FI120398B - Puolisynteettiset taksaanit, joilla on kasvaimia torjuvaa vaikutusta, sekä niiden valmistusmenetelmät, välituotteet ja farmaseuttiset koostumukset - Google Patents
Puolisynteettiset taksaanit, joilla on kasvaimia torjuvaa vaikutusta, sekä niiden valmistusmenetelmät, välituotteet ja farmaseuttiset koostumukset Download PDFInfo
- Publication number
- FI120398B FI120398B FI970271A FI970271A FI120398B FI 120398 B FI120398 B FI 120398B FI 970271 A FI970271 A FI 970271A FI 970271 A FI970271 A FI 970271A FI 120398 B FI120398 B FI 120398B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- hydroxy
- tert
- phenyl
- compound
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical group NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- -1 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 abstract description 11
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical class O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 abstract description 11
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 abstract description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 11
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 9
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAHXMEZCPGHDBJ-QWHCGFSZSA-N (4s,5r)-2,2-dimethyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1OC(C)(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 VAHXMEZCPGHDBJ-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- QDQPKMKYUPYWLM-ABZYKWASSA-N (4s,5r)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 QDQPKMKYUPYWLM-ABZYKWASSA-N 0.000 description 1
- AQOXAQNPPJHPAD-JKSUJKDBSA-N (4s,5r)-3-benzoyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound N1([C@H]([C@@H](OC1(C)C)C(O)=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 AQOXAQNPPJHPAD-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 240000003550 Eusideroxylon zwageri Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 125000000567 diterpene group Chemical group 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002100 tumorsuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Puolisynteettiset taksaanit, joilla on kasvaimia toijuvaa vaikutusta, sekä niiden valmistusmenetelmät, välituotteet ja farmaseuttiset koostumukset Semisyntetiska taxaner med tumörmotverkande effekt, samt deras framställningsfor-faranden, mellanprodukter och farmaceutiska sammansättningar 5
Tunnettua on, että taksaanirungon käsittävillä diterpeeneillä, erityisesti taksolilla on kasvaimia toruvaa aktiivisuutta, joka kohdistuu moniin ihmisessä esiintyviin kasvaimiin. Näiden lääkeaineiden, erityisesti taksolin käyttöön liittyy kuitenkin eräitä 10 haittoja epätoivotuista sivuvaikutuksista johtuen. Tästä syystä, ja koska nämä kasvaimia toruvat hoidot aiheuttavat nopeasti vastustuskykyä, alalla on toivottavaa saada kehitetyksi uusia molekyylejä, joiden käyttö vähentää kliinisessä käytössä havaittuja ongelmia.
15 Esimerkiksi 4. helmikuuta 1993 julkaistussa julkaisussa WO 93/02067 (Nippon Steel) kuvataan 10-alfa-asetyyli-taksoli, joka on uutettu Taxus-lajin albumiinikudos-viljelmästä ja jolla on selvää sytotoksista aktiivisuutta.
Esillä olevan keksinnön kohteena ovat uudet, taksaanirungon käsittävät, puolisyn-20 teettisesti saadut johdannaiset, joilla on voimakasta kasvaimia toijuvaa aktiivisuutta.
Keksinnön mukaisilla johdannaisilla on kaava (la) V Vv
**CNH /°H
öh A
Ή ^ (la) 2 missä Ri = fenyyli, R2 = tert.-butoksi, R3 = H, R4 = OH, ja kaava (Ib) \V Vy P2CO^H oh «f7\w Ή 5 (Ib) missä Ri = fenyyli, R2 = tert.-butoksi, R3 = asetoksi ja R4 = H.
Kaavan (la) ja (Ib) mukaiset taksaanit valmistetaan esteröimällä kaavan (2) mukaiset uudet syntonit 13-asemasta käyttäen asyloivina aineina sopivalla tavalla aktivoi-10 tuj a isoseriiniketjuj a kiij allisuudessa taksolin j a sen analogien puolisynteesille kuvatulla tavalla (katso esim. EP-A-400971, 1992, Fr. Dem. 86, 10400; E. Didier et ai., Tetrahedron Letters, 35, 2349,1994; E. Didier et ai., edellä, 35,3063,1994).
Mitä tulee kaavaan (2) 9 KNbT 9V-/5 HÖ' \l4_Jl} 3/ 0 ζΤΐ>Η 15 (2) 3 missä: kun siinä on läsnä olefiininen kaksoissidos 11,12-asemassa, niin tällöin R3 on vety-atomi, R4 ja R5 ovat hydroksi-, C2-8-asyylioksi-, alkyylisilyylioksi- tai 2,2,2-trMoorietoksikarbonyyhoksiryhmiä; 5 kun siinä ei ole läsnä olefiinista kaksoissidosta 11,12-asemassa, niin tällöin 12-aseman metyyli on α-orientoitunut, R4 on vetyatomi, ja R3 ja R5 ovat hydroksi-, C2-8-asyylioksi-, alkyylisilyylioksi- tai 2,2,2-trikloorietoksikarbonyylioksiryhmiä.
Erityisesti kaavan (2a) mukaisia syntoneita käytetään kaavan (la) mukaisten uusien 10 taksaanien synteesissä. Toisaalta kaavan (2b) mukaisia syntoneita käytetään kaavan (Ib) mukaisten uusien taksaanien synteesissä.
-s*/ *'vZ*4 /° wo\» l1 3/ \
K
(2a) 15 Syntoneissa (2a) olefiininen kaksoissidos on läsnä 11,12-asemassa ja C2-8-asyyliok-siryhmä tai valinnaisesti suojattu hydroksiryhmä ovat läsnä 10a-asemassa. Näin ollen syntoneissa (2a) R3 on vety, R4 ja R5 ovat hydroksi-, asyylioksi-, alkyylisilyylioksi- (kuten trietyylisilyylioksi, O-TES) tai 2,2,2-trikloorietoksikarbonyylioksiryh-miä (O-CO-O-CH2CCI3,0-TROC).
