BG62851B1

BG62851B1 - Полусинтетични таксани с противотуморно действие, метод за получаване и приложението им

Info

Publication number: BG62851B1
Application number: BG101165A
Authority: BG
Inventors: Ezio Bombardelli; Paolo De Bellis; Bruno Gabetta
Original assignee: Indena S.P.A.
Priority date: 1994-07-26
Filing date: 1997-01-23
Publication date: 2000-09-29
Also published as: CN1130356C; KR100220490B1; CN1332163A; BG101165A; DE69507702D1; CN1308072A; DK0773938T3; NO315116B1; AU3164195A; HU222496B1; JP2986550B2; PL318289A1; EP0773938B1; US5756776A; GR3029309T3; JPH09512827A; DE69507702T2; WO1996003394A1; CZ293076B6; SK10097A3

Description

(54) ПОЛУСИНТЕТИЧНИ ТАКСАНИ С ПРОТИВОТУМОРНО ДЕЙСТВИЕ, МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕТО И ПРИЛОЖЕНИЕТО ИМ (57) Изобретението се отнася до нови производни, получени чрез окисление и стереоспецифична редукция на 10-диацетилбакатин III и последваща естерификация с изостеринова верига с различни заместители, при което се получават аналози на таксол. Тези съединения имат цитотоксично и противотуморно действие и в съответна лекарствена форма могат да се прилагат инжекционно и/или орално.

претенции (54) ПОЛУСИНТЕТИЧНИ ТАКСАНИ С ПРОТИВОТУМОРНО ДЕЙСТВИЕ, МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ И ПРИЛОЖЕНИЕТО ИМ

Област на техниката

Дитерпени с таксанов скелет, особено таксол, са известни с това, че имат противотуморно действие спрямо редица тумори при човека. Използването на тези лекарства, обаче, особено на таксол, включва някои недостатъци, дължащи се на нежелани странични ефекти. Поради тази причина и откакто тези противотуморни лечения предизвикват резистентност, получаването на нови молекули, чието приложение намалява проблемите, наблюдавани при клинично приложение, представлява интерес.

Предшестващо състояние на техниката

В патент на WO 93/02067 (Nippon Steel) се описва 10- ацетилтаксол, екстрахиран от глутен от различни видове Taxus, имащ значителен цитотоксичен ефект.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до нови производни с таксанов скелет, получени чрез полусинтез и имащи силно противотуморно действие. Производните съгласно изобретението имат формула

Те могат да се разделят на две групи:

а) таксанови производни, съдържащи двойна олефинова връзка в 11,12-позиция и хидрокси- или ацилоксигрупа в ΙΟα-позиция (таксани с формула 1а);

(la) (R3 = Н; R4 = ОН или ацилокси)

б) таксанови производни, съдържащи проста връзка между въглеродните атоми в 11-та и 12-та позиция (метиловата група в 12-та позиция е α-ориентирана) и хидрокси- или ацилоксигрупа-в позиция 10β (таксани с формула 16).

В таксани с обща формула (1) Rj и Rg. които могат да бъдат еднакви или различни, представляВат СрО-алкил. Сз-Су-алкенил, арил (предимно фенил) или хетероарил' R2 може да бъде и третбутокси.

В съединения с формула (la) R3 означава водород, a R4 хидрокси или Сд-С^-ацилокси.

В съединения с формула (16) R3 означава хидрокси или Сз-Сдацилокси, a R4 - водород.

Таксани с формула (1) се получават чрез естерификация в 13-та позиция на новите синтони с формула (2), като се използВат подходящо активирани изосериноВи вериги като ацилиращи реагенти съгласно публикациите В литературата за полусинтез на таксол и неговите аналози (виж, например, ЕР-А- 400971, 1992 Fr. Dem. 86, 10400; Е. Didier at al., Tetrahedron Letters, 35. 2349, 1994; E. Didier at al., също там 35, 3063, 1994).

