JPH11502206A

JPH11502206A - １０−デアセチルバッカチンＩＩＩおよび１０−デアセチル１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ誘導体類、それらの調製方法およびそれらを含む医薬製剤

Info

Publication number: JPH11502206A
Application number: JP8528019A
Authority: JP
Inventors: ボンバルデリ，エツイオ; デ・ベリス，パオロ; ガベツタ，ブルノ
Original assignee: インデナ・ソチエタ・ペル・アチオニ
Priority date: 1995-03-17
Filing date: 1996-03-04
Publication date: 1999-02-23
Anticipated expiration: 2016-03-04
Also published as: ATE193286T1; AU4832096A; DK0815095T3; PT815095E; NO974266L; DE69608548T2; US5973163A; ITMI950533A0; RU2152936C1; JP2011046744A; CN1178528A; CN100335470C; KR19980703031A; GR3033742T3; HK1005242A1; ITMI950533A1; KR100388878B1; JP2007137898A; CN1410421A; JP4101289B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、細胞毒性と抗腫瘍活性をもつ１０−デアセチルバッカチンＩＩＩおよび１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩの新規誘導体に関する。それらは、いわゆるシントンまたは天然起源の他のタキサンから出発して、位置１０におけるヒドロキシルのケト官能基への選択的酸化、そして必要ならば、種々に置換されたイソセリン鎖による位置１３における続いてのエステル化によって調製される。本発明の生成物は、適切に製剤化された場合、注射または経口的に投与することができる。

Description

【発明の詳細な説明】１０−デアセチルバッカチンＩＩＩおよび１０−デアセチル１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ誘導体類、それらの調製方法およびそれらを含む医薬製剤パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）（タキソール（ｔａｘｏｌ））、それは既に周知であって、種々の形態のヒトの腫瘍に対して抗がん形成活性をもつイチイ属（Ｔａｘｕｓ）の植物から抽出されたジテルペノイドである。その臨床使用は、その投与を複雑にする低い水への溶解性、ならびに重い副作用の発生の原因になる若干の弱点をまだ伴っている。さらに、パクリタキセルは、耐性を速やかに誘導する。これらの理由により、親分子と較べて悪影響をより少なくさせる新規パクリタキセル同族体を合成することを目的として、ここ数年、研究が続けられてきた。本発明は、顕著な抗腫瘍活性を付与されたタキサン（ｔａｘａｎｅ）骨格をもつ新規誘導体に関する。新規誘導体は、一般構造１をもつ。式中、Ｒ₁およびＲ₂は、水素原子であるか、またはＲ₁が、水素原子であり、そしてＲ₂が、ヒドロキシルもしくはアセチルオキシ基であるか、またはＯＲ₁とＲ₂が、一緒になって、式：の環状炭酸エステル基を形成し；Ｒ₃は、αまたはβ配向することができて、水素原子もしくはアルキルシリル基、好ましくはトリエチルシリル（ＴＥＳ）であり；Ｒ₄は、水素、または残基か、または式Ａ：［式中、Ｒ₁’は、炭素原子１〜５個をもつ直鎖または分枝アルキルもしくはアルケニル基か、またはアリール残基であり：Ｒ₂’は、炭素原子１〜５個をもつ直鎖または分枝アルキルもしくはアルケニル基、またはアリール残基、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基である］のイソセリン残基である。一般式（１）の新規誘導体は、天然のシントン（ｓｙｎｔｏｎ）１０−デアセチルバッカチン（ｂａｃｃａｔｉｎｅ）ＩＩＩ（２）および１０−デアセチル− １４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ（３）から出発して、半合成によって調製される。この目的のために、それらは、位置１０において選択的に酸化され、次いで、位置１３において、適切なアシル化剤を用いてエステル化されて、基Ｒ₄ が導入される。既に、位置１３に所望のイソセリン鎖を含有している天然または合成起源のタキサンの場合には、構造１の分子は、該タキサンから位置１０における選択的酸化によって得ることができる。