4
' / \3 *4 O
n.- V· " j\ Ϊ 0 a \ / Η HNi3^ y /5 nd's' γΐ 4 _ 1 2χ ?\ —f
Ph-/ Aeo1L-0 xo (2b)
Syntoneissa (2b) 11- ja 12-asemien hiiliatomit ovat sitoutuneet yksinkertaisella si-5 doksella, 12-aseman metyyli on α-suuntautunut ja asyylioksiryhmä tai valinnaisesti suojattu hydroksiryhmä ovat läsnä ΙΟα-asemassa. Näin ollen syntoneissa (2b) R4 on vety, R3 ja R5 ovat hydroksi-, asyylioksi-, alkyylisilyylioksi- (kuten trietyylisilyyli-oksi, O-TES) tai 2,2,2-trikloorietoksikarbonyylioksiryhmiä (O-CO-O-CH2CCI3, O-TROC).
10
Sen jälkeen, kun syntonit (2) on esteröity 13-asemasta isoseriiniketjulla, suojaavat ryhmät poistetaan kujallisuudesta tunnetuilla tavanomaisilla menetelmillä, jolloin saadaan kaavan (1) mukaiset uudet taksaani! 15 10-deasetyylibakkatiinia ΠΙ (3), jota voidaan eristää Taxus baccata-laiin lehdistä (G.
Chauviere et ah, C.R. Acad. Se. Ser. ΠΙ, 293; 591 [1981]), käytetään ainoana lähtö-tuotteena syntoneiden (2a) ja (2b) valmistuksessa.
Kaavan (2a) mukaiset syntonit, joita ei tunneta kirjallisuudessa, saadaan (kaavio 1) 20 yhdisteestä (3) hapettamalla ne 10-asemasta kupari(2)asetaatilla, jolloin saadaan diketoni (4), ja pelkistämällä tämän jälkeen natriumboorihydridillä serium(3)-suolojen läsnä ollessa.
5
Tuloksena oleva tuote (2a, R3 = H, R4 = R5 = OH), joka on yhdisteen (3) epimeeri 10-asemassa, suojataan sopivalla tavalla 7- ja 10-asemista ja sitä käytetään taksaa-nien (la) syntetisoimiseksi.
5 Kaavio 1 h/ v_l \ m
Fh-· ^ ÄcO^ j q U)
HsNc 1 / ν«βη4 - yA 1 / \ ——2a (R «H, β.-Η,βΟΒΪ HO ) CeCh 3 45 OH ό ^ fi>-—^ —© Ό
Uusi sekotaksaani (5) saadaan sivutuotteena kaaviossa 1 kuvatusta reaktiosarjasta.
vx/ fl Γ
--"\ /°H
Hö' \—
°H 0 d — J
___/ Acer /__o kr- 10 (5) 6
Sekotaksaania (5) voidaan käyttää muiden sellaisten taksaanien syntetisoimiseksi, joilla taksaaneilla on mahdollisesti kasvaimia toruvaa aktiivisuutta.
Esillä olevan keksinnön kohteena ovat myös uudet, sekotaksaanirungon käsittävät, 5 puolisynteettisesti valmistetut johdannaiset, joilla on voimakasta kasvaimia toijuvaa aktiivisuutta. Näillä johdannaisilla on kaava (5a) 0« h To—7 (5a) missä: 10 Ri ja R.2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat Ci-20-alkyyli-, C2-8-alkenyyli-, aryyli- (edullisesti fenyyh-) tai heteroaryyliryhmä. R2 voi olla myös tert.-butoksi.
Kaavan (5a) mukaiset taksaanit valmistetaan esteröimällä kaavan (5) mukainen yh-15 diste 13-asemasta käyttäen asyloivina aineina sopivalla tavalla aktivoituja isoseriini- ketjuja kiijallisuudessa taksolin ja sen analogien puolisynteesille kuvatulla tavalla (katso esim. EP-A-400 971; E. Didier et ai., Tetrahedron Letters, 35, 2349, 1994; E. Didier et ai., edellä, 35,3063,1994). Yhdisteen (5) hydroksiryhmä on voitu valinnaisesti suojata sopivilla suojaavilla ryhmillä tavanomaisten menetelmien mukaisesti.
20
Sen jälkeen, kun yhdiste (5) on esteröity 13-asemasta isoseriiniketjulla, suojaavat ryhmät poistetaan kiqallisuudesta tunnetuilla tavanomaisilla menetelmillä, jolloin saadaan kaavan (5a) mukaiset sekotaksaanit.
7
Kaavan (2b) mukaiset syntonit, joita ei tunneta kitjallisuudessa, saadaan myös 10-deasetyylibakkatiinista III (3) (kaavio 2). Ollaan todettu, että vastaava 13-ketojohdannainen (6) saadaan, kun (3) hapetetaan m-klooriperbentsoehapolla (MC-PBA). Sen jälkeen, kun 7-aseman hydroksyyli on suojattu trietyylisilyylikloridilla 5 (TESC1), yhdisteen (6) pelkistäminen natriumboorihydridillä serium(3)suolojen läsnä ollessa tuottaa syntonia (2b) (R3 = OH, R4 = H, R5 = O-TES), jota voidaan käyttää kaavan (Ib) mukaisten taksaanien synteesissä. Syntoneiden (2b) 12-asemassa sijaitsevan metyylin a-orientoituminen on päätelty perinpohjaisten, ydinmagneettisen resonanssin avulla toteutettujen tutkimusten perusteella.
10 8 rt
B
9 m m i m < ? S ϊ
* I
<N
«n s .'8 Y N—o s i 11 *- ® li *· W Φ x * "Vi “N.g'l / Jf 1 w et
I I
9
Esillä olevan keksinnön mukaiset tuotteet seulottiin niillä olevan, erilaisiin kasvain-solulinjoihin kohdistuvan sytotoksisen vaikutuksen suhteen, verraten niiden vaikutusta taksolin vaikutukseen. Taulukossa 1 on esitetty yhdisteillä 13-[(2R,3S)-3-fe-nyyli-2-hydroksi-3-tert.-butoksikarbonyyliamino-propanoyyli] -10-epi-10-deasetyyli-5 bakkatiini III (la, Ri = Ph, R2 = tBuO, R3 = H, R4 = OH), 13-[(2R,3S)-3-fenyyli-2-hydroksi-3 -tert.-butoksikarbonyyliamino-propanoyyli] -10-deasetyyli-11,12-dihydro-bakkatiini III (Ib, Rj = Ph, R2 = tBuO, R3 = OH, R4 = H), 13-[(2R,3S)-3-fenyyli-2-hydroksi-3-tert.-butoksikarbonyyliamino-propanoyyli]-C-seko-10-deasetyylibakka-tiini ΠΙ (5a, Ri = Ph, R2 = tBuO) sekä 13-[(2R,3S)-3-isobutyyli-2-hydroksi-3-kapro-10 yyhamino-propanoyyli]-C-seko-10-deasetyylibakkatiini (5a, Ri = isobutyyli, R2 = pentyyli) saadut ICso-tulokset taksolin vastaaviin arvoihin verrattuna.
