DE69608548T2 - 10- deacetylbaccatin iii und 10- deacetyl 14 beta hydroxybaccatin iii derivaten, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen zusammenstellungen - Google Patents

10- deacetylbaccatin iii und 10- deacetyl 14 beta hydroxybaccatin iii derivaten, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen zusammenstellungen

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Description

  • Paclitaxel (Taxol) ist, wie bereits gut bekannt ist, ein Diterpenoid, das aus Pflanzen der Gattung Taxus extrahiert wird und eine antikanzerogene Aktivität auf verschiedene Formen menschlicher Tumore besitzt. Dessen klinische Verwendung ist immer noch mit einigen Nachteilen infolge der geringen Wasserlöslichkeit, die deren Verabreichung komplex macht, ebenso wie mit dem Einsetzen ernsthafter Nebenwirkungen verbunden. Ferner induziert Paclitaxel rasch Resistenz. Aus diesen Gründen sind seit einigen Jahren Forschungen mit dem Ziel im Gange, neue Paclitaxelanaloga zu synthetisieren, die weniger ungünstige Wirkungen, verglichen mit dem Stammolekül hervorrufen. Die WO-A-9501969 beschreibt in Position 10 oxidierte und verschiedentlich in den Positionen 7 und 13 substituierte Taxoide. Die EP-A-577 083 beschreibt Cyclopropantaxane, die in verschiedener Weise in Position 10 und 13 substituiert sind.
  • "Gazetta Chimica Italiana", 124, 1994, beschreibt Verfahren zur Oxidation der Hydroxylgruppe von 10-Desacetylbaccatin III. "Heterocycles", Bd. 38, Nr. 5, 1994, beschreibt neue taxolverwandte Diterpene, die aus den Wurzeln von Taxus Yunnanensis (Taxiyunnanin A) isoliert wurden. Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate mit einem Taxanskelett, die mit einer ausgeprägten Antitumoraktivität versehen sind. Die neuen Derivate besitzen die allgemeine Struktur 1:
  • worin R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome sind oder R&sub1; ein Wasserstoffatom ist und R&sub2; eine Hydroxylgruppe oder eine Acetyloxygruppe ist oder OR&sub1; und R&sub2; zusammen eine cyclische Carbonatgruppe der Formel:
  • bilden, R&sub3; das α- oder β-orientiert sein kann, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylsilylgruppe, bevorzugt Triethylsilyl (TES) ist; R&sub4; ein Wasserstoffatom oder der Rest
  • oder ein Isoserinrest der Formel A ist:
  • worin R&sub1;' ein geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Arylrest ist; R&sub2;' ein geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Arylrest oder ein tert.-Butoxyrest ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub2; H ist, R&sub4; sich von H und von dem Isoserinrest der Formel (A) unterscheidet.
  • Die neuen Derivate der allgemeinen Formel (1) werden semisynthetisch, ausgehend von den natürlichen Syntonen 10- Desacetylbaccatin III (2) und 10-Desacetyl-14 β-hydroxybaccatin III (3) hergestellt. Dazu werden sie selektiv in Position 10 oxidiert und dann an Position 13 mit einem geeigneten Acylierungsmittel verestert, das die Einführung der Gruppe R&sub4;
  • erlaubt.
  • Wenn Taxane natürlichen oder synthetischen Ursprungs bereits die gewünschte Isoserinkette in Position 13 enthalten, können die Moleküle der Struktur 1 aus den Taxanen durch selektive Oxidation in Position 10 erhalten werden. Wie nachstehend beschrieben wird, kann die selektive Oxidation in Position 10 von 2, 3 und der Taxane, die bereits die Isoserinkette in Position 13 enthalten, durch Behandeln mit Kupfer(II)-Salzen erhalten werden.
  • 10-Desacetylbaccatin III (2) und dessen 14β-Hydroxy- (3)-Analoga können aus in geeigneter Weise gewähltem Pflanzenmaterial isoliert werden (vgl. Indena Patent US 5 269 591).