本明細書で以下に記されるように、２，３の、そして既に位置１３にイソセリン鎖を含有しているタキサンの、位置１０における選択的酸化は、銅（II）塩による処理によって得ることができる。１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（２）およびその１４β−ヒドロキシ（３）同族体は。適切に選択された植物材料から回収することができる（Indena Patent US-5,269,591、参照）。しかしながら、そして本発明の目的の１つであるが、位置１４に酸素化された官能基を含有しているタキサンシントンを合成することは、可能であって、それ故、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（２）から出発する、位置１４に酸素化された官能基を含有している構造１の化合物の調製のために有用である。事実、驚くべきことに、化合物２の位置７におけるヒドロキシルをシリルエーテルとして保護した後、１３の炭素のケトンへの酸化、そして１４の炭素におけるβ−配向されたアルコール官能基の導入が、二酸化マンガンによる処理によって起きることが発見された。１０と１４のヒドロキシルを、例えば酢酸エステルとして保護した後、水素化物を用いる処理によって、１３−ケト官能基は、１３α−ヒドロキシに還元される。以下に図で示される方法は、構造１をもつ化合物の調製のために有用なシントン４の形成へと導く。シントン４から、文献記載の既知の方法で、例えば、塩酸を用いてシリル基を除去し、そして塩基を用いて酢酸エステル基を除去するような保護基除去の後、１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ（３）が得られる。したがって、既に述べたように、式１の化合物を調製するためには、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（２）、１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ（３）、天然または半合成か、または１０にヒドロキシル官能基をもち、そして位置１３に基Ｒ₄で表されるイソセリン鎖を既に含有している他のタキサンが、利用されるに違いない。驚くべきことに、すべてこれらのシントンが、銅（II）塩、好ましくは酢酸銅による処理によって、他のヒドロキシル官能基の保護を必要とせずに、位置１０における選択的酸化を受けることが発見された。例えば、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（２）、１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ（３）および天然タキサン１０−デアセチル−セファロマンニン（ｃｅｐｈａｌｏｍａｎｎｉｎｅ）は、それぞれの１０−ケト誘導体５〜７を、７５〜８５％の収率で生成する。酸化は、一般に、長い時間（１００〜１４０時間）と過剰量の酸化剤を必要とし、そして室温においてアルコール系溶媒中で実施される。調製されるべき式１の化合物において、位置１と１４の間に環状炭酸エステル基の存在が要求される場合は、シントン３は、予めピリジン中ホスゲンで処理され、次いで、得られる炭酸エステルが、位置１０において酢酸銅（II）で酸化されて炭酸エステルシントン８を生成する。塩基による処理によって、ジケトン５〜８は、位置７における反転を受ける、すなわち、位置７のヒドロキシルがα配向になる。したがって、シントン５，６および８、または場合によってはそれらの位置７におけるエピマーは、存在するアルコール官能基の保護の後、構造１のタキサンの調製に使用される。１３のアルコール官能基は、他のヒドロキシアルコール官能基とは反対に、シリル化に対する反応性は低く、それ故、誘導体化を受けない。位置１３におけるエステル化では、適切に活性化されたイソセリン鎖が、パクリタキセルおよびその同族体の半合成に関する文献に報告された方法にしたがって、使用される（例えば、欧州特許出願第400,971号，1992；Fr．Dem．86，1040 0；E．Didier et al．Tetrahedron Letters 35，2349，1994; E．Didier et al. ，ibid．35，3063、1994、参照）。好ましくは、イソセリン鎖は、オキサゾリジンカルボン酸の活性化型９ａおよび９ｂにおいて使用される。式９ａおよび９ｂにおいて、Ｒ₁’およびＲ₂’は、先に記された意味をもつ。タキサンシントンによるオキサゾリジンカルボン酸のエステル化、そして続く保護基の除去は、パクリタキセルおよびその同族体の合成に関する文献に記載されているように実施される。式１の化合物の中で、化合物１０，１１および１２が、特に活性があることが分かった。化合物１０は、１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］−１０−デアセチル−１０−デヒドロ−バッカチンＩＩＩである。