CZ284265B6 - Deriváty baccatinu III - Google Patents
Deriváty baccatinu III Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284265B6 CZ284265B6 CZ93336A CZ33693A CZ284265B6 CZ 284265 B6 CZ284265 B6 CZ 284265B6 CZ 93336 A CZ93336 A CZ 93336A CZ 33693 A CZ33693 A CZ 33693A CZ 284265 B6 CZ284265 B6 CZ 284265B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- unsubstituted
- trisubstituted
- mono
- halogen
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- -1 atom halogen Chemical class 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 11
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 241001330449 Taxus wallichiana Species 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- FNZPZCTVRVPPAB-YZSQHPIKSA-N 14beta-Hydroxy-10-deacetylbaccatin III Natural products O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)[C@H](O)[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 FNZPZCTVRVPPAB-YZSQHPIKSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- RQHMQURGSQBBJY-UHFFFAOYSA-N (2,2-dichloroacetyl) 2,2-dichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)Cl RQHMQURGSQBBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQOXAQNPPJHPAD-JKSUJKDBSA-N (4s,5r)-3-benzoyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound N1([C@H]([C@@H](OC1(C)C)C(O)=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 AQOXAQNPPJHPAD-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- DWEOACNIHUJMMN-UHFFFAOYSA-N carbonochloridoyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(=O)OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl DWEOACNIHUJMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004293 human mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008791 toxic response Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Nové deriváty baccatinu III s farmaceutickým účinkem, zejména 14-beta-hydrxy-10deacetylbaccatin III, způsob izolace těchto derivátů a hemisyntézy některých z nich, farmaceutické prostředky, které tato látky obsahují a jsou zejména jako protinádorové prostředky.ŕ
Description
Deriváty baccatinu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast vynálezu
Vynález se týká nových derivátů baccatinu, způsobu výroby těchto látek a také farmaceutického prostředku s protinádorovým účinkem, který tyto látky obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Některé látky, které je možno izolovat z rostlin rodu Taxus, zvláště z jejich vzdušných částí byly popsány například v publikaci Wani a další, J. of the Am. Chemical Society, 93(9), str. 2325 až 2327, 1971. Příbuzné látky spolu s jejich izolací byly popsány také v US patentovém spisu č. 4 924 011, 1990 (Denis a další) a také v Joumal of Liq. Chromatography, 12(11), str. 2117 až 2132,1989.
Protileukemické účinky některých látek, které je možno izolovat ze vzdušných částí Taxus wallichiana byly popsány v publikaci R. W. Miller a další, Antileukaemic alkaloids from Taxus wallichiana Zucc. Joumal of Medicinal Chemistry, sv. 46, č. 7, 27. března 1987.
Nyní bylo zjištěno, že z téhož rostlinného materiálu je možno izolovat ještě další účinné látky, které je nad to možno další substitucí převádět na deriváty s cennými protinádorovými účinky.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nové deriváty baccatinu obecného vzorce I
(1) kde
R, znamená atom vodíku a
Ru znamená atom vodíku, tri(nižší alkyl)sily 1 nabo alkanoyl o 2 až 9 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu nebo monosubstituovaný fenylovým zbytkem, který je nesubstituovaný nebo je mono-, di- nebo trisubstituován atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo nižší halogenalkoxyskupinou, nebo
- 1 CZ 284265 B6
Ri a R14 společně tvoří karbonyl nebo nižší alkyliden, nesubstituovaný nebo substituovaný fenylovým zbytkem,
R7 aRio znamenají atom vodíku, tri(nižší alkyl)silyl nebo alkanoyl o 2 až 9 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu nebo monosubstituovaný fenylovým zbytkem, který je nesubstituovaný nebo je mono-, di- nebo trisubstituován atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo nižší halogenalkoxyskupinou,
R13 znamená atom vodíku, trialkylsily 1, skupinu -COCHOHCHCCeHsjNHCOCňHs; -COCHOHCH(C6H5)NHCOOC(CH3)3, alkanoyl o 2 až 9 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu nebo monosubstituovaný fenylovým zbytkem, který je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo nižší halogenalkoxyskupinou a
Ac znamená acetyl a nižší znamená řetězec o 1 až 8 atomech uhlíku.
Nižší alkyl je jednovazný nasycený přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek o 1 až 8 atomech uhlíku jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, isopentyl, neopenty 1, terc.pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, oktyl apod.
Nižší alkoxyskupina znamená nižší alkyl, připojený ke zbytku molekuly éterovou vazbou přes atom kyslíku. Jde o methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek.butoxyskupinu, terc.butoxy-, pentoxy-, isopentoxy-. neopentoxy-, terč.pentoxy. hexoxy-, isohexoxy-, heptoxy-, oktoxyskupinu apod.
Nižší alkylidenová skupina je dvojitě dvojvazný nasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec, který obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku. Jednotlivými představiteli takových alkylidenových skupin jsou methyiiden, ethyliden, propyliden, isopropyliden, butyliden, isobutyliden, pentyliden, neopentyliden, hexyliden. heptyliden. oktyliden a podobné.
Reprezentanty nižších haloalkoxy skupin jsou difluoromethoxy, trifluoromethoxy.
Sloučenina vzorce I, kde R1=R7=Rio=R|3=Ri4=H /la/ je nový taxan, který může být isolovaný podstatně prostý ostatních sloučenin z rostlinných složek rodu Taxus, zvláště ze vzdušných částí Taxus wallichiana. Tyto druhy jsou široce rozšířené v Asii, zvláště na himalájských skalách. Struktura la nových taxanů byla určena pomocí NMR /'Ha l3C-NMR/ studiemi a rentgenovou difraktometrickou analysou. Skládá se z přídatných hydroxy skupin v pozici 14beta, ve srovnání s 10-deacetylbaccatinem III, známým použitím pro synthezu antitumorozních látek taxol a taxoter. Přítomnost přídatných hydroxy skupin propůjčuje molekule větší hydrofilní vlastnosti než u 10-deacetylbaccatinu III samotného a z toho vyplývají výhody ve spojení s podáním antitumorozních látek, které obsahu tento druh diterpenických jader, perfuzí u lidí.
Nové taxany la mohou být isolovány z rostlinných látek, nejlépe z jehličí, dvěma různými extrakčními procesy.
Ve skutečnosti je možné extrahovat rostlinné látky jak vodou smísitelnými, tak vodou nesmísitelnými rozpouštědly. V prvním případě /Metoda A/ může být použito rozpouštědlo jako je methanol nebo ethanol samotný nebo v kombinaci s vodou. Může být také použito středně polární rozpouštědlo jako je aceton, samotný nebo smíchaný s vodou. Ia je extrahován těmito rozpouštědly z rostlinných látek při teplotě místnosti. Získaný extrakt je koncentrován až do odstranění organických rozpouštědel, filtrován z vytvořených nerozpustných látek a potom zpracován s rozpouštědlem, které se nemísí s vodou, např. ethylacetátem nebo chlorovaným
-2CZ 284265 B6 rozpouštědlem, nejlépe methylenchloridem. Organický extrakt, který obsahuje Ia je potom odpařen do sucha a získaný zbytek je purifikován na sloupcové chromatografii. Pokud se místo toho použije rozpouštědlo, které se nemísí s vodou /Metoda B/, může se použít aromatický uhlovodík, např. benzen nebo toluen, nebo rozpouštědlo s chlorem, např. methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichloroethan, 1,1,1-trichloroethan. V tomto případě se extrakce rostlinných látek provádí při teplotě místnosti nebo při refluxní teplotě vybraného rozpouštědla.
Získaný extrakt je zkoncentrován, purifikován od polárních nečistot zpracováním se směsí vody a alkoholu, například 30 % hydromethanolu a odpařen do sucha.
Zbytek, podobně jako ten, který byl získán Metodou A, je potom podroben další purifikaci na sloupcové chromatografii.
V obou procesech je zbytek získaný dvěma různými extrakcemi rostlinných materiálů purifikován chromatografií na sloupci silikagelu s eluci směsí rozpouštědel jako je cyklohexan+aceton, methylenchlorid+ethylacetát nebo methylenchlorid+methanol, při úpravě poměrů těchto směsí tak, aby se isolovalo co největší možné množství Ia. V závislosti na kvalitě vstupního rostlinného materiálu kolísá výtěžek Ia od 0,1 do 0,01 %. Chromatografické frakce, které obsahují Ia jsou spojeny dohromady, odpařeny do sucha a zbytek je vykrystalizován z methanolu, ethylacetátu. acetonu nebo acetonitrilu na čistý Ia.
Sloučeniny I mohou být připraveny z Ia podle známých metod.
Částečně odvozené produkty mohou být získány z Ia poněvadž hydroxy skupiny mají následující reaktivní postup: 7-OH> 10-OH> 14—OH> 13-OH.
Proto mohou být získány částečně odvozené sloučeniny jak užitím vhodných množství reagencií, tak vhodnou úpravou teploty a reakčního času.
Sloučeniny, kde všechny nebo některé z R7, Rl0, Ria, Ru jsou alkanoyl skupiny z 2 až 9 atomů uhlíku, jak je to definováno výše, mohou být získány reakcí Ia nebo jeho derivátem s anhydridem kyseliny karboxylové vzorce R5-COO-CO-R5, kde R, je alkylová skupina z 1 až 8 atomů uhlíku nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná halogenem nebo monosubstituovaná fenylem, který je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituován halogenem, nižší alkoxynebo nižší haloalkoxyskupinou nebo ekvivalentním derivátem v přítomnosti 4-aminosubstituovaným aminopyridinem a ve vhodném rozpouštědle.
Alkylační reakce může být provedena při teplotě místnosti nebo nezávazně při refluxu reagující směsi.
Střídavě, Ia nebo jeho derivát, mohou být zpracovány s kyselinou R5CO2 H v chlorovaném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform v přítomnosti karbodiimidu jako je dicyklohexylkarbodiimid nebo l-/3-dimethylaminopropyl/3-ethylkarbodiimid a katalyzátoru jako je 4-/N,N-dimethylamino/pyridin nebo 4/pyrrolidino/'pyridin při teplotě místnosti nebo při refluxu rozpouštědla.
Sloučenina I, kde R-. Rio- R13, Ru skupiny jsou tri/nižší alkyl/silyl skupina, která může být získána z la nebo z derivátu Ia zpracováním se silylačním činidlem ve vhodném rozpouštědle a v přítomnosti vhodného katalyzátoru. Například t-butyldimethylchlorosilan může být použitý· v množství odpovídajícím 1,1 ekvivalentu pro každou OH skupinu, která má reagovat v přítomnosti 2,2 ekvivalentů imidazolu nebo 4-/N,N-dimethylamino/pyridinu v dimethylformamidu a při teplotě místnosti.
- 3 CZ 284265 B6
Sloučenina vzorce I, kde skupiny Ri a Ru vzaty dohromady, tvoří skupinu CO, mohou být připraveny reakcí Ia a vhodného chlormravenčanu v bazickém rozpouštědle, například pyridinu. Například, reakcí Ia s nadbytkem trichloroethylchlormravenčanem v pyridinu při teplotě 80 °C po dobu několika minut, je dosaženo acylace skupiny -COOCH2CCI3 hydroxyskupin v poloze 7, 10, 14.
Nicméně, v reagujícím činidle dochází k intramolekulámí nukleofilní substituci mezi substituentem ve 14 a hydroxyskupinou v poloze 1, získá se karbonát Ib.
Deriváty vzorce I, kde Ri a R13 vzaty společně tvoří nižší alkyliden nesubstituovaný nebo substituovaný fenylem, mohou být připraveny reakcí Ia s aldehydem nebo ketonem, v přítomnosti vhodného katalyzátoru. Například, zpracováním Ia s 2,2-dimethoxypropanem v roztoku acetonu a v přítomnosti pyridin p-toluensulfonátu, je získán cyklický keton Ic, který obsahuje ve svém vzorci hydroxyskupiny v polohách 14 a 1 sloučeniny Ia.
Sloučeniny přítomného vynálezu vzorce I mají antimykotickou aktivitu srovnatelnou se známými taxany jako jsou taxol a deriváty a in vivo mají antitumorozní účinky.
In vitro prokazují aktivitu na mozkové kanálky /Shelanski, Proc.Natl.Acad. Sci. USA, 70, 765, 1973/ a na kultury lidských leukocytů. Sloučeniny vynálezu mají aktivitu na kanálky dvojnásobnou než je ta odpovídajících derivátů baccatinu III.
Sloučeniny mohou být podány orálně nebo parenterálně, samotné nebo společně s dalšími terapeutickými činidly, která zahrnují anti-neoplastické látky, steroidy atak podobně, savců, kteří potřebují takovou léčbu. Parenterální způsob podání zahrnuje intramuskulámí, intrathekální, intravenosní a intraarteriální podání. Tak jako u jiných léků tohoto typu, musí být dávkování uzpůsobeno typu neoplasmatu, stavu pacienta a požadovanému účinku ale obecně dávky budou tvořit přibližně 10 až 30 mg/rn za den po dobu 5 dní, nebo dávku 150 až 250 mg/ητ podanou jedenkrát za 3 týdny. Přestože látka má nízkou toxicitu ve srovnání s látkami v současné době používanými, toxická odpověď může být často eliminována jak redukcí denní dávky, tak alternativním podáváním nebo dodržením delšího intervalu mezi jednotlivými dávkami, podání za 3 až 5 dní. Orální dávkové formy zahrnují tablety nebo kapsle, které obsahují od 1 - 10 mg látky na jednotlivou dávku. Pro parenterální podání se může použít isotonický roztok obsahující 20 - 100 mg/ml.
Následující příklady budou dále znázorňovat vynález.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Isolace 14-hydroxy-10-deacetyl-baccatinu III Ia /1, R|-R7=Rio=Ri3=Ri4=H/ z lístků Taxus wallichiana.
Metoda A kg lístků Taxus wallichiana, ve vakuu při teplotě 30 °C vysušený, byl jemně rozemletý a 6 podíly methanolu extrahovaný, každý podíl 3 1, při teplotě místnosti za stálého promíchávání, každá extrakce probíhala po dobu 3 hodin. Spojené extrakty byly zkoncentrovány při sníženém tlaku na objem 1 1, ponechány stát po dobu 24 hodin a potom byly nerozpustné látky odfiltrovány. Filtrát byl 6 krát extrahován 500 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze byly ve vakuu zkoncentrovány na 500 ml a výsledný roztok byl purifikován chromatografií na sloupci.
-4 CZ 284265 B6 obsahujícím 300 g silikagelu, jako eluens byl použitý methylenchlorid až do kompletního vyloučení apolámích sloučenin. Postupně byla použita směs methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 85 : 15, až do eluování čistého la. Spojené frakce byly ve vakuu zkoncentrovány do vysušení. Zbytek byl krystalizován ze 7 dílů methanolu. Vykrystalizovaná pevná látka byla pod tlakem filtrována, promyta malým množstvím methanolu a ve vakuu vysušena při teplotě 40 °C. Bylo získáno 800 mg la, teplota tání 215-217 °C, M+ při M/z 560.
Elementární analýza pro C29H360n
Nalezeno: C, 62,07; H, 6,53 %
Vypočteno: C, 62,13; H, 6,47 %.
Příklad 2
Isolace 14-hydroxy-10-deacetyl-baccatinu III la /1, Ri.R7=Rio=Ri3=Ri4=H/ z lísktů Taxus wallichiana
Metoda B kg lístků Taxus wallichiana bylo při teplotě 35 °C ve vakuu vysušeno, jemně rozemleto a extrahováno 6 díly toluenu, každý díl 3 litry, během promíchávání při teplotě místnosti, každá extrakce probíhala 6 hodin. Spojené extrakty byly zkoncentrovány při sníženém tlaku na objem 500 ml, zpracovány se 3 díly 20 % vodného methanol každý díl 70 ml. Toluenová fáze byla ve vakuu zkoncentrována do sucha a zbytek byl rozpuštěn v 500 ml methylenchloridu Získaný roztok byl purifikován na chromatografové koloně tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1 na čisty la; teplota tání 215 - 217 °C.
Příklad 3
Příprava Ib /1, R7=Rio= -COOCH7CCI3, R13=H, Ri a R,4 vzaty dohromady jsou CO/
300 mg la /0,53 mmolu/ bylo rozpuštěno v 6 ml bezvodého pyridinu a zpracováváno po dobu 5 minut při teplotě 80 °C s 0,49 ml /3,41 mmolu/ trichloroacetylchlormravenčanu. Reagující směs byla zchlazena na teplotu místnosti potom bylo přidáno několik kapek methanolu ke zmírnění nadbytku reagencia. Reagující směs byla rozředěna vodou a extrahována methylenchloridem. Organická fáze byla oddělena, promyta rozředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vysušena přes sulfát sodný a zkoncentrována do sucha. Zbytek byl purifikován přes chromatografovou kolonu, která obsahovala 7 g silikagelu, eluován směsí hexan-ethvl acetátu v poměru 1:1. Bylo získáno 295 mg /59 %/ Ib. M* /C.I.MS/ při m/z 955 /937 + NH4/.
Element, analýza pro: C36H35O16CU
Nalezeno: C, 45,98; H,3,91; Cl 22.67 %
Vypočteno: C, 46,10; H, 3,84; Cl 22,73 %.
Příklad 4
Příprava Ic /1, R7=Rio=Ri3=H; R|4 a R, vzaty dohromady jsou C/CH3/2/
100 mg la bylo rozpuštěno v 17 ml acetonu, který byl předtím destilován přes sulfát mědi, a zpracováno se 7 ml 2.2-dimethox propanu a 150 mg pyridin p-toluenesulfonátu během promíchávání při teplotě místnosti. Reagující směs byla potom odpařena do sucha a zbytek byl překryt methylenchloridem. Organický roztok byl promyt vodou k odstranění pyridiniové soli,
- 5 CZ 284265 B6 vysušen přes síran sodný a rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku. Zbytek byl purifikován přes chromatografovou kolonu, která obsahovala 5 g silikagelu, při použití ethyletheru jako eluens. Bylo získáno 82 mg /76 %/ Ic, teplota tání 166- 170 °C, M+ /C.I.MS/ při m/z 618 /600 + NHj/.
Elementární analýza pro C32H40O11:
Nalezeno: C, 63,89; H, 6,71 %
Vypočteno: C, 64,00; H, 6,67 %.,
Příklad 5
Příprava 14-beta-hydroxy-10-deacetyl-7,10-dichloroacetátu baccatinu III /1, Ri=Ri3=Ri4=OH; R7=R10=COCHC12/
200 mg la bylo rozpuštěno ve 3 ml bezvodého pyrridinu a zpracováno při teplotě místnosti během 24 hodin se 160 mikrolitry anhydridu kyseliny dichloroctové a 10 mg 4/N,N-dimethylamino/pyridinu. Reagující směs byla rozředěna ledovou vodou a extrahována chloroformem. Organická fáze byla promyta ředěnou kyselinou chlorovodíkovou, potom vodou, vysušena přes sulfát sodný a odpařena do sucha.
Zbytek byl purifikován na chromatografové koloně přes silikagel, elucí se směsí hexanuethylacetátu v poměru 3 : 7. Bylo získáno 217 mg 7,10-dichloroacetátu a krystalizováno z chloroformu. ΝΈ792.
Element, analýza pro C33H36013Ci4:
Nalezeno: C, 49,86; H, 4,71; Cl, 17,01 %
Vypočteno: C, 50,00; H, 4,54; Cl, 17,93 %.
Příklad 6
Příprava 10-deacetyl-14beta-hydroxybaccatin-l, 14-karbonátu (R| a R2 společně tvoří
-C-. R7=R1o=R13=H)
II o
Suspenze 10-deacetyl-14beta-hydroxyvaccatinu III (2,8 g, 5,14 mmol) ve 25 ml bezvodého methylenchloridu se smísí s 8,3 ml, 8,1 g, 20 molámích ekvivalentů bezvodého pyridinu. Vznikne čirý roztok, který· se zchladí na -10 °C. Pak se za míchání přidá 26,6 ml 1,9M roztoku fosgenu v toluenu. Po 15 minutách na konci přidávání se směs zředí nejprve nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak 20 ml vody. Produkt se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se promyje zředěným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří a produkt se čistí rychlou chromatografií na sloupci. Užije se 10 g silikagelu a směs hexanu a ethylacetátu 3 : 7, čímž se ve výtěžku 93 % získá 2,8 g produktu. XT = 568.
Příklad 7
Příprava 10-deacetyl-14beta-hydroxy-7-0-triethylsilylbaccatin-l, 14-karbonátu (R! a Ri4 společně tvoří - C -, Rio = H, R7 = triethylsilyl)
II o
-6CZ 284265 B6 g 10-deacetyl-14beta-hydroxy-7-O-triethylsilyl-l,14-karbonátu se zředí 50 ml dimethylformamidu a přidá se 5 ml triethylsilylchloridu v přítomnosti imidzaolu. Reakční směs se nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti.
Po ukončené reakci, která se sleduje pomocí tle se pyridinový roztok vlije do 500 g ledu a vzniklá suspenze se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Získá se 11,8 g odparku, který se nechá krystalizovat ze směsi acetonu a hexanu, čímž vznikne 10 g produktu, jehož M’ = 702.
Příklad 8
Příprava 14beta-hydroxy-7-0-triethylsilylbaccatin-l, 14-karbonátu (Ri a Ru společně tvoří - C -, Rjo = acetyl, R7 = triethylsilyl. Ri3 = H)
II o
10 g 10-deacetyl-14beta-hydroxy-7-O-triethylsilylbaccatin-l, 14-karbonátu se rozpustí v methylchloridu a směs se 12 hodin extrahuje při použití dvou ekvivalentů acetylchloridu. Reakční směs se promyje vodou a organická fáze se odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se znovu rozpustí v methanolu, vyloučená pevná látka se odfiltruje a nechá krystalizovat ze směsi acetonu a hexanu. Získá se 10 g výsledného produktu. M = 744.
Příklad 9
Příprava 13-/(2R.3S)-3-benzoylamino-2-hydroxy-3-fenylpropanoyl/-14beta-hydroxy30 baccatin-1,14-karbonátu
0,5 g 7-0-triethylsilyl-14beta-hydroxybaccatin-l, 14-karbonátu se rozpustí v 60 ml toluenu.
K. roztoku se přidá 800 mg kyseliny (4S,5R)-N-(benzoyl)-2,2-dimethyl^l-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové, 400 g cyklohexylkarbodiimidu a 40 mg Ν,Ν-dimethylaminopyridinu. Reakční 35 směs se 2 hodiny zahřívá na 80 °C, pak se zfiltruje, promyje vodou a organická fáze se odpaří do sucha. Odparek se rozpustí při teplotě 10 o v methanolu s0,l % kyseliny sírové. Methanolový roztok se zředí vodou a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se odpaří do sucha a odparek se chromatografuje na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs acetonu a hexanu 4 : 6. Tímto způsobem se získá 580 mg produktu. Hmotové spektrum: m/z 897 (ΝΓ).
Příklad 10
Příprava 13-/(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropanoyl/-14beta45 hydroxybaccatin-1,14-karbonátu
0,5 g 7-O-triethylsilyl-14beta-hydroxybaccatin-l, 14-karbonátu se zředí 60 ml toluenu a k roztoku se přidá 800 mg kyseliny (4S,5R)-N-(terc.butoxykarbonyl)-2,2-dimethyl—l-fenyl-5oxazolidinkarboxylové, 400 mg cyklohexylkarbodiimidu a 40 mg Ν,Ν-dimethylaminopyridinu.
Reakční směs se udržuje 2 hodiny na teplotě 80 °C, pak se zfiltruje, pevný podíl se promyje vodou a organická fáze se odpaří do sucha. Odparek se smísí s methanolem, který obsahuje 0,1% kyseliny sírové při teplotě 10 °C. Methanolový roztok se zředí vodou a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se odpaří do sucha a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi acetonu a hexanu 4 : 6 jako elučního činidla. Tímto způsobem se
-7CZ 284265 B6 získá 580 mg produktu. Hmotové spektrum: m/z 851 (M+).
Zkoušky na účinnost proti některým typům nádorů
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám, prováděným způsobem podle publikace Alley M. C. a další, Cancer Res., 48, 589, 1988.
V následující tabulce 1 je uvedena pro sloučeniny z příkladů 9 a 10 účinnost in vitro. Jako srovnávací látky byly použity běžně užívané látky baccatin III, paclitaxel, docetaxel a Cephalomannin. Z výsledků je zřejmé, že tyto látky mají velmi dobrou účinnost, a to i proti typům, odolným proti adriamycinu. MCF 7 a MCF 7-ADR.
A 121: buněčná linie lidského karcinomu vaječníku
A 549 (CCL 70): linie lidského karcinomu plic
HT 29 (HT B-38): linie lidského adenokarcinomu tlustého střeva
MCF 7: adenokarcinom lidské mléčné žlázy
MCF 7-ADR: adenokarcinom mléčné žlázy, odolný proti adriamycinu
Tabulka 1
Hodnoty IC50 v nM pro účinné a srovnávací látky
| A 121 | A 549 | HT29 | MCF 7 | MCF 7-ADR | MCF 7-ADR' MCF 7 | |
| cephalomannin | 20 | 6,8 | 12 | 4 | >10 000 | >2500 |
| baccatin III | 5.10J | 2,1.103 | 2,9.10J | 3.103 | neúčinný | |
| paclitaxel | 10,3 | 3.6 | 3,6 | 2,1 | 513,7 | 244,6 |
| docetaxel | 3,0 | 1,0 | 1.2 | 1,0 | 235 | 235 |
| příklad 9 | 8.2 | 2,4 | 3,0 | 1,6 | 23 | 14,3 |
| příklad 10 | 2.6 | 1,2 | 0.8 | 1.4 | 26 | 18,6 |
V následující tabulce 2 jsou uvedeny odpovídající hodnoty pro účinnost in vivo, které jsou rovněž vyšší než pro známé látky.
Tabulka 2
| sloučenina | dávka mg/kg i.v. | hmotnost nádoru po 15 dnech od implantace v mg (M*SE) | poměr léčené skupiny a kontrol |
| cephalomannin | 80 | 1850 ±216 | 0,92 |
| paclitaxel | 80 | 713 ± 121x | 0,35 |
| docetaxel | 30 | 461 ± 96x | 0,23 |
| příklad 9 | 50 | 230 ± 78“ | 0,11 |
| příklad 10 | 30 | 200 ± 56“ | 0,10 |
| kontrola | - | 2000 ±312 | - |
-8CZ 284265 B6 ' p je menší než 0,05 ** p je menší než 0,001 n = 6.
Athymické bezsrsté myší samice Balb/Cnu/nu ve stáří 6 týdnů byly získány od Harlan/SpragueDawley a byly užity jako hostitelský živočich pro buňky MCF 7 lidského karcinomu mléčné žlázy po 2 týdnech karantény. Nádory byly implantovány podkožně, bylo užito přibližně 50 mg nádorových fragmentů bez nekrosy při použití běžného způsobu transplantace trokarem č. 12. Chemotherapie byla zahájena 4 až 10 dnů po implantaci, kdy nádory již byly hmatné (přibližně 100 mm3)
Růst nádoru byl sledován 2x týdně měřením pomocí dvousměmého mikrometru.
Inhibice růstu nádorů oproti kontrolám, hodnota T/C byl, a vypočítána pro stanovení protinádorové účinnosti. Hmotnost nádoru u kontrol C dosáhla 1 až 1,5 g, hmotnost nádorů u léčených skupin T byla stanovena včetně zvířat, u nichž nebylo možno pozorovat viditelné nádory. Hodnota T/C byla vypočítána jako průměr hmotnosti nádoru u léčených myší a hmotnosti nádorů u kontrol. Hmotnost nádoru byla stanovena podle rozměru nádoru na základě předpokladu, že 1 mm3 odpovídá 1 mg. Hodnota T/C menší než 0,4 se považuje podle standardu NCI za minimální hodnotu, prokazující účinnost.
Dále budou uvedeny hodnoty pro čtyři nové látky podle vynálezu, sloučeniny X, Y, Z a W.
Sloučenina X
Sloučenina Y
Sloučenina Z
Sloučenina W
X: R,=H R7=H R10=H
Rb= -COCHOHCH(C6H5)NHCOOC(CH3)3
R]4— A.C \ /
Y: Ri - Ru= C R-=H Ri0=H
II o
R13= -COCHOHCH(C6H4F)NHCOOC(CH3)3 '0
Z; RrRu= X a* Ή
CH1 CH,
R13= -CO-CHOHCH(C6H5)NHCOOC(CH3)3
W: R!=H R7=H R10=H
Rj3= -COCHOHCH(C6H5)NHCOOC(CH3)3
Účinnost nových derivátů X, Y, Z a W proti jednotlivým typům nádorových buněk je uvedena v následující tabulce 3.
- 10CZ 284265 B6
Tabulka 3
| IC50 nM | ||||||
| sloučenina | A121 | A549 | HT-29 | MCF7 | MCF7-ADR | MCF7-ADR/MCF7 |
| X | 3,8 | 2,1 | 2,3 | 3,0 | 49,5 | 16,5 |
| Y | 1,1 | 0,9 | 1,1 | 0,5 | 7,2 | 14,4 |
| Z | 4,6 | 1,8 | 2,1 | 3,4 | 39,9 | 11,7 |
| W | 3,4 | 0,8 | 2,1 | 2,0 | 80 | 40 |
PATENTOVÉ NÁROKY
1. Deriváty baccatinu obecného vzorce:
Claims (10)
1. Deriváty baccatinu obecného vzorce:
(O kde
R1 znamená atom vodíku a
Rl4 znamená atom vodíku, tri(nižší alkyl)sily 1 nebo alkanoyl o 2 až 9 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu nebo monosubstituovaný fenylovým zbytkem, který je nesubstituovaný nebo je mono-, di- nebo trisubstituován atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo nižší halogenalkoxyskupinou, nebo
Ri a Rm společně tvoří karbonyl nebo nižší alkyliden, nesubstituovaný nebo substituovaný fenylovým zbytkem,
R7 a Rio znamenají atom vodíku, tri(nižší alkyl)silyl nebo alkanoyl o 2 až 9 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu nebo monosubstituovaný fenylovým zbytkem, který je nesubstituovaný nebo je mono-, di- nebo trisubstituován atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo nižší halogenalkoxyskupinou.
Ru znamená atom vodíku, tri(nižší alkyl)silyl, skupinu -COCHOHCHCCóHsjNHCOCftHs. -COCHOHCH(C6H5)NHCOOC(CH3)3, alkanoyl o 2 až 9 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu nebo monosubstituovaný fenv
- 11 CZ 284265 B6 lovým zbytkem, který· je nesubstituovaný nebo mono, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo nižší halogenalkoxyskupinou a
Ac znamená acetyl, kde nižší znamená řetězec o 1 až 8 atomech uhlíku.
2. Deriváty baccatinu podle nároku 1, v nichž Rb R7, Ri0, R13 a Ru znamenají současně atomy vodíku.
3. Deriváty baccatinu podle nároku 1, v nichž R7 znamená alkanoyl o 2 až 9 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu nebo monosubstituovaný fenylovým zbytkem, který je nesubstituovaný nebo je mono-, di- nebo trisubstituován atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo nižší halogenalkoxyskupinou, kde nižší má v nároku 1 uvedený význam.
4. Derivát baccatinu podle nároku 1, v němž R(0 znamená alkanoyl o 2 až 9 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu nebo monosubstituovaný fenylovým zbytkem, který je nesubstituovaný nebo je mono-, di- nebo trisubstituován atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo nižší halogenalkoxyskupinou, kde nižší má v nároku 1 uvedený význam.
5. Způsob výroby derivátů baccatinu obecného vzorce I podle nároku 2, ze vzdušných částí Taxus wallichiana, vyznačující se tím, že se
a) extrahuje rostlinný materiál rozpouštědlem, mísitelným s vodou nebo jeho směsí s vodou, jako methanolem nebo toluenem,
b) rozpouštědlo se oddestiluje a odfiltrují se nerozpustné zbytky,
c) přidá se rozpouštědlo, nemísitelné s vodou a směs se odpaří,
d) výsledný produkt se čistí chromatografií na sloupci, jako při použití silikagelu a methylenchloridu jako elučního činidla a pak se produkt nechá krystalizovat.
6. Způsob výroby derivátů baccatinu podle nároku 2, vyznačující se tí m , že se
a) rostlinný materiál extrahuje rozpouštědlem, mísitelným s vodou nebo jeho směsí s vodou,
b) rozpouštědlo se odpaří,
c) přidá se směs vody a alkoholu a směs se odpaří,
d) výsledný produkt se čistí chromatografií na sloupci a nechá krystalizovat.
7. Způsob výroby derivátů baccatinu obecného vzorce I podle nároku 1, v němž alespoň jeden ze symbolů R7, R10, Rb a R!4 znamená alkanoyl o 2 až 9 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu nebo monosubstituovaný fenylovým zbytkem, který je nesubstituovaný nebo je mono-, di- nebo trisubstituován atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo nižší halogenalkoxyskupinou, vyznačující se tím, že se
- 12 CZ 284265 B6 sloučenina podle nároku 2 uvede do reakce s kyselinou obecného vzorce R5COOH, kde R5 znamená alkylovou skupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, nesubstituovanou nebo mono-, di- nebo trisubstituovanou atomem halogenu nebo monosubstituovanou fenylovým zbytkem, který je nesubstituovaný neboje mono-, di- nebo trisubstituován atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo nižší halogenalkoxyskupinou nebo s aktivovaným derivátem této kyseliny, kde výraz nižší má v nároku 1 uvedený význam.
8. Způsob výroby derivátů baccatinu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se sloučenina podle nároku 2 podrobí jednomu nebo většímu počtu následujících stupňů:
a) reakci s odpovídající kyselinou obecného vzorce R5COOH, kde R5 má shora uvedený význam nebo s jejím aktivovaným derivátem,
b) reakci s odpovídajícím chlormravenčanem,
c) reakci s odpovídajícím silylačním činidlem,
d) reakci s odpovídajícími aldehydem nebo ketonem za přítomnosti příslušného katalyzátoru.
9. Deriváty baccatinu podle nároků 1 až 4 pro použití jako protinádorové látky.
10. Farmaceutický prostředek s protinádorovým účinkem, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje deriváty baccatinu podle nároku 1 spolu s farmaceutickým nosičem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI920528A IT1254517B (it) | 1992-03-06 | 1992-03-06 | 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ33693A3 CZ33693A3 (en) | 1994-01-19 |
| CZ284265B6 true CZ284265B6 (cs) | 1998-10-14 |
Family
ID=11362321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93336A CZ284265B6 (cs) | 1992-03-06 | 1993-03-04 | Deriváty baccatinu III |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5264591A (cs) |
| EP (1) | EP0559019B1 (cs) |
| JP (1) | JP2708346B2 (cs) |
| KR (1) | KR100255525B1 (cs) |
| CN (1) | CN1051082C (cs) |
| AT (1) | ATE184599T1 (cs) |
| CA (1) | CA2091001C (cs) |
| CZ (1) | CZ284265B6 (cs) |
| DE (1) | DE69326369T2 (cs) |
| DK (1) | DK0559019T3 (cs) |
| ES (1) | ES2136096T3 (cs) |
| FI (1) | FI109904B (cs) |
| GR (1) | GR3031280T3 (cs) |
| HK (1) | HK1011686A1 (cs) |
| HU (2) | HU218665B (cs) |
| IT (1) | IT1254517B (cs) |
| NO (1) | NO305080B1 (cs) |
| PL (1) | PL171982B1 (cs) |
| SK (1) | SK279257B6 (cs) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5998656A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US6495704B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-12-17 | Florida State University | 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| US6011056A (en) | 1991-09-23 | 2000-01-04 | Florida State University | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5654447A (en) * | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
| US6335362B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-01-01 | Florida State University | Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5710287A (en) * | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5714513A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5489601A (en) * | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5721268A (en) | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5698712A (en) * | 1992-03-06 | 1997-12-16 | Indena S.P.A. | Baccatine III derivatives |
| US5481007A (en) * | 1992-06-23 | 1996-01-02 | The Scripps Research Institute | Taxoid synthesis |
| US5281727A (en) | 1992-11-27 | 1994-01-25 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method of using ion exchange media to increase taxane yields |
| US5973160A (en) | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
| US6710191B2 (en) | 1993-03-05 | 2004-03-23 | Florida State University | 9β-hydroxytetracyclic taxanes |
| JP3892481B2 (ja) * | 1993-03-05 | 2007-03-14 | フロリダ・ステート・ユニバーシティー | ９−デスオキソタキサンの製法 |
| US5475011A (en) * | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| FR2711370B1 (fr) * | 1993-10-18 | 1996-01-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2712289B1 (fr) * | 1993-11-08 | 1996-01-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés de taxicine, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2714053B1 (fr) * | 1993-12-22 | 1996-03-08 | Pf Medicament | Procédé d'extraction et d'isolement de la 10-désacétylbaccatine III. |
| CN1112433A (zh) * | 1994-05-24 | 1995-11-29 | 郭明 | 红豆杉属植物提取物及其应用 |
| IT1269862B (it) * | 1994-05-30 | 1997-04-15 | Indena Spa | Alcaloidi da mappia foetida, loro uso e formulazioni che li contengono |
| US5763477A (en) * | 1994-07-22 | 1998-06-09 | Dr. Reddy's Research Foundation | Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III |
| FR2723094A1 (fr) * | 1994-07-26 | 1996-02-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CA2162759A1 (en) * | 1994-11-17 | 1996-05-18 | Kenji Tsujihara | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
| IT1275936B1 (it) * | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Indena Spa | Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni |
| FR2732341A1 (fr) * | 1995-03-27 | 1996-10-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| IT1275435B (it) * | 1995-05-19 | 1997-08-07 | Indena Spa | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
| EP0747372A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-11 | Dr. Reddy's Research Foundation | Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III |
| JP4172726B2 (ja) * | 1996-05-22 | 2008-10-29 | ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | シス―ドコサヘキサエン酸とドセタキセルとの共有複合体を含有する製剤 |
| US5795909A (en) * | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| US6576636B2 (en) | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
| US5919815A (en) * | 1996-05-22 | 1999-07-06 | Neuromedica, Inc. | Taxane compounds and compositions |
| US5750736A (en) * | 1996-07-11 | 1998-05-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position |
| US5856532A (en) * | 1996-08-14 | 1999-01-05 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the production of taxol |
| AU3740997A (en) * | 1996-08-26 | 1998-03-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfenamide taxane derivatives |
| EP0868422A1 (de) * | 1996-09-24 | 1998-10-07 | Marigen S.A. | Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit antitumoral und antiviral wirksamen estern von baccatin-iii-verbindungen |
| US5811452A (en) * | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
| WO1999036413A1 (en) * | 1998-01-14 | 1999-07-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel crystalline complexes of baccatin iii with imidazole, 2-methylimidazole or isopropanol |
| US6002024A (en) * | 1998-07-27 | 1999-12-14 | Dabur Research Foundation | Process for the isolation of 14β-hydroxy-10-deacetyl baccatin-III |
| US6124482A (en) * | 1998-07-27 | 2000-09-26 | Dabur Research Foundation | Process for isolation of 10-deacetyl baccatin-III |
| US7235583B1 (en) * | 1999-03-09 | 2007-06-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc., | Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| WO2002024179A2 (en) | 2000-09-22 | 2002-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
| US7816398B2 (en) * | 2001-03-23 | 2010-10-19 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Fatty alcohol drug conjugates |
| EP1427407A4 (en) | 2001-03-23 | 2005-05-11 | Luitpold Pharm Inc | CONJUGATES BASED ON FATTY AMINES AND PHARMACEUTICAL AGENTS |
| ITMI20012186A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20012185A1 (it) | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20050614A1 (it) * | 2005-04-12 | 2006-10-13 | Indena Spa | Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii |
| US8349502B2 (en) * | 2006-09-20 | 2013-01-08 | Lg Chem, Ltd. | Additive for non-aqueous electrolyte and secondary battery using the same |
| ES2389518T3 (es) | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
-
1992
- 1992-03-06 IT ITMI920528A patent/IT1254517B/it active
- 1992-05-11 US US07/881,150 patent/US5264591A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-02-19 AT AT93102633T patent/ATE184599T1/de active
- 1993-02-19 DE DE69326369T patent/DE69326369T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-19 EP EP93102633A patent/EP0559019B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-19 DK DK93102633T patent/DK0559019T3/da active
- 1993-02-19 ES ES93102633T patent/ES2136096T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-02 SK SK152-93A patent/SK279257B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-03-03 NO NO930774A patent/NO305080B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 KR KR1019930003213A patent/KR100255525B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 JP JP5067336A patent/JP2708346B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-04 CA CA002091001A patent/CA2091001C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-04 CZ CZ93336A patent/CZ284265B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 FI FI930978A patent/FI109904B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 PL PL93297940A patent/PL171982B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 CN CN93102326A patent/CN1051082C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-04 HU HU9300594A patent/HU218665B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-07-22 US US08/094,969 patent/US5453520A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00594P patent/HU211824A9/hu unknown
-
1998
- 1998-12-07 HK HK98112886A patent/HK1011686A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-22 GR GR990402378T patent/GR3031280T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ284265B6 (cs) | Deriváty baccatinu III | |
| US5756776A (en) | Semi-synthetic taxanes with anti-tumoural activity | |
| RU2119485C1 (ru) | Производные таксана ш, способы их получения и фармацевтическая композиция | |
| US5750562A (en) | 10-deacetylbaccatine III and 10-deacetyl 14β-hydroxybaccatine III derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2168513C2 (ru) | Производные таксана, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| US5698712A (en) | Baccatine III derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120304 |