Във формула (2)

ако съществува двойна олефинова връзка в 11,12-позиция, R3 е водороден атом, R4 и R5 означават хидрокси, Cg-Cs-ацилокси, алкилсилилокси или 2,2,2-трихлороетоксикарбонилокси;а, ако не съществува двойна олефинова връзка в 11,12-позиция, метиловата група в 12-та позиция е «.-ориентирана, R4 е водороден атом, R3 u R5 представляват хидрокси, СА-Сч-ацилокси, алкилсилилокси или 2,2,2-трихлороетоксикарбонилокси.

По-специално синтони с формула (2а) се използват за синтеза на новите таксани с формула (1а). От друга страна. синтони с формула (26) се използват за синтеза на новите таксани с формула (16).

В синтони (2а) съществува двойна връзка в 11,12-позиция, а в Юа-позиция има Со-С^-ацилоксигрупа или евентуално защитена хидроксигрупа. Следователно в синтони (2а) R3 представлява водород, R4 и R5 са хидрокси, ацилокси, алкилсилилокси (напр. триетилсилилокси, O-TES) или 2,2,2-трихлороетоксикарбонилокси (О-СО-О-СН₂СС1₃, O-TROC).

В синтони (26) въглеродните атоми в 11-та и 12-та позиция са свързани чрез проста връзка, метиловата група в 12-та позиция е а ориентирана, а в ΙΟα-позиция има ацилоксигрупа или евентуално защитена хидроксигрупа. Следователно в синтони (26) R4 представлява водород, R3 и R5 са хидрокси, ацилокси, алкилсилилокси (напр. триетилсилилокси, O-TES) или 2,2,2-трихлороетоксикарбонилокси (О-СО-О-СН₂СС1₃, O-TROC).

След естерифициране в 13-та позиция на синтоните (2) с изосеринова верига защитните групи се отстраняват по обичайните методи, известни в литературата, при което се получават новите таксани с формула (1).

10-Деацетилбакатин Ш (3), който може да се изолира от листата на Taxus Baccata (G. Chauviere et coll., C.R. Acad. Sc. Ser. Ill, 293; 591 [1981]), служи като единственото изходно вещество за получаването на синтони (2а) и (26).

Синтони с формула (2а), които са известни от литературата, се получават (схема 1) от (3) чрез окисление в 10-та позиция с меден(П) ацетат, при което се получава дикетон (4), и последваща редукция с натриеВ борохидрид в присъствие на цериеВи(1П) соли.

Полученият продукт (2а, R₃ = Н, R4 = R5 = ОН), който представлява епимерът на (3) в 10-та позиция, е подходящо защитен в 7-ма и 10-та позиции и се използва за синтеза на таксани (1а).

Си(ОАс)₂

---------->

NaBH₄

----k 2a ( R_S=R R₄=R_S=OH)

CeCl₅

Новият секотаксан (5) се получава като страничен продукт на реакцията, дадена в схема 1.

Секотаксан (5) може да се използва за синтеза на други таксани с потенциално противотуморно действие.

Настоящото изобретение се отнася и до нови производни със секотаксанов скелет, получени чрез полусинтез и притежаващи силно противотуморно действие. Тези производни имат формула (5а)

5а където:

R1 u R2, които могат да бъдат еднакви или различни, означават С(Сзо-алкил, Сз-Сд-алкенил, арил (предимно фенил) или хетероарил. R2 може да означава и трет-бутокси.

Таксани с формула (5а) се получават чрез естерификация на съединение с формула (5) в позиция 13, използвайки подходящи активирани изосеринови вериги като ацилиращи реагенти, както се съобщава в литературата за полусинтеза на таксол и негови аналози (виж например ЕР-А- 400,971; E=Didier et al., Tetrahedron Letters 35, 2349, 1994; E.Didier at al., също там 35, 3063, 1994). Хидроксигрупите на съединение (5) могат да бъдат евентуално защитени с подходящи защитни групи чрез обичайните методи.