したがって、一般式１に関して、化合物１０は、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ、ＯＲ₃ ＝β−ＯＨ、Ｒ₁’＝ｉｓｏ−Ｂｕｔ、Ｒ₂’＝ｔ−ＢｕＯをもつ。化合物１１は、１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２− ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシ−バッカチンＩＩＩ１，１４−炭酸エステルである。したがって、１１は、一般式１に関して、Ｒ₁，Ｒ₂＝−ＣＯ−Ｏ、ＯＲ₃＝β −ＯＨ、Ｒ₁’＝ｉｓｏ−Ｂｕｔ、Ｒ₂’＝ｔ−ＢｕＯをもつ。化合物１２は、１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］−１０−デヒドロ−１０−デアセチル− １４β−ヒドロキシ−バッカチンＩＩＩ１，１４−炭酸エステルである。したがって、１２は、一般式１に関して、Ｒ₁、Ｒ₂＝−ＣＯ−Ｏ、ＯＲ₃＝β−ＯＨ、Ｒ₁’＝ｉｓｏ−Ｂｕｔ、Ｒ₂’＝Ｃ₅Ｈ₁₁をもつ。パクリタキセルと較べられた化合物１０および１１の細胞毒性データが、次の表において報告される。式１の化合物は、他の抗腫瘍性物質、例えばアドリアマイシンもしくはシス− プラチナに対して耐性な細胞系において、パクリタキセルに較べて驚くべき優位性を示す。パクリタキセルとこれらの生成物の差異は、イン・ビボのモデル、例えば、ヒト腫瘍を移植された無胸腺ヌードマウスにおいて、一層明白である。さらにまた、Ｒ₂’が、アルキルもしくはアルケニル基である本発明の化合物は、驚くべきことに、タキソール（ｔａｘｏｌ）およびその既知誘導体とは異なって、心毒活性を消失しており、それ故、タキソール（ｔａｘｏｌ）およびその既知誘導体によっては治療できない心臓病患者における腫瘍の治療において有利に使用できることが見出された。本発明の目的生成物は、生成物の非経口および経口投与の両方に適切な医薬製剤中に組み入れることができる。静脈内投与では、クレモホルムＬとエタノールの混合物、天然または合成ホスファチジルコリンを用いて調製されるポリソルベートもしくはリポソーム製剤、またはコレステロール存在下の天然リン脂質混合物が、主として使用される。次の実施例は、本発明をさらに具体的に説明する。実施例１１０−デアセチル−１０−デヒドロバッカチンＩＩＩ（５）の調製。１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（２）（G．Chauviere et al.，C.R．Acad ．Sci．Ser．II 293．591．1981記載のように単離された）１０ｇを、メタノール３５０ｍｌ中に懸濁し、そしてＣｕ（ＯＡｃ）₂６５ｇを添加する。その懸濁液を、室温で１２０時間撹拌する。その塩を濾別し、そして溶液を、ヘキサン／酢酸エチル６：４混合液を用いて溶出するシリカゲル１００ｇでクロマトグラフィーを行う。リグロインから結晶化して、（５）の９．５ｇを得る、Ｍ⁺ａｍ／ｚ５４２。実施例２１０−デアセチル−１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−炭酸エステル（８）の調製。 G．Appendino et al.，J．Chem．Soc．Perkin Trans I，2925．1992記載のように単離された１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ（３）１０ｇを、無水ピリジン５０ｍｌ中に溶解し、そしてトルエン中５％ホスゲンの１．５当量を用いて１時間，−１０℃で処理する。反応混合液を氷上に注ぎ、そして水性懸濁液を酢酸エチルで抽出し、その有機相を、希ＨＣｌで徹底的に洗浄する。Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥後、有機相を濃縮乾固する。１，１４−炭酸エステル９ｇを得るが、それを、メタノール３５０ｍｌに懸濁し、そしてＣｕ（ＯＡｃ）₂５０ｇを用いて、室温で１２０時間撹拌下で処理する。その懸濁液を濾過し、そして溶液を蒸発乾固する。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル１：１混合液を用いて溶出するシリカゲル１００ｇでのクロマトグラフィーを行う。（８）の８ｇを得る、Ｍ⁺ａｍ／ｚ５８４。実施例３１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］１０−デアセチル−１０−デヒドロバッカチンＩＩＩ（１０）の調製。 J．Denis et al.，J．Am．Chem．Soc．100．5917．