NO317056B1 - 10-deacetylbaccatin III- og 10-deacetyl-14<beta>-hydroksybaccatin III-derivater, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske blandinger som inneholder dem - Google Patents
10-deacetylbaccatin III- og 10-deacetyl-14<beta>-hydroksybaccatin III-derivater, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske blandinger som inneholder dem Download PDFInfo
- Publication number
- NO317056B1 NO317056B1 NO19974266A NO974266A NO317056B1 NO 317056 B1 NO317056 B1 NO 317056B1 NO 19974266 A NO19974266 A NO 19974266A NO 974266 A NO974266 A NO 974266A NO 317056 B1 NO317056 B1 NO 317056B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- deacetyl
- iii
- formula
- dehydro
- group
- Prior art date
Links
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical group NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical group 0.000 claims description 3
- DLOAYIHJIDPKJJ-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-n-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)pyridine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=NC(N2CCOCC2)=CC=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 DLOAYIHJIDPKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 230000003130 cardiopathic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- -1 triethylsilyl Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 abstract description 12
- 230000032050 esterification Effects 0.000 abstract description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 11
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 4
- FNZPZCTVRVPPAB-YZSQHPIKSA-N (2ar,4s,4as,6r,9r,10s,11r,12s,12ar,12bs)-12b-(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-1,2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-4,6,9,10,11-pentahydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-7,11-methano-5h-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-5-one Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)[C@H](O)[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 FNZPZCTVRVPPAB-YZSQHPIKSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 3
- GTXXJDVFIUWUCK-WDEREUQCSA-N (4s,5r)-2,2-dimethyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-(2-methylpropyl)-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C[C@H]1[C@H](C(O)=O)OC(C)(C)N1C(=O)OC(C)(C)C GTXXJDVFIUWUCK-WDEREUQCSA-N 0.000 description 2
- KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1NCCO1 KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- WDPMENBLBTYOQL-DVUUQMMQSA-N (4s,5r)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-hexanoyl-4-(2-methylpropyl)-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound CCCCCC(=O)N1[C@@H](CC(C)C)[C@H](C(O)=O)OC1C1=CC=C(OC)C=C1OC WDPMENBLBTYOQL-DVUUQMMQSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKLKWAZXUOFMCK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde 2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(C)C(O)=O.COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 BKLKWAZXUOFMCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical group OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001330459 Taxus wallichiana var. wallichiana Species 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000567 diterpene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008348 synthetic phosphatidyl choline Substances 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000005418 vegetable material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Som allerede er godt kjent, er paclitaxel (taxol) et di-terpen som ekstraheres fra planter av slekten Taxus og som har kreftmotvirkende aktivitet på forskjellige former for humane svulster. Dens kliniske anvendelse er fortsatt for-bundet med enkelte ulemper grunnet den dårlige vannopp-løselighet, som gjør administrasjonen derav vanskelig, samt opptreden av alvorlige bivirkninger. Paclitaxel indu-serer dessuten raskt resistens. Av disse grunner har for-skere i noen år prøvd å syntetisere nye paclitaxel-analo-ger som har færre uønskede virkninger enn stammolekylet. WO-A-9501969 beskriver taxoler som er oksydert i stilling 10 og er substituert på forskjellig måte i stillingene 7 og 13. EP-A-577.083 beskriver cyklopropantaxaner med forskjellige substituenter i stillingene 10 og 13.
"Gazzetta Chimica Italiana", 124, 1994, beskriver fremgangsmåter ved oksydasjon av hydroksylet i 10-deacetylbaccatin III. "Heterocycles", utg. 38, nr. 5, 1994, beskriver nye taxolbeslektede diterpener som ble isolert fra røttene av Taxus Yunnanensis ( Taxiyunnanine A). Foreliggende oppfinnelse vedrører nye derivater med taxanstruktur, som har en sterk anti-svulstaktivitet. De nye derivater har den generelle struktur ( 1) :
hvor Rx betyr et hydrogenatom og R2 betyr en hydroksyl-eller acetyloksygruppe, eller 0RX og R2 sammen danner en cyklisk karbonatgruppe med formel:
RJ( som kan være a- eller p-rettet, betyr et hydrogenatom eller en alkylsilylgruppe, fortrinnsvis trietylsilyl (TES); R4 betyr et isoserinresiduum med formel (A):
hvor Ri<*> betyr en rettkjedet eller forgrenet alkyl- eller alkenylgruppe som inneholder 1-5 karbonatomer, R2' betyr en tert-butoksygruppe.