  • Jedoch ist es gemäß einer der Aufgaben der vorliegenden Erfindung möglich, Taxansyntone, die eine oxigenierte Funktion in Position 14 enthalten, zu synthetisieren, die daher zur Herstellung von Verbindungen der Struktur 1 nützlich sind, die eine oxigenierte Funktion in Position 14 enthal ten, wobei von 10-Desacetylbaccatin III (2) ausgegangen wird. In der Tat wurde überraschenderweise gefunden, daß nach Schützen der Hydroxylgruppe in Position 7 der Verbindung 2 als Silylether die Oxidation des Kohlenstoffs in Position 13 in das Keton und die Einschleusung einer βorientierten Alkoholfunktion an das Kohlenstoffatom 14 durch Behandlung mit Mangandioxid stattfinden. Nach Schützen der Hydroxylgruppen in den Positionen 10 und 14, beispielsweise als Acetate, wird durch Behandlung mit Hydriden, die 13- Ketofunktion in eine 13α-Hydroxyfunktion reduziert.
  • Das Verfahren, das nachstehend schematisch dargestellt ist, führt zur Bildung von Synton 4, der zur Herstellung von Verbindungen mit der Struktur 1 nützlich ist.
  • Aus Synton 4 wird nach Entfernen der Schutzgruppen mit bekannten Verfahren, die in der Literatur beschrieben sind, beispielsweise unter Verwendung von Salzsäure zur Entfernung der Silylgruppe und einer Base zur Entfernung der Acetatgruppen, 10-Desacetyl-14β-hydroxybaccatin III (3) erhalten. Daher müssen, wie erwähnt, zur Herstellung der Verbindung der Formel 1 10-Desacetylbaccatin III (2), 10 Desacetyl-14β-hydroxybaccatin III (3), die natürlich oder semisynthetisch sind, oder andere Taxane mit einer Hydroxylfunktion in Position 10 und die bereits in Position 13 die Isoserinkette, wiedergegeben durch die Gruppe R&sub4;, enthalten, verfügbar sein.
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, daß all diese Syntone durch Behandlung mit Kupfer(II)-Salzen, bevorzugt Kupferacetat, eine selektive Oxidation in Position 10 erleiden, ohne daß die anderen Hydroxylfunktionen geschützt werden müssen. Beispielsweise ergeben 10-Desacetylbaccatin III (2), 10-Desacetyl-14β-hydroxybaccatin III (3) und das natürliche Taxan 10-Desacetylcephalomannin die jeweiligen 10-Ketoderivate 5-7 in Ausbeuten von 75 bis 85%. Die Oxidation benötigt im allgemeinen längere Zeiten (100 bis 140 h) und einen Überschuß an Oxidationsmittel, und sie wird bei Raumtemperatur und in einem alkoholischen Lösungsmittel durchgeführt.
  • Wenn in der herzustellenden Verbindung der Formel 1 die Anwesenheit einer cyclischen Carbonatgruppe zwischen den Positionen 1 und 14 benötigt wird, wird Synton 3 wie vorher mit Phosgen in Pyridin behandelt, und das so erhaltene Carbonat wird dann in Position 10 mit Kupfer(II)-acetat oxidiert, wodurch das Carbonatsynton 8 erhalten wird.
  • Durch Behandeln mit Basen erleiden die Diketone 5 bis 8 eine Inversion in Position 7, d. h. die Hydroxylgruppe in Position 7 wird α-orientiert. Die Syntone 5, 6 und 8 oder ggf. ihre Epimere in Position 7 werden daher zur Herstellung von Taxanen der Struktur 1 nach Schutz der vorhandenen alkoholischen Funktionen verwendet. Die Alkoholfunktion in 13 ist im Gegensatz zu den anderen Hydroxyalkoholfunktionen gegenüber der Silylierung nur gering reaktiv und erleidet daher keine Derivatisierung.
  • Zur Veresterung in Position 13 werden die in geeigneterweise aktivierten Isoserinketten gemäß Berichten in der Literatur für die Semisynthese von Paclitaxel und dessen Analoga verwendet (vgl. beispielsweise EP-Anmeldung 400 971; Fr. Dem. 86, 10400; E. Didier et al., Tetrahedron Letters 35, 2349; E. Didier et al., ibid 35, 3063, 1994). Bevorzugt werden Isoserinketten in den aktivierten Formen von Oxazolidincarbonsäuren 9a und 9b verwendet.
  • In den Formeln 9a und 9a besitzen R&sub1;' und R&sub2;' die vorstehend beschriebene Bedeutung. Die Veresterung der Oxazolidincarbonsäuren mit den Taxansyntonen und die anschließende Entfernung der Schutzgruppen werden, wie in der Literatur für die Synthese von Paclitaxel und Analoga davon beschrieben, durchgeführt.
  • Unter den Verbindungen der Formel 1 erwiesen sich die Verbindungen 10, 11 und 12 als besonders aktiv. Die Verbindung 10 ist 13-[(2R,3S)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-2- hydroxy-3-isobutylpropanoyl]-10-desacetyl-10-dehydrobaccatin III. Daher besitzt unter Bezugnahme auf die allgemeine Formel 1 die Verbindung 10: R&sub1; = R&sub2; = H, OR&sub3; = β-OH, R&sub1;' = iso-But, R&sub2;' = t-BuO. Verbindung 11 ist 13-[(2R,3S)-3-tert.- Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-isobutylpropanoyl]-10- dehydro-10-desacetyl-14β-hydroxybaccatin III-1,14-carbonat. Daher besitzt 11 unter Bezugnahme auf die allgemeine Formel 1 R&sub1;, R&sub2; = -CO-O, OR&sub3; = β-OH, R&sub1;' = iso-But, R&sub2;' = t-BuO.
  • Die Verbindung 12 ist 13-[(2R,3S)-3-Caproylamino-2- hydroxy-3-isobutylpropanoyl]-10-dehydro-10-desacetyl-14β- hydroxybaccatin III-1,14-carbonat. Daher besitzt 12 unter Bezugnahme auf die allgemeine Formel 1 R&sub1;, R&sub2; = -CO-O, OR&sub3; = B = OH, R&sub1;' = iso-But, R&sub2;' = C&sub5;H&sub1;&sub1;.
  • 10 R&sub1; = R&sub2; = H, R&sub2;, tert.-Butoxy
  • 11 R&sub1;, R&sub2; = CO-O, R&sub2;, = tert.-Butoxy
  • 12 R&sub1;, R&sub2; = CO-O, R&sub2;, = C&sub5;H&sub1;&sub1;
  • Die Cytotoxizitätsdaten der Verbindungen 10 und 11, verglichen mit denjenigen von Paclitaxel, sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Tabelle - IC&sub5;&sub0;-Werte der Verbindungen 10, 11 und Paclitaxel an 6 menschlichen Tumorzellinien
  • Standardbedingungen: Grundmedium = RPMI 1640® + 20 mH HEPES + 2 mM L-Glutamin.
  • Die Verbindungen der Formel 1 zeigen überraschende Vorteile, verglichen mit Paclitaxel an Zellinien, die gegenüber anderen antitumoralen Substanzen, wie Adriamycin oder cis- Platin, resistent sind. Die Unterschiede zwischen Paclitaxel und diesen Produkten sind in in vivo Modellen, wie athymischen Nacktmäusen mit einem menschlichen Tumorimplantat, noch offensichtlicher. Ferner wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R'&sub2; ein Alkyl- oder Alkenylrest ist, überraschenderweise keine kardiotoxische Aktivität im Gegensatz zu Taxol und den bekannten Derivaten davon besitzen und daher vorteilhafterweise zur Behandlung von Tumoren bei kardiopathischen Patienten verwendet werden können, die nicht mit Taxol und seinen bekannten Derivaten behandelt werden können.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte können in geeignete pharmazeutische Formulierungen zur Verabreichung der Produkte sowohl parenteral als auch oral eingearbeitet werden. Für die intravenöse Verabreichung werden hauptsächlich Gemische aus Chremoform L und Ethanol, Polysorbate oder liposomiale Präparate, hergestellt mit natürlichem oder synthetischem Phosphatidylcholin oder Gemische von natürlichen Phospholipiden in Gegenwart von Cholesterin verwendet.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.
    • Beispiel 1 - Herstellung von 10-Desacetyl-10-dehydrobaccatin III (5).
  • 10 g 10-Desacetylbaccatin III (2), (isoliert, wie von G. Chauviere et al., C. R. Acad. Sci. Ser. II 293, 591, 1981 beschrieben) werden in 350 ml Methanol suspendiert und mit 65 g Cu(OAc)&sub2; versetzt. Die Suspension wird bei Raumtemperatur 120 h gerührt. Die Salze werden abfiltriert, und die Lösung wird auf 100 g Silicagel unter Elution mit einem Hexan/Ethylacetat-6 : 4-Gemisch chromatographiert. Nach Kristallisation aus Ligroin werden 9,5 g (5) erhalten, M&spplus;a m/z 542.
    • Beispiel 2 - Herstellung von 10-Desacetyl-10-dehydro- 14β-hydroxybaccatin III-1,14-carbonat (8).
  • 10 g 120-Desacetyl-14β-hydroxybaccatin III (3), isoliert wie von G. Appendino et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 2925, 1992, beschrieben, werden in 50 ml wasserfreiem Pyridin aufgelöst und 1 h mit 1,5 Äquivalenten 5%igen Phosgens in Toluol bei -10ºC behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, und die wäßrige Suspension wird mit Ethylacetat extrahiert, wobei die organische Phase gründlich mit verdünnter 1101 gewaschen wird. Nach Trocknen über Na&sub2;SO&sub4; wird die organische Phase zur Trockene eingeengt. 9 g des 1,14-Carbonats werden erhalten, die in 350 ml Methanol suspendiert werden und unter Rühren bei Raumtemperatur 120 h mit 50 g Cu(OAc)&sub2; behandelt werden. Die Suspension wird abfiltriert, und die Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird auf 100 g Silicagel unter Elution mit einem Hexan/Ethylacetat- 1 : 1-Gemisch chromatographiert. 8 g (8) werden erhalten, M&spplus;a m/z 584.
    • Beispiel 3 - Herstellung von 13-[(2R,3S)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-isobutylpropanoyl]-10-desacetyl- 10-dehydrobaccatin III (10)
  • Eine Lösung aus 300 mg (1,84 mmol) 7-O-Triethylsilyl- 10-desacetyl-10-dehydrobaccatin III, erhalten aus Verbindung (5) (Beispiel 1) durch Silylierung in Position 7 nach dem von J. Denis et al., J. am. Chem. Soc. 100, 5917, 1988, beschriebenen Verfahren, in 60 ml Toluol, wird mit 500 mg (4S,5R)-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-2,2-dimethyl-4-isobutyl-5- oxazolidincarbonsäure, 240 mg Dicyclohexylcarbodiimid (1,2 Äq.) und 24 mg N,N-Dimethylaminopyridin (0,2 Äq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 80ºC gehalten, dann filtriert und mit Wasser gewaschen; die organische Phase wird zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Methanol, das 0,1% H&sub2;SO&sub4; enthält, bei 10ºC behandelt. Die Methanollösung wird mit Wasser verdünnt, und das Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert; die organische Phase wird zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wird über Silicagel unter Elution mit Aceton/Hexan 4 : 6 chromatographiert. 350 mg (10) werden erhalten. M&spplus;a m/z 785.
    • Beispiel 4 - Herstellung von 13-[(2R,3S)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-isobutylpropanoyl]-10-desacetyl-10-dehydro-14β-hydroxybaccatin III-1, 14-carbonat (11).
  • 0,5 g 7-O-Triethylsilyl-10-desacetyl-10-dehydro-14β- hydroxybaccatin III-1,14-carbonat, erhalten aus Verbindung (8) (Beispiel 2) durch Silylierung in Position 7 gemäß Berichten von J. Denis et al., J. Am. Soc. 100, 5917, 1988, werden in 60 ml Toluol aufgelöst. Die Lösung wird mit 800 mg (4S,5R)-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-2.2-dimethyl-4-isobutyl-5- oxazolidincarbonsäure, 400 mg Cyclohexylcarbodiimid und 40 mg N,N-Dimethylaminopyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 80ºC gehalten, dann filtriert und mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wird zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Methanol, das 0,1% H&sub2;SO&sub4; enthält, bei 10ºC behandelt. Die Methanollösung wird mit Wasser verdünnt, und das Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert; die organische Phase wird zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wird über Silicagel unter Elution mit Aceton/Hexan 4 : 6 chromatographiert. 580 mg (11) werden erhalten, M&spplus;a m/z 827.
    • Beispiel 5 - Herstellung von 10-Desacetyl-10-dehydro- 14β-hydroxybaccatin III (6).
  • 10 g 10-Desacetyl-14β-hydrobaccatin III (3) werden in 350 ml Methanol suspendiert und mit 65 g Cu(OAc)&sub2; versetzt. Die Suspension wird bei Raumtemperatur 120 h gerührt. Die Salze werden abfiltriert, die Lösung wird zur Trockene ein geengt, und der Rückstand wird über 100 g Silicagel unter Elution mit einem Hexan/Ethylacetat-6 : 4-Gemisch chromatographiert. Nach Kristallisation aus Ligroin werden 9,3 g (6) erhalten, M&spplus;a m/z 558.
    • Beispiel 6 - Herstellung von 10-Desacetyl-10-dehydrocephalomannin (7).
  • 0,4 g 10-Desacetylcephalomannin (J. L. Laughlin et al., J. Nat. Prod. 44, 312, 1981) werden in 5 ml MeOH aufgelöst und mit 600 mg Cu(OAc)&sub2; versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 54 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beseitigung der Salze durch Filtration werden die Salze von der Lösung abfiltriert, die Lösung wird zur Trockene eingedampft und über Silicagel (10 g) unter Verwendung eines Hexan/Ethylacetat- 1 : 1-Gemisches als Elutionsmittel eluiert. 220 mg (7) werden erhalten, M&spplus;a m/z 829.
    • Beispiel 7 - Herstellung von 7-Triethylsilyl-14β- hydroxybaccatin III (4)
  • 500 mg 7-Triethylsilyl-10-desacetylbaccatin III, hergestellt gemäß dem Verfahren von J. Denis et al., J. Am. Chem. Soc. 100, 5917, 1988, werden in 15 ml eines Ethylacetat- Methylenchlorid-9 : 1-Gemisches aufgelöst. Die Lösung wird mit 10 g MnO&sub2; versetzt, und die Suspension wird bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Nach der Filtration wird die Lösung zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird über Silicagel (20 g) unter Elution mit einem Hexan-Ethylacetat-8 : 2-Gemisch chromatographiert. 310 mg 7-Triethylsilyl-10-desacety-13-dehydro-14β-hydroxybaccatin III werden erhalten (m&spplus;a m/z 672).
  • 300 mg dieses Produkts werden in 2 ml Pyridin aufgelöst. Die Lösung wird mit 910 mg Ac&sub2;O versetzt. Nach 16 h wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit verdünnter HCl und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Ether kristallisiert (220 mg, M&spplus;a m/z 756). Der Fest stoff wird in 10 ml wasserfreiem THF aufgelöst; die Lösung wird mit 160 ul Natriumbis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid (65%ige Lösung) versetzt. Nach etwa 10 min werden 10 ml gesättigte NH&sub4;Cl-Lösung zugesetzt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Silicagel (15 g) unter Elution mit einem Hexan-Ethylacetat-7 : 3-Gemisch gereinigt. 80 mg (4) werden erhalten. M&spplus;a 716.
    • Beispiel 8 - Herstellung von (4S,RS)-N-Caproyl-2-(2,4- dimethoxyphenyl)-4-isobutyl-5-oxazolidincarbonsäureester.
  • 5 g N-Caproyl-β-isobutylisoserinmethylester werden in 200 ml eines Gemisches aus wasserfreiem THF und Benzol aufgelöst, und die Lösung wird mit 2 Äq. 2,4-Dimethoxybenzaldehyddimethylacetal in Gegenwart von 120 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat behandelt. Die Lösung wird am Rückfluß 1 h lang erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert, wobei die Hauptverbindung mit einem Ethylacetat/Hexan-8 : 2-Gemisch eluiert wird. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum von den Fraktionen, die das gewünschte Isomer enthalten, wird der Rückstand aus Hexan/Isopropylether kristallisiert. 2,5 g einer Verbindung mit einem F.p. von 98ºC werden erhalten.
    • Beispiel 9 - Herstellung von (4S,5R)-N-Caproyl-2-(2,4- dimethoxyphenyl)-4-isobutyl-5-oxazolidincarbonsäure
  • 2 g der Verbindung von Beispiel 8 werden in 50 ml eines Gemisches aus Methanol-Wasser (8 : 2), das 5 g K&sub2;CO&sub3; enthält, suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird bis zur vollständigen Auflösung des Isoserinderivats gerührt. Das Reaktionsgemisch wird sorgfältig auf pH 5 unter Rühren in Gegenwart von Ethylacetat angesäuert. Die wäßrige Phase wird verworfen, wohingegen die organische über Natriumsulfat getrocknet wird und bei niedriger Temperatur im Vakuum zur Trockene eingeengt wird. Der Rückstand wird in einem Toluol/Methylenchlo rid-Gemisch aufgelöst und ist bereit für die Reaktion mit den ausgewählten Taxanen.
    • Beispiel 10 - Herstellung von 13-[(2R,3S)-3-Caproylamino-2-hydroxy-3-isobutylpropanoyl]-10-dehydro-10-desacetyl-14β-hydroxybaccatin III-1,14-carbonat (12)
  • 5 g 7-TES-10-dehydrobaccatin III-1,14-carbonat werden in 100 ml eines Gemisches aus Toluol und Methylenchlorid in einem Verhältnis von 8 : 2 zusammen mit 6 g (4S,5R)-N-Caproyl- 2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-isobutyl-5-oxazolidincarbonsäure aufgelöst. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 mg 4-Dimethylaminopyridin und 2,5 g 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt, dann 2 h unter mildem Rückfluß bis zum Verschwinden der Reagentien erhitzt. Die in dem Medium unlöslichen Verbindungen werden abfiltriert, und die Lösung wird zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol/HCl (0,01%) aufgenommen, und das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gelassen. Die Lösung wird auf pH 5 alkalisiert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird über eine Silicagelsäule unter Elution mit einem Methylenchlorid/Methanol-98 : 2-Gemisch chromatographiert. Nach Kristallisation des Ethylacetats werden 1,2 g der Verbindung (12) erhalten.
    • Beispiel 11 - Lösung der Verbindung (10) für die parenterale Verabreichung
  • Verbindung 10 2 mg
  • Cremophor EL 175 mg
  • Absoluter Alkohol q. s. auf 0,4 ml
    • Beispiel 12 - Lösung der Verbindung (11) für die parenterale Verabreichung
  • Verbindung 11 2 mg
  • Cremophor EL® 175 mg
  • Absoluter Alkohol q. s. auf 0,4 ml
    • Beispiel 13 - Tabletten, die die Verbindung (10) enthalten
  • Verbindung 10 10 mg
  • Vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose 15 mg
  • Lactose (sprühgetrocknet) 41,5 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 40 mg
  • Kolloidales Siliciumdioxid 0,5 mg
  • Magnesiumstearat 1 mg
    • Beispiel 14 - Tabletten, die die Verbindung (11) enthalten
  • Verbindung 11 10 mg
  • Vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose 15 mg
  • Lactose (sprühgetrocknet) 41,5 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 40 mg
  • Kolloidales Siliciumdioxid 0,5 mg
  • Magnesiumstearat 1 mg
    • Beispiel 15 - Kapseln, die die Verbindung (10) enthalten
  • Verbindung 10 10 mg
  • Lactose (sprühgetrocknet) 30 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 48,5 mg
  • Vorgelatinierte Stärke 10 mg
  • Magnesiumstearat 1 mg
  • Kolloidales Siliciumdioxid 0,5 mg
    • Beispiel 16 - Kapseln, die die Verbindung (11) enthalten
  • Verbindung 10 10 mg
  • Lactose (sprühgetrocknet) 30 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 48,5 mg
  • Vorgelatinierte Stärke 10 mg
  • Magnesiumstearat 1 mg
  • Kolloidales Siliciumdioxid 0,5 mg

Claims (9)

1. 10-Desacetylbaccatin III und 10-Desacetyl-14β- hydroxybacoatin-III-derivate dar Formel (1)
worin R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome sind oder R&sub1; ein Wasserstoffatom ist und R&sub2; eine Hydroxyl- oder eine Acetyloxygruppe ist, oder OR&sub1; und R&sub2; zusammen eine cyclische Carbonatgruppe der Formel
bilden, R&sub3;, der α- oder β-orientiert sein kann, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylsilylgruppe, bevorzugt Triethylsilyl (TES) ist, R&sub4; Wasserstoff oder der Rest
oder ein Isoserinrest der Formel A
ist, worin R&sub1;' ein geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Arylrest ist, R&sub2;' ein geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Arylrest oder ein tert.-Butoxyrest ist, mit der Maßgabe, daß wenn R&sub2; H ist, R&sub4; nicht H ist und aus dem Isoserinrest der Formel (A) stammt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
- 10-Desacetyl-10-dehydro-14β-hydroxybaccatin III;
- 10-Desacetyl-10-dehydrocephalomannin;
- 10-Desacetyl-10-dehydro-14β-hydroxybaccatin-III-1,14- carbonat;
- 13-[(2R,3S)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3- isobutylpropanoyl]-10-desacetyl-10-dehydro-14β- hydroxybaccatin-III-1,14-carbonat;
13-[(2R,3S)-3-Caproylamino-2-hydroxy-3- isobutylpropanoyl]-10-dehydro-10-desacetyl-14β- hydroxybaccatin-III-1,14-carbonat.
3. Verfahren zur Herstellung 10-Desacetyl-14β- Hydroxybaccatin-III-derivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel B
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie vorstehend definiert sind, wenn R&sub2; = OH oder OR&sub1;, und R&sub2; zusammen eine Carbonatgruppe bilden und R&sub4; ≠ H ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub2; H ist, R&sub4; nicht H ist und aus dem Isoserinrest (A) von Anspruch 1 stammt, in Position 10 durch Behandlung mit Kupfer(II)- salzen oxidiert werden und gegebenenfalls die Schutzgruppe in Position 7 abgespalten wird.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel B nach Anspruch 3, worin R&sub2; = OH und R&sub4; = H, dadurch gekennzeichnet, daß ein 7-Trialkylsilyl-10- deacetylbaccatin IIT (oder das 7-Epimer davon) einer selektiven Oxidation in Position 13 und einer gleichzeitigen β-Hydroxylierung in Position 14 durch Behandlung mit Mangandioxid unterworfen wird und das so erhaltene 7- Trialkylsilyl-10-desacetyl-13-dehydro-14β-hydroxybaccatin III (oder das 7-Epimer davon) in Position 10 und in Posi tion 14 acetyliert wird und das 7-Trialkylsilyl-13- dehydro-14β-hydroxy-14-acetylbaccatin III (oder das 7- Epimer davon) einer Reduktion mit Hydriden unterworfen wird, um das entsprechende 13q-Hydroxyderivat zu erhalten.
5. Verbindungen der Formel B nach Anspruch 3.
6. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff einen oder mehrere Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1 mit R&sub3; = H.
7. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 6, die parenteral oder oral verabreicht werden können.
8. Verbindungen der Ansprüche 1 bis 2 als Antitumormittel.
9. Verwendung von Taxanen nach Anspruch 1, worin R&sub2;' ein Alkyl- oder Alkenylrest ist, zur Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung von Tumoren bei kardiopathischen Patienten nützlich sind.
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