1988に記載の方法を用いる位置７におけるシリル化によって、化合物（５）（実施例１）から得られた７− Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチル−１０−デヒドロバッカチンＩＩＩのトルエン６０ｍｌ中３００ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）溶液に、（４Ｓ，５Ｒ）− Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−イソブチル− ５−オキサゾリジンカルボン酸５００ｍｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド２４０ｍｇ（１．２当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２４ｍｇ（０．２当量）を添加する。反応混合液を、８０℃で２時間保ち、次いで、濾過し、水で洗浄する；その有機相を濃縮乾固する。残渣を、１０℃において、Ｈ₂ＳＯ₄０．１％を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を、水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する；有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン／ヘキサン４：６を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。（１０）の３５０ｍｇを得る、Ｍ⁺ａｍ／ｚ７８５。実施例４１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル− アミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］１０−デアセチル− １０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−炭酸エステル（１１）の調製。 J．Denis et al.，J．Am．Chem．Soc．100．5917．1988に記載の方法にしたがって、位置７におけるシリル化によって化合物（８）（実施例２）から得られた７−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチル−１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−炭酸エステル０．５ｇを、トルエン６０ｍｌ中に溶解する。その溶液に、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸８００ｍｇ、シクロヘキシルカルボジイミド４００ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇを添加する。反応混合液を、８０℃で２時間保ち、次いで、濾過し、水で洗浄し、そしてその有機相を濃縮乾固する。残渣を、１０℃においてＨ₂ＳＯ₄０．１％を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を、水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する；有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン／ヘキサン４：６を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。（１１）の５８０ｍｇを得る、Ｍ⁺ａｍ／ｚ８２７。実施例５１０−デアセチル−１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ（６）の調製。１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ（３）１０ｇを、メタノール３５０ｍｌ中に懸濁し、そしてＣｕ（ＯＡｃ）₂６５ｇを添加する。その懸濁液を、室温で１２０時間撹拌下で維持する。その塩を濾別し、溶液を蒸発乾固し、そして残渣を、ヘキサン／酢酸エチル６：４混合液を用いて溶出するシリカゲル１００ｇでのクロマトグラフィーを行う。リグロインから結晶化して、（６）の９．３ｇを得る、Ｍ⁺a ｍ／ｚ５５８。実施例６１０−デアセチル−１０−デヒドロ−セファロマンニン（７）の調製。１０−デアセチルセファロマンニン（J．L．Laughlin et al.，J．Nat．Prod ．44．312．1981）０．４ｇを、ＭｅＯＨ５ｍｌ中に溶解し、そしてＣｕ（ＯＡｃ）₂６００ｍｇを添加する。反応混合液を、室温で５４時間撹拌下で放置する。塩を濾別し、溶液を蒸発乾固し、そして、溶出液としてヘキサン／酢酸エチル１：１混合液を用いるシリカゲル（１０ｇ）でのクロマトグラフィーを行う。（７）の２２０ｍｇを得る、Ｍ⁺ａｍ／ｚ８２９。実施例７７−トリエチルシリル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ（４）の調製。 J．Denis et al.，J．