De nye derivater med den generelle formel (1) fremstilles ved semisyntese utgående fra de naturlige syntoner 10-deacetylbaccatin III (2) og 10-deacetyl-14p-hydroksybaccatin III (3_) . Med dette formål oksyderes de selektivt i stilling 10 og forestres deretter i stilling 13 med et egnet acyleringsmiddel, hvilket gjør det mulig å innføre gruppen R4.
Når taxaner av naturlig eller syntetisk opprinnelse allerede inneholder den ønskede isoserinkjede i stilling 13, kan molekylene med struktur (1) erholdes fra disse taxaner ved selektiv oksydasjon i stilling 10. Som skal beskrives nedenfor, kan den selektive oksydasjon i stilling 10 av (2.) , (3) og av taxanene som allerede inneholder isoserinkjeden i stilling 13, erholdes ved behandling med kobber-(II)salter.
10-Deacetylbaccatin III (2) og dens 14p-hydroksyanaloger (3) kan isoleres fra et egnet utvalgt vegetabilsk materi-ale (jfr. Indena-patentet US-5.269.591).
Det er imidlertid - og dette utgjør et formål for foreliggende oppfinnelse - mulig å syntetisere taxansyntoner som inneholder en oksygenert funksjon i stilling 14, og disse er derfor nyttige ved fremstilling av forbindelser med strukturen {1} som inneholder en oksygenert funksjon i stilling (14), utgående fra 10-deacetylbaccatin III (2). Faktisk har man nå overraskende funnet at oksydasjonen av karbonet i stilling 13 til keton etter beskyttelse av hydroksylgruppen i stilling 7 av forbindelse (2) i form av en silyleter, og innføringen av en 0-rettet alkoholfunk-sjon på karbonet i stilling 14, finner sted ved behandling med mangandioksyd. Etter beskyttelse av hydroksylgruppene i stillingene 10 og 14, f.eks. i form av acetater, reduse-res 13-ketofunksjonen til 13a-hydroksy ved behandling med hydrider.
Fremgangsmåten som skjematiseres nedenfor, fører til dan-nelsen av syntonet (4), som er nyttig ved fremstilling av forbindelser med strukturen {!).
Etter fjerning av beskyttelsesgruppene fra syntonet (4) ved kjente fremgangsmåter som beskrives innen litteraturen, f.eks. under anvendelse av saltsyre for å fjerne silylgruppen og en base for å fjerne acetatgruppene, erholdes 10-deacetyl-l4p-hydroksybaccatin III (3). For å fremstille forbindelser med formel (!), er det som allerede nevnt nødvendig at det foreligger naturlig eller semisyntetisk 10-deacetylbaccatin III (2) eller 10-deacetyl-14fl-hydroksybaccatin in (3.), eller andre taxaner som har en hydroksylfunksjon i stilling 10 og som allerede inneholder isoserinkjeden som representeres ved gruppen R«, i stilling 13.
Man har overraskende funnet at alle disse syntoner gjennomgår en selektiv oksydasjon i stilling 10 når de behandles med kobber(II)salter, fortrinnsvis kobberacetat, uten at det finnes behov for å beskytte de andre hydrok-syl funksjoner . F.eks. gir 10-deacetylbaccatin III (2), 10-deacetyl-14p-hydroksybaccatin III (3) og den naturlige taxan 10-deacetylcefalomannin de tilsvarende 10-ketoderi-vater (5)- (7) i utbytter fra 75-85%. Oksydasjonen krever generelt lengre tidsrom (100-140 timer) og et overskudd av oksydasjonsmidlet, og den utføres ved romtemperatur i et alkoholsk oppløsningsmiddel.
Når det i forbindelsen med formel (1) som skal fremstilles, ønskes at det foreligger en cyklisk karbonatgruppe mellom stillingene 1 og 14, behandles syntonet (2) på for-hånd med fosgen i pyridin, og det erholdte karbonat oksyderes deretter i stilling 10 med kobber(II)acetat for å gi karbonatsyntonet (8).
Ved behandling med baser gjennomgår diketonene (5)-(8) en inversjon i stilling 7, dvs. hydroksylet i stilling 7 blir cc-orientert. Syntonene (5), (6) og (8), eller valgfritt deres epimerer i stilling 7, anvendes derfor ved fremstilling av taxaner med strukturen (1), etter beskyttelse av de alkoholske funksjoner som foreligger. Alkoholfunksjonen i stilling 13 er i motsetning til de andre hydroksy-alkoholfunksjoner kun svakt mottakelig for silylering, og gjennomgår derfor ingen derivatisering.