След естерификацията на съединение (5) в 13-та позиция с изосериновата верига защитните групи се отстраняват по обичайните методи, известни от литературата, при което се получават секотаксани с формула (5а).

Синтони с формула (26), които в литературата не са известни, се получават също от 10-деацетилбакатин III (3) (схема 2). Беше открито, че чрез окисление на (3) с т-хлоропербензоена киселина (МСРВА) се получава съответното 13-кетопроизводно (6). След защитаване на хидроксилната група в 7-ма позиция с триетилсилилов хлорид (TESC1), редукцията на (6) с натриев борохидрид в присъствие на цериеви(Ш) соли води до получаването на синтони (26) (R₃ = OH, R4 = Н, R5 = О-TES), които могат да се използват за синтеза на таксани с формула (16). а-Ориентацията на метиловата група в 12-та позиция в синтони (26) се установява чрез задълбочени изследвания, като се използва ядрено-магнитен резонанс.

Схема 2.

Продуктите на настоящото изобретение бяха изпитани за цитотоксичното им действие върху различни туморни клетъчни линии, като тяхното действие беше сравнявано с това на таксол. Таблица 1 показва Юзд-стойностите, сравнени с тези на таксол, на съединенията 13- [ (2R, 3 S)- 3-фенил- 2-хидрокси- 3-трет- бутоксикарбониламинопропаноил]-10-епи-10-деаиетилбакатин Ш (Та, Ri=Ph, R2=mpem-BuO, R3=H, R4=OH), 13-[(2R,3S)-3-фенил-2-хидрокси-3трет-бутоксикарбониламинопропаноил]- 10-деацетил-11,12-дихидробакатин Ш (16, R] = Ph, R2 = mpem-BuO, R3 = OH, R4 = Η), 13[(2R,3S)-3^eHUA-2-xugpokcu-3-mpem-6ymokcukap6oHUAaMUHOпропаноил]-С-секо-10-деацетилбакатин Ш (5а, R] = Ph, R2 = третВиО) и 13-[(2В^38)-3-изобутил-2-хидрокси-3-капроиламинопропаноил]С-секо-10-деацетилбакатин (5а, R] = изобутил, R2 = пентил).

Таблица IiICsq 11а таксани la (R| = Ph, R® ~ mpem-ΒυΟ, R3 = H, R4 = OH), (Ri = Ph, Ri = mpcm-BuO, Ri = Oil, Rd ~ 11) и таксол върху 6 клетъчни линии

9 д 1 и _ 9 ΡΪ £ Pi - д х: г\ II ¹¹ —1	л—1 © +1 © r-i т	1.6 ±0.2 \|	© +1 г4	3.6 ± 0.4	0.8 ±0.2	128.0 ± 6.2 j
S δ н II Г1 -+ ± Й р! н « —	т—\| г4 +1 о 40 ©	+1 00 гч	-Hi	— +1 ©ί	04 © +1 ON ON	ON ON +1 © O i © -“1 1
таксол	© сб +1 ©	© ©’ +1 сб	+1 ^Г,	© © +1 ©	© +1 ©, *T	Γ- ΟΟ E Ch ©
-rt Ф Р—4 Р-* сс Й Е υ Сц <ϋ © ©	00	ON 0-	Г-1 г-	ON Г-	ON r—	ON Γ— !
	3 г 3 © < αί 3 & £ © -г-Ч	0 ω у 44 3 и © о сч <	Ч> '1 ϋ у: ζ 3 •3 3 и лг* 0 Ζκ © rr <	'д⁴ **> δ 44 3 υ © © CN Η Д	© £ C- лг Λ 44 3 <υ © >- r- Ο	©! ?l 53 0 s J>2 Pi Г\ 3 1 r- u

