JP2708346B2 - バッカチンiii誘導体、その製造方法及びそれを含有する抗腫瘍剤 - Google Patents
バッカチンiii誘導体、その製造方法及びそれを含有する抗腫瘍剤Info
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Description
規なタキサン類(taxanes) 、それらの製造方法及びそれ
らを含有する抗腫瘍剤に関する。
て、R1 は、個別の場合は水素原子であり;R14は、個
別の場合は水素原子、トリ(低級アルキル)シリル基、
又は2〜9個の炭素原子を有するアルカノイル基であっ
て、該アルカノイル基は、未置換であるか、ハロゲンで
モノ、ジもしくはトリ置換されているか、あるいはフェ
ニルでモノ置換されており、該フェニルは未置換又はハ
ロゲン、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシで
モノ、ジもしくはトリ置換されている;あるいは、 R1 及びR14は、一緒になって、カルボニル基又は未置
換もしくはフェニルで置換された低級アルキリデン基で
あり; R7 及びR10の各々は、水素原子、トリ(低級アルキ
ル)シリル基、又は2〜9個の炭素原子を有するアルカ
ノイル基であって、該アルカノイル基は、未置換である
か、ハロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されている
か、あるいはフェニルでモノ置換されており、該フェニ
ルは未置換又はハロゲン、低級アルコキシもしくは低級
ハロアルコキシでモノ、ジもしくはトリ置換されてい
る;そして R13は、水素原子、トリアルキルシリル基、−COCH
(OH)CH(C6 H5)NHCOC6 H5 、−COCH
(OH)CH(C6 H5)NHCOOC(CH3)3 、又は
2〜9個の炭素原子を有するアルカノイル基であって、
該アルカノイル基は、未置換であるか、ハロゲンでモ
ノ、ジもしくはトリ置換されているか、あるいはフェニ
ルでモノ置換されており、該フェニルは未置換又はハロ
ゲン、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシでモ
ノ、ジもしくはトリ置換されている; Acはアセチル基である。ただし、アルカノイル又はト
リアルキルシリル誘導体においては、R7 、又はR10、
又はR7 及びR10、又はR7 、R10及びR14、又はR
7 、R10、R14及びR13は、同じものである。
個の炭素原子を含む一価の分枝鎖状又は直鎖状飽和炭化
水素を意味する。そのようなアルキル基の代表的なもの
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどであ
る。
テル酸素結合により分子の残りの部分と結合した低級ア
ルキル基を意味する。そのようなアルコキシ基の代表的
なものは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシ、第
三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペン
トキシ、第三級ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキ
シ、ヘプトキシ、オクトキシなどである。
〜8個の炭素原子を有する二価の分枝鎖状又は直鎖状飽
和炭化水素を意味する。そのようなアルキリデン基の代
表的なものは、メチリデン、エチリデン、プロピリデ
ン、イソプロピリデン、ブチリデン、イソブチリデン、
ペンチリデン、ネオペンチリデン、ヘキシリデン、ヘプ
チリデン、オクチリデンなどである。
オロメトキシ、トリフルオロメトキシである。
=R14=Hで示される化合物(化合物1a)は、タキス
ス(Taxus)(イチイ)属の植物材料から、特にタキスス
・ワリキアナ(Taxus wallichiana)の地上部分から、他
の化合物を実質的に含まない状態で単離しうる新規なタ
キサン類の一つである。この種の植物は、アジア、特に
ヒマラヤ山脈の断崖に広く分布している。該構造(1
a)は、NMR(1H−NMR及び13C−NMR)分析及
びX線回折分析法により、該新規なタキサンに当てはま
るものとされた。それは、抗腫瘍剤タキソール(taxol)
及びタキソテール(taxoter) の合成に使用される公知の
シンソン(synthon) である10−デアセチルバッカチン
III と比べて、14β位にさらに別のヒドロキシ基を含
んでいる。このもう一つのヒドロキシ基の存在により、
10−デアセチルバッカチンIII 自身の親水性より高い
親水性が分子にもたらされ、その結果、この種のジテル
ペン核を含む抗腫瘍薬の人体への灌流による投与に関し
て利点を有する。
なる抽出法により、植物材料から、好ましくは針葉から
単離することができる。
性溶媒のいずれか一方を用いて抽出することが可能であ
る。第一の場合(方法A)、メタノール又はエタノール
などのプロトン性溶媒を単独で又は水と組み合わせて用
いてよい。アセトンなどの中間極性非プロトン性溶媒
も、単独で又は水と混合して用いることができる。化合
物1aは、これらの溶媒を用いて植物材料から室温で抽
出される。得られた抽出物を、有機溶媒が除去されるま
で濃縮し、生じた不溶物をろ別し、次に、水不混和性溶
媒、例えば酢酸エチル又は塩素化溶媒、好ましくは塩化
メチレンを用いて処理する。化合物1aを含有する有機
抽出物を次に蒸発乾燥して、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィーで精製する。
B)、芳香族炭化水素、例えばベンゼンもしくはトルエ
ン、又は塩素化溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、1,2−ジクロロエタン、1,1,1,−トリクロ
ロエタンを用いることができる。この場合、植物材料の
抽出は、室温で又は選択した溶媒の還流温度で行う。
合物、例えば30%メタノール水溶液を用いて処理する
ことにより極性不純物から精製し、蒸発乾燥する。残留
物を、次に、方法Aを用いて得られたものと同様にし
て、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製する。
る抽出物から得られた残留物を、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより、シクロヘキサン−アセトン、塩
化メチレン−酢酸エチル又は塩化メチレン−メタノール
などの溶媒混合物を、これらの混合物の比を調節して可
能な最大量の化合物1aを単離するようにして用いて溶
出し、精製した。出発植物原料の品質により、化合物1
aは0.1〜0.01%の範囲の収率で得られた。化合
物1aを含有するクロマトグラフィー分画を、プールし
て、蒸発乾燥し、残留物をメタノール、酢酸エチル、ア
セトン又はアセトニトリルから結晶化して純粋な化合物
1aを得た。
化合物1aから製造することができる。
> 10−OH > 14−OH> 13−OHを有
するので、化合物1aからは、部分的に誘導体化された
生成物を得ることができる。
は温度と反応時間を適当に調節することにより、部分的
に誘導体化された化合物を得ることができる。
R7 、R10及びR14、又はR7 、R10、R14及びR
13が、上記において定義されたとおりの2〜9個の炭素
原子を有するアルカノイル基である化合物は、4位にア
ミノが置換したアミノピリジンの存在下好適な溶媒中
で、化合物1aもしくはその誘導体を、式R5 −COO
−CO−R5 (式中、R5 は、1〜8個の炭素原子を有
するアルキル基であって、該アルキル基は、未置換であ
るか、ハロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されている
か、又はフェニルでモノ置換されており、該フェニルは
未置換又はハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ハロ
アルコキシでモノ、ジもしくはトリ置換されている)で
示されるカルボン酸無水物又は同等の誘導体と反応させ
ることにより得ることができる。
反応混合物を還流することにより行なうことができる。
ドもしくは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−
エチルカルボジイミドなどのカルボジイミド及び4−
(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンもしくは4−(ピ
ロリジノ)ピリジンなどの触媒の存在下、塩化メチレン
又はクロロホルムなどの塩素化溶媒中で、室温又は溶媒
還流下で、化合物1a又はその誘導体を酸R5 CO2 H
を用いて処理することができる。
R7 、R10及びR14、又はR7 、R10、R14及びR13が
トリ(低級アルキル)シリル基である式(1)の化合物
は、好適な溶媒中、好適な触媒の存在下でシリル化試薬
で処理して、化合物1a又はその誘導体から得ることが
できる。例えば、ジメチルホルムアミド中、室温で、イ
ミダゾール又は4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジ
ンの2.2当量の存在下で、t−ブチルジメチルクロロ
シランを、反応させるOH基の各々につき1.1当量の
量で使用することができる。
成する式(1)の化合物は、化合物1aと好適なクロロ
ギ酸エステルを、塩基性溶媒、例えばピリジン中で反応
させて製造することができる。例えば、化合物1aをピ
リジン中で過剰量のクロロギ酸トリクロロエチルと80
℃で数分間反応させることにより、7、10、14位に
おけるヒドロキシ基の−COOCH2 CCl3 基による
アシル化物が得られる。
換基と1位のヒドロキシ基の分子内求核置換が起き、炭
酸エステル1bを生じる。
フェニル基で置換されたアルキリデン基を形成する式
(1)の誘導体は、好適に触媒化された条件下で、化合
物1aをアルデヒド類又はケトン類と反応させて製造す
ることができる。例えば、アセトン溶液中、ピリジンの
p−トルエンスルホン酸塩の存在下で、化合物1aを
2,2−ジメトキシプロパンで処理することにより、化
合物1aの14位及び1位のヒドロキシ基がその形成に
関わって環状ケトン1cが得られる。
又はその誘導体などの公知のタキサン類の抗有糸分裂(a
ntimitotic) 活性に匹敵する抗有糸分裂活性を有してお
り、生体中(in vivo) においては、抗腫瘍活性を有して
いる。
合物は脳チューブリン(Shelanski,Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 70, 765, 1973)及び培養ヒト白血球に対し
て活性を示した。本発明の化合物は、対応するバッカチ
ンIII の誘導体のチューブリンに対する活性の2倍の活
性を有している。
又は抗がん剤、ステロイド類などを始めとする治療剤と
組み合わせて、そのような治療を必要としている哺乳動
物に投与することができる。投薬の非経口ルートとして
は、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内ルートが挙げられ
る。
であるように、投薬基準は、特定の新生物、患者の状態
及び認められる反応にあわせて決定されなければならな
いが、一般に、投与量は、1日当り約10〜30mgを5
日間、又は150〜250mgを3週間ごとに1度であろ
う。現在使用されている他の医薬品と比べて毒性は低い
のであるが、毒性反応は、一日の投与量を少なくするこ
と又は前記化合物を一日おきにもしくは3日〜5日毎な
どのより長い間隔で投与することのいずれかあるいは両
方により、しばしば除くことができる。経口投与の形態
としては、単位用量当たり1〜10mgの薬を含有する錠
剤及びカプセルが挙げられる。20〜100mg/mlを含
有する等張生理食塩水溶液を非経口投与に用いることが
可能である。
るであろう。
の14−ヒドロキシ−10−デアセチル−バッカチンII
I 、化合物1a〔式(1)において、R1 =R7 =R10
=R13=R14=H〕の単離 方法A: 35℃で減圧乾燥したタキスス・ワリキアナの葉1kg
を、細かく磨砕して、室温で撹拌しながら、メタノール
3リットルずつを用いて6回抽出した。各抽出は、6時
間ずつ行った。回収した抽出物を減圧下で容積1リット
ルまで濃縮し、24時間静置し、不溶物をろ去した。ろ
液を、塩化メチレン500mlを用いて6回抽出した。回
収した有機相を、減圧下500mlまで濃縮し、得られた
溶液を、溶離剤として極性化合物が完全に除去されるま
で塩化メチレンを用いて、そして次に塩化メチレン−酢
酸エチル85:15混合物を用いて、シリカゲル300
gを入れたクロマトグラフィーカラムを通すことにより
精製し、かくして純粋な化合物1aを溶離した。回収し
た分画を減圧下濃縮して乾燥した。残留物をメタノール
7容から結晶化した。結晶化した固体をポンプろ過し、
少量のメタノールで洗浄し、40℃で減圧乾燥した。以
下の特性を有する化合物1aが800mg得られた。 m.p. 215-217℃, m/z,M + 560 。 C29H36O11の元素分析 実測値: C,62.07;H,6.53% 理論値: C, 62.13;H,6.47%
の14−ヒドロキシ−10−デアセチル−バッカチンII
I 、化合物1a〔式(1)において、R1 =R7 =R10
=R13=R14=H〕の単離 方法B: 35℃で減圧乾燥したタキスス・ワリキアナの葉1kg
を、細かく磨砕して、室温で撹拌しながら、トルエン3
リットルずつを用いて6回抽出した。各抽出は、6時間
ずつ行った。回収した抽出物を減圧下で容積500mlま
で濃縮し、20%メタノール水溶液70mlずつを用いて
3回処理した。トルエン相を減圧濃縮して乾燥し、残留
物を塩化メチレン500ml中に溶解した。得られた溶液
を、実施例1に記述したようにしてカラムクロマトグラ
フィーで精製し、純粋な化合物1aを得た。 m.p. 215-217℃。
て、R7 =R10=−COOCH2 CCl3 、R13=H、
R1 及びR14は、一緒になってCOである]の製造 化合物1a、300mg(0.53mmol)を無水ピリジン
6mlに溶解し、クロロギ酸トリクロロエチル0.49ml
(3.41mmol)を用いて80℃で5分間処理した。反
応混合物を室温まで冷却し、次にメタノールを数滴添加
して過剰の試薬を分解した。反応混合物を水で稀釈し、
塩化メチレンを用いて抽出した。有機相を分離し、稀塩
酸で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾燥し
た。残留物を、シリカゲル7gを入れたクロマトグラフ
ィーカラムに通し、1:1ヘキサン−酢酸エチル混合物
を用いて溶離して精製した。以下の特性を有する化合物
1b、295mg(59%)が得られた。 m/z,M +(C.I.MS) 955(937 + NH4 )。 C36H35O16Cl6 の元素分析 実測値:C,45.98;H,3.91;Cl,22.
67% 理論値:C,46.10;H,3.84;Cl,22.
73%
て、R7 =R10=R13=H;R14及びR1 は、一緒にな
ってC(CH3 )2 である]の製造 化合物1a、100mgをあらかじめ硫酸銅上で蒸留した
アセトン17mlに溶解し、室温で撹拌しながら、2,2
−ジメトキシプロパン7ml及びピリジンのp−トルエン
スルホン酸塩150mgで処理した。反応混合物を、次に
蒸発乾燥し、残留物を塩化メチレンで回収した。有機相
を水で洗浄してピリジニウム塩を除去し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を、溶
離液としてエチルエーテルを用いて、シリカゲル5gを
入れたクロマトグラフィーカラムを通して精製した。以
下の特性を有する化合物1c、82mg(76%)が得ら
れた。 m.p. 166-170℃; m/z,M +(C.I.MS) 618(600 + NH4 )。 C32H40O11の元素分析 実測値:C,63.89;H,6.71% 理論値:C,64.00;H,6.67%
デアセチル−7,10−ジクロロアセテートバッカチン
III [式(1)において、R1 =R13=R14=H、R7
=R10=−COCHCl2 ]の製造 化合物1a200mgを無水ピリジン3mlに溶解し、無水
ジクロロ酢酸160μl及び4−(N,N−ジメチルア
ミノ)ピリジン10mgを用いて室温で24時間処理し
た。
ムを用いて抽出した。有機相を、稀釈した塩酸で、次に
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾燥し
た。
混合物を用いて溶出して、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。以下の特性を有する7,10−ジ
クロロアセテート217mgが得られ、これをクロロホル
ムから結晶化した。 M+ 729。 C33H36O13Cl4 の元素分析 実測値:C,49.86;H,4.71;Cl,17.
01% 理論値:C,50.00;H,4.54;Cl,17.
93%
Claims (8)
- 【請求項1】 式(1) 【化1】 (式中、R1 は、個別の場合は水素原子であり;R
14は、個別の場合は水素原子、トリ(低級アルキル)シ
リル基、又は2〜9個の炭素原子を有するアルカノイル
基であって、該アルカノイル基は、未置換であるか、ハ
ロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されているか、ある
いはフェニルでモノ置換されており、該フェニルは未置
換又はハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ハロアル
コキシでモノ、ジもしくはトリ置換されている;あるい
は、 R1 及びR14は、一緒になって、カルボニル基又は未置
換もしくはフェニルで置換された低級アルキリデン基で
あり; R7 及びR10の各々は、水素原子、トリ(低級アルキ
ル)シリル基、又は2〜9個の炭素原子を有するアルカ
ノイル基であって、該アルカノイル基は、未置換である
か、ハロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されている
か、あるいはフェニルでモノ置換されており、該フェニ
ルは未置換又はハロゲン、低級アルコキシもしくは低級
ハロアルコキシでモノ、ジもしくはトリ置換されてい
る;そして R13は、水素原子、トリアルキルシリル基、−COCH
(OH)CH(C6 H5)NHCOC6 H5 、−COCH
(OH)CH(C6 H5)NHCOOC(CH3)3 、又は
2〜9個の炭素原子を有するアルカノイル基であって、
該アルカノイル基は、未置換であるか、ハロゲンでモ
ノ、ジもしくはトリ置換されているか、あるいはフェニ
ルでモノ置換されており、該フェニルは未置換又はハロ
ゲン、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシでモ
ノ、ジもしくはトリ置換されている; Acはアセチル基である)で示される化合物(ただし、
アルカノイル又はトリアルキルシリル誘導体において
は、R7 、又はR10、又はR7 及びR10、又はR7 、R
10及びR14、又はR7、R10、R14及びR13は、同じも
のである)。 - 【請求項2】 R1 、R7 、R10、R13及びR14が同時
に水素原子である請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 R7 が、2〜9個の炭素原子を有するア
ルカノイル基であって、該アルカノイル基は、未置換で
あるか、ハロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されてい
るか、あるいはフェニルでモノ置換されており、該フェ
ニルは未置換又はハロゲン、低級アルコキシもしくは低
級ハロアルコキシでモノ、ジもしくはトリ置換されてい
る請求項1記載の化合物。 - 【請求項4】 R10が、2〜9個の炭素原子を有するア
ルカノイル基であって、該アルカノイル基は、未置換で
あるか、ハロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されてい
るか、あるいはフェニルでモノ置換されており、該フェ
ニルは未置換又はハロゲン、低級アルコキシもしくは低
級ハロアルコキシでモノ、ジもしくはトリ置換されてい
る請求項1記載の化合物。 - 【請求項5】 R1 、R7 、R10、R13及びR14が同時
に水素原子である式(1)の化合物を、タキスス・ワリ
キアナの地上部分から製造する方法であって、 a)水混和性溶媒又はその水との混合物を用いて該植物
材料を抽出し; b)溶媒を留去し、不溶性残留物をろ去し; c)水不混和性溶媒を用いて処理し、蒸発乾燥し; d)カラムクロマトグラフィーで精製し、最終化合物を
結晶化する; 工程からなる方法。 - 【請求項6】 R1 、R7 、R10、R13及びR14が同時
に水素原子である式(1)の化合物を、タキスス・ワリ
キアナの地上部分から製造する方法であって、 a)水不混和性溶媒を用いて該植物材料を抽出し; b)溶媒を蒸発させ; c)アルコール水溶液を用いて処理し、蒸発乾燥し; d)カラムクロマトグラフィーで精製し、最終化合物を
結晶化する; 工程からなる方法。 - 【請求項7】 式(1)(式中、R7 、又はR10、又は
R7 及びR10、又はR7 、R10及びR14、又はR7 、R
10、R14及びR13が、2〜9個の炭素原子を有するアル
カノイル基であって、該アルカノイル基は、未置換であ
るか、ハロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されている
か、あるいはフェニルでモノ置換されており、該フェニ
ルは未置換又はハロゲン、低級アルコキシもしくは低級
ハロアルコキシでモノ、ジもしくはトリ置換されてい
る)で示される化合物を製造する方法において、R1 、
R7 、R10、R13及びR14が同時に水素原子である式
(1)の化合物を、式R5 COOH(式中、R5 は、1
〜8個の炭素原子を有するアルキル基であり、該アルキ
ル基は、未置換であるか、ハロゲンでモノ、ジもしくは
トリ置換されているか、あるいはフェニルでモノ置換さ
れており、該フェニルは未置換又はハロゲン、低級アル
コキシもしくは低級ハロアルコキシでモノ、ジもしくは
トリ置換されている)で示される酸又はその活性化され
た誘導体と反応させることを特徴とする方法。 - 【請求項8】 式(1)で示される化合物を製造する方
法であって、R1 、R7 、R10、R13及びR14が同時に
水素原子である式(1)の化合物を、 a)式R5 COOH(R5 は前記と同じ)の酸又はその
活性化された誘導体と反応させるか; b)クロロギ酸エステルと反応させるか; c)シリル化試薬と反応させるか;あるいは d)適当な触媒の存在下で、アルデヒド類又はケトン類
と反応させる; 各工程の一以上に付すことを特徴とする方法。
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