10 9 _ m Ο Ί, Ν„ 'Ί Μ ι .5 qriMn ο ο ο ο ο νο /—.
3 II 11 -Η -Η -Η -Η -Η -Η § S p? pj ο φ π « co o >3 S X cn ι-T rf ro o oo rt „3 -1 X m ro CM '<?
•1—j PL| Q r—i I
K l II
11 & (2 a x o
Il o" * e k (—Γ η O "“l co co <—i es es 3 „ Il «N O o' o' ©" es
qq p4 t -H -H -H -H -H -H
V j-γ K o m q n o
", oi S HrT VO ri VO en (N O
<2 “ Ι ΐ s 1 S Ä f? | L £ o> 'öb W H—1 »—i »r^ o ^ -ι-i O O O O oo Ö
5 O -h -H -H -H -H -H CN
O χ <0 X ^ CD e<q © +
Il /5 <> co </o vo p-' in m ä H - a g uf w 7 ® 7 s * s 9 8 0 + 11 x ? «s rg _ vo K « oo (N es es es es ,-ι „ § w P" Γ- O C~~ O C~~ X X v=T)
PH “ X
ill ^ a
6 I II
- 1 ^ X S1 x Ö & cö O >, to OS ,-v ·γτ> ^ P X x g ö 3 a u § 3 3 il I | | t -a | ι
χ x J2 ” ^ Ö ö 5 X
“o p a <3 <3 ^ 3 ι co Ö 0) 1) co go to ^ ö H .2 -52 '3 3 P4 ,2 o <ö XBgSSQ o ^ 3 ^ 11 s M 1 a ö Ο ΓΓ ov o t> x
X" ,—< *—1 OV CN Cu £Li X
§ « 2 a s [1 o Ö s
Hm J < <! W S S oo 11 en es es^ t> ia* en o' o' o' o" en"
ö £ S' '-l -H -H -H -H -H
.3 ^ O -H to >o i> ι-h ’f? X> rO -S' O .-Γ CN (N 1-Γ io
;a m o « es (N
3 -2 ft
g II II
I έ £
O
in o
>—I
^ § O (3Q °i CN, is,
M +- fS O O O O
5 II ^ -H -H -H -H -H
-H o en es «o en „—„ cö „ ι/’) i—i en en i—i i—i P3 Ό ,p en en b P" ·ή t 11 1 a a i " jg
Sf 3b M Λ «ι-Γ co ιο VO f-».
|>k .rH CO O O O O 00 S
-P *3 -H -H -H -H -H -H s £ 8 °„ "fr <3 en o ^ 0 3 l'-" en" un" o' in' + • S H ^ ON 05 II ^ ω _ Ph pd ω f « *° s
\ H
Q o
5 CS
S cö + " & 2 ql «S _ (¾ 52 S' oo es es es es es ^2 „ 3 o ^ e- i> i> i> o- ^
P3 m M
R 2 S
^ -3- S
p4 8 -rt
^ ö -S
eS _ -g! g
»n _ S S H
Ö Cö O in -g
•a S ¥ o g | -S
1 i s d j ΐ | ® Ί -¾ g a p, -e -g ja f-1 ,—1 ö ö S § Jf, 3
1 ö S S 03 OT — M
ih cö 2 ·§ .3 '3 '3 p4 ,2 o K :3 B E S 5 Q o ii s £ 4 | e e 3 | s ^ © ;r cj\ e- o Äp 1—11—'OscStLilii ^3
S g <Ν<Ν^ΛϋΟ S
«e ft .s H 3 ,_i <d <! ffi S S en 12
Isoseriiniketjussa erilaisia substituentteja käsittävät yhdisteet käyttäytyvät samankaltaisella tavalla. Näihin yhdisteisiin liittyy yllättäviä etuja taksoliin verrattuna muille kasvaimia torjuville aineille kuten adriamysiinille ja cis-platinalle vastustuskykyisten solulinjojen tapauksessa. Taksolin ja näiden tuotteiden väliset erot ovat tätäkin ilmei-5 sempiä in vivo -malleissa, josta esimerkkinä voidaan mainita kateenkorvaton ja karvaton hiiri, johon on istutettu ihmiskasvain. Samoin ollaan todettu, että niiltä keksinnön mukaisilta yhdisteiltä, joissa R2 on alkyyli- tai alkenyyliryhmä, puuttuu yllättävällä tavalla sydämelle myrkyllinen aktiivisuus erona taksolille ja sen tunnetuille johdannaisille, joten niitä voidaan käyttää edullisella tavalla sydänsairaissa potilais-10 sa, joita ei voida hoitaa taksolilla eikä sen tunnetuilla johdannaisilla.
Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan sisällyttää sopiviin farmaseuttisiin valmisteisiin ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti ja suun kautta tapahtuvaa antamista varten. Laskimon sisäisesti annettaessa käytetään pääasiassa polyetoksiloi-15 dun risiiniöljyn ja etanolin seoksia tai liposomivalmisteita, jotka on valmistettu luonnollisesta fosfatidyylikoliinista tai luonnollisten fosfolipidien seoksista kolesterolin läsnä ollessa.
Esitetyt esimerkit havainnollistavat edelleen tätä keksintöä.
20
Esimerkki 1. 10-dehydro-10-deasetyylibakkatiini III:n (4) valmistus 10 g 10-deasetyylibakkatiini III:ta (3) suspendoidaan 350 ml:aan metanolia, ja tähän suspensioon lisätään 65 g Cu(OAc)2:ta. Tätä suspensiota sekoitetaan jatkuvasti huo-25 neen lämpötilassa 120 tuntia. Suolat poistetaan suodattamalla ja liuos käsitellään kromatografisesti silikageelillä (100 g), eluoiden heksaanin ja etyyliasetaatin 6:4-seoksella. Petrolieetteristä kiteyttämällä saadaan 9,5 g yhdistettä (4), M+ m/z 542.
Esimerkki 2. 10-deasetyyli-10-epibakkatiini III:n (2a, R3 = H, R4=Rs= OH) ja C-3 0 seko-10-deasetyylibakkatiini ΠΙ:η (5) valmistus 13
Liuokseen, joka sisältää 300 mg yhdistettä (4) 5 ml:ssa metanolia, lisätään yksi ekvivalentti yhdistettä CeClr3H20, seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 minuuttia, sitten siihen lisätään 80 mg yhdistettä NaBELj. Tätä liuosta käsitellään NH4CI-liuoksella, se uutetaan etyyliasetaatilla ja käsitellään kromatografisesti silikageelillä, 5 jota eluoidaan heksaanin ja etyyliasetaatin 3:7-seoksella. Tällä tavalla saadaan 98 g yhdistettä (2a) (M+ m/z 544) ja 120 mg yhdistettä (5) (M+ m/z 546).
10-deasetyyli-10-epibakkatiini ni:lla on seuraava ^-NMR-spektri (CDCI3): H2, d 5,68 J 6,8; H3, d 4,26 J 6,8; H5, d 5,03 J 7,1; H7/13, m 4,76; HIO, hr s 5,20; 10 OH, 10 br s 3,44; H16, s 1,14; H17, s 1,68; H18, s 2,22; H19, s 1,13; H20a, d 4,33; H20b, d 4,18; Ac, s 2,31; Bnz, br 8,12 J 8, br 17,60 J 8, br 117,49 J 8.
Esimerkki 3. 10-deasetyyli-13 -dehydrobakkatiini III:n (6) valmistus 15 3 g meta-klooriperbentsoehappoa ja 1 g natriumasetaattia lisätään suspensioon, joka sisältää 1 g 10-deasetyylibakkatiini M:ta (3) 100 mkssa CTLCkda. Tätä suspensiota sekoitetaan jatkuvasti 120 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, ja sitten se laimennetaan yhdisteen Na2C03 vesiliuoksella. Orgaaninen faasi pestään 5 % Na2C03-liuoksella ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan silikageelillä, jota eluoidaan 20 heksaanin ja etyyliasetaatin 3:7-seoksella. Tällä tavalla saadaan 789 mg yhdistettä (6), M+ m/z 542.
Esimerkki 4. 10-deasetyyli-11,12-dihydro-7-trietyylisilyyli-bakkatiini IILn (2b, R3 = OH, R4 = H, R5 = O-TES) valmistus 25 1,6 g yhdistettä (6) liuotetaan metyleenikloridiin ja siihen lisätään 370 mg 4-dime-tyyliaminopyridiiniä ja 2,5 ml trietyylisilyylikloridia. Sen jälkeen, kun reaktioseosta on pidetty 2 tuntia huoneen lämpötilassa, se laimennetaan metyleenikloridilla ja pestään vedellä. Orgaaninen faasi väkevöidään kuiviin. Tällöin saadaan 1,72 g jäännös-30 tä, joka sekoitetaan 150 ml:aan 95 % etanolia ja sitä käsitellään 9 g:lla yhdistettä ΝβΒΗφ Kolmen tunnin kuluttua seos laimennetaan NH4Cl-liuoksella ja tuote uute- 14 taan etyyliasetaatilla. Sitten toteutetaan kromatografinen käsittely silikageelin avulla, eluoiden heksaanin ja etyyliasetaatin 7:3-seoksella, minkä jälkeen saadaan 800 mg yhdistettä (2b) (R3 = OH, R4 = H, R5 = O-TES).
5 Esimerkki 5. 1 l,12-dihydro-7-TES-bakkatiini ΠΙ:η (2b, R3 = OH, R4 = H, R5 = O-TES) ja 11,12-dihydrobakkatiini ΠΙ:η (2b, R3 = O Ac, R4 = H, R5 = OH) valmistus 500 mg 10-deasetyyli-l 1,12-dihydro-7-trietyylisilyylibakkatiini III:ta (2b, R3 = OH, R4 = H, R5 = O-TES) saatetaan reagoimaan vedettömässä pyridiinissä asetyyliklori-10 din kolmen ekvivalentin kanssa 0 °C:ssa 6 tunnin ajan. Reaktioseos laimennetaan vedellä ja se uutetaan metyleenikloiidilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytetään asetonin ja heksaanin seoksesta. 510 mg ll,12-dihydro-7-TES-bak-katiini III:sta saadaan. M+ m/z 702 III. Tämä tuote Luotetaan metanoliin ja sitä käsitellään laimealla HCl-liuoksella täydellisen desilyloitumisen toteuttamiseksi. Reak-15 tioseos laimennetaan vedellä, se uutetaan etyyliasetaatilla ja kiteytetään metanolin vesiliuoksesta. Tällä tavalla saadaan 400 mg 11,12-dihydrobakkatiini Hirtä, M+ m/z 588.
Esimerkki 6. 13 -[(2R,3 S)-3-fenyyli-2-hydroksi-3 -tert.-butoksikarbonyyliamino- 20 propanoyyli]-l 1,12-dihydrobakkatiini Hirn (Ib, Rt = Ph, R2 = tBuO, R3 = OAc, R4 = H) valmistus 500 mg 11,12-dihydrobakkatiini Hirtä (2b, R3 = OAc, R4 = H, R5 = O-TES) liuotetaan 20 mlraan tolueenia, ja siihen liuotetaan edelleen 0,45 g (4S,5R)-N-tert.-butoksi-25 karbonyyli-2,2-dimetyylifenyyli-5-oksatsolidiinikarboksyylihappoa, disykloheksyy-likarbodi-imidiä (1,03 ekvivalenttia) sekä N,N-dimetyyhaminopyridiiniä (0,2 ek-viv.) 80 °Crssa 2 tunniksi. Reaktioseos pestään vedellä siten, että reagenssiylimäärä saadaan poistetuksi, sitten se haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä käsitellään metanolilla, joka sisältää 1 % muurahaishappoa, 4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Metanoli-30 liuos laimennetaan vedellä, se neutraloidaan ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi väkevöidään kuiviin ja jäännöstä käsitellään liuoksella, joka sisältää 1,5 ekviv.
15 di-tert.-butyylikarbonaattia ja natriumbikarbonaattia 15 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseos laimennetaan vedellä, se uutetaan etyyliasetaatilla ja heteroasetaattifaasi väkevöidään kuiviin. Jäännös sekoitetaan ldoorivetyhapolla happamaksi tehtyyn metanoliin desilyloinnin viemiseksi loppuun. Sitten liuos laimennetaan vedellä ja se 5 uutetaan etyyliasetaatilla. Jäännös, joka saadaan haihduttamalla heteroasetaattifaasi kuiviin, käsitellään kromatografisesti silikageelillä, jota eluoidaan asetonin ja hek-saanin l:l-seoksella reaktion epäpuhtauksien poistamiseksi. Tällä tavalla saadaan 580 mg tuotetta, M+ m/z 851.
10 Esimerkki 7. 13-[(2R,3 S)-3 -bentsoyyliamino-3 -fenyyli-2-hydroksipropanoyyli] - 11,12-dihydrobakkatiini III:n (lb, Ri = R2 = Ph, R3 = OAc, R4 = H) valmistus 500 mg 1 l,12-dihydro-7-TES-bakkatiinia (2b, R3 = OAc, R4 = H, R5 = O-TES) liuotetaan 20 niliaan tolueenia, ja siihen liuotetaan edelleen 1,5 g (4S,5R)-N-bentsoyyli-15 2,2-dimetyyli-4-fenyyli-5-oksatsolidiinikarboksyylihappoa, disykloheksyylikarbodi-imidiä (1,03 ekvivalenttia) sekäN,N-dimetyyHaminopyridiiniä (0,2 ekviv.) 80 °C:ssa 2 tunniksi. Reaktioseos pestään vedellä siten, että reagenssiylimäärä saadaan poistetuksi, sitten se haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä käsitellään metanolilla, joka sisältää 1 % muurahaishappoa, 4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Metanoliliuos laimenne-20 taan vedellä, se neutraloidaan ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi väkevöidään kuiviin ja jäännös sekoitetaan ldoorivetyhapolla happamaksi tehtyyn me-tanoliin desilyloinnin viemiseksi loppuun. Sitten liuos laimennetaan vedellä ja se uutetaan etyyliasetaatilla. Jäännös, joka saadaan haihduttamalla heteroasetaattifaasi kuiviin, käsitellään kromatografisesti silikageelillä, jota eluoidaan asetonin ja hek-25 saanin l:l-seoksella reaktion epäpuhtauksien poistamiseksi. Tällä tavalla saadaan 530 mg tuotetta, M+ m/z 855.
Esimerkki 8. 13-[(2R,3S)-3-fenyyli-2-hydroksi-3-tert.-butoksikarbonyyliamino-propanoyyli]-10-epi-10-deasetyylibakkatiini Ulin (la, Ri = Ph, R2 = tBuO, R3 = H, 30 R4 = OH) valmistus 16 500 mg 10-deasetyyli-10-epibakkatiini HI:ta (2a, R3=H, R4=Rs= OH) liuotetaan 15 ml:aan vedetöntä pyridiiniä ja liuosta käsitellään 5 minuuttia 80 °C:ssa kolmella ekvivalentilla trikloorietoksikarbonyylikloridia (TROC-C1), minkä jälkeen seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan. 1 ml metanolia lisätään TROC-Cl-ylimäärän hajottami-5 seksi. Tämä liuos laimennetaan jäävedellä ja se uutetaan kloroformilla, orgaaninen faasi pestään kloorivetyhapon laimealla liuoksella. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä käsitellään huoneen lämpötilassa 24 tuntia tolueeniliuoksella, joka sisältää kolme ekvivalenttia (4S,5R)-N-tert.-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-5-oksatsolidiinikarboksyylihappoa, 3 ekvivalenttia disykloheksyylikarbodi-10 imidiä sekä 0,2 ekvivalenttia Ν,Ν-dimetyyliaminopyridiiniä. Reaktioseos pestään vedellä ja orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös sekoitetaan me-tanoliin ja sitä käsitellään yhdellä ekvivalentilla p-tolueenisulfonihappoa 48 tunnin ajan, sitten seos laimennetaan vedellä ja se uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi haihdutetaan tyhjössä ja jäännös sekoitetaan 200 ml:aan etikkahapon ja etyy-15 liasetaatin l:l-seosta ja sitä käsitellään 3 tunnin ajan 30 °C:ssa 11 ekvivalentilla sinkkijauhetta. Kiinteä materiaali poistetaan suodattamalla ja liuos laimennetaan vedellä, uutetaan etyyliasetaatilla ja käsitellään kromatografisesti silikageelillä, jota eluoidaan etyyliasetaatin ja heksaanin l:4-seoksella. Tällä tavalla saadaan 512 mg tuotetta (la), M+ m/z 807.
20
Esimerkki 9. 7,9-ditrietyylisilyyli-C-seko-10-deasetyylibakkatiini III:n valmistus
Liuokseen, joka sisältää yhdistettä (5) (200 mg, 0,37 mmol) vedettömässä dimetyyli-formamidissa (DMF) (5 ml), lisätään imidatsolia (75 mg, 1,11 mmol, 3 mooliekviv.) 25 ja trietyylisilyylikloridia (TES) (186 ml, 167,3 mg, 1,11 mmol, 3 mooliekviv.) j a tätä reaktioseosta sekoitetaan 10 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktio tarkastetaan TLC-menetelmällä (3:7 heksaani: etyyliasetaatti, lähtöaineen Rf on 0,10, tuotteen Rf on 0,80). Reaktio pysäytetään lisäämällä vettä ja tuotetta Celite®, ja sakka poistetaan suodattamalla ja se pestään vedellä DMF:n poistamiseksi, sitten CHCbilla tuotteen 30 poistamiseksi. Pylväskromatografisen (9:1 heksaani:etyyliasetaatti -seoksella si- 17 lanolin eluoirniseksi, sitten 6:4 heksaanhetyyliasetaatti -seoksella tuotteen eluoimi-seksi) puhdistuksen jälkeen saatiin 146 mg otsikon mukaista yhdistettä (51 %).