For forestringen i stilling 13 anvendes de på egnet måte aktiverte isoserinkjeder, ifølge hva som beskrives innen litteraturen for semisyntesen av paclitaxel og dens ana-loger (jfr. f.eks. Europa-patentsøknaden 400971, 1992; Fr. Dem. 86, 10400; E. Didier et al., Tetrahedron letters 35, 2349, 1994; E. Didier et al., Tetrahedron letters 35, 3 063, 1994). Fortrinnsvis anvendes isoserinkjedene i de aktiverte former av oksazolidinkarboksylsyrene 9a og 9b.
I formlene (9a) og (9b) har IV og R2' de ovenfor beskrevne betydninger. Forestringen av oksazolidinkarboksylsyrene med taxansyntonene og den påfølgende fjerning av beskyttelsesgruppene, utføres som beskrevet innen litteraturen for syntesen av paclitaxel og analogene derav.
Blant forbindelsene med formel (1), viste seg forbindelsene (10), (11) og (12) å være spesielt aktive. Forbindelsen (10) er 13-[(2R,3S)-3-ter-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-isobutylpropanoyl]-10-deacetyl-lO-dehydrobaccatin III. Henvisende til den generelle formel (1), betyr dette at forbindelse (10) har Rx = R2 = H; 0R3 = p-OH; R/ = iso-But; R2' = t-BuO. Forbindelsen (11) er 13-[(2R,3S)-3-ter-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-isobutylpropanoyl]-10-dehydro-10-deacetyl-l4S-hydroksybaccatin Ill-l,14-karbonat. Henvisende til den generelle formel (l), betyr dette at forbindelse (11) har Rlt R2 = -CO-0; OR3 = p-OH, Rx' iso-But; Rj' = t-BuO.
Forbindelsen (12) er 13-[ (2R,3S)-3-kaproylamino-2-hydroksy-3-i sobutylpropanoy1]-10-dehydro-10-deacetyl-14S-hydroksybaccatin III-1,14-karbonat. Henvisende til den generelle formel (1), betyr dette at forbindelsen (12) har Rlf R2 =
-CO-O; OR3 = B-OH; Rx' = iso-But; R2' = C.^.
Cytotoksisitetsdataene av forbindelsene 10 og 11 sammenlignet med dataene for paclitaxel, er oppført i den følgende tabell.Forbindelsene med formel (1) har overraskende fordeler i forhold til paclitaxel på cellelinjer som er resistente mot andre anti-svulstmidler, så som adriamycin eller cis-platin. Forskjellen mellom paclitaxel og disse produkter er enda tydeligere i in vivo-modeller, så som athymiske bare mus med en implantert human svulst. Videre har man funnet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvor R3' betyr en alkyl- eller alkenylgruppe, på overraskende måte mang-ler en kardiotoksisk aktivitet, i motsetning til taxol og de kjente derivater derav, og de kan derfor med fordel anvendes ved behandling av svulster i kardiopatiske pasienter som ikke kan behandles med taxol og dens kjente derivater .
Produktene som utgjør gjenstanden for foreliggende oppfinnelse, kan innlemmes i egnede farmasøytiske formuleringer for å administrere produktene parenteralt eller oralt. For en intravenøs administrasjon anvendes hovedsaklig blandinger av "Cremoform L" og etanol, polysorbater eller lipo-some preparater som fremstilles med naturlig eller syntetisk fosfatidylkolin eller blandinger av naturlige fosfo-lipider i nærvær av kolesterol.
