki pośrednie o wzorze (2) w którym gdy podwójne wiązanie olefinowe znajduje się pomiędzy 11 i 12 atomem węgla, R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 oznaczają grupę hydroksylową i gdy pomiędzy 11 i 12 atomem węgla nie występuje podwójne wiązanie, to grupa metylowa przy atomie 12 znajduje się w położeniu a, R4 oznacza atom wodoru R5 oznacza grupę hydroksylową lub grupę C2-4acyloksylową, a R5 oznacza hydroksylową.
- 6. Nowy związek, seko-taksan o wzorze (5) (5)187 579Ί. Nowe półsyntetyczne seko-taksany o wzorze (5a) w którym podstawniki IR i R2, które mogą być takie same lub różne, oznaczają grupę C1-6alkilową, lub grupę fenylową, przy czym R2 może także oznaczać grupę tert-butoksylową.
- 8. Związek według dastrz. S, którym jest 13-[(2R,3S)-3-fenylo-2-yydroksy-3-ksybutoksykarbonyloaminopropanoilo]-C-seko-10-dezacetylobakatyna lll, o wzorze (5a) w którym R1 oznacza grupę fenylową oraz R2 oznacza grupę 10 tert-butoksylową.
- 9. ZwiązeZ według wa-ta. z, którym jeór 13 -[(2R,fS(-3--febutylo-2-hydo20sy-3-kaproiloaminopropanoilooC-sekoo10odezacetslobakatsna lll o wzorze (5a), w którym Ri oznacza grupę izobutylową oraz R2 oznacza grupę pentylową.
- 10. Sposób wytwarzania pj:)łssntatscdnsch seUo-taUsanów o g'dorde (5a) (5a)187 579 w którym podstawniki Ri i R2, które mogą być takie same lub różne, oznaczają grupę Ci-6-alkilową, lub grupę fenylową przy czym R2 może także oznaczać grupę tertbutoksylową znamienny tym, że związek o wzorze (5) poddaje się reakcji estryfikacji kwasem z 5-oksazolidyno-karboksylowym, przy czym reakcje prowadzi się w temperaturze 60°C, w niepolamym rozpuszczalniku organicznym i w obecności dicykloheksylokarbodiimidu, w celu wprowadzenia w pozycji 13 grupy acylowej o wzorze w którym Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie.
- 11. Przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną półsyntetyczny taksan o wzorze (1), (1)187 579 w którym podstawniki Ri i R2, które mogą być takie same lub różne, oznaczają grupę Art-bufoksylową lub grupę fenylową, przy czym jeżeli pomiędzy atomami węgla w pozycjach 11 i 12 znajduje się podwójne wiązanie olefinowe, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupę hydroksylową i gdy pomiędzy atomami węgla w pozycjach 11 i 12 nie występuje podwójne wiązanie olefinowe, to grupa metylowa przy atomie węgla 12 znajduje się w położeniu a, R3 oznacza grupę C2-4-acyloksylową i R4 oznacza atom wodoru.
- 12. PrzeciwnowotwOrowa komaozycja farmaceutyczna zawierająca znane r^ośniki i/luk substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że zawiera jako substancję czynną półszwtetyczwz seko-taksan o wzorze (5a) w którym podstawniki R1 i R2, które mogą być takie same lub różne, oznaczają grupę C1 ^-alkilową, lub grupę fenylową, przy czym R2 może także oznaczać grupę tert-butoksylową.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI941592A IT1274356B (it) | 1994-07-26 | 1994-07-26 | Tassani semisintetici odtati di attivita' antitumorale |
| IT95RM000413A IT1278108B1 (it) | 1995-06-19 | 1995-06-19 | Secotassani dotati di attivita' antitumorale. |
| PCT/EP1995/002896 WO1996003394A1 (en) | 1994-07-26 | 1995-07-21 | Semi-synthetic taxanes with anti-tumoural activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL318289A1 PL318289A1 (en) | 1997-06-09 |
| PL187579B1 true PL187579B1 (pl) | 2004-08-31 |
Family
ID=26331178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95318289A PL187579B1 (pl) | 1994-07-26 | 1995-07-21 | Nowe półsyntetyczne taksany, sposób wytwarzania półsyntetycznych taksanów, nowe związki pośrednie, nowe półsyntetyczne seko-taksany, sposób wytwarzania półsyntetycznych seko-taksanów i przeciwnowotworowe kompozycje farmaceutyczne |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5756776A (pl) |
| EP (1) | EP0773938B1 (pl) |
| JP (1) | JP2986550B2 (pl) |
| KR (1) | KR100220490B1 (pl) |
| CN (4) | CN1073105C (pl) |
| AT (1) | ATE176464T1 (pl) |
| AU (1) | AU684218B2 (pl) |
| BG (1) | BG62851B1 (pl) |
| CA (1) | CA2195844C (pl) |
| CZ (1) | CZ293076B6 (pl) |
| DE (1) | DE69507702T2 (pl) |
| DK (1) | DK0773938T3 (pl) |
| ES (1) | ES2126919T3 (pl) |
| FI (1) | FI120398B (pl) |
| GR (1) | GR3029309T3 (pl) |
| HK (1) | HK1011687A1 (pl) |
| HU (1) | HU222496B1 (pl) |
| NO (1) | NO315116B1 (pl) |
| PL (1) | PL187579B1 (pl) |
| RO (2) | RO116549B1 (pl) |
| RU (1) | RU2134688C1 (pl) |
| SI (1) | SI9520078B (pl) |
| SK (1) | SK281526B6 (pl) |
| WO (1) | WO1996003394A1 (pl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6107332A (en) | 1995-09-12 | 2000-08-22 | The Liposome Company, Inc. | Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives |
| US6395770B1 (en) * | 1995-10-26 | 2002-05-28 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method and compositions for administering taxanes orally to human patients |
| FR2745814B1 (fr) * | 1996-03-06 | 1998-04-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP0868422A1 (de) * | 1996-09-24 | 1998-10-07 | Marigen S.A. | Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit antitumoral und antiviral wirksamen estern von baccatin-iii-verbindungen |
| US5773464A (en) * | 1996-09-30 | 1998-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | C-10 epoxy taxanes |
| US5977386A (en) * | 1996-12-24 | 1999-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-thio-substituted paclitaxels |
| US5902822A (en) * | 1997-02-28 | 1999-05-11 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-methylthiooxomethyl and 7-methylthiodioxomethyl paclitaxels |
| US5912264A (en) * | 1997-03-03 | 1999-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels |
| US6017935A (en) * | 1997-04-24 | 2000-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-sulfur substituted paclitaxels |
| CN1550231A (zh) * | 1997-05-27 | 2004-12-01 | �Ϳˡ�ŵ��ҩ������˾ | 给予病人口服紫杉烷类药物的方法和组合物 |
| IT1308636B1 (it) * | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii. |
| EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| IT1317731B1 (it) | 2000-01-18 | 2003-07-15 | Indena Spa | Tassani semisintetici con attivita' antitumorale ed antiangiogenetica. |
| US6649632B2 (en) * | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| EP1129991A1 (de) * | 2000-03-02 | 2001-09-05 | Degussa AG | Verfahren zur Herstellung eines titanhaltigen Zeolithen |
| US7064980B2 (en) * | 2003-09-17 | 2006-06-20 | Sandisk Corporation | Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation |
| PE20050693A1 (es) * | 2004-02-13 | 2005-09-27 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| TW200640447A (en) * | 2005-02-14 | 2006-12-01 | Univ Florida State Res Found | C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions |
| ITMI20050415A1 (it) * | 2005-03-15 | 2006-09-16 | Indena Spa | Derivati tassanici semi-sintetici ad attivita' antitumorale |
| ITMI20062479A1 (it) * | 2006-12-21 | 2008-06-22 | Indena Spa | Processo per la preparazione di secotassani |
| US20110118473A1 (en) * | 2007-08-22 | 2011-05-19 | 6570763 Canada Inc. | Process for converting 9-dihydro-13acetylbaccatin iii paclitaxel and docetaxel |
| WO2009145981A1 (en) * | 2008-03-31 | 2009-12-03 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C(10) ethyl ester and c(10) cyclopropyl ester substituted taxanes |
| AU2009282413B2 (en) | 2008-08-11 | 2014-07-17 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric alkanoate conjugates |
| WO2012088391A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Non-ring hydroxy substituted taxanes and methods for synthesizing the same |
| WO2012088433A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives |
| US10894087B2 (en) | 2010-12-22 | 2021-01-19 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
| WO2012088422A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| WO1993002067A1 (fr) * | 1991-07-17 | 1993-02-04 | Nippon Steel Corporation | Compose antitumoral nsc-lsc1 et son procede de production |
| US5399726A (en) * | 1993-01-29 | 1995-03-21 | Florida State University | Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups |
| FR2688499B1 (fr) * | 1992-03-10 | 1994-05-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de la beta-phenylisoserine et de ses analogues. |
| US5200534A (en) * | 1992-03-13 | 1993-04-06 | University Of Florida | Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol |
-
1995
- 1995-07-21 PL PL95318289A patent/PL187579B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 SK SK100-97A patent/SK281526B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 AU AU31641/95A patent/AU684218B2/en not_active Ceased
- 1995-07-21 RO ROA200000502A patent/RO116549B1/ro unknown
- 1995-07-21 JP JP8505456A patent/JP2986550B2/ja not_active Ceased
- 1995-07-21 WO PCT/EP1995/002896 patent/WO1996003394A1/en active IP Right Grant
- 1995-07-21 SI SI9520078A patent/SI9520078B/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 DK DK95927699T patent/DK0773938T3/da active
- 1995-07-21 ES ES95927699T patent/ES2126919T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 CA CA002195844A patent/CA2195844C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-21 DE DE69507702T patent/DE69507702T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 AT AT95927699T patent/ATE176464T1/de active
- 1995-07-21 EP EP95927699A patent/EP0773938B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 KR KR1019970700442A patent/KR100220490B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 HU HU9700206A patent/HU222496B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 CZ CZ1997199A patent/CZ293076B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 RO RO97-00125A patent/RO115875B1/ro unknown
- 1995-07-21 CN CN95194333A patent/CN1073105C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-21 RU RU97102722A patent/RU2134688C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-07-24 US US08/505,924 patent/US5756776A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-23 FI FI970271A patent/FI120398B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-01-23 NO NO19970296A patent/NO315116B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-01-23 BG BG101165A patent/BG62851B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-07 HK HK98112903A patent/HK1011687A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-09 GR GR990400393T patent/GR3029309T3/el unknown
-
2000
- 2000-09-29 CN CN00129054A patent/CN1120161C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 CN CN00129055A patent/CN1130356C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 CN CN00129056A patent/CN1128795C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL187579B1 (pl) | Nowe półsyntetyczne taksany, sposób wytwarzania półsyntetycznych taksanów, nowe związki pośrednie, nowe półsyntetyczne seko-taksany, sposób wytwarzania półsyntetycznych seko-taksanów i przeciwnowotworowe kompozycje farmaceutyczne | |
| RU2119485C1 (ru) | Производные таксана ш, способы их получения и фармацевтическая композиция | |
| HU211824A9 (en) | Baccatine iii derivatives | |
| JP2012140465A (ja) | １０−デアセチルバッカチンＩＩＩおよび１０−デアセチル１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ誘導体類、それらの調製方法およびそれらを含む医薬製剤 | |
| AU696366B2 (en) | 10-deacetyl-14beta-hydroxybaccatine III derivatives, a process for the preparation thereof and formulations containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120721 |