Esimerkki 10. 13-[(2R,3S)-3-fenyyh-2-hydroksi-3-tert.-butoksikarbonyyliamino- 5 propanoyyli]-C-seko-10-deasetyylibakkatiini ΠΙ:η (5a, Ri = Ph, R2 = tBuO) valmistus
Liuokseen, joka sisältää esimerkissä 9 saatua tuotetta (126 mg, 0,16 mmol) vedettömässä tolueenissa (5 ml), lisätään 67,5 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä (0,327 10 mmol, 2 mooliekviv.), 105 mg (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoksifenyyli)-4-fenyyli-5-oksatsolidiinikarboksyylihappoa (0,327 mmol, 2 mooliekviv.) sekä 5 mg 4-dimetyy-liaminopyridiiniä. Tätä seosta kuumennetaan 60 °C:ssa 24 tuntia ja se laimennetaan yhdisteen NaHCC>3 kylläisellä vesiliuoksella ja etyyliasetaatilla. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti (8:2 heksaanketyyliasetaatti), jolloin saadaan 175 mg 15 13-esteriä (95 %). Jäännös sekoitetaan 50 mkaan metanoli/HCl-seosta (0,01 %) ja reaktioseos jätetään huoneen lämpötilaan 1 tunniksi. Liuos tehdään emäksiseksi siten, että pH-arvoksi saadaan 5 ja se väkevöidään kuiviin tyhjössä. Jäännös käsitellään kromatografisesti silikageelipylväällä, jota eluoidaan metyleenildoridin ja me-tanolin 98:2-seoksella. Etyyliasetaatista kiteyttämisen jälkeen saadaan 85 mg otsikon 20 mukaista yhdistettä.
Esimerkki 11. 13-[(2R,3S)-3-isobutyyh-2-hydroksi-3-kaproyyliamino-propanoyy-li]-C-seko-10-deasetyylibakkatiini ΙΠ:η (5a, Ri = isobutyyli, R2 = pentyyli) valmistus 25 Liuokseen, joka sisältää esimerkissä 9 saatua tuotetta (126 mg, 0,16 mmol) vedettömässä tolueenissa (5 ml), lisätään 67,5 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä (0,327 mmol, 2 mooliekviv.), 140 mg (4S,5R)-N-kaproyyli-2-(2,4-dimetoksife-nyyli)-4-isobutyyli-5-oksatsolidiinikarboksyylihappoa (0,327 mmol, 2 mooliekviv.) sekä 5 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Tätä seosta kuumennetaan 60 °C:ssa 30 24 tuntia ja se laimennetaan yhdisteen NaHCCh kylläisellä vesiliuoksella ja etyy liasetaatilla. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti (8:2 heksaani: etyyli- 18 asetaatti), jolloin saadaan 175 mg 13-esteriä (95 %). Jäännös sekoitetaan 50 ml:aan metanoli/HCl-seosta (0,01 %) ja reaktioseos jätetään huoneen lämpötilaan 1 tunniksi. Liuos tehdään emäksiseksi siten, että pH-arvoksi saadaan 5, ja se vä-kevöidään kuiviin tyhjössä. Jäännös käsitellään kromatografisesti silikageelipyl-5 väällä, jota eluoidaan metyleenikloridin ja metanolin 98:2-seoksella. Etyyliasetaatista kiteyttämisen jälkeen saadaan 88 mg otsikon mukaista yhdistettä.
Claims (13)
1. Yhdiste, joka on 13-[(2R,3 S)-3 -fenyyli-2-hydroksi-3 -tert.-butoksikarbonyyliami-no-propanoyylij-lO-epi-lO-deasetyylibakkatiim lilja jolla on kaava (la) V V7 R^cjNH o hv )^ruy /0H 3/ ÖH OH -Y -ti (la) missä Ri = fenyyli, R2 = tert.-butoksi, R3 = H, R4 = OH.
2, Yhdiste, joka on 13-[(2R,3S)-3-fenyyli-2-hydroksi-3-tert,-butoksikarbonyyliarni-10 no-propanoyyli]-l 1,12-dihydrobakkatiini Eija jolla on kaava (Ib) \V Vv 7\i k (lb) missä Ri = fenyyli, R2 = tert.-butoksi, R3 = asetoksi ja R4 = H. 20
3. Menetelmä patenttivaatimusten 1 ja 2 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa menetelmässä syntonit, joilla on kaava (2) Hy/iFyii 9V/5 Hei Jr 7 n l—* (2) 5 missä: kun 11,12-asemassa on läsnä olefiininen kaksoissidos, niin tällöin R3 on vety, R4 ja Rs ovat hydroksi-, C2-8-asyylioksi-, alkyylisilyylioksi- tai 2,2,2-trikloorietoksikar-bonyylioksiryhmä; kun 11,12-asemassa ei ole läsnä olefiinista kaksoissidosta, niin tällöin 12-aseman 10 metyyli on α-orientoitunut, R4 on vety, R3 ja R5 ovat hydroksi-, C2-8-asyylioksi-, alkyylisilyylioksi- tai 2,2,2-trikloorietoksikarbonyylioksiryhmä; esteröidään tunnettujen menetelmien mukaisesti sopivalla tavalla aktivoidulla ja/tai suojatuilla isoseriinijohdannaisilla, jolloin 13-asemaan saadaan asyyliryhmä R.CONH O OH 15 (missä Ri ja R2 ovat patenttivaatimuksissa 1 ja 2 esitettyjen määritelmien mukaisia), minkä jälkeen suojaavat ryhmät poistetaan tunnetuilla menetelmillä. 21
4. Välituotteena toimiva yhdiste, jolla on kaava (2) / *3 R Λ V ^R4 X> ην/^ΓΓ'11 \/ /s Hö' ViJi 3/ \ Ph—^ Ac°L-_-,P (2) missä: 5 kun 11,12-asemassa on läsnä olefiininen kaksoissidos, niin tällöin R3 on vety, R4 ja R5 ovat hydroksi-, C2-8-asyylioksi-, alkyylisilyylioksi- tai 2,2,2-trikloorietoksikarbo-nyylioksiryhmä; kun 11,12-asemassa ei ole läsnä olefiinista kaksoissidosta, niin tällöin 12-aseman metyyli on α-orientoitunut, R4 on vety, R3 ja R5 ovat hydroksi-, C2-s-asyylioksi-, 10 alkyylisilyylioksi- tai 2,2,2-triMoorietoksikarbonyylioksiryhmä.
5. Välituotteena toimiva yhdiste, jolla on kaava (5) v-/ i Γ --°H HC^ '—tS-< 0H Ö d f Ή » (5) 22
6. Puolisynteettinen sekotaksaani, jolla on kaava 5a -J OH R2CONH \ OH i --{ -\^P· (5a) 5 missä: Ri ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat Ci_2o-alkyyli-, C2-8-al-kenyyli-, aryyli- tai heteroaryyliryhmä; R2 voi olla myös tert.-butoksiryhmä.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen yhdiste, joka on 13-[(2R,3 S)-3 -fenyyli-2-hydrok-10 si-3-tert.-butoksikarbonyyliamino-propanoyyli]-C-seko-l O-deasetyylibakkatiini ΠΙ ja jolla on kaava 5a -·/ OH f^CONH \\ / OH <^H i ---{ "H P missä Ri = fenyyli, R2 - tert.-butoksi. 23
8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen yhdiste, joka on 13-[(2R,3S)-3-isobutyyli-2-hydroksi-3 -kaproyyliamino-propanoyyli] -C-seko-10-deasetyylibakkatiini III, j olla on kaava 5a, jossa Ri = isobutyyli, R2 = pentyyli.
9. Menetelmä patenttivaatimuksen 6 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa menetelmässä kaavan 5 j r ---^ OH H</ Y-) OH 0 d J-V f pk-—/ /__0 Fh-\ tsr (5) mukainen yhdiste esteröidään tavanomaisten menetelmien mukaisesti iso-10 seriiniketjusta sopivalla tavalla aktivoiduilla ja/tai suojatuilla johdannaisilla, jolloin 13-asemaan saadaan asyyliryhmä ft COHH O oa (missä Ri ja R2 ovat patenttivaatimuksessa 6 esitettyjen määritelmien mukaisia), minkä jälkeen suojaavat ryhmät poistetaan tavanomaisilla menetelmillä. 15
10. Farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät patenttivaatimusten 1 - 2 ja 6 - 8 mukaisia taksaaneja. 24
11. Patenttivaatimuksen 10 mukaiset farmaseuttiset koostumukset, joilla on kasvaimia toijuvaa vaikutusta.
12. Patenttivaatimusten 1 — 2 ja 6 - 8 mukaisten taksaanien käyttö syövän hoidossa käyttökelpoisten lääkkeiden valmistamiseksi.
13. Patenttivaatimuksen 6 mukaisten taksaanien, joissa R.2 on alkyyli- tai alkenyyli-ryhmä, käyttö sellaisten lääkkeiden valmistamiseksi, joita voidaan käyttää syövän 10 hoitamiseksi sydänsairaissa potilaissa. 25
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI941592A IT1274356B (it) | 1994-07-26 | 1994-07-26 | Tassani semisintetici odtati di attivita' antitumorale |
ITMI941592 | 1994-07-26 | ||
ITRM950413 | 1995-06-19 | ||
IT95RM000413A IT1278108B1 (it) | 1995-06-19 | 1995-06-19 | Secotassani dotati di attivita' antitumorale. |
EP9502896 | 1995-07-21 | ||
PCT/EP1995/002896 WO1996003394A1 (en) | 1994-07-26 | 1995-07-21 | Semi-synthetic taxanes with anti-tumoural activity |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI970271A0 FI970271A0 (fi) | 1997-01-23 |
FI970271A FI970271A (fi) | 1997-03-19 |
FI120398B true FI120398B (fi) | 2009-10-15 |
Family
ID=26331178
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI970271A FI120398B (fi) | 1994-07-26 | 1997-01-23 | Puolisynteettiset taksaanit, joilla on kasvaimia torjuvaa vaikutusta, sekä niiden valmistusmenetelmät, välituotteet ja farmaseuttiset koostumukset |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5756776A (fi) |
EP (1) | EP0773938B1 (fi) |
JP (1) | JP2986550B2 (fi) |
KR (1) | KR100220490B1 (fi) |
CN (4) | CN1073105C (fi) |
AT (1) | ATE176464T1 (fi) |
AU (1) | AU684218B2 (fi) |
BG (1) | BG62851B1 (fi) |
CA (1) | CA2195844C (fi) |
CZ (1) | CZ293076B6 (fi) |
DE (1) | DE69507702T2 (fi) |
DK (1) | DK0773938T3 (fi) |
ES (1) | ES2126919T3 (fi) |
FI (1) | FI120398B (fi) |
GR (1) | GR3029309T3 (fi) |
HK (1) | HK1011687A1 (fi) |
HU (1) | HU222496B1 (fi) |
NO (1) | NO315116B1 (fi) |
PL (1) | PL187579B1 (fi) |
RO (2) | RO115875B1 (fi) |
RU (1) | RU2134688C1 (fi) |
SI (1) | SI9520078B (fi) |
SK (1) | SK281526B6 (fi) |
WO (1) | WO1996003394A1 (fi) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6107332A (en) | 1995-09-12 | 2000-08-22 | The Liposome Company, Inc. | Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives |
US6395770B1 (en) * | 1995-10-26 | 2002-05-28 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method and compositions for administering taxanes orally to human patients |
FR2745814B1 (fr) * | 1996-03-06 | 1998-04-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
EP0868422A1 (de) * | 1996-09-24 | 1998-10-07 | Marigen S.A. | Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit antitumoral und antiviral wirksamen estern von baccatin-iii-verbindungen |
US5773464A (en) * | 1996-09-30 | 1998-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | C-10 epoxy taxanes |
US5977386A (en) * | 1996-12-24 | 1999-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-thio-substituted paclitaxels |
US5902822A (en) * | 1997-02-28 | 1999-05-11 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-methylthiooxomethyl and 7-methylthiodioxomethyl paclitaxels |
US5912264A (en) * | 1997-03-03 | 1999-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels |
US6017935A (en) * | 1997-04-24 | 2000-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-sulfur substituted paclitaxels |
BR9809694A (pt) * | 1997-05-27 | 2000-10-03 | Baker Norton Pharma | Processo e composição para administração de taxanos oralmente a pacientes humanos |
IT1308636B1 (it) * | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii. |
AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
IT1317731B1 (it) * | 2000-01-18 | 2003-07-15 | Indena Spa | Tassani semisintetici con attivita' antitumorale ed antiangiogenetica. |
US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
EP1129991A1 (de) * | 2000-03-02 | 2001-09-05 | Degussa AG | Verfahren zur Herstellung eines titanhaltigen Zeolithen |
US7064980B2 (en) * | 2003-09-17 | 2006-06-20 | Sandisk Corporation | Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation |
HN2005000054A (es) * | 2004-02-13 | 2009-02-18 | Florida State University Foundation Inc | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
CA2597682A1 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions |
ITMI20050415A1 (it) * | 2005-03-15 | 2006-09-16 | Indena Spa | Derivati tassanici semi-sintetici ad attivita' antitumorale |
ITMI20062479A1 (it) * | 2006-12-21 | 2008-06-22 | Indena Spa | Processo per la preparazione di secotassani |
EP2183234A4 (en) * | 2007-08-22 | 2012-02-29 | Canada Inc 6570763 | PROCESS FOR CONVERTING 9-DIHYDRO-13-ACETYLBACCATIN III IN DOCETAXEL OR PACLITAXEL |
EP2276755A4 (en) * | 2008-03-31 | 2011-05-04 | Univ Florida State Res Found | C (10) -ETHYESTER- AND C (10) -CYCLOPROPYLESTER-SUBSTITUTED TAXANES |
EP2331140B1 (en) | 2008-08-11 | 2018-07-04 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric alkanoate conjugates |
WO2012088391A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Non-ring hydroxy substituted taxanes and methods for synthesizing the same |
WO2012088445A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
US20130331443A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-12-12 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
WO2012088433A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
KR930702323A (ko) * | 1991-07-17 | 1993-09-08 | 하지메 나까가와 | 항종양 활성을 가진 화합물(nsc-lsc1) 및 그의 제조방법 |
US5399726A (en) * | 1993-01-29 | 1995-03-21 | Florida State University | Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups |
FR2688499B1 (fr) * | 1992-03-10 | 1994-05-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de la beta-phenylisoserine et de ses analogues. |
US5200534A (en) * | 1992-03-13 | 1993-04-06 | University Of Florida | Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol |
-
1995
- 1995-07-21 DK DK95927699T patent/DK0773938T3/da active
- 1995-07-21 KR KR1019970700442A patent/KR100220490B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 CZ CZ1997199A patent/CZ293076B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 DE DE69507702T patent/DE69507702T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 JP JP8505456A patent/JP2986550B2/ja not_active Ceased
- 1995-07-21 CN CN95194333A patent/CN1073105C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-21 HU HU9700206A patent/HU222496B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 AU AU31641/95A patent/AU684218B2/en not_active Ceased
- 1995-07-21 AT AT95927699T patent/ATE176464T1/de active
- 1995-07-21 PL PL95318289A patent/PL187579B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 RO RO97-00125A patent/RO115875B1/ro unknown
- 1995-07-21 RU RU97102722A patent/RU2134688C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 SI SI9520078A patent/SI9520078B/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 RO ROA200000502A patent/RO116549B1/ro unknown
- 1995-07-21 CA CA002195844A patent/CA2195844C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-21 ES ES95927699T patent/ES2126919T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 WO PCT/EP1995/002896 patent/WO1996003394A1/en active IP Right Grant
- 1995-07-21 EP EP95927699A patent/EP0773938B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 SK SK100-97A patent/SK281526B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-07-24 US US08/505,924 patent/US5756776A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-23 BG BG101165A patent/BG62851B1/bg unknown
- 1997-01-23 FI FI970271A patent/FI120398B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-01-23 NO NO19970296A patent/NO315116B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-07 HK HK98112903A patent/HK1011687A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-09 GR GR990400393T patent/GR3029309T3/el unknown
-
2000
- 2000-09-29 CN CN00129056A patent/CN1128795C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 CN CN00129054A patent/CN1120161C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 CN CN00129055A patent/CN1130356C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI120398B (fi) | Puolisynteettiset taksaanit, joilla on kasvaimia torjuvaa vaikutusta, sekä niiden valmistusmenetelmät, välituotteet ja farmaseuttiset koostumukset | |
FI109904B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 14-b-hydroksi-10-asetyylibakkatiini-III:n ja sen johdannaisten valmistamiseksi | |
RU2119485C1 (ru) | Производные таксана ш, способы их получения и фармацевтическая композиция | |
JP2011046744A (ja) | 10−デアセチルバッカチンIIIおよび10−デアセチル14β−ヒドロキシバッカチンIII誘導体類、それらの調製方法およびそれらを含む医薬製剤 | |
Zhou et al. | Antitumor agents. 144. New. gamma.-lactone ring-modified arylamino etoposide analogs as inhibitors of human DNA topoisomerase II | |
RU2168513C2 (ru) | Производные таксана, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
WO1999033462A9 (en) | 2-aroyl-4-acyl paclitaxel (taxol) analogs | |
US20020045771A1 (en) | Family of canadensol taxanes, the semi-synthetic preparation and therapeutic use thereof | |
GB2289277A (en) | Taxane derivatives | |
AU2007204520A1 (en) | Taxol derivatives with antitumor activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Patent granted |
Ref document number: 120398 Country of ref document: FI |
|
MM | Patent lapsed |