De følgende eksempler skal ytterligere illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1 Fremstilling av 10- deacetyl- lO- dehydrobaccatin III ( 5)
10 g 10-deacetylbaccatin III (2) (isolert ifølge G. Chau-viere et al., CR. Acad. Sei. Ser. II 293, 591, 1981) suspenderes i 350 ml metanol, og det tilsettes 65 g Cu(OAc)2. Suspensjonen omrøres ved romtemperatur i 120 timer. Saltene avfiltreres, og oppløsningen kromatograferes på 100 g kiselgel under eluering med en 6:4 heksan/- etylacetatblanding. Etter krystallisasjon fra ligroin erholdes 9,5 g forbindelse (5); M<*>a m/z 542. Eksempel 2 Fremstilling av 10- deacetyl- 10- dehydro- 14p-
hydroksybaccatin lll- l, 14- karbonat ( 8) 10 g 10-deacetyl-14G-hydroksybaccatin III (3.) som var isolert som beskrevet av G. Appendino et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 2925, 1992, oppløses i 50 ml vannfritt pyridin og behandles i 1 time med 1,5 ekv. 5% fosgen i toluen i -10°C. Reaksjonsblandingen helles på is, den vandige suspensjon ekstraheres med etylacetat, og den organiske fase vaskes grundig med fortynnet HC1. Etter tørking over Na2S04 inndampes den organiske fase til tørrhet. 9 g l,14-karbonat erholdes, og disse suspenderes i 350 ml metanol og behandles med 50 g Cu(OAc)2 under omrøring ved romtemperatur i 120 timer. Suspensjonen filtreres, og opp-løsningen inndampes til tørrhet. Residuet kromatograferes på 100 g kiselgel under eluering med en 1:1 heksan/etyl-acetatblanding. Man erholder 8 g forbindelse {8} ; M<+>a m/z 584. Eksempel 3 Fremstilling av 13-[( 2R, 3S)- 3- ter- butoksy-
karbonylamino- 2- hydroksy- 3- isobutylpropano-yl]- 10- deacetyl- lO- dehydrobaccatin III ( 10) Til en oppløsning av 300 mg (1,84 mmol) 7-0-trietylsilyl-10-deacetyl-lO-dehydrobaccatin III, som ble erholdt fra forbindelse (5) (Eksempel 1) ved silylering i stilling 7 ifølge fremgangsmåten som beskrives av J. Denis et al., J. Am. Chem. Soc. 100, 5917, 1988, i 60 ml toluen tilsettes det 500 mg (4S,5R)-N-(ter-butoksykarbonyl)-2,2-dimetyl-4-isobutyl-5-oksazolidinkarboksylsyre, 240 mg dicykloheksylkarbodiimid (1,2 ekv.) og 24 mg N,N-dimetylaminopyridin (0,2 ekv.). Reaksjonsblandingen holdes ved 80°C i 2 timer og filtreres og vaskes deretter med vann, og den organiske fase inndampes til tørrhet. Residuet behandles ved 10°C med metanol som inneholder 0,1% H2S04. Metanoloppløsningen fortynnes med vann, produktet ekstraheres med etylacetat, den organiske fase inndampes til tørrhet, og residuet kromato-graf eres på kiselgel under eluering med aceton/heksan 4:6. Man erholder 350 mg forbindelse (10); M<*>a m/z 785. Eksempel 4 Fremstilling av 13-[( 2R, 3S)- 3- tert- butoksy-
karbonylamino- 2- hydroksy- 3- isobutylpropano-yl]- 10- deacetyl - 10- dehydro- 14&- hydroksybaccatin III- l, 14- karbonat ( 11) 0,5 g 7-O-trietylsilyl-10-deacetyl-10-dehydro-14B-hydroksybaccatin III-l,14-karbonat, som ble erholdt fra forbindelse (8) (Eksempel 2) ved silylering i stilling 7 i henhold til hva som beskrives av J. Denis et al., J. Am. Soc. 100, 5917, 1988, oppløses i 60 ml toluen. Til oppløsningen tilsettes 800 mg (4S,5R)-N-(tert-butoksykarbonyl)-2,2-di-metyl-4-isobutyl-5-oksazolidinkarboksylsyre, 400 mg cyklo-heksylkarbodiimid og 40 mg N,N-dimetylaminopyridin. Reaksjonsblandingen holdes ved 80°C i to timer og filtreres deretter og vaskes med vann, og den organiske fase inndampes til tørrhet. Residuet behandles ved 10°C med metanol som inneholder 0,1 % H2S04. Metanoloppløsningen fortynnes med vann, produktet ekstraheres med etylacetat, den organiske fase inndampes til tørrhet, og residuet kromatograferes på kiselgel under eluering med aceton/heksan 4:6. Man erholder 580 mg forbindelse (11); M<+>a m/z 827. Eksempel 5 Fremstilling av 10- deacety1- 10- dehydro- 14§-
hydroksybaccatin III ( 6) 10 g 10-deacetyl-14S-hydroksybaccatin III (3) suspenderes i 350 ml metanol, og det tilsettes 65 g Cu(OAc)2. Suspensjonen holdes under omrøring ved romtemperatur i 120 timer. Saltene avfiltreres, oppløsningen inndampes til tørrhet, og residuet kromatograferes på 100 g kiselgel under eluering med en 6:4 heksan/etylacetatblanding. Etter krystallisasjon fra ligroin erholdes 9,3 g forbindelse (6) ; M<+>a m/z 558.