Am．Chem．Soc．100．5917．1988による方法にしたがって調製された７−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ５００ｍｇを、酢酸エチル−塩化メチレン９：１混合液１５ｍｌに溶解する。その溶液に、ＭｎＯ₂ １０ｇを添加し、懸濁液を、室温で２４時間撹拌下で放置する。濾過後、溶液を蒸発乾固し、残渣を、ヘキサン−酢酸エチル８：２混合液を用いて溶出するシリカゲル（２０ｇ）でのクロマトグラフィーを行う。７−トリエチルシリル−１０−デアセチル −１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩの３１０ｍｇを得る（Ｍ⁺ａｍ／ｚ６７２）。この生成物３００ｍｇを、ピリジン２ｍｌに溶解する。その溶液に、Ａｃ₂Ｏ９１０ｍｇを添加する。１６時間後、反応混合液を氷上に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出する。その有機相を、希ＨＣｌで、次に水で洗浄して、中性にする。溶媒を蒸発後、残渣を、エーテルから結晶化する（２２０ｍｇ、Ｍ⁺ａｍ／ｚ７５６）。その固形物を、無水ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し；その溶液に、水素化ナトリウムビス（２−メトキシ−エトキシ）アルミニウム（６５％溶液）１６０μｌを添加する。約１０分後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液１０ｍｌを添加し、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸発乾固する。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル７：３混合液を用いて溶出するシリカゲル（１５ｇ）で精製する。（４）の８０ｍｇを得る、Ｍ⁺ａ７１６。実施例８（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−カプロイル−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステルの調製。Ｎ−カプロイル−β−イソブチル−イソセリンメチルエステル５ｇを、無水ＴＨＦおよびベンゼン混合液２００ｍｌ中に溶解し、そして溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム１２０ｍｇ存在下で、２，４−ジメトキシベンズアルデヒドジメチルアセタールの２当量を用いて処理する。その溶液を１時間還流する。溶媒を蒸留し、そして残渣を、酢酸エチル／ヘキサン８：２混合液を用いて主化合物を溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。所望の異性体を含む画分から溶媒を真空下で除去した後、残渣を、ヘキサン／イソプロピルエーテルから結晶化する。ｍ．ｐ．９８℃をもつ化合物２．５ｇを得る。実施例９（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−カプロイル−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸の調製。実施例８の化合物２ｇを、Ｋ₂ＣＯ₃５ｇを含有しているメタノール、水（８：２）混合液５０ｍｌ中に懸濁する。反応混合液を、イソセリン誘導体の完全溶解まで撹拌下で放置する。反応混合液を、酢酸エチルの存在下撹拌しつつ、注意してｐＨ５まで酸性化する。水相を捨て、一方、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして低温で真空下、濃縮乾固する。残渣を、トルエン／塩化メチレン混合液に溶解し、そして選らばれたタキサンとの反応に使われる。実施例１０１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシ−バッカチンＩＩＩ１，１４−炭酸エステル（１２）の調製。１，１４−炭酸−７−ＴＥＳ−１０−デヒドロ−バッカチンＩＩＩ５ｇを、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−カプロイル−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸６ｇとともに、トルエンと塩化メチレン８．２比の混合液１００ｍｌ中に溶解する。その反応混合液に、４−ジメチルアミノピリジン５００ｍｇと１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド２．５ｇを添加し、次いで、試薬が消失するまで、弱い還流下で２時間加熱する。その媒体に不溶の化合物を濾別し、そして溶液を濃縮乾固する。残渣を、メタノール／ＨＣｌ（０．０１％）５０ｍｌを用いて採取し、そして反応混合液を、室温で１時間放置する。溶液を、ｐＨ５までアルカリ化し、そして真空下で濃縮乾固する。残渣を、塩化メチレン／メタノール９８：２混合液を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。酢酸エチルから結晶化して、化合物（１２）の１．２ｇを得る。実施例１１非経口投与のための化合物（１０）の液剤化合物１０２ｍｇクレモフォル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ１７５ｍｇ無水アルコール十分量を加えて０．４ｍｌ実施例１２非経口投与のための化合物（１１）の液剤化合物１１２ｍｇクレモフォルＥＬ１７５ｍｇ無水アルコール十分量を加えて０．４ｍｌ実施例１３化合物（１０）を含有する錠剤化合物１０１０ｍｇ架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース１５ｍｇラクトース（噴霧乾燥）４１．５ｍｇ微結晶セルロース４０ｍｇコロイド状二酸化ケイ素０．５ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇ実施例１４化合物（１１）を含有する錠剤化合物１１１０ｍｇ架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース１５ｍｇラクトース（噴霧乾燥）４１．５ｍｇ微結晶セルロース４０ｍｇコロイド状二酸化ケイ素０．５ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇ実施例１５化合物（１０）を含有するカプセル剤化合物１０１０ｍｇラクトース（噴霧乾燥）３０ｍｇ微結晶セルロース４８．５ｍｇ予めゲル化された澱粉１０ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇコロイド状二酸化ケイ素０．５ｍｇ実施例１６化合物（１１）を含有するカプセル剤化合物１１１０ｍｇラクトース（噴霧乾燥）３０ｍｇ微結晶セルロース４８．５ｍｇ予めゲル化された澱粉１０ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇコロイド状二酸化ケイ素０．５ｍｇ

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年２月１１日【補正内容】明細書１０−デアセチルバッカチンＩＩＩおよび１０−デアセチル１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ誘導体類、それらの調製方法およびそれらを含む医薬製剤パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）（タキソール（ｔａｘｏｌ））、それは既に周知であって、種々の形態のヒトの腫瘍に対して抗がん形成活性をもつイチイ属（Ｔａｘｕｓ）の植物から抽出されたジテルペノイドである。その臨床使用は、その投与を複雑にする低い水への溶解性、ならびに重い副作用の発生の原因になる若干の弱点をまだ伴っている。さらに、パクリタキセルは、耐性を速やかに誘導する。これらの理由により、親分子と較べて悪影響をより少なくさせる新規パクリタキセル同族体を合成することを目的として、ここ数年、研究が続けられてきた。ＷＯ−Ａ−9501969は、位置１０において酸化され、そして７および１３において種々置換されたタキソイド（ｔａｘｏｉｄ）を記載している。欧州特許出願公開第577 083号は、位置１０および１３において種々置換されたシクロプロパンタキサン（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｔａｘａｎｅ））を記載している。 ”Gazzetta Chimica Italiana”，124，1994は、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩのヒドロキシルを酸化する方法を記載している。”Heterocycles”，Vol ．38 No．5，1994は、タキサス・ユンナネンシス（ＴａｘｕｓＹｕｎｎａｎｅｎｓｉｓ）の根から単離された新規なタキソール関連のジテルペン（タキシユンナニンＡ（ＴａｘｉｙｕｎｎａｎｉｎｅＡ））を記載している。本発明は、顕著な抗腫瘍活性を付与されたタキサン（ｔａｘａｎｅ）骨格をもつ新規誘導体に関する。新規誘導体は、一般構造１をもつ。チレン８．２比の混合液１００ｍｌ中に溶解する。その反応混合液に、４−ジメチルアミノピリジン５００ｍｇと１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド２．５ｇを添加し、次いで、試薬が消失するまで、弱い還流下で２時間加熱する。その媒体に不溶の化合物を濾別し、そして溶液を濃縮乾固する。残渣を、メタノール／ＨＣｌ（０．０１％）５０ｍｌを用いて採取し、そして反応混合液を、室温で１時間放置する。溶液を、ｐＨ５までアルカリ化し、そして真空下で濃縮乾固する。残渣を、塩化メチレン／メタノール９８：２混合液を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。酢酸エチルから結晶化して、化合物（１２）の１．２ｇを得る。実施例１１非経口投与のための化合物（１０）の液剤化合物１０２ｍｇクレモフォル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ１７５ｍｇ無水アルコール十分量を加えて０．４ｍｌ実施例１２非経口投与のための化合物（１１）の液剤実施例１３化合物（１０）を含有する錠剤化合物１０１０ｍｇ架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース１５ｍｇラクトース（噴霧乾燥）４１．５ｍｇ微結晶セルロース４０ｍｇコロイド状二酸化ケイ素０．５ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇ実施例１４化合物（１１）を含有する錠剤化合物１１１０ｍｇ請求の範囲１．式（１）の１０−デアセチルバッカチン（ｂａｃｃａｔｉｎｅ）ＩＩＩおよび１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ誘導体。式中、Ｒ₁およびＲ₂は、水素原子であるか、またはＲ₁が、水素原子であり、そしてＲ₂が、ヒドロキシルもしくはアセチルオキシ基であるか、またはＯＲ₁とＲ₂が、一緒になって、式：の環状炭酸エステル基を形成し；Ｒ₃は、αまたはβ配向することができて、水素原子もしくはアルキルシリル基、好ましくはトリエチルシリル（ＴＥＳ）であり；Ｒ₄は、水素、または残基か、または、Ｒ₂がＨである場合には、Ｒ₄はＨおよび式Ａのイソセリン残基とは異なるという仮定のもとに、式Ａ：［式中、Ｒ₁’は、炭素原子１〜５個をもつ直鎖または分枝アルキルもしくはアルケニル基か、またはアリール残基であり；Ｒ₂’は、炭素原子１〜５個をもつ直鎖または分枝アルキルもしくはアルケニル基、またはアリール残基、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基である］のイソセリン残基である。２．次のものからなる群より選ばれる請求の範囲１記載の化合物：１０−デアセチル−１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ；１０−デアセチル−１０−デヒドロセファロマンニン（ｃｅｐｈａｌｏｍａｎｎｉｎｅ）；１０−デアセチル−１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−炭酸エステル；１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］１０−デアセチル−１０−デヒドロ −１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−炭酸エステル；１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−炭酸エステル。３．請求の範囲１記載の１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ誘導体の調製方法であって、式Ｂ：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、先に定義された意味をもつ］の化合物が、Ｒ₂＝ＯＨか、またはＯＲ₁およびＲ₂が一緒になって炭酸基であり、そしてＲ₄＝Ｈの場合に、銅（II）塩による処理によって位置１０において酸化され；そして場合によっては位置７において脱保護されることを特徴とする方法。４．Ｒ₂＝ＯＨおよびＲ₄＝Ｈである請求の範囲３記載の式Ｂの化合物の調製方法であって、その７−トリアルキルシリル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（または７−エピマー）が、二酸化マンガンを用いる処理によって位置１３における選択的酸化、そして位置１４における同時β−ヒドロキシル化にかけられ、得られる７−トリアルキルシリル−１０− デアセチル−１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ（またはその７−エピマー）が、１０および１４においてアセチル化され、そして７−トリアルキルシリル−１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−１４−アセチルバッカチンＩＩＩ（またはその７−エピマー）が、水素化物による還元にかけられて、対応する１３α−ヒドロキシ誘導体を得ることを特徴とする方法。５．請求の範囲３記載の式Ｂの化合物。６．式９ｂ：［式中、Ｒ₂’は、前記意味をもつ］の中間体。７．Ｒ₃＝Ｈである請求の範囲１記載の１種以上の式１の化合物を、有効成分として含有する医薬組成物。８．非経口または経口投与できる、請求の範囲７記載の医薬組成物。９．抗腫瘍剤としての請求の範囲１〜２の化合物。１０．心臓病患者における腫瘍の治療に有用な薬物の調製のための、Ｒ₂’がアルキルもしくはアルケニル基である請求の範囲１の化合物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（１）の１０−デアセチルバッカチン（ｂａｃｃａｔｉｎｅ）ＩＩＩおよび１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ誘導体。式中、Ｒ₁およびＲ₂は、水素原子であるか、またはＲ₁が、水素原子であり、そしてＲ₂が、ヒドロキシルもしくはアセチルオキシ基であるか、またはＯＲ₁とＲ₂が、一緒になって、式：の環状炭酸エステル基を形成し；Ｒ₃は、αまたはβ配向することができて、水素原子もしくはアルキルシリル基、好ましくはトリエチルシリル（ＴＥＳ）であり；Ｒ₄は、水素、または残基か、または式Ａ：［式中、Ｒ₁’は、炭素原子１〜５個をもつ直鎖または分枝アルキルもしくはアルケニル基か、またはアリール残基であり；Ｒ₂’は、炭素原子１〜５個をもつ直鎖または分枝アルキルもしくはアルケニル基、またはアリール残基、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基である］のイソセリン残基である。２．次のものからなる群より選ばれる請求の範囲１記載の化合物：１０−デアセチル−１０−デヒドロバッカチンＩＩＩ；１０−デアセチル−１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ；１０−デアセチル−１０−デヒドロセファロマンニン（ｃｅｐｈａｌｏｍａｎｎｉｎｅ）；１０−デアセチル−１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−炭酸エステル；１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］１０−デアセチル−１０−デヒドロ −バッカチンＩＩＩ；１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］１０−デアセチル−１０−デヒドロ −１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−炭酸エステル；１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−炭酸エステル。３．請求の範囲１記載の１０−デアセチルバッカチンＩＩＩおよび１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ誘導体の調製方法であって、式Ｂ：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、先に定義された意味をもつ］のシントン（ｓｙｎｔｏｎ）が、ａ）Ｒ₂＝ＨもしくはＯＨか、またはＯＲ₁およびＲ₂が一緒になって炭酸基であり、そしてＲ₄≠Ｈの場合には、銅（II）塩による処理によって位置１０において酸化され；そして場合によっては位置７において脱保護され；ｂ）Ｒ₂＝Ｒ₄＝Ｈの場合には、銅（II）塩による処理によって位置１０において酸化され、そして場合によっては（Ｒ₃＝Ｈの場合、７において予めシリル化されて）、基Ｒ₄≠Ｈを導入させるアシル化剤によって位置１３においてエステル化されることを特徴とする方法。４．Ｒ₂＝ＯＨおよびＲ₄＝Ｈである請求の範囲３記載の式Ｂのシントンの調製方法であって、その７−トリアルキルシリル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（または７−エピマー）が、二酸化マンガンを用いる処理によって位置１３における選択的酸化、そして位置１４における同時β−ヒドロキシル化にかけられ、得られる７−トリアルキルシリル−１０−デアセチル−１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ（またはその７−エピマー）が、１０および１４においてアセチル化され、そして７−トリアルキルシリル−１３−デヒドロ −１４β−ヒドロキシ−１４−アセチルバッカチンＩＩＩ（またはその７−エピマー）が、水素化物による還元にかけられて、対応する１３β−ヒドロキシ誘導体を得ることを特徴とする方法。５．請求の範囲３記載の式Ｂのシントン。６．式９ｂ：［式中、Ｒ₂’は、前記意味をもつ］の中間体。７．Ｒ₃＝Ｈである請求の範囲１記載の１種以上の式１の化合物を、有効成分として含有する医薬組成物。８．非経口または経口投与できる、請求の範囲７記載の医薬組成物。９．抗腫瘍剤としての請求の範囲１〜２の化合物。１０．心臓病患者における腫瘍の治療に有用な薬物の調製のための、Ｒ₂’がアルキルもしくはアルケニル基である請求の範囲１のタキサン（ｔａｘａｎｅ）の使用。