KR100388877B1 - 10-데아세틸바카틴Ⅲ과10-데아세틸-14β-하이드록시바카틴Ⅲ 유도체, 그들의제조 방법 및 그들을 함유한 약제학적 조성물 - Google Patents
10-데아세틸바카틴Ⅲ과10-데아세틸-14β-하이드록시바카틴Ⅲ 유도체, 그들의제조 방법 및 그들을 함유한 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 세포독성 및 항암작용이 있는 10-데아세틸바카틴Ⅲ 및 10-데아세틸-14β-하이드록시바카틴Ⅲ의 신규 유도체에 관한 것이고, 나아가 신규(9b)중간체 화합물에 관한 것이다.
이들 화합물은 천연의 탁산 또는 그들의 동족체를 출발물질로하여 10번 위치에서 케토기능을 갖도록 하이드록실을 선택적으로 산화시키고, 다음 13번 위치에서 필요하다면 여러 치환된 이소세린 체인으로 에스텔화시켜 제조된다.
본 발명의 제품은 적당한 제형화시 주사 또는 경구로 투여할 수 있다.
Description
파크리탁셀(탁솔, Taxol)은 이미 잘 알려져 있는 바와같이, 인간육종의 여러 특이형성에 대하여 항발암성작용(anticancerogenic activity)을 갖는 탁수스(Taxus)속 식물로부터 추출된 디텔페노이드(diterpenoid)이다.
지금까지의 임상적용도는 물에 대한 용해도가 낮고, 투여가 복잡하고 또한 여러 부작용의 출현으로 많은 결점을 내포하고 있다. 더우기 파크리탁셀은 내성이 빨리 유발된다. 이런 연유로 모화합물(parent molecule)과 비교시 부작용이 적은 신규한 파크리탁셀 동족체를 합성하고자 수년간 연구를 진행하여 왔다.
WO-A-9501969호에는 10번 위치에서 산화되고 7번과 13번 위치에서 여러치환된 탁소이드류(taxoids)가 기재되어 있다. EP-A-577083호에는 10번과 13번위치에서 여러치환된 싸이클로푸로판탁산류가 기재되어 있다. "Gazetta Chimica Italiana",124, 1994에는 10-데아세틸바카틴Ⅲ의 하이드록실을 산화시키는 방법이 기재되어 있다. "Heterocycles", Vol 38, No.5, 1994에는 Taxus Yunnanensis(Taxiyunnanine A)의 뿌리에서 분리된 디텔펜류와 관계가 있는 신규 탁솔이 기재되어 있다.
본 발명은 세포독성 및 항암작용이 있는 바카틴 신규유도체 및 그의 중간체 하합물을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명은 항종양작용을 보이는 탁산골격(taxane skeleton)을 갖는 신규한 유도체에 관한 것이다. 신규한 유도체는 하기 일반구조식(1)을 갖는다:
(1)
상기식에서, R1과 R2는 수소원자이고, 또는 R1은 수소원자이고 R2는 하이드록시또는 아세틸옥시 그룹이며, 또는 OR1과 R2가 함께 하기 구조식의 싸이클릭카보네이트를 형성하며;
R3는 α- 또는 β- 배향성일 수 있으며, 수소원자 또는 알킬실릴그룹, 바람직하게는 트리에틸실릴(TES)이고;
R4는 수소, 또는 하기의 잔기이며
또는 하기 구조식(A)의 이소세린(isoserine)의 잔기이다:
(A)
상기식에서, R1'는 직쇄 또는 가지가 있는 알킬 또는 알케닐그룹으로, 1 내지 5의 탄소원자를 포함하며, 또는 아릴잔기이고;
R2'는 직쇄 또는 가지가 있는 알킬 또는 알케닐그룹으로, 1내지 5의 탄소원자를 포함하며, 또는 아릴잔기, 또는 tert-부톡시 그룹이다.
일반구조식(1)의 신규 유도체는 반합성으로 제조되며, 천연물질인 10-데아세틸바카틴Ⅲ(2) 및 10-데아세틸-14β-하이드록시바카틴Ⅲ(3)으로 부터 출발한다. 이와같은 목적을 위하여, 그들은 10번 위치에서 선택적으로 산화시키고, 다음 R4그룹을 도입할 수 있는 적당한 아실화제로 13번 위치에서 에스텔화시킨다.
(2) R2= H
(3) R2= OH
천연 또는 합성원료인 탁산류(taxanes)에 이미 13번 위치에 바람직한 이소세린(isoserine)을 포함한 경우에는 구조식(1)의 화합물은 전기 탁산류를 10번 위치에서 선택적으로 산화시켜 얻을 수 있다.
다음 기재와 같이, (2),(3)화합물 및 13번 위치에 이미 이소세린 체인을 포함한 탁산류의 10번위치에서의 선택적 산화는 구리(Ⅱ) 염[copper(Ⅱ) salts]으로 처리하여 수행될 수 있다.
10-데아세틸바카틴Ⅲ(2) 및 그의 14β-하이드록시(3) 동족체는 적당히 선택된식물재료에서 회수할 수 있다.(인데나의 US Pat No. 5,269,591 참조)
따라서, 이것이 본 발명의 목적중 하나이고, 14번 위치에서 산화기능을 포함하는 탁산화합물을 합성하는 것이 가능하고, 10-데아세틸바카틴Ⅲ(2)을 출발물질로하여 14번 위치에서 산화기능을 포함하는 구조식(1) 화합물 제조시 유용한 것이다. 실제로, 놀랍게도 (2)화합물의 7번 위치에 있는 하이드록실을 실릴에텔로 보호한후, 13번 위치의 탄소의 케톤으로 산화 및 14번 위치의 탄소에 β-배향성 알콜기능의 도입이 이산화망간(manganese dioxide)의 처리로 일어난다는 사실을 알게 되었다.
예를들면, 아세테이트로 10번과 14번 위치에 있는 하이드록실을 보호한후, 하이드라이드(hydrides)로 처리하면 13-케토기능을 13α-하이드록시로 되게 된다.
하기 경로의 제조방법에 따라, 구조식(1) 화합물 제조에 유용한 (4)화합물을 얻을 수 있다.
------→
(4)
(4)화합물로부터 문헌에 기재된 공지방법으로 보호그룹을 제거한후, 예를들면 실릴그룹을 제거하기 위하여 염산을 사용하고 아세테이트그룹을 제거하기 위하여 염기를 사용하여, 10-데아세틸-14β-하이드록시바카틴Ⅲ(3)을 얻는다. 그러므로, 전술한 바와같이, 구조식(1) 화합물을 제조하기 위해서는, 10-데아세틸바카틴Ⅲ(2), 10-데아세틸-14β-하이드록시바카틴Ⅲ(3), 천연 또는 반합성의, 또는 10번위치에 하이드록실 기능을 갖으며 이미 R4그룹으로 표현된 이소세린 체인을 13번 위치에 포함하는 탄산류(taxanes)가 유용하다.
놀라웁게도 이들 화합물은 구리(Ⅱ) 염, 바람직하게는 구리 아세테이트(copper acetate)의 처리로 다른 하이드록실기능의 보호필요없이 10번 위치에서 선택적 산화를 받게 된다는 것이 밝혀졌다.
예를들면, 10-데아세틸바칸틴Ⅲ(2), 10-데아세틸-14β-하이드록시바카틴Ⅲ(3) 및 천연탁산인 10-데아세틸-세팔로만닌(cephalomannine)에서 수율 75 내지 80%로 각기 10-케토유도체[(5)∼(7)]를 얻는다. 일반적으로 산화반응은 장시간(100∼140시간)이 필요하며, 과량의 산화제가 필요하며 실온에서 알콜성 용매하 수행된다.
구조식(1) 화합물을 제조함에 있어, 1번과 14번 위치 사이에 싸이클릭카보네이트의 존재가 필요하며, (3)화합물은 사전에 피리딘중 포스겐으로 처리하고 얻어진 카보네이트를 구리(II) 아세테이트로 10번위치에서 산화를 일으켜 카보네이트(8) 화합물을 얻는다.
염기처리로 디케톤류 (5)∼(8) 화합물은 7번 위치에서 전환이 일어나는데, 즉 7번 위치에서 하이드록실이 α-배향성을 띄게 된다. (5),(6) 및 (8)화합물 또는 7번 위치에서 임의의 그들의 에피머(epimers) 화합물은 구조식(1) 화합물의 제조시 알콜성 기능을 보호한후 사용된다.
다른 하이드록시 알콜기능과는 달리 13번 위치에 있는 알콜기능은 실릴화로의 반응이 약하므로 유도체화 되지 않는다.
13번 위치에서의 에스텔화를 위해서는 적당히 활성화된 이소세린 체인을 사용하며, 파크리탁셀 또는 그의 동족체의 반합성에 대한 문헌의 기재된 방법에 따른다.(참고, 예를들면 Eur.pat. Appl. 400971, 1992; Fr.Dem. 86,10400; E.Didieret al., Tetrahedron letters35, 2349, 1994; E.Didieret al., ibid 35, 3063, 1994). 바람직한 이소세린체인으로는 옥사졸리딘 카르복실산류(9a) 와 (9b)의 활성화된 형태로 사용된다.
상기식(9a),(9b)에서 R1' 및 R2'는 전술한 정의와 같다.
탁산유도체를 옥사졸리딘 카르복실산류로 에스텔화하고 다음 보호그룹의 제거는 파크리탁셀 또는 그의 동종체 합성을 위해 문헌에 기재된 방법으로 수행한다.
구조식(1) 화합물중 (10), (11) 및 (12)화합물은 특별한 활성이 있는 것이 밝혀졌다. (10)화합물은 13-[(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-3-이소부틸-푸로파노일]-10-데아세틸-10-데하이드로-바카틴Ⅲ으로 명명된다. 그러므로, 일반구조식(1)과 관련하여 (10)화합물은 R1=R2=H, OR3=β-OH, R1'=iso-But, R2'=t-BuO의 구조를 갖는다.
(11)화합물은 13-[(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-3-이소부틸-푸로파노일]-10-데하이드로-10-데아세틸-14β-하이드록시-바카틴Ⅲ 1,14-카보네이트로 명명된다. 그러므로, 일반구조식(1)과 관련하여 (11)화합물은 R1,R2=-CO-O, OR3=β-OH, R1'=iso-But, R2'=t-BuO의 구조를 갖는다.
(12)화합물은 13-[(2R,3S)-3-카푸로일아미노-2-하이드록시-3-이소부틸-푸로파노일]-10-데하이드로-10-데아세틸-14β-하이드록시-바카틴Ⅲ 1,14-카보네이트로 명명된다. 그러므로, 일반구조식(1)과 관련하여 (12)화합물은 R1,R2=-CO-O, OR3=β-OH, R1'=iso-But, R2'=C5H11의 구조를 갖는다.
(10) R1=R2=H, R2=t-butoxy
(11) R1,R2=CO-O, R2'=t-butoxy
(12) R1,R2=-CO-O, R2'=C5H11
화합물(10)과 (11)을 파크리탁셀과 세포독성을 비교한 실험자료를 다음표에 기재하였다.
표. 6종 인체종양세포에 대한 화합물(10),(11) 및 파크리탁셀의 IC
50
| 세포선 | 노출시간(h) | IC50(nM) | ||
| 파크리탁셀 | 화합물(10) | 화합물(11) | ||
| L 1210(쥐백혈병)A 121(인체난소)A 549(인체 NSCLC)HT-29(인체콜론)MCF7(인체유방)MCF7-ADR(내성) | 487272727272 | 7.0±3.03.7±0.35.4±0.56.0±0.64.3±0.1395±8.7 | 0.6±0.10.8±0.31.9±0.30.4±0.11.2±0.213±2.2 | 2.0±0.11.6±0.22.1±0.30.6±0.40.8±0.228±6.2 |
표준조건 : 기초배지 = RPMI?1640 + 20mM HEPES + 2mM L-글루타민
구조식(1)의 화합물은 아드리아마이신(adriamycin) 또는 시스푸라틴(cisplatin)과 같은 항암제에 내성을 보이는 세포선에 대하여 파크리탁셀(paclitaxel)과 비교시 놀라울만한 이점이 있다. 파크리탁셀과 본 발명의 제품과의 차이는 인간육종을 이식한 무흉선 누드마우스와 같은 모델상체내에서 더욱 명백하다. 더우기 R2'가 알킬 또는 알케닐 그룹인 본 발명의 화합물은, 탁솔 및 그의 공지된 유도체와는 반대로, 놀라웁게도 심장독성작용이 없다는 것이 밝혀졌으며, 따라서 탁솔 및 그의 공지된 유도체로는 치료할 수 없는 심장질환환자의 암치료시 유용한 이점이 있다.
본 발명의 제품은 비경구 또는 경구식 제품으로 투여하기 위한 적당한 약제학적 제형으로 조합된다. 정맥투여를 위해서는 클레모폼 L(Chremoform L)과 에탄올, 폴리솔베이트 또는 천연 또는 합성 포스파티딜콜린으로 제조된 리포조말 제제의 혼합물, 또는 콜레스테롤 존재하 천연 인지질의 혼합물이 주로 사용된다.
본 발명을 더욱 예시한 실시예를 하기에 기재하였다.
실시예 1
10-데아세틸-10-데하이드로바카틴Ⅲ(5)의 제조
10-데아세틸바카틴Ⅲ(2) (G.Chauviere 등., C.R.Acad. Sci. Ser.Ⅱ 293, 591, 1981에 기재된 바와같이 분리) 10g을 메탄올 350ml중에 현탁시키고 Cu(OAc)265g을 첨가한다. 현탁액을 실온에서 120시간 동안 저어준다. 염을 여과하여 제거하고 용액은 헥산/에틸아세테이트의 6:4 혼합물로 용리시키며 실리카겔 100g상에서 클로마토그라피하였다. 리그로인(ligroin)으로 결정화시켜 화합물(5)을 9.5g 얻었다. M+a m/z 542.
실시예 2
10-데아세틸-10-데하이드로-14β-하이드록시바카틴Ⅲ 1,14-카보네이트(8)의 제조
G.Appendino등이 J.Chem.Soc.Perkin Trans I, 2925, 1992에 발표한 바와같이 분리한 10-데아세틸-14β-하이드록시바카틴Ⅲ(3) 10g을 무수피리딘 50ml중에 용해시키고 -10℃에서 톨루엔에 용해된 5% 포스겐 1.5당량으로 1시간동안 처리한다. 반응혼합물을 얼음위에 붓고 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 묽은 염산으로 완전히 세척한다. Na2SO4상에서 건조시킨후 유기층을 농축건조시킨다. 1,14-카보네이트 9g을 얻었다. 다음 메탄올 350ml중에 현탁시키고 실온에서 120시간동안 저어주면서 Cu(OAc)250g으로 처리하였다. 현탁액을 여과하고 여액을 증발건조시킨다. 잔사를 헥산/에틸아세테이트의 1:1혼합물로 용리시키면서 실리카겔 100g상에서 클로마토그라피하였다. 화합물(8)을 8g 얻었다. M+a m/z 584.
실시예 3
13-[(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-3-이소부틸-푸로파노일]-10-데아세틸-10-데하이드로바카틴Ⅲ(10)의 제조
화합물(5)(실시예 1)을 J.Denis 등에 의해 J.Am.Chem.Soc. 100, 5917, 1988에 기재된 방법에 따라 7번 위치에 실릴화시켜, 얻은 7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸-10-데하이드로바카틴Ⅲ 300mg(1.84 mmol)을 톨루엔 60ml에 용해시킨 용액에 (4S,5R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-2,2-디메틸-4-이소부틸-5-옥사졸리딘카르복실산 500mg, 디싸이클로헥실카보디이미드 240mg (1.2당량) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 24mg(0.2당량)을 가한다. 반응혼합물을 2시간동안 80℃를 유지한 다음 여과하고 물로 세척한다; 유기층을 농축시켜 건조한다. 잔사를 10℃에서 0.1% H2SO4을 함유한 메탄올로 처리한다. 메탄올 용액을 물로 희석시키고 제품을 에틸아세테이트로 추출한다; 유기층을 농축시켜 건조하고 잔사를 아세톤/헥산의 4:6혼합물로 용리시키며실리카겔상에서 클로마토그라피하였다. 화합물(10)을 350mg 얻었다. M+a m/z 785.
실시예 4
13-[(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐-아미노-2-하이드록시-3-이소부틸-푸로파노일]-10-데아세틸-10-데하이드로-14β-하이드록시바카틴Ⅲ1,14-카보네이트(11)의 제조
화합물(8)(실시예 2)을 J.Denis 등에 의한 J.Am.Soc. 100, 5917, 1988에 기재된 방법에 따라 7번 위치에 실릴화시켜, 얻은 7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸-10-데하이드로-14β-하이드록시바카틴Ⅲ 1,14-카보네이트 0.5g을 톨루엔 60ml중에 용해시킨다. 용액에 (4S,5R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-2,2-디메틸-4-이소부틸-5-옥사졸리딘카르복실산 800mg, 디싸이클로헥실디이미드 400mg 및 N,N-디메틸아미노피리딘 40mg을 가한다. 반응혼합물을 2시간동안 80℃를 유지시킨 다음 여과하고 물로 세척한후 유기층을 농축, 건조시킨다. 잔사를 10℃에서 0.1% H2SO4을 함유한 메탄올로 처리한다. 메탄올 용액을 물로 희석시키고 제품을 에틸아세테이트로 추출한다; 유기층을 농축시키고 잔사를 아세톤/헥산의 4:6혼합물로 용리시키며 실리카겔상에서 클로마토그라피하였다. 화합물(11)을 580mg 얻었다. M+a m/z 827.
실시예 5
10-데아세틸-10-데하이드로-14β-하이드록시바카틴Ⅲ(6)의 제조
10-데아세틸-14β-하이드록시바카틴Ⅲ(3) 10g을 메탄올 350ml중에 현탁화시키고 Cu(OAc)265g을 가한다. 현탁액을 120시간동안 실온에서 저어주면서 유지한다. 염(salts)을 여과하여 제거하고, 용액을 증발, 건조시킨후 헥산/에틸아세테이트의 6:4 혼합물로 용리하면서 실시카겔 100g상에서 클로마토그라피하였다. 리그로인에서 결정화시켜 화합물(6)을 9.3g얻었다. M+a m/z 558.
실시예 6
10-데아세틸-10-데하이드로-세팔로만닌(7)의 제조
10-데아세틸세팔로만닌(J.L.Laughlin등, J.Nat.Prod. 44, 312, 1981) 0.4g을 메탄올 5ml중에 용해시키고 Cu(OAc)2600g을 가한다. 반응혼합물을 실온에서 54시간동안 방치한다. 여과하기 위하여 염(salts)을 제거한후, 용액중 염을 제거하고 용액을 증발건조시킨후 헥산/에틸아세테이트의 1:1 혼합물를 용리제로 사용하면서 실리카겔(10g)상에서 클로마토그라피하였다. 화합물(7)을 220mg얻었다. M+a m/z 829.
실시예 7
7-트리에틸실릴-14β-하이드록시바카틴Ⅲ(4)의 제조
J.Denis 등에 의하여 J.Am.Chem.Soc. 100, 5917, 1988에 기재된 방법에 따라 제조된 7-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴Ⅲ 500mg을 에틸아세테이트-메틸렌클로라이드의 9:1혼합물 15ml중에 용해시킨다. 현탁액을 24시간동안 저어주면서 실온에서 방치하면서 용액에 MnO210g을 첨가하였다. 여과후 증발건조시키고 잔사를 헥산-에틸아세테이트 8:2혼합물로 용리하면서 실리카겔(20g)상에서클로마토그라피하였다. 7-트리에틸실릴-10-데아세틸-13-데하이드로-14β-하이드록시바카틴Ⅲ을 310mg 얻었다. (M+a m/z 672.)
위에서 얻은 제품 300mg을 피리딘 2ml중에 용해시킨다. 용액에 Ac2O 910mg을 가하였다. 16시간후 반응혼합물을 얼음위에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 묽은 염산으로 세척하고 다음 물로 중성이 되게 하였다. 용매로 증발시킨후, 잔사를 에텔로 결정화시켰다.(220mg, M+a m/z 756.) 고체를 무수THF 10ml중에 용해시켰다; 용액에 소디움비스(2-메톡시-에톡시) 알루미늄하이드라이드(65%용액) 160μl를 가한다. 약 10분후 NH4Cl 포화용액 10ml를 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 증발건조시킨다. 잔사는 헥산-에틸아세테이트의 7:3혼합물로 용리시키면서 실리카겔(15g) 상에서 정제하였다. 화합물(4)를 80mg얻었다. M+a 716.
실시예 8
(4S,5R)-N-카푸로일-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-이소부틸-5-옥사졸리딘카르복실산메틸에스텔의 제조
N-카푸로일-β-이소부틸-이소세릴메틸에스텔 5g을 무수THF와 벤젠의 혼합물200ml중에 용해시키고, 용액을 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 120mg존재하 2,4-디메톡시 벤즈알데히드 디메틸아세탈 2 당량으로 처리하였다. 용액을 1시간동안 환류시켰다. 용매를 증류시키고 잔사는 목적물을 에틸아세테이트/헥산의 8:2 혼합물로 용리하면서 실리카겔상에서 클로마토그라피하였다. 바람직한 이성체를 함유한 분획물로부터 용매를 진공하 제거시킨후 잔사를 헥산/이소푸로필에텔로 결정화시켰다. 융점 98℃를 갖는 표제화합물 2.5g을 얻었다.
실시예 9
(4S,5R)-N-카푸로일-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-이소부틸-5-옥사졸리딘카르복실산의 제조
실시예 8에서 얻은 화합물 2g을 K2CO35g을 함유한 메탄올 수용성(8:2) 혼합물 50ml중에 현탁시켰다. 반응혼합물을 이소세린 유도체가 완전히 용해될때까지 저어주면서 방치하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트 존재하 저어주면서 pH5로 주의깊게 산성화한다. 수용층을 경사하여 제거하고 유기층은 소디움설페이트상에서 건조시키고 진공하 낮은 온도에서 농축건조시킨다. 잔사를 톨루엔/메틸렌클로라이드의 혼합물중에 용해시키고 선택된 탁산류와 반응을 위해 준비한다.
실시예 10
13-[(2R,3S)-3-카푸로일아미노-2-하이드록시-3-이소부틸-푸로파노일]-10-데하이드로-10-데아세틸-14β-하이드록시바카틴Ⅲ 1,14-카보네이트(12)의 제조
1,14-카보네이트-7-TES-10-데하이드로바카틴(Ⅲ) 5g을 톨루엔과 메틸렌클로라이드의 8:2 혼합물 100ml중에 용해시키고 여기에 (4S,5R)-N-카푸로일-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-이소부틸-5-옥사졸리딘카르복실산 6g을 함께 용해시킨다. 반응혼합물에 4-디메틸아미노피리딘 500mg과 1,3-디싸이클로헥실카보디이미드 2.5g을 가한다음 반응물이 사라질때까지 온화한 환류조건하 2시간동안 가열시킨다. 매질중에 불용성화합물을 여과하여 제거하고 용액을 농축, 건조시킨다. 잔사를 메탄올/염산(0.01%) 50ml중에 유치하고 반응혼합물을 실온에서 1시간동안 방치시킨다. 용액을 pH5로 알카리화시키고 진공하 농축, 건조시킨다. 잔사를 메틸렌클로라이드/메탄올의 98:2 혼합물로 용리하면서 실리카겔 컬럼상에서 클로마토그라피하였다. 에틸아세트로 결정화시켜 화합물(12)를 1.2g얻었다.
실시예 11
비경구투여용 화합물(10)의 용액
화합물(10) 2mg
클레모포 EL?175mg
무수알콜 적량 총 0.4ml
실시예 12
비경구투여용 화합물(11)의 용액
화합물(11) 2mg
클레모포 EL?175mg
무수알콜 적량 총 0.4ml
실시예 13
화합물(10)을 함유한 정제
화합물(10) 10mg
가교연결된 소디움카복시메틸셀룰로스 15mg
유당(건조스프레이) 41.5mg
미세결정셀룰로스 40mg
콜로이드성실리콘디옥사이드 0.5mg
마그네슘스테아레이트 1mg
실시예 14
화합물(11)을 함유한 정제
화합물(11) 10mg
가교연결된 소디움카복시메틸셀룰로스 15mg
유당(건조스프레이) 41.5mg
미세결정셀룰로스 40mg
콜로이드성실리콘디옥사이드 0.5mg
마그네슘스테아레이트 1mg
실시예 15
화합물(10)을 함유한 캅셀제
화합물(10) 10mg
유당(건조스프레이) 30mg
미세결정셀룰로스 48.5mg
전-젤라틴화전분 10mg
(pre-gelatininzed starch)
마그네슘스테아레이트 1mg
콜로이드성실리콘디옥사이드 0.5mg
실시예 16
화합물(11)을 함유한 캅셀제
화합물(11) 10mg
유당(건조스프레이) 30mg
미세결정셀룰로스 48.5mg
전-젤라틴화전분 10mg
(pre-gelatininzed starch)
마그네슘스테아레이트 1mg
콜로이드성실리콘디옥사이드 0.5mg
본 발명은 세포독성작용과 항종양작용을 보이는 탁산골격(taxane skeleton)을 갖는 신규 유도체 및 그의 중간체를 얻을 수 있는 유용한 발명이다.
Claims (1)
- 구조식(9b)의 중간체 화합물.(9b)상기식에서,R2′는 직쇄 또는 가지가 있는 알킬 또는 알케닐그룹으로, 탄소원자 1 내지 5를 포함하며, 또는 아릴잔기, 또는 tert-부톡시 그룹이다.
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