Eksempel 6 Fremstilling av 10- deacetyl- 10- dehydro-cefalomannin ( 7)
0,4 g 10-deacetyldefalomannin (J.L. Laughlin et al., J. Nat. Prod. 44, 312, 1981) oppløses i 5 ml MeOH, og det
tilsettes 600 mg Cu(OAc)2. Reaksjonsblandingen holdes under omrøring i 54 timer ved romtemperatur. Saltene avfUtre-res, og oppløsningen inndampes til tørrhet og kromatograferes på kiselgel (10 g) under anvendelse av en 1:1 hek-san/etylacetatblanding som elueringsmiddel. Man erholder 220 mg forbindelse (7); M<+>a m/z 829.
Eksempel 7 Fremstilling av 7- trietylsilyl- 14p- hydroksybaccatin III ( 4)
500 mg 7-trietylsilyl-10-deacetylbaccatin III, som ble fremstilt ifølge fremgangsmåten som beskrives av J. Denis et al., J. Am. Chem. Soc. 100, 5917, 1988, oppløses i 15 ml 9:1 etylacetat/metylenkloridblanding. Til oppløsningen tilsettes 10 g Mn02, og suspensjonen holdes under omrøring ved romtemperatur i 24 timer. Etter filtreringen inndampes oppløsningen til tørrhet, og residuet kromatograferes på kiselgel (20 g) under eluering med en 8:2 heksan/- etylacetatblanding. 310 mg 7-trietylsilyl-10-deacetyl-l3-dehydro-14B-hydroksybaccatin III erholdes; M<*>a m/z 672.
300 mg av dette produkt oppløses i 2 ml pyridin. Til opp-løsningen tilsettes 910 mg Ac20. Etter 16 timer helles reaksjonsblandingen på is og ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske fase vaskes med fortynnet HC1 og deretter med vann inntil den er nøytral. Etter inndamping av oppløsningsmidlet, krystalliseres residuet fra eter (220 mg; M<*>a m/z 756). Det faste stoff oppløses i 10 ml vannfritt THF, og man tilsetter 160 pl natrium-bis(2-me-toksyetoksy)aluminiumhydrid (65 % oppløsning). Etter ca.
10 minutter tilsettes 10 ml mettet NH4C1-oppløsning, og det hele ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske fase inndampes til tørrhet. Residuet renses på kiselgel (15 g) under eluering med en 7:3 heksan/etylacetat-blanding. Man erholder 80 mg forbindelse (4); M<+>a 716. Eksempel 8 Fremstilling av ( 4S, 5R) - N- kaproyl- 2- ( 2, 4- di-
metoksyfenyl)- 4- isobutyl- 5- oksazolidinkar-boksylsyrenre tyl ester 5 g N-kaproyl-B-isobutylisoserinmetylester oppløses i 200 ml blanding av vannfritt THF og benzen, og oppløsningen behandles med 2 ekv. 2,4-dimetoksybenzaldehyddimetylacetat 1 nærvær av 120 mg pyridin-p-toluensulfonat. Oppløsningen oppvarmes under tilbakeløp i 1 time. Oppløsningsmidlet destilleres, og residuet kromatograferes på kiselgel under eluering av hovedforbindelsen med en 8:2 etylacetat /heksanblanding. Etter fjerning av oppløsningsmidlet fra fraksjonene som inneholder den ønskede isomer, under vakuum, krystalliseres residuet fra heksan/isopropyleter. Man erholder 2,5 g forbindelse med smp. 98°C. Eksempel 9 Fremstilling av ( 4S, 5R)- N- kaproyl- 2-( 2, 4- di-
metoksyfenyl)- 4- isobutyl- 5- oksazolidinkar-boksylsyre 2 g forbindelse fra Eksempel 8 suspenderes i 50 ml vandig metanolblanding (8:2) som inneholder 5 g K2C03. Reaksjonsblandingen omrøres inntil isoserinderivatet er fullstendig oppløst. Reaksjonsblandingen surgjøres forsiktig til pH 5, under omrøring i nærvær av etylacetat. Den vandige fase kastes, mens den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet ved en lav temperatur under vakuum. Residuet oppløses i en toluen/metylenkloridblanding, og er ferdig for å omsettes med de utvalgte taxaner. Eksempel 10 Fremstilling av 13-[( 2R, 3S)- 3- kaproylamino-2- hydroksy- 3- isobutylpropanoyl]- 10- dehydro-10- deacetyl- 14p- hydroksybaccatin 111- 1, 14-karbonat ( 12) 5 g 1,14-karbonat-7-TES-10-dehydrobaccatin III oppløses i 100 ml