Стандартни условия: субстрат RPMI 1640 + 20 mM ITEPES ± 2 тМ L-глутамин

d ю й

I d ±4 d S d д о

d Я <

«3

Н

< _ И >-» я 1© § d 2 <и g Й II н	σ) τ—, +1 ч© CO	1.3 ±0.1	2.6 ± 0.3	' 2.7 ± 0.2	1.1 ±0.2	25.4 ± 3.7
II г* & * .я о И II ι-Н	35 ± 1.2	1---------------------------------------------------------- 1.9 ±0.2	3.3 ± 0.4	3.2 ±0.3	1.5 ± 0.2	31.3 ± 4.2
таксол	57.0 ± 3.0	с<·, О +1 г— сб	5.4 ± 0.5	9Ό+ 0'9	4.3 ±0.1	; 395.0 ±8.7
време на действие ____Ch)	Q0	72	72	72	72	72
1	L1210 (миша левкимия)	А121 (човешки яйцеклетки)	r 1 и и сл i <ϋ CD 0 r C\ rt '-П <	HT-29 (човешки колон)	MCF7 (човешка гръд)	MCF7-ADR (устойчив)

Стандартни условия: субстрат RPMI 1640 + 20 тМ HEPES + 2 тМ Е-глутаммин

Съединения с различни заместители при изосериновата Верига имат подобно поВедение. Съединенията показВат изненадващи предимства пред таксол Върху клетъчните линии, резистентни към други протиВотуморни Вещества като adriamycin и cis-platinum. Различията между таксол и тези продукти са още по ясни при моделите in vivo, като атимична гола митка с имплантиран човешки тумор. Беше открито също така, че съединенията от изобретението, 6 които Бл представлява алкилоба или алкенилова група, не притежават кардиотоксично действие за разлика от таксол и неговите известни произВодни, следователно те могат да се използват предимно при кардиопатични пациенти, които не могат да се лекуват с таксол и неговите известни производни.

Съединенията от изобретението са подходящи за включване в съответни фармацевтични препарати за парентерално и орално приложение. За интравенозно приложение се използват главно смеси от полиетоксилирано рициново масло и етанол или липозомни препарати, получени с естествен фосфатидилхолин или със смеси от естествени фосфолипиди в присъствие на холестерол.

Примери за изпълнени на изобретението

Примерите, дадени по-долу ? илюстрират по-подробно изобретението:

Пример 7.

Получаване на 10-дехидро-10-деацетилбакатин III (4).

g от 10-деацетилбакатин Ш (3) се суспендират в 350 ml метанол, към който са прибавени 65 g Си(ОАс)2· Суспензията се бърка непрекъснато при стайна температура в продължение на 120 часа. Солите се филтруват, а разтворът се хроматографира върху 100 g силикагел с елуент хексан/етилацетат 6:4. Чрез кристализация от лигроин се получават 9.5 g от (4), М⁺ при m/z 542.

Пример 2.

Получаване на 10-деацетил-10-епибакатин ТТТ (2а. Из=Н, R4=R₅=OH) и С-секо-10-деацетилбакатин Ш (5).

Към разтвор на 300 mg от (4) в 5 ml метанол се прибавя 1 еквивалент СеСЦ.ЗН^О, бърка се 5 минути при стайна температура и след това се прибавя 80 mg NaBH₄. Разтворът се третира с разтвор на NH₄C1, екстрахира се с етилацетат и се хроматографира върху силикагел с елуент хексан/етилацетат 3:7. Получават се 98 mg от (2а) (М⁺ при m/z 544) и 120 mg от (5) (М⁺при m/z 546).

Ю-деацетил-Ю-епибакатин III има следния ^-NMR-спектър (CDCI3): Н2, d 5.68 J 6.8; НЗ, d 4.26 J 6.8; Н5, d 5.03 J 7.1; Н7/13. т 4.76; НЮ, br s 5.20; 10 OH, br s 3.44; Η16, s 1.14; H17, s 1.68; H18, s 2.22; H19, s 1.13; H20a. d 4.33; H20b, d 4.18; Ac, s 2.31; Bnz, br 8.12 J 8. br t 7.60 J 8, br 117.49 J 8.

Пример 3,

Получаване на Ю-деацетил-13-дехидробакатин III (6) g от мета-хлоропербензоена киселина и 1 g натриев ацетат се прибавят към суспензия от 1 g 10-деацетилбакатин Ш (3) в 100 ml СНдСЬ. Суспензията се бърка непрекъснато 120 часа при стайна температура и след това се разрежда с 5%-ен воден разтвор на КазСОз· Органичната фаза се промива с 5%-ен ИазСОз и се изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства върху силикагел с елуент хексан/етилацетат 3:7. Получават се 789 mg от (6), М⁺ при m/z 542. Пример 4,

Получаване на 10-деацетил-11,12-дихидро-7-триетилсилилбакатин III (26, R₃ = OH, R₄=H, R₅=O-TES)

1.6 g от (6) се разтварят в метиленхлорид и се смесват с 370 mg 4-диметиламинопиридин и 2.5 ml триетилсилилхлорид. След 2 часа при стайна температура реакционната смес се разрежда с метиленхлорид и се промива с вода. Органичната фаза се изпарява до сухо. Получава се 1.72 g остатък, който се разтваря в 150 ml 95%ен етанол и се третира с 9 g NaBH₄. След 3 часа сместа се разрежда с разтвор на NH4CI и се екстрахира с етилацетат. След хроматографиране върху силикагел с елуент хексан/етилацетат 7:3 се получават 800 mg от (26) (Из=ОН. R₄=H, R5=O-TES).

Пример 5,

Получаване на ll,12-guxugpo-7-TES-6akamuH Ш (26, Из=ОН, R₄=H, Ry=O-TES) и 11,12-дихидробакатин Ш (26, R3=OAc, R₄=H, R₅=OH)

500 mg 10-деацетил-11,12-дихидро-7-триетилсилилбакатин Ш (26, R3=OH. R₄=H, R5=O-TES) взаимодействат в безводен пиридин с 3 еквивалента ацетилхлорид при 0°С в продължение на 6 часа. Реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с метиленхлорид. След изпаряване на разтворителя остатъкът се кристализира от ацетон/хексан. Получава се 510 mg 11,12-дихидро7-TES-6akamuH III, М⁺ при m/z 702 Ш. Продуктът се разтваря в метанол и се третира с разредена НС1 до пълното десилилиране. Реакционната смес се разрежда с вода, екстрахира се с етилацетат и се кристализира от воден метанол. Получава се 400 mg 11,12дихидробакатин Ш, М⁺ при m/z 588.

Пример 6.

Получаване на 13-[(2R,3S)-3^eHUA-2-xugpokcu-3-mpem-6ymokciiкарбониламинопропаноил]-11,12-дихидробакатин III (16, Ri=Ph, R2=mpem-BuO, Из=ОАс, R₄=H).

500 mg 11,12-дихидробакатин HI (26, Из=ОАс, R₄=H, Rs=OTES) се разтваря в 20 ml толуен c 0.45 g (4S,5R)-N-mpem-6ymokcuкарбонил-2,2-диметилфенил-5-оксазолидинкарбоксилна киселина, дициклохексилкарбодиимид (1.03 eq) и Ν,Ν-диметиламинопиридин (0.2 eq) при 80°C в продължение на 2 часа. Реакционната смес се промива с Вода, докато се отстрани излишъкът от изходните вещества, след това се изпарява до сухо. Остатъкът се обрабдтва с метонал, който съдържа 1% мравчена киселина, в продължение на 4 часа при стайна температура. Метаноловият разтвор се разрежда с вода, неутрализира се и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се изпарява до сухо и остатъкът се смесва с разтвор на 1.5 eq дитрет-бутилкарбонат и натриев бикарбонат в 15 ml тетрахидрофуран. Реакционната смес се разрежда с вода, екстрахира се с етилацетат и хетерооцетната фаза се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в подкислен със солна киселина метанол, за да завърши десилилацията. След това разтворът се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. Остатъкът,, получен след изпаряване на хетерооцетната фаза, се хроматографира върху силикагел с елуент ацетон/хексан 1:1, за да се отстранят реакционните онечиствания. Получава се 580 mg продукт, М+ при m/z 851.

Пример 7.

Получаване на 13-[(2К,38)-3-бензоиламино-3-фенил-2-хидроксипропаноил]-11.12-дихидробакатин Ш (16, Ri=R2=Ph, R3=OAc, R₄=H).

500 mg ll,12-guxugpo-7-TES-6akamuH (26, Rj=OAc, R4=H, R5=O-TES) се разтварят в 20 ml толуен заедно c 1.5 g (4S, 5R)-Nбензоил-2,2-диметил-4-фенил-5-оксазолидинкарбоксилна киселина, дициклохексилкарбодиимид (1.03 eq) и Ν,Ν-диметиламинопиридин (0.2 eq) при 80°C в продължение на 2 часа. Реакционната смес се промива с вода, докато се отстрани излишъкът от изходните вещества, след това се изпарява до сухо. Остатъкът се обработва с метонал, който съдържа 1% мравчена киселина, в продължение на 4 часа при стайна температура. Метаноловият разтвор се разрежда с вода, неутрализира се и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се изпарява до сухо и остатъкът се разтваря в подкислен със солна киселина метанол, за да приключи десилилацията. След това разтворът се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат.

Остатъкът,, получен след изпаряване на хетерооцетната фаза, се хроматографира върху силикагел с елуент ацетон/хексан 1:1, за да се отстранят реакционните онечиствания. Получават се 530 mg продукт, М+ при m/z 855

Пример 8,

Получаване на 13-[(2К,38)-3-фенил-2-хидрокси-3-трет-бутоксикарбониламинопропаноил]-10-епи-10-деацетилбакатин III (la, R]=Ph, 1Ъ=трет-ВиО, Из=Н, R4=OH).

500 mg 10-деацетил-10-епибакатин Ш (2а, R3=H, R4=R5=OH) се разтварят в 15 ml безводен пиридин и се обработват с три еквивалента трихлороетоксикарбонилхлорид (TROC-C1) в продължение на 5 минути при 80°С и след това се охлажда до стайна температура. Прибавя се 1 ml метанол да разложи излишниятПЮСС1. Разтворът се разрежда с ледена вода и се екстрахира с хлороформ, органичната фаза се промива с разредена солна киселина. Органичната фаза се изпарява до сухо и остатъкът се обработва при стайна температура в продължение на 24 часа с толуенов разтвор, съдържащ три еквивалента (4S, 5R)-N-mpemбутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-оксазолидинкарбоксилна киселина, 3 еквивалента дииикло-хексилкарбодиимид и 0.2 еквивалента Ν,Ν-диметиламинопиридин. Реакционната смес се промива с вода и органичната фаза се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се разтваря с метанол и се обработва с един еквивалент р-толуенсулфонова киселина в продължение на 48 часа, след това се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза си изпарява под вакуум и остатъкът се разтваря в 200 ml смес оцетна киселина/етилацетат 1:1 и се обработва 3 часа при 30°С с 11 еквивалента цинк на прах. Твърдите вещества се филтруват, а разтворът се разрежда с вода, екстрахира се с етилацетат и се хроматографира върху силикагел с елуент етилацетат/хексан 1:4. Получават се 512 mg от продукта (la), М+ при m/z 807.

Пример 9,

Получаване на 7,9-дитриетилсилил-С-секо-10-деацетилбакатин III Разтвор на (5) (200 mg, 0.37 mmol) в безводен диметилформамид (DMF) (5 ml) се смесва с имидазол (75 mg, 1.11 mmol, 3 eq. mol) и триетилсилилхлорид (TES) (186 ml, 167.3 mg, 1.11 mmol, 3 eq. mol) и реакционната смес се бърка 10 минути при стайна температура. Реакцията се проверява с TLC (тънкослойна хроматография) (хексан/етилацетат 3:7, Rf на изходния материал е 0.10, Rf на продукта е 0.80). Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на вода и Celite^R, утайката се филтрува и промива с вода, за да се отстрани DMF. след това с СНСЦ, за да се извлече продуктът. След очистване с колонна хроматография (хексан/етилацетат 9:1. за да се елуира силанол, след това хексан/етилацетат 6:4, за да се елуира продуктът) се получават 146 mg от заглавното съединение (51%). Пример 10,

Получаване на 13-[(2R,3S)-3^eHUA-2-xugpokcu-3-mpem-6ymokcuкарбониламинопропаноил]-С-секо-10-деацетилбакатин III (5а. R^ = Ph. R2=mpem-BuO)

Разтвор на съединението, получено в пример 9, (126 mg. 0.16 mmol) в безводен толуен (5 ml) се смесва с 67.5 mg дициклохексилкарбодиимид (0.327 mmol, 2 mol. eq.), 105 mg (4S, 5R)151-Вос-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоксилна киселина (0.327 mmol, 2 mol eq.) u 5 mg 4-диметиламинопиридин. Сместа се загрява до 60°С в продължение на 24 часа и се разрежда с наситен воден разтвор на NaHCOy и етилацетат. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (хексан/етилацетат 8:2), при което се получават 175 mg от 13-естера (95%). Остатъкът се разтваря с 50 ml метанол/НС1 (0.01%) и реакционната смес се оставя 1 час при стайна температура. Разтворът се алкализира до pH 5 u се концентрира go сухо nog Вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с елуент метиленхлорид/метанол 98:2. След кристализация от етилацетат се получават 85 mg от заглавното съединение.

Пример 11,

Получаване на 13-[(2R,3S)-3-u3o6ymuA-2-xugpokcu-3-kanpouAаминопропаноилфС-секо-10-деацетилбакатин Ш (5а, Rj=Ph, R2=neiimuA)

Разтвор на съединението, получено в пример 9, (126 mg, 0.16 mmol) в безводен толуен (5 ml) се смесва с 67.5 mg дициклохексилкарбодиимид (0.327 mmol, 2 mol. eq.), 140 mg (4S, 5R)-N-kanpouA-2(2,4-диметоксифенил)-4-изобутил-5-оксазолидинкарбоксилна киселина (0.327 mmol, 2 mol eq.) u 5 mg 4-диметиламинопиридин. Сместа се загрява до 60°С в продължение на 24 часа и се разрежда с наситен воден разтвор на ИаНСОз и етилацетат. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (хексан-етилацетат 8:2), при което се получават 175 mg от 13-естера (95%). Остатъкът се разтваря с 50 ml метанол/HCI (0.01%) и реакционната смес се оставя 1 час при стайна температура. Разтворът се алкализира до pH 5 и се концентрира до сухо под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с елуент метиленхлорид/метанол 98:2. След кристализация от етилацетат се получават 88 mg от заглавното съединение.

Claims

1. Полусинтетичен таксан с формула (1) където:

R1 и R₂, които могат да бъдат еднакви или различни, означават CjCg-алкил, С₂-Сз-алкенил, арил или хетероарил;

Ro може да означава и трет₇бутокси;

ако съществува двойна олефинова връзка в 11,12-позиция, R3 е водороден атом, R4 означава хидрокси или Со-Сз-ацилокси;

ако не съществува двойна олефинова връзка в 11,12-позиция. метиловата група в 12-та позиция е сс-ориентирана, R3 е хидрокси или Со-Сз-ацилокси, a R4 е водород, при условие че,когато R] и R₂ са фенил и двойна връзка сварзва позиции 11 и 12, R4 не е ацетил.

2. Съединение съгласно претенция 1, 13-[(2R,3S)-3^eHUA-2- хидрокси-З-трет^бутоксикарбониламинопропаноил]- 10-епи-10деацетилбакатин Ш с формула (1а)

1а където R[ = фенил, R₂ = трет-бутокси, R₃ = Н, R4 = OH.

3. Съединение съгласно претенция 1, 13-[(2R,3S)-3^eHUA-2- хидрокси-3-трет-бутоксикарбониламинопропаноил] -11,12-дихидробакатин Ш с формула (16) където R| = фенил, R₂ = трет-бутокси, R₃ = ацетокси и R4 = Н.

4. Метод за получаване на съединения съгласно претенция 1. характеризиращ се с това, че синтони с формула (2) където _? ако съществува двойна олефинова връзка в 11,12-позиция, R₃ е водороден атом, R4 и R5 означават хидрокси, С₂-С₃-ацилокси, алкилсилилокси или 2,2,2-трихлороетоксикарбонилокси;

ако не съществува двойна олефинова връзка в 11,12-позиция, метиловата група в 12-та позиция е α,-ориентирана, R4 е водороден атом, R3 u Rs представляват хидрокси, Сз-С^-ацилокси, алкилсилилокси или 2.2.2-трихлороетоксикарбоиилокси;

се подлагат на естерификация по известни методи с подходящо активирани и/или защитени изосеринови производни, при което ациловата група се въвежда в позиция 13 където Rj и R? имат значенията, дадени в претенция 1 , и защитните групи се премахват впоследствие съгласно известни методи.

5. Междинно съединение с формула (2) където , ако съществува двойна олефинова връзка в 11,12-позиция, R; е водороден атом, R4 и R5 означават хидрокси, Сд-Сз-ацилокси, алкилсилилокси или 2,2,2-трихлороетоксикарбонилокси;

ако не съществува двойна олефинова връзка в 11,12-позииия, метиловата група в 12-та позиция е α-ориентирана, R4 е водороден

21 атом, R3 u R5 представляваш хидрокси, Сз-Сч-ацилокси, алкилсилилокси или 2,2,2-трихлороетоксикарбонилокси;

6. Междинно съединение с формула (5)

7. Полусинтетичен секотаксан с формула (5а) където,

Rj и R2, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват Сх-Сзо-алкил, Су-С§-алкенил, арил или хетероарил, R? може да означава и трет₇бутокси.

8. Съединение съгласно претенция 7, 13-[(2R,3S)-3-4eHUA-2- хидрокси-3-трет₇бутоксикарбониламинопропаноил]-С-секо-10деацетилбакатин Ш с формула 5а, където Ri е фенил, R2 β трепьбутокси.

9. Съединение съгласно претенция 7, 13-[(2R,3S)-3-U3o6ymuA-2хидрокси-3-капроила\шнопропаноил]-С-секо-10-деацетилбакатин Ш с формула 5а, където R] е изобутил, R2 е пентил.

10. Метод за получаване на съединенията съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че съединение с формула (5) се подлага на естерификация по известни методи с производни подходящо активирани и/или защитени при изосериновата верига, при което ациловата група се въвежда в 13-та позиция където R[ и R2 имат значенията, дадени в претенция 7 , и след това защитните групи се отстраняват по известни методи.

11. фармацевтични състави, характеризиращи се е това, че съдържат таксани съгласно претенции 1-3 и 7-9.

12. фармацевтични характеризиращи се действие. състави съгласно претенция 11, с това, че притежават противотуморно

13. Приложение на таксани съгласно претенции 1-3 и 7-9 за получаване на лекарства, подходящи за лечение на злокачествени тумори.

14. Приложение на таксани съгласно претенция 1 или 7, където R2 е алкил или алкенил, за получаване на лекарства, подходящи за лечение на злокачествени тумори при кардиопатични пациенти.