blanding av toluen og metylenklorid i forholdet 8:2, sammen med 6 g (4S,5R)-N-kaproyl-2-(2,4-dimetoksyfe-nyl)-4-isobutyl-5-oksazolidinkarboksylsyre. Til reaksjonsblandingen tilsettes det 500 mg 4-dimetylaminopyridin og 2,5 g 1,3-dicykloheksylkarbodiimid, og det hele oppvarmes i 2 timer under milde tilbakeløpsbetingelser inntil rea-gensene forsvinner. Forbindelsene som er uoppløselige i mediet, avfiltreres, og oppløsningen inndampes til tørr-het. Residuet tas opp i 50 ml metanol/HCl (0,01 %), og reaksjonsblandingen får stå ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningen alkalibehandles inntil pH 5 og inndampes til tørrhet under vakuum. Residuet kromatograferes på en kiselgelkolonne under eluering med en 98:2 metylenklorid/metanolblanding. Etter krystallisasjon fra etylacetat erholdes 1,2 g forbindelse (12). Eksempel 11 Oppløsning av forbindelse ( 10 ) for paren-
teral administrasjon Eksempel 12 Oppløsning av forbindelse ( 11) for paren-
teral administrasjon
Eksempel 13 Tabletter som inneholder forbindelse ( 10)
Eksempel 14 Tabletter som inneholder forbindelse ( 11 ) Eksempel 15 Kapsler som inneholder forbindelse ( 10 )
Eksempel 16 Kapsler som inneholder forbindelse ( 11)
Claims (12)
1. 10-Deacetylbaccatin III- og 10-deacetyl-14B-hydroksybaccatin III-derivater med formel {!)
hvor Rj betyr et hydrogenatom og R2 betyr en hydroksyl-eller acetyloksygruppe, eller 0RX og R2 sammen danner en cyklisk karbonatgruppe med formel:
R3, som kan være a- eller S-rettet, betyr et hydrogenatom eller en alkylsilylgruppe, fortrinnsvis trietylsilyl (TES) R4 betyr et isoserinresiduum med formel (A) :
hvor R1' betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder 1-5 karbonatorner; Ra' betyr en tert-butoksygruppe.
2. Intermediat til fremstilling av forbindelsen ifølge krav l,
karakterisert ved at intermediatet har formel (I) hvori R4 betyr hydrogen.
3. Intermediat til fremstilling av forbindelsen ifølge krav 2,
karakterisert ved at intermediatet består av 10-deacetyl-10-dehydro-14B-hydroksybaccatin III.
4. Intermediat til fremstilling av forbindelsen ifølge krav 2,
karakterisert ved at intermediatet består av 10-deacetyl-10-dehydro-l4B-hydroksybaccatin III-l,14-karbonat.
5. Forbindelse ifølge krav 1, utvalgt fra gruppen som består av: -13-[(2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-isobutylpropanoyl]-10-deacetyl-10-dehydro-14 B -hydroksybaccatin III-l,14-karbonat; -13-[(2R,3S)-3-kaproylamino-2-hydroksy-3-isobutylpro-panoyl]-10-dehydro-10-deacetyl-14 B -hydroksybaccatin III-l,14-karbonat.
6. Fremgangsmåte ved fremstilling av 10-deacetyl-14B-hydroksybaccatin III-derivater i henhold til krav l, karakterisert ved at forbindelsene med formel (B)
hvor Rlf R2, R3 og R4 har de ovenfor angitte betydninger, når Ra OH, eller 0RX og R2 sammen betyr en karbonatgruppe, oksyderes i stilling 10 ved behandling med kobber(II)-salter; og valgfritt avbeskyttes i stilling 7.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel (B) ifølge krav 3, hvor R2 = OH og R4 = H, karakterisert ved at et 7-trialkylsilyl-10-deacetylbaccatin III (eller 7-epimeren derav) underkastes en selektiv oksydasjon i stilling 13 og en samtidig 8-hydroksylasjon i stilling 14 ved behandling med mangandioksyd, det erholdte 7-trialkylsilyl-10-deacetyl-13-dehydro-14B-hydroksybaccatin III (eller 7-epimeren derav) acetyleres i stillingene 10 og 14, og det erholdte 7-tri-alkylsilyl-13-dehydro-14B-hydroksy-14-acetylbaccatin III (eller 7-epimeren derav) underkastes en reduksjon med hydrider for å erholde det tilsvarende 13a-hydroksyderivat.
8. Forbindelser med formel (B) som angitt i krav 6.
9. Farmasøytiske blandinger som inneholder en eller flere forbindelser med formel (1) ifølge krav 1, hvor R3 H, som aktiv ingrediens.
10. Farmasøytiske blandinger ifølge krav 9 som kan administreres parenteralt eller oralt.
11. Forbindelser ifølge krav 1 som antisvulstmidler.
12. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1, hvor R,<1 >betyr en alkyl- eller alkenylgruppe, ved fremstilling av legemidler som er nyttige ved behandling av svulster hos kardiopatiske pasienter.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95MI000533A IT1275936B1 (it) | 1995-03-17 | 1995-03-17 | Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni |
| PCT/EP1996/000904 WO1996029321A1 (en) | 1995-03-17 | 1996-03-04 | 10-DEACETYLBACCATINE III AND 10-DEACETYL 14β-HYDROXYBACCATINE III DERIVATIVES, A PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO974266L NO974266L (no) | 1997-09-16 |
| NO974266D0 NO974266D0 (no) | 1997-09-16 |
| NO317056B1 true NO317056B1 (no) | 2004-08-02 |
Family
ID=11370949
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19974266A NO317056B1 (no) | 1995-03-17 | 1997-09-16 | 10-deacetylbaccatin III- og 10-deacetyl-14<beta>-hydroksybaccatin III-derivater, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske blandinger som inneholder dem |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5750562A (no) |
| EP (1) | EP0815095B1 (no) |
| JP (4) | JP4101289B2 (no) |
| KR (2) | KR100388877B1 (no) |
| CN (2) | CN1176914C (no) |
| AT (1) | ATE193286T1 (no) |
| AU (1) | AU705923B2 (no) |
| CA (1) | CA2215682C (no) |
| DE (1) | DE69608548T2 (no) |
| DK (1) | DK0815095T3 (no) |
| ES (1) | ES2146389T3 (no) |
| GR (1) | GR3033742T3 (no) |
| HK (1) | HK1005242A1 (no) |
| IT (1) | IT1275936B1 (no) |
| NO (1) | NO317056B1 (no) |
| PT (1) | PT815095E (no) |
| RU (1) | RU2152936C1 (no) |
| WO (1) | WO1996029321A1 (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1283633B1 (it) * | 1996-05-10 | 1998-04-23 | Indena Spa | Derivati tassanici loro sintesi e formulazioni che li contengono |
| ITMI991483A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Indena Spa | Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione |
| EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| IT1318678B1 (it) * | 2000-08-10 | 2003-08-27 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
| ITMI20012186A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20021921A1 (it) * | 2002-09-10 | 2004-03-11 | Indena Spa | Funzionalizzazione della posizione 14 dei nuclei tassanici e sintesi di nuovi derivati antitumorali. |
| ATE377593T1 (de) | 2003-09-25 | 2007-11-15 | Tapestry Pharmaceuticals Inc | 9,10-alpha,alpha-oh-taxananaloga und verfahren zu deren herstellung |
| RU2008142363A (ru) * | 2006-03-27 | 2010-05-10 | Тэпистри Фармасьютикалз, Инк. (Us) | Конвергентный способ синтеза таксановых производных |
| EP2029563A4 (en) * | 2006-06-12 | 2009-12-02 | Canada Inc 6570763 | SEMI-SYNTHETIC PATHWAY FOR THE PREPARATION OF PACLITAXEL, DOCETAXEL AND 10-DEACETYLBACCATINE III FROM 9-DIHYDRO-13-ACETYLBACCATINE III |
| US7847111B2 (en) | 2006-06-19 | 2010-12-07 | Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| US11786504B2 (en) | 2006-09-28 | 2023-10-17 | Tapestry Pharmaceuticals, Inc. | Taxane analogs for the treatment of brain cancer |
| WO2008106621A1 (en) | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Tapestry Pharmaceuticals, Inc | Taxane analogs for the treatment of brain cancer |
| US11873308B2 (en) | 2006-11-06 | 2024-01-16 | Tapestry Pharmaceuticals, Inc. | Biologically active taxane analogs and methods of treatment by oral administration |
| WO2008121476A1 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-09 | Tapestry Pharmaceuticals, Inc. | Biologically active taxane analogs and methods of treatment by oral administration |
| ES2389518T3 (es) | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5380916A (en) * | 1990-11-02 | 1995-01-10 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxane derivatives |
| IT1254517B (it) * | 1992-03-06 | 1995-09-25 | Indena Spa | 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico |
| US5200534A (en) * | 1992-03-13 | 1993-04-06 | University Of Florida | Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol |
| ATE136460T1 (de) * | 1992-07-01 | 1996-04-15 | Bristol Myers Squibb Co | Fluor-taxole mit antitumor-wirkung |
| US5319112A (en) * | 1992-08-18 | 1994-06-07 | Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol |
| MX9307777A (es) * | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
| NO310238B1 (no) * | 1992-12-24 | 2001-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Kjemiske forbindelser og farmasöytisk preparat samt anvendelse av slike preparater |
| US5475011A (en) * | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| IT1261667B (it) * | 1993-05-20 | 1996-05-29 | Tassano ad attivita' antitumorale. | |
| ATE249448T1 (de) * | 1993-06-11 | 2003-09-15 | Upjohn Co | Delta 6,7-taxol derivate antineoplastische verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen |
| IL109926A (en) * | 1993-06-15 | 2000-02-29 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of taxanes and microorganisms and enzymes utilized therein |
| FR2707293A1 (fr) * | 1993-07-08 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1995
- 1995-03-17 IT IT95MI000533A patent/IT1275936B1/it active IP Right Grant
- 1995-06-06 US US08/471,137 patent/US5750562A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-04 AT AT96904100T patent/ATE193286T1/de active
- 1996-03-04 DK DK96904100T patent/DK0815095T3/da active
- 1996-03-04 CN CNB01137067XA patent/CN1176914C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 US US08/913,861 patent/US5973163A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 EP EP96904100A patent/EP0815095B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 RU RU97117166/04A patent/RU2152936C1/ru active
- 1996-03-04 PT PT96904100T patent/PT815095E/pt unknown
- 1996-03-04 JP JP52801996A patent/JP4101289B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 KR KR10-2002-7014226A patent/KR100388877B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-04 WO PCT/EP1996/000904 patent/WO1996029321A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-04 ES ES96904100T patent/ES2146389T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 CN CNB961926074A patent/CN100335470C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 AU AU48320/96A patent/AU705923B2/en not_active Expired
- 1996-03-04 KR KR1019970706439A patent/KR100388878B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-04 DE DE69608548T patent/DE69608548T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 CA CA002215682A patent/CA2215682C/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-09-16 NO NO19974266A patent/NO317056B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-12 HK HK98104095A patent/HK1005242A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-22 GR GR20000401437T patent/GR3033742T3/el unknown
-
2007
- 2007-02-28 JP JP2007049738A patent/JP2007137898A/ja not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-12-06 JP JP2010271599A patent/JP2011046744A/ja active Pending
-
2012
- 2012-04-13 JP JP2012091985A patent/JP2012140465A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2011046744A (ja) | １０−デアセチルバッカチンＩＩＩおよび１０−デアセチル１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ誘導体類、それらの調製方法およびそれらを含む医薬製剤 | |
| US5440056A (en) | 9-deoxotaxane compounds | |
| RU2134688C1 (ru) | Полусинтетический таксан, промежуточные соединения, способы получения и фармацевтическая композиция | |
| HU211824A9 (en) | Baccatine iii derivatives | |
| KR100399330B1 (ko) | 10-데아세틸-14베타-하이드록시바카틴iii유도체,그의제조방법및그를함유한제제 | |
| RU2168513C2 (ru) | Производные таксана, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| DE69832202T2 (de) | Zwischenprodukt und verfahren zur teilsynthese von paclitaxel und dessen analogen | |
| JP2524803B2 (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法 | |
| RU2259363C2 (ru) | Полусинтетические таксаны и фармацевтические композиции на их основе | |
| JPH10504533A (ja) | バイオアクティブ アセトゲニン及び誘導体 | |
| CA2558908C (en) | 10-deacetylbaccatine iii and 10-deacetyl 14.beta.-hydroxybaccatine iii derivatives and